Dacogen 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dacogen 50mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50mg decitabin poroldatos infúzióhoz való koncentrátumhozinjekciós üvegenként.

10ml injekcióhoz való vízzel történő feloldás után a koncentrátum 5mg decitabint tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyagok 0,29mmol nátriumot (E524) tartalmazinjekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listájátlásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz(por infúzióhoz)

Fehér vagy csaknem fehér színű liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dacogen olyan, újonnan diagnosztizált de novovagy szekunderakut myeloid leukaemiában(AML) szenvedőfelnőtt betegek számára javallott, az Egészségügyi Világszervezet(WHO)beosztásaszerint meghatározva, akiknem alkalmasak a standard indukciós kemoterápiára.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Dacogen alkalmazását kemoterápiás gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni.

Adagolás 2 A Dacogen egy kezelési ciklus során 20mg/testfelület m adagban, 1óra alatt,intravénásinfúzióban adandó, 5egymást követő napon ismételve (azaz kezelési ciklusonkéntösszesen 5adag). A teljes napi 2 adag nem haladhatja meg a 20mg/m -t,és kezelési ciklusonként azösszdózis nem haladhatja meg a 2 100mg/m -t. Ha egy adag kimaradt, a kezelést amilyen hamar csak lehet,folytatni kell. A ciklusta beteg klinikai válaszától és az észlelt toxicitástól függően4hetente kell ismételni. Ajánlott, hogy a beteg legalább 4ciklusnyi kezelésben részesüljön, bára teljes vagy részleges remisszió eléréséhez több mint 4ciklusnyi kezelésre isszükséglehet. A kezelés mindaddig folytatható,amíg a beteg választ mutat, amíg aza beteg számára előnyös vagy a betegség stabil állapotban tartható, azaz nincs nyilvánvaló progresszió.

Ha 4ciklus után a beteg hematológiaiértékei (pl. vérlemezkeszám vagy abszolút neutrophil szám) nem térnek vissza a kezelést megelőző szintre,vagy ha a betegség progrediál (a blasztok száma a periférián emelkedik vagy a csontvelő blaszt száma romlik), a beteg nem reagálónak tekinthető,és meg kell fontolni más, a Dacogen-től eltérőkezelési lehetőség alkalmazását.

A hányinger és hányás megelőzését célzó premedikációrutinszerűen nem ajánlott, de szükség esetén alkalmazható.

A myelosuppressio és komplikációinak kezelése A myelosuppressio és a myelosuppressióhoz kapcsolódó nemkívánatos hatások (thrombocytopenia, anaemia, neutropenia és lázas neutropenia) gyakoriak mind a kezelt, mind a kezeletlen AML-ben szenvedőbetegeknél.A myelosuppressiokomplikációi közé tartoznak a fertőzések és vérzés. A kezelés késleltethető a kezelőorvos döntése szerint, ha a betegnél myelosuppressióhoztársuló, az alábbiakban felsorolt komplikációkfigyelhetőkmeg:

 lázas neutropenia (a testhőmérséklet≥38,5°C és az abszolút neutrophil szám<1000/µl),  aktív virális, bakteriális vagy gombás fertőzés (azazami intravénás,fertőzés elleni kezelést vagy extenzív szupportív kezelést igényel),  vérzés (25000/µl alatti vérlemezkeszám mellett kialakuló gastrointestinalis, genito-urinalis, pulmonalis vagybármilyen központi idegrendszerivérzés).

A Dacogen-kezelés újra kezdhető, mihelyt ezek az állapotok javultak, vagy megfelelő kezeléssel (fertőzés elleni kezelés, transzfúziókvagy növekedési faktorok) stabilizálódtak.

Klinikai vizsgálatokban a Dacogen-t kapó betegek megközelítőleg egyharmadánál volt szükség az adag későbbi beadására.Az adag csökkentése nem ajánlott.

Gyermekekés serdülők ADacogennem alkalmazható AML-ben szenvedő18évesnél fiatalabb gyermekeknél, mert a hatásosságátnem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatokleírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontokban található.

Májkárosodás Májkárosodott betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Májkárosodott betegeken adózismódosítás szükségességét nem értékelték. Ha amájfunkcióromlása következik be, a betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2pont).

Vesekárosodás Vesekárosodott betegeken nem végeztek vizsgálatokat. Vesekárosodott betegeken adózismódosítás szükségességét nem értékelték(lásd 4.4 és 5.2pont).

Az alkalmazás módja A Dacogen intravénás infúzióban adandó. Centrális vénás kanül nem szükséges. A gyógyszer alkalmazása előtti feloldásáraés hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A decitabinnal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyaggal szembeni túlérzékenység.

Szoptatás (lásd 4.6pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Myelosuppressio A myelosuppressio ésa myelosuppressioszövődményei, beleértve a fertőzéseket és a vérzést, amely AML-ben szenvedőbetegeknél fordul elő, a Dacogen-kezelés mellett súlyosbodhatnak. Ezérta betegnél akár halálos kimenetelű súlyos fertőzések (bármely kórokozó által okozott, mint bacterialis, mycoticus és viralis) fokozott kockázata áll fenn (lásd 4.8pont). Abetegek fertőzésekre utaló jeleités tüneteit monitorozni és azonnal kezelni kell.

