Darunavir Mylan 150 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Darunavir Viatris 75 mg filmtabletta Darunavir Viatris 150 mg filmtabletta Darunavir Viatris 300 mg filmtabletta Darunavir Viatris 600 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Darunavir Viatris 75 mg filmtabletta 75 mg darunavirt tartalmaz filmtablettánként. Darunavir Viatris 150 mg filmtabletta 150 mg darunavirt tartalmaz filmtablettánként. Darunavir Viatris 300 mg filmtabletta 300 mg darunavirt tartalmaz filmtablettánként. Darunavir Viatris 600 mg filmtabletta 600 mg darunavirt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Darunavir Viatris 75 mg filmtabletta. Filmtabletta. Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború, körülbelül 9,7 mm × 4,6 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M”, a másik oldalán „DV1” mélynyomással ellátva. Darunavir Viatris 150 mg filmtabletta. Filmtabletta. Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború, körülbelül 12,75 mm × 6,3 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M”, a másik oldalán „DV2” mélynyomással ellátva. Darunavir Viatris 300 mg filmtabletta. Filmtabletta. Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború, körülbelül 16,5 mm × 8,2 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M”, a másik oldalán „DV3” mélynyomással ellátva. Darunavir Viatris 600 mg filmtabletta. Filmtabletta. Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború, körülbelül 21,2 mm × 10,6 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M”, a másik oldalán „DV5” mélynyomással ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A darunavir alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva és más antiretrovirális szerekkel kombinálva humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött betegek kezelésére javallott. (lásd 4.2 pont). A Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg tabletta a megfelelő adagolás biztosítására alkalmazható (lásd 4.2 pont):

HIV-1-fertőzés kezelésére antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegeknél, beleértve

a számos különböző kezelésben részesülteket.

HIV-1-fertőzés kezelésére gyermekeknél 3 éves kortól és legalább 15 testtömeg-kilogrammtól.

Annak eldöntéséhez, hogy Darunavir Viatris és alacsony dózisú ritonavir kombinációs kezelést kezdenek-e, figyelembe kell venni, hogy a beteg korábban milyen kezelésekben részesült, és hogy a különböző hatóanyagok milyen jellegű mutációkat okoznak. A genotípus vagy fenotípus vizsgálata (ha van rá lehetőség) és a korábban alkalmazott kezelések meghatározóak a darunavirkezelés alkalmazásánál. (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elindítania. A darunavirkezelés elkezdése után a betegeket fel kell világosítani arról, hogy az egészségügyi szakemberrel történt egyeztetés nélkül ne változtassák meg a dózist, a gyógyszerformát és ne hagyják abba a kezelést. Adagolás A Darunavir Viatris tablettát mindig orálisan, alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni, ezért a ritonavir alkalmazási előírását is gondosan át kell tanulmányozni a darunavirkezelés megkezdése előtt. Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek Az ajánlott adagolási séma naponta kétszer 600 mg, napi kétszer 100 mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve. A Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg, 600 mg tabletta alkalmazható naponta kétszeri 600 mg-os dózis felépítésére. A 75 mg-os és 150 mg-os tabletta alkalmazása az ajánlott dózis eléréséhez akkor ajánlott, ha a 300 mg vagy 600 mg tabletta lenyelése akadályozott. A darunavir tabletta felírása előtt kisgyermekeknél értékelni kell, hogy képesek-e egyben lenyelni a tablettákat. Azoknál a kisgyermekeknél, akik nem képesek lenyelni a tablettákat, alkalmasabb gyógyszerformájú darunavir-készítményt kell keresni. Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek Antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeknek szóló adagolási ajánlásokat lásd a Darunavir Viatris 400 mg és 800 mg tabletta alkalmazási előírásában. Antiretrovirális kezelésben még nem részesült gyermekek (3 év és betöltött 18. életév és legalább 15 kg-os) A darunavir és a ritonavir testtömegen alapuló adagját gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi táblázat mutatja.

a

Javasolt adagolás a korábban darunavir tablettával és ritonavirral még nem kezelt

gyermekgyógyászati (3 év és betöltött 18. életév közötti) betegeknél

Testtömeg (kg) Dózis (naponta egyszer, étellel együtt)

≥ 15 kg – < 30 kg	600 mg darunavir/100 mg ritonavir naponta egyszer
≥ 30 kg – < 40 kg	675 mg darunavir/100 mg ritonavir naponta egyszer
≥ 40 kg	800 mg darunavir/100 mg ritonavir naponta egyszer

a ritonavir belsőleges oldat: 80 mg/ml Antiretrovirális kezelésben már részesült gyermekek és serdülők (3 év és betöltött 18. életév közötti és legalább 15 kg-os) gyermekek és serdülők A ritonavirral szedett, napi kétszeri Darunavir Viatris általában étellel történő bevétel javasolt. Az étellel együtt bevett, ritonavirral szedett, napi egyszeri darunavir adagolási rend alkalmazható azoknál a betegeknél, akik korábban már kaptak antiretrovirális gyógyszereket, de nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik (DRV-RAM-ok)*, és akiknél a 6 HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥ 100 x 10 sejt/l.

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

A darunavir és a ritonavir testtömegen alapuló dózisát gyermekgyógyászati betegeknél az alábbi táblázat mutatja. Az alacsony dózisú ritonavirral adott darunavir javasolt dózisa nem lehet magasabb, mint az ajánlott felnőtt dózis (600/100 mg naponta kétszer vagy 800/100 mg naponta egyszer).

a

Darunavir tabletta és ritonavir ajánlott dózisa kezelésben már részesült gyermekeknek (3 év

és betöltött 18. életév közötti)

Testtömeg (kg) Dózis (naponta egyszer, étellel Dózis (naponta kétszer, étellel együtt)

együtt)

≥ 15 kg–< 30 kg 600 mg darunavir/100 mg 375 mg darunavir/50 mg ritonavir naponta ritonavir naponta egyszer kétszer ≥ 30 kg–< 40 kg 675 mg darunavir/100 mg 450 mg darunavir/60 mg ritonavirnaponta ritonavir naponta egyszer kétszer ≥ 40 kg 800 mg darunavir/100 mg 600 mg darunavir/100 mg ritonavir ritonavir naponta egyszer naponta kétszer a ritonavir belsőleges szuszpenzió: 80 mg/ml A retrovírus-ellenes kezelést már kapott gyermekgyógyászati betegeknél a HIV genotípus vizsgálata javasolt. Ugyanakkor, ha a HIV genotípus vizsgálat nem lehetséges, napi egyszeri darunavir/ritonavir adagolási rend javasolt a korábban HIV proteáz inhibitort nem kapott gyermekgyógyászati betegeknél, és napi kétszeri adagolási rend javasolt a korábban HIV-proteázinhibitort már kapott betegeknél. Kihagyott dózisra vonatkozó ajánlások Ha a beteg a szokásos időtől számított 6 órán belül elfelejteti bevenni a darunavir és/vagy a ritonavir dózisát, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt darunavir és ritonavir dózis étellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 6 óra telik el, a kihagyott dózist a beteg ne pótolja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kövesse. Ez azért ajánlott, mert ritonavir jelenlétében a darunavir plazma felezési ideje 15 óra, és a javasolt adagolási intervallum kb. 12 óra. Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étel fogyasztása mellett egy másik dózis Darunavir Viatris-t kell bevennie ritonavirral együtt. Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4 órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózis Darunavir Viatris-t ritonavirral.

Különleges betegcsoportok Idősek Ebben a populációban kevés információ áll rendelkezésre és ezért a darunavirt ebben a korcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A darunavir a máj útján metabolizálódik. Enyhe (Child–Pugh A osztály) vagy közepes fokú (Child– Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózismódosítás, de az ilyen betegeknél a darunavirt óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása súlyos májkárosodásban a darunavir-expozíció emelkedését és a biztonságosság csökkenését eredményezheti, ezért a darunavirt súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) tilos alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a dózis módosítására vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A darunavirt/ritonavirtnavirt nem szabad adni 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek, mivel ebben a populációban az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható (lásd 5.1 pont). A darunavirt/ritonavirtnavirt nem szabad adni 3 éves kor alatt biztonságossági megfontolások miatt (lásd 4.4 és 5.3 pont). A darunavir és a ritonavir testtömegen alapuló adagolási rendjét a fenti táblázat tartalmazza. Terhesség és a szülést követő időszak Nem szükséges a darunavir/ritonavir dózis módosítása a terhesség és a szülést követő időszak alatt. Ezért a darunavirt/ritonavirt a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4, 4.6 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja A betegeket utasítani kell arra, hogy a Darunavir Viatrist az alacsony dózisú ritonavirrel együtt az étkezés befejezését követő 30 percen belül vegyék be. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir-expozíciót (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C osztály). Darunavir és egyidejűleg adott, alacsony dózisú ritonavir kombinációja rifampicinnel (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás lopinavir/ritonavir kombinált készítménnyel (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel (lásd 4.5 pont). A darunavir/alacsony dózisú ritonavir-kombináció együttes adása olyan hatóanyagokkal, melyeknek a clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezet. Ezek a hatóanyagok az alábbiak lehetnek pl.:

-	alfuzoszin,
-	amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin,
-	asztemizol, terfenadin,
-	kolhicin, amikor beszűkült vese- és/vagy májműködésű betegeknél alkalmazzák (lásd 4.5 pont)
-	ergot alkaloid származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin),
-	elbasvir/grazoprevir,

-	ciszaprid,
-	dapoxetin,
-	domperidon,
-	naloxegol,
-	lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (lásd 4.5 pont),
-	triazolám, orálisan alkalmazott midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámra

vonatkozó figyelmeztetést lásd 4.5 pontban),

-	szildenafil – pulmonális artériás hypertonia kezeléseként alkalmazva, avanafil,
-	szimvasztatin, lovasztatin és lomitapid (lásd 4.5 pont),
-	ticagrelor (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Javasolt a virológiai válaszreakció rendszeres értékelése. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia vizsgálatot kell végezni. A darunavirt mindig szájon át kell adni alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerrel kombinálva (lásd 5.2 pont). Ezért a darunavir-kezelés megkezdése előtt ritonavir Alkalmazási előírását el kell olvasni. A ritonavir dózisának a 4.2 pontban javasolt dózisnál nagyobb emelése nem befolyásolta jelentősen a darunavir koncentrációját. A ritonavir dózisától való eltérés nem javasolt. A darunavir elsősorban α1-glikoproteinsavhoz kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért nem zárható ki, hogy az α1-glikoproteinsavhoz erősen kötődő gyógyszereket a darunavir kiszoríthatja a fehérjekötésből (lásd 4.5 pont). Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek – napi egyszeri adagolás A napi egyszeri darunavir kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinálva nem adható egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (DRV-RAM-ok) esetén vagy ha a HIV-1 RNS- 6 értéke ≥ 100 000 kópia/ml vagy ha a CD4+sejtszám < 100 °×°10 sejt/l (lásd 4.2 pont). Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttér-kezelés (Optimised Background Regimen; OBR) nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. Korlátozott adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1-törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A darunavir nem ajánlott 3 éves kor alatti vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek (lásd 4.2 és 5.3 pont). Terhesség A darunavirt/ritonavirt a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. Elővigyázatosság szükséges azoknál a terhes betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan más gyógyszerek adására is szükség van, amelyek tovább csökkenthetik a darunavir-expozíciót (lásd 4.5 és 5.2 pont). Idős betegek Mivel a darunavir alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetében, ezért a darunavirt idősebb betegeken óvatosan kell alkalmazni, mivel ebben a korcsoportban számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását és az egyéb egyidejűleg alkalmazott terápiát (lásd 4.2 és 5.2 pont). Súlyos bőrreakciók A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program során (N = 3 063) a betegek 0,4%-nál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. A DRESS-t (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés) és Stevens-Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%), továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus

epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A darunavir adását azonnal meg kell szakítani, ha súlyos bőrreakció okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek. Ezek lehetnek többek között súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia. Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik darunavirt/ritanovirt és raltegravirt kaptak, mint olyan betegeknél, akik darunavir/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir/ritanovir nélkül kaptak (lásd 4.8 pont). A darunavir molekula egy szulfonamid részt tartalmaz. A Darunavir Viatrist óvatosan kell alkalmazni ismert szulfonamid-érzékenység esetén. Hepatotoxicitás Gyógyszer-indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek darunavir/ritonavir kombináció esetén. A darunavir/ritanovir klinikai fejlesztési program (N = 3 063) során darunavir/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-nál jelentettek hepatitist. Előzetesen fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B- vagy Cfertőzést, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos vagy potenciálisan végzetes hepaticus nemkívánatos reakciók kockázata. Egyidejű hepatitis B- vagy C-vírus ellenes antivirális kezelés esetén kérjük, olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását is. Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a darunavir/ritonavir kombinációs kezelés előtt, és a betegeket a kezelés során monitorozni kell. A GOT/GPT-értékek gyakoribb ellenőrzése megfontolandó az egyidejűleg krónikus hepatitisben vagy cirrhosisban is szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél, főképpen a darunavir/ritonavir kombinációs kezelés első néhány hónapjában. Ha a darunavir/ritonavir kombinációt alkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve fokozódására utaló tünet (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia) jelentkezik, akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy abbahagyását. Egyidejűleg fennálló kóros állapotok Májkárosodás A darunavir biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeken nem vizsgálták, ezért a darunavir adása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a darunavirt óvatosan kell alkalmazni enyhe és közepes fokú májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különös elővigyázatosságra vagy a darunavir/ritanovir dózis módosítására. Mivel a darunavir és a ritonavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Ezért nincs szükség különösebb elővigyázatossági intézkedésekre vagy dózismódosításokra ezen betegek körében (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hemofíliás betegek Fokozott vérzékenység előfordulását jelentették, beleértve a spontán bőr haematomákat és a haemarthrost is, A és B típusú hemofíliában szenvedő, proteáz-inhibitorral (PI) kezelt betegeken. Néhány beteg kiegészítő kezelésként VIII-as faktort is kapott. A jelentett esetek több mint felében a PI kezelést folytatták, vagy újraindították a kezelés félbeszakítását követően. Ok-okozati összefüggést feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére.

