1. A GYÓGYSZER NEVE
Daptomycin Hospira 350mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz Daptomycin Hospira 500mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Daptomycin Hospira 350mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
350mg daptomicint tartalmazinjekciós üvegenként.
7ml nátrium-klorid oldatos injekcióban (9mg/ml, 0,9%) történő feloldás után egy milliliter 50mg daptomicint tartalmaz.
Daptomycin Hospira 500mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
500mg daptomicint tartalmazinjekciós üvegenként.
10ml nátrium-klorid oldatos injekcióban (9mg/ml, 0,9%) történő feloldás utánegy milliliter 50mg daptomicint tartalmaz.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Daptomycin Hospira 350mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.
Halványsárga-halványbarnaliofilizált pogácsa vagy por.
Daptomycin Hospira 500mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz.
Halványsárga-halványbarnaliofilizált pogácsa vagy por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A daptomicinazalábbi fertőzések kezelésére javallott(lásd 4.4és 5.1pont).
- Felnőttek és gyermekgyógyászati betegek (1–betöltött 18éves kor között) szövődményes
bőr-és lágyrészfertőzései (cSSTI)
- Felnőtt betegek Staphylococcus aureusáltal okozott, jobb szívfelet érintő infektív endocarditise
(RIE). A daptomicin alkalmazásáról történő döntéshez ajánlott figyelembe venni a kórokozó antibakteriális érzékenységét, illetve szakértő tanácsát kikérni(lásd 4.4és 5.1pont.).
- Felnőtt és gyermekgyógyászati betegek (1–betöltött 18éveskor között)Staphylococcus
aureusbacteriaemiája (SAB).Felnőtteknél a bacteriaemia a jobb szívfelet érintő infektív endocarditisszel (RIE) vagy szövődményesbőr és lágyrészfertőzésekkel (cSSTI) kell, hogy társuljon, gyermekgyógyászati betegeknél pedig a bacteriaemia szövődményesbőr és lágyrészfertőzésekkel (cSSTI) vel kell, hogy társuljon.
A daptomicin csak Gram-pozitív baktériumok ellen hat (lásd az 5.1pont). Vegyes fertőzések kezelésében, Gram-negatív és/vagy bizonyos típusú anaerob baktériumok jelenlétének gyanúja esetén a daptomicintmegfelelő antibakteriális szerrel (szerekkel) együtt kell adni.
Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A klinikai vizsgálatokban a daptomicint legalább 30perces infúzióban alkalmazták a betegeken. Nincs klinikai tapasztalat betegeken a daptomicin 2perces injekcióként történő alkalmazására vonatkozóan. Ezt az alkalmazási módot csak egészséges önkénteseken vizsgálták. Azonban ugyanannak az adagnak a 30perces intravénás infúziós alkalmazásával összehasonlítva, nem találtak klinikailag lényeges különbségeta daptomicin farmakokinetikáiés biztonságossági profiljában (lásd 4.8és 5.2pont).
Adagolás
Felnőttek
- cSSTI egyidejű SABbacteriaemia nélkül: 4mg/ttkgdaptomicin adása 24óránként egyszer,
7-14napig vagy a fertőzés megszűnéséig(lásd 5.1pont).
- cSSTI egyidejű SAB balbacteriaemiával: 6mg/ttkgdaptomicin adása 24óránként egyszer. A
dózis módosítását károsodottveseműködésű betegeknél lásd alább. A kezelés időtartama az ismert szövődményekkockázatától függően az egyes betegnél 14napnál hosszabb is lehet.
- Staphylococcus aureusáltal okozott (RIE) diagnózisa vagy annak gyanúja:6mg/ttkg
daptomicin adása 24óránként egyszer. A dózis módosítását károsodottveseműködésű betegeknéllásdalább. A kezelés időtartamaa hivatalos ajánlások szerint kell meghatározni.
A daptomicin 0,9%-os nátrium-kloridoldatos injekcióban intravénásan kerül beadásra(lásd 6.6pont). A daptomicint nemszabad naponta egynél többször alkalmazni.
A kreatinfoszfokináz (CPK) szintet a kezelés megkezdésekor, és a kezelés alatt rendszeres időközönként (legalább hetente) mérni kell (lásd 4.4 pont).
Speciális populációk
Vesekárosodás A daptomicin főleg a vesén keresztül ürül.
A kevés klinikai tapasztalat miatt (lásd alábbi táblázat és lábjegyzetei) a daptomicinbármilyen mértékbenkárosodottveseműködésű (kreatinin-clearance[CrCl]<80ml/perc) felnőtt beteg esetében csak akkor alkalmazandó, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. A kezelésre adott klinikai választ a vesefunkciót és a kreatin-foszfokináz (CPK) -szintet szoros megfigyelés alatt kell tartani minden, bármilyen mértékben károsodottveseműködésű betegnél(lásd 4.4és 5.2pont).A daptomycinadagolási rendjét károsodottveseműködésű gyermekgyógyászati betegeknél nem állapították meg.
1.táblázat Dózis módosítás károsodottveseműködésűfelnőttbetegeknél indikációkés kreatinin clearance szerint
Indikáció Kreatinin-clearance Ajánlott dózis Megjegyzés cSSTISAB nélkül ≥30ml/perc 4mg/ttkgnaponta egyszer Lásd 5.1pont
<30ml/perc 4mg/ttkg48óránként (1, 2)
Indikáció Kreatinin-clearance Ajánlott dózis Megjegyzés RIE vagy cSSTI egyidejűSAB bval ≥30ml/perc 6mg/ttkgnaponta egyszer Lásd 5.1pont
<30ml/perc 6mg/ttkg48óránként (1, 2)
cSSTI = szövődményesbőr -és lágyrészfertőzések; SAB = S. aureus bacteriaemia (1) A dózisintervallum-módosítás biztonságosságát és hatásosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban még nem értékelték, és az ajánlás önkéntesekkel nyert farmakokinetikai adatokon alapul, valamint farmakokinetikai modellezési eredményekent is tartalmaz alapul (lásd 4.4és 5.2pont). (2) Ugyanaz, az önkéntesekkel nyert farmakokinetikai adatokon alapuló, és farmakokinetikai modellezési eredményeket is tartalmazó dózismódosítás javasolt hemodializált vagy folyamatos ambuláns peritoneális dialízis (CAPD) alatt álló felnőtt betegek eseténnek. Amikor csak lehetséges, a dialízises napokon a Damtomycin Hospira-ta dialízis befejezését követően kell beadni (lásd 5.2pont).
Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra, amikor a daptomicintenyhe-vagy közepes mértékben károsodott májműködésű betegeknek adják (Child–Pugh Bstádium)(lásd 5.2pont). Súlyosan károsodott májműködésű(Child–Pugh Cstádium) betegekről nincs adat. Ezért ilyen betegeknél a daptomicint körültekintéssel kell alkalmazni.
Idősek Az ajánlott dózist kell alkalmazni időskorú betegeknél, kivéve súlyosvesekárosodásesetében(lásd fent és 4.4pont).
Gyermekek és serdülők(1 betöltött 18évesek) 2.táblázat Gyermekgyógyászati betegekre vonatkozó, életkoron és indikáción alapuló adagolási rend
Indikáció
cSSTI SAB nélkül SAB-bal társuló cSSTI
Korcsoport
A kezelés A kezelés
Adagolási rend Adagolási rend
időtartama időtartama
5mg/ttkg, 7mg/ttkg, 12-betöltött 24óránként egyszer, 24óránként egyszer, 18év 30perc alatt 30perc alatt infundálva infundálva 7mg/ttkg, 9mg/ttkg, 24óránként egyszer, 24óránként egyszer, 7-11év 30perc alatt 30perc alatt infundálva Legfeljebb infundálva (1) 9mg/ttkg, 14nap 12mg/ttkg, 24óránként egyszer, 24óránként egyszer, 2-6év
| 60perc alatt | 60perc alatt |
| infundálva | infundálva |
| 10mg/ttkg, | 12mg/ttkg, |
24óránként egyszer, 24óránként egyszer, 1-<2év 60perc alatt 60perc alatt infundálva infundálva
Indikáció
cSSTI SAB nélkül SAB-bal társuló cSSTI
Korcsoport
A kezelés A kezelés
Adagolási rend Adagolási rend
időtartama időtartama
cSSTI=szövődményesbőr-és lágyrészfertőzések; SAB=S.aureusbacteriaemia; (1)A gyermekeknél fennálló SAB minimális, Damtomycin Hospira-val történő kezelési idejének igazodnia kell az egyes betegeknél valószínűsíthető szövődményekkockázatához. A Damtomycin Hospira-val történő kezelés idejének lehet, hogy hosszabbnak kell lennie, mint 14nap, összhangban az egyes betegeknél megfigyelt szövődményekkockázatával. A paediatriai SABvizsgálatban az intravénás Damtomycin Hospira-val történő kezelés átlagos ideje 12nap volt, egy 1-től 44napig tartó skálán. A kezelés időtartamának összhangban kell lennie a rendelkezésre álló hivatalos ajánlásokkal.
A Daptomycin Hospira-t 0,9%-os nátrium klorid oldatos injekcióban, intravénás infúzióban alkalmazzák (lásd 6.6 pont). A Daptomycin Hospira-t nem szabad gyakrabban alkalmazni, mint naponta egyszer.
A kreatin-foszfokináz (CPK) szintet a kezelés megkezdésekor, és a kezelés alatt rendszeres időközönként (legalább hetente) mérni kell (lásd 4.4pont).
Az egy évnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknek nem szabad Damtomycin Hospira-tadni az újszülött kutyáknál megfigyelt, az izomrendszerre, a neuromuscularis rendszerre és/vagy az idegrendszerre (akár perifériás, akár centrális) gyakorolt potenciális hatások miatt (lásd 5.3pont).
Az alkalmazás módja
Felnőtteknél a daptomicint 30percesintravénás infúzióban (lásd 6.6pont) vagy 2perces intravénás injekcióban (lásd 6.6pont) kell beadni.
7 betöltött 18éves gyermekgyógyászati betegeknél a Daptomycín Hospira-t intravénás infúzióban, 30perc alatt adják be (lásd 6.6pont). 16éves gyermekgyógyászati betegeknél a Daptomycín Hospira-t intravénás infúzióban, 60perc alatt adják be (lásd 6.6pont).