Klinikai vizsgálatokban a betegek többségénél a vizsgálat megkezdésekor 3/4-es súlyossági fokú myelosuppressio volt. A myelosuppressio súlyosbodását több betegnél és gyakrabban figyelték meg a vizsgálat megkezdésekor2-es súlyossági fokú eltérésű betegek körében mint a vizsgálat megkezdésekor 1-es vagy 0-as súlyossági fokú eltérésű betegeknél.A Dacogen által okozott myelosuppressio reverzíbilis. Rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet és a thrombocytaszámot,

amint az klinikailag javasolt, illetve mindegyikkezelésiciklus előtt. Myelosuppressio vagy szövődményeinek megjelenésekor aDacogen-kezelést meglehet szakítani és/vagy szupportív kezeléseket kezdeni (lásd 4.2 és 4.8pont).

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease [ILD]) eseteit(beleértve a tüdőgyulladássáés tüdőfibrosissáalakulópulmonalis infiltrátumokatis) jelentették decitabinnal kezelt betegeknél. Az ILD kizárása érdekében körültekintő kivizsgálás szükségesaz olyan betegeknél, akiknél a pulmonalis tünetek hirtelen kialakulásavagy megmagyarázhatatlan súlyosbodásakövetkezik be. Ha az ILD diagnózisa megerősítésre kerül, megfelelő kezelést kell kezdeni(lásd 4.8pont).

Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását nem vizsgálták. A Dacogen-t óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél,ésakiknélmájkárosodásra utalójelekvagy tünetek alakulnak ki. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a terápiamegkezdése előtt és minden kezelési ciklus előtt, valamintahogy ez klinikailag javasolt(lásd 4.2 és 5.2pont).

Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását nem vizsgálták. A Dacogen-t óvatosan kell alkalmazni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] <30ml/perc). Vesefunkciósvizsgálatokat kell végezni a terápia megkezdése előtt és minden kezelési ciklus előtt, valamintahogy ez klinikailag javasolt(lásd 4.2pont).

Szívbetegség Azokata betegeket, akiknek a kórtörténetében súlyos pangásos szívelégtelenség vagy klinikailag instabil szívbetegség szerepelt,kizártáka klinikai vizsgálatokból, ezért a Dacogen biztonságosságaés hatásosságaezeknél a betegeknél nem igazolt.Cardialis decompensatióval járó cardiomyopathia eseteitjelentették a forgalomba hozatalt követően, amelyekbizonyos esetekbena kezelés megszakítása, dóziscsökkentés vagy korrektív kezelésután reverzibilisekvolt. A betegeknél, különösképpen akiknekkórtörténetébenszívbetegség szerepel,monitorozni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneteit.

Differenciálódásiszindróma Differenciálódásiszindróma (más néven retinsav-szindróma) eseteit jelentették decitabint kapó betegeknél. A differenciálódásiszindróma halálos kimenetelű lehet (lásd 4.8pont). A tünetek vagy a differenciálódási szindrómára utaló jelek első megjelenésekor nagydózisú,intravénás kortikoszteroidkezelés és hemodinamikai monitorozás mérlegelendő.A Dacogen-kezelésátmeneti felfüggesztése megfontolandó a tünetek rendeződéséig és újrakezdéseesetén elővigyázatosságjavasolt.

Összetevők Ez a gyógyszer 0,5mmol káliumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az intravénás infúzió céljára szolgáló oldat elkészítése és hígítása után a készítmény adagonként kevesebb mint1mmol (39mg) káliumot tartalmaz, azaz lényegében „káliummentes”. Ez a gyógyszer 0,29mmol (6,67mg) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az intravénás infúzió céljára szolgáló oldat elkészítése és hígítása után a készítmény 13,8mg-138mg (0,6-6mmol) nátriumot tartalmazadagonként (a hígításhoz használt infúziós oldattól függően), ami a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2g nátrium bevitel 0,7-7%-ának felel meg.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A decitabinnal szabályszerű klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. Fennáll a gyógyszerkölcsönhatás lehetősége olyan anyagokkal, amelyeket szintén a szekvenciális foszforiláció aktivál (intracelluláris foszfokináz aktivitáson keresztül) és/vagy amelyeket a decitabin inaktiválásában résztvevő enzimek metabolizálják (pl. citidin deamináz). Következésképpen az ilyen hatóanyagokés a decitabinegyidejű adásakorelővigyázatosság szükséges.

Együtt alkalmazott gyógyszerek hatása a decitabinra A citokróm(CYP)P450-hez kapcsolódómetabolikus interakciók nem várhatóak, mivela decitabin metabolizmusanem ezen a rendszeren, hanem az oxidatív deamináción keresztül zajlik.