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Osteonecrosis Bár az osteonecrosis etiológiájára nézve multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg indexet), előfordulását különösen előrehaladott HIV-betegség és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek. Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Ide tartoznak például a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Darunavir és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster fellángolását figyelték meg. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). Gyógyszerkölcsönhatások Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek, ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban adták. Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása. A más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat lásd részletesen a 4.5 pontban. Efavirenzet naponta egyszer kombinációban adva hatásfokozóval kiegészített darunavirrel szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet darunavirrel kombinációban alkalmazzák, a 600/100 mg darunavir/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni. (lásd 4.5 pont). Életet veszélyeztető és fatális gyógyszerinterakciókat jelentettek kolhicinnel és a CYP3A-, illetve a P-glikoprotein erős inhibitoraival kezelt betegek esetén (P-gp; lásd 4.3 és 4.5 pont). A Darunavir Viatris nátriumot tartalmaz A Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg és 600 mg filmtabletta kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, vagyis lényegében „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Gyógyszerek, melyekre hatással lehet a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir A darunavir és a ritonavir a CYP3A, CYP2D6 és P-gp inhibitora. A darunavir/ritonavir együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a CYP3A és/vagy a CYP2D6 metabolizál vagy a P-gp

transzportál, ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációját okozhatja, ezáltal terápiás hatásuk és mellékhatásaik fokozódhatnak vagy elhúzódhatnak. A darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek aktív metabolitjának/metabolitjainak képződését a CYP3A katalizálja, ezen aktív metabolit(ok) alacsonyabb plazmakoncentrációit eredményezheti, ami potenciálisan terápiás hatásuk csökkenéséhez vezet (lásd a lenti kölcsönhatás-táblázatot). A darunavir/alacsony dózisú ritonavir-kombináció nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index) (lásd 4.3 pont). A ritonavir által kiváltott teljes farmakokinetikai hatásfokozódás kb. 14-szeres szisztémás darunavir expozíciót eredményezett abban az esetben, ha az egyszeri 600 mg orális darunavir dózist naponta kétszer alkalmazott 100 mg ritonavirrel kombinálták. Ezért a darunavir kizárólag alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval, adható együtt. (lásd 4.4 és 5.2 pont). A CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 citokróm izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek keverékével végzett klinikai vizsgálat a darunavir/ritonavir kombináció jelenlétében a CYP2C9 és CYP2C19 aktivitásának fokozódását és a CYP2D6 aktivitásának gátlását mutatta, mely az alacsony dózisú ritonavir jelenlétének tulajdonítható. Darunavir és ritonavir együttadása az elsődlegesen a CYP2D6 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerekkel (pl. flekainid, propafenon, metoprolol) ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, mely fokozhatja vagy elnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Darunavir és ritonavir együttadása az elsődlegesen a CYP2C9 (pl. warfarin) és a CYP2C19 (pl. metadon) izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerekkel ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat. Bár a CYP2C8-ra kifejtett hatást csak in vitro vizsgálták, a darunavir, a ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C8 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon, repaglinid) együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat. A ritonavir gátolja a P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket, és ezen transzporterek szubsztrátjaival történő egyidejű alkalmazása ezeknek a vegyületeknek az emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin, sztatinok és boszentán; lásd az alábbi interakciós táblázatot). A darunavir/ritonavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek A darunavir és a ritonavir a CYP3A útján metabolizálódik. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek, várhatóan emelni fogják a darunavir és a ritonavir clearance-ét, csökkent plazma darunavir és ritonavir koncentrációt eredményezve (pl. rifampicin, orbáncfű, lopinavir). A darunavir és ritonavir más CYP3A gátló gyógyszerekkel való együttadása csökkentheti a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami emelkedett plazma darunavir- és ritonavir-koncentrációt eredményezhet (pl. indinavir azol-típusú gombaellenes készítmények, mint például a klotrimazol). Ezeknek az interakcióknak a leírása megtalálható az alábbi interakciós táblázatban. Interakciós táblázat A darunavir/ritonavir és az antiretrovirális szerek és nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (↔), ha a 80-125%-os tartományba, (↓), ha az alá és (↑), ha a fölé esik (nincs adat ”NA”). # Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek (lásd az alábbi táblázatban -tel jelölve), ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban vagy eltérő adagolási sémával adták (lásd 4.2 pont,

Adagolás). Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása. Az alábbi gyógyszerinterakciós példákat bemutató lista nem teljes, ezért minden, a darunavirral együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal, és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért.

INTERACIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK

Gyógyszerek terápiás Interakció Ajánlások az együttadásra

csoport szerint Geometriai átlagarány (%) vonatkozóan

HIV–ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK

Integráz lánctranszfer-gátlók

Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% Az alacsony dózisú ritonavirral dolutegravir C24h ↓ 38% együtt adott darunavir és a dolutegravir Cmax ↓ 11% dolutegravir dózismódosítás nélkül darunavir ↔* alkalmazható.

Keresztezett elrendezésű

vizsgálati összehasonlítás a meglévő farmakokinetikai adatokkal Raltegravir Egyes klinikai vizsgálatok arra Jelenlegi ismereteink szerint a

utalnak, hogy a raltegravir a	raltegravirnak a darunavir
darunavir plazmakoncentráció	plazmakoncentrációra gyakorolt
mérsékelt csökkenését okozhatja.	hatása nem tűnik klinikailag

jelentősnek. Darunavir/alacsony dózisú ritonavir-kombináció raltegravirral együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható.

Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

Didanozin didanozin AUC ↓ 9% Darunavir/alacsony dózisú naponta 1x 400 mg didanozin Cmin NA ritonavir-kombináció didanozinnal didanozin Cm ↓ 16% együtt dózismódosítás nélkül ax darunavir AUC ↔ alkalmazható. darunavir Cm ↔ A didanozint éhgyomorra kell in darunavir Cm ↔ alkalmazni, ezért az étellel együtt ax bevett darunavir/ritonavir kombináció adása előtt 1 órával vagy azután 2 órával kell alkalmazni. Tenofovir dizoproxil tenofovir AUC ↑ 22% A darunavir/alacsony dózisú naponta 1x 245 mg tenofovir Cmin ↑ 37% ritonavir-kombináció és a tenofovir tenofovir Cmax ↑ 24% dizoproxil együttadásakor ajánlott # darunavir AUC ↑ 21% lehet a veseműködés monitorozása, # darunavir Cmin ↑ 24% különösen szisztémás betegség vagy #

darunavir Cmax ↑ 16%	vesebetegség fennállása esetén vagy
(↑ tenofovir az MDR-1	ha a beteg nephrotoxikus szereket
transzportra gyakorolt hatás a	kap.

vesetubulusokban) Emtricitabin/tenofovir Tenofovir alafenamid ↔ Az emtricitabin/tenofovir alafenamid Tenofovir ↑ alafenamid javasolt dózisa 200/10 mg naponta egyszer, ha a Darunavir Viatrist alacsony dózisú ritonavirrel adják.

Abakavir	Nem vizsgálták. Tekintettel az	Darunavir/alacsony dózisú
Emtricitabin	egyéb NRTI szerek eltérő	ritonavir-kombináció ezekkel az
Lamivudin	eliminációs útjára, melyek közül a	NRTI szerekkel együtt
Stavudin	zidovudin, emtricitabin, sztavudin,	dózismódosítás nélkül
Zidovudin	lamivudin elsősorban a vesén	alkalmazható.

keresztül választódnak ki, az abakavir metabolizmusában pedig a CYP450 nem játszik szerepet, ezek a gyógyszerek nem valószínű, hogy kölcsönhatásba lépnek a darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációval.

Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)

Efavirenz efavirenz AUC ↑ 21% Az emelkedett efavirenznaponta 1x 600 mg efavirenz Cmin ↑ 17% expozícióval összefüggésbe hozható efavirenz Cmax ↑ 15% központi idegrendszeri toxicitás # darunavir AUC ↓ 13% klinikai monitorozása javasolt # darunavir Cmin ↓ 31% darunavir/alacsony dózisú ritonavir- # darunavir Cmax ↓ 15% kombináció és efavirenz (↑ efavirenz CYP3A gátlásból együttadásakor. származóan) (↓ darunavir CYP3A Efavirenz kombinációban adva serkentésből származóan) naponta egyszer 800 /100 mg darunavir/ritonavirrel szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet darunavir/ritonavir kombinációban alkalmazzák, 600/100 mg a darunavir/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni. (lásd 4.4 pont). Etravirin etravirin AUC ↓ 37% Az alacsony dózisú ritonavirrel naponta 2x 100 mg etravirin Cmin ↓ 49% kombinált darunavir dózismódosítás etravirin Cmax ↓ 32% nélkül adható együtt naponta kétszer darunavir AUC ↑ 15% adott 200 mg etravirinnel. darunavir Cmin ↔ darunavir Cmax ↔ Nevirapin nevirapin AUC ↑ 27% Darunavir/alacsony dózisú naponta 2x 200 mg nevirapin Cmin ↑ 47% ritonavir-kombináció és a nevirapin nevirapin Cmax ↑ 18% adható együtt dózismódosítás # darunavir: koncentrációk nélkül. a korábbi adatoknak megfeleltek (↑ nevirapin CYP3A gátlásból származóan) Rilpivirin rilpivirin AUC ↑ 130% A rilpivirin dózismódosítás nélkül naponta 1x 150 mg rilpivirin Cmin ↑ 178% kombinálható a darunavir/alacsony rilpivirin Cmax ↑ 79% dózisú ritonavir-kezeléssel. darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔

†

HIV proteáz-inhibitorok PI-k) (további alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül)

Atazanavir atazanavir AUC ↔ Az atazanavir dózismódosítás nélkül naponta 1x 300 mg atazanavir Cmin ↑ 52% kombinálható a darunavir/alacsony atazanavir Cmax ↓ 11% dózisú ritonavir-kezeléssel. # darunavir AUC ↔ # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ Atazanavir: naponta 1×300/100 mg atazanavir/ritonavir összehasonlítása naponta 1×300 mg atazanavir és naponta 2×400/100 mg darunavir/ritonavir kombinációjával. Darunavir: naponta 2x400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2×400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta 1x300 mg atazanavir kombinációjával. Indinavir indinavir AUC ↑ 23% Indinavir és darunavir/alacsony naponta 2x 800 mg indinavir Cmin ↑ 125% dózisú ritonavir-kombináció indinavir Cmax ↔ együttadásakor intolerancia esetén # darunavir AUC ↑ 24% indokolt lehet az indinavir # darunavir Cmin ↑ 44% dózisának napi 2×800 mg-ról napi # darunavir Cmax ↑ 11% 2×600 mg-ra való csökkentése. Indinavir: naponta 2×800/100 mg indinavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2×800/400/100 mg indinavir/darunavir/ritonavirrel Darunavir: naponta 2x400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta 2×800 mg indinavir kombinációjával. # Szakvinavir darunavir AUC ↓ 26% A darunavir/alacsony dózisú # naponta 2x 1000 mg darunavir Cmin ↓ 42% ritonavir-kombinációt nem ajánlott # darunavir Cmax ↑ 17% szakvinavirral együtt alkalmazni. szakvinavir AUC ↓ 6% szakvinavir Cmin ↓ 18% szakvinavir Cmax ↓ 6% Szakvinavir: naponta 2°×°1000/100 mg szakvinavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2°×°1000/400/100 mg szakvinavir/darunavir/ritonavirrel. Darunavir: naponta 2x400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta 2°×°1000 mg szakvinavir kombinációjával.