A Daptomycin Hospira feloldott oldatának színe a tiszta sárgától a világosbarnáig terjedhet.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldásáraés hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Általános tudnivalók
Ha a daptomicin-kezelés megkezdése után más fertőző gócot állapítottak meg, mint cSSTI vagy RIE, megfontolandó olyan alternatív antibakteriális kezelés indítása, amely hatásosnak bizonyult az adott típusúfertőzés(ek) kezelésében.
Anaphylaxia/túlérzékenységi reakciók
Adaptomicin mellett anaphylaxiás/túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ha adaptomicinre allergiás reakció alakul ki, alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Pneumonia
Klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a daptomicinnem hatékony a pneumonia kezelésében. Ezért a Daptomycin Hospirapneumonia kezelésérenem javallt.
Staphylococcus aureusáltal okozottRIE
A klinikai adatok a daptomicinStaphylococcus aureusáltal okozottRIE kezelésére vonatkozóan 19 felnőtt betegre korlátozódnak (lásd „Klinikai hatásosság felnőtteknél” az 5.1pontban).A Daptomycin Hospirabiztonságosságát és hatásosságát Staphylococcus aureus által okozott, jobb szívfelet érintő infektív endocarditisben (RIE) szenvedő gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A daptomicin hatásosságaműbillentyűt érintő fertőzés vagyStaphylococcus aureus által okozottbal szívfelet érintő infektív endocarditises betegek esetében nem bizonyított.
Mélyen elhelyezkedő fertőzések
Mélyen elhelyezkedő fertőzésekesetén a szükséges műtéti beavatkozást (pl. debridement, a protézis eltávolítása, billentyűcsere) késedelem nélkül el kell végezni.
Enterococcus-fertőzések
Nincs elegendőbizonyítékahhoz, hogy bármilyen következtetést lehessen levonni a daptomicin enterococcusok, beleértve az Enterococcus faecalisés az Enterococcus faeciumáltal okozott fertőzések elleni lehetséges klinikai hatásosságát illetően. Azonkívül a bacteriaemiával járó vagy anélküli enterococcus fertőzések kezelésére esetleg alkalmas daptomicin adagolási rendet nem állapították meg. A daptomicin-kezelés sikertelenségét jelentették az olyan enterococcus fertőzésekben, amelyek legtöbbször bacteraemiával jártak együtt. A kezelés sikertelensége néhány esetben csökkent érzékenységű vagy nyilvánvalóan daptomicin-rezisztens organizmusok kiszelektálódásával állt összefüggésben(lásd 5.1pont).
Nem érzékeny mikroorganizmusok
Azantibaktériálisszerek alkalmazása elősegítheti a nem érzékeny mikroorganizmusok túlszaporodását. Ha a kezelés során felülfertőződés következik be, megfelelő intézkedéseket kell tenni.
Clostridioidesdifficile-vel összefüggőhasmenés(Clostridioidesdifficile-associated diarrhoea, CDAD)
A daptomicin mellettCDAD-rólszámoltak be (lásd 4.8pont). Ha CDAD-re van gyanú vagy az beigazolódik, akkor lehet, hogy a daptomicinadását abba kell hagyni, és ha az klinikailag indokolt, megfelelő kezelést kell kezdeni.
Kölcsönhatások gyógyszerekkel/laboratóriumi vizsgálatokkal
A prothrombinidő (PT) hamis megnyúlását és a nemzetközi normalizált arány (INR) emelkedését észlelték, amikor bizonyos rekombináns thromboplastin reagenseket használtak fel a vizsgálathoz (lásd 4.5pont).
Kreatin-foszfokináz és myopathia
Izomfájdalommal és/vagy izomgyengeséggel társuló, emelkedett plazma kreatin-foszfokináz (CPK; MM izoenzim) -szintekről, valamint myositis, myoglobinaemia és rhabdomyolysis eseteiről számoltak be daptomicin-terápia során (lásd 4.5, 4.8és 5.3pont). Klinikai vizsgálatokban az izomtünetekkel nem társuló szérum CPK-szint kifejezett emelkedése (a normálérték felső határának [ULN] az ötszöröse
fölé) gyakrabban fordult elő a daptomicinnel kezelt betegeknél (1,9%) mint azoknál, akik komparátor gyógyszert kaptak (0,5%). Ezért az alábbiakjavasoltak:
- A szérum CPK-szint mérése a kezelés megkezdésekor, és ezt követően szabályos időközökben
(legalább hetente egyszer) a kezelés során, minden betegnél.
- A CPK-értéket gyakrabban (pl. 2-3naponta, legalább a kezelés első két hetében) kell ellenőrizni
olyan betegeknél, akiknél fokozottan fennáll a myopathia kialakulásának a kockázata. Például bármely mértékben károsodottveseműködésűbetegek (kreatinin-clearance <80ml/perc; lásd még 4.2pont), beleértve a hemodializált és CAPD-en lévőket, és a myopathiával összefüggésbe hozható egyéb gyógyszereket (pl. HMG-CoA reduktáz inhibitorok, fibrátok és ciklosporin) szedő betegek.
- Nem zárható ki, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdésekor a CPK-érték
meghaladta a normálérték felső határának ötszörösét, adaptomicin terápia további CPK-szint emelkedésfokozott kockázatával járhat. A daptomicin terápia beindításakor ezt figyelembe kell venni, és daptomicin alkalmazása esetén ezeket a betegeket gyakrabban kell ellenőrizni, mint heti egy alkalom.
- A Daptomycin Hospira-t nem szabad olyan betegeknek adni, akik más, myopathiával
összefüggésbe hozható gyógyszert szednek, kivéve akkor, ha a gyógyszerrel elérhető előnyök meghaladják a kockázatokat.
- A kezelés tartama alatt a betegeknél rendszeresen figyelni kell a myopathiára utaló jelek vagy
tünetek esetleges kialakulására.
- Ha egy betegnél váratlan izomfájdalom, nyomásérzékenység, izomgyengeség vagy izomgörcs
alakul ki, CPK-értékét kétnaponként kell ellenőrizni. Ismeretlen eredetű izomban fellépő tünetekesetén meg kell szakítani a Daptomycin Hospira-kezelést, ha a CPK-szint meghaladja a normálérték felső határának ötszörösét.
Perifériás neuropathia
Az olyan betegeket, akiknél a daptomicin-kezelésalatt perifériás neuropathiára utaló jelek vagy tünetek lépnek fel, ki kell vizsgálni, és meg kell fontolni a daptomicin kezelés felfüggesztését(lásd 4.8és 5.3pont).
Gyermekek és serdülők
Az egy évnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknek nem szabad daptomicintadni az izomrendszerre, a neuromuscularis rendszerre és/vagy az idegrendszerre (akár perifériás, akár centrális) gyakorolt potenciális hatások miatt, amiketújszülött kutyáknál figyeltek meg (lásd 5.3pont).
Eosinophil pneumonia
A daptomicintkapó betegeknél eosinophil pneumoniáról számoltak be (lásd 4.8pont). A daptomicinnelösszefüggésben jelentett legtöbb esetben a betegeknél láz, hypoxiás légzési elégtelenséggel járó dyspnoe, valamint diffúz pulmonalis infiltrátumok vagy szervülő pneumonia alakultak ki. Az esetek többsége több, mint 2hét daptomicin-kezelés után történt, és a daptomicin leállításakor és szteroid kezelés elkezdésekor javult. Ismételt expozíciókor az eosinophil pneumonia visszatéréséről számoltak be. Azoknál a betegeknél, akiknél a daptomicin-kezelés alatt ilyen panaszok és tünetek alakulnak ki, azonnal orvosi vizsgálatot kell végezni, szükség esetén a bronchoalveolaris mosást is beleértve, hogy az egyéb okok (pl. bakteriális fertőzés, gombafertőzés, paraziták, más gyógyszerek) kizárásra kerüljenek. A daptomicinadását azonnal fel kell függeszteni, és szisztémás szteroidkezelést kell kezdeni, ha az indokolt.
Bőrt érintő, súlyos mellékhatások
A daptomicin alkalmazásával összefüggésben jelentettek bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakciót (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), valamint nyálkahártya érintettséggel társult vagy nyálkahártya érintettség nélkülivesiculobullosus bőrkiütéseket(Stevens-Johnson szindróma(SJS) vagyToxikusEpidermalisNecrolysis (TEN)),
melyek életveszélyesekvagy halálos kimenetelűek is lehetnek (lásd4.8pont). Gyógyszerfelíráskor a betegek figyelmét fel kell hívni a súlyos bőrreakciók jeleire és tüneteire, és azokat szoros megfigyelés alatt kell tartani.Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, a daptomicinalkalmazását azonnal le kell állítani, ésalternatívkezelési módot kell fontolóra venni.Ha a betegnél bőrt érintő súlyos mellékhatás alakult ki a daptomicin alkalmazása során, ennél a betegnél a daptomicin-kezelést tilos újrakezdeni.
Tubulointerstitialis nephritis
A daptomicin forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapjántubulointerstitialisnephritisről(TIN) számoltak be.Azokat a betegeket, akiknél a daptomicin-kezelés alatt láz, bőrkiütés, eosinophilia és/vagy újonnan fellépő, vagy súlyosbodó vesekárosodás alakul ki, orvosi vizsgálatnak kell alávetni. Ha TIN gyanúja merül fel, a daptomicinalkalmazását azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést és/vagy intézkedéseketkell alkalmazni.
Vesekárosodás
A daptomicin-kezelés alatt vesekárosodást jelentettek. A súlyosvesekárosodásmaga is elősegítheti a daptomicin-szintek emelkedését, ami fokozhatja a myopathia kialakulásának a kockázatát (lásd fenn).
Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e <30ml/perc, a daptomicindózis adagolási intervallumát módosítani kell (lásd 4.2és 5.2pont). A dózisintervallum-módosítás biztonságosságát és hatásosságát kontrollos klinikai vizsgálatokban nem értékelték még, és az ajánlás főként farmakokinetikai modellezési adatokon alapul. Ezeknél a betegeknél a daptomicincsak akkor alkalmazható, ha a várt klinikai előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat.
A daptomicint körültekintéssel kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a Daptomycin Hospirakezelés elkezdése előtt már fennáll bizonyos fokúvesekárosodás (kreatinin-clearance <80ml/perc). Javasolt a vesefunkció rendszeres monitorozása(lásd 5.2pont).
Emellett a vesefunkció rendszeres monitorozása egy potenciálisan nephrotoxikus szer egyidejű alkalmazása esetén is javasolt, tekintet nélkül a beteg vesefunkciójának korábbi állapotára(lásd 4.5pont).