Decitabin hatása az együtt alkalmazott gyógyszerekre Mivel a decitabin in vitroplazmafehérjéhez történő kötődése alacsony (1%), így nem valószínű, hogy kiszorítaná azegyidejűleg alkalmazott gyógyszereket a fehérjekötődésükről. A decitabint in vitro a P-gp-mediálta transzport gyenge gátlójának találták, ezért nem várható, hogy hatással lenne az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek P-gp-mediálta transzportjára (lásd 5.2pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiak és nőkesetében A decitabin genotoxicitási potenciálja (lásd 5.3pont) miatt a fogamzóképesnőknek hatékony fogamzásgátlástkell alkalmazniuk,és kerülniük kell a teherbeesésta Dacogen-kezelés alattés a kezelés befejezését követően6hónapig. A Dacogen-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 3hónapig a férfiaknak is hatékony fogamzásgátlástkell alkalmazniuk,és ajánlotta gyermeknemzés elkerülése(lásd 5.3pont).

A decitabin hormonális fogamzásgátlókkaltörténő együttesalkalmazását nem vizsgálták.

Terhesség Terhes nőköntörténőDacogen alkalmazásranincs megfelelő adat. Avizsgálatokbankimutatták, hogy a decitabin teratogén patkányokonés egereken(lásd 5.3pont). Embernéla potenciális kockázatnem ismert.Állatkísérletek eredményeiés a hatásmechanizmusaalapján a Dacogen-t nem szabad alkalmazni terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknek, akik nem használnak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt minden fogamzóképes nőnekterhességi tesztet kell végeznie. A beteget fel kell világosítani a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról, ha a Dacogen-t terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik, amikor ezt a gyógyszert kapja.

Szoptatás Nem ismert, hogy a decitabin,illetve metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A Dacogen ellenjavallt szoptatás alatt, ezért ha ezzel agyógyszerreltörténő kezelésre van szükség, a szoptatást abba kell hagyni (lásd 4.3pont).

Termékenység A decitabin termékenységre gyakorolt hatásárólnem állnak rendelkezésrehumán adatok. Állatokon végzett, nem klinikai vizsgálatokbana decitabin megváltoztatja a hímektermékenységét valamint mutagén.ADacogen-kezelés következtébenfellépő meddőség lehetősége miatt javasolni kell, hogy férfiak a sperma konzerválással,illetve fogamzóképes nők a petesejt fagyasztással kapcsolatos tanácsadást keressék fel a kezelés megkezdése előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dacogen közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy nemkívánatoshatásokat, példáulanaemiát tapasztalhatnak a kezelés alatt. Ezért gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekoróvatosság ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb,jelentett gyógyszer-mellékhatások (≥35%)aláz, anaemia és thrombocytopenia.

A leggyakoribb, 3-4-es súlyossági fokúgyógyszer-mellékhatások (≥20%)voltak:pneumonia, thrombocytopenia, neutropenia, lázas neutropenia és anaemia.

Klinikai vizsgálatokban a Dacogen-nel kezelt betegek 30%-ánál és a komparátorral kezelt terápiás ágon a betegek 25%-ánál jelentkezett a kezelés alatt vagy a vizsgálati készítmény utolsó adagját követő 30napon belül halálos kimenetelű mellékhatás.

A Dacogen kezelési csoportban a kezelés mellékhatás miatti megszakítás incidenciája magasabb volt a nők,mint a férfiak esetében (43% versus32%).

Amellékhatások táblázatos összefoglalása Dacogen-nel kezelt 293AML betegnél jelentett mellékhatásokataz 1.táblázat összegzi. A következő táblázat az AML klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó adatokat tartalmazza. Amellékhatások gyakorisági kategória szerint vannakfelsorolva.A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100),ritka (≥1/10000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: Dacogen-nel összefüggőmellékhatások

Gyakoriság

Összes 3-4-es

Gyakoriság súlyossági súlyossági

a a

Szervrendszeri (összes Gyógyszer- fok fok

kategória fokozat) mellékhatások (%) (%)

Fertőző betegségek és nagyon pneumonia* 24 20 parazitafertőzések gyakori húgyúti fertőzés* 15 7 mindentovábbifertőzés 63 39 (bacterialis, mycoticus és *, b, c, d viralis) gyakori szeptikussokk* 6 4 sepsis* 9 8 sinusitis 3 1 Jó-, rosszindulatú és nem ismert differenciálódási nem ismert nem ismert nem meghatározott szindróma daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és nagyon lázasneutropenia* 34 32 nyirokrendszeri gyakori neutropenia 32 30 betegségek és tünetek *, e

thrombocytopenia	41	38
anaemia	38	31
leukopenia	20	18

nem gyakori pancytopenia* <1 <1 Immunrendszeri gyakori túlérzékenység, beleértve 1 <1 betegségek és tünetek az anaphylaxiásreakciót is

f

Anyagcsere-és nagyon hyperglykaemia 13 3 táplálkozási betegségek gyakori és tünetek Idegrendszeri nagyon fejfájás 16 1 betegségek és tünetek gyakori Szívbetegségek és a nem gyakori cardiomyopathia <1 <1 szívvel kapcsolatos tünetek

