Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. 1. A GYÓGYSZER NEVE t

n

Daklinza 30 mg filmtabletta ű Daklinza 60 mg filmtabletta z

s

g

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL e Daklinza 30 mg filmtabletta m Minden filmtabletta daklataszvir-dihidrokloridot tartalmaz, ami 30 mg daklataszvirral eygyenértékű.

l

Daklinza 60 mg filmtabletta é

Minden filmtabletta daklataszvir-dihidrokloridot tartalmaz, ami 60 mg daklateaszvirral egyenértékű.

g

Ismert hatású segédanyag(ok) n

e

Minden 30 mg-os filmtabletta 58 mg laktózt (vízmentes) tartalmlaiz. Minden 60 mg-os filmtabletta 116 mg laktózt (vízmentes) tartaalmaz.

t

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. a

z

o

3. GYÓGYSZERFORMA h

a

Filmtabletta (tabletta). b Daklinza 30 mg filmtabletta m

Zöld, mindkét oldalán domboarú, ötszögletű, 7,2 mm × 7,0 mm-es tabletta, egyik oldalán „BMS”, a másik oldalán „213” mélyngyomással.

r

Daklinza 60 mg filmtaobletta

Világoszöld, minrdkét oldalán domború, ötszögletű, 9,1 mm × 8,9 mm-es tabletta, egyik oldalán „BMS”, a máseik oldalán „215” mélynyomással.

z

s

1. yKLINIKAI JELLEMZŐK

g

4ó.1 Terápiás javallatok

y

g A Daklinza más gyógyszerekkel kombinációban a hepatitis C vírus (HCV) okozta krónikus fertőzés A kezelésére javallott felnőtteknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). A HCV genotípus specifikus aktivitást lásd a 4.4 és 5.1 pontban. 4.2 Adagolás és alkalmazás A Daklinza-kezelést a krónikus hepatitis C kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás A Daklinza javasolt adagja naponta egyszer 60 mg, szájon át bevéve, étellel együtt vagy anélkül. A Daklinza-t más gyógyszerekkel kombinációban kell adni. A Daklinza-kezelés elkezdése előtt el kell olvasni a terápiás sémában alkalmazott egyéb gyógyszerek alkalmazási előírását is.

1 t

. táblázat: Javasolt kezelés az interferon nélküli Daklinza kombinált kezelés esetén n

Betegpopuláció* Adagolási rend és a kezelés időtartama ű

H z

CV 1. vagy 4. GT s

B g

etegek cirrhosis nélkül Daklinza + szofoszbuvir 12 héten át e

Betegek cirrhosissal m CP A vagy B stádium Daklinza + szofoszbuvir + ribavirin 12 héten át vagy e

D y

aklinza + szofoszbuvir (ribavirin nélkül) 24 héten át

C d

P C stádium Daklinza + szofoszbuvir +/- ribaevirin 24 héten át (lásd 4.4 és 5.1 pont) g

H n

CV 3. GT e

B

etegek cirrhosis nélkül Daklinza + szofoszbluivir 12 héten át

Betegek cirrhosissal Daklinza + szoftoaszbuvir +/- ribavirin 24 héten át (lásd 5.1 ponat)

M z

ájtranszplantációt követően kiújulóo HCV fertőzés (1., 3. vagy 4. GT)

Betegek cirrhosis nélkül Da khlinza + szofoszbuvir + ribavirin 12 héten át a(lásd 5.1 pont)

Betegek A vagy B stádiumú CP b cirrhosissal m Daklinza + szofoszbuvir + ribavirin 12 héten át

1. vagy 4. GT lo Daklinza + szofoszbuvir +/- ribavirin 24 héten át

3. GT a

Betegek C stádiumú CP crirgrhosissal Daklinza + szofoszbuvir +/- ribavirin 24 héten át o (lásd 4.4 és 5.1 pont)

G f

T: genotípus; CPr: C hild-Pugh

• Beleértve a humán immundeficiencia vírus (HIV) társfertőzésben szenvedő betegeket is. A HIV vírusellenes

szerekkel történő együttes adagolásra vonatkozó javaslatokat lásd a 4.5 pontban.

z

Daklinzas + peginterferon alfa + ribavirin

E y

z eggy alternatív javasolt adagolási rend 4. genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél, cirrhosis nóélkül vagy kompenzált cirrhosissal. A Daklinza-t 24 héten át kell adni, 24-48 hétig peginterferon yalfával és ribavirinnel kombinálva: g - Ha a betegnél a HCV-RNS nem kimutatható sem 4 hetes, sem 12 hetes kezelés után, a terápiás séma mindhárom összetevőjét folytatni kell, összesen 24 hétig. A - Ha a beteg HCV-RNS-szintje detektálhatatlanná vált, de nem mindkét (4 és 12 hét utáni) időpontban, akkor 24 hét után abba kell hagyni a Daklinza-t, a peginterferon alfa- és ribavirin-kezelést pedig összesen 48 hetes időtartamig folytatni kell.

Ribavirin adagolási útmutatók A Daklinza-val kombinációban adott ribavirin adagja a testtömegen alapul (a < 75 kg-os betegeknek 1000 mg, a ≥ 75 kg-os betegeknek pedig 1200 mg). Lásd a ribavirin alkalmazási előírását. Child-Pugh A, B vagy C stádiumú cirrhosisban szenvedő betegeknél, vagy májtranszplantációt követően kiújuló HCV fertőzés esetén a ribavirin javasolt kezdő adagja napi 600 mg étkezés közben. Ha a kezdő adag jól tolerálható, az adag maximum napi 1000 vagy 1200 mg-ig (a határérték 75 kg) emelhető. Ha a kezdő adag nem jól tolerálható, a dózist a haemoglobin és kreatinin-clearance értékek t alapján klinikailag indokolt mértékben csökkenteni kell (lásd 2. táblázat). n

1. táblázat: A ribavirin adagolási útmutatói Daklinza rezsimmel történő együttes alkalmazás z

esetén cirrhosisos vagy szervtranszplantáción átesett betegeknél s

L g

aboratóriumi érték/ Klinikai feltétel Ribavirin adagolási útmutató e

Haemoglobin m

>12 g/dl napi 600 mg e

> 10 ≤12 g/dl napi 400 mg ly

> 8,5 ≤10 g/dl napi 200d mg

8,5 g/dl A ribavirin kezeléset meg kell szakítani

Kreatinin clearance g

n

>50 ml/perc A fenti, haemeoglobinra vonatkozó útmutatót li kell követni

>30 to ≤50 ml/perc ta Másnaponta 200 mg

≤30 ml/perc vagy haemodialysis aA ribavirin kezelést meg kell szakítani

z

Dózismódosítás, a kezelés megszakítása és a kezeléso abbahagyása A mellékhatások kezelése érdekében a Daklinz a hdózisának módosítása nem javasolt. Ha mellékhatások miatt a terápiás séma egyes öasszetevőivel végzett kezelés megszakítása szükséges, akkor sem adható a Daklinza monoterápiábban. A Daklinza és szofoszbuvir kombináció esetében nincs a vírusellenes kezelés leállítására vonatkozó szabály. m

A kezelés megszakítása azon baetegek esetében, akiknél a Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin kezelés során nem megfelelgő a virológiai válasz Azok a betegek, akiknél ar kezelés során nem alakul ki virológiai válasz, valószínűleg nem fogják elérni a tartós virológfioai választ (SVR), ezért ezeknél a betegeknél ajánlott a kezelés megszakítása. A kezelés megszakítá sát igénylő HCV-RNS küszöbértékek (azaz a kezelés leállítására vonatkozó szabályok) a 3. tárblázatban találhatók.

e

1. táblázat:z A kezelés leállítására vonatkozó szabályok a Daklinza + peginterferon alfa +

s ribavirin kombinációt kapó, és a kezelés során nem megfelelő virológiai választ

y e

g lérő betegek esetében

HóCV-RNS Teendő

y

g 4. kezelési hét: >1000 NE/ml Hagyja abba a Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin A kombináció alkalmazását

1. kezelési hét: ≥25 NE/ml Hagyja abba a Daklinza + peginterferon alfa + ribavirin

kombináció alkalmazását

1. kezelési hét: ≥25 NE/ml Hagyja abba a peginterferon alfa + ribavirin kombináció

alkalmazását (a Daklinza alkalmazása a 24. héten véget ér)

Adagolásra vonatkozó javaslat egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén A citokróm P450 3A4 enzim (CYP3A4) erős inhibitorai: A Daklinza dózisát naponta egyszer 30 mg-ra kell csökkenteni, ha a CYP3A4 erős inhibitoraival adják egyidejűleg. A CYP3A4 közepesen erős induktorai: A Daklinza dózisát naponta egyszer 90 mg-ra kell emelni, ha a CYP3A4 közepesen erős induktoraival adják egyidejűleg. Lásd 4.5 pont. t

n

Kihagyott adagok ű A betegeket arra kell utasítani, hogy ha kimarad egy Daklinza adag, az adagot amilyen hamar csak z lehet, be kell bevenni, ha az a tervezett adagolási időhöz képest 20 órán belül eszükbe jut. Ha azonban s a kihagyott adag a tervezett adagolási időhöz képest több mint 20 óra múlva jut eszükbe, hagyják ki azg adagot, és a következő dózist a megfelelő időpontban vegyék be. e

m

Speciális populációk Idősek e A ≥ 65 éves betegeknél nem szükséges a Daklinza dózisának módosítása (lásd 5.2 ponlty).

Vesekárosodás d Nem szükséges a Daklinza dózisának módosítása olyan betegeknél, akik bármeilyen mértékű vesekárosodásban szenvednek (lásd 5.2 pont). g

n

Májkárosodás e Nem szükséges a Daklinza dózisának módosítása az enyhe (Childi-P ugh A stádium, 5-6 pont), közepes mértékű (Child-Pugh B, 7-9 pont) vagy súlyos (Child-Pugh C, ≥1l0 pont) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). ta

a

Gyermekek és serdülők z A Daklinza biztonságosságát és hatásosságát 18 éveosnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adahtok. Az alkalmazás módja a A Daklinza-t szájon át kell szedni, étellelb együtt vagy anélkül. A betegeket arra kell utasítani, hogy a tablettát egészben nyeljék le. A filmtmablettát a hatóanyag kellemetlen íze miatt nem szabad összerágni vagy összetörni. o

l

4.3 Ellenjavallatok a

A készítmény hatóanyoagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. f

r

Egyidejű alkalemazás olyan gyógyszerekkel, amelyek a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) és a P-glikoprotezin transzporter (P-gp) erős induktorai, ezáltal alacsonyabb expozícióhoz és a Daklinza hatásossásgának csökkenéséhez vezethetnek. Ezek közé a hatóanyagok közé tartozik többek között a fenitoiyn, a karbamazepin, az oxkarbazepin, a fenobarbitál, a rifampicin, a rifabutin, a rifapentin, a szisgztémás dexametazon és a lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) góyógynövénykészítmény.

y

g 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A

A Daklinza-t tilos monoterápiában alkalmazni. A Daklinza-t a krónikus HCV-fertőzés kezelésére más gyógyszerekkel kombinációban kell alkalmazni (lásd 4.1 és 4.2 pont). Súlyos bradikardia és szívblokk A súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg a Daklinza-nak a szofoszbuvirral kombinációban történő alkalmazásakor, ha azt amiodaronnal együttesen kapta a beteg, függetlenül

attól, hogy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszert szedett-e. Ennek a gyógyszerkölcsönhatásnak a mechanizmusa nem ismert. Az amiodaron egyidejű alkalmazása a szofoszbuvir és a közvetlenül ható vírusellenes szerek klinikai fejlesztése során korlátozott volt. Az esetek potenciálisan életet veszélyeztetőek, ezért az amiodaron a Daklinza- és szofoszbuvir-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb alternatív antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak. Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, a Daklinza-val kombinált t szofoszbuvir- kezelés elkezdésekor ajánlott a beteget szoros megfigyelés alatt tartani. A bradiaritmia n szempontjából magas kockázatúként azonosított betegeket 48 órán keresztül folyamatosan meg kell ű figyelni megfelelő klinikai környezetben. z

s

Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is megfelelő monitorozást kell végeznig, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron kezelést, és el kell kezdeniük a e Daklinza-val kombinált szofoszbuvir-kezelést. m Minden, a Daklinza-t és szofoszbuvirt amiodaronnal kombinációban kapó beteg – függetlenül attól, hogy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszert szed-e – figyelmét fel kell hívni a braldyikardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeéket tapasztalja.

