1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
CYSTAGON 50 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Egy kemény kapszula 50 mg ciszteamint tartalmaz (merkaptamin-bitartarát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula Fehér, átlátszatlan kemény kapszula, a kapszula alsó részén CYSTA 50, felső részén RECORDATI RARE DISEASES felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A CYSTAGON az igazolt nephropathiás cystinosis kezelésére javallt. A ciszteamin csökkenti a cisztin felhalmozódását a nephropathiás cystinosisban szenvedő betegek egyes sejtjeiben (például a fehérvérsejtekben, az izom- és a májsejtekben), és a kezelés korai megkezdése esetén késlelteti a veseelégtelenség kialakulását.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A CYSTAGON kezelést a cystinosis kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. A kezelés célja az, hogy a fehérvérsejtek cisztinszintjeit az 1 nmol hemicisztin/mg fehérjeszint alatt tartsa. A dózis módosításához ezért a fehérvérsejtek cisztinszintjeit folyamatosan ellenőrizni kell. A fehérvérsejt-szinteket a gyógyszer adagolása után 5–6 órával meg kell mérni, és azokat a terápia megkezdésekor gyakran (pl. havonta), a stabil dózist szedő betegekben pedig 3–4 havonta ellenőrizni kell.
- Gyermekeknek 12 éves korig a CYSTAGON adagolását a testfelület nagyságára számítva kell
2 2 megadni (g/m /nap). A javasolt adag 1,30 g/m /nap a szabad bázisból napi négy részletben adva.
- 12 évesnél idősebb és 50 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknek a javasolt CYSTAGON dózis
2 g/nap, napi négy részletben adva. A kezdő adag a várt fenntartó adag 1/4-1/6-a, és azt 4-6 héten át fokozatosan kell emelni az intolerancia elkerülése érdekében. A dózist emelni kell, ha a tolerancia megfelelő, és a fehérvérsejtek cisztinszintje 1 nmol hemicisztin/mg fehérje felett marad. A CYSTAGON klinikai vizsgálatokban 2 alkalmazott maximális adagja 1,95 g/m /nap volt. 2 1,95 g/m /nap-nál magasabb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd a 4.4. pontot). A ciszteamin emésztési toleranciája fokozódik, ha a gyógyszert közvetlenül étkezés után vagy étkezés közben veszik be. Körülbelül 6 éves vagy annál fiatalabb gyermekek esetében, akiknél fennáll az aspiráció veszélye, a kemény kapszulákat fel kell nyitni, és tartalmukat az ételre kell szórni. A tapasztalatok szerint a porral való elkeverésre alkalmas ételek például a tej, a burgonya és más keményítő alapú élelmiszerek. A
savas italok — például a narancslé — e célra való alkalmazását azonban általában kerülni kell, mert a por azokban nem keverhető el megfelelően, és kicsapódhat. Dialízis-kezelést kapó vagy transzplantáción átesett betegek: Esetenként megfigyelték, hogy a ciszteamin egyes formáit a dialízis-kezelésben részesülő betegek kevésbé jól tűrik (azaz a gyógyszer több mellékhatással jár). Az ilyen betegek esetében a fehérvérsejtek cisztinszintjének gondosabb ellenőrzése ajánlott. Májelégtelenségben szenvedő betegek: A dózis módosítására általában nincs szükség, a fehérvérsejtek cisztinszintjét azonban ellenőrizni kell.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A CYSTAGON alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt. A CYSTAGON-t a terhesség ideje alatt — különösen a terhesség első harmadában — nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van (lásd 4.6 és 5.3 pont), mivel állatokon teratogén hatású. A CYSTAGON alkalmazása ellenjavallt azokban a betegekben, akiknél túlérzékenység alakult ki a penicillaminnal szemben.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A CYSTAGON terápiát a maximális hatékonyság biztosítása érdekében a nephropathiás cystinosis diagnózisának felállítása után azonnal meg kell kezdeni. A nephropathiás cystinosist a klinikai tünetek alapján és biokémiai vizsgálatokkal (a fehérvérsejtek cisztinszintjének mérésével) egyaránt diagnosztizálni kell. 2 Magas dózisú, többnyire a maximális 1,95 g/m /nap maximális dózist meghaladó különböző ciszteamin készítményekkel (ciszteamin-klórhidráttal, cisztaminnal vagy ciszteamin-bitartaráttal) kezelt gyermekeknél Ehlers-Danlos szindrómaszerű tünetek és érrendszeri megbetegedések megjelenését jelentették a könyökökön. Ezek a bőrelváltozások érrendszeri proliferációval, striákkal és csontelváltozásokkal jártak együtt. Ezért javasolt a bőr rendszeres vizsgálata, és szükség esetén a csontok röntgenvizsgálatának mérlegelése. Emellett arra is fel kell hívni a figyelmet, hogy a beteg saját maga, vagy a szülő rendszeresen ellenőrizze a bőr állapotát. Ha hasonló bőr vagy csontelváltozás jelentkezik, akkor a CYSTAGON adag csökkentése javasolt. 