A Daptomycin Hospiraadagolási rendjét károsodottveseműködésű gyermekgyógyászatibetegeknél nem állapították meg.
Túlsúlyos betegek
2 Túlsúlyos betegek esetén, akiknek a testtömeg-indexe (BMI) meghaladta a 40kg/m értéket, de a kreatinin-clearance-ük a 70ml/perc érték felett volt, jelentősen emelkedett a daptomicin AUC0-∞ értéke (az átlagos érték 42%-kal magasabb volt) a nem túlsúlyos, összeillő kontroll-alanyokhoz viszonyítva. Nincs elegendő adat a daptomicin biztonságosságárólés hatékonyságáról jelentősen túlsúlyos betegek kezelésében, és ezért elővigyázatosság szükséges. Jelenleg azonban nem bizonyított, hogy dóziscsökkentésrelenne szükség (lásd 5.2pont).
Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azazgyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A daptomicinta citokróm P450 enzimrendszer (CYP450) alig vagy egyáltalán nem metabolizálja. Nem valószínű, hogy a daptomicin gátolni vagy serkenteni fogjaa P450rendszer által metabolizált gyógyszerek metabolizmusát.
A daptomicin esetén interakciós vizsgálatokat aztreonámmal, tobramicinnel, warfarinnal és probeneciddel végeztek. A daptomicinnek nincs hatása a warfarin vagy a probenecid farmakokinetikájára, és ezek a gyógyszerek sem változtatják mega daptomicin farmakokinetikáját. Az aztreonám nem módosította jelentősen a daptomicin farmakokinetikáját.
Noha egy 30perces intravénás infúzióban adott 2mg/ttkg-os daoptomicindózis együttes alkalmazása alatt kis változásokat észleltek a daptomicin és a tobramicin farmakokinetikájában, ezek a változások nem voltak statisztikailag szignifikánsak. A daptomicinengedélyezett dózisa mellett a daptomicin és a tobramicin közti kölcsönhatás nem ismert. Elővigyázatosság szükséges, ha a daptomicint tobramicinnel együtt adják.
A daptomicin és a warfarin együttes alkalmazásával szerzett tapasztalat korlátozott. A daptomicint a warfarinon kívül más antikoagulánsokkal nem vizsgálták. A daptomicintés warfarint kapó betegeknél az antikoaguláns aktivitást a Daptomycin Hospira-kezelés megkezdése után az első néhány napban monitorozni kell.
Kevés tapasztalat van a daptomicin olyan egyéb gyógyszerekkel való együttadásáról, amelyek myopathiát válthatnakki (pl. HMG-CoA reduktáz inhibitorok). Néhány esetben azonban kifejezetten emelkedett CPK-szinteket és rhabdomyolysist jelentettek olyan felnőtt betegeknél, akik egy ilyen gyógyszert szedtek a daptomicinnelegyidőben. Ezért ha lehetséges, a daptomicin-kezelés alatt javasolt a myopathiát okozható egyéb gyógyszerek adagolásának ideiglenes felfüggesztése, hacsak az együttadás előnyei nem haladják meg a kockázatokat. Ha az együttadás elkerülhetetlen, a CPK-szinteket a heti egy alkalomnál gyakrabban kell ellenőrizni, és a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a myopathiára utaló jelek vagy tünetek esetleges kialakulásának észlelése érdekében (lásd4.4, 4.8és 5.3pont).
A daptomicin főleg renális filtráció útján ürül, és ezért plazmaszintjei megemelkedhetnek a renális filtrációtcsökkentő gyógyszerek (pl. nem-szteroid gyulladáscsökkentők [NSAID-ok] és COX-2 inhibitorok) együttadása esetén. Emellett a farmakodinamikai interakciók lehetősége is felmerül az együttadás ideje alatt, az additív renális hatásokból következően. Ezért körültekintésre van szükség a daptomicin olyan más gyógyszerrel való együttadásakor, amely ismerten csökkenti a renális filtrációt.
A forgalomba hozatalt követő ellenőrzés alatt kölcsönhatásokról számoltak be a daptomicin és bizonyos, PI/INR (protrombin idő/international normalised ratio) vizsgálatokban alkalmazott reagensek között. Ez a kölcsönhatás a protrombin idő fals megnyúlásához és az INR-szint emelkedéséhez vezetett. Ha daptomicinnel kezelt betegeknél megmagyarázhatatlan PI/INR abnormalitástészlelnek, gondolni kell a laboratóriumi vizsgálat során felléphető invitroreakció lehetőségére. Csökkenthetőa téves eredmények lehetősége, ha a PI vagy INR vizsgálatokhoz akkor veszik le a vérmintákat, amikor a daptomicin plazmakoncentrációja a mélyponthoz közelít(lásd 4.4pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A daptomicinnel kapcsolatban nincsenekterhességekre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy születés utáni fejlődés tekintetében (lásd 5.3pont).
A Daptomycin Hospira alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, csak nagyon indokolt esetben, pl. ha a várható előnyök meghaladják a kockázatokat.
Szoptatás
Egyetlen humán esettanulmányban a daptomicint napi 500mg-os dózisban, 28napig naponta adták intravénásan egy szoptató anyának, és a beteg anyatejéből 24órán keresztül mintákat gyűjtöttek a 27.napon. Az anyatejben mért legmagasabb daptomicin-koncentráció 0,045mikrogramm/ml volt, ami
alacsony koncentráció. Következésképpen további tapasztalatok megszerzéséig a szoptatást fel kell függeszteni, ha a daptomicintszoptató nőknek adják.
Készítményenység
Nincsenek klinikai adatok a daptomicin hatásáról a készítményenységre vonatkozóan. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a készítményenység tekintetében(lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
A bejelentett nemkívánatos gyógyszerreakciók alapján nem valószínű, hogy a daptomicinbefolyásolná a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Klinikai vizsgálatokban 2011felnőtt személy kapott daptomicint. Ezekben a vizsgálatokban 1221személy kapott 4mg/ttkgnapi dózist,közülük 1108 volt beteg és 113egészséges önkéntes, 460személy kapott 6mg/ttkgnapi dózist, közülük 304 volt beteg és 156egészséges önkéntes. Pediátriai vizsgálatokban 372beteg kapott Daptomycin Hospirat, közülük 61 en kaptak egyszeri adagot és 311 en kaptak rendszeres kezelést cSSTI vagy SAB ellen (a napi adagok 4mg/ttkg és 12mg/ttkg között voltak).Mellékhatásokat (azaz olyan reakciókat, amelyeket a vizsgálatvezető esetlegesen, valószínűleg vagy határozottan a gyógyszer alkalmazásának tulajdonított) azonos gyakorisággal jelentettek a daptomicinnelés a komparátorral kezelteknél.
A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a gyakoriság gyakori [≥1/100-<1/10]): gombásfertőzések, húgyúti fertőzés, candida fertőzés, anaemia, szorongás, insomnia, szédülés, fejfájás, hypertonia, hypotonia, gastrointestinalis és hasi fájdalom, hányinger, hányás, székrekedés, hasmenés, flatulentia, puffadás és hasi distensio, kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (emelkedett alanin-aminotranszferáz [ALAT], aszpartát-aminotranszferáz [ASAT] vagy alkalikus foszfatáz [ALP]), bőrkiütés, pruritus, végtagfájdalom, emelkedett szérum kreatin-foszfokináz (CPK), az infúzió helyén kialakuló reakciók,láz, gyengeség.
Kevésbé gyakranjelentett, de súlyosabb mellékhatások közé tartoznak a túlérzékenységi reakciók, az (időnként szervülő pneumoniaként jelentkező) eosinophil pneumonia, az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakció (DRESS), az angioödémaés a rhabdomyolysis.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A kezeléseksoránés a követési időszakban a leggyakrabban az alábbi nemkívánatos reakciókról számoltakbe, a következő gyakoriság szerint: nagyon gyakori(≥1/10); gyakori(≥1/100–<1/10); nem gyakori(≥1/1000–<1/100); ritka(≥1/10000–<1/1000); nagyon ritka(<1/10000); nem ismert (agyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg):
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3.táblázat: Klinikai vizsgálatokban észlelt és a forgalomba hozatalt követően jelentett
mellékhatások
| Szervrendszeri kategóriák | Gyakoriság | Mellékhatások |
| Fertőző betegségek és | Gyakori: | Gombásfertőzés, húgyúti fertőzés, candidafertőzés |
| parazitafertőzések | Nem gyakori: | Fungaemia |
Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatások
Nem ismert*: Clostridioides difficile-vel összefüggődiarrhoea** Vérképzőszervi és Gyakori: Anaemia nyirokrendszeri betegségek és Nem gyakori: Thrombocythaemia, eosinophilia, emelkedett tünetek nemzetközi normalizált arány (INR), leukocytosis Ritka: Megnyúlt prothrombinidő (PT) Nem ismert*: Thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és Nem ismert*: Egyedülálló, spontán jelentések formájában tünetek manifesztálódó túlérzékenység**, köztük angioödéma, pulmonalis eosinophilia, oropharyngealis duzzanat érzése, anaphylaxia**, infúziós reakciók, köztük a következő tünetek: tachycardia, sípoló légzés, láz, hidegrázás, szisztémás bőrpír, vertigo, ájulás és fémes ízérzés Anyagcsere-és táplálkozási Nem gyakori: Étvágycsökkenés, hyperglykaemia, elektrolitbetegségek és tünetek egyensúly zavar
| Pszichiátriai kórképek | Gyakori: | Szorongás, insomnia |
| Idegrendszeri betegségek és | Gyakori: | Szédülés, fejfájás |
| tünetek | Nem gyakori: | Paraesthesia, ízérzészavar, tremor, szemirritáció |
Nem ismert*: Perifériásneuropathia** A fül és az egyensúly-érzékelő Nem gyakori: Vertigo szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori: Supraventricularis tachycardia, extrasystole kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertonia, hypotonia Nem gyakori: Kipirulás 1 Légzőrendszeri, mellkasi és Nem ismert*: Eosinophil pneumonia **, köhögés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori: Emésztőrendszeri és hasi fájdalom, hányinger, tünetek hányás, székrekedés, hasmenés, flatulencia, puffadás, hasi distensio Nem gyakori: Dyspepsia, glossitis 2 Máj-és epebetegségek, illetve Gyakori: Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények tünetek (emelkedett alanin-aminotranszferáz [ALAT], aszpartát-aminotranszferáz[ASAT] vagy alkalikus foszfatáz [ALP]szint) Ritka: Sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori: Bőrkiütés, pruritus betegségei és tünetei Nem gyakori: Urticaria Nem ismert*: Akut generalizált exanthemás pustulosis(AGEP), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakció (DRESS)**, vesiculobullosus bőrkiütés nyálkahártya érintettséggel vagy anélkül (SJS vagy TEN)** A csont-és izomrendszer, Gyakori: Végtagfájdalom, emelkedett szérum kreatin- 2 valaminta kötőszövet foszfokináz (CPK) szint betegségei és tünetei Nem gyakori: Myositis, emelkedett myoglobin-szint, izomgyengeség,izomfájdalom, arthralgia, emelkedett szérum laktát-dehidrogenáz (LDH) szint, izomgörcs 3 Nem ismert*: Rhabdomyolysis ** Vese-és húgyúti betegségek és Nem gyakori: Károsodottveseműködés, beleértve a tünetek veseelégtelenséget is,emelkedett szérum kreatininszint Nem ismert*: Tubulointerstitialis nephritis (TIN)**
Szervrendszeri kategóriák Gyakoriság Mellékhatások
A nemi szervekkel ésaz Nem gyakori: Vaginitis emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek,az Gyakori: Az infúzió helyén kialakuló reakció, láz, gyengeség alkalmazás helyén fellépő Nem gyakori: Fáradtság, fájdalom reakciók *Forgalomba hozatalt követő jelentések alapján. Mivel ezeket a reakciókat önként jelentették egy bizonytalan méretű populációból, ezért gyakoriságukat nem lehet megbízhatóan megbecsülni, így ezeket a „nem ismert” gyakorisági kategóriába sorolták. ** Lásd 4.4pont. 1 Bár a daptomicinnel társult eosinophil pneumonia pontos előfordulási gyakorisága nem ismert, a mai napig a spontán jelentések jelentési gyakorisága nagyon alacsony(<1/10000). 2 Az emelkedett CPK-szinttel és izomtünetekkel járó myopathiás esetek egy részében a betegeknél emelkedett transzaminázszintek is jelentkeztek. Ez a transzaminázszint-emelkedés valószínűleg a harántcsíkolt izmokra gyakorolt hatásokkal függött össze. A transzaminázszint-emelkedések többsége 1-3.fokú toxicitás volt, és a kezelés abbahagyásával megszűnt. 3 Amikor a megítéléshez szükséges, beteggel kapcsolatos klinikai információk rendelkezésre álltak, az esetek megközelítőleg 50%-a olyan betegeknél jelentkezett, akiknek vesekárosodásukvolt, vagy olyanoknál, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket kaptak, amelyekről ismert, hogy rhabdomyolysist okoznak.