Genotípus-specifikus aktivitás e A különböző HCV-genotípusok esetén javasolt adagolási rendeket lásd a 4g.2 pontban. A genotípus-specifikus virológiai és klinikai aktivitást lásd az 5.1 pontbann. A 2. genotípusú fertőzés Daklinza-val és szofoszbuvirral történő kezeelését alátámasztó adatok korlátozottak. i

l

Az ALLY-3 (AI444218) vizsgálatból származó adatok alátátmasztják a Daklinza + szofoszbuvir 12 hetes kezelési időtartamát a korábban még nem kezelta és kezelésben már részesült, 3. genotípusú fertőzésben szenvedő, nem cirrhosisos betegeknél. A czirrhosisos betegeknél alacsonyabb tartós virológiai válaszarányokat figyeltek meg (lásd 5.1 poont). A kivételes körülmények által indokolt alkalmazással zajló programokból származó adathok, amelyekben 3. genotípusú fertőzésben és cirrhosisban szenvedő betegek vettek részt, alát ámasztják a Daklinza + szofoszbuvir 24 hetes alkalmazását ezeknél a betegeknél. Az adagoalási rend ribavirinnel történő kiegészítésének relevanciája nem világos (lásd 5.1 pont). b Korlátozott mennyiségű klinikai adatm áll rendelkezésre a Daklinza + szofoszbuvir kombinációnak a

1. és 6. genotípusú HCV-fertőzötto betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan. Az 5. genotípusú

betegekre vonatkozóan nem állnalk rendelkezésre klinikai adatok (lásd 5.1 pont).

a

Child-Pugh C stádiumú mrágjbetegségben szenvedő betegek A Daklinza HCV-fertőozés kezelésében mutatott biztonságosságát és hatásosságát Child-Pugh C stádiumú májbeteg séfgben szenvedő betegeknél az ALLY-1 (AI444215, Daklinza + szofoszbuvir + ribravirin 12 héten át) klinikai vizsgálatban állapították meg; az SVR arányok azonban alacsonyabbake voltak, mint a Child-Pugh A és B stádiumú betegségben szenvedőknél. Ezért Child-Pugh zC stádiumú betegeknél a 24 héten át adott Daklinza + szofoszbuvir +/- ribavirin konzervastív adagolási rend javasolt. A kezelés az adott beteg klinikai vizsgálata alapján ribavirinnel kiegésyzíthető.

g

yHepatitis B vírus (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású g antivirális szerekkel való kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV A szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Ismételt kezelés daklataszvirrel A Daklinza hatásosságát a korábban NS5A gátlót kapó betegek ismételt kezelési sémájának részeként nem állapították meg.

Terhesség és fogamzásgátlási előfeltételek A Daklinza nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A nagy hatékonyságú fogamzásgátlást a Daklinza-kezelés befejezése után 5 hétig folytatni kell (lásd 4.6 pont). Ha a Daklinza-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor annak a gyógyszernek az ellenjavallatai és a vele kapcsolatos figyelmeztetések is érvényesek. A ribavirin-expozíciónak kitett összes állatfajnál jelentős teratogén és/vagy embryocid hatásokat igazoltak. Ezért a nőbetegeknél és a t férfi betegek nőpartnereinél rendkívüli elővigyázatosság szükséges a terhesség elkerülése érdekében n (lásd a ribavirin alkalmazási előírását). ű

z

Kölcsönhatás gyógyszerekkel s A Daklinza egyidejű alkalmazása megváltoztathatja más gyógyszerek koncentrációját, és más g gyógyszerek megváltoztathatják a daklataszvir koncentrációját. Kérjük, olvassa el a 4.3 pontban e azoknak a gyógyszereknek a felsorolását, amelyek Daklinza-val együtt történő alkalmazása m ellenjavallt a terápiás hatás potenciális csökkenése miatt. Az igazolt és egyéb, potenciálisan j elentős gyógyszerkölcsönhatásokért kérjük, olvassa el a 4.5 pontot. e

Alkalmazás cukorbetegeknél é A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, amid tünetekkel járó hypoglycaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történeő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdgő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónnapban –, és szükség esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabeetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménin yel történő terápia megkezdéséről.

l

Gyermekek és serdülők ta A Daklinza alkalmazása 18 évesnél fiatalabb gyermekek aés serdülők esetében nem javasolt, mert a biztonságosságát és hatásosságát ebben a populációbanz nem igazolták.

o

Fontos információk a Daklinza egyes összetevőirhől A Daklinza laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló , örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabaszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Kontrollált nátrium diétát tartó betegmek A Daklinza 90 mg-os maximális aodagja kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz lényegében nátrium-mentes. l

a

4.5 Gyógyszerkölcsönrhgatások és egyéb interakciók

o

Az egyidejű alkalm afzás ellenjavallatai (lásd 4.3 pont) Ellenjavallt a Dakrlinza kombinált alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek erősen indukálják a CYP3A4-et ése a P-gp-t, pl. a fenitoin, a karbamazepin, az oxkarbazepin, a fenobarbitál, a rifampicin, a rifabutin, a zrifapentin, a szisztémás dexametazon és a lyukaslevelű orbáncfű (Hypericum perforatum) gyógynövsénykészítmény, mert ez alacsonyabb expozícióhoz és a Daklinza hatásosságának csökkeynéséhez vezethet.

g

Móás gyógyszerekkel való kölcsönhatás lehetősége yA daklataszvir a CYP3A4, a P-gp és a szerves kation-transzporter (OCT) 1 szubsztrátja. A CYP3A4 és g a P-gp erős vagy közepesen erős induktorai csökkenthetik a daklataszvir plazmaszintjét és terápiás A hatását. Erős CYP3A4- és P-gp–induktorokkal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt, míg a Daklinza dózisának módosítása javasolt, amikor közepesen erős CYP3A4- és P-gp-inhibitorokkal adják együtt (lásd 4. táblázat). A CYP3A4 erős inhibitorai megnövelhetik a daklataszvir plazmaszintjét. A Daklinza dózisának módosítása javasolt, amikor a CYP3A4 erős inhibitoraival együtt alkalmazzák (lásd 4. táblázat). Az olyan gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazásának, amelyek csak a P-gp vagy az OCT1 aktivitást gátolják, valószínűleg korlátozott hatása van a daklataszvir-expozícióra.

A daklataszvir gátolja a P-gp-t, a szerves anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1-et, az OCT1-et, valamint az emlőrákrezisztencia fehérjét (BCRP). A Daklinza alkalmazása növelheti a P-gp, az OATP 1B1, OCT1, illetve a BCRP szubsztrátjai közé tartozó gyógyszerek szisztémás expozícióját, ami fokozhatja vagy megnyújthatja azok terápiás hatását és mellékhatásait. Elővigyázatosság szükséges, ha a gyógyszer terápiás tartománya szűk (lásd 4. táblázat). A daklataszvir nagyon gyenge CYP3A4–induktor és 13%-kal csökkentette a midazolám expozícióját. t Azonban, mivel ez korlátozott hatás, az egyidejűleg alkalmazott CYP3A4-szubsztrátok dózisának n módosítása nem szükséges. ű

z

A terápiás sémában lévő egyéb gyógyszerek gyógyszerkölcsönhatásaival kapcsolatban olvassa el a s megfelelő alkalmazási előírást. g

e

K-vitamin antagonistákkal kezelt betegek: m Mivel a Daklinza-kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. e

A kölcsönhatások táblázatos összefoglalása é A 4. táblázat ad tájékoztatást a daklataszvirral végzett gyógyszerinterakciós vizsdgálatokról, beleértve az igazolt vagy a potenciálisan jelentős gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolaetos klinikai javaslatokat is. A koncentráció klinikailag jelentős növekedését a „↑”, klinikailag jelengtős csökkenését a „↓”, és a klinikailag jelentős változás hiányát a „↔” jel mutatja. A geometriai átlnagok aránya – zárójelben a 90%-os konfidencia-intervallummal – is fel van tüntetve, ha rendelkeezésre áll. Ha másképp nincs feltüntetve, a 4. táblázatban bemutatott vizsgálatokat egészséges fie lnőtt vizsgálati alanyokkal végezték. A táblázat nem tartalmaz minden kölcsönhatást. l

1. táblázat: Kölcsönhatások és az adagolásra vonatkoazó javaslatok más gyógyszerrekkel történő

G együttes adás esetén z yógyszerek terápiás Interakció o Az egyidejű alkalmazásra területenként h vonatkozó javaslatok

A

NTIVIRÁLIS SZEREK - HCV a

Nukleotid-analóg polimerázgátló b

Szofoszbuvir, naponta egyszer ↔m Daklataszvir* Nem szükséges a Daklinza vagy 400 mg loAUC: 0,95 (0,82, 1,10) a szofoszbuvir dózisának (naponta egyszer 60 mg a Cmax: 0,88 (0,78, 0,99) módosítása. daklataszvir) g Cmin: 0,91 (0,71, 1,16) r

A vizsgálatot krónikfuso	↔ GS-331007**
HCV-fertőzésbenr s zenvedő	AUC: 1,0 (0,95, 1,08)
betegekkel végezték	Cm : 0,8 (0,77, 0,90)

e ax z Cmin: 1,4 (1,35, 1,53)

s

y *A daklataszvirt egy korábbi g referenciacsoporttal hasonlították ó össze (a naponta egyszer 60 mg y daklataszvirrel plusz peginterferon g alfával és ribavirinnel végzett 3 vizsgálatból származó adatokból). A **GS-331007 a prodrug szofoszbuvir fő keringő metabolitja.

Proteázgátlók (PI)

Boceprevir A kölcsönhatást nem vizsgálták. A Daklinza dózisát naponta A boceprevir okozta CYP3A4-gátlás egyszer 30 mg-ra kell t miatt várható: csökkenteni, boceprevirrel vagy n ↑ Daklataszvir a CYP3A4 más erős ű inhibitoraival történő egyidejűz alkalmazás esetén. s Szimeprevir naponta egyszer ↑ Daklataszvir Nem szükséges a Daklingza vagy 150 mg AUC: 1,96 (1,84, 2,10) a szimeprevir dózisáneak (naponta egyszer 60 mg Cmax: 1,50 (1,39, 1,62) módosítása. m daklataszvir) Cmin: 2,68 (2,42, 2,98)

e

↑ Szimeprevir ly AUC: 1,44 (1,32, 1,56) é Cmax: 1,39 (1,27, 1,52) d Cmin: 1,49 (1,33, 1,67) e Telaprevir 500 mg ↑ Daklataszvir gA Daklinza dózisát naponta 12 óránként AUC: 2,32 (2,06, 2,62) n egyszer 30 mg-ra kell (naponta egyszer 20 mg Cmax: 1,46 (1,28, 1,66) e csökkenteni, telaprevirrel vagy a daklataszvir) li CYP3A4 más erős inhibitoraival ↔ Telaprevir a történő egyidejű alkalmazás AUC: 0,94 (0,84, 1,04) t esetén. Cmax: 1,01 (0,89, 1,14)a z ↑ Daklataszvir o AUC: 2,15 ( 1h,87, 2,48) Telaprevir 750 mg 8 óránként Cmax: 1,2a2 (1,04, 1,44) (naponta egyszer 20 mg b daklataszvir) ↔ Telaprevir AmUC: 0,99 (0,95, 1,03) loCmax: 1,02 (0,95, 1,09)

a

g A telaprevir okozta CYP3A4-gátlás. Egyéb HCV antivirális szrerek

fo

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Peginterferon alfa, 180 µg ↔ Daklataszvir Nem szükséges a Daklinza, a hetente egyszer és ribavirin AUC: ↔* peginterferon alfa vagy a 1000 mg vagy 1200 mg Cmax: ↔* ribavirin dózisának módosítása. t naponta, két részre osztva Cmin: ↔* n (naponta egyszer 60 mg ű daklataszvir) ↔ Peginterferon alfa z Cmin: ↔* s A vizsgálatot krónikus g HCV-fertőzésben szenvedő ↔ Ribavirin e betegekkel végezték AUC: 0,94 (0,80, 1,11) m Cmax: 0,94 (0,79, 1,11) Cmin: 0,98 (0,82, 1,17) e

*A daklataszvir farmakokinetikai é paraméterei, amikor peginterferon d alfával és ribavirinnel együtt adták e ebben a vizsgálatban, hasonlóak voltakg a HCV-fertőzött betegek vizsgálatábnan adott 14 napos daklataszvir- e monoterápiával megfigyeltekhie z. A peginterferon alfát, ribavirint lés daklataszvirt kapó betegetkanél a peginterferon alfa koncentrációja maradékhatás idejézn hasonló volt ahhoz, mint amito a peginterferon alfát, ribavirint és phlacebót kapó betegeknél észleltek. ANTIVIRÁLIS SZEREK - HIV vagy HBaV

Proteázgátlók (PI) b

Atazanavir 300 mg/ritonavir ↑ mDaklataszvir A Daklinza dózisát naponta 100 mg, naponta egyszer loAUC*: 2,10 (1,95, 2,26) egyszer 30 mg-ra kell (naponta egyszer 20 mg a Cmax*: 1,35 (1,24, 1,47) csökkenteni, ha daklataszvir) g Cmin*: 3,65 (3,25, 4,11) atazanavirrel/ritonavirrel, r atazanavirrel/kobicisztáttal vagy fo A ritonavir okozta CYP3A4-gátlás a CYP3A4 más erős r inhibitoraival adják egyidejűleg. e *az eredményeket a 60 mg-os dózisra z normalizálták. Atazanavsir/kobicisztát A kölcsönhatást nem vizsgálták. y Az atazanavir/kobicisztát okozta g CYP3A4-gátlás miatt várható: ó ↑ Daklataszvir

y

g

A

Darunavir 800 mg/ritonavir ↔ Daklataszvir Nem szükséges a naponta 100 mg, naponta egyszer AUC: 1,41 (1,32, 1,50) egyszer 60 mg Daklinza, a (naponta egyszer 30 mg Cmax: 0,77 (0,70, 0,85) darunavir/ritonavir (naponta t daklataszvir) egyszer 800/100 mg vagy n ↔ Darunavir naponta kétszer 600/100 mg) ű AUC: 0,90 (0,73, 1,11) vagy a darunavir/kobicisztát z Cmax: 0,97 (0,80, 1,17) dózisának módosítása. s Cmin: 0,98 (0,67, 1,44) g Darunavir/kobicisztát A kölcsönhatást nem vizsgálták. e Várható: m ↔ Daklataszvir

Lopinavir 400 mg/ritonavir	↔ Daklataszvir	Nem szükséges a naponta
100 mg, naponta kétszer	AUC: 1,15 (1,07, 1,24)	egyszer 6l0y mg Daklinza vagy a
(naponta egyszer 30 mg	Cmax: 0,67 (0,61, 0,74)	lopinaévir/ritonavir dózisának

daklataszvir) móddosítása. ↔ Lopinavir* e AUC: 1,15 (0,77, 1,72) g Cmax: 1,22 (1,06, 1,41) n Cmin: 1,54 (0,46, 5,07) e

• a 60 mg daklataszvir lopinalvirra

gyakorolt hatása erősebbt leahet. Nukleozid/nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTaI-k)

Tenofovir-dizoproxil-fumarát, ↔ Daklataszvir z Nem szükséges a Daklinza vagy naponta egyszer 300 mg AUC: 1,10 (1,01o, 1,21) a tenofovir dózisának (naponta egyszer 60 mg Cmax: 1,06 (0 ,h98, 1,15) módosítása. daklataszvir) Cmin: 1,15a (1,02, 1,30)

↔ Tenofovir AmUC: 1,10 (1,05, 1,15) loCmax: 0,95 (0,89, 1,02) a Cmin: 1,17 (1,10, 1,24) Lamivudin g A kölcsönhatást nem vizsgálták. Nem szükséges a Daklinza vagy Zidovudin r Várható: az NRTI dózisának módosítása. Emtricitabin fo ↔ Daklataszvir Abakavir ↔ NRTI Didanozin r Sztavudin e Nem nuklseozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI-k)

Efaviryenz, naponta egyszer	↓ Daklataszvir	Az efavirenzzel történő egyidejű
600g mg	AUC*: 0,68 (0,60, 0,78)	alkalmazásakor a Daklinza
(ódaklataszvir, naponta egyszer	Cmax*: 0,83 (0,76, 0,92)	dózisát naponta egyszer

y60 mg/naponta egyszer 120 mg) Cmin*: 0,41 (0,34, 0,50) 90 mg-ra kell emelni.

g

Az efavirenz okozta A CYP3A4-indukció *az eredményeket 60 mg-os dózisra normalizálták.