2 1,95 g/m /nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ajánlott a vérsejtszám rendszeres ellenőrzése. A szájon át adott ciszteaminról nem mutatták ki, hogy meggátolná a cisztin-kristályok lerakódását a szemben. Ezért abban az esetben, ha a fenti célból ciszteamin szemcseppet használnak, annak alkalmazását folytatni kell. A foszfociszteaminnal ellentétben a CYSTAGON nem tartalmaz foszfátot. A legtöbb beteg már eleve kap foszfát-kiegészítőket, amelyek adagját esetleg meg kell változtatni, ha a foszfociszteamint CYSTAGON-nal váltják fel. Az intakt CYSTAGON kemény kapszulák körülbelül 6 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknek az aspiráció veszélye miatt nem adhatók (lásd 4.2 pont). Ne nyelje le a tartályban található nedvességmegkötő betétet.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.. A CYSTAGON együtt adható a Fanconi-szindróma kezeléséhez szükséges elektrolit- és ásványianyag-pótló anyagokkal, valamint D-vitaminnal és pajzsmirigyhormonokkal egyaránt. Egyes betegekben az indometacint és a CYSTAGON-t egyidejűleg alkalmazták. Veseátültetésen átesett betegek esetében a kilökődés elleni kezeléssel együtt alkalmaztak ciszteamint.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a ciszteamin-bitartarát tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást, többek között teratogén hatást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberre a potenciális veszély nem ismert. A kezeletlen cystinosis terhességre gyakorolt hatása ugyancsak ismeretlen. Ezért a CYSTAGON-t a terhesség ideje alatt — különösen a terhesség első harmadában — nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Terhesség megállapítása vagy tervezése esetén a kezelést gondosan újra kell mérlegelni, és a beteget tájékoztatni kell a ciszteamin lehetséges teratogén hatásának kockázatáról. Szoptatás A CYSTAGON anyatejjel való ürülése az ember esetében nem ismert. Szoptató anyaállatok és kölykeik bevonásával végzett állatkísérletek eredményei (lásd 5.3 pont) alapján azonban a CYSTAGON-t szedő nők esetében a szoptatás ellenjavallt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges
képességekre
A CYSTAGON csak kismértékben vagy mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A CYSTAGON álmosságot okozhat. A terápia megkezdésekor a betegek nem végezhetnek potenciálisan veszélyes tevékenységeket addig, amíg a gyógyszer egyes betegekre gyakorolt hatásai ismertté nem válnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A betegek mintegy 35%-ánál várható nemkívánatos hatások jelentkezése. Ezek főként a gyomorbélcsatornát és a központi idegrendszert érintik. Ha a ciszteamin-terápia megkezdésekor ilyen hatások jelentkeznek, a kezelés ideiglenes felfüggesztése, majd fokozatos újrakezdése hatásosan javíthatja a toleranciát. A jelentett mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban az alábbi táblázat sorolja fel. A gyakoriság osztályozása a következőképpen történt: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nem gyakori: leukopenia betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, encephalopathia Nem gyakori: aluszékonyság, convulsiók Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányás, hányinger, hasmenés Gyakori: hasi fájdalom, kellemetlen szájszag, emésztési zavar, gastroenteritis Nem gyakori: gastrointestinalis fekély Vese– és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori: nephrosis szindróma A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és Gyakori: a bőr szokatlan szaga, kiütés
tünetei Nem gyakori: a hajszín megváltozása, bőrstriák, a bőr sérülékenysége (molluscoid pseudotumor a könyökökön) A csont-izomrendszer és a kötőszövet Nem gyakori: az ízületek hyperextensiója, lábfájdalom, betegségei és tünetei genu valgum, osteopenia, kompressziós törés, gerincferdülés. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és Nagyon gyakori: étvágytalanság tünetek
| Általános tünetek, a beadást követő helyi | Nagyon gyakori: levertség, láz |
| reakciók | Gyakori: gyengeség |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori: anafilaktikus reakció |
| Pszichiátriai kórképek | Nem gyakori: idegesség, hallucináció |
A kezelés megkezdése után 6 hónapon belül nephrosis szindrómás eseteket jelentettek, ami fokozatosan javult a kezelés megszakítását követően. Néhány esetben a szövettani vizsgálat a vese-allograft hártyás glomerulonephritisét és túlérzékenység okozta interstitialis nephritist mutatott ki. 2 Magas dózisú, többnyire a maximális 1,95 g/m /nap maximális dózist meghaladó különböző ciszteamin készítményekkel (ciszteamin-klórhidráttal, cisztaminnal vagy ciszteamin-bitartaráttal) krónikusan kezelt gyermekeknél Ehlers-Danlos szindrómaszerű tüneteket és érrendszeri megbetegedéseket jelentettek a könyökökön. Egyes esetekben ezek a bőrelváltozások olyan érrendszeri proliferációval, striákkal és csontelváltozásokkal voltak összefüggésben, amelyeket elsőként röngten vizsgálat során észleltek. A jelentett csontelváltozások a következők voltak: genu valgum, lábfájdalom és hyperextendálható ízületek, osteopenia, kompressziós törések és gerincferdülés. Azokban az esetekben, amikor hisztopatológiai vizsgálatokat végeztek a bőrön, az eredmények angioendotheliomatosisra utaltak. Egy beteg a kezelés következtében meghalt kifejezett vasculopathiával együttjáró akut cerebralis ishcaemia miatt. Néhány betegnél a bőr és csontelváltozások a CYSTAGON adagjának csökkentése után visszafejlődtek. A ciszteamin feltételezhetően a kollagénrostok közötti keresztkötések befolyásolásával hat (lásd a 4.4 pontot). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A ciszteamin túladagolása súlyosbodó levertséget (letargiát) okozhat. Túladagolás esetén a légzőszervek és a szív- és érrendszer működését megfelelő módon támogatni kell. Specifikus antidotum nem ismert. Nem ismert, hogy a ciszteamin hemodialízissel eltávolítható-e.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az emésztőszervekre és az anyagcserére ható készítmény, ATC kód: A16AA04.
Egészséges személyekben a fehérvérsejtek cisztinszintje <0,2, a cystinosisra heterozigóta egyénekben pedig rendszerint <1 nmol hemicisztin/mg fehérje. A nephropathiás cystinosisban szenvedő betegekben a fehérvérsejtek cisztinszintje 2 nmol hemicisztin/mg fehérje fölé emelkedik. A ciszteamin a cisztinnel reakcióba lép, és kevert ciszteamin- és cisztein-diszulfiddá, valamint ciszteinné alakul. A kevert diszulfidot ezt követően egy intakt lizintranszport-rendszer elszállítja a lizoszómákból. A fehérvérsejtek cisztinszintjeinek csökkenése a CYSTAGON adását követő hat órában korrelációban van a ciszteamin plazmakoncentrációjával. A fehérvérsejtek cisztinszintje a minimális értékét valamivel később (átlag (± SD) érték: 1,8 ± 0,8 óra) éri el, mint amikor kialakul a ciszteamin csúcskoncentrációja a plazmában (átlag (± SD) érték: 1,4 ± 0,4 óra), majd visszatér a kiindulási szintre, amint a plazma ciszteamin-koncentrációja a gyógyszer adása után 6 órával csökken. Egy klinikai vizsgálatban a fehérvérsejtek kiindulási cisztinszintje 3,73 (szélsőértékek: 0,13 – 2 19,8) nmol hemicisztin/mg fehérje volt, és e szint az 1,3 és 1,95 g/m /nap közötti ciszteamindózistartomány alkalmazása esetében az 1 nmol hemicisztin/mg fehérjeszint közelében maradt. Egy korábbi vizsgálatban 94 nephropathiás cystinosisban szenvedő gyermeket kezeltek a ciszteamin emelkedő adagjaival annak érdekében, hogy 2 nmol hemicisztin/mg fehérje alatti cisztinszintet érjenek el a fehérvérsejtekben a gyógyszer beadása után 5–6 órával, és összehasonlították az elért eredményeket egy 17 gyermekből álló, placebóval kezelt korábbi kontroll csoport eredményeivel. A hatékonyság legfőbb értékmérője a szérum kreatininszintje, valamint a számított kreatinin-clearance és a növekedés (testmagasság) volt. A fehérvérsejtek kezelés során elért átlagos cisztinszintje 1,7 + 0,2 nmol hemicisztin/mg fehérje volt. A ciszteaminnal kezelt betegekben a glomerulusműködés az idő előrehaladtával nem romlott. A placebóval kezelt betegekben ugyanakkor fokozatosan emelkedett a szérum kreatininszintje. A kezelt betegek növekedése folyamatos volt, összehasonlítva a kezeletlen betegekével. A növekedés sebessége azonban nem nőtt annyira, hogy a betegek elérjék az életkoruknak megfelelő normális testmagasságot. A kezelés a vesetubulusok funkcióját nem befolyásolta. Két másik vizsgálat is hasonló eredményeket adott. A betegek minden vizsgálatban jobban reagáltak a kezelésre, ha azt fiatal korban, jó veseműködés mellett kezdték el.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Egészséges önkéntesek 1,05 g ciszteamin szabad bázisnak megfelelő ciszteamin-bitartaráttal egyetlen dózisban szájon át történő kezelését követően a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő átlag (± SD) értéke 1,4 (± 0,5) óra, a plazma csúcskoncentráció átlag (± SD) értéke pedig 4,0 (± 1,0) µg/ml volt. Egyensúlyi állapotban ezek az értékek 225 és 550 mg közötti dózist követően 1,4 (± 0,4) óra, illetve 2,6 (± 0,9) µg/ml voltak. A ciszteamin-bitartarát (CYSTAGON) bioekvivalens a ciszteamin-hidrokloriddal és a foszfociszteaminnal. A ciszteamin plazmafehérjékhez (elsősorban albuminhoz) történő in vitro kötődése a terápiás dózistartományban független a plazma gyógyszerkoncentrációjától, és annak átlag- (± SD) értéke 54,1% (± 1,5). A plazmafehérjékhez való kötődés egyensúlyi állapotban ehhez hasonló: a gyógyszer adása után 1,5 órával 53,1% (± 3,6), a gyógyszeradás után 6 órával pedig 51,1% (± 4,5). Egy 24 egészséges önkéntesen végzett 24 órás farmakokinetikai vizsgálatban a terminális eliminációs felezési idő becsült átlag- (± szórás-) értéke 4,8 (± 1,8) óra volt. Négy beteg esetében kimutatták, hogy a napi ciszteamin-összdózis 0,3-1,7%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel; a ciszteamin legnagyobb része szulfát formájában ürül.