Adaptomicin 2perces intravénás injekcióban történő alkalmazásának biztonságossági adatai két, egészséges felnőtt önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatból származnak. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei alapján a daptomicinmindkét alkalmazási módja, a 2perces intravénás injekció és a 30perces intravánás infúzió, hasonló biztonságossági és tolerálhatósági profilt mutatott. Nem volt lényeges különbség a lokális tolerálhatóság vagy a mellékhatások gyakoriságában és természetében.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén szupportív terápia javasolt. A daptomicin hemodialízissel (a beadott dózis kb. 15%-a távozik 4óra alatt) vagy peritoneális dialízissel (a beadott dózis kb. 11%-a távozik 48óra alatt) lassan távozik a szervezetből.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antibiotikumok szisztémás használatra, Egyéb antibiotikumok, ATC kód: J01XX09
Hatásmechanizmus
A daptomicin egy természetes ciklikus lipopeptid készítmény, amely csak Gram-pozitív baktériumok ellen hat.
A növekvő és stacionárius fázisban levő baktériumok sejtmembránjaihoz kötődve (kalcium ionok jelenlétében) fejti ki hatását, depolarizáció, illetve gyors protein-, DNS-és RNS-szintézis gátlás előidézésével. Ennek következtében a baktériumsejt elhal, elhanyagolható mértékű sejtlízis mellett.
Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggések
A daptomicin gyors, koncentráció-függő baktericid hatással van a Gram-pozitív organizmusokra invitro ésinvivoállatmodelleken. Állatmodelleken az AUC/MIC és Cmax/MIC korrelál a hatékonysággal és előrejelzett baktérium-pusztító hatással invivo, a naponta egyszeri 4mg/ttkg, illetve 6mg/ttkg felnőtt humán dózisnak megfelelő egyszeri dózisoknál.
Rezisztencia-mechanizmusok
A daptomicinre csökkent érzékenységű törzseket jelentettek különösen nehezen kezelhető fertőzésekben szenvedő betegeknél és/vagy hosszabb időn át történő alkalmazástkövetően. Nevezetesen, a kezelés sikertelenségét jelentették Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalisvagy Enterococcus faeciumfertőzésben szenvedő betegeknél, beleértve a bacteriaemiás betegeket is, amely csökkent érzékenységű vagy nyilvánvalóan daptomicin-rezisztens organizmusok kiszelektálódásával állt összefüggésben.
A daptomicin-rezisztencia mechanizmusa(i) nem teljesen ismert(ek).
Határértékek
Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) a következő minimális gátló koncentráció (MIC) határértékeketállapította meg staphylococcusok és streptococcusok (kivétel:
- pneumoniae) számára: Érzékeny ≤1mg/l és Rezisztens>1mg/l.
Érzékenység Bizonyos fajok rezisztenciájának prevalenciája földrajzi területenként és időben változik, ezért ajánlatos helyi rezisztencia-adatokat kikérni, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint ki kell kérni a szakértők véleményét, ha a helyi rezisztencia prevalenciája olyan mértékű, amimiatt a kezelés hasznossága (legalábbis bizonyos típusú fertőzések esetén) kérdéses.
4.táblázat A daptomicinre általában érzékeny fajok és öröklötten rezisztens
mikroorganizmusok
Általában érzékeny fajok
Staphylococcus aureus* Staphylococcus haemolyticus Koaguláz-negatív staphylococcusok Streptococcus agalactiae* Streptococcus dysgalactiae subsp. equisimilis* Streptococcus pyogenes* G csoportba tartozó streptococcusok Clostridium perfringens Peptostreptococcus spp.
Öröklötten rezisztens mikroorganizmusok
Gram-negatív mikroorganizmusok
- olyan fajok, amelyek ellen a szer hatása kielégítően bebizonyosodott klinikai vizsgálatok során.
Klinikai hatásosság felnőtteknél A szövődményesbőr-és lágyrészfertőzések kezelését értékelő két, felnőtteken végzettklinikai vizsgálatban a daptomicinnelkezelt betegek 36%-a felelt meg a szisztémás gyulladásos válasz szindróma (systemic inflammatory response syndrome –SIRS) kritériumainak. A leggyakrabban kezelt fertőzés-típus a sebfertőzés volt (a betegek 38%-a), míg a betegek 21%-ánál jelentős tályogok álltak fenn. A daptomicinalkalmazásának eldöntésekor figyelembe kell venni a kezelt betegpopuláció ezen korlátait.
Egy randomizált, kontrollos, nyíltelrendezésű, 235Staphylococcus aureusbacteriaemiás (azaz legalább egy Staphylococcus aureuspozitív hemokultúra az első dózis alkalmazása előtt) felnőtt betegen végzett vizsgálatban 120 daptomicinnelkezelt betegből 19 felelt meg aRIE kritériumainak. Ebből a 19betegből 11 volt meticillin-érzékeny és 8 meticillin-rezisztens Staphylococcus aureusszal fertőzött. A RIE-betegek eredményességi arányát az alábbi táblázat mutatja.
5.táblázat Eredményességi arány RIE-betegek esetén
Különbség az
Populáció Daptomicin Komparátor
eredményességben
n/N (%) n/N (%) Érték (95%-os CI)
ITT (intention to treat = beválasztás szerinti)populáció RIE 8/19 (42,1%) 7/16 (43,8%) –1,6% (–34,6, 31,3) PP (per protocol = a protokoll szerint kezelt)populáció RIE 6/12 (50,0%) 4/8 (50,0%) 0,0% (–44,7, 44,7)
Perzisztáló vagy kiújuló Staphylococcus aureus fertőzés miatti terápiás sikertelenség a daptomicin esetén 19/120 (15,8%) esetben, a vankomicin esetén 9/53 (16,7%) esetben és a staphylococcus elleni félszintetikus penicillinnel kezelt betegeknél 2/62 (3,2%) esetben fordult elő. Ezek között a sikertelen esetek között volt hat daptomicinnel, illetve egy vankomicinnel kezelt Staphylococcus aureus-szal fertőzött beteg, akiknél a kezelés folyamán vagy azt követően emelkedett daptomicin MIC-értékek alakultak ki (lásd fentebb: „Rezisztencia-mechanizmusok”). A perzisztáló vagy kiújuló Staphylococcus aureusfertőzésben sikertelenül kezelt betegek többségének mélyen elhelyezkedő fertőzése volt, és nem történt meg náluk a szükséges sebészi beavatkozás.
Klinikai hatásosság gyermekgyógyászatibetegeknél
A daptomicin biztonságosságát és hatásosságát Gram pozitív kórokozókáltalokozottszövődményes bőrés lágyrészfertőzésekben szenvedő, 1 betöltött 18éves gyermekgyógyászati betegeknél értékelték (Vizsgálat: DAP PEDS 07 03). A betegek fokozatosan, jól meghatározott korcsoportokban kerültek bevonásra, és az alábbiak szerint életkorfüggő dózisokat kaptak, naponta egyszer legfeljebb 14 napig:
- korcsoport (n=113): 12 betöltött 18évesek, 5mg/ttkg os daptomicin adaggal vagy a szokásos
módon, komparátorral kezelve (standard-of-care–SOC)
- korcsoport (n=113): 711 évesek, 7mg/ttkg os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon
kezelve
- 3. korcsoport (n=125): 26 évesek, 9mg/ttkg os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon
kezelve
- korcsoport (n=45): 1 <2évesek, 10mg/ttkg os daptomicin adaggal vagy a szokásos módon
kezelve
A DAP-PEDS-07-03 vizsgálat elsődleges célja a kezelés biztonságosságának felmérése volt. A másodlagos célok közé tartozott az intravénás daptomicin életkorfüggő dózisai hatásosságának vizsgálata, a szokásos módon történő kezelésselösszehasonlítva. A legfontosabb hatásossági végpont a szponzor által meghatározott klinikai kimenetel a gyógyulás vizsgálatakor (test-of-cure-TOC), amit egy, az alkalmazott kezelést nem ismerő orvos igazgató állapított meg.