Etravirin A kölcsönhatást nem vizsgálták. A Daklinza és etravirin vagy Nevirapin Az etravirin vagy nevirapin okozta nevirapin egyidejű alkalmazása CYP3A4-indukció miatt várható: nem javasolt az adatok hiánya t ↓ Daklataszvir miatt. n Rilpivirin A kölcsönhatást nem vizsgálták. Nem szükséges a Daklinza vagy ű Várható: a rilpivirin dózisának z ↔ Daklataszvir módosítása. s ↔ Rilpivirin g Integrázgátlók e

Dolutegravir, naponta egyszer	↔ Daklataszvir	Nem szükséges am Daklinza vagy
50 mg	AUC: 0,98 (0,83; 1,15)	a dolutegravir d ózisának
(naponta egyszer 60 mg	Cmax: 1,03 (0,84; 1,25)	módosítása. e

daklataszvir) Cmin: 1,06 (0,88; 1,29) ly

↑ Dolutegravir d AUC: 1,33 (1,11; 1,59) e Cmax: 1,29 (1,07; 1,57) g Cmin: 1,45 (1,25; 1,68) n

e

Daklataszvir okozta P-gp- és i BCRP-gátlás. l Raltegravir A kölcsönhatást nem vizstgaálták. Nem szükséges a Daklinza vagy Várható: a a raltegravir dózisának ↔ Daklataszvir z módosítása. ↔ Raltegravir o

Elvitegravir, kobicisztát,	Ezen fix dózihsú, kombinált tabletta	A Daklinza dózisát naponta
emtricitabin,	esetén a köl csönhatást nem vizsgálták.	egyszer 30 mg-ra kell
tenofovir-dizoproxil-fumarát	A kobicisaztát okozta CYP3A4-gátlás	csökkenteni, ha kobicisztáttal

miatt vbárható: vagy a CYP3A4 más, erős ↑ mDaklataszvir inhibitoraival adják egyidejűleg. Fúziógátló o Enfuvirtid l A kölcsönhatást nem vizsgálták. Nem szükséges a Daklinza vagy a Várható: az enfuvirtid dózisának rg ↔ Daklataszvir módosítása. o ↔ Enfuvirtid CCR5-receptor ant afgonista Maravirok r A kölcsönhatást nem vizsgálták. Nem szükséges a Daklinza vagy e Várható: a maravirok dózisának z ↔ Daklataszvir módosítása. s ↔ Maravirok SAVCySÖKKENTŐ SZEREK

Hg

ó2-receptor antagonisták

yFamotidin, 40 mg, egyszeri ↔ Daklataszvir Nem szükséges a Daklinza g adag AUC: 0,82 (0,70, 0,96) dózisának módosítása. (60 mg daklataszvir, egyszeri Cmax: 0,56 (0,46, 0,67) A adag) Cm : 0,89 (0,75, 1,06) in A gyomor pH-ja nő

Protonpumpa-gátlók

Omeprazol, naponta egyszer ↔ Daklataszvir Nem szükséges a Daklinza 40 mg AUC: 0,84 (0,73, 0,96) dózisának módosítása. t (60 mg daklataszvir, egyszeri Cm : 0,64 (0,54, 0,77) n ax adag) Cmin: 0,92 (0,80, 1,05) ű z A gyomor pH-ja nő s ANTIBAKTERIÁLIS SZEREK g

A e

Klaritromicin kölcsönhatást nem vizsgálták. A Daklinza dózisát naponta Telitromicin Az antibakteriális szer okozta egyszer 30 mg-r am kell CYP3A4-gátlás miatt várható: csökkenteni, eha klaritromicinnel, ↑ Daklataszvir telitromicliynnel vagy a CYP3A4 más, eérős inhibitoraival adják egyidejűleg. Eritromicin A kölcsönhatást nem vizsgálták. A Ddaklinza eritromicinnel Az antibakteriális hatású szer okozta teörténő alkalmazása a CYP3A4-gátlás miatt várható: gdaklataszvir emelkedett ↑ Daklataszvir n koncentrációját eredményezheti. e Elővigyázatosság javasolt. Azitromicin A kölcsönhatást nem vizsgáltláik. Nem szükséges a Daklinza, az Ciprofloxacin Várható: ta azitromicin vagy a ciprofloxacin ↔ Daklataszvir a dózisának módosítása. ↔ Azitromicin vagzy ciprofloxacin ANTIKOAGULÁNSOK o

Dabigatrán-etexilát A kölcsönha táhst nem vizsgálták. A dabigatrán-etexilátot vagy

A daklataszvir okozta P-gp-gátlás	más, szűk terápiás tartományú
miatt váraható:	intestinalis P-gp-szubsztrátot
↑ Dabbigatrán-etexilát	kapó betegeknél a

m Daklinza-kezelés elkezdésekor a o biztonságosság monitorozása l javasolt. Warfarin és más K-vitamin a A kölcsönhatást nem vizsgálták. Nem szükséges a Daklinza vagy antagonisták rg Várható: a warfarin dózisának o ↔ Daklataszvir módosítása. Az INR szoros f ↔ Warfarin monitorozása javasolt minden r K-vitamin antagonista esetében. e Erre azért van szükség, mivel a z Daklinza-kezelés alatt változhat s a májfunkció. ANTIyKONVULZÍV SZEREK

g A

Kóarbamazepin kölcsönhatást nem vizsgálták. A Daklinza karbamazepinnel, yOxkarbazepin Az antikonvulzív szer okozta oxkarbazepinnel, fenobarbitállal, g Fenobarbitál CYP3A4-indukció miatt várható: fenitoinnal vagy a CYP3A4 Fenitoin ↓ Daklataszvir más, erős induktoraival történő A egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók

N t

Eszcitaloprám, naponta ↔ Daklataszvir em szükséges a Daklinza vagy n egyszer 10 mg AUC: 1,12 (1,01, 1,26) az eszcitaloprám dózisának ű (naponta egyszer 60 mg Cmax: 1,14 (0,98, 1,32) módosítása. z daklataszvir) Cmin: 1,23 (1,09, 1,38) s

g

↔Eszcitaloprám e AUC: 1,05 (1,02, 1,08) Cmax: 1,00 (0,92, 1,08) m Cmin: 1,10 (1,04, 1,16) e GOMBAELLENES SZEREK ly

Ketokonazol, naponta egyszer	↑ Daklataszvir	A Dakélinza dózisát naponta
400 mg	AUC: 3,00 (2,62, 3,44)	egydszer 30 mg-ra kell
(10 mg daklataszvir, egyszeri	Cmax: 1,57 (1,31, 1,88)	cesökkenteni, ha ketokonazollal

adag) gvagy a CYP3A4 egyéb erős Ketokonazol okozta CYP3A4-gátlásn inhibitoraival adják egyidejűleg.

Itrakonazol	A kölcsönhatást nem vizsgálták. e
Pozakonazol	A gombaellenes szer okozta i
Vorikonazol	CYP3A4-gátlás miatt várhatól:

↑ Daklataszvir ta Flukonazol A kölcsönhatást nem vaizsgálták. A daklataszvir-koncentráció

A gombaellenes szezr okozta	mérsékelt emelkedése várható,
CYP3A4-gátlás omiatt várható:	de a Daklinza vagy a flukonazol
↑ Daklataszvihr	dózisának módosítása nem
↔ Flukonaz ol	szükséges.

MYCOBACTERIUM-ELLENES SZEREaK

↓ b

Rifampicin, naponta egyszer Daklataszvir A Daklinza rifampicinnel, 600 mg AmUC: 0,21 (0,19, 0,23) rifabutinnal, rifapentinnel vagy (60 mg daklataszvir, egyszeri loCmax: 0,44 (0,40, 0,48) más, erős adag) a CYP3A4-induktorokkal történő g Rifampicin okozta CYP3A4-indukció egyidejű alkalmazása Rifabutin r A kölcsönhatást nem vizsgálták. ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Rifapentin fo A mycobacterium ellenes szer okozta r CYP3A4-indukció miatt várható: e ↓ Daklataszvir CARDIOVzASCULARIS SZEREK Antiarrhysthmiás szerek

y ↑ Digoxin A digoxint a Daklinza-val Diggoxin, naponta egyszer 0ó,125 mg AUC: 1,27 (1,20, 1,34) egyidejűleg óvatosan kell y(naponta egyszer 60 mg Cmax: 1,65 (1,52, 1,80) alkalmazni. A legalacsonyabb g daklataszvir) Cmin: 1,18 (1,09, 1,28) digoxin kezdő dózist kell rendelni. A szérum A digoxin-koncentrációt Daklataszvir okozta P-gp-gátlás monitorozni kell, és azt fel kell használni a digoxin dózisának titrálásához a kívánt klinikai hatás elérése céljából.

Amiodaron A gyógyszerkölcsönhatásokat nem Csak akkor alkalmazza, ha más vizsgálták. alternatíva nem áll rendelkezésre. Ennek a t készítménynek a Daklinza-val n kombinált szofoszbuvirral ű történő együttes alkalmazása z esetén (lásd: 4.4 és 4.8 ponts) szoros monitorozás ajánlgott. Kalciumcsatorna-blokkolók e

Diltiazem A kölcsönhatást nem vizsgálták. A Daklinza m Nifedipin A kalciumcsatorna-blokkoló okozta kalciumcsatorna-blokkolókkal Amlodipin CYP3A4-gátlás miatt várható: történő alkalmeazása a ↑ Daklataszvir daklataszlvyir emelkedett koncenétrációját eredményezheti. Elődvigyázatosság javasolt. Verapamil A kölcsönhatást nem vizsgálták. Ae Daklinza verapamillal történő A verapamil okozta CYP3A4- és P-gp–galkalmazása a daklataszvir gátlás miatt várható: n emelkedett koncentrációját ↑ Daklataszvir e eredményezheti. li Elővigyázatosság javasolt. KORTIKOSZTEROIDOK a A kölcsönhatást nem vizstgálták. A Daklinza szisztémás Szisztémás dexametazon

A dexametazon okozzta	dexametazonnal vagy a
CYP3A4-indukcioó miatt várható:	CYP3A4 más, erős
↓ Daklataszvihr	induktoraival történő egyidejű

alkalmazása ellenjavallt (lásd a 4.3 pont). GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK b

Lyukaslevelű orbáncfű Am kölcsönhatást nem vizsgálták. A Daklinza lyukaslevelű (Hypericum perforatum) oA lyukaslevelű orbáncfű okozta orbáncfűvel vagy a CYP3A4 l CYP3A4-indukció miatt várható: más, erős induktoraival történő a ↓ Daklataszvir egyidejű alkalmazása rg ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HORMONÁLIS FOGoAMZÁSGÁTLÓK

f ↔

Etinil-ösztradiolr 3 5 μg, Etinil-ösztradiol 35 μg etinil-ösztradiolt és naponta egyszeer, 21 napig + AUC: 1,01 (0,95, 1,07) 0,180/0,215/0,250 mg norgesztimzát Cmax: 1,11 (1,02, 1,20) norgesztimátot tartalmazó 0,180/0,2s15/0,250 mg, naponta fogamzásgátló tabletta

egyszeyr, 7/7/7 napig	↔ Norelgesztromin	alkalmazása javasolt a Daklinza
(napgonta egyszer 60 mg	AUC: 1,12 (1,06, 1,17)	mellett. Más szájon át
dóaklataszvir)	Cmax: 1,06 (0,99, 1,14)	alkalmazott fogamzásgátlót nem

y vizsgáltak. g ↔ Norgesztrel AUC: 1,12 (1,02, 1,23) A Cmax: 1,07 (0,99, 1,16)