Nagyon kevés adat arra utal, hogy a ciszteamin farmakokinetikai paraméterei nem módosulnak szignifikáns mértékben az enyhe-középsúlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekben. A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekre nézve nem állnak rendelkezésre adatok.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Genotoxicitási vizsgálatokat végeztek: noha a ciszteamin alkalmazásával végzett publikált vizsgálatokban kromoszóma-rendellenességek kiváltását figyelték meg tenyésztett eukaryota sejtekben, a ciszteamin-bitartaráttal folytatott specifikus vizsgálatok nem mutattak semmilyen mutagén hatást az Ames-tesztben, sem pedig clastogen hatást az egér-micronucleus tesztben. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok embrió- és magzatkárosító hatásokat (felszívódás és implantációt követő elhalás) mutattak a 100 mg/kg/nap dózissal kezelt patkányokban és az 50 mg/kg/nap ciszteaminnal kezelt nyulakban. A szervfejlődés időszakában 100 mg/kg/nap dózisban adott ciszteaminnal kezelt patkányokban teratogén hatásokat írtak le. 2 Ez patkányban a 0,6 g/m /nap dózissal egyenértékű, ami kevesebb mint fele a ciszteamin javasolt 2 klinikai fenntartó dózisának (1,30 g/m /nap). A 375 mg/kg/nap dózissal kezelt patkányokban a fertilitás romlása volt megfigyelhető, és e dózisnál csökkent a testsúlygyarapodás is. E dózis esetében a szoptatás idején csökkent az utódok súlygyarapodása és túlélési aránya is. A ciszteamin nagy adagjai rontják a szoptató anyaállatok azon képességét, hogy kölykeiket táplálják. Állatokban már a gyógyszer egyszeri adagjai is gátolják a prolaktintermelést. Újszülött patkányokban a ciszteamin adása szürkehályogok képződését váltotta ki. A szájon át vagy parenteralis úton adott ciszteamin nagy dózisai patkányokban és egerekben nyombélfekélyeket váltanak ki, majmokban azonban nem. A gyógyszer kísérletes adása több állatfajban a szomatosztatin szintjének csökkenését váltotta ki. Ennek a gyógyszer klinikai alkalmazását érintő következményei nem ismeretesek. A CYSTAGON-nal eddig nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma: mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó keményítő, magnézium-sztearát/nátrium-lauril-szulfát, kolloid szilícium-dioxid, kroszkarmellóz-nátrium Kapszulahéj: zselatin, titán-dioxid, fekete tinta a kemény kapszulákon, mely E172-t tartalmaz.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.
A gyógyszer tartályát jól lezárva kell tartani a fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
100 és 500 kemény kapszula HDPE tartályban. A tartályban egy nedvességmegkötő betét található, ami fekete aktív szén és szilikagél szemcséket tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Nem értelmezhető.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/97/039/001 (100 kemény kapszula tartályonként), EU/1/97/039/002 (500 kemény kapszula tartályonként).