A vizsgálatban összesen 389beteget kezeltek, köztük 256 olyan beteget, akik daptomicint kaptak, és 133 olyan beteget, akik a szokásos módon voltak kezelve. Az összes populációban a klinikai siker aránya hasonló volt a daptomicint és a szokásos módon végzett kezelést kapó terápiás karok esetén, ami alátámasztja az ITT populációban (intention to treat= beválasztás szerinti) végzett elsődleges hatásossági analízist.
6.táblázat A szponzor által meghatározott klinikai kimenetelek összefoglalása gyógyulás
vizsgálatakor (TOC)
Klinikaisiker pediátriai cSSTI-nél
Daptomicin Komparátor
n/N (%) n/N (%) %-os különbség
Intent-to-treat 227/257 (88,3%) 114/132 (86,4%) 2,0 Módosított intent-to-treat 186/210 (88,6%) 92/105 (87,6%) 0,9 Klinikailag értékelhető 204/207 (98,6%) 99/99 (100%) -1,5 Mikrobiológiailag értékelhető (ME) 164/167 (98,2%) 78/78 (100%) -1,8
A teljes terápiás válaszadási arány szintén hasonló volt a daptomicin és a szokásos módon végzett kezelést kapó terápiás karokon az MRSA, MSSA és Streptococcus pyogenesáltalokozottfertőzések esetén (lásd az alábbi táblázatot, ME populáció). A válaszadási arány mindkét terápiás kar esetén egyaránt > 94% volt, ezekre a gyakori kórokozókra vonatkozóan.
7.táblázat A teljes terápiás válasz összefoglalása, a kiindulási kórokozó típusa szerint (ME
populáció)
a
Teljes sikerarány pediátriai cSSTI-nél
Kórokozó n/N (%)
Daptomicin Komparátor
Meticillin-érzékeny Staphylococcus aureus (MSSA) 68/69 (99%) 28/29 (97%) Meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus 63/66 (96%) 34/34 (100%) (MRSA) Streptococcus pyogenes 17/18 (94%) 5/5 (100%) a A klinikai sikert („gyógyulás” vagy „javult” klinikai válaszreakció) és a mikrobiológiai sikert („eradikált” vagy „feltehetően eradikált” patogénszint válaszreakció) elérő betegeket teljes terápiás sikerként osztályozták.
A daptomicin biztonságosságát és hatásosságát Staphylococcus aureusáltal okozottbacteraemiában szenvedő, 1–betöltött 18éves gyermekgyógyászatikorú betegeknél értékelték (Vizsgálat: DAP- PEDBAC-11-02 vizsgálat). A betegek 2:1 arányban az alábbi korcsoportok szerint kerültek randomizálásra, és naponta egyszer, legfeljebb 42 napig életkorfüggő dózisokat kaptak az alábbiak szerint.
- 1. korcsoport (n=21): 12 betöltött 18évesek, 7mg/ttkg os daptomicin adaggal vagy a
szokásos módon, komparátorral kezelve (standard-of-care –SOC)
- 2. korcsoport (n=28): 711évesek, 9mg/ttkg os daptomicin adaggal vagy a szokásos
módon kezelve
- 3. korcsoport (n=32): 16évesek, 12mg/ttkg os daptomicin adaggal vagy a szokásos
módon kezelve
A DAP-PEDBAC-11-02 vizsgálat elsődleges célja az intravénásan adott daptomicin biztonságosságának értékelése volt a szokásos módon (SOC) adott antibiotikumokkal összehasonlítva. A másodlagos célok közé tartozott: az alkalmazott kezelést nem ismerő értékelő által megállapított klinikai válaszon (sikeres [gyógyult, állapota javult], sikertelen vagy nem értékelhető) alapuló klinikai kimenetel a TOC vizitnél, valamint a kiindulási kórokozó értékelése alapján megállapított mikrobiológiai válasz (sikeres, sikertelen vagy nem értékelhető) a TOC vizitnél.
A vizsgálatban összesen 81 beteget kezeltek, köztük 55 olyan beteget, akik daptomicint kaptak, és 26olyan beteget, akik a szokásos módon voltak kezelve. 1 <2éves betegeket nem vontak be a vizsgálatba. Az összespopulációban a klinikai siker aránya hasonló volt a daptomicint és a szokásos módon végzett kezelést kapó terápiás kar esetén.
8.táblázat Az alkalmazott kezelést nem ismerő értékelő által meghatározott klinikai
kimenetelek összefoglalása a gyógyulás vizsgálatakor (TOC)
Klinikai siker pediátriai SAB-nál
Daptomicin Komparátor
n/N (%) n/N (%) %-os különbség
Módosított intent-to-treat(MITT) 46/52(88,5%) 19/24(79,2%) 9,3% Mikrobiológiailag módosított intent-to-treat(mMITT) 45/51 (88,2%) 17/22(77,3%) 11,0% Klinikailagértékelhető(CE) 36/40(90,0%) 9/12(75,0%) 15,0%
9.táblázat A mikrobiológiai kimenetel a gyógyulás vizsgálatakor a daptomicin és a szokásos
módon kezelt kezelési karokon MRSA és MSSAáltalokozottfertőzések esetén
(mikrobiológiailag módosított intent to treat populáció)
Mikrobiológiai sikeraránypediátriai
SAB-nál
Kórokozó
n/N (%)
Daptomicin Komparátor
Meticillin-érzékeny Staphylococcus aureus (MSSA) 43/44(97,7%) 19/19 (100,0%) Meticillin-rezisztens Staphylococcus aureus 6/7(85,7%) 3/3 (100,0%) (MRSA)
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Egészséges felnőtt önkéntesekben napi egyszeri 4-12mg/ttkg-os adag, 14napon keresztül, 30perces intravénás infúzióban történő alkalmazásamellett a daptomicin farmakokinetikája általában lineáris és időtől független. Az egyensúlyi gyógyszerszint (steady state) a harmadik napi dózissal alakul ki.
A daptomicin 2perces intravénás injekcióban történő alkalmazása szintén dózisarányos farmakokinetikát mutatott a jóváhagyott 4-6mg/ttkgterápiás dózistartományban. Összehasonlítható expoziciót (AUC és Cmax) mutattak ki egészségesfelnőttalanyokban a daptomicin 30perces intravénás infúzióban vagy 2perces intravánás injekcióban történő alkalmazását követően.
Állatokkalvégzett vizsgálatokban kimutatták, hogy aper osadott daptomicin nem szívódik fel jelentős mértékben.
Eloszlás
Dinamikus egyensúlyi állapotban a daptomicin eloszlási térfogata egészséges felnőtt egyéneknél körülbelül 0,1l/ttkgvolt, és a dózistól független. A patkányokkal végzett, szöveti eloszlást értékelő vizsgálatok azt mutatták, hogy a daptomicin egyszeri és többszöri dózisokat követően csak minimális mértékben hatol át a vér-agy gáton, illetve a placentáris barrieren.
A daptomicin reverzibilisen kötődik a humán plazmafehérjékhez, a koncentrációtól függetlenül. Daptomicinnel kezelt egészséges felnőtt önkéntesekben és felnőtt betegekben az átlagos fehérjekötődés 90% körül volt, vesekárosodásfennállásakor is.
Biotranszformáció
Invitro vizsgálatokban a daptomicinta humán máj mikroszómák nem matabolizálták. Humán hepatocytákkal végzett invitrovizsgálatok azt mutatják, hogy a daptomicin nem gátolja vagy nem indukálja az alábbi humán citokróm P450 izoenzimek aktivitását: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 és
3A4. Nem valószínű, hogy a daptomicin gátolni vagy serkenteni fogja a P450 rendszer által metabolizált gyógyszerek metabolizmusát.
14 C-daptomicin egészséges felnőtteknek adott infúziója után a plazma radioaktivitás a mikrobiológiai assay-vel meghatározott koncentrációhoz hasonló volt. A vizeletben inaktív metabolitokat mutattak ki, az összes radioaktív koncentráció és a mikrobiológiailag aktív koncentráció különbsége által meghatározott mennyiségben. Egy különálló vizsgálatban nem észleltek metabolitokat a plazmában, valamint kis mennyiségben három oxidatív metabolitot és egy, nem azonosított vegyületet mutattak ki a vizeletben. A metabolizmus helyét nem határozták meg.
Elimináció
A daptomicin főleg a veséken át ürül. A probenecid és daptomicin együttes alkalmazása nincs hatással a daptomicin farmakokinetikájára az emberben, ami arra enged következtetni, hogy a daptomicinnek csak nagyon kis mértékben vagy egyáltalán nincs aktív tubuláris szekréciója.
Intravénás alkalmazást követően a daptomicin plazma clearance-e körülbelül 7-9ml/óra/ttkg, vese clearence-e pedig 4-7ml/óra/ttkg.
Egy radioaktívan jelölt gyógyszerrel végzett tömegegyensúlyi vizsgálatban a beadott dózis 78%-át mutatták ki a vizeletben a teljes radioaktivitás alapján, míg a vizeletben kimutatott változatlan daptomicin a beadott dózis mintegy 50%-át tette ki. A radioaktívanjelölt gyógyszer 5%-a ürült a székletben.
Speciális populációk
Idősek Idős betegeknél (≥75éves) egyszeri, 4mg/ttkg-os adag daptomicin 30perc alatt történő intravénás adása után a daptomicin átlagos teljes clearance-e megközelítőleg 35%-kal alacsonyabb volt, és az átlagos AUC0-∞mintegy 58%-kal magasabbvolt az egészséges, fiatal (18-30éves) alanyoknál észlelthez képest. A Cmax-ban nem volt különbség. Az a legvalószínűbb, hogy az észlelt különbség a veseműködés geriátriai populációban megfigyelhető normális csökkenésének a következménye.
Önmagában az életkor nem indokolja a dózismódosítást. A beteg vesefunkcióját azonban ki kell értékelni, és súlyosvesekárosodás bizonyítottfennállásakor a dózist csökkenteni kell.