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

Ciklosporin, 400 mg, egyszeri ↔ Daklataszvir Egyik gyógyszer dózisának adag AUC: 1,40 (1,29, 1,53) módosítása sem szükséges, ha a t (naponta egyszer 60 mg Cm : 1,04 (0,94, 1,15) Daklinza-t ciklosporinnal, n ax daklataszvir) Cmin: 1,56 (1,41, 1,71) takrolimusszal, szirolimusszal ű vagy mikofenolát-mofetillel z ↔ Ciklosporin adják egyidejűleg. s AUC: 1,03 (0,97, 1,09) g Cm : 0,96 (0,91, 1,02) e ax Takrolimusz, 5 mg, egyszeri ↔ Daklataszvir m adag AUC: 1,05 (1,03, 1,07) (naponta egyszer 60 mg Cm : 1,07 (1,02, 1,12) e ax y daklataszvir) Cmin: 1,10 (1,03, 1,19) l

↔ Takrolimusz d AUC: 1,00 (0,88, 1,13) e Cmax: 1,05 (0,90, 1,23) g Szirolimusz A kölcsönhatást nem vizsgálták. n Mikofenolát-mofetil Várható: e ↔ Daklataszvir li ↔ Immunszuppresszáns a LIPIDSZINTCSÖKKENTŐ SZEREK t

HMG-CoA-reduktáz gátlók a

↑ z

Rozuvasztatin, 10 mg, egyszeri Rozuvasztatin o Elővigyázatosság szükséges, adag AUC: 1,58 (1h,44, 1,74) amikor a Daklinza-t (naponta egyszer 60 mg Cm : 2,04 (1 ,83, 2,26) rozuvasztatinnal vagy egyéb ax a daklataszvir) OATP 1B1- vagy Az OAbTP 1B1 és BCRP daklataszvir BCRP-szubsztrátokkal adják okmozta gátlása együtt. Atorvasztatin oA kölcsönhatást nem vizsgálták. Fluvasztatin l A daklataszvir okozta OATP 1B1 Szimvasztatin a és/vagy BCRP-gátlás miatt várható: Pitavasztatin rg ↑ sztatin koncentráció Pravasztatin o

r

e

z

s

y

g

y

g

A

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

Buprenorfin/naloxon, 8/2 mg - ↔ Daklataszvir Nem feltétlenül szükséges a t 24/6 mg naponta egyszer, AUC: ↔* Daklinza vagy a buprenorfin n individualizált dózis* Cmax: ↔* dózisának módosítása, de a ű (naponta egyszer 60 mg Cmin: ↔* betegeknél ajánlott az ópiát z daklataszvir) mérgezés okozta tüneteket s ↑ Buprenorfin monitorozni. g

• Stabil buprenorfin/naloxon AUC: 1,37 (1,24, 1,52) e

fenntartó kezelést kapó, Cmax: 1,30 (1,03, 1,64) m ópioidfüggő felnőtteknél Cmin: 1,17 (1,03, 1,32) értékelték. e ↑ Norbuprenorfin ly AUC: 1,62 (1,30, 2,02) é Cmax: 1,65 (1,38, 1,99) d Cmin: 1,46 (1,12, 1,89) e

g

*Korábbi adatokhoz viszonyítva. n Metadon, 40-120 mg naponta ↔ Daklataszvir e Nem szükséges a Daklinza vagy egyszer, individualizált dózis* AUC: ↔* i a metadon dózisának (naponta egyszer 60 mg Cmax: ↔* l módosítása. daklataszvir) Cmin: ↔* ta a

• Stabil metadon fenntartó ↔ R-metadon z

kezelést kapó, ópioidfüggő AUC: 1,08 (0,94o, 1,24) felnőtteknél értékelték. Cmax: 1,07 (0,h97, 1,18) Cmin: 1,08 (0 ,93, 1,26)

a

*Korábbi adatokhoz viszonyítva. SZEDATÍVUMOK m

Benzodiazepinek lo Midazolám, 5 mg, egyszeri a ↔ Midazolám A midazolám, más adag g AUC: 0,87 (0,83, 0,92) benzodiazepinek vagy egyéb (naponta egyszer 60 mg r Cmax: 0,95 (0,88, 1,04) CYP3A4-szubsztrátok daklataszvir) fo dózisának módosítása sem Triazolám r A kölcsönhatást nem vizsgálták. szükséges, ha a Daklinza-val Alprazolám e Várható: adják egyidejűleg. z ↔ Triazolám s ↔ Alprazolám

y

Ha ga daklataszvirt az alábbi gyógyszerek közül valamelyikkel adják egyidejűleg, egyikőjük fóarmakokinetikájára sem várható klinikailag jelentős hatás: PDE-5 inhibitorok, az ACE-gátlók yosztályába tartozó gyógyszerek (pl. enalapril), az angiotenzin-II-receptor antagonisták osztályába g tartozó gyógyszerek (pl. lozartán, irbezartán, olmezartán, kandezartán, valzartán), dizopiramid, propafenon, flekainid, mexilitin vagy az antacidumok.

A

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A daklataszvir terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatokon daklataszvirral végzett kísérletek embriotoxikus és teratogén hatást mutattak (lásd 5.3 pont). A potenciális kockázat embernél nem ismert. A Daklinza nem alkalmazható a terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.4 pont). A nagy hatékonyságú fogamzásgátlást a t Daklinza-kezelés befejezése után 5 hétig folytatni kell (lásd 4.5 pont). n

Mivel a Daklinza-t más szerekkel kombinációban alkalmazzák, ezért azoknak a gyógyszereknek az z ellenjavallatai és a velük kapcsolatos figyelmeztetések is érvényesek. s A terhességre és a fogamzásgátlásra vonatkozó részletes javaslatokat olvassa el a peginterferon alfa ésg a ribavirin alkalmazási előírásában. e

m

Szoptatás Nem ismert, hogy a daklataszvir kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló,e állatkísérletek során nyert farmakokinetikai és toxikológiai adatok a daklataszvir és mletyabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az újszülöttre/csecsemőre gyéakorolt kockázat nem zárható ki. Az anyáknak azt az utasítást kell adni, hogy ne szoptassanak, had Daklinza-t szednek.

e

Termékenység g A daklataszvir fertilitásra gyakorolt hatására vonatkozóan nincsenek hunmán adatok. Patkányoknál nem figyeltek meg a párzásra vagy a fertilitásra gyakoerolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépeklkezeléséhez szükséges képességekre

A szofoszbuvirral kombinált Daklinza-kezelés alatt szédüalésről számoltak be, továbbá a peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált Daklinza-kezelés alatzt szédülésről, figyelemzavarról, homályos látásról, csökkent látásélességről számoltak be. o

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

a

A biztonságossági profil összefoglalása b A daklataszvir átfogó biztonságosságmi profilja 2215, olyan krónikus HCV-fertőzésben szenvedő beteg adatain alapul, akik összesen tizenonégy klinikai vizsgálatban kaptak Daklinza-t naponta egyszer, vagy szofoszbuvirral kombinációban, lribavirinnel vagy anélkül (n = 679, összesített adat), vagy peginterferon alfával és ribaviarinnel kombinációban (n = 1536, összesített adatok).

Daklinza és szofoszbuovir kombináció A leggyakrabban je lefntett mellékhatás a fáradtság, a fejfájás és a hányinger volt. 3. fokozatú mellékhatásról a bretegek kevesebb mint 1%-ánál számoltak be, 4. fokozatú mellékhatásról pedig egyetlen betegenél sem számoltak be. Négy beteg hagyta abba a Daklinza-kezelést nemkívánatos események zmiatt, melyből csak egy esetet ítéltek a vizsgálati kezeléssel összefüggőnek.

s

A Dakylinza és peginterferon alfa és ribavirin kombináció A leggyakrabban jelentett mellékhatás a fáradtság, a fejfájás, a pruritus, az anaemia, az influenzaszerű bóetegség, a hányinger, az insomnia, a neutropenia, a gyengeség, a bőrkiütés, a csökkent étvágy, a yszáraz bőr, az alopecia, a láz, a myalgia, az irritabilitás, a köhögés, a hasmenés, a dyspnoe és az g arthralgia volt. A leggyakrabban jelentett, legalább 3. súlyossági fokozatú mellékhatás (1%-os vagy A nagyobb gyakoriság) a neutropenia, az anaemia, a lymphopenia és a thrombocytopenia volt. A peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban adott daklataszvir biztonságossági profilja hasonló az önmagában adott peginterferon alfáéval és ribavirinével, beleértve a cirrhosisban szenvedő betegeket is.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A gyógyszer okozta mellékhatások adagolási rendenként, szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak felsorolva az 5. táblázatban: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat: A klinikai vizsgálatokban észlelt mellékhatások

S t

zervrendszeri kategóriák Mellékhatások n Gyakoriság Daklinza + szofoszbuvir Daklinza + szofoszbuvir ű + ribavirin z N = 203 N = 476 s Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek g nagyon gyakori anaemia e Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek m gyakori csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek e gyakori insomnia, irritabilitás insomnia ly Idegrendszeri betegségek és tünetek é nagyon gyakori fejfájás fejfájáds gyakori szédülés, migrain széedülés, migrain Érbetegségek és tünetek g gyakori hőhullám n Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek e gyakori dyspnoe, terhelésesl i dyspnoe, köhögéas, orrdugulás t Emésztőrendszeri betegségek és tünetek a nagyon gyakori hányingezr gyakori hasmeonés, hányás, hasi hányinger, hasmenés, hasi fá jdhalom, fájdalom agastrooesophagealis b reflux betegség, székrekedés, m szájszárazság, flatulencia A bőr és a bőr alatti szövet betelgoségei és tünetei gyakori a bőrkiütés, alopecia, g pruritus, száraz bőr A csont- és izomrendszerr, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei gyakori fo arthralgia, myalgia arthralgia, myalgia Általános tüneterk, az alkalmazás helyén fellépő reakciók nagyon gyakorei fáradtság fáradtság

z

Laboratósriumi eltérések A szofyoszbuvirral kombinálva, ribavirinnel vagy anélkül adott Daklinza klinikai vizsgálataiban a betegek 2%-ának volt 3. fokozatú haemoglobinszint csökkenése. Ezek a betegek a ribavirinnel kezelt cósoportban voltak. 3. és 4. fokozatú összbilirubinszint emelkedést a betegek 5%-ánál figyeltek meg y(mindegyik esetben olyan betegeknél, akik (egyidejűleg atazanavirral kezelt) HIV társfertőzésben, g vagy Child-Pugh A, B vagy C stádiumú cirrhosisban szenvedtek, vagy májtranszplantáción estek át). A Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Szívritmuszavarok A súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg a Daklinza-nak a szofoszbuvirral kombinációban történő alkalmazásakor, ha azt amiodaronnal és/vagy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszerrel együttesen kapta a beteg (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Gyermekek és serdülők A Daklinza biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a t hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. n

4.9 Túladagolás z

s

A klinikai vizsgálatokban a daklataszvir véletlen túladagolásával korlátozott a tapasztalat. Az I. fázisúg klinikai vizsgálatokban azoknál az egészséges alanyoknál, akik napi egyszeri, legfeljebb 100 mg-oes adagot kaptak legfeljebb 14 napig, vagy egyetlen, legfeljebb 200 mg-os adagot kaptak, váratlamn mellékhatásokat nem tapasztaltak.

e

A daklataszvir túladagolására nincs ismert antidotum. A daklataszvir-túladagolás kezelléysének általános szupportív intézkedéseket kell magába foglalnia, köztük a vitális paraméteérek monitorozását, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Mivel a daklataszvir fehérjedkötődése magas (99%), és a molekulatömege >500, nem valószínű, hogy a dialízis jelentősen ecsökkentené a daklataszvir plazmakoncentrációját. g

n

e

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK li 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok ta

a

Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül vírusra ható szezrek, ATC kód: J05AP07

o

Hatásmechanizmus h A daklataszvir az 5A típusú nem-strukturális fe hérje (NS5A) – a HCV replikációs komplex nélkülözhetetlen részét képező többfunkciósa protein – inhibitora. A daklataszvir egyaránt gátolja a virális RNS replikációját és a virion felépbülését.

m

Sejttenyészetekben mutatott vírusoellenes aktivitás A daklataszvir a sejtalapú replikoln assay-ben az 1a és 1b genotípusú HCV replikációjának inhibitora, sorrendben 0,003-0,050 és 0,0a01-0,009 nM-os hatásos koncentrációval (50%-os csökkenést okozó koncentráció, EC50). A darkglataszvir EC50-értéke a replikon rendszerben a 3a, 4a, 5a, és 6a genotípusok esetén 0,003-1,25 nM,o a 2a genotípus esetén 0,034-19 nM, a 2a infekciós genotípusú (JFH-1) vírus esetén pedig 0,020 nfM. A daklataszvir a srejtalapú HCV replikon rendszer alkalmazásával végzett kombinációs vizsgálatokban az additívtól a eszinergistáig terjedő kölcsönhatást mutatott az interferon alfával, a HCV 3. típusú nem strukturális zfehérjére (NS3) ható proteázgátlókkal, a HCV 5B típusú nem strukturális fehérje (NS5B) nem nuklseozid gátlószereivel és a HCV NS5B-re ható nukleozid-analógokkal. A vírusellenes aktivitás antagoynizmusát nem észlelték. Nemg észleltek klinikailag jelentős vírusellenes aktivitást különböző RNS és DNS vírusok ellen, bóeleértve a HIV-et is, ami megerősíti azt, hogy a daklataszvir, ami egy HCV-specifikus célpontot ygátol, kifejezetten szelektív a HCV-re.