Légzőrendszeri, nagyon orrvérzés 14 2 mellkasi és gyakori mediastinalis nem ismert interstitialis tüdőbetegség nem ismert nem ismert betegségek és tünetek Emésztőrendszeri nagyon hasmenés 31 2 betegségek és tünetek gyakori hányás 18 1 hányinger 33 <1 gyakori stomatitis 7 1 nem ismert enterocolitis, beleértve a nem ismert nem ismert neutropeniás colitist is, typhlitis* Máj-és epebetegségek, nagyon rendellenes májfunkció 11 3 illetve tünetek gyakori

g gyakori hyperbilirubinaemia 5 <1 A bőr és a bőr alatti nem gyakori akut lázas neutrophil <1 NE szövet betegségei és dermatosis tünetei (Sweet-szindróma) Általános tünetek, az nagyon láz 48 9 alkalmazás helyén gyakori fellépő reakciók

a A Nemzeti Onkológiai Intézet (National Cancer Institute)a mellékhatásokra vonatkozó, közös terminológiai kritériumok (Common Terminology Criteria for Adverse Events –CTCAE) szerint. b kivéve: pneumonia, húgyúti fertőzés, sepsis, szeptikus sokk és sinusitis. c A leggyakrabban jelentett „további fertőzés” a DACO-016 vizsgálatban: oralis herpes, oralis candidiasis, pharyngitis, felső légúti fertőzés, cellulitis, bronchitis, nasopharyngitis. d Beleértve a fertőzéses eredetű enterocolitist is. e Beleértve a thrombocytopeniához társuló vérzést, beleértve a halálos eseteket is. f A következő preferált kifejezések tartoznak bele:túlérzékenység, gyógyszer-túlérzékenység, anaphylaxiás reakció, anaphylaxiás sokk, anaphylactoid reakció, anaphylactoid sokk. g AML-ben és mielodiszpláziás szindrómában(MDS)végzett klinikai vizsgálatokban a hyperbilirubinaemia jelentési gyakorisága 11% volt az összes súlyossági fokra és 2% a 3-4-es súlyossági fokra.

• Beleértve a halálos kimenetelű eseteket is.

NE=nem értelmezhető

Kiválasztott mellékhatások leírása

Haematológiai mellékhatások A Dacogen-kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett haematológiai mellékhatások közé tartoztak: lázas neutropenia, thrombocytopenia, neutropenia, anaemia ésleukopenia.

A decitabinnalkezelt betegeknélsúlyos, vérzéssel összefüggő mellékhatásokatjelentettek, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt, mint a súlyos thrombocytopeniával összefüggő központi idegrendszeri vérzés(2%) és a gastrointestinalis vérzés(2%).

A haematológiai mellékhatásokat a teljes vérkép rutin ellenőrzésével,illetve a szupportív kezelések korai alkalmazásával kell kezelni. A szupportív kezelések közé tartozikaz antibiotikumok profilaktikus alkalmazása és/vagy a növekedési faktorok adása (pl.G-CSF) neutropenia esetén, anaemia vagy thrombocitopenia esetén a transzfúzió a szakmai ajánlásoknak megfelelőalkalmazása. Azokat a helyzeteket, amikor a decitabin-kezelést késleltetni kell,lásd a 4.2pontban.

Fertőző betegségek és parazitafertőzések A decitabinnalkezelt betegeknél akár halálos kimentellel járó,súlyos fertőzéssel összefüggő mellékhatásokat jelentettek, mint szeptikus sokk, sepsis, pneumonia és további fertőzések (viralis, bacterialis és mycoticus).

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A decitabinnal végzett kezelés alatt enterocolitist, beleértve a neutropeniás colitist is,valamint typhlitist jelentettek. Az enterocolitis szeptikus szövődményekhez vezethet, és végzetes kimenetelű lehet.

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease [ILD]) eseteit (beleértve a tüdőgyulladássá és tüdőfibrosissá alakuló pulmonalis infiltrátumokat is) jelentették decitabinnal kezelt betegeknél.

Differenciálódási szindróma Differenciálódási szindróma (más néven retinsav-szindróma) eseteit jelentették decitabint kapó betegeknél. A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű lehet,a tünetekésa klinikai jeleka következők lehetnek:légzési zavar, pulmonalis infiltrátumok, láz, kiütés, tüdőödéma, perifériás ödéma, gyors testtömeg-növekedés, pleuralis effusio, pericardialis effusio, hypotoniaés veseműködési zavar. A differenciálódási szindróma kialakulhatleucocytosissal egyidejűlegvagy anélkül. Kapilláris szivárgásszindróma és coagulopathia szintén előfordulhat (lásd4.4pont).