†

HIV proteáz-inhibitorok (PI-k) (alacsony dózisú ritonavirrel együtt)

Lopinavir/ritonavir lopinavir AUC ↑ 9% A 40%-kal csökkent naponta 2x 400/100 mg lopinavir Cmin ↑ 23% darunavir-expozíció (AUC) miatt a lopinavir Cmax ↓ 2% kombináció megfelelő dózisait még ‡ darunavir AUC ↓ 38% nem állapították meg. Ezért az ‡ darunavir Cmin ↓ 51% alacsony dózisú ritonavirrel ‡ Lopinavir/ritonavir darunavir Cmax ↓ 21% együttadott darunavir és a naponta 2x 533/133.3 mg lopinavir AUC ↔ lopinavir/ritonavir kombinált lopinavir Cmin ↑ 13% készítmény egyidejű alkalmazása lopinavir Cmax ↑ 11% ellenjavallt (lásd 4.3 pont). darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ nem dózishoz igazított értékek alapján

CCR5 ANTAGONISTA

Maravirok maravirok AUC ↑ 305% A maravirok dózisa legyen naponta naponta 2x 150 mg maravirok Cmin NA 2°×°150 mg, ha alacsony dózisú maravirok Cmax ↑ 129% ritonavirral kombinált darunavirral darunavir, ritonavir koncentrációk alkalmazzák egyidejűleg. a korábbi adatoknak megfeleltek

α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTA

Alfuzozin Elméleti megfontolások alapján a A Darunavir Viatris egyidejű

darunavir várhatóan megnöveli az	alkalmazása alacsony dózisú
alfuzozin plazmakoncentrációját.	ritonavirrel és alfuzozinnal
(CYP3A-gátlás)	ellenjavalt.(lásd 4.3 pont).

ANAESTHETICUM

Alfentanil Nem vizsgálták. Az alfentanil Az alacsony dózisú ritonavirral

metabolizmusát a CYP3A	kiegészített darunavirral történő
mediálja, és így gátolhatja az	egyidejű alkalmazás az alfentanil
alacsony dózisú ritonavirral	dózisának csökkentését teheti
kiegészített darunavir.	szükségessé, és szükségessé teszi a

tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatának monitorozását.

ANTIANGINÁS/ANTIARITMIÁS SZEREK

Dizopiramid	Nem vizsgálták. A darunavir	Elővigyázatosság indokolt, és ha
Flekainid	várhatóan növeli ezeknek az	rendelkezésre áll, ezeknél az
Lidokain (szisztémásan	antiarrhythmiás szereknek a	antiarrhythmiás szereknél a terápiás
adott)	plazmakoncentrációját.	koncentráció monitorozása javasolt,
Mexiletin	(CYP3A- és/vagy CYP2D6-	amikor alacsony dózisú ritonavirral
Propafenon	gátlás)	kiegészített darunavirraal adják

egyidejűleg. Az alacsony dózisú ritonavirral

Amiodaron	kiegészített darunavir és amiodaron,
Bepridil	bepridil, dronedaron, ivabradin,
Dronedaron	kinidin vagy ranolazin együttadása
Ivabradin	ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Kinidin Ranolazin Digoxin digoxin AUC ↑ 61% Mivel a digoxin terápiás indexe egyszeri 0,4 mg digoxin Cmin NA szűk, a darunavir/ritonavir

digoxin Cmax ↑ 29%	terápiában részesülő betegnél
(↑ digoxin P-gp valószínű	javasolt a digoxin-kezelést a lehető
gátlásból származóan)	legalacsonyabb dózissal kezdeni. A

digoxin dózisát óvatosan kell titrálni a kívánt klinikai hatás eléréséig, figyelembe véve a beteg általános állapotát.

ANTIBIOTIKUMOK

Klaritromicin klaritromicin AUC ↑ 57% Óvatosan kell eljárni, amikor a naponta 2×500 mg klaritromicin Cmin ↑ 174% klaritromicint alacsony dózisú klaritromicin Cmax ↑ 26% ritonavirrel együttadott darunavirral # darunavir AUC ↓ 13% kombinálják. # darunavir Cmin ↑ 1% #

darunavir Cmax ↓ 17%	Vesekárosodásban szenvedő
14-OH-klaritromicin	betegeknél a klaritromicin
koncentrációja nem volt	Alkalmazási előírását el kell olvasni
kimutatható, amikor	a javasolt dózisért.

darunavirral/ritonavirrel kombinálták. (↑ klaritromicin a CYP3Agátlásból és a lehetséges Pgp-gátlásból származóan)

ANTIKOAGULÁNSOK/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ

Apixabán Nem vizsgálták. A hatásfokozóval A hatásfokozóval kiegészített Rivaroxabán kiegészített darunavirnak ezekkel darunavir alkalmazása nem javasolt

az antikoagulánsokkal történő	egy olyan direkt oralis
egyidejű alkalmazása növelheti	antikoagulánssal (DOAC), mely a
ezeknek az antikoagulánsoknak a	CYP3A4-en metabolizálódik és a P-
koncentrációját.	gp-vel transzportálódik, mert ez
(CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás)	fokozott vérzési kockázathoz

vezethet. Dabigatrán-etexilát dabigatrán-etexilát (150 mg): Darunavir/ritonavir: Edoxabán darunavir/ritonavir 800/100 mg A Darunavir/rtv DOAC-kal történő

egyszeri dózis:	együttes alkalmazása esetén klinikai
dabigatrán AUC ↑ 72%	monitorozás és/vagy a DOAC,
dabigatrán Cmax ↑ 64%	ideértve a dabigatrán-etexilátot és az

edoxabánt is, dóziscsökkentése

darunavir/ritonavir 800/100 mg	megfontolandó, ha a P-gp-vel
naponta egyszer:	transzportálódó DOAC nem
dabigatrán AUC ↑ 18%	metabolizálódik a CYP3A4-en.

dabigatrán Cmax ↑ 22% Ticagrelor Elméleti megfontolások alapján a A hatásfokozóval kiegészített

hatásfokozóval kiegészített	darunavir ticagrelorral történő
darunavir ticagrelorral történő	egyidejű alkalmazása ellenjavallt
együttes alkalmazása növelheti a	(lásd 4.3 pont).

ticagrelor koncentrációját (CYP3A és/vagy P-glükoprotein A klopidogrel egyidejű alkalmazása gátlás). hatásfokozóval kiegészített darunavirrel nem javasolt. Klopidogrel Nem vizsgálták. A klopidogrel hozzáadása a hatásfokozóval kiegészített darunavirhez várhatóan csökkenti a klopidogrel

aktív metabolitjának	Más, olyan
plazmakoncentrációját, amely	thrombocyta-aggregáció-gátlók
csökkentheti a klopidogrel	alkalmazása javasolt (pl. prazugrel),
vérlemezkegátló aktivitását.	amit nem befolyásol a CYP-gátlás

vagy -indukció. Warfarin Nem vizsgálták. A A nemzetközi normalizált hányados

darunavir/alacsony dózisú	(INR) monitorozása szükséges, ha a
ritonavir-kombináció egyidejű	warfarint darunavir/alacsony dózisú
alkalmazása befolyásolhatja a	ritonavir-kezeléssel kombinálják.

warfarin koncentrációit.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Fenobarbitál Nem vizsgálták. A fenobarbitál és A darunavir/alacsony dózisú Fenitoin a fenitoin várhatóan csökkentik a ritonavir-kezelés nem kombinálható darunavir és farmakológiai ezekkel a gyógyszerekkel. hatásfokozójának plazmakoncentrációját (CYP450 enzimek indukciója) Karbamazepin karbamazepin AUC ↑ 45% A darunavir/ritonavir-kombináció naponta 2×200 mg karbamazepin Cmin ↑ 54% adagolásának módosítása nem

karbamazepin Cmax ↑ 43%	ajánlott. Ha a darunavir/ritonavir
darunavir AUC ↔	kombináció és a karbamazepin
darunavir Cmin ↓ 15%	egyidejű adása szükséges, a
darunavir Cmax ↔	betegeknél figyelni kell a

karbamazepinnel összefüggő lehetséges mellékhatásokat. A karbamazepin-koncentrációt monitorozni kell, és a dózisát a megfelelő válasz eléréséig kell titrálni. A megfigyelések alapján a karbamazepin dózisának 25–50%-os csökkentésére lehet szükség a darunavir/ritonavir kombináció mellett. Klonazepám Nem vizsgálták. A hatásfokozóval Klinikai monitorozás javasolt, ha a kiegészített darunavir együttadása darunavirt hatásfokozóval és klonazepámmal növelheti a klonazepámmal adják együtt. klonazepám plazmakoncentrációját. (CYP3A-gátlás)

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Paroxetin paroxetin AUC ↓ 39% Ha antidepresszánsokat alacsony naponta egyszer 20 mg paroxetin Cmin ↓ 37% dózisú ritonavirral kiegészített paroxetin Cmax ↓ 36% darunavirral adnak együtt, a javasolt # darunavir AUC ↔ módszer az antidepresszáns # darunavir Cmin ↔ dózisának az antidepresszánsra adott # darunavir Cmax ↔ válaszreakció klinikai értékelésén Szertralin szertralin AUC ↓ 49% alapuló dózistitrálás. Emellett naponta egyszer 50 mg szertralin Cmin ↓ 49% azoknál a betegeknél, akik ezeknek szertralin Cmax ↓ 44% az antidepresszánsoknak a stabil # darunavir AUC ↔ dózisait alkalmazzák, és alacsony # darunavir Cmin ↓ 6% dózisú ritonavirral kiegészített # darunavir Cmax ↔ darunavir-kezelést kezdenek, az antidepresszánsra adott válaszreakció monitorozása szükséges. Az alacsony dózisú ritonavirral

kiegészített darunavirnak ezekkel	Az alacsony dózisú ritonavirral
az antidepresszánsokkal történő	kiegészített darunavir és ezeknek az
egyidejű alkalmazása növelheti	antidepresszánsoknak az egyidejű
ezeknek az antidepresszánsoknak	alkalmazásakor klinikai

Amitriptilin	a koncentrációját	monitorozás javasolt, és az
Dezipramin	(CYP2D6- és/vagy	antidepresszáns dózisának
Imipramin	CYP3A-gátlás).	módosítására lehet szükség.

Nortriptilin Trazodon

ANTIEMETIKUMOK

Domperidon Nem vizsgálták. A domperidon együttadása hatásfokozóval kiegészített darunavirral ellenjavallt.

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Vorikonazol Nem vizsgálták. A ritonavir A vorikonazol nem adható együtt a

csökkentheti a vorikonazol	darunavir/alacsony dózisú ritonavir-
plazmakoncentrációit.	kombinációval, csak abban az
(CYP450 enzimek ritonavir általi	esetben, ha az előny/kockázat arány
indukálása)	mérlegelése alapján a vorikonazol

alkalmazása indokolt.

Flukonazol	Nem vizsgálták. A darunavir	Elővigyázatosság indokolt és
Izavukonazol	növelheti a gombaellenes szerek	klinikai monitorozás javasolt. A
Itrakonazol	plazmakoncentrációját , és a	napi itrakonazol dózis nam
Pozakonazol	pozakonazol, izavukonazol,	haladhatja meg a 200 mg-ot, ha

itrakonazol vagy flukonazol együttes alkalmazás szükséges. növelheti a darunavir koncentrációját. (CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás) Klotrimazol Nem vizsgálták. A klotrimazol egyidejű szisztémás alkalmazása darunavir/ alacsony dózisú ritonavir kombinációval növelheti a darunavir és/vagy klotrimazol plazmakoncentrációját. Darunavir AUC24h érték ↑ 33% (populációs farmakokinetikai modellen alapulva)

KÖSZVÉNYELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

Kolhicin Nem vizsgálták. A kolhicin A kolhicin dózisának csökkentése,

egyidejű szisztémás alkalmazása	illetve a kolhicin kezelés
darunavir/alacsony dózisú	megszakítása javasolt a normál
ritonavir kombinációval növelheti	vesefunkciójú vagy májfunkciójú
a kolhicin-expozíciót.	betegek esetén, ha
(CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás)	darunavir/alacsony dózisú ritonavir

együttes adása szükséges. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek számára ellenjavallt a kolhicin és az alacsony dózisú ritanovirrel kombinált Darunavir Viatris egyidejűleg. (lásd 4.3 és 4.4 pont).