g

A Rezisztencia sejttenyészetben A sejtalapú replikon rendszerben az 1-4. genotípusoknál daklataszvir-rezisztenciát okozó szubsztitúciókat észleltek az NS5A N-terminális 100 aminosavra kiterjedő régiójában. Az L31V és az Y93H gyakran megfigyelt rezisztenciát okozó szubsztitúció volt az 1b genotípusnál, míg az M28T, az L31V/M, a Q30E/H/R és az Y93C/H/N gyakran megfigyelt rezisztencia-szubsztitúció volt az 1a genotípusnál. Ezek a szubsztitúciók alacsony szintű rezisztenciát (EC50 <1 nM) okoztak az 1b genotípusnál, és magasabb szintű rezisztenciát okoztak az 1a genotípusnál (EC50 legfeljebb

350 nM). Az egypontos aminosav-szubsztitúciók leginkább rezisztens variánsai a 2a genotípusnál az F28S (EC50>300 nM) és a 3a genotípusnál az Y93H (EC50>1000 nM) voltak. A 4. genotípusban a 30-as és 93-as pozícióban aminosav szubsztitúciókat (EC50 < 16 nM) gyakran észleltek. Keresztrezisztencia A daklataszvirral összefüggő rezisztencia-szubsztitúciókat expresszáló HCV replikonok teljes mértékben érzékenyek maradtak az interferon alfával és az egyéb, különböző hatásmechanizmusú HCV-ellenes szerekkel, mint például az NS3 proteáz és az NS5B polimeráz (nukleozid és nem t nukleozid) inhibitorokkal szemben. n

Klinikai hatásosság és biztonságosság z A szofoszbuvirrel vagy peginterferon alfával és ribavirinnel kombinált daklataszvirral végzett klinikai s vizsgálatok többségében a plazma HCV-RNS-értékeket COBAS TaqMan HCV teszttel (2.0 verzió) g mérték, a High Pure System-mel való felhasználáshoz, és a mennyiségi kimutathatóság alsó határae (lower limit of quantification - LLOQ) 25 NE/ml volt. Az ALLY-3C (AI444379) vizsgálatbanm a HCV-RNS-értékeket Roche COBAS® AmpliPrep/COBAS® TaqMan® HCV teszttel (2.0 ve rzió) mérték, és az LLOQ 15 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arány meghatározásához az elsődleges végpont az SVR volt, ami a definíciója szerint a kezelés befejezése után 12 héttel a melnynyiségi kimutathatóság alsó határa alatti HCV-RNS-szint volt (SVR12) az AI444040, az AéLLY-1 (AI444215), az ALLY-2 (AI444216), az ALLY-3 (AI444218), az ALLY-3C (AdI444379), az AI444042 és az AI444043 vizsgálatban, illetve a kezelés befejezése után 24 heéttel a nem kimutatható HCV-RNS volt (SVR24) az AI444010 vizsgálatban. g

n

Daklataszvir és szofoszbuvir kombináció e A napi egyszeri 400 mg szofoszbuvirral kombinált, napi egyszeri i6 0mg daklataszvir krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegek kezelése során mutatott hatálsosságát és biztonságosságát öt nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték (AI444040, ALLY-1, AtLaLY-2, ALLY-3 és ALLY-3C).

a

Az AI444040-vizsgálatban 211, 1., 2. vagy 3. genotípuzsú HCV-fertőzésben szenvedő, nem cirrhosisos felnőtt kapott daklataszvirt és szofoszbuvirt, ribaviroinnel vagy anélkül. Az 1. genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő 167 beteg közül 126h volt korábban még nem kezelt, és 41-nél volt sikertelen a proteázinhibitort (boceprevir vagy telaprevir) tartalmazó protokollal végzett korábbi kezelés. A 44, 2. (n = 26) vagy 3. genotípusúa (n = 18) HCV-fertőzésben szenvedő beteg közül egy sem kapott még korábban kezelést. A kezelés bidőtartama 12 hét volt a 82, korábban még nem kezelt,

1. genotípusú HCV-fertőzésben szenmvedő betegnél, és 24 hét volt az összes többi betegnél. A

211 beteg medián életkora 54 év voolt (szélső értékek: 20-70 év); 83% volt fehérbőrű, 12% volt feketebőrű/afroamerikai, 2% vollt ázsiai és 20% volt spanyolajkú vagy latin-amerikai. A FibroTest (egy validált, nem invazív diagnosztika vizsgálat) átlagpontszáma 0,460 volt (szélső értékek: 0,03 - 0,89). A FibroTestr pgontszámot a megfelelő METAVIR pontszámmá konvertálva arra lehet következtetni, hogy azo összes beteg 5%-ának (a korábbi sikertelen proteázgátló-kezelést kapó betegek 49%-a és a 2. vagy 3f. genotípusú betegek 30%-a) volt ≥ F3 májfibrosisa. A legtöbb betegnek (71%, köztük a korábbi rsikertelen proteázgátló-kezelést kapók 98%-ának) IL-28B rs12979860 nem-CC genotípusa volet.

z

SVR12-t saz 1. genotípusú HCV-fertőzött betegek 99%-a, a 2. genotípusú betegek 96%-a és a

1. genoytípusú betegek 89%-a ért el (lásd 6. és 7. táblázat). A válaszreakció gyors volt (a vírusterhelés a
2. hgéten azt mutatta, hogy a betegek több mint 97%-a reagált a kezelésre), és nem befolyásolta a HCV

aóltípus (1a/1b), az IL28B genotípus vagy a ribavirin alkalmazása. A korábban még nem kezelt ybetegeknél, akiknek a 12. és 24. heti HCV-RNS-eredménye egyaránt rendelkezésre állt, az SVR12 és g SVR24 közötti konkordancia 99,5%-os volt, függetlenül a kezelés időtartamától. A Az 1. genotípusú HCV-fertőzött, korábban még nem kezelt, 12 hetes kezelést kapott betegek hasonló válaszreakciót adtak, mint a 24 hétig kezeltek (6. táblázat).

1. táblázat: Terápiás eredmények, szofoszbuvirral kombinált daklataszvir, 1. genotípusú HCV-vel

fertőzött betegek az AI444040-vizsgálatban

Korábbi sikertelen telaprevir- vagy Korábban még nem kezelt boceprevir-kezelés

daklataszvir daklataszvir daklataszvir daklataszvir + + + Összes + Összes szofoszbuvir szofoszbuvir szofoszbuvir szofoszbuvir N t N = 126 = 41 + ribavirin N + ribavirin n N = 70 = 21 N = 56 N = 20 ű A kezelés végén z a HCV-RNS nem 70 (100%) 56 (100%) 126 (100%) 19 (91%) 19 (95%) 38 (93%)s kimutatható g

SVR12 (összes)* 70 (100%) 55 (98%)* 125 (99%)* 21 (100%) 20 (100%) 41 (e100%)

12 hetes 4 m 1/41 kezelési 40/41 (98%) 81/82 (99%) - -- -i (100%) e dőtartam

y

24 hetes 2 l 9/29 15/15 44/44 kezelési ( 21 (100%) 20é (100%) 41 (100%) 100%) (100%) (100%) időtartam d

≥F3 hepaticus - 41/41 e 20/20

• -- -- --

fibrosis (100%) g (100%)

• Azokat a betegeket, akiknél hiányoztak a 12. heti kontrollvizsgálat adatnai, a kezelésre reagálónak

tekintették, ha a következő, rendelkezésre álló HCV-RNS-értékük a emennyiségi kimutathatóság alsó határa alá esett. Egy, korábban még nem kezelt beteg adatai hiánlyioztak mind a kezelés utáni 12., mind a

1. héten. a

t

1. táblázat: Terápiás eredmények, szofoszbuvirral komabinált daklataszvir 24 hétig, korábban még

nem kezelt, 2. vagy 3. genotípusú, HCV-vzel fertőzött betegek az AI444040-vizsgálatban

1. genotípus o 3. genotípus

h d

daklataszvir aklataszvir daklataszvir daklataszvir + + a Összes 2. + Összes 3. + s szofosbzbuvir genotípus szofoszbuvir genotípus zofoszbuvir szofoszbuvir + ribavirin N = 26 + ribavirin N = 18 N = 17 m N = 13 N o N = 9 = 5 A kezelés végén l a HCV-RNS nem 17 (100%a) 9 (100%) 26 (100%) 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%) kimutatható rg

SVR12* 1o7 (100%) 8 (89%)* 25 (96%)* 11 (85%) 5 (100%) 16 (89%)

f 8/8 (100%) ≥ F3 májfibrosis r 5/5 (100%)

Virológiai sikeretelenség

Vírusáttörés*z* 0 0 0 1 (8%) 0 1 (6%)

s 0

Relapszyus** 0 0 1/11 (9%) 0 1/16 (6%)

• gAzokat a betegeket, akiknél hiányoztak a 12. heti kontrollvizsgálat adatai, a kezelésre reagálónak

ó tekintették, ha a következő, rendelkezésre álló HCV-RNS-értékük a mennyiségi kimutathatóság alsó y határa (LLOQ) alá esett. Egy, 2. genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteg adatai hiányoztak mind a g kezelés utáni 12., mind a 24. héten. ** A vírusáttöréses beteg megfelelt a protokollban eredetileg meghatározott definíciónak: igazolt A HCV-RNS < LLOQ, kimutatható a 8. kezelési héten. A relapszus definíciója: a kezelés végén a HCV-RNS < LLOQ, majd a követés során HCV-RNS ≥ LLOQ. A relapszusok közé tartoznak a

1. követési hét végéig észlelt esetek.

Előrehaladott cirrhosis és májtranszplantációt követő állapot (ALLY-1) Az ALLY-1 vizsgálatban a 12 hétig adott daklataszvir, szofoszbuvir és ribavirin rezsimet 113, krónikus hepatitis C-ben és Child-Pugh A, B vagy C stádiumú cirrhosisban (n=60), vagy

májtranszplantáció után recidívált HCV-ben szenvedő (n=53) felnőttnél értékelték. Az 1., 2., 3., 4., 5. vagy 6. genotípusú HCV-fertőzött betegek voltak alkalmasak a bevonásra. A betegek 12 hétig kaptak naponta egyszer 60 mg daklataszvirt, naponta egyszer 400 mg szofoszbuvirt, valamint ribavirint (600 mg-os kezdő adag), és a kezelés után 24 hétig monitorozták őket. A betegek demográfiai jellemzői és a betegség fő jellemzői a 8. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

1. táblázat: A demográfiai jellemzők és a betegség fő jellemzői az ALLY-1 vizsgálatban

C t

irrhosisos kohorsz Májtranszplantációt követő n N = 60 állapot N ű = 53 z Életkor (év): medián 58 (19-75) 59 (22-82) s (tartomány) g Rassz: Fehérbőrű 57 (95%) 51 (96%) e Fekete 3 (5%) 1 (2%) bőrű/Afro-amerikai m Egyéb 0 1 (2%) e HCV genotípus ly

1a	34 (57%)	31 (58é%)
1b	11 (18%)	10 d(19%)
2	5 (8%)	e0

3 6 (10%) g11 (21%) 4 4 (7%) n 0 6 0 e 1 (2%) Fibrosis stádium li F0 0 a 6 (11%) F1 1 (2%) t 10 (19%) F2 3 (5%) a 7 (13%) F3 8 (13%) z 13 (25%) F4 48 (80%o) 16 (30%) Nem jelentették 0 h 1 (2%) CP osztályok a ND CP A b12 (20%) CP B 32 (53%) CP C m 16 (27%)

M o

ELD pontszám l ND átlag a 13,3 medián rg 13,0 Q1, Q3 o 10, 16 Min, Max f 8, 27 ND: Nem került merghatározásra

e

A cirrhosisozs kohorszban a betegek 83%-a (50/60) ért el SVR12-t, és szembetűnő különbség volt a Child-Pusgh A vagy B stádiumú betegek (92-94%), valamint a Child-Pugh C stádiumú betegek között, a májtryanszplantációt követő kohorszban pedig a betegek 94%-a ért el SVR12-t (9. táblázat). A tartós viroglógia válaszarányok, tekintet nélkül az életkorra, a rasszra, a nemre, az IL28B allélstátuszra vagy a kóiindulási HCV-RNS-szintre, összehasonlíthatóak voltak. A cirrhosisos kohorszban 1-71 napos ykezelés után 4 hepatocellularis carcinomás beteg esett át májtranszplantáción. A 4 beteg közül 3-nál g terjesztették ki a kezelést a májtranszplantációt követő 12 hétre, és egy beteg, akit a transzplantáció A előtt 23 napig kezeltek, nem kapott kiterjesztett kezelést. Mind a négy beteg SVR12-t ért el.

1. táblázat: Terápiás eredmények, szofoszbuvirral és ribavirinnel kombinált daklataszvir

12 hétig, cirrhosisos vagy a májtranszplantációt követően recidív HCV-fertőzésben szenvedő betegek az ALLY-1 vizsgálatban

Májtranszplantációt követő Cirrhosisos kohorsz állapot N = 60 N = 53

A kezelés vége t

5 n

HCV-RNS nem 8/60 (97%) 53/53 (100%) ű kimutatható z

SVR12 Relapszus SVR12 Relapszus s

Ö g

sszes beteg 50/60 (83%) 9/58* (16%) 50/53 (94%) 3/53 (6%)e

Cirrhosis ND NmD

1

CP A 1/12 (92%) 1/12 (8%) e

CP B 30/32 (94%) 2/32 (6%) ly

CP C 9/16 (56%) 6/14 (43%) é

1 d

. genotípus 37/45 (82%) 7/45 (16%) 39/41 (9e5%) 2/41 (5%)

1a 26/34 (77%) 7/33 (21%) 30/31g (97%) 1/31 (3%)

n

1b 11/11 (100%) 0% e9/10 (90%) 1/10 (10%)

2

. genotípus 4/5 (80%) 1/5 (20%) li -- --

1. genotípus 5/6 (83%) 1/6 (17%t)a 10/11 (91%) 1/11 (9%)
2. genotípus 4/4 (100%) 0%a -- --

6 z

. genotípus -- o -- 1/1 (100%) 0% ND: Nem került meghatározásra h

*

2 betegnél volt kimutatható HCV-RNS a kezelaés végén; közülük 1 beteg ért el tartós virológia választ.