Gyermekek ésserdülők (1–betöltött 18évesek) A daptomicin farmakokinetikáját gyermekgyógyászati alanyokban3, egyszeri adagolást alkalmazó farmakokinetikai vizsgálatban értékelték. Egyszeri 4mg/ttkg Daptomycin Hospiradózis adása után a Gram pozitív fertőzésben szenvedő (12–betöltött 18éves) serdülőknél a testtömeg és a daptomicin eliminációs felezési ideje által normalizált teljes clearance hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. Egyszeri 4mg/ttkg Daptomycin Hospiradózis adása után a Gram pozitív fertőzésben szenvedő (7–11éves) gyermekeknél a daptomicin teljes clearance e a serdülőknél megfigyeltnél magasabb, míg az eliminációs felezési idő rövidebb volt. Egyszeri4, 8 vagy 10mg/ttkg Daptomycin Hospira dózis adása után a daptomicin teljes clearance e és eliminációs felezési ideje 2-6éves gyermekeknél a különböző dózisok mellett hasonló volt, a teljes clearance a serdülőknél megfigyeltnél magasabb, az eliminációs felezési idő pedig rövidebb volt. Egyszeri 6mg/ttkg Daptomycin Hospiradózis adása után a daptomicin clearance e és eliminációs felezési ideje 13-24hónapos gyermekeknél hasonló volt a 2-6éves, egyszeri 4-10mg/ttkg dózist kapó gyermekeknél megfigyelthez. E vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a gyermekgyógyászatibetegeknél az összes dózis mellett megfigyelt expozíciók (AUC) általában alacsonyabbak az ugyanazt a dózist kapó felnőtteknél megfigyeltekhez képest.
cSSTI ben szenvedő gyermekgyógyászati betegek Egy Fázis4 vizsgálatot (DAP-PEDS-07-03) folytattak a daptomicin biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának értékelésére (1-betöltött 18éves kort betöltött) gyermekgyógyászati, Gram pozitív kórokozó által okozott cSSTI ben szenvedő betegekben. A daptomicin e vizsgálat betegeinél megfigyelt farmakokinetikáját a 10.táblázat mutatja. A többszöri
dózisok adása után a daptomicin expozíció hasonló volt a különböző korcsoportokban a testtömeg és korfüggő dózismódosítást követően. Az e dózisok mellett elért plazma expozíciók konzisztensek voltak a felnőtt cSSTI vizsgálatban (felnőtteknek napi egyszer 4mg/ttkg adását követően) elértekkel.
10.táblázatA daptomicin farmakokinetikájára vonatkozó átlagoks (standard deviáció) cSSTI
ben szenvedő (1–18éves kort betöltött) gyermekgyógyászati betegeknél a DAP
PEDS 07 03 vizsgálatban
12 - betöltött a b Korcsoport 7-11év (N=2) 2-6év (N=7) 1-<2év (N=30) 18év (N=6) Dózis 5mg/ttkg 7mg/ttkg 9mg/ttkg 10mg/ttkg Infúzió ideje 30perc 30perc 60perc 60perc
AUC0-24h 387 (81) 438 439 (102) 466 (g×h/ml) Cmax(g/ml) 62,4 (10,4) 64,9, 74,4 81,9 (21,6) 79,2 Látszólagos t1/2 5,3 (1,6) 4,6 3,8 (0,3) 5,04 (óra) CL/ttkg 13,3 (2,9) 16,0 21,4 (5,0) 21,5 (ml/óra/ttkg) Nemkompartmentes analízis alapján becsült farmakokinetikai paraméter értékek a Egyedi értékek kerültek jelentésre, mivel e korcsoportban csak két betegtől vettek farmakokinetikai mintát a farmakokinetikai analízis elvégzéséhez; az AUC, a látszólagos t1/2és a CL/ttkg értékeket a két betegbőlcsak az egyiknél lehetett meghatározni b A betegeknél az egyes időpontokban megfigyelt átlagos koncentrációkra vonatkozó összesített farmakokinetikai profil alapján végzett farmakokinetikai analízis
SAB ban szenvedő gyermekgyógyászatik betegek Egy Fázis4 vizsgálatot (DAP-PEDBAC-11-02) folytattak a daptomicin biztonságosságának, hatásosságának és farmakokinetikájának értékelésére (1-betöltött 18éves kort betöltött) gyermekgyógyászati, SAB ban szenvedő betegekben. A daptomicin e vizsgálat betegeinél megfigyelt farmakokinetikáját a 11.táblázat mutatja. A többszöri dózisok adása után a daptomicin expozíció hasonló volt a különböző korcsoportokban a testtömeg és korfüggő dózismódosítást követően. Az e dózisok mellett elért plazma expozíciók konzisztensek voltak a felnőtt SAB vizsgálatban (felnőtteknek napi egyszer6 mg/ttkg adását követően) elértekkel.
11.táblázatA daptomicin farmakokinetikájára vonatkozó átlagoks (standard deviáció) SAB ban
szenvedő (1 18éves kort betöltött) gyermekgyógyászati betegeknél a DAP PEDBAC
11 02 vizsgálatban
12-betöltött 18év Korcsoport 7-11év (N=19) 1-6év (N=19)* (N=13) Dózis 7mg/ttkg 9mg/ttkg 12mg/ttkg Infúzió ideje 30perc 30perc 60perc
AUC0-24h 656 (334) 579 (116) 620 (109) (g×óra/ml) Cmax(g/ml) 104 (35,5) 104 (14,5) 106 (12,8) Látszólagos t1/2 7,5 (2,3) 6,0 (0,8) 5,1 (0,6) (óra) CL/ttkg 12,4 (3,9) 15,9 (2,8) 19,9 (3,4) (ml/óra/ttkg) A vizsgálatban részt vevő betegektől vett kisszámú farmakokinetikai minta alapján, modell alapú megközelítés alkalmazása mellett becsült farmakokinetikai paraméter értékek *Az átlagokat (standard deviáció) a 2-6éves betegekre számolták, mivel 1-<2éves betegeket nem vontak be a vizsgálatba. Egy populációs farmakokinetikai modellt felhasználó szimuláció azt mutatta, hogy a naponta egyszer 12mg/ttkg daptomicint kapó 1-<2éves gyermekgyógyászati betegek AUCss-értéke (a koncentráció-idő görbe alatti terület egyensúlyi állapotban) hasonló a naponta egyszer 6 mg/ttkg-ot kapó felnőtt betegekéhez.
Túlsúlyos betegek Nem túlsúlyos betegekhez viszonyítva a daptomicin szisztémásexpozíciója (AUC) 28%-kal magasabb 2 volt a mérsékelten túlsúlyosbetegekben (testtömegindex: 25-40kg/m ) és 42%-kal magasabb a 2 rendkívül túlsúlyos betegekben (testtömegindex: >40kg/m ). Önmagában az obesitás azonban nem indokolja a dózismódosítást.
Nem A daptomicin farmakokinetikája nem mutatott klinikailag jelentős, a betegek nemével összefüggő különbségeket.
Rassz A daptomicin farmakokinetikaja nem mutatott klinikailag jelentős különbségeket a feketebőrű vagy japán vizsgálati alanyoknál a kaukázusi alanyokhoz képest.
Vesekárosodás Egy 4mg/ttkg vagy 6mg/ttkg egyszeri intravénás daptomicin dózis különböző mértékben károsodott veseműködésű felnőtt betegeknek 30perc alatt történt beadása után a daptomicin teljes clearance-e (CL) csökkent, és a szisztémás expozíció (AUC) nőtt, mivel a vesefunkció (kreatinin-clearance) csökkent.
Farmakokinetikai adatok és modellezések alapján a daptomicin AUC az első napon kétszer magasabb volt a hemodializált vagy CAPD-en lévő felnőtt betegeknél 6mg/ttkg adag alkalmazása után, mint amit az ugyanolyan adagot kapott, normális vesefunkciójú felnőtt betegeknél megfigyeltek. A második napon a daptomicin AUC hozzávetőleg 1,3-szor magasabbvolt a hemodializált vagy CAPD-en lévő felnőtt betegeknél 6mg/ttkg adag alkalmazása után, mint amit az ugyanolyan adagot kapott, normális vesefunkciójú felnőtt betegeknél megfigyeltek. Ennek alapján ajánlott,hogy a hemodializált vagy CAPD-en lévő felnőtt betegek 48óránként kapjanak daptomocint, a kezelt fertőzés típusára ajánlott adagban(lásd 4.2pont).
A Daptomycin Hospiraadagolási rendjét károsodottgyermekgyógyászatibetegeknél nem állapították meg.
Májkárosodás A daptomicin farmakokinetikája nem mutatott változást a közepes mértékben károsodott májműködésű betegeknél (Child–PughB stádium) az azonos nemű, korú és súlyú egészséges önkéntesekhez viszonyítva, egyszeri 4mg/ttkg dózis alkalmazása után. Közepes mértékben károsodott májműködésű betegeknél nincs szükség a daptomicin dózis módosítására. A daptomicin farmakokinetikáját súlyosan károsodottmájműködésű betegeknél (Child–PughC stádium) nem értékelték.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Daptomicin alkalmazása minimálistól enyhéig terjedő degeneratív/regeneratív vázizomelváltozásokkal társult patkányokban és kutyákban. A vázizomzat mikroszkópos elváltozásai minimális mértékűek voltak (az izomrostok megközelítőleg 0,05%-a volt érintett), éscsupán a magasabb dózisok társultak CPK emelkedéssel. Fibrosist vagy rhabdomyolysist nem figyeltek meg. A vizsgálat tartamától függően, minden izomhatás, ideértve a mikroszkopikus elváltozásokat is, teljes egészében reverzíbilis volt az adagolás felfüggesztését követő 1-3hónapon belül. A simaizmokban vagy szívizmokban nem észleltek funkcionális vagy patológiai elváltozásokat.
Patkányokban és kutyákban a legkisebb megfigyelhető myopathiás hatást okozó szint (lowest observable effect level –LOEL) anormálvesefunkciójú betegek 6mg/ttkg-os (30perces intravénás infúzióbanadott) terápiás adagjainak 0,8-2,3-szoros expozíciós szintjeinél jelentkezett. Minthogy a két alkalmazás farmakokinetikája összehasonlítható (lásd 5.2pont), a biztonságossági határértékek is nagyon hasonlóak.
Egy kutyákon végzett vizsgálat kimutatta, hogy a vázizomzat myopathiája ugyanannak a napi összdózisnak a részletekben történő adásához képest napi egyszeri adagolás mellett csökkent, jelezve, hogy állatokban a myopathiás hatás elsődlegesen a dózisok közötti időtől függ.