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
Az engedély első kiadásának dátuma: 1997. június 23. A legutóbbi megújítás dátuma: 2007. június 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER MEGNEVEZÉSE
CYSTAGON 150 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Egy kemény kapszula 150 mg ciszteamin-bitartarátot tartalmaz (merkaptamin-bitartarát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula Fehér, átlátszatlan kemény kapsula, a kapszula alsó részén CYSTAGON 150, felső részén RECORDATI RARE DISEASES felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A CYSTAGON az igazolt nephropathiás cystinosis kezelésére javallt. A ciszteamin csökkenti a cisztin felhalmozódását a nephropathiás cystinosisban szenvedő betegek egyes sejtjeiben (például a fehérvérsejtekben, az izom- és a májsejtekben), és a kezelés korai megkezdése esetén késlelteti a veseelégtelenség kialakulását.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A CYSTAGON kezelést a cystinosis kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. A kezelés célja az, hogy a fehérvérsejtek cisztinszintjeit az 1 nmol hemicisztin/mg fehérjeszint alatt tartsa. A dózis módosításához ezért a fehérvérsejtek cisztinszintjeit folyamatosan ellenőrizni kell. A fehérvérsejt-szinteket a gyógyszer adagolása után 5–6 órával meg kell mérni, és azokat a terápia megkezdésekor gyakran (pl. havonta), a stabil dózist szedő betegekben pedig 3–4 havonta ellenőrizni kell.
- Gyermekeknek 12 éves korig a CYSTAGON adagolását a testfelület nagyságára számítva kell
2 2 megadni (g/m /nap). A javasolt adag 1,30 g/m /nap a szabad bázisból napi négy részletben adva.
- 12 évesnél idősebb és 50 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknek a javasolt CYSTAGON dózis
2 g/nap, napi négy részletben adva. A kezdő adag a várt fenntartó adag 1/4-1/6-a, és azt 4-6 héten át fokozatosan kell emelni az intolerancia elkerülése érdekében. A dózist emelni kell, ha a tolerancia megfelelő, és a fehérvérsejtek cisztinszintje 1 nmol hemicisztin/mg fehérje felett marad. A CYSTAGON klinikai vizsgálatokban 2 alkalmazott maximális adagja 1,95 g/m /nap volt. 2 1,95 g/m /nap-nál magasabb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd a 4.4. pontot). A ciszteamin emésztés közbeni toleranciája fokozódik, ha a gyógyszert közvetlenül étkezés után vagy étkezés közben veszik be. Körülbelül 6 éves vagy annál fiatalabb gyermekek esetében, akiknél fennáll az aspiráció veszélye, a kemény kapszulákat fel kell nyitni, és tartalmukat az ételre kell szórni. A tapasztalatok szerint a porral való elkeverésre alkalmas ételek például a tej, a burgonya és más keményítő alapú élelmiszerek. A savas italok — például a narancslé — e célra való alkalmazását azonban általában kerülni kell, mert a por azokban nem keverhető el megfelelően, és kicsapódhat.
Dialízis-kezelést kapó vagy transzplantáción átesett betegek: Esetenként megfigyelték, hogy a ciszteamin egyes formáit a dialízis-kezelésben részesülő betegek kevésbé jól tűrik (azaz a gyógyszer több mellékhatással jár). Az ilyen betegek esetében a fehérvérsejtek cisztinszintjének gondosabb ellenőrzése ajánlott. Májelégtelenségben szenvedő betegek: A dózis módosítására általában nincs szükség, a fehérvérsejtek cisztinszintjét azonban ellenőrizni kell.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység A CYSTAGON alkalmazása a szoptatás alatt ellenjavallt. A CYSTAGON-t a terhesség ideje alatt — különösen a terhesség első harmadában — nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van (lásd 4.6 és 5.3 pont), mivel állatokon teratogén hatású. A CYSTAGON alkalmazása ellenjavallt azokban a betegekben, akiknél túlérzékenység alakult ki a penicillaminnal szemben.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A CYSTAGON terápiát a maximális hatékonyság biztosítása érdekében a nephropathiás cystinosis diagnózisának felállítása után azonnal meg kell kezdeni. A nephropathiás cystinosist a klinikai tünetek alapján és biokémiai vizsgálatokkal (a fehérvérsejtek cisztinszintjének mérésével) egyaránt diagnosztizálni kell. 2 Magas dózisú, többnyire a maximális 1,95 g/m /nap maximális dózist meghaladó különböző ciszteamin készítményekkel (ciszteamin klórhidráttal, cisztaminnal vagy cisztamin bitartaráttal) kezelt gyermekeknél Ehlers-Danlos szindrómaszerű tünetek és érrendszeri megbetegedések megjelenését jelentették a könyökökön. Ezek a bőrelváltozások érrendszeri proliferációval, striákkal és csontelváltozásokkal jártak együtt. Ezért javasolt a bőr rendszeres vizsgálata és szükség esetén a csontok röntgenvizsgálatának mérlegelése. Emellett arra is fel kell hívni a figyelmet, hogy a beteg saját maga, vagy a szülő rendszeresen ellenőrizze a bőr állapotát.. Ha hasonló bőr vagy csontelváltozás jelentkezik, akkor a CYSTAGON adag csökkentése javasolt. 2 1,95 g/m /nap-nál nagyobb adagok alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ajánlott a vérsejtszám rendszeres ellenőrzése. A szájon át adott ciszteaminról nem mutatták ki, hogy meggátolná a cisztin-kristályok lerakódását a szemben. Ezért abban az esetben, ha a fenti célból ciszteamin szemcseppet használnak, annak alkalmazását folytatni kell. A foszfociszteaminnal ellentétben a CYSTAGON nem tartalmaz foszfátot. A legtöbb beteg már eleve kap foszfát-kiegészítőket, amelyek adagját esetleg meg kell változtatni, ha a foszfociszteamint CYSTAGON-nal váltják fel. Az intakt CYSTAGON kemény kapszulák körülbelül 6 éves vagy annál fiatalabb gyermekeknek az aspiráció veszélye miatt nem adhatók (lásd 4.2 pont). Ne nyelje le a tartályban található nedvességmegkötő betétet.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.