Gyermekek és serdülők A gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó biztonságossági értékelés egyfázisI/II vizsgálat korlátozott biztonságossági adatain alapul, melyben a Dacogen farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát értékelték relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedő(n=17)gyermekgyógyászati betegeknél (1-14éves) (lásd 5.1pont). Nemfigyeltek megúj biztonságossági szignált ebben a gyermekgyógyászati vizsgálatban.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincsen közvetlen tapasztalat a humántúladagolással, és nincs ismert antidótuma. Azonban az irodalomban közzétettkorai klinikai vizsgálatbanajóváhagyottterápiás adag több mint 20-szorosánál fokozott myelosuppressiót jelentettek, beleértve a prolongált neutropeniát ésathrombocytopeniátis. A toxicitás valószínűleg a mellékhatásoksúlyosbodásaként, elsősorban myelosuppressióként manifesztálódik. A túladagolástszupportív kezelésekkelkell kezelni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidin analógok, ATC kód: L01BC08

Hatásmechanizmus A decitabin (5-aza-2-deoxicitidin) egy citidin deoxinukleozid analóg, amely alacsony dózisban szelektíven gátolja a DNS metiltranszferázt, a génpromoterénekhipometilációját eredményezve, ami a tumorszuppresszor gének reaktivációjával járhat, amicellularis differenciálódást vagy sejtöregedést indukál, amelyet majdprogramozott sejthalál követ.

Klinikai tapasztalat A Dacogen alkalmazását nyílt, randomizált, multicentrikus III.fázisúvizsgálatban (DACO-016) tanulmányozták újonnan diagnosztizált de novo vagy a WHO beosztás szerinti szekunder AML-ben

szenvedő betegeknél.ADacogen-t(n=242) összehasonlították más, a kezelőorvos javaslata alapján a beteg választása szerinti kezeléssel(treatment choice TC, n=243), amely vagy pusztán szupportív 2 kezelés (n=28,11,5%)vagy naponta egyszer,subcutan adott 20mg/m citarabinvolt,10egymást Élő vizsgálati alanyok százaléka követő napon,4hetente ismételve (n=215,88,5%). A Dacogen-t egy órásintravénásinfúzióban 2 adták 20mg/m -es adagban naponta egyszer,5egymást követő napon,4hetenteismételve.

A standard indukciós kemoterápiára alkalmasnak tartott betegeket nem vonták be a vizsgálatba, amint azt a következő, a vizsgálat megkezdésekor mért kiindulási jellemzők mutatják. Akezelésbe bevont (intent-to-treat, ITT) populációban az életkormediánja73év volt (tartomány: 64-91év). Avizsgálat megkezdésekor a betegek36%-a voltrossz citogenetikai kockázatú.A többi betegközepesfokú citogetikaikockázatú volt. A kedvező citogenetikájú betegeket nem vonták be a vizsgálatba. A betegek 25%-ának az ECOG performance státusza ≥2 volt. A betegek 81%-ának volt jelentős társbetegsége (pl. fertőzés, szívbetegség, tüdőbetegség). A Dacogen-nel kezelt betegek közül 209(86,4%) tartozott a fehér rasszhoz és 33(13,6%) volt ázsiai.

A vizsgálat elsődleges végpontja a teljes túlélés volt. A másodlagos végpont a teljes remissziós arány volt, amit független szakértő értékelt. A progressziómentes túlélés és eseménymentes túlélés voltak a harmadlagos végpontok.

Az ITT populációban ateljes túlélésmedián értéke 7,7hónap volt a Dacogen-nel kezelteknél, míg 5,0hónap a TC-karon kezelteknél(relatív hazárd0,85; 95%-os CI: 0,69;1,04, p=0,1079). A különbség nem érte el a statisztikai szignifikancia szintjét, habár a túlélés trendjejavuló volt, a halálozás kockázata 15%-kal csökkent a Dacogen-karon (1.ábra). Amikor a cenzorálást végezték a potenciálisan betegséget módosító következőkezelés szempontjából (úgymint indukciós kemoterápia vagy hipometiláló készítmény),ateljes túlélésértékelése a Dacogen-karon levőknéla halálozási kockázat 20%-os csökkenését mutatta[HR=0,80, (95%-os CI: 0,64; 0,99), p-érték=0,0437)].

1.ábra: Teljes túlélés (ITTpopuláció)

100

80

60

40

20

	N halálozás(%) medián		95%-os CI
	DACOGEN 242 197 (81) 7,7 Összes TC 243 199 (82) 5,0		(6,2, 9,2) (4,3, 6,3)
	HR (95%-os CI): 0,85 (0,69, 1,04) Lograngp-érték: 0,1079

0 0 6 12 18 24 30 36 Idő (hónapok) Veszélyeztetett vizsgálati alanyok száma DACOGEN 242 137 65 28 12 1 0 ÖsszesTC 243 107 55 19 7 4 0

A túlélési adatok egy további évvel később végzett értékelésekor a Dacogen hatása a teljes túlélésre klinikai javulást mutatott a TC-karhoz képest (7,7hónap vs. 5,0hónap, relatív hazárd=0,82, 95%-os CI: 0,68;0,99, nominális p-érték=0,0373, 2.ábra). Élő vizsgálati alanyok százaléka

2.ábra: A teljes túlélési adatok további értékelése (ITTpopuláció)

100

80

60

40

20

	N halálozás(%) medián 95%-os CI
	DACOGEN 242 219 (90) 7,7 (6,2, 9,2) Összes TC 243 227 (93) 5,0 (4,3, 6,3)
	HR (95%-os CI): 0,82 (0,68, 0,99) Lograngp-érték: 0,0373