Perifériás idegekre gyakorolt hatásokat felnőtt patkányokban és kutyákban a vázizom-hatásokat kiváltó dózisoknál magasabb dózisszinteken észleltek, és ezek elsősorban a plazma Cmax-értékkel álltak összefüggésben. A perifériás idegek elváltozásait minimálistól enyhéig terjedő axondegeneráció jellemezte, és gyakran funkcionális elváltozások kísérték őket. A mikroszkopikus és funkcionális hatások teljes reverziót mutattak adózis felfüggesztését követő 6hónapon belül. Amegfigyelhető hatást nem okozó szint (NOEL) melletti Cmax-érték, valamint az egészséges vesefunkciójú betegeknek adott napi egyszeri, 30perces intravénás infúzióban adott 6mg/ttkgadag melletti Cmax-érték összehasonlítása alapján a perifériás idegre gyakorolt hatás biztonsági határértékei patkányokban 6-szorosak, kutyákban 8-szorosak.
A daptomicin vázizom-toxicitást okozó mechanizmusának tanulmányozására tervezett invitroés néhány invivovizsgálat eredményei azt mutatják, hogy a differenciált, spontán összehúzódó vázizom sejtek plazmamembránja a toxicitás elsődleges célpontja. A közvetlenül célzott specifikus sejtfelületi alkotórészeket nem azonosították. Mitokondrium-vesztést/-károsodástugyancsak megfigyeltek, azonban ennek szerepe és jelentősége a vázizom-toxicitás kialakulásának kóroktanában ismeretlen. A talált eredmények és az izom-összehúzódásra gyakorolt hatás között nem találtak összefüggést.
A felnőtt kutyákkal ellentétben, a fiatal kutyák érzékenyebbek voltak a perifériás idegek elváltozásaira, mint a vázizom myopathiára. Fiatal kutyáknál a perifériás és gerincvelői ideg elváltozások a vázizom-toxicitást kiváltó dózisszinteknél alacsonyabb dózisoknál következtek be.
Az újszülött kutyáknál a daptomicin izomrángásokkal, a végtagi izmok rigiditásával és a végtagok csökkent alkalmazásával járó klinikai tüneteket okozott, amelyek ≥50mg/ttkg/nap dózisokban csökkent testtömeget és összességében a fizikális kondíció csökkenését eredményezték, és ezekben a dóziscsoportokban a kezelés idő előtti befejezését tették szükségessé. Alacsonyabb dózisszintek mellett (napi 25mg/ttkg) az izomrángások enyhe, reverzíbilis klinikai tüneteit és egy esetben izomrigiditást figyeltek meg, a testtömegre gyakorolt bármilyen hatás nélkül. Semmilyen dózisszint mellett nem volt kórszövettani következmény a perifériás és a központi idegrendszeri szövetekben vagy a vázizomzatban, és ezért a klinikai mellékhatások mechanizmusa és klinikai jelentősége nem ismert.
A reproduktív toxicitási vizsgálatok nem mutatták, hogy hatása lenne a fertilitásra, az embrió/magzat fejlődésére vagy a postnatalis fejlődésre. A daptomicin azonban vemhes patkányokban áthatol a placentán (lásd 5.2pont). A daptomicinnek a szoptató állatok tejébe történő kiválasztódását nem vizsgálták.
Rágcsálókban nem vizsgálták hosszú távon a készítmény rákkeltő hatását. Egy invivoés invitro vizsgálat-sorozatban a daptomicin nem mutatott mutagen vagy clastogen hatást.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nátrium-hidroxid (a pH beállítására) Citromsav (szolubilizáló/stabilizáló)
6.2 Inkompatibilitások
A Daptomycin Hospira sem fizikailag, sem kémiailag nem kompatibilis a glükóz-tartalmúoldatokkal. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2év
Feloldásután: kimutatták, hogy az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása az injekciós üvegben 25°C-on 12órán át, 2°C és 8°C között pedig maximum 48órán át marad fenn. Az infúziós zsákokban levő felhígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 12órán át, illetve 2°C és 8°C között 24órán át marad fenn.
A 30perces intravénás infúzióra vonatkozóan az összesített tárolási idő (az injekciós üvegben lévő elkészített oldaté és az infúziós zsákban lévő hígított oldaté; lásd 6.6pont) 25°C-on nem haladhatja meg a 12órát (illetve 2°C és 8°C között a 24órát)
A 2perces intravénás injekcióra vonatkozóan, az injekciós üvegben lévő elkészített oldat (lásd 6.6pont) tárolásiideje 25°C-on nem haladhatja meg a 12órát (illetve 2°C és 8°C között a 48órát).
Mikrobiológiai szempontból azonban a készítményt azonnal fel kell használni. A készítmény nem tartalmaz konzerválószert vagy bakteriosztatikus anyagot. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználó felelős az elkészített oldat felhasználás előtti tárolás időtartamáért és körülményeiért, ami 2°C és 8°C között általában nem haladhatja meg a 24órát,kivéve akkor, ha a feloldás/felhígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-ontárolandó. A gyógyszer feloldásvagyfeloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Egyszerhasználatos 15ml-es I.típusú,átlátszó, üvegből készültinjekciós üveg,szürke gumidugóvalés alumíniumzárógyűrűvel.
1vagy 5injekciós üvegcsomagolásonként.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Felnőtteknél adaptomicintintravénásan lehet alkalmazni vagy 30perces vagy 60perces infúzióként vagy 2perces injekcióként (lásd 4.2és 5.2pont). A daptomicint gyermekgyógyászati betegeknek nem szabad 2perces injekcióként beadni. A 7 betöltött 18éves gyermekgyógyászatibetegeknek a daptomicint 30perces infúzióban kell beadni. Hét évesnél fiatalabb, 9 12mg/ttkg dózist kapó gyermekgyógyászatibetegeknek a daptomicint 60perces infúzióban kell beadni (lásd 4.2és 5.2pont). Az infúzióhoz történő oldatkészítés egy további, az alábbiakban részletezett hígítási lépést igényel.
Daptomycin Hospira 350mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
30 perces vagy 60perces intravénás infúzióban adott Daptomycin Hospira Az 50mg/ml koncentrációjú Daptomycin Hospirainfúzió elkészítéséhez a liofilizált készítményt 7ml 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani.
A teljesen feloldódott készítmény tiszta, az injekciós üveg szélei körül lehet néhány apró buborék vagy hab.
A Daptomycin Hospira intravénás infúzió elkészítéséhezkérjük,hogypontosan tartsa be a következő utasításokat: A liofilizált Daptomycin Hospira feloldását mindvégig aszeptikus technikával kell végezni. A habzás minimálisra történő csökkentése érdekében a feloldás alattés azt követően KERÜLNI KELL az injekciós üveg erőteljes keverését vagy rázását.
1. Távolítsuk el a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó központi része. Alkoholos vagy más, antiszeptikus oldatot tartalmazó törlővel töröljük le a gumidugó tetejét, és hagyjuk megszáradni(adott esetben végezzük el a fenti műveleteket a nátrium-klorid oldatos injekciós üveggel is). A tisztítás után ne érintsük meg a gumidugót, és ne hagyjuk, hogy bármilyen más felszínhez hozzáérjen! Szívjunk fel 7ml 9mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot egy fecskendőbe, használjunk ehhez egy 21G-s vagy kisebb átmérőjű steril áttöltő tűt, vagy tűmentes eszközt, majd a gumidugó közepén keresztül LASSAN fecskendezzük be az injekciós üvegbe, közvetlenül a készítménydugóján keresztül. 2. Engedjük fel a fecskendő dugattyúját,és hagyjuk, hogy a dugattyú kiegyenlítse a nyomáskülönbséget, mielőtt eltávolítanánk a fecskendőt az injekciós üvegből. 3. Fogjuk meg az injekciós üveg nyakát, döntsükmeg az üveget,és óvatosan mozgassuk körkörösen, amíg a készítményteljesenfel nem oldódik. 4. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a készítményteljes feloldódásáról és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Az elkészített Daptomycin Hospiraoldat színe a tiszta sárga –halványbarna színtartományban van.
- 21G-s vagy kisebb átmérőjű steril tűt használva lassan távolítsuk el a feloldott folyadékot
(50mg daptomicin/ml) az injekciós üvegből. 6. Fordítsuk lefelé az injekciós üveget, hogy az oldat a dugó felé folyjon. Egy új fecskendőt használva szúrjuk a tűt a lefelé fordított injekciós üvegbe. Az injekciós üveget fejjel lefelé tartva, irányítsuk a tű hegyét az oldat legaljára miközben az oldatot felszívjuk a fecskendőbe. Mielőtt eltávolítanánk a tűt az injekciós üvegből, a dugattyút teljesen húzzuk vissza a fecskendőben, annak érdekében, hogy el tudjuk távolítani a teljes oldatmennyiséget a lefelé fordított injekciós üvegből. 7. Az intravénás infúzió beadásához használjunk új tűt. 8. Távolítsuk el a levegőt, a nagyobb buborékokat és a felesleges oldatot, hogy csak az előírt adagnak megfelelő mennyiségű oldat maradjon a fecskendőben. 9. Fecskendezzük a feloldott oldatot 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot tartalmazó infúziós zsákba (szokásos térfogat: 50ml). 10. Ezt követően az elkészített és hígított oldatot intravénásan infundáljuk, 30 vagy 60 percen keresztül a 4.2pontban megadott utasítások szerint.
A következő szerek kompatibilisnek bizonyultak a Daptomycin Hospira-tartalmazó oldatos infúziókhoz való hozzáadáskor:aztreonám,ceftazidim,ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin és lidokain.
2perces intravénás injekcióban adottDaptomycin Hospira(csak felnőtt betegeknek) A Daptomycin Hospira intravénás injekcióhoz történő elkészítéséhez nem szabad vizet használni. A Daptomycin Hospiracsak 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloridoldatos injekcióval készíthető el.
Az 50mg/ml koncentrációjú Daptomycin Hospirainjekció a liofilizált készítmény 7ml 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő feloldásával nyerhető.
A teljesen feloldódott készítmény tiszta, az injekciós üveg szélei körül lehet néhány apró buborék vagy hab.
A Daptomycin Hospira intravénás injekció elkészítéséhez kérjük, pontosan tartsa be a következő utasításokat: A liofilizált Daptomycin Hospira feloldását mindvégig aszeptikus technikával kell végezni. A habzás minimálisra történő csökkentése érdekében feloldás alattés azt követően KERÜLNI KELL az injekciós üveg erőteljes keverését vagy rázását.