HCV/HIV társfertőzés (ALLY-2) Az ALLY-2 vizsgálatban a 12 hétig amdott daklataszvir és szofoszbuvir kombinációt 153, krónikus hepatitis C- és HIV társfertőzésbleon szenvedő felnőttnél értékelték. 101 beteg korábban még nem kapott HCV-elleni kezelést, 5a2 betegnél pedig sikertelen volt a korábbi HCV-elleni kezelés. Az 1., 2., 3., 4., 5. vagy 6. gengotípusú HCV-fertőzött betegek voltak alkalmasak a bevonásra, beleértve a kompenzált cirrhosisban r(Child-Pugh A stádium) szenvedő betegeket is. A daklataszvir dózisát az egyidejűleg alkalmazoott retrovírus ellenes kezeléshez igazították. A betegek demográfiai jellemzői és a betegség kiindulási jfellemzői a 10. táblázatban kerülnek összefoglalásra.

r

1. táblázat: e A demográfiai jellemzők és a kiindulási jellemzők az

AzLLY-2 vizsgálatban

s d

y aklataszvir + szofoszbuvir g A betegek jellemzői 12 hét ó N = 153 yÉletkor (év): medián (tartomány) 53 (24-71)

g Rassz: Fehérbőrű 97 (63%) A Fekete bőrű/Afro-amerikai 50 (33%) Egyéb 6 (4%) HCV genotípus

1a	104 (68%)
1b	23 (15%)
2	13 (8%)

1. táblázat: A demográfiai jellemzők és a kiindulási jellemzők az

ALLY-2 vizsgálatban daklataszvir + szofoszbuvir A betegek jellemzői 12 hét N = 153 3 10 (7%) 4 3 (2%) t Kompenzált cirrhosis 24 (16%) n Egyidejű HIV-kezelés ű PI-alapú 70 (46%) z NNRTI-alapú 40 (26%) s Egyéb 41 (27%) g Nincs 2 (1%) e

m

Összességében SVR12-t a 12 hétig daklataszvirt és szofoszbuvirt kapó betegek 97%-a (14e9/153) ért el az ALLY-2-ben. A tartós virológia válaszarányok 94% felett voltak a kombinált antiretyrovirális terápia (cART) rezsimek esetén, beleértve a hatásfokozóval kiegészített PI-, NNRTI- és integlráz inhibitor (INSTI) alapú kezeléseket is. é A tartós virológia válaszarányok, tekintet nélkül a HIV-rezsimre, az életkorra, a drasszra, a nemre, az IL28B allélstátuszra vagy a kiindulási HCV-RNS-szintre, összehasonlíthatóaek voltak. Az eredmények a korábban kapott kezelések tükrében a 11. táblázatban kerülnek bemutatágsra.

n

Az ALLY-2 vizsgálat egy harmadik terápiás csoportjában 50, korá bbean HCV-ellenes kezelést még nem kapott, HIV társfertőzésben szenvedő beteg volt, akik 8 hétilgi kaptak daklataszvirt és szofoszbuvirt. Ennek az 50 betegnek a demográfiai jellemzői aés a kiindulási jellemzői többnyire hasonlóak voltak a 12 hétig vizsgálati kezelést kapó betegektéhez. A 8 hétig kezelt betegek tartós virológia válaszarányai emellett a kezelési időtartam mellaett alacsonyabbak voltak, amint azt a

1. táblázat mutatja. z

o

1. táblázat: Terápiás eredmények, szo fohszbuvirral kombinált daklataszvir,

HCV/HIV társfertőzésben szenavedő betegek az ALLY-2 vizsgálatban

8 hetes kbezelés 12 hetes kezelés

HCmV-ellenes HCV-ellenes H CV-ellenes kezoelést még nem kezelést még nem k l k ezelést már kapott a apott kapott N = 52 g N = 50 N = 101

A r

kezelés vége o HCV-RNS nem f 50/50 (100%) 100/101 (99%) 52/52 (100%) kimutatható r

S e

VR12 z 38/50 (76%) 98/101 (97%) 51/52 (98%)

Nincs csirrhosis** 34/44 (77%) 88/90 (98%) 34/34 (100%)

V y

gan cirrhosis** 3/5 (60%) 8/9 (89%) 14/15 (93%)

ó1. genotípus 31/41 (76%) 80/83 (96%) 43/44 (98%)

y

g 1a 28/35 (80%) 68/71 (96%) 32/33 (97%) 1b 3/6 (50%) 12/12 (100%) 11/11 (100%)

A 2

. genotípus 5/6 (83%) 11/11 (100%) 2/2 (100%)

1. genotípus 2/3 (67%) 6/6 (100%) 4/4 (100%)
2. genotípus 0 1/1 (100%) 2/2 (100%)

Virológiai sikertelenség

1. táblázat: Terápiás eredmények, szofoszbuvirral kombinált daklataszvir,

HCV/HIV társfertőzésben szenvedő betegek az ALLY-2 vizsgálatban

8 hetes kezelés 12 hetes kezelés

HCV-ellenes HCV-ellenes HCV-ellenes kezelést még nem kezelést még nem kezelést már kapott kapott kapott N N = 52 t = 50 N = 101 n

Kimutatható HCV-RNS a 0 ű 1/101 (1%) 0 kezelés végén z

R s

elapszus 10/50 (20%) 1/100 (1%) 1/52 (2%) g

Hiányzó kezelés utáni 2 e /50 (4%) 1/101 (1%) 0 adatok m

• Elsősorban interferon-alapú kezelés +/-NS3/4 PI.

** A cirrhosist májbiopsziával állapították meg, FibroScan >14,6 kPa vagy FibroTest pontszáme ≥ 0,75 és az aszpartát-aminotranszferáz (AST): thrombocyta arány index (APRI) >2. 5 betegnél a cirlryhosis státusza nem volt meghatározható. é

1. genotípusú HCV (ALLY-3) e

Az ALLY-3-vizsgálatban a 12 hétig adott daklataszvir és szofoszbuvir kombinációt 152, 3. genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő felnőttnél értékelték. Százegy beteg korábban gmég nem kapott kezelést, és 51 betegnél sikertelen volt a korábbi vírusellenes kezelés. A medián élentkor 55 év volt (tartomány: 24 - 73); a betegek 90%-a volt fehér, 4% volt feketebőrű/afroameri keai, 5% volt ázsiai és 16% volt spanyolajkú vagy latinamerikai. A medián vírusterhelés 6,42 log1i NE/ml volt, és a betegek 21%-ának

l0

volt kompenzált cirrhosisa. A legtöbb beteg (61%) IL-28Brst1a2979860 nem-CC genotípusú volt.

a

Az SVR12-t a korábban még nem kezelt betegek 90%-zánál, és a kezelésben már részesült betegek 86%-ánál elérték. A válaszreakció gyors volt (a víruosterhelés a 4. héten azt mutatta, hogy a betegek több mint 95%-a reagált a kezelésre), és nem befholyásolta az IL28B genotípus. A cirrhosisos betegeknél alacsonyabbak voltak az SVR12 ará nyok (lásd 12. táblázat).

a

1. táblázat: Terápiás eredményebk, szofoszbuvirral kombinált daklataszvir 12 hétig,
2. genotípusú HCV-fertőzött betegek az ALLY-3 vizsgálatban

m

oKorábban még Kezelésben már Ö l n sszes em kezelt részesült* a N N = 152 g = 101 N = 51 A kezelés vége r H o 100 (99%) 51 (100%) 151 (99%) CV-RNS nem kim uftatható SVR12 r 91 (90%) 44 (86%) 135 (89%)

e 7

Nincs cirrzhosis** 3/75 (97%) 32/34 (94%) 105/109 (96%)

Van cirsrhosis** 11/19 (58%) 9/13 (69%) 20/32 (63%)

y

Virgológiai sikertelenség

Vóirológiai áttörés 0 0 0

yK

g imutatható HCV-RNS a 1 k (1%) 0 1 (0,7%) ezelés végén

A 9

Relapszus /100 (9%) 7/51 (14%) 16/151 (11%)

• Elsősorban interferon-alapú kezelés, de 7 beteg szofoszbuvirt + ribavirint és 2 beteg ciklofilin-inhibitort

kapott. ** A cirrhosist májbiopsziával állapították meg (METAVIR F4) 14 betegnél, FibroScan >14,6 kPa 11 betegnél vagy FibroTest pontszám ≥ 0,75 és az aszpartát-aminotranszferáz (AST): thrombocyta arány

index (APRI) >2, 7 betegnél. Tizenegy beteg esetén a cirrhosisra vonatkozó státusz hiányzott vagy nem volt egyértelmű (FibroTest pontszám > 0,48 - <0,75 vagy APRI >1 - ≤2).

1. genotípusú HCV kompenzált cirrhosissal (ALLY-3C)

Az ALLY-3C vizsgálatban a 24 hétig adott daklataszvir, szofoszbuvir és ribavirin kombinációját 78, 3. genotípusú HCV-fertőzésben és kompenzált cirrhosisban szenvedő felnőttnél értékelték. A betegek többsége férfi (57 [73,1%]), a medián életkor 55 év (tartomány 33–70), 88,5% fehérbőrű, 9,0% ázsiai, és 2,6% amerikai indián vagy alaszkai őslakos volt, 54 (69,2%) beteg korábban még nem t kapott kezelést és 24 (30,8%) beteg már részesült kezelésben. A medián HCV-RNS 6,38 log10 NE/ml n volt, a betegek többsége (59%) IL-28B rs12979860 nem-CC genotípusú volt. Ebben a vizsgálatban a ű kezelt betegek közül hetvenhét (77 [98,7%]) 3a genotípusú és 1 beteg (1,3%) 3b genotípusú z HCV-fertőzött volt. s

g

A betegek 88,5%-a ért el SVR12 arányt, beleértve a korábban még nem kezelt betegek 92,6%-át ése a kezelésben már részesült betegek 79,2%-át (lásd 13. táblázat). Az SVR12 arányok konzisztensmen magasabbak voltak a legtöbb alcsoportban, beleértve a nemet, az életkort, a rasszt, a kiindulá si HCV-RNS-t és az IL28B genotípust. Az összes, 3 HCV/HIV társfertőzésben szenvedő beteg elérte az SVR12-t. ly

1. táblázat: A 3. genotípusú HCV-fertőzött, cirrhosisos, 24 hétig dszofoszbuvirral

és ribavirinnel kombinált daklataszvir kezelésben részesüelt betegek terápiás eredményei az ALLY-3C vizsgálatban g

Korábban még n Kezelésben már nem kezelt rész esült Összes

N i

= 54 Nl = 24 N = 78

A a

kezelés vége 5 t a 4/54 (100,0%) a21/24 (87,5%) 75/78 (96,2%) HCV-RNS nem kimutatható

R z

eszponderek (SVR12-t e 50/54 (92,6%)o 19/24 (79,2%) 69/78 (88,5%)* lérők) h

N

on-reszponderek (SVR12-t n 4/54 (a7,4%) 5/24 (20,8%) 9/78 (11,5%) em elérők) b

Virológiai sikertelenség

m 0

Virológiai áttörés o 0 0

K l

imutatható HCV-RNS a k a 0 2/24 (8,3%) 2/78 (2,6%) ezelés végén g r 0 2/21 (9,5%) 2/75 (2,7%) Relapszus o

Nem-virológiai si kfertelenség

E r

gyéb n e 4/54 (7,4%) 0 4/78 (5,1%) onz-reszponderek**

Nsincs HCV-RNS a yk 0 1/24 (4,2%) 1/78 (1,3%) ezelés alatt

* g

ó Egy, korábban már kezelésben részesült beteg ért el SVR12-t a helyi HCV-RNS eredmények alapján. y** Az egyéb non-reszponderek között van 4 olyan beteg, akiknél a HCV-RNS < LLOQ célértéket nem mutatták ki a kezelés végén, de akik a kezelés utáni 12. héten és a későbbi időpontokban a követés során g lemorzsolódtak, valamint 1 olyan beteg, akinek nem voltak HCV-RNS eredményei a kezelés korai A abbahagyása miatt. Kivételes körülmények által indokolt alkalmazás Azokat a HCV-fertőzött betegeket (genotípustól függetlenül), akiknél kezeletlen esetben magas volt a 12 hónapon belüli dekompenzáció vagy halálozás kockázata, kivételes körülmények által indokolt alkalmazással zajló programokban kezelték. A 3. genotípusú fertőzésben szenvedő betegeket daklataszvirral + szofoszbuvirral +/- ribavirinnel kezelték 12 vagy 24 hétig, ahol egy előzetes

analízisben a hosszabb kezelési időtartam a relapszus alacsonyabb kockázatával járt (kb. 5%). Annak relevanciája, hogy a 24 hetes adagolási rend része tartalmazza-e a ribavirint, nem világos. Egy kohorszban a betegek többségét 12 hétig kezelték daklataszvirral + szofoszbuvirral + ribavirinnel. A relapszus-ráta megközelítőleg 15%-os volt, és hasonló volt a Child-Pugh A, B és C stádiumú betegeknél. A programok nem tették lehetővé a 12 és a 24 hetes adagolási rendek közötti közvetlen összehasonlítást. A daklataszvir peginterferon alfával és ribavirinnel kombinációban t Az AI444042 és AI444010 vizsgálatok olyan randomizált, kettős vak vizsgálatok voltak, amelyek a n peginterferon alfával és ribavirinnel (pegIFN/RBV) kombinált daklataszvir krónikus HCV-fertőzés ű kezelésében mutatott hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan, korábban még nem kezelt z felnőtteknél, akiknek kompenzált májbetegségük volt (beleértve a cirrhosist is). Az s AI444042 vizsgálatba 4. genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket vontak be, az AI444010 vizsgálatbag pedig 1. vagy 4. genotípusú HCV-vel fertőzött betegeket vontak be. Az AI444043 a pegIFN/RBV-enel együtt adott daklataszvir egy nyílt elrendezésű, egykaros vizsgálata volt olyan, korábban még nmem kezelt, 1. genotípusú, krónikus HCV fertőzésben szenvedő felnőtteknél, akiknek egyidejűleg HIV-fertőzésük is volt. e