0 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Idő (hónapok) Veszélyeztetett vizsgálati alanyok száma DACOGEN 242 137 78 50 28 11 2 0 0 Összes TC 243 107 68 35 20 10 4 2 0

AzITT populáció elsődleges értékelése alapján statisztikailag szignifikáns különbség volt a teljes remissziót elérők arányában (CR+CRp) a Dacogen-kar betegeinek a javára, 17,8%(43/242) a TC-karhoz képest, 7,8%(19/243). Akezelési különbség 9,9%(95%-os CI: 4,07; 15,83), p=0,0011 volt. ACR-t vagy CRp-t elérő betegeknél a legjobb válaszig eltelt idő medián értéke és a legjobb válasz időtartamának mediánja 4,3,illetve8,3hónap volt. A progressziómentes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a Dacogen-karon lévőbetegeknél, 3,7hónap(95%-osCI: 2,7; 4,6) a TC-kar betegeihez képest,2,1hónap(95%-osCI: 1,9; 3,1), relatív hazárd0,75(95%-osCI: 0,62; 0,91), p=0,0031. Ezeketaz eredményeket, valamint a további végpontokata 2.táblázatmutatja.

2.táblázat: A DACO-016 vizsgálat egyéb hatásossági végpontjai (ITTpopuláció)

TC (kombinált

Dacogen csoport)

Kimenetel n=242 n=243 p-érték

CR+CRp 43 (17,8%) 19 (7,8%) 0,0011 OR=2,5 b (1,40; 4,78) CR 38 (15,7%) 18 (7,4%) a EFS 3,5 2,1 0,0025 b b (2,5; 4,1) (1,9; 2,8) HR=0,75 b (0,62; 0,90)

a PFS 3,7 2,1 0,0031 b b (2,7; 4,6) (1,9; 3,1) HR=0,75 b (0,62; 0,91) CR=teljes remisszió; CRp=teljes remisszió részleges thrombocyta regenerációval;EFS(event-free survival)=eseménymentes túlélés;PFS(progression-free survival)=progressziómentes túlélés;OR(odds ratio)=esélyhányados;HR(hazard ratio)=relatív hazárd -=nem értékelhető a hónap mediánként jelentett b 95%-os konfidencia intervallum

A teljes túlélés és a teljes remissziós arány az előzetesen meghatározott betegséghez kapcsolt alcsoportokban (pl. citogenetikai kockázat, Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG] szerinti érték,életkor, AML típusa és a vizsgálat megkezdésekor mért csontvelőiblaszt szám) összhangban volt a teljes vizsgálati populáció eredményeivel.

A Dacogen alkalmazásátkezdeti kezeléskéntis értékelték egy nyílt, egykarú II.fázisúvizsgálatban (DACO-017), 55,60évesnél idősebb,WHO beosztás szerinti AML-ben szenvedőbetegeknél. Az elsődleges végpont a teljes remisszió (complete remission, CR) volt, amit független szakértő értékelt. A vizsgálat másodlagos végpontja a teljes túlélés volt. ADacogen-t 1órás intravénás infúzióban, 2 20mg/m -es dózisban adagoltáknaponta egyszer,5egymást követőnapon, 4hetenként ismételve. Az ITTértékelésekor 23,6%-os(95%-osCI: 13,2,37) CR arányt figyeltek meg13/55Dacogen-nel kezelt betegnél. A CR-ig eltelt idő mediánja 4,1hónap volt, és CR időtartamának medián értéke18,2hónap volt. A teljes túlélés mediánja 7,6hónap (95%-osCI: 5,7;11,5) volt az ITT populációban.

A Dacogen hatásosságát és biztonságosságát akut promyelocytásleukaemiában vagy központi idegrendszeri leukaemiában szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Gyermekekés serdülők Egy nyílt, multicentrikusI/II.fázisúvizsgálat értékelte a Dacogen biztonságosságát és hatásosságát, citarabinnal történő szekvenciálisalkalmazásesetén,legalább1hónapos, de 18évesnél fiatalabb, relabáló vagy refrakter AML-ben szenvedőgyermekeknél. Összesen 17beteget vontak be, akik ebben 2 2 a vizsgálatban20mg/m Dacogen-t kaptak, melyből 9beteg 1g/m citarabint kapott, 8betegnél a 2 maximálisan tolerálható 2g/m dózisbanalkalmazták a citarabint. Minden betegnél megszakították a vizsgálati kezelést. A kezelés megszakításának az okai a betegség progressziója (12[70,6%] beteg), a betegek transzplantációra kerülése (3[17,6%]), a vizsgálódöntése (1[5,9%])és„egyéb” (1[5.9%])ok volt.A jelentett mellékhatások összhangban álltak a Dacogen felnőtteknél megismert biztonságossági profiljával (lásd 4.8pont).A negatív eredmények alapján a Dacogen-t nem szabad 18évesnél fiatalabb,AML-ben szenvedő gyermekeknél alkalmazni, mivel a hatásosságotnem igazolták (lásd 4.2pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A decitabin populációs farmakokinetikai tulajdonságait 3klinikai vizsgálatbólösszesítették, amit 45AML-ben szenvedővagy myelodysplasiás (MDS) betegen végeztek,5napos kezelési rend alkalmazásával. Minden vizsgálatban, az első kezelési ciklus 5.napján értékelték a decitabin populációs farmakokinetikáját.