MALÁRIAELLENES SZEREK

Artemether/	artemether AUC ↓ 16%	A darunavir és
Lumefantrin	artemether Cmin ↔	artemether/lumefantrin-kombináció
80/480 mg, 6 dózis: 0., 8.,	artemether Cmax ↓ 18%	a dózis módosítása nélkül
24., 36., 48. és 60. órában	dihidroartemizinin AUC ↓ 18%	alkalmazható, azonban a

dihidroartemizinin Cmin ↔	lumefantrin expozíció emelkedése
dihidroartemizinin Cmax ↓ 18%	miatt, a kombinációt
lumefantrin AUC ↑ 175%	elővigyázatossággal kell alkalmazni.

lumefantrin Cmin ↑ 126% lumefantrin Cmax ↑ 65% darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK

Rifampicin Nem vizsgálták. A rifapentin és a A rifapentin és az alacsony dózisú Rifapentin rifampicin erős ritonavirral kiegészített kiegészített CYP3A4-induktorok, és darunavir kombinációja nem kimutatták, hogy az egyéb javasolt. proteáz-inhibitorok koncentrációjának lényeges

csökkenését okozza, amely	Darunavir és egyidejűleg adott,
virológiai kudarchoz és	alacsony dózisú ritonavir
rezisztencia kialakulásához	kombinációja rifampicinnel
vezethet (CYP450	ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

enzim-indukció). A csökkent expozíció ellensúlyozására tett kísérletek során az alacsony dózisú ritonavirrel együttadott egyéb proteáz-inhibitorok dózisának növelésekor májreakciók nagy gyakoriságát figyelték meg a rifampicinnel. ** Rifabutin rifabutin AUC ↑ 55% A ritonavirral együtt alkalmazott ** másodnaponta 1×150 mg rifabutin Cmin ↑ NA darunavir kombinációt kapó **

rifabutin Cmax ↔	betegeknél a 300 mg/nap szokásos
darunavir AUC ↑ 53%	rifabutin dózis 75%-os csökkentése
darunavir Cmin ↑ 68%	(azaz másodnaponta egyszer
darunavir Cmax ↑ 39%	150 mg rifabutin) és a rifabutinnal

** a rifabutin aktív alkotórészei összefüggő nemkívánatos hatások (alapvegyület + 25-O-dezacetil fokozott monitorozása indokolt. metabolit) Amennyiben biztonságossági kérdések merülnek fel, a rifabutin

Az interakciós vizsgálatban a	adagolása közötti időszak további
rifabutin napi szisztémás	meghosszabbítását és/vagy a
expozíciója az önmagában adott	rifabutin szintek monitorozását meg
napi egyszeri 300 mg-os kezelés,	kell fontolni.
illetve darunavir/ritonavirrel	Figyelembe kell venni a
(naponta 2x 600/100 mg)	HIV-fertőzött betegek
kombinációban másodnaponta	tuberkulózisának megfelelő
egyszer adott 150 mg-os kezelés	kezelésére vonatkozó hivatalos
esetén hasonló volt, a	szakmai útmutatót.
25-O-dezacetil-rifabutin aktív	A darunavir/ritonavir
metabolit napi expozicíójának kb.	biztonságossági profilja alapján a
10-szeres növekedése mellett.	darunavir expozíciójának rifabutin
Továbbá a rifabutin aktív	jelenlétében történő növekedése
alkotórészei (alapvegyület +	nem indokolja a darunavir/ritonavir
25-O-dezacetil metabolit)	dózisának módosítását.
összességének AUC-értéke	Farmakokinetikai modellezés
1,6-szeresére növekedett, míg a	alapján ez a 75%-os adagolás
Cmax hasonló maradt.	csökkentés akkor is alkalmazható,
A napi egyszeri 150 mg-os	ha a betegek a rifabutint 300 mg/nap
referencia dózissalvaló	dózistól eltérő dózisban kapják.

összehasonlítás adatai hiányoznak. (A rifabutin a CYP3A induktora és szubsztrátja.) A darunavir szisztémás expozíciójának növekedését figyelték meg, ha a darunavir/100 mg ritonavirkezeléssel egyidejűleg rifabutint alkalmaztak (másodnaponta egyszer 150 mg).

DAGANATELLENES SZEREK

Dazatinib	Nem vizsgálták. A darunavir	Ezeknek a gyógyszereknek a
Nilotinib	várhatóan növeli ezeknek a	koncentrációja emelkedhet, amikor
Vinblasztin	daganatellenes szereknek a	alacsony dózisú ritonavirral
Vinkrisztin	plazmakoncentrációját.	kiegészített darunavirral adják

(CYP3A-gátlás) egyidejűleg, ami az ezekkel a szerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi. Ezen daganatellenes szerek egyikének alacsony dózisú ritonavirral kiegészített darunavirral történő kombinálásakor elővigyázatosság javasolt. Az everolimusz vagy irinotekán és Everolimusz az alacsony dózisú ritonavirral Irinotekán kiegészített darunavir egyidejű alkalmazása nem javasolt.

ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK

Kvetiapin Nem vizsgálták. A hatásfokozóval Az alacsony dózisú ritonavirral

kiegészített darunavir várhatóan	kiegészített darunavir
növeli ezeknek az	együttadása kvetiapinnel
antipszichotikumoknak a	ellenjavallt, mivel ez növelheti a
plazmakoncentrációját.	kvetipinnel-összefüggő toxicitást. A
(CYP3A-gátlás)	kvetiapin emelkedett koncentrációi

kómához vezethetnek (lásd 4.3 pont).

Perfenazin	Nem vizsgálták. A darunavir	Az alacsony dózisú ritonavirral
Riszperidon	várhatóan növeli ezeknek az	kiegészített darunavirral történő
Tioridazin	antipszichotikumoknak a	egyidejű alkalmazáskor ezen

plazmakoncentrációját. gyógyszerek dózisának a (CYP3A, CYP2D6-és/vagy csökkentésére lehet szükség. P-gp-gátlás) Az alacsony dózisú ritonavirral és

Lurazidon	lurazidonnal kiegészített darunavir
Pimozid	és a pimozid vagy szertindol
Szertindol	egyidejű alkalmazása ellenjavallt

(lásd 4.3 pont).

β-BLOKKOLÓK

Karvedilol	Nem vizsgálták. A darunavir	A darunavir β-blokkolókkal történő
Metoprolol	várhatóan növeli ezeknek a	egyidejű alkalmazásakor klinikai
Timolol	β-blokkolóknak a	monitorozás javasolt. A β-blokkolók

plazmakoncentrációját. alacsonyabb dózisban történő (CYP2D6-gátlás) alkalmazása mérlegelendő.

KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK

Amlodipin	Nem vizsgálták. A	A terápiás hatás és a mellékhatások
Diltiazem	darunavir/alacsony dózisú	gondos klinikai monitorozása
Felodipin	ritonavir kombináció várhatóan	ajánlott, ha ezen gyógyszereket a
Nikardipin	emelheti a kalcium-csatorna	darunavir/alacsony dózisú ritonavir
Nifedipin	blokkolók plazmakoncentrációit.	kombinációval egyidejűleg
Verapamil	(CYP3A- és/vagy CYP2D6-	alkalmazzák.

gátlás)

KORTIKOSZTEROIDOK

Elsődlegesen a CYP3A	Flutikazon: egy klinikai	Darunavir/alacsony dózisú ritonavir
útján metabolizálódó	vizsgálatban, ahol naponta	kombináció együttadása olyan
kortikoszteroidok	2×100 mg ritonavir kapszula	kortikoszeroidokkal (minden
(beleértve a betametazon,	mellett intranazálisan 50 µg	alkalmazási mód esetén), amelyek a
budezonid, flutikazon,	flutikazon- propionátot (naponta	CYP3A útján metabolizálódnak
mometazon, prednizon,	négyszer) alkalmaztak 7 napon át	megnövelheti a szisztémás
triamcinolon is)	egészséges önkénteseken, a	kortikoszteroid hatások

flutikazon- propionát	kifejlődésének kockázatát, beleértve
plazmakoncentrációi jelentősen	a Cushing szindrómát és
emelkedtek, miközben az intrinsic	mellékvesekéreg szupressziót is.
kortizolszintek megközelítőleg	CYP3A útján metabolizálódó
86%-kal (90%-	kortikoszteroidokkal történő
os konfidenciaintervallum: 82–	együttadás nem ajánlott, csak abban
89%) csökkentek. Kifejezettebb	az esetben, ha a kezelés várhatóan
hatás várható a flutikazon	nagyobb előnnyel jár a beteg
inhalációs alkalmazása során. A	számára, mint a kockázat, mely
ritonavir és az inhalációs vagy	esetben a betegeknél a szisztémás
intranazális flutikazon együttes	kortikoszteroid hatások
alkalmazása során a	monitorozása szükséges.
kortikoszteroid szisztémás	Különösen hosszútávú használat
hatásait jelentették, így Cushing	céljából megfontolandó olyan
szindrómát és mellékvesekéreg	alternatív kortikoszteroidok
szupressziót. A flutikazon magas	alkalmazása, melyek metabolizmusa
szisztémás expozíciójának hatása	kevésbé függ a CYP3A-tól, pl.
a ritonavir plazmaszintjeire nem	beklometazon.

ismert. Más kortikoszteroidok: interakciót nem vizsgáltak. Ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációja megnövekedhet, amikor alacsony dózisú ritonavirral kiegészített Darunavir Viatris-nal adják együtt, ami csökkent szérum kortizol- koncentrációt eredményez. Dexametazon Nem vizsgálták. A dexametazon A szisztémás dexametazont (szisztémás) csökkentheti a darunavir óvatosan kell alkalmazni a plazmakoncentrációját. darunavir/alacsony dózisú ritonavir (CYP3A-indukció) kombinációval.

ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Boszentán Nem vizsgálták. A boszentán és A darunavir/alacsony dózisú

alacsony dózisú ritonavirrel	ritonavir kombinációval történő
kombinált Darunavir Viatris	együttes adásakor a beteg
egyidejű alkalmazása növelheti a	boszentán-tolerabilitását
boszentán plazmakoncentrációját.	monitorozni kell.

A boszentán várhatóan csökkenti a darunavir és/vagy farmakológiai hatásfokozója plazmakoncentrációját. (CYP3A-indukció)

HEPATITIS C-VIRUS (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VIRUSELLENES SZEREK

NS3-4A proteázgátlók Elbasvir/grazoprevir A darunavir/alacsony dózisú A darunaviregyidejű alkalmazása

ritonavirrel növelheti a	alacsony dózisú ritonavirrel és
grazoprevir expozicióját.	elbasvir/grazoprevirrel ellenjavallt
(CYP3A- és OATP1B-gátlás)	(lásd 4.3 pont).

Glekaprevir/pibrentasvir Elméleti megfontolások alapján a A hatásfokozóval kiegészített

hatásfokozóval kiegészített	darunavir és a glekaprevir/
darunavir fokozhatja a	pibrentasvir együttes alkalmazása
glekaprevir- és a pibrentasvir-	nem javasolt.

expozíciót. (P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3 gátlás)

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Nem vizsgálták. A közönséges A darunavir/alacsony dózisú (Hypericum perforatum) orbáncfű várhatóan csökkenti a ritonavir-kezeléssel egyidejűleg

darunavir és a ritonavir	nem szabad közönséges orbáncfüvet
plazmakoncentrációit.	(Hypericum perforatum) tartalmazó
(CYP450-indukció)	készítményt alkalmazni (lásd

4.3 pont). Ha a beteg már szed közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítményt, akkor annak szedését le kell állítani, és a vírusszinteket lehetőség szerint ellenőrizni kell. A darunavir (és a ritonavir) expozíció megnövekedhet a közönséges orbáncfű-kezelés leállításakor. Az indukciós hatás a közönséges orbáncfű-kezelés abbahagyása után még legalább 2 hétig fennállhat.