1. Távolítsuk el a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó központi része. Alkoholos vagy más, antiszeptikus oldatot tartalmazó törlővel töröljük le a gumidugó tetejét, és hagyjuk megszáradni(adott esetben végezzük el a fenti műveleteket a nátrium-klorid oldatos injekciós üveggel is). A tisztítás után ne érintsük meg a gumidugót, és ne hagyjuk, hogy bármilyen más felszínhez hozzáérjen! Szívjunk fel 7ml 9mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot egy fecskendőbe, használjunk ehhez egy 21G-s vagy kisebb átmérőjű steril áttöltő tűt, vagy tűmentes eszközt, majd a gumidugó közepén keresztül LASSAN fecskendezzük be az injekciós üvegbe, közvetlenül a készítménydugóján keresztül. 2. Engedjük fel a fecskendő dugattyúját,és hagyjuk, hogy a dugattyú kiegyenlítse a nyomáskülönbséget, mielőtt eltávolítanánk a fecskendőt az injekciós üvegből. 3. Fogjuk meg az injekciós üveg nyakát, döntsükmeg az üveget,és óvatosan mozgassuk körkörösen, amíg a készítményteljesen fel nem oldódik. 4. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a készítményteljes feloldódásáról és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Az elkészített Daptomycin Hospiraoldat színe a tiszta sárga –halványbarna színtartományban van.
- 21G-s vagy kisebb átmérőjű steril tűt használva lassan távolítsuk el a feloldott folyadékot
(50mg daptomicin/ml) az injekciós üvegből. 6. Fordítsuk lefelé az injekciós üveget, hogy az oldat a dugó felé folyjon. Egy újfecskendőt használva szúrjuk a tűt a lefelé fordított injekciós üvegbe. Az injekciós üveget fejjel lefelé tartva, irányítsuk a tű hegyét az oldat legaljára miközben az oldatot felszívjuk a fecskendőbe. Mielőtt eltávolítanánk a tűt az injekciós üvegből, a dugattyút teljesen húzzuk vissza a fecskendőben, annak érdekében, hogy el tudjuk távolítani a teljes oldatmennyiséget a lefelé fordított injekciós üvegből. 7. Az intravénás injekció beadásához használjuk új tűt. 8. Távolítsuk el a levegőt, a nagyobb buborékokat és a felesleges oldatot, hogy csak az előírt adagnak megfelelő mennyiségű oldat maradjon a fecskendőben. 9. Ezt követően az elkészített oldatot intravénásan injektáljuk, lassan, 2percen keresztül, a 4.2pontban megadott utasításoknak megfelelően.
A Daptomycin Hospira injekciós üvegek csak egyszer használatosak.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt feloldás után azonnal fel kell használni (lásd 6.3pont).
Bármilyen felnem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
Daptomycin Hospira 500mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz
30 vagy 60 perces intravénás infúzióban adott Daptomycin Hospira Az 50mg/ml koncentrációjú Daptomycin Hospira infúzió elkészítéséhez a liofilizált készítményt 10ml 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell feloldani.
A teljesen feloldódott készítmény tiszta, az injekciós üveg szélei körül lehet néhány apró buborék vagy hab.
A Daptomycin Hospira intravénás infúzió elkészítéséhezkérjük, pontosan tartsa be a következő utasításokat: A liofilizált Daptomycin Hospira feloldását mindvégig aszeptikus technikával kell végezni. A habzás minimálisra történő csökkentése érdekében feloldás alattés azt követően KERÜLNI KELL az injekciós üveg erőteljes keverését vagy rázását.
1. Távolítsuk el a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó központi része. Alkoholos vagy más, antiszeptikus oldatot tartalmazó törlővel töröljük le a gumidugó tetejét, és hagyjuk megszáradni(adott esetben végezzük el a fenti műveleteket a nátrium-klorid oldatos injekciós üveggel is). A tisztítás után ne érintsük meg a gumidugót, és ne hagyjuk, hogy bármilyen más felszínhez hozzáérjen! Szívjunk fel 10ml 9mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot egy fecskendőbe, használjunk ehhez egy 21G-s vagy kisebb
átmérőjű steril áttöltő tűt, vagy tűmentes eszközt, majd a gumidugó közepén keresztül LASSAN fecskendezzük be az injekciós üvegbe, közvetlenül a készítménydugóján keresztül. 2. Engedjük fel a fecskendő dugattyúját,és hagyjuk, hogy a dugattyú kiegyenlítse a nyomáskülönbséget, mielőtt eltávolítanánk a fecskendőt az injekciós üvegből. 3. Fogjuk meg az injekciós üveg nyakát, döntsükmeg az üveget,és óvatosan mozgassuk körkörösen, amíg a készítményteljesen fel nem oldódik. 4. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a készítményteljes feloldódásáról és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Az elkészített Daptomycin Hospira oldat színe a tiszta sárga –halványbarna színtartományban van.
- 21G-s vagy kisebb átmérőjű steril tűt használva lassan távolítsuk el a feloldott folyadékot
(50mg daptomicin/ml) az injekciós üvegből. 6. Fordítsuk lefelé az injekciós üveget, hogy az oldat a dugó felé folyjon. Egy új fecskendőt használva szúrjuk a tűt a lefelé fordított injekciós üvegbe. Az injekciós üveget fejjel lefelé tartva, irányítsuk a tű hegyét az oldat legaljára miközben az oldatot felszívjuk a fecskendőbe. Mielőtt eltávolítanánk a tűt az injekciós üvegből, a dugattyút teljesen húzzuk vissza a fecskendőben, annak érdekében, hogy el tudjuk távolítani a teljes oldatmennyiséget a lefelé fordított injekciós üvegből. 7. Az intravénás infúzió beadásához használjunk új tűt. 8. Távolítsuk el a levegőt, a nagyobb buborékokat és a felesleges oldatot, hogy csak az előírt adagnak megfelelő mennyiségű oldat maradjon a fecskendőben. 9. Fecskendezzük a feloldott oldatot 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot tartalmazóinfúziós zsákba (szokásos térfogat: 50ml). 10. Ezt követően az elkészített és hígított oldatot intravénásan infundáljuk, 30 vagy 60percen keresztül a 4.2pontban megadott utasítások szerint.
A következő szerek kompatibilisnek bizonyultak a Daptomycin Hospira-t tartalmazó oldatos infúziókhoz való hozzáadáskor:aztreonám, ceftazidim, ceftriaxon, gentamicin, flukonazol, levofloxacin, dopamin, heparin és lidokain.
2perces intravénás injekcióban adott Daptomycin Hospira(csak felnőtt betegeknek) A Daptomycin Hospira intravénás injekcióhoz történő elkészítéséhez nem szabad vizet használni. A Daptomycin Hospira csak 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-kloridoldatos injekcióval készíthető el.
Az 50mg/ml koncentrációjú Daptomycin Hospira injekció a liofilizált készítmény 10ml 9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő feloldásával nyerhető.
A teljesen feloldódott készítmény tiszta, az injekciós üveg szélei körül lehet néhány apró buborék vagy hab.
A Daptomycin Hospira intravénás injekció elkészítéséhez kérjük, pontosan tartsa be a következő utasításokat: A liofilizált Daptomycin Hospira feloldását mindvégig aszeptikus technikával kell végezni. A habzásminimálisra történő csökkentése érdekében feloldás alattés azt követően KERÜLNI KELL az injekciós üveg erőteljes keverését vagy rázását.
1. Távolítsuk el a lepattintható polipropilén kupakot, hogy láthatóvá váljon a gumidugó központi része. Alkoholos vagy más, antiszeptikus oldatot tartalmazó törlővel töröljük le a gumidugó tetejét, és hagyjuk megszáradni(adott esetben végezzük el a fenti műveleteket a nátrium-klorid oldatos injekciós üveggel is). A tisztítás után ne érintsük meg a gumidugót, és ne hagyjuk, hogy bármilyen más felszínhez hozzáérjen! Szívjunk fel 10ml 9mg/ml-es (0,9%-os), injekcióhoz való nátrium-klorid oldatot egy fecskendőbe, használjunk ehhez egy 21G-s vagy kisebb átmérőjű steril áttöltő tűt, vagy tűmentes eszközt, majd a gumidugó közepén keresztül LASSAN fecskendezzük be az injekciós üvegbe, közvetlenül a dugón keresztül. 2. Engedjük fel a fecskendő dugattyúját,és hagyjuk, hogy a dugattyú kiegyenlítse a nyomáskülönbséget, mielőtt eltávolítanánk a fecskendőt az injekciós üvegből. 3. Fogjuk meg az injekciós üveg nyakát, döntsükmeg az üveget,és óvatosan mozgassuk körkörösen, amíg a készítményteljesen fel nem oldódik.
4. Az elkészült oldatot gondosan ellenőrizni kell: meg kell bizonyosodni a készítményteljes feloldódásáról és használat előtt meg kell nézni, hogy az oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Az elkészített Daptomycin Hospira oldat színe a tiszta sárga –halványbarna színtartományban van.
- 21G-s vagy kisebb átmérőjű steril tűt használva lassan távolítsuk el a feloldott folyadékot
(50mg daptomicin/ml) az injekciós üvegből. 6. Fordítsuk lefelé az injekciós üveget, hogy az oldat a dugó felé folyjon. Egy újfecskendőt használva szúrjuk a tűt a lefelé fordított injekciós üvegbe. Az injekciós üveget fejjel lefelé tartva, irányítsuk a tű hegyét az oldat legaljára miközben az oldatot felszívjuk a fecskendőbe. Mielőtt eltávolítanánk a tűt az injekciós üvegből, a dugattyút teljesen húzzuk vissza a fecskendőben, annak érdekében, hogy el tudjuk távolítani a teljes oldatmennyiséget a lefelé fordított injekciós üvegből. 7. Az intravénás injekció beadásához használjuk új tűt. 8. Távolítsuk el a levegőt, a nagyobb buborékokat és a felesleges oldatot, hogy csak az előírt adagnak megfelelő mennyiségű oldat maradjon a fecskendőben. 9. Ezt követőenaz elkészített oldatot intravénásan injektáljuk, lassan, 2percen keresztül, a 4.2pontban megadott utasításoknak megfelelően.
A Daptomycin Hospira injekciós üvegek csakegyszer használatosak.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt feloldás után azonnal fel kell használni (lásd 6.3pont).
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1175/001 EU/1/17/1175/002 EU/1/17/1175/003 EU/1/17/1175/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.