Eloszlás A decitabin farmakokinetikáját 1órás intravénás infúzióban történt beadás után, lineáris,két kompartmenes modellel írták le, amit gyors kiürülés jellemzett a központi megoszlási térből,és 2 viszonylag lassú eloszlás a perifériás térből. Egy átlagos beteg (70kilogrammos testtömeg/1,73m –es testfelszín)esetén a decitabin farmakokinetikai tulajdonságait a 3.táblázat tartalmazza.

3.táblázat:Populációszintű farmakokinetikai analízis összegzéseegy átlagos betegesetén, aki

2

naponta 1órás Dacogen infúziót kap 20mg/m adagban,5napon át,4hetenként

a

Paraméter Számított érték 95%-osCI

cmax(ng/ml)	107	88,5-129
AUCcum(ng•h/ml)	580	480-695
t1/2(perc)	68,2	54,2–79,6
Vdss(l)	116	84,1–153
CL (l/h)	298	249-359

a A teljes adag ciklusonként 100mg/m2volt.

A decitabin lineáris farmakokinetikátmutat intravénásinfúziós beadást követően, adinamikus egyensúlyi állapot koncentrációját 0,5órán belül éri el. A szimulációs modellszerint, a farmakokinetikaitulajdonságok az időtől függetlenek voltak (azaznem változtak ciklusról ciklusra),és nem figyeltek meg akkumulációt ezen adagolási rendmellett. A decitabin plazmafehérjéhez történő kötődése elhanyagolható (<1%).A decitabin Vdss-je rákosbetegeknél nagy, ami arra utal, hogy a perifériás szövetekbe is eloszlik. Nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy ez függenea kortól, kreatinin-clearance-től, összbilirubinszinttőlvagy a betegségtől.

Biotranszformáció A decitabint intracellulárisan a foszfokináz szakaszos foszforizációval aktiválja a megfelelő trifoszfáttá, amit azután a DNS polimeráz beépít. In vitrometabolikus adatok és emberen végzett tömegegyensúlyivizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy a citokrómP450 rendszer nem vesz részt a decitabin metabolizmusában. A metabolizmus elsődleges útvonala valószínűleg a citidin deaminázzal történő deaminálás a májban, vesében, bélhámsejtekbenés a vérben. Az emberen végzett tömegegyensúlyi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a változatlan decitabin, a plazma teljes radioaktivitásának megközelítőleg 2,4%-áért felel. A fő keringő metabolitok nem tűnnek farmakológiailag aktívnak. Ezen metabolitok jelenléte a vizeletben a magas teljes test clearance-szel és a vizelettel változatlan formában történő alacsony decitabin-ürüléssel együtt (az adag kb. 4%-a) arra utalnak, hogy a decitabin érzékelhetően in vivometabolizálódik. In vitrovizsgálatok azt mutatták, hogy a decitabin a maximális terápiás adag 20-szorosát meghaladó plazmakoncentrációig (cmax) nem gátolja és nem indukálja a CYP450 enzimeket. Ennélfogva a CYP-mediálta gyógyszerek metabolizmusával történő interakció nem várható,és nem valószínű, hogy a decitabin kölcsönhatásba lép az ezen az úton metabilizálódó hatóanyagokkal. Továbbáaz in vitroadatok azt mutatják, hogy a decitabin gyenge szubsztrátja a P-gp-nek.

Elimináció A rákos betegekben az intravénás beadást követő átlagos plazma-clearance >200l/óra volt, mérsékelt egyénenkénti változékonysággal (a variációs koefficiens [coefficient of variation: CV]kb. 50%). A decitabin eliminációjában, úgy tűnik, csak kis szerepet játszik a változatlan formájú ürülés.

Atömegegyensúlyi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a rákos betegeknek beadott radioaktív 14 C-decitabin 90%-a (4% változatlan formában) a vizelettel választódik ki.

További információ különlegesbetegcsoportokra vonatkozóan A vese-vagy májkárosodásnak, nemnek, életkornakvagy rassznak adecitabinfarmakokinetikájára gyakorolt hatását szabályszerűen nem vizsgálták. A speciális betegcsoportokra vonatkozó információt a fent ismertetett 3vizsgálat farmakokinetikai adataiból és egy, MDS-esbetegeken végzettI.fázisú 2 vizsgálatból származtatták (N=14; 15mg/m x3-órás, nyolcóránkéntx3naponta).

Idősek A populációs farmakokinetikai értékelés azt mutatta, hogy a decitabinfarmakokinetikája nem függ az életkortól (vizsgált életkor tartomány 40-87év; a medián 70évvolt).