HMG CO-A REDUKTÁZGÁTLÓK

Lovasztatin Nem vizsgálták. A lovasztatin és a A lovasztatin és a szimvasztatin Szimvasztatin szimvasztatin megemelkedett plazmakoncentrációi

plazmakoncentrációja várhatóan	myopathiát, beleértve a
jelentősen megemelkedik	rhabdomyolysist is, okozhatnak.
darunavir/alacsony dózisú	Ezért a darunavir/alacsony dózisú
ritonavir kombinációval való	ritonavir kombináció egyidejű
együttadáskor. (CYP3A-gátlás)	alkalmazása ellenjavallt

lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal (lásd 4.3 pont). Atorvasztatin atorvasztatin AUC ↑ 3-4-szeres Amennyiben az atorvasztatin és naponta 1×10 mg atorvasztatin Cmin ↑ ≈5,5-10-szeres darunavir/alacsony dózisú ritonavir atorvasztatin Cmax ↑ ≈2-szeres terápia egyidejű alkalmazása # darunavir/ritonavir javasolt, a kezelést az atorvasztatin naponta 1×10 mg-os dózisával ajánlott kezdeni. A klinikai választól függően fokozatosan lehet emelni az atorvasztatin dózisát. ¶ Pravasztatin pravasztatin AUC ↑ 81% Amennyiben indokolt a pravasztatin egyszeri 40 mg pravastatin Cmin NA és darunavir/alacsony dózisú pravasztatin Cmax ↑ 63% ritonavir terápia egyidejű ¶ az egyének korlátozott alkalmazása, a kezelést a lehető hányadában legfeljebb 5-szörös legalacsonyabb pravasztatin emelkedést váltott ki dózissal kell kezdeni és a dózist titrálni kell a kívánt klinikai hatás eléréséig, a biztonságosság monitorozása mellett. ║ Rozuvasztatin rozuvasztatin AUC ↑ 48% Amennyiben indokolt a ║ naponta 1×10 mg rozuvasztatin Cmax ↑ 144% rozuvasztatin és darunavir/alacsony ║ publikált adatok alapján dózisú ritonavir terápia egyidejű darunavir/ritonavir kombinációval alkalmazása, a kezelést a lehető legalacsonyabb rozuvasztatin dózissal kell kezdeni és a dózist, a biztonságosság monitorozása mellett, a kívánt klinikai hatás eléréséig emelni kell.

EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK

Lomitapid Elméleti megfontolások alapján a Az együttes alkalmazás ellenjavallt hatásfokozóval kiegészített (lásd 4.3 pont). darunavir várhatóan növeli a lomitapid expozícióját, ha együttesen alkalmazzák. (CYP3A-gátlás).

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

# Ranitidin darunavir AUC ↔ A darunavir/alacsony dózisú # naponta 2×150 mg darunavir Cmin ↔ ritonavir kombináció a dózis # darunavir Cmax ↔ módosítása nélkül alkalmazható H2-receptor-antagonistákkal együtt.

IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK

Ciklosporin Nem vizsgálták. Ezeknek az Az immunszupresszív szer terápiás Szirolimusz immunszuppresszánsoknak az monitorozását el kell végezni, Takrolimusz expozíciója növekedni fog, amikor amennyiben egyidejű alkalmazásra alacsony dózisú ritonavirral kerül sor. Everolimusz kiegészített darunavirral adják egyidejűleg. Az everolimusz és az alacsony (CYP3A-gátlás) dózisú ritonavirral kiegészített darunavir egyidejű alkalmazása nem

INHALÁLT BÉTA AGONISTÁK

Szalmeterol Nem vizsgálták. A szalmeterol Darunavir/alacsony dózisú ritonavir

darunavir/alacsony dózisú	kombináció együttes adása
ritonavir kombinációval történő	szalmeterollal nem ajánlott. A
egyidejű alkalmazása növelheti a	kombináció növelheti a szalmeterol
szalmeterol plazmakoncentrációit.	cardiovasculáris mellékhatásainak

kockázatát, beleértve a QT-távolság menyúlását, a palpitációt, illetve a sinus tachycardiát.

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK / OPIOID FÜGGŐSÉG KEZELÉSE

Metadon	R(-) metadon AUC ↓ 16%	A metadon dózisát nem kell
egyedi dózis, napi 1× 55–	R(-) metadon Cmin ↓ 15%	módosítani, ha egyidejű adását
150 mg-os tartományban	R(-) metadon Cmax ↓ 24%	kezdeményezik darunavir/ritonavir

kombinációval. Azonban emelt metadon dózisra lehet szükség hosszabb idejű együttadás esetén a ritonavir metabolizációt indukáló hatása miatt. Ezért klinikai monitorozás ajánlott, mivel a fenntartó terápiát néhány betegnél esetleg módosítani kell.

Buprenorfin/naloxon	buprenorfin AUC ↓ 11%	A norbuprenorfin farmakokinetikai
naponta 1× 8/2 mg–	buprenorfin Cmin ↔	paraméterei emelkedésének klinikai
16/4 mg	buprenorfin Cmax ↓ 8%	jelentőségét még nem állapították

norbuprenorfin AUC ↑ 46%	meg. A buprenorfin dózisának
norbuprenorfin Cmin ↑ 71%	módosítására valószínűleg nincs
norbuprenorfin Cmax ↑ 36%	szükség, ha darunavirral/ritonavirral
naloxon AUC ↔	adják együtt, de az opioid toxicitás
naloxon Cmin NA	jeleinek gondos klinikai
naloxon Cmax ↔	monitorozása ajánlott.

Fentanil	Elméleti megfontolások alapján a	Klinikai monitorozás javasolt, ha a
Oxikodon	hatásfokozóval kiegészített	hatásfokozóval kiegészített
Tramadol	darunavir növelheti ezeknek a	darunavirt és ezeket a

fájdalomcsillapítóknak a fájdalomcsillapítókat együttesen plazmakoncentrációját alkalmazzák. (CYP2D6 és/vagy CYP3A-gátlás)

ÖSZTROGÉN ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK

Droszpirenon	Nem vizsgálták	A lehetséges hyperkalémia miatt
Etinilösztradiol	darunavir/ritonavir	klinikai monitorozás javasolt, ha
(3 mg/0.02 mg naponta	kombinációval.	droszpirenon-tartalmú készítményt

egyszer) Darunavir Viatris-nal adnak együtt. Etinilösztradiol Ösztrogén alapú fogamzásgátlók és

β Noretindron etinilösztradiol AUC ↓ 44% darunavir/alacsony dózisú ritonavir

β naponta 1×35 µg/1 mg etinilösztradiol Cmin ↓ 62% kombináció együttadásakor β etinilösztradiol Cmax ↓ 32% alternatív vagy kiegészítő β noretindron AUC ↓ 14% fogamzásgátlást kell alkalmazni.

β noretindron Cmin ↓ 30% β noretindron Cmax ↔ Az ösztrogéneket hormonpótló β darunavir/ritonavir terápiaként alkalmazó betegeknél az kombinációval ösztrogénhiány jeleinek klinikai megfigyelése szükséges.

OPIÁT-ANTAGONISTÁK

Naloxegol Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített darunavir és naloxegol együttadása ellenjavallt.

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)

# Erectilis dysfunkció Egy interakciós vizsgálatban Az avanafil és az alacsony dózisú kezeléseként: hasonló szisztémás szildenafil ritonavirral kiegészített darunavir

Avanafil	expozíciót figyeltek meg, ha	kombináció alkalmazása ellenjavallt
Szildenafil	egyszeri 100 mg szildenafilt	(lásd 4.3 pont).
Tadalafil	önmagában vagy ha egyszeri	Az erectilis dysfunkció kezeléseként
Vardenafil	25 mg szildenafilt	alkalmazott egyéb PDE-5-gátlók

darunavir/alacsony dózisú	darunavir/alacsony dózisú ritonavir
ritonavir-kombinációval együtt	kombinációval történő egyidejű
alkalmaztak.	alkalmazásakor óvatosság

szükséges. Ha a darunavir/alacsony dózisú ritonavir-kezeléssel egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása szükséges, az ajánlott dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25 mg-ot 48 óránként, a vardenafilnál az egyszeri 2,5 mg-ot 72 óránként, a tadalafilnál pedig az egyszeri 10 mg-ot 72 óránként. Pulmonális artériás Nem vizsgálták. A pulmonális A darunavir és az alacsony dózisú hypertonia kezeléseként: artériás hypertonia kezelésként ritonavir kombinációval Szildenafil alkalmazott szildelafil vagy egyidejűleg, a pulmonális artériás Tadalafil tadelafil egyidejű alkalmazása hypertonia kezelésére alkalmazott

darunavir/alacsony dózisú	szildelafil biztonságos és hatásos
ritonavir-kombinációval növelheti	dózisát nem határozták meg.
a szildelafil és tadelafil	A szildenafillal összefüggő
plazmakoncentrációit.	mellékhatások (beleértve:
(CYP3A-gátlás)	látászavar, hypotensio, elhúzódó

erectio, ájulás) lehetősége emelkedett. Ezért a pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott szildelafil egyidejű adása a darunavir és alacsony dózisú ritonavir kombinációval ellenjavalt. (lásd 4.3 pont). A pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott tadalafil egyidejű adása a darunavir és alacsony dózisú ritonavir kombinációval nem javasolt.

PROTONPUMPA GÁTLÓK

# Omeprazol darunavir AUC ↔ A darunavir/alacsony dózisú # naponta 1×20 mg darunavir Cmin ↔ ritonavir-kombináció a dózis # darunavir Cmax ↔ módosítása nélkül alkalmazható protonpumpa-gátlókkal együtt.

SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK

Buszpiron	Nem vizsgálták. A	A darunavir és ezeknek a
Klorazepát	szedatívumok/hypnoticumok	szedatívumoknak/hypnoticumoknak
Diazepám	nagymértékben a CYP3A	az egyidejű alkalmazásakor klinikai
Esztazolám	metabolizálja. A	monitorozás javasolt, és a
Flurazepám	darunavir/ritonavir egyidejű	szedatívumok/hypnoticumok
Midazolám (parenterálisan	alkalmazása nagymértékben	alacsonyabb dózisban történő
adott)	növelheti ezeknek a	adagolása mérlegelendő.

Zolpidem gyógyszereknek a koncentrációját. Ha a parenterális midazolámot

Ha a parenterális midazolámot	alacsony dózisú ritonavirral
alacsony dózisú ritonavirral	kiegészített darunavirral adják
kiegészített darunavirral adják	egyidejűleg, azt intenzív osztályon
egyidejűleg, az nagymértékben	vagy hasonló, olyan környezetben
növelheti ennek a	kell végezni, ahol légzésdepresszió
benzodiazepinnek a	és/vagy tartós szedáció esetén
koncentrációját. A parenterális	biztosítható a szoros klinikai
midazolám és egyéb proteáz-	monitorozás és a megfelelő
inhibitorok egyidejű	gyógyszeres kezelés. A midazolám
alkalmazásából származó adatok a	dózismódosítása mérlegelendő,
midazolám plazmaszintjének	különösen akkor, ha több mint
esetleg 3-4-szeres növekedésére	egyetlen dózis kerül beadásra.

utalnak. Midazolám per os adott) Az alacsony dózisú ritonavirrel Triazolám kiegészített darunavir triazolámmal vagy orális midazolámmal ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

EJACULATIO PRAECOX KEZELÉSE

Dapoxetin Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített darunavir és dapoxetin együttadása ellenjavallt.

UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK

Fezoterodin Nem vizsgálták. Kellő körültekintéssel adható. A Szolifenacin fezoterodin vagy szolifenacin mellékhatásainak monitorozása. A fezoterodin vagy szolifenacin dózisának csökkentésére lehet szükség. # Vizsgálatokat végeztek a darunavir javasolt dózisánal alacsonyabb dózisokkal vagy különböző adagolási