A gyógyszer más gyógyszerekkel való kölcsönhatásait nem vizsgálták. A CYSTAGON együtt adható a Fanconi-szindróma kezeléséhez szükséges elektrolit- és ásványianyag-pótló anyagokkal, valamint Dvitaminnal és pajzsmirigyhormonokkal egyaránt. Egyes betegekben az indometacint és a CYSTAGON-t egyidejűleg alkalmazták. Veseátültetésen átesett betegek esetében a kilökődés elleni kezeléssel együtt alkalmaztak ciszteamint.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a ciszteamin-bitartarát tekintetében. Az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást, többek között teratogén hatást mutattak (lásd 5.3 pont). Emberre a potenciális veszély nem ismert. A kezeletlen cystinosis terhességre gyakorolt hatása ugyancsak ismeretlen. Ezért a CYSTAGON-t a terhesség ideje alatt — különösen a terhesség első harmadában — nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Terhesség megállapítása vagy tervezése esetén a kezelést gondosan újra kell mérlegelni, és a beteget tájékoztatni kell a ciszteamin lehetséges teratogén hatásának kockázatáról. Szoptatás A CYSTAGON anyatejjel való ürülése az ember esetében nem ismert. Szoptató anyaállatok és kölykeik bevonásával végzett állatkísérletek eredményei (lásd 5.3 pont) alapján azonban a CYSTAGON-t szedő nők esetében a szoptatás ellenjavallt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges
képességekre
A CYSTAGON csak kismértékben vagy mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. A CYSTAGON álmosságot okozhat. A terápia megkezdésekor a betegek nem végezhetnek potenciálisan veszélyes tevékenységeket addig, amíg a gyógyszer egyes betegekre gyakorolt hatásai ismertté nem válnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A betegek mintegy 35%-ánál várható nemkívánatos hatások jelentkezése. Ezek főként a gyomorbélcsatornát és a központi idegrendszert érintik. Ha a ciszteamin-terápia megkezdésekor ilyen hatások jelentkeznek, a kezelés ideiglenes felfüggesztése, majd fokozatos újrakezdése hatásosan javíthatja a toleranciát. A jelentett mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerinti csoportosításban az alábbi táblázat sorolja fel. A gyakoriság osztályozása a következőképpen történt: nagyon gyakori (> 1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10) és nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei Gyakori: májfunkciós vizsgálatok kóros eredményei Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Nem gyakori: leukopenia betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: fejfájás, encephalopathia Nem gyakori: aluszékonyság, convulsiók Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: hányás, hányinger, hasmenés Gyakori: hasi fájdalom, kellemetlen szájszag, emésztési zavar, gastroenteritis Nem gyakori: gastrointestinalis fekély
| Vese- és húgyúti betegségek és tünetek | Nem gyakori: nephrosis szindróma |
| A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és | Gyakori: a bőr szokatlan szaga, kiütés |
| tünetei | Nem gyakori: a hajszín megváltozása, bőrstriák, a bőr |
sérülékenysége (molluscoid pseudotumor a
könyökökön) A csont-izomrendszer és a kötőszövet Nem gyakori: az ízületek hyperextensiója, lábfájdalom, betegségei és tünetei genu valgum, osteopenia, kompressziós törés, gerincferdülés. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és Nagyon gyakori: étvágytalanság tünetek
| Általános tünetek, a beadást követő helyi | Nagyon gyakori: levertség, láz |
| reakciók | Gyakori: gyengeség |
| Immunrendszeri betegségek és tünetek | Nem gyakori: anafilaktikus reakció |
| Pszichiátriai kórképek | Nem gyakori: idegesség, hallucináció |
A kezelés megkezdése után 6 hónapon belül nephrosis szindrómás eseteket jelentettek, ami fokozatosan javult a kezelés megszakítását követően. Néhány esetben a szövettani vizsgálat a veseallograft hártyás glomerulonephritisét és túlérzékenység okozta interstitialis nephritist mutatott ki. 2 Magas dózisú, többnyire a maximális 1,95 g/m /nap maximális dózist meghaladó különböző ciszteamin készítményekkel (ciszteamin klórhidráttal, cisztaminnal vagy cisztamin bitartaráttal) krónikusan kezelt gyermekeknél Ehlers-Danlos szindrómaszerű tüneteket és érrendszeri megbetegedéseket jelentettek a könyökökön. Egyes esetekben ezek a bőrelváltozások olyan érrendszeri megbetegedésekkel, striákkal és csontelváltozásokkal voltak összefüggésben, amelyeket elsőként röngten vizsgálat során észleltek. A jelentett csontelváltozások a következők voltak: genu valgum, lábfájdalom és hyperextendálható ízületek, osteopenia, kompressziós törések és gerincferdülés Azokban az esetekben, amikor hisztopatológiai vizsgálatokat végeztek a bőrön, az eredmények angioendotheliomatosisra utaltak. Egy beteg a kezelés következtében meghalt kifejezett vasculapathiával együttjáró akut cerebralis ishcaemia miatt. Néhány betegnél a bőr és csontelváltozások a CYSTAGON adagjának csökkentése után visszafejlődtek. A ciszteamin feltételezhetően a kollagénrostok közötti keresztkötések befolyásolásával hat (lásd a 4.4. pontot). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A ciszteamin túladagolása súlyosbodó levertséget (letargiát) okozhat. Túladagolás esetén a légzőszervek és a szív- és érrendszer működését megfelelő módon támogatni kell. Specifikus antidotum nem ismert. Nem ismert, hogy a ciszteamin hemodialízissel eltávolítható-e.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Az emésztőszervekre és az anyagcserére ható készítmény, ATC kód: A16AA04. Egészséges személyekben a fehérvérsejtek cisztinszintje <0,2, a cystinosisra heterozigóta egyénekben pedig rendszerint <1 nmol hemicisztin/mg fehérje. A nephropathiás cystinosisban szenvedő betegekben a fehérvérsejtek cisztinszintje 2 nmol hemicisztin/mg fehérje fölé emelkedik. A ciszteamin a cisztinnel reakcióba lép, és kevert ciszteamin- és cisztein-diszulfiddá, valamint ciszteinné alakul. A kevert diszulfidot ezt követően egy intakt lizintranszport-rendszer elszállítja a lizoszómákból. A fehérvérsejtek cisztinszintjeinek csökkenése a CYSTAGON adását követő hat órában korrelációban van a ciszteamin plazmakoncentrációjával. A fehérvérsejtek cisztinszintje a minimális értékét valamivel később (átlag (± SD) érték: 1,8 ± 0,8 óra) éri el, mint amikor kialakul a ciszteamin csúcskoncentrációja a plazmában (átlag (± SD) érték: 1,4 ± 0,4 óra), majd visszatér a kiindulási szintre, amint a plazma ciszteamin-koncentrációja a gyógyszer adása után 6 órával csökken. Egy klinikai vizsgálatban a fehérvérsejtek kiindulási cisztinszintje 3,73 (szélsőértékek: 2 0,13 - 19,8) nmol hemicisztin/mg fehérje volt, és e szint az 1,3 és 1,95 g/m /nap közötti ciszteamindózistartomány alkalmazása esetében az 1 nmol hemicisztin/mg fehérjeszint közelében maradt. Egy korábbi vizsgálatban 94 nephropathiás cystinosisban szenvedő gyermeket kezeltek a ciszteamin emelkedő adagjaival annak érdekében, hogy 2 nmol hemicisztin/mg fehérje alatti cisztinszintet érjenek el a fehérvérsejtekben a gyógyszer beadása után 5–6 órával, és összehasonlították az elért eredményeket egy 17 gyermekből álló, placebóval kezelt korábbi kontroll csoport eredményeivel. A hatékonyság legfőbb értékmérője a szérum kreatininszintje, valamint a számított kreatinin-clearance és a növekedés (testmagasság) volt. A fehérvérsejtek kezelés során elért átlagos cisztinszintje 1,7 + 0,2 nmol hemicisztin/mg fehérje volt. A ciszteaminnal kezelt betegekben a glomerulusműködés az idő előrehaladtával nem romlott. A placebóval kezelt betegekben ugyanakkor fokozatosan emelkedett a szérum kreatininszintje. A kezelt betegek növekedése folyamatos volt, összehasonlítva a kezeletlen betegekével. A növekedés sebessége azonban nem nőtt annyira, hogy a betegek elérjék az életkoruknak megfelelő normális testmagasságot. A kezelés a vesetubulusok funkcióját nem befolyásolta. Két másik vizsgálat is hasonló eredményeket adott. A betegek minden vizsgálatban jobban reagáltak a kezelésre, ha azt fiatal korban, jó veseműködés mellett kezdték el.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Egészséges önkéntesek 1,05 g ciszteamin szabad bázisnak megfelelő ciszteamin-bitartaráttal egyetlen dózisban szájon át történő kezelését követően a plazma csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő átlag (± SD) értéke 1,4 (± 0,5) óra, a plazma csúcskoncentráció átlag (± SD) értéke pedig 4,0 (± 1,0) µg/ml volt. Egyensúlyi állapotban ezek az értékek 225 és 550 mg közötti dózist követően 1,4 (± 0,4) óra, illetve 2,6 (± 0,9) µg/ml voltak. A ciszteamin-bitartarát (CYSTAGON) bioekvivalens a ciszteamin-hidrokloriddal és a foszfociszteaminnal. A ciszteamin plazmafehérjékhez (elsősorban albuminhoz) történő in vitro kötődése a terápiás dózistartományban független a plazma gyógyszerkoncentrációjától, és annak átlag- (± SD) értéke 54,1% (± 1,5). A plazmafehérjékhez való kötődés egyensúlyi állapotban van ehhez hasonló: a gyógyszer adása után 1,5 órával 53,1% (± 3,6), a gyógyszeradás után 6 órával pedig 51,1% (± 4,5).