AI444042: A betegek naponta egyszer 60 mg daklataszvirt (n = 82) vagy placebót kéaptak (n = 42) plusz pegIFN/RBV-t 24 hétig. A daklataszvir terápiás csoportból azok a betegekd, akiknek a HCV-RNS-e kimutatható volt mind a 4., mind a 12. héten, valamint az összese, placebóval kezelt beteg további 24 hétig folytatta a pegIFN/RBV-kezelést. A kezelt betegek mediágn életkora 49 év volt (tartomány: 20 - 71); a betegek 77%-a volt fehérbőrű, 19% volt feketebnőrű/afroamerikai, 4%-a volt spanyolajkú vagy latin-amerikai. A betegek 10%-ának volt kompenzeált cirrhosisa, és a betegek 75%-ának volt IL-28B rs12979860 nem-CC genotípusa. Az AI44i4 042 vizsgálat terápiás eredményeit a 14. táblázat mutatja. A válaszreakció gyors volt (a 4. héten a dalklataszvirral kezelt betegek 91%-ánál volt a HCV-RNS < LLOQ). Az SVR12 arány magasabb voltt az IL-28B CC-genotípusú betegeknél a nem-CC genotípusúakhoz képest, továbbá a 800000 NE/mal-nél kisebb kiindulási HCV-RNS-szintű betegeknél, de minden alcsoportban konzisztensen magzasabbak voltak a daklataszvirrel kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelt betegeknél. o

AI444010: A betegek naponta egyszer 60 mg d aklataszvirt (n = 158) vagy placebót kaptak (n = 78) plusz pegIFN/RBV-t, 12 héten át. A napi egayszeri 60 mg daklataszvir terápiás csoport betegei közül azokat, akiknek a 4. héten a HCV-RNS <b LLOQ és a 10. héten nem kimutatható volt, ezt követően random módon kaptak újabb 12 hétigm 60 mg daklataszvirt + pegIFN/RBV-t vagy placebót + pegIFN/RBV-t, összesoen 24 hetes kezelési perióduson keresztül. Az eredetileg placebóra randomizált betegek, valamint a ldaklataszvir-csoportból azok a betegek, akik nem érték el a 4. héten a HCV-RNS < LLOQ-t és a 10.a héten a nem kimutatható HCV-RNS-t, tovább kapták a pegIFN/RBV-t az összesen 48 hetes kezerlégs végéig. A kezelt betegek medián életkora 50 év volt (tartomány: 18-67); a betegek 79%-a volt foehérbőrű, 13% volt feketebőrű/afroamerikai, 1% volt ázsiai és 9% volt spanyolajkú vagy la tfin-amerikai. A betegek 7%-ának volt kompenzált cirrhosisa. 92%-nak volt 1. HCV-genotípursa (72% 1a és 20% 1b), és 8%-nak volt 4. HCV-genotípusa. A betegek 65%-ának volt IL-28B rse12979860 nem-CC genotípusa.

z

Az AI444s010 vizsgálat 4. genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél elért terápiás eredményeit a

1. tábylázat mutatja. Az 1. genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél az SVR12 arány 64% volt (54%

az 1ga és 84% az 1b esetén) a daklataszvir + pegIFN/RBV kezelést kapott betegeknél, és 36% volt a pólacebo + pegIFN/RBV kezelést kapott betegeknél. Azoknál a daklataszvirrel kezelt betegeknél, yakiknek a HCV-RNS eredménye a 12. és a 24. heti viziten egyaránt rendelkezésre állt, az SVR12 és az g SVR24 közötti konkordancia 97% volt az 1. genotípusú HCV, és 100% a 4. genotípusú HCV esetén.

A

1. táblázat: A peginterferon alfával és ribavirinnel (pegIFN/RBV) kombinált

daklataszvir terápiás eredményei, korábban még nem kezelt, 4. genotípusú HCV-vel fertőzött betegeknél

AI444042 vizsgálat AI444010 vizsgálat

daklataszvir + pegIFN/RB daklataszvir + pegIFN/RB pegIFN/RBV V pegIFN/RBV V t N = 82 N = 42 N = 12 N = 6 n

Kezelés végén ű

7 z

4 (90%) 27 (64%) 12 (100%) 4 (67%) HCV-RNS nem s kimutatható g

S e

VR12* 67 (82%) 18 (43%) 12 (100%) 3 (50%)

N m

incs cirrhosis 56/69 (81%)** 17/38 (45%) 12/12 (100%) 3/6 (5 0%)

V e

an cirrhosis 7/9 (78%)** 1/4 (25%) 0 y 0

l

Virológiai sikertelenség é

K d

ezelés közbeni e virológiai 8 (10%) 15 (36%) 0 g 0 sikertelenség n

Relapszus 2/74 (3%) 8/27 (30%) e 0 1/4 (25%)

* i

Azokat a betegeket, akiknél hiányoztak a 12. heti kontrollvizsgállat adatai, a kezelésre reagálónak tekintették, ha a következő, rendelkezésre álló HCV-RNS-étratékük a mennyiségi kimutathatóság alsó határa (LLOQ) alá esett. ** A cirrhosis státuszról 4 betegnél nem számoltak be a daaklataszvir + pegIFN/RBV csoportban.

z

AI444043: Háromszázegy, 1. genotípusú HCV fertőozésben szenvedő, korábban még nem kezelt, egyidejűleg HIV-fertőzésben is szenvedő beteg eht (10%-ának kompenzált cirrhosisa volt) pegIFN/RBV-nel kombinált daklataszvirrel akezeltek. A daklataszvir dózisa naponta egyszer 60 mg volt, az egyidejűleg alkalmazott antiretrobvirális szerek dózisának módosításával (lásd 4.5 pont). A virológiai választ elérő betegek [a HCV-RNS nem kimutatható a 4. és a 12. héten] 24 hét után befejezték a kezelést, miközben azokm, akik nem értek el virológiai választ, egy további, 24 hetes pegIFN/RBV-kezelést kaptak, holgoy összesen egy 48 hetes, a vizsgált szerrel végzett kezelést kapjanak. Ebben a vizsgálatbaan a betegek 74%-a ért el SVR12-t (1a genotípusú: 70%, 1b genotípusú: 79%). g

r

Hosszú távú hatásossfáogi adatok Egy befejezett körve téses vizsgálatból állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek a válaszreakció tartósságát értékelik a daklataszvir-kezelés után megközelítőleg 3 éven át. A daklataszvirral és szofoszbuvirrael (± ribavirinnel) SVR12-t elérő 258 beteg közül, akiknél az SVR12 utáni követés medián időtzartama 38 hónap volt, egynél sem alakult ki relapszus (a relapszus definíciója a

m s

egeryősített vagy az utoljára rendelkezésre álló HCV-RNS-szint ≥ LLOQ (mennyiségi kimutathatóság alsóg határa). A daklataszvirral és peginterferon alfával plusz ribavirinnel SVR12-t elérő 302 beteg kóözül, akiknél az SVR12 utáni követés medián időtartama 44 hónap volt, a betegek 2%-ánál (n = 6) yalakult ki relapszus.

g

Rezisztencia klinikai vizsgálatokban A A kiindulási NS5A-rezisztenciával társuló variánsok (RAV-ok) gyakorisága NS5A-rezisztenciával társuló variánsokat gyakran észleltek a daklataszvirral végzett klinikai vizsgálatokban. 9, fázis II/III vizsgálat során –ahol a daklataszvirt peginterferon alfával + ribavirinnel, vagy szofoszbuvirral +/- ribavirinnel kombinálták, az említett rezisztencia-asszociált variánsok a következő gyakorisággal voltak megfigyelhetők kiinduláskor: 7% az 1a. genotípusú fertőzés (M28T, Q30, L31 és/vagy Y93), 11% az 1b. genotípusú fertőzés (L31 és/vagy Y93H), 51% a 2. genotípusú

fertőzés (L31M), 8% a 3. genotípusú fertőzés (Y93H), és 64% a 4. genotípusú fertőzés (L28 és/vagy L30) esetén. Daklinza és szofoszbuvir kombináció A kiindulási NS5A-rezisztenciával társuló variánsok hatása a gyógyulási arányokra A fent leírt kiindulási NS5A-rezisztenciával társuló variánsoknak nem volt jelentős hatása a gyógyulási arányokra a szofoszbuvir + daklataszvir +/- ribavirin kombinációval kezelt betegeknél, kivéve a 3. genotípusú fertőzésben az Y93H rezisztenciával társuló variánst (16/192 betegnél [8%] t észlelték). Az ezzel a rezisztenciával társuló variánssal bíró, 3. genotípusú fertőzésben szenvedő n betegeknél az SVR12 arányok alacsonyabbak voltak (a gyakorlatban a kezelés befejeztével ű relapszusként jelent meg a terápiás választ követően), különösen a cirrhosisos betegeknél. A 12 hétig z szofoszbuvir + daklataszvir (ribavirin nélkül) kombinációval kezelt, 3. genotípusú fertőzésben s szenvedő betegeknél a teljes gyógyulási arány az Y93H-rezisztenciával társuló variáns jelenléte vagy g hiánya esetén sorrendben 7/13 (54%) és 134/145 (92%) volt. A vizsgálat megkezdésekor nem volt e Y93H-rezisztenciával társuló variáns jelen a 12 hétig szofoszbuvir + daklataszvir + ribavirin m kombinációval kezelt, 3. genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél, így a tartós virológia v álasz eredményeket nem lehet értékelni. e

Felbukkanó rezisztencia é A fázis II és III vizsgálatokban 12 vagy 24 hétig daklataszvir és szofoszbuvir kodmbinációt ribavirinnel vagy anélkül kapó 629 beteg összesített analízisében 34 olyan beteg volt alkaelmas virológiai sikertelenség vagy a vizsgálat idő előtti abbahagyása miatt rezisztencia-angalízisre, akinek a HCV-RNS szintje magasabb volt, mint 1000 NE/ml. Az észlelt felbukkanó NS5A-nrezisztenciával társuló variánsokat a 15. táblázat mutatja. e

1. táblázat: A kezelés vagy a követés alatt észlelt, újonnlan felbukkant HCV NS5A

szubsztitúciók összefoglalása az 1.-3. genotíptuasú HCV-vel fertőzött, SVR12-t nem elérő betegeknél a

1 z

a genotípus 1b genotípus 2. genotípus 3. genotípus Kategória/szubsztitúció, n (%) N o = 30 1 h N = 79 N = 44 N = 197 Non-reszponderek (SVR12-t nem 14* 1 2* 21** elérők) a

a b

kiindulási és a vizsgálat megkezdése utáni m 12 1 1 20 szekvenciával lo a felbukkant NS5A a 10 (83%) 1 (100%) 0 16 (80%) RAV-okkal*** g M28: T r 2 (17%) -- -- 0

Q o

30: H, K ,f R 9 (75%) -- -- -- L31: I, Mr, V 2 (17%) 0 0 1 (5%) P32-edeléció 0 1 (100%) 0 0

Hz

s58: D, P 2 (17%) -- -- -y S62: L -- -- -- 2 (10%) g Y93: C, H, N 2 (17%) 0 0 11 (55%)

*ó

y Beteg(ek), aki(k) elveszett/elvesztek a követés során. g ** Egy beteg, aki nem tartotta be a protokollt (non-SVR), ért el SVR-t. *** Az NS5A-rezisztenciával társuló variáns szempontjából monitorozott aminosav-pozíciók a 28, 29, 30, 31, A 32, 58, 62, 92 és a 93. A szofoszbuvir rezisztencia-asszociált S282T szubsztitúció mindössze 1, SVR12-t nem mutató,

1. genotípusú fertőzésben szenvedő betegnél bukkant fel.

A felbukkant daklataszvir rezisztencia-asszociált szubsztitúciókról kimutatták, hogy a kezelés után 3 évvel és azt követően is perzisztálnak a daklataszvir-alapú rezsimekkel kezelt betegeknél.

Daklataszvir peginterferon alfával és ribavirinnel kombinálva A kiindulási NS5A-rezisztenciával társuló variánsok (1a. genotípusú fertőzés esetén az M28T-n, a Q30-on, az L31-en és az Y93-on; 1b. genotípusú fertőzés esetén az L31-en és az Y93-on) növelik a terápiás válasz elmaradásának kockázatát az 1a. és 1b. genotípusú fertőzésben szenvedő, korábban még nem kezelt betegeknél. A kiindulási NS5A-rezisztenciával társuló variánsok hatása a

1. genotípusú fertőzés gyógyulási arányaira nem világos.