rezsimekkel (lásd 4.2 pont Adagolás). † A darunavir és 100 mg ritonavir-kombináció más HIV-proteáz-inhibitorokkal (pl. [fosz]amprenavir, nelfinavir és tipranavir) való együttadásának hatásosságát és biztonságosságát HIV-betegeken nem állapították meg. A jelenlegi kezelési irányelvek szerint proteáz-inhibitorokkal történő kettős kezelés általában nem ajánlott. ‡ Vizsgálatot végeztek napi egyszeri 300 mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttal.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A darunavir/alacsony dózisú ritonavir-kombináció terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a potenciális előny meghaladja a potenciális kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a darunavir kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Patkányokon végzett kísérletek kimutatták a darunavir anyatejbe történő kiválasztódását, és nagy dózisok (1000 mg/ttkg/nap) alkalmazása az utódban toxicitást eredményezett. A darunavirkezelésben részesülő nőket fel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt nem szabad szoptatniuk. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Nincsenek humán adatok a darunavir fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan. A darunavir-kezelés patkányokon nem hatott sem a párzásra, sem a fertilitásra (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A darunavir ritonavirrel kombinációban nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban néhány betegen szédülést jelentettek a darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombinációt tartalmazó kezelések során, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességének megítélésekor (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A darunavir/ritonavir mellett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt mellékhatások MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori herpes simplex Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori thrombocytopenia, neutropenia, anémia, leukopenia Ritka emelkedett eozinofilszám Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma, (gyógyszer)túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori hypothyreosis, pajzsmirigy stimuláló hormon emelkedett vérszintje Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia Nem gyakori köszvény, anorexia, étvágycsökkenés, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés, hyperglykaemia, inzulin rezisztencia, nagy sűrűségű lipoprotein csökkenése, étvágyfokozódás, polydipsia, emelkedett szérum laktát dehidrogenáz Pszichiátriai kórképek Gyakori álmatlanság Nem gyakori depresszió, dezorientáció, szorongás, alvászavar, szokatlan álmok, rémálom, csökkent libido, Ritka zavart tudatállapot, hangulatváltozás, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás, perifériás neuropathia, szédülés Nem gyakori letargia, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, figyelemzavar, memóriazavar, aluszékonyság Ritka ájulás, görcsroham, ageusia, alvási fázis ritmusának zavara Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori conjunctiva hyperaemia, száraz szem Ritka látászavar A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori myocardialis infarctus, angina pectoris, QT-távolság megnyúlás az EKG-n, tachycardia Ritka akut myocardialis infarctus, sinus bradycardia, palpitáció Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hypertensio, kipirulás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori dyspnoe, köhögés, orrvérzés, torok irritáció Ritka rhinorrhoea Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés Gyakori hányás, hányinger, hasi fájdalom, emelkedett szérum amiláz, dyspepsia, haspuffadás, flatulencia Nem gyakori pancreatitis, gastritis, gastrooesophagilis reflux betegség, stomatitis aphtosa, émelygés, szájszárazság, hasi diszkomfortérzés, székrekedés, emelkedett szérum lipáz, böfögés, oralis dysaesthesia Ritka stomatitis, vérhányás, ajakgyulladás, ajakszárazság, lepedékes nyelv Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori emelkedett alanin aminotranszferáz Nem gyakori hepatitis, cytolyticus hepatitis, steatosis hepatis, hepatomegalia, emelkedett transzamináz, emelkedett aszpartát aminotranszferáz, emelkedett szérum bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés (beleértve a maculosus, maculopapularis, papularis, erythematosus és viszkető bőrkiütést is), pruritus Nem gyakori angioödéma, generalizált bőrkiütés, allergiás dermatitis, urticaria, ekcéma, erythema, hyperhydrosis, éjszakai izzadás, alopecia, akne, száraz bőr, köröm elszíneződés Ritka DRESS, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, dermatitis, seborrhoeás dermatitis, bőrlézió, xeroderma Nem ismert toxicus epidermalis necrolysis, akut, generalizált exanthemás pustulosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori myalgia, osteonecrosis, izomgörcsök, izomgyengeség, arthralgia, végtagfájdalom, osteoporosis, emelkedett szérum kreatinin foszfokináz Ritka musculoskeletalis merevség, arthritis, ízületi merevség Vese és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, nephrolithiasis, emelkedett szérum kreatinin, proteinuria, bilirubinuria, dysuria, nocturia, pollakisuria

Ritka csökkent kreatinin clearance § Ritka kristály nephropathia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori erectilis dysfunctio, gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori asthenia, fáradtság Nem gyakori pyrexia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, rossz közérzet, forróságérzet, irritabilitás, fájdalom Ritka hidegrázás, különös érzés, xerosis § a forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2. revízió, 2009. szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Bőrkiütés A klinikai vizsgálatok során a bőrkiütés leginkább enyhe-közepes formában jelentkezett, gyakran a kezelés első négy hetében, és az adagolást folytatva elmúlt. Súlyos bőrreakció esetén lásd a figyelmeztetést a 4.4 pontban. A korábban kezelésben részesült betegeknél alkalmazott raltegravir klinikai fejlesztési programja alatt a bőrkiütést, függetlenül a kiváltó októl, a darunavir/ritonavir + raltegravir kezelésekkel összefüggésben gyakrabban figyelték meg mint azokkal a kezelésekkel, amelyek darunavirt/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir/ritonavir nélkül tartalmaztak. A vizsgáló által gyógyszerrel összefüggőnek minősített bőrkiütés azonos arányban fordult elő. A bőrkiütés expozíció arányos előfordulása (minden kiváltó ok) 100-betegévenként (patient-years; PYR) 10,9, 4,2 és 3,8 volt, a gyógyszerrel összefüggő előfordulás 100-betegévenként 2,4, 1,1 és 2,3 volt. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt bőrkiütések súlyossága enyhétől a közepes súlyossági fokig terjedt és nem eredményezte a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Vázizomrendszeri rendellenességek Emelkedett CPK-aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen NRTI-kel való kombináció esetén. Osteonecrosis eseteit jelentették, főként az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeken, előrehaladott HIV-betegség vagy tartós kombinációs antiretrovirális terápia (CART) esetén. Gyakorisága ismeretlen (lásd 4.4 pont). Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeken az antiretrovirális kombinációs terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Vérzés hemofíliás betegeknél Antiretrovirális proteáz-inhibitorokkal kezelt hemofíliás betegeknél fokozott spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4 pont).

Gyermekek és serdülők A biztonságosság értékelése gyermekeken három II. fázisú vizsgálatból származó biztonságossági adatok 48 hetes elemzésén alapul. Az alábbi betegpopulációkat értékelték (lásd 5.1 pont):

80, antiretrovirális kezelésben már részesült, 6 év és betöltött 18. életév közötti és legalább

20 kg testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta kétszer darunavir tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

21 antiretrovirális kezelésben már részesült, 3 –< 6 éves és 10 kg-tól < 20 kg-ig (16 részvevő

15 kg-tól < 20 kg-ig) testtömegű, HIV-1 fertőzött gyermekbeteget, aki naponta kétszer darunavir belsőleges szuszpenziót kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

12, antiretrovirális kezelésben még nem részesült, 12 év és betöltött 18. életév közötti és

legalább 40 kg testtömegű, HIV-1-fertőzött gyermekbeteget, aki naponta egyszer darunavir tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 5.1 pont). Ezeknél a gyermekeknél a biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez. Egyéb különleges betegcsoportok Hepatitis B- és/vagy C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek Naponta 2x 600 mg darunavir és 100 mg ritonavir kombinációs kezelésben részesülő 1 968, előzőleg már kezelt beteg közül 236 beteg szenvedett hepatitis B- vagy C-vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzamináz emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A darunavir/alacsony dózisú ritonavir-kombináció akut túladagolására vonatkozóan kevés a humán tapasztalat. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri maximálisan 3200 mg darunavirt tartalmazó belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, maximálisan 1600 mg darunavirt tartalmazó tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket. A darunavir túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A darunavir túladagolás kezelése az általános szupportív terápiát jelenti, beleértve a vitális jelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Mivel a darunavir nagymértékben kötődik a fehérjéhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hasznos lehet a hatóanyag jelentős mértékű eltávolítására.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, proteáz-inhibitorok, ATC-kód: J05AE10 Hatásmechanizmus A darunavir a HIV-1-proteáz enzim dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora -12 (4,5°x°10 M KD-érték). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal kivédi az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését.

In vitro antivirális aktivitás A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakban, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjeiben és az emberi monocitákban/makrofágokban a medián EC50-érték 1,2-8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml) közötti tartományban. A darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben 0,1- 4,3 nM érték között változó EC50-értékkel. Ezek az EC50 koncentrációértékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87-100 μM tartomány alatt vannak. Rezisztencia A vad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak in vitro szelekciója hosszú időt (>3 évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400 nM-t meghaladó koncentrációja mellett növekedésre képtelenek voltak. Az ilyen körülmények között kiszelektálódott és darunavirral szemben csökkent érzékenységet (23-50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2-4 aminosav szubsztitúciót tartalmaztak. A kiválasztott kísérletben az újonnan felbukkanó vírusok darunavirral szembeni csökkent érzékenységét nem magyarázhatja ezeknek a proteáz mutációknak a megjelenése. Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek klinikai vizsgálati adatai (TITAN-vizsgálat és POWER 1-, 2- és 3-, valamint a DUET 1- és 2-vizsgálatok összesített analízise) azt mutatták, hogy a darunavir és az alacsony dózisú ritonavir együttadására adott virológiai válasz csökkent, ha a kiinduláskor 3 vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (Resistance-Associated Mutation - RAM) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V és L89V) volt jelen, vagy ha ezek a mutációk a kezelés alatt alakultak ki. A kiindulási darunavir EC50-értékben bekövetkező növekedés (FC) a virológiai válasz csökkenésével társult. Egy alacsonyabb, 10-szeres és egy magasabb, 40-szeres klinikai határértéket azonosítottak. Az FC ≤ 10 kiindulási értékű izolátumok érzékenyek, a > 10-40 értékűek csökkent érzékenységűek, míg > 40 értékűek rezisztensek (lásd Klinikai eredmények). Naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavirt kapó, a rebound miatt virológiai elégtelenséggel reagáló betegekből izolált vírusok közül azok, amelyek a kezelés elkezdésekor érzékenyek voltak a tipranavirra, az esetek túlnyomó többségében a kezelés után is érzékenyek maradtak a tipranavirral szemben. Rezisztens HIV-vírus kifejlődésének legalacsonyabb arányát a kezelésben még nem részesült olyan betegeknél figyelték meg, akiket más antiretrovirális szerekkel kombinációban először kezeltek darunavirral. Az alábbi táblázat az ARTEMIS, ODIN és TITAN vizsgálatokban a virológiai kudarc végpontban mutatja be a HIV-1 proteáz mutációk kifejlődését és a proteáz-inhibitorokkal szembeni érzékenység elvesztését. ARTEMIS ODIN TITAN 192. hét 48.hét 48.hét Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir naponta naponta naponta naponta 1 x 800/100 mg 1 x 800/100 mg 2 x 600/100 mg 2 x 600/100 mg N=343 N=294 N=296 N=298 Elégtelen 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) virológiai válaszreakció a össz-száma , n (%) rezisztensek 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,.7%) 16 (5,4%) (rebounders)

szuppressziót 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) soha el nem érő betegek b A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont genotípusok, kifejlődő mutációk a végponton, n/N elsődleges 0/43 1/60 0/42 6/28 (fő) PI mutációk PI 4/43 7/60 4/42 10/28 rezisztenciáh oz kapcsolódó mutációk A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont fenotípusok, PI érzékenység elvesztése a végponton összehasonlítva a kiindulási értékkel, n/N PI (proteázinhibitor)

darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
szakvinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

a TLOVR (time to loss of virologic response: a virológiai válasz elvesztéséhez eltelt idő) non-VF (nonvirologic failure: nem virológiai kudarc) ellenőrzött algoritmus, a HIV-1 RNS kevesebb mint 50 kópia/ml alapján, kivéve TITAN (HIV-1 RNS kevesebb mint 400 kópia/ml) b IAS-USA (International AIDS Society-USA: Nemzetközi AIDS Társaság Amerikai Egyesült Államok) listák Keresztrezisztencia A darunavir FC 10-nél kevesebb volt a 3 309 amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir és/vagy tipranavir iránt rezisztens klinikai izolátumok 90%-ában, arra utalva, hogy a legtöbb PI iránt rezisztens vírus érzékeny maradt darunavirral szemben. Az ARTEMIS vizsgálat elégtelen virológiai válaszreakciói esetén más PI-kel szembeni keresztrezisztenciát nem figyeltek meg. Klinikai eredmények Felnőtt betegek Az antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegekre vonatkozó klinikai vizsgálati eredményeket lásd a Darunavir Viatris 400 mg és 800 mg tabletta alkalmazási előírásában. Naponta kétszer adott 600 mg darunavir és 100 mg ritonavir kombináció hatásossága antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken A darunavir/ritonavir- (naponta 2×600/100 mg) kombináció hatásosságának bizonyítéka az antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken a III. fázisú TITAN vizsgálatban résztvevő, antiretrovirális kezelésben már részesült, de lopinavirt még nem kapott betegek 96. heti analízisén, a III. fázisú ODIN vizsgálatban résztvevő, antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciával összefüggő mutációk nélküli, 48. heti analízisén és a IIb fázisú POWER-1 és -2 vizsgálatokban résztvevő magas PI-rezisztenciájú, antiretrovirális kezelésben már részesült betegek

heti adatainak analízisein alapul.