Egy 24 egészséges önkéntesen végzett 24 órás farmakokinetikai vizsgálatban a terminális eliminációs felezési idő becsült átlag- (± szórás-) értéke 4,8 (± 1,8) óra volt. Négy beteg esetében kimutatták, hogy a napi ciszteamin-összdózis 0,3-1,7%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel; a ciszteamin legnagyobb része szulfát formájában ürül. Nagyon kevés adat arra utal, hogy a ciszteamin farmakokinetikai paraméterei nem módosulnak szignifikáns mértékben az enyhe-középsúlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekben. A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegekre nézve nem állnak rendelkezésre adatok.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Genotoxicitási vizsgálatokat végeztek: noha a ciszteamin alkalmazásával végzett publikált vizsgálatokban kromoszóma-rendellenességek kiváltását figyelték meg tenyésztett eukaryota sejtekben, a ciszteamin-bitartaráttal folytatott specifikus vizsgálatok nem mutattak semmilyen mutagén hatást az Ames-tesztben, sem pedig clastogen hatást az egér-micronucleus tesztben. A reprodukciós toxicitási vizsgálatok embrió- és magzatkárosító hatásokat (felszívódás és implantációt követő elhalás) mutattak a 100 mg/kg/nap dózissal kezelt patkányokban és az 50 mg/kg/nap ciszteaminnal kezelt nyulakban. A szervfejlődés időszakában 100 mg/kg/nap dózisban adott ciszteaminnal kezelt patkányokban teratogén hatásokat írtak le. 2 Ez patkányban a 0,6 g/m /nap dózissal egyenértékű, ami kevesebb mint fele a ciszteamin javasolt 2 klinikai fenntartó dózisának (1,30 g/m /nap). A 375 mg/kg/nap dózissal kezelt patkányokban a fertilitás romlása volt megfigyelhető, és e dózisnál csökkent a testsúlygyarapodás is. E dózis esetében a szoptatás idején csökkent az utódok súlygyarapodása és túlélési aránya is. A ciszteamin nagy adagjai rontják a szoptató anyaállatok azon képességét, hogy kölykeiket táplálják. Állatokban már a gyógyszer egyszeri adagjai is gátolják a prolaktintermelést. Újszülött patkányokban a ciszteamin adása szürkehályogok képződését váltotta ki. A szájon át vagy parenteralis úton adott ciszteamin nagy dózisai patkányokban és egerekben nyombélfekélyeket váltanak ki, majmokban azonban nem. A gyógyszer kísérletes adása több állatfajban a szomatosztatin szintjének csökkenését váltotta ki. Ennek a gyógyszer klinikai alkalmazását érintő következményei nem ismeretesek. A CYSTAGON-nal eddig nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
A kapszula tartalma: mikrokristályos cellulóz, hidegen duzzadó keményítő, magnézium-sztearát/nátrium-lauril-szulfát, kolloid szilícium-dioxid, kroszkarmellóz-nátrium Kapszulahéj: zselatin, titán-dioxid fekete tinta a kemény kapszulákon, mely E172-t tartalmaz.
6.2 Inkompatibilitások
Nincsenek.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A gyógyszer tartályát jól lezárva kell tartani a fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
100 és 500 fehér, átlátszatlan kemény kapszula. A tartályban egy nedvességmegkötő betét található, ami fekete aktív szén és szilikagél szemcséket tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Nem értelmezhető.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52, avenue du Général de Gaulle F-92800 Puteaux Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI
EU/1/97/039/003 (100 kemény kapszula tartályonként), EU/1/97/039/004 (500 kemény kapszula tartályonként).
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
Az engedély első kiadásának dátuma: 1997. június 23. A legutóbbi megújítás dátuma: 2007. június 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.