A daklataszvir + peginterferon alfa + ribavirin kombinációra adott terápiás válasz elmaradása esetén t az NS5A-rezisztenciával társuló variánsok rendszerint felbukkantak a terápiás sikertelenség mögött n (1a genotípusúaknál: 139/153, 1b genotípusúaknál: 49/57). A leggyakrabban kimutatott ű NS5A-rezisztenciával társuló variánsok közé tartozott a Q30E vagy a Q30R, L31M-mel kombinálva. z Az 1a genotípusú terápiás sikertelenség többségénél a Q30-on detektálták a megjelenő s NS5A-variánsokat (127/139 [91%]), míg az 1b genotípusú terápiás sikertelenség többségénél az g L31-en (37/49 [76%]) és/vagy az Y93H-n (34/49 [69%]) detektálták a megjelenő NS5A-variánsokeat. Korlátozott számú, 4. genotípusú fertőzésben szenvedő, terápiás választ nem adó betegnél terámpiás sikertelenség esetén az L28M és az L30H/S szubsztitúciókat detektálták.

e

Gyermekek és serdülők ly Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál éhalasztást engedélyez a daklataszvir vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét ildletően a krónikus hepatitis C kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra voneatkozó információk).

g

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok n

e

A daklataszvir farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőttie knél és krónikus HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél értékelték. A daklataszvir peginterferon alflával és ribavirinnel kombinált, napi egyszeri, 60 mg-os ismételt per os dózisai után, 1. genotípustúa, krónikus HCV-fertőzésben szenvedő, korábban még nem kezelt betegeknél a daklataszvir értékaeinek geometriai átlaga (és variációs koefficiense) az alábbi volt: Cmax 1534 (58%) ng/ml, AzUC0-24h 14122 (70%) ng•h/ml, illetve Cmin 232 (83%) ng/ml. o

Felszívódás A tablettában adott daklataszvir többszöri pear os dózisai után azonnal felszívódott, és a plazma csúcskoncentráció 1 - 2 óra között kialakublt. A daklataszvir Cmax, AUC és Cmin a dmózissal közel arányos módon nőtt. A dinamikus egyensúlyi állapot napi egyszeri alkalmazás moellett 4 nap után kialakult. A 60 mg-os dózis mellett a daklataszvir-expozíció egészségels alanyoknál és HCV-fertőzött betegeknél hasonló volt. In vitro és in vivo vizsgálatok azt igazolták, hogy a daklataszvir egy P-gp-szubsztrát. A tabletta gyógyszerforma abszolútr bgiohasznosulása 67%.

o

Táplálék hatása az ofrális felszívódásra Egészséges alanyroknál a 60 mg-os daklataszvir tabletta nagy zsírtartalmú étel után történő alkalmazása aze éhomi állapotban történt alkalmazáshoz képest a daklataszvir Cmax-át 28%-kal, AUC-jét pedzig 23%-kal csökkentette. A 60 mg-os daklataszvir tabletta könnyű étkezést követő alkalmazsása nem csökkentette a daklataszvir expozícióját.

y

Elogszlás Dóinamikus egyensúlyi állapotban a daklataszvir fehérjekötődése a HCV-fertőzött betegeknél ymegközelítőleg 99% volt, és a vizsgált dózistartományban (1 mg - 100 mg) független volt a dózistól. g A1zoknál a vizsgálati alanyoknál, akik 60 mg daklataszvir tablettát kaptak szájon át, amit 100 µg 3 15 A [ C, N]-daklataszvir intravénás dózis követett, a dinamikus egyensúlyi állapotban becsült eloszlási térfogat 47 l volt. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a daklataszvir aktív és passzív transzporttal jut be a májsejtekbe. Az aktív transzport az OCT1 és más, nem azonosított uptake transzporterek mediálják, de nem a szerves anion-transzporter (OAT) 2, a nátrium-taurokolát kotranszporter polipeptid (NTCP) vagy az OATP-k.

A daklataszvir egy P-gp-, OATP 1B1- és BCRP-inhibitor. In vitro a daklataszvir a renális uptake transzporterek, az OAT1 és 3, illetve az OCT 2 inhibitora, de várhatóan nincs klinikai hatása ezen transzporterek szubsztrátjainak farmakokinetikájára. Biotranszformáció In vitro és in vivo vizsgálatok igazolják, hogy a daklataszvir egy CYP3A-szubsztrát, és a CYP3A4 a metabolizmusért felelős fő CYP izoenzim. Az anyavegyület koncentrációjának 5%-át meghaladó szintet egyetlen keringő metabolit sem ér el. A daklataszvir in vitro nem gátolta (IC50 > 40 µM) a t CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 vagy 2D6 enzimeket. n

E1 limináció z 4C s -daklataszvir egyszeri per os adagjának egészséges alanyoknak történő adása után a teljes radioaktivitás 88%-a volt visszanyerhető a székletből (53% változatlan gyógyszer formájában), és g 6,6%-a választódott ki a vizelettel (elsősorban változatlan gyógyszer formájában). Ezek az adatok aezt mutatják, hogy emberben a daklataszvir fő kiválasztó szerve a máj. In vitro vizsgálatok azt mumtatják, hogy a daklataszvir aktív és passzív transzporttal jut be a májsejtekbe. Az aktív transzport az OCT1 és más, nem azonosított uptake transzporterek által mediált. A daklataszvir többszöri dózisáneak HCV-fertőzött betegeknek történő adása után a daklataszvir terminális felezési ideje 1l2y - 15 óra közé e1sett. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik 60 mg daklataszvir tablettát kaptak szájéon át, amit 100 µg 3 15 [ C, N]-daklataszvir intravénás dózis követett, a dinamikus egyensúlyi állapotbdan mért teljes clearance 4,24 l/óra volt. e

g

Speciális populációk n Vesekárosodás e A daklataszvir egyetlen 60 mg-os per os adag utáni farmakokinetiik áját HCV-vel nem fertőzött, vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál vizsgálták. A nlormális veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest az olyan vizsgálati alanyoknál, akiknek at kareatinin-clearance-értéke (CLcr) 60, 30, ill. 15 ml/min, a szabad daklataszvir AUC-jét sorrendbena 18%-kal, 39%-kal, ill. 51%-kal magasabbnak becsülték. Az egészséges veseműködésűz betegeknél észlelthez képest a haemodialysist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizosgálati alanyoknál 27%-kal nőtt a daklataszvir AUC, és 20%-kal nőtt a szabad AUC (lásd 4.2 pohnt). Májkárosdás a A daklataszvir farmakokinetikai tulajdonsbágait 30 mg egyszeri per os dózis után vizsgálták nem HCV-fertőzött, enyhe (Child-Pugh Am stádium), közepesen súlyos (Child-Pugh B stádium) és súlyos (Child-Pugh C stádium) mértékű moájkárosodásban szenvedő betegeknél, és májkárosodásban nem szenvedő betegekével hasonlítottlák össze. Az össz-daklataszvir (szabad és fehérjéhez kötött) Cmax-a és AUC-je alacsonyabb volt a maájkárosodásban szenvedő betegeknél. Ugyanakkor a májkárosodásnak nem volt klinikailag jelenrtőgs hatása a szabad daklataszvir gyógyszer-koncentrációjára (lásd 4.2 pont).

o

Idősek f A klinikai vizsgálratokból származó adatok populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy az életkornak ninecs nyilvánvaló hatása a daklataszvir farmakokinetikájára.

z

Gyermeksek és serdülők A daklyataszvir farmakokinetikáját gyermekgyógyászati betegeknél nem vizsgálták.

g

Nóem yA populációs farmakokinetikai analízis a daklataszvir látszólagos oralis clearance-e (CL/F) esetén a g nemi hovatartozást statisztikailag szignifikáns kovariánsnak találta, miszerint a nőbetegeknél kissé A alacsonyabb a CL/F, de a daklataszvir-expozícióra gyakorolt hatás nagysága klinikailag nem jelentős. Rassz A klinikai vizsgálatokból származó adatok populációs farmakokinetikai analízise a rasszt (kategóriák: „egyéb” [olyan vizsgálati alanyok, akik nem fehér vagy fekete bőrűek, illetve ázsiaiak] és „fekete bőrűek”) a daklataszvir látszólagos oralis clearance-ének (CL/F) és látszólagos eloszlási térfogatának (Vc/F) statisztikailag szignifikáns kovariánsaként azonosította, ami kismértékben magasabb expozíciót

eredményez a fehér bőrű vizsgálati alanyokhoz képest, de a hatás daklataszvir-expozícióra gyakorolt nagysága klinikailag nem jelentős. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxikológia Állatokon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a májra gyakorolt hatásokat (Kupffer-sejt hypertrophia/hyperplasia, mononuclearis sejt infiltrátumok és epevezeték-hyperplasia) és t a mellékvesére gyakorolt hatásokat (a cytoplasma vacuolisatióban bekövetkezett változások és a n mellékvesekéreg-hypertrophia/hyperplasia) figyeltek meg a klinikai AUC expozícióhoz hasonló vagy ű annál valamivel magasabb expozíció mellett. Kutyákban a csontvelő hypocellularis elváltozásait és az z azzal összefüggő klinikai patológiai változásokat figyeltek meg a klinikai AUC expozíció s 9-szeresének megfelelő expozíció mellett. Ezeket a hatásokat embereknél nem figyelték meg. g

e

Karcinogenitás és mutagenitás m A daklataszvir nem volt karcinogén egereknél vagy patkányoknál a klinikai AUC 8-szorosán ak és 4-szeresének megfelelő expozíciók mellett. Az in vitro mutagenesis (Ames) tesztekben, aze aranyhörcsög petefészeksejteken végzett emlős mutációs vizsgálatokban, valamint egyl ypatkányokkal végzett, in vivo oralis mikronukleusz-vizsgálatban nem észleltek mutagén vagy klaséztogén aktivitásra utaló bizonyítékot. d

e

Termékenység g A daklataszvirnak egyetlen vizsgált dózisban sem volt hatása a nőstényn patkányok fertilitására. A legnagyobb AUC-érték a nem érintett nőstényeknél a klinikai AUC eexpozíció 18-szorosa volt. Hím patkányoknál a reprodukciós végpontokra gyakorolt hatások napi i2 00 mg/kg-os dózis mellett a prostata/vesicula seminalis tömegének csökkenésére, valamint a ldysmorphiás spermiumok számának minimális emelkedésére korlátozódtak. Ugyanakkor egyik letlaet sem érintette hátrányosan a fertilitást vagy a nemzett életképes embriók számát. Az ezzel a dózaissal járó AUC a hímeknél a klinikai AUC expzíció 19-szerese volt. z

o

Embrio-foetalis fejlődés h A daklataszvir patkányoknál és nyulaknál embr iotoxikus és teratogén hatású a klinikai AUC expozíció 4-szeresének (patkányok) és 16-szorosának (anyulak) megfelelő expozíciók mellett. A fejlődési toxicitás részét képezte a megnövekedett bembryofoetalis letalitás, a csökkent magzati testtömeg, valamint a magzati malformatiók, illemtve variációk emelkedett előfordulási gyakorisága. Patkányoknál a malformatiók főként az agyat, a okoponyát, a szemet, a fület, az orrot, az ajkakat, a szájpadot és a végtagokat, nyulaknál pedig a bolrdákat és a szív-érrendszeri területet érintették. Az anyai toxicitást, köztük a mortalitást, abortust,a klinikai mellékhatásokat, valamint csökkent testtömeget és táplálékfogyasztást figyerltegk meg mindkét faj esetében a klinikai AUC expozíció 25-szörösének (patkányoknál) és 72-sozeresének (nyulaknál) megfelelő expozíciók esetén.

A pre- és posztnartális fejlődést patkányoknál értékelő vizsgálatban a klinikai AUC expozíció 2-szeresével jáeró, legfeljebb napi 50 mg/kg-os dózisokig nem volt sem anyai, sem fejlődési toxicitás. A legnagyozbb dózis mellett (napi 100 mg/kg) az anyai toxicitások közé tartozott a mortalitás és a dystocia,s a fejlődési toxicitások közé pedig az utódok peri- és neonatális időszakban észlelt, kismérytékű életképesség-csökkenése, valamint a születési súly csökkenése, ami felnőttkorban is fenngmaradt. Az ezzel a dózissal járó AUC a klinikai AUC expozíció 4-szerese volt.

yKiválasztódás az anyatejbe g Szoptató patkányoknál a daklataszvir az anyai plazmaszint 1,7-2-szeres koncentrációjában A kiválasztódott az anyatejbe. 6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK 6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Vízmentes laktóz Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Szilícium-dioxid (E551) Magnézium-sztearát Tabletta filmbevonat t Hipromellóz n Titán-dioxid (E171) ű Makrogol 400 z Indigókármin alumínium lakk (E132) s Sárga vas-oxid (E172) g

e

6.2 Inkompatibilitások m Nem értelmezhető. e

6.3 Felhasználhatósági időtartam é

30 hónap e

g

6.4 Különleges tárolási előírások n

e

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. i

l

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése ta

a

Polivinilklorid/poli(klór-trifluor-etilén) (PVC/PCTFE)z átlátszó buborékcsomagolás/alumínium fedőfólia. o Kiszerelés: 28 filmtabletta adagonként perforált bhuborékcsomagolásban. Kiszerelés: 28 filmtabletta nem perforált, naptá ros buborékcsomagolásban.

a

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerbül kereskedelmi forgalomba.

m

6.6 A megsemmisítésre vonatokozó különleges óvintézkedések

l

Bármilyen fel nem használt gyaógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerringt kell végrehajtani.

o

7. A FORGArLOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

e

Bristol-Myezrs Squibb Pharma EEIG Plaza 254s Blanchyardstown Corporate Park 2 Dubglin 15, D15 T86 Íórország

y

g

A 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/14/939/001 EU/1/14/939/002 EU/1/14/939/003 EU/1/14/939/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. augusztus 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA t

n

{ÉÉÉÉ/HH} ű

z

s

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján g (http://www.ema.europa.eu) található. e

m

e

e

g

n

e

li

a

z

o

a

m

a

fo

r

e

z

s

y

g

y

g

A