A TITAN egy randomizált, kontrollos, nyílt, III. fázisú vizsgálat, melyben antiretrovirális kezelésben már részesült, lopinavirt még nem kapott HIV-1-fertőzött felnőtt betegeken a darunavir/ritonavirkombinációt (naponta 2×600/100 mg) hasonlítják össze lopinavir/ritonavir kombinációval (naponta 2×

400/100 mg). Mindkét karon legalább 2 antiretrovirális szert (NRTI-k NNRTI-kel vagy anélkül) tartalmazó optimalizált háttér-kezelést (Optimised Background Regimen: OBR) alkalmaztak. Az alábbi táblázat a TITAN vizsgálat 48. heti analízisének a hatásossági adatait mutatja. TITAN Eredmények Darunavir/ritonavir lopinavir/ritonavir Kezelési differencia naponta 2×600/100 mg naponta 2×400/100 mg (az eltérés 95%-os CI- + OBR + OBR je) N=298 N=297 b HIV-1 RNS 70,8% (211) 60,3% (179) 10,5% (2,9; 18,1) a <50 kópia/ml CD4+ sejtszám 88 81 medián változása a kiindulási értékhez 6 c képest (× 10 /l) a inputálás a TLOVR algoritmusnak megfelelően b A %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján c NC = F A 48. héten a darunavir/ritonavir-kezelésre adott virológiai válasz nem rosszabb voltát (noninferiority) – melyet <400 és 50 kópia/ml HIV-1-RNS-plazmaszintű betegek arányaként definiáltak – mind a kezelni szándékozott (intent-to-treat), mind a protokoll szerinti (on protocol) csoportokban igazolták (előre meghatározott 12%-os, non-inferioritási határértéken). Ezeket az eredményeket megerősítették a TITAN vizsgálat 96 hetes kezelési adatainak analízisei, a 96. héten a darunavir/ritonavir karon a betegek 60,4%-ának, míg a lopinavir/ritonavir-karon a betegek 55,2%-ának volt 50 kópia/ml-es HIV-1-RNS-plazmaszintje [különbség: 5,2%, 95%-os CI (–2,8; 13,1)]. Az ODIN egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálat, melyben a napi egyszeri adagolású 800/100 mg darunavir/ritonavirt hasonlítják össze a napi kétszeri adagolású 600/100 mg darunavir/ritonavirrel antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1-vírussal fertőzött betegeken, akiket genotípus rezisztencia vizsgálattal szűrtek, és nem mutattak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat (pl. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) és HIV-1 RNS > 1000 kópia/ml-t szűrtek. A hatásossági elemzés a 48-hetes kezelés alapján történt (lásd alábbi táblázat). Mindkét karon optimalizált háttér-kezelést alkalmaztak, ami kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) tartalmazott. ODIN Eredmények Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Kezelési differencia naponta 1 × naponta 2 × (az eltérés 95%-os CI- 800/100 mg + OBR 600/100 mg + OBR je) N=294 N=296 b HIV-1 RNS 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (-6,1; 8,5) a < 50 kópia/ml HIV-1-RNS (kópia/ml) kiindulási érték < 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (-3.0; 11.9) ≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) CD4+sejtszám kiindulási értéke 6 (x 10 /l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (-5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (-24,5; 17,8)

HIV-1 törzssel

Típus B	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
Típus AE	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	-0,7% (-14,0, 12,6)
Típus C	72,7% (32/44)	78,8% (26/33)	-6,1% (-2,6, 13,7)

c Egyéb 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (-51,0, -5,3) d átlagos CD4+ sejtszám 108 112 -5 (-25; 16) változása a kiindulási értékhez képest 6 e (× 10 /l) a inputálás a TLOVR algoritmusnak megfelelően b a %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján c törzsek A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF és CRF06_CPX d az átlagok különbsége e LOCF input (Last Observation Carried Forward imputation) (az utolsó megfigyelési adat további bevitele) A napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavir-kezelésre adott virológiai választ, amit az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szintet elérő betegek százalékában határoztak meg, a 48. héten sem az ITT, sem az OP betegcsoportokban nem találták rosszabbnak (az előre meghatározott 12%-os non-inferioritási határértéken) a napi kétszeri 600/100 mg darunavir/ritonavir-kezeléshez képest. A napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavirt nem szabad az antiretrovirális kezelésben már részesült, egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutációval rendelkező vagy HIV-1 6 RNS ≥ 100 000 kópia/ml HIV-1-RNS-plazmaszintű vagy CD4+ sejtszám < 100 × 10 sejt/l betegeknél alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban. A POWER 1 és POWER 2 randomizált, kontrollos vizsgálat, melyben a ritonavirrel (naponta 2 x 600/100 mg) együtt adott darunavirt hasonlítják össze egy olyan kontrollcsoporttal, ahol a vizsgáló által kiválasztott PI-(ke)t kapják az olyan HIV-1-fertőzött betegek, akik korábban nem reagáltak megfelelően több mint egy PI-tartalmú terápiára. Mindkét vizsgálatban optimalizált háttér-kezelésként (Optimised Background Regimen: OBR) legalább két NRTI szert enfuvirtiddel (ENF) vagy anélkül alkalmaztak. Az alábbi táblázat a hatásosságra vonatkozó adatokat tartalmazza az összevont POWER 1 és POWER 2 vizsgálatok 48 hetes és 96 hetes elemzése alapján. A POWER 1 és POWER 2 vizsgálat összesített adatai

hét 96. hét

Kimenetel Darunavir/ Kontroll Kezelési Darunavir/ Kontroll Kezelési ritonavir n=124 differencia ritonavir n=124 differencia

naponta 2×	naponta 2×
600/100 mg	600/100 mg
n=131	n=131

HIV RNS 45,0% (59) 11,3% 33,7% 38,9% (51) 8,9% 30,1% a <50 kópia/ml (14) (23,4%; (11) (20,1; c c 44,1%) 40,0) CD4+ sejtszám 103 17 86 133 15 118 c átlagos változása a (57; 114) 83,9; c kiindulási értékhez 153,4) képest 6 b (x 10 /l) a Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően. b az utolsó megfigyelési adat további bevitele. c 95%-os konfidencia intervallumok. A POWER vizsgálatokban a kezelés 96 hetén át nyert adatok analízise bizonyította a fenntartott antiretrovirális hatásosságot és immunológiai előnyt.

A 48. héten teljes virális szuppresszióval (<50 kópia/ml) reagáló 59 betegből 47 beteg (a 48. héten reagáló betegek 80%-a) maradt reagáló a 96. héten. A kindulási genotípus vagy fenotípus és a virológiai kimenetel A kiindulási genotípusról és a darunavir FC-ről (az érzékenység eltolódása a referenciához viszonyítva) kimutatták, hogy az a virológiai kimenetel prediktív faktora. A darunavir/ritonavir- (naponta 2× 600/100 mg) kombinációra reagáló (HIV-1 RNS<50 kópia/ml a a

héten) betegek aránya (%) a kiindulási genotípus és a kiindulási darunavir FC az enfuvirtid

(ENF) alkalmazása szerint: A POWER és a DUET vizsgálatok analízise alapján

a b

A mutációk száma kiinduláskor Kiindulási DRV FC

Válasz (HIV-1 RNS

Összes Összes

< 50 kópia/ml 0-2 3 ≥ 4 ≤ 10 10-40 > 40

tartomány tartomány

a 24. héten) %, n/N 45% 54% 39% 12% 45% 55% 29% 8% Összes beteg 455/1,014 359/660 67/172 20/171 455/1,014 364/659 59/203 9/118 ENF-et nem használó/már 39% 50% 29% 7% 39% 51% 17% 5% használt 290/741 238/477 35/120 10/135 290/741 244/477 25/147 5/94 c betegek ENF-et először 60% 66% 62% 28% 60% 66% 61% 17% használó 165/273 121/183 32/52 10/36 165/273 120/182 34/56 4/24 d betegek a A mutációk száma a darunavir/ritonavir iránti csökkent válasszal összefüggésbe hozható mutációkat tartalmazó listáról (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V vagy L89V) b az EC50-értékben bekövetkező változás c „ENF-et nem használó/már használt betegek” azok a betegek, akik nem használtak ENF-et vagy akik használtak ENF-et, de nem először d „ENF-naiv betegek” azok a betegek, akik először használtak ENF-et Gyermekek és serdülők Az antiretrovirális kezelésben még nem részesült 12–17 éves gyermekekre vonatkozó klinikai vizsgálati eredményeket lásd a Darunavir Viatris 400 mg és 800 mg tabletta alkalmazási előírásában. Antiretrovirális kezelésben már részesült, 6–<18 éves és legalább 20 kg testtömegű gyermekek A DELPHI egy nyílt, II. fázisú vizsgálat, melyben a darunavir és az alacsony dózisú ritonavirkombináció farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékelték 80, antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1-fertőzött, 6 év és betöltött 18. életév közötti és legalább 20 kg testtömegű gyermeken és serdülőn. Ezek a betegek naponta kétszer darunavir/ritonavirkombinációt kaptak egyéb antiretrovirális szerekkel (lásd 4.2 pont, testtömeg szerinti adagolási ajánlások). A virológiai választ a kiindulási értékhez képest legalább 1 log10 HIV-vírus-RNS plazmaterhelés-csökkenésként definiálták. A vizsgálatban azoknak a betegeknek, akiknél a ritonavir belsőleges oldattal szembeni intolerancia miatt (pl. íz-averzió) fennállt a kezelés abbahagyásának kockázata, megengedték a kapszula formára váltást. Negyvennégy, ritonavir belsőleges oldatot használó beteg közül 27 váltott át 100 mg-os kapszula formára, és lépte túl a testtömegalapú ritonavir dózist anélkül, hogy a biztonságosságban változásokat figyeltek volna meg.

DELPHI

heti eredmények Darunavir/ritonavir

N=80 a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 47,5% (38) CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási 147 b értékhez képest a Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően. b A kezelést be nem fejező beteg sikertelenségnek számít:azokat a betegeket, akik korábvban abbahagyták a kezelést 0 változással számították be. A nem virológiai eredetű kudarc adatainak törlése után a TLOVR algoritmus szerint 24 betegnél (30,0%) észleltek elégtelen virológiai választ, közülük 17 beteg (21,3%) vált rezisztenssé, és 7 (8,8%) nem reagált a kezelésre. Antiretrovirális kezelésben már részesült 3 –<6 éves gyermek betegek A naponta kétszeri darunavir/ritonavir farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát egyéb antiretrovirális szerrel kombinációban, 21 antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1-fertőzött, 3 –< 6 éves és 10 kg-tól < 20 kg-ig testtömegű gyermek nyílt, II. fázisú, ARIEL vizsgálatában értékelték. A betegek testtömeg alapú, napi kétszeri kezelést kaptak, a 10 kg-tól <15 kg-ig testtömegű betegek 25/3 mg/ttkg darunavir/ritonavirt naponta kétszer, a 15 kg-tól <20 kg-ig testtömegű betegek 375/50 mg darunavir/ritonavirt naponta kétszer. A 48. héten értékelték a virológiai választ, amelyet a HIV-1 RNS <50 kópia/ml bizonyított értékű betegek százalékaként határoztak meg tizenhat, darunavir/ritonavir és más antiretrovirális kezelést kapó 15 kg – <20 kg testtömegű, illetve öt, 10 kg – <15 kg testtömegű betegnél (a testtömeg alapú adagolási ajánlásokért lásd 4.2 pont). ARIEL

heti eredmények Darunavir/ritonavir

10 kg-tól < 15 kg-ig 15 kg-tól < 20 kg-ig N=5 N=16 a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 80,0% (4) 81,3% (13) CD4+ sejtszám százalékos 4 4 változása a kiindulási értékhez b képest CD4+ sejtszám átlagos 16 241 változása a kiindulási értékhez b képest a Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően. b NC=F A hatásosságra vonatkozóan 15 kg alatti gyermekek esetén korlátozottan állnak rendelkezésre adatok, az adagolásra vonatkozó ajánlás nem tehető. Terhesség és a szülést követő időszak Egy háttérkezeléssel kombinált darunavir/ritonavir (naponta kétszer 600/100 mg vagy naponta egyszer 800/100 mg) kezelést egy, a terhességük második és harmadik trimeszterében vagy a szülést követő időszakban lévő, 36 terhes nővel végzett klinikai vizsgálatban értékelték (18 fő mindegyik karon). A virológiai válasz a vizsgálat teljes időtartama alatt mindkét karon megmaradt. Nem fordult elő anyáról gyermekre történő transzmisszió a szülésig retrovírus-ellenes kezelésen maradó 31 vizsgálati alanytól származó csecsemők esetében. A darunavir/ritonavir HIV-1 fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem volt új, klinikailag jelentős gyógyszerbiztonságossági eredmény (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A darunavir farmakokinetikai tulajdonságait ritonavirrel együttadva egészséges, felnőtt önkénteseken, valamint HIV-1-fertőzött betegeken vizsgálták. A darunavir expozíciója magasabb volt a HIV-1fertőzött betegeken, mint az egészséges személyeken. A HIV-1-fertőzött betegeken az egészséges személyekhez viszonyított magasabb darunavir-expozíció a HIV-1 fertőzött betegekben magasabb α1-glikoproteinsav (AAG) szintekkel magyarázható, amely a darunavir magasabb plazma-AAG kötődéséhez, és ezáltal magasabb plazmakoncentrációkhoz vezet. A darunavirt döntően a CYP3A enzim metabolizálja. A ritonavir gátolja a CYP3A enzimet, ezáltal jelentősen emeli a darunavir plazmakoncentrációját. Felszívódás A darunavir orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A darunavir maximális plazmakoncentrációját kis dózisú ritonavir jelenlétében általában 2,5 - 4,0 órán belül éri el. Önmagában adott egyszeri 600 mg darunavir abszolút biohasznosulása kb. 37% volt, és kb. 82%-ra emelkedett napi 2x 100 mg ritonavir egyidejű alkalmazásakor. A ritonavir által elért teljes farmakokinetikai hatásfokozódás a darunavir kb. 14-szeres szisztémás expozícióját eredményezte abban az esetben, ha a napi egyszeri 600 mg orális darunavir dózist napi 2x 100 mg ritonavirrel kombinálták (lásd 4.4 pont). Táplálék nélkül bevéve, a darunavir relatív biohasznosulása kis dózisú ritonavir jelenlétében 30%-kal alacsonyabb volt, mint táplálékkal együtt alkalmazva. Ezért a darunavir tablettát ritonavirrel és táplálékkal együtt kell bevenni. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir expozíciót. Eloszlás A darunavir kb. 95%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma α1-glikoproteinsavhoz kötődik. Intravénás alkalmazást követően az önmagában alkalmazott darunavir megoszlási térfogata 88,1 ± 59,0 l (átlag ± SD) volt, míg naponta 2-szer 100 mg ritonavir jelenlétében 131 ± 49,9 l (átlag ± SD) értékre emelkedett. Biotranszformáció Humán máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok alapján a darunavir elsődlegesen oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A darunavirt nagymértékben metabolizálja a máj CYP 14 enzimrendszere, és csaknem kizárólag a CYP3A4 izoenzim. A C -gyel jelzett darunavirrel egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban egyszeri 400/100 mg darunavir/ritonavir dózis beadását követően a plazmában mért radioaktivitás döntő része az alapvegyületből származott. A darunavirnek legalább 3 oxidatív metabolitját azonosították emberben. Valamennyi a tizedénél kevesebb aktivitással rendelkezett, mint a darunavir a vad típusú HIV ellen. Elimináció 14 14 400/100 mg C -darunavir/ritonavir-dózis beadása után, a bevitt C –darunavir dózisnak kb. 79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A változatlan darunavir a bejuttatott dózis sorrendben kb. 41,2%-át, illetve 7,7%-át tette ki a székletben, illetve a vizeletben. A darunavir terminális eliminációs felezési ideje ritonavirrel történő együttadás esetén kb. 15 óra. Az önmagában adott darunavir (150 mg) intravénás clearance-értéke 32,8 l/h, míg alacsony ritonavir dózis jelenlétében 5,9 l/h.