Gyermekek és serdülők A decitabin populációs farmakokinetikai értékeléseazt mutatta,hogy testméretre történő számítás után nincs különbség a decitabin farmakokinetikájában a gyermekgyógyászati AML-ben szenvedőbetegek és a felnőtt,AML-ben vagy MDS-ben szenvedőbetegek esetében.

Nem A decitabin populációs farmakokinetikai értékelése nem mutatott semmilyen klinikailag releváns különbséget a férfiak és nők között.

Rassz A legtöbb vizsgált beteg fehérbőrű volt. Ennek ellenére, adecitabin populációs farmakokinetikai értékelése aztmutatta, hogy a rassznak nincs nyilvánvaló hatása a decitabin expozícióra.

Májkárosodás A decitabin farmakokinetikáját szabályszerűen nem vizsgálták májkárosodott betegeknél. Emberen végzett tömegegyensúlyi és a fent ismertetett in vitrovizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy a CYP enzimek valószínűleg nem játszanak szerepet a decitabin metabolizmusában. Továbbá populációs farmakokinetikai értékelésből származó,korlátozott mennyiségű adatok arra utaltak, hogy az összbilirubinszint széles értéktartománya ellenére nincs az összbilirubinszinttől jelentősen függő farmakokinetikai paraméter. Ennélfogvakárosodott májfunkciójú betegek esetén nem valószínű a decitabin-expozícióragyakorolt hatás.

Vesekárosodás A decitabin farmakokinetikáját szabályszerűen nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A korlátozott mennyiségű,decitabin populációs farmakokinetikai adat arra utal, hogy nincs a normalizált kreatinin-clearance-től (ami a veseműködés jelzője) jelentősen függő farmakokinetikai paraméter. Ennélfogva károsodott vesefunkciójú betegek esetén nem valószínű a decitabin-expozícióragyakorolt hatás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szabályszerű karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a decitabinnal. A szakirodalomból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a decitabinnak van karcinogén potenciálja. A hozzáférhető in vitroés in vivovizsgálatok adatai megfelelő mennyiségű bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy van a decitabinnak genotoxikus potenciálja. A szakirodalomból származó adatok arraisutalnak, hogy a decitabina szaporodási ciklusminden szakaszára ártalmas, beleértve a fertilitást, a magzatifejlődést és a postnatalis fejlődést. A patkányokon és nyulakon végzett,több ciklusos,ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy az elsődlegestoxicitás amyelosuppressio volt, beleértve a csontvelőre kifejtett hatást, ami a kezelés felfüggesztésekor rendeződött.Gastrointestinalis toxicitást is megfigyeltek, valamint a hímek heresorvadását,ami nem szűnt meg a felépülési időszak alatt. A decitabin adása újszülött/fiatal patkányokrahasonló általános toxicitást mutatott, mint az idősebb egyedeken.Az újszülött/fiatal patkányok myelosuppressiót előidéző adagokkal történő kezelése nem volt hatással aneurobiológiai viselkedésre, fejlődésre és a szaporodó képességre.Lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

kálium-dihidrogén-foszfát (E340) nátrium-hidroxid (E524) sósav (pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 3év.

Elkészített és hígított oldat A (10ml steril injekcióhoz való vízben) elkészített koncentrátumot a feloldás után 15percen belül tovább kell hígítanihűtött (2°C-8°C) infúziós oldatok használatával. A beadást megelőzően ezt az elkészített, intravénás infúziós célrahígított oldatot2°C-8°C-on legfeljebb 3óránát,majd szobahőmérsékleten (20°C-25°C) legfeljebb 1órán át tárolható.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt az ajánlott időn belül fel kell használni. A felhasználó a felelős az ajánlott tárolási időért és feltételekért, valamint az aszeptikus körülmények között történő feloldás biztosításáért.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb25C-on tárolandó

A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20ml-es,tiszta,átlátszó I.típusú üvegből készült, butil gumidugóval és műanyag kupakkal ellátott, alumínium zárral lezárt,injekciós üveg,50mg decitabin tartalommal.

A csomag tartalma: 1injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ajánlások a biztonságos kezelésre Kerülni kell az oldat bőrrel való érintkezését és védőkesztyűt kell viselni. A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó standard eljárásokat kell alkalmazni.

Elkészítési folyamat A portaszeptikusan 10ml injekcióhoz való vízzel kell feloldani. A feloldás után ml-enként megközelítőleg 5mg decitabinttartalmaz, melynek pH-ja6,7-7,3. Az oldatot azelkészítés után hűtött infúziós oldatok használatával (9mg/ml [0,9%-os]koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció vagy5%-os glükóz oldatos injekció)15percen belül tovább kell hígítani, a 0,15–1,0mg/ml-esvégső koncentrációig. A feloldást követő felhasználhatósági időtartamra és tárolásra vonatkozóan lásd a 6.3pontot.

A Dacogen-t nem szabad más gyógyszerekkel azonosintravénás szereléken átinfundálni.

Megsemmisítés Az injekciós üveg kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírásoknak megfelelően kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/792/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. szeptember 20. A forgalomba hozatali engedélylegutóbbi megújításának dátuma:2017. május 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu)található.