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 74, már kezelésben részesült 6 év és betöltött 18. életév közötti és legalább 20 kg testtömegű gyermeken és serdülőkön azt mutatta, hogy a naponta kétszer alkalmazott darunavir/ritonavir testtömegalapú dózisok a naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir-kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2 pont). A naponta kétszer alkalmazott ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 14, már kezelésben részesült 3 –<6 éves és legalább 15 kg-tól < 20 kg-ig testtömegű gyermeken azt mutatta, hogy az alkalmazott testtömegalapú dózisok a naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir-kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2 pont). A 12 antiretrovirális kezelésben nem részesült, 12–<18 éves és legalább 40 kg testtömegű gyermeknek ritonavirral kombináltan naponta egyszer adott darunavir farmakokinetikája azt mutatja, hogy a darunavir/rtv 800/100 mg naponta egyszeri dózisa olyan darunavir expozíciót eredményez, ami összevethető a naponta egyszeri darunavir/rtv 800/100 mg dózist kapó felnőttekével. Ezért ugyanaz a napi dózis alkalmazható a kezelésben már részesült, 12–<18 éves, legalább 40 kg testtömegű, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk (DRV-RAM-ok)* nélküli serdülőknek, akiknél a 6 plazma HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml és a CD4+ sejtszám ≥ 100 × 10 sejt/l volt (lásd 4.2 pont).

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

A naponta egyszer, ritonavirral kombinált darunavir farmakokinetikai tulajdonságait 10, korábban már kezelt, 3 – < 6 éves, legalább 14 – < 20 kg-os gyermekgyógyászati betegnél értékelő vizsgálat azt mutatta, hogy a testtömeg alapján történő adagolás a naponta egyszer 800/100 mg darunavir/ritonavir dózist kapó felnőtteknél elért darunavir-expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett (lásd 4.2 pont). Emellett a darunavir-expozíció 3 – < 18 éves gyermekgyógyászati betegeknél végzett farmakokinetikai modellezése és szimulációja megerősítette a klinikai vizsgálatokban megfigyelt darunavir-expozíciókat, és lehetővé tette a napi egyszeri darunavir/ritonavir adagolási rend legalább 15 kg-os testtömegű, olyan gyermekgyógyászati betegeknél történő, testtömegen alapuló meghatározását, akik akár korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapó, akár korábban retrovírus-ellenes kezelést kapó gyermekgyógyászati betegek, és akiknek nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik*, valamint akiknél a HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml, 6 és a CD4+ sejtszám ≥ 100 × 10 sejt/l (lásd 4.2 pont).

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

Idősek HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise során bebizonyosodott, hogy a darunavir farmakokinetikája nem különbözik számottevően a 18-75 éves betegek és a HIV-fertőzött 65 éves vagy idősebb (n=12) betegek esetében (lásd 4.4 pont). 65 év feletti betegekre vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Nem A populációs farmakokinetikai analízis valamivel magasabb (16,8%-kal) darunavir-expozíciót mutatott a HIV-fertőzött nőkön, mint férfiakon. A különbség klinikailag nem jelentős. Vesekárosodás 14 C-darunavir/ritonavir-kezeléssel végzett tömeg–egyensúly-vizsgálatok szerint a beadott darunavir dózis kb. 7,7%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Bár a darunavirt nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeken, a populációs farmakokinetikai analízis szerint a darunavir farmakokinetikája nem változott számottevően közepes fokú vesekárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben (kreatinin clearance 30-60 ml/min, n=20) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Májkárosodás A darunavir elsősorban a máj útján metabolizálódik és választódik ki. Egy darunavir/ritonavir (600/100 mg naponta kétszer) kombináció többszöri adagolásával végzett vizsgálatban bebizonyosodott, hogy a darunavir teljes plazmakoncentrációja enyhe (Child–Pugh A osztály, n=8) és közepes (Child–Pugh B osztály, n=8) májkárosodásban szenvedő betegekben hasonló volt, mint egészséges önkéntesekben. A szabad darunavir koncentrációk azonban kb. 55%-kal (Child–Pugh A osztály), illetve 100%-kal (Child–Pugh B osztály) voltak magasabbak. Ennek az emelkedésnek a klinikai jelentősége nem ismert, ezért a darunavirt óvatosan kell alkalmazni. A súlyos májkárosodás hatását a darunavir farmakokinetikájára eddig nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Terhesség és a szülést követő időszak A retrovírus ellenes rezsim részeként szedett, naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir és naponta egyszer 800/100 mg darunavir/ritonavir bevétele utáni össz darunavir- és össz ritonavir-expozíció általánosságban alacsonyabb volt a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban. Ugyanakkor a nem kötött (azaz aktív) darunavir esetén, a nem kötött darunavir frakció szülést követő időszakhoz viszonyított, terhesség alatti növekedése miatt a farmakokinetikai paraméterek kevésbé csökkentek a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban.

Az összes darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes rezsim részeként,

naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt.

Az összes darunavir A terhesség második A terhesség harmadik Postpartum (6-12. hét)

farmakokinetikai trimesztere trimesztere (n=12)

a

tulajdonságai (n=12) (n=12)

(átlag ± SD) Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 AUC12h, ng.h/ml 39 370 ± 9597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 b Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=11 az AUC12h esetén

Az összes darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes rezsim részeként,

naponta egyszer 800/100 mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt.

Az összes darunavir A terhesség második A terhesség harmadik Postpartum (6-12. hét)

farmakokinetikai trimesztere trimesztere (n=16)

tulajdonságai (n=17) (n=15)

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokon végeztek toxicitási vizsgálatokat a terápiás expozíciót elérő, önmagában adott darunavir dózisokkal egereken, patkányokon és kutyákon, valamint ritonavirrel kombinálva patkányokon és kutyákon. Egereken, patkányokon és kutyákon végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok során a darunavir-kezelés csak korlátozott hatást okozott. Rágcsálókon a toxicitás azonosított célszerve a vérképzőrendszer, a véralvadási rendszer, valamint a máj és a pajzsmirigy volt. Változó, de limitált mértékű csökkenés mutatkozott a vörösvértest-számmal összefüggő paraméterekben, az aktivált parciális tromboplasztin idő egyidejű emelkedése mellett. A májban (hepatocyta hypertrophia, vacuolisatio, emelkedett májenzim aktivitás) és a pajzsmirigyben (follicularis hypertrophia) észleltek elváltozásokat. Patkányokban a darunavir ritonavirrel való együttadása az önmagában adott darunavirhoz képest kismértékben fokozta a vörösvértest paraméterekre, a májra és a pajzsmirigyre kifejtett hatást, a hasnyálmirigy-szigetek fibrózisának előfordulási gyakoriságát (csak hím patkányokon). Kutyán sem jelentős toxicitás, sem toxicitási célszerv nem volt azonosítható az ajánlott terápiás dózisnak megfelelő expozíció esetén. Patkányokon végzett vizsgálatban maternális toxicitást tapasztaltak a sárgatestek és az implantátumok számának csökkenése mellett. Egyéb vonatkozásban a darunavir napi 1000 mg/kg-os dózisa és az ajánlott humán terápiás dózis alatti (0,5-szeres AUC) expozíció nem befolyásolta sem a párzást, sem a fertilitást. Azonos dózisszintig nem mutatott teratogenitást patkányokon és nyulakon az önmagában adott darunavir, illetve egereken ritonavirrel kombinálva. Az expozíciós szintek alacsonyabbak voltak, mint az emberben ajánlott terápiás dózis. Patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban a darunavir önmagában illetve ritonavirrel együttadva az utódok átmeneti súlycsökkenését okozta elválasztás előtt, és némileg késleltette a szem és fül kinyílását. A darunavirritonavir kombináció hatására csökkent a Moro reflexet tanúsító kölykök száma a laktáció 15. napján, és csökkent a túlélés a szoptatási periódus alatt. Ezek a hatások feltehetőleg másodlagosak, amelyek az utódokon a tejjel kiválasztott hatóanyag expozíciójának és/vagy a maternális toxicitásnak tulajdoníthatók. Az elválasztást követő funkciókat nem befolyásolta sem az önmagában, sem a ritonavirrel kombinációban adott darunavir. Darunavirt legfeljebb 23–26 napig kapó fiatal patkányokon emelkedett mortalitást és néhány állatban convulsiókat figyeltek meg. Öt és 11 napos kor között a mg/kg-ban kifejezett hasonló dózisok adása után az expozíció a plazmában, májban és agyban jelentősen magasabb volt mint a felnőtt patkányokban. Életük 23. napját követően az expozíció a felnőtt patkányokéhoz hasonló volt. Az emelkedett expozíciót, valószínűleg legalább részben, a fiatal állatokban a gyógyszert metabolizáló enzimek éretlensége okozta. Kezeléssel összefüggő mortalitásokat fiatal patkányokon nem figyeltek meg 26 napos korban (egyszeri dózisban) adott 1000 mg/kg vagy 23 és 50 napos kor között (ismételten adott) 500 mg/kg darunavir esetén. Az expozíció és a toxicitási profil hasonló volt a felnőtt patkányoknál megfigyelttel. Az emberi vér-agy gát és a májenzimek kialakulási sebességének bizonytalansága miatt az alacsony dózisú ritonavirrel kombinált darunavirt 3 éves kor alatti gyermekeknek nem szabad adni. A darunavir karcinogén potenciálját értékelték orális tápszondán keresztül egereknek és patkányoknak történő, legfeljebb 104 hetes adagolást követően. A vizsgálat során 150, 450 és 1000 mg/kg-os napi dózisokat adtak egereknek ill. 50, 150 és 500 mg/kg-os dózisokat patkányoknak. Hepatocellularis adenomák és carcinomák gyakoriságának dózisfüggő emelkedését figyelték meg mindkét faj hím és nőstény egyedeiben. Hím patkányoknál pajzsmirigy follicularis sejt adenomákat jegyeztek fel. A darunavir adása egérben vagy patkányban nem okozta semmilyen más, jó- vagy rosszindulatú neoplazma előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését. A rágcsálókban megfigyelt hepatocellularis és pajzsmirigy-tumorok jelentőségét emberek esetén korlátozottnak tekintik. Darunavir ismételt adagolása patkányban a hepatikus mikroszómális enzimek indukcióját és a pajzsmirigyhormon megnövekedett eliminációját okozta, ami a patkányokat prediszponáljaa pajzsmirigy neoplazmékra, de az embereket nem. A legnagyobb vizsgált dózisokban a darunavir szisztémás expozíciója (az AUC-érték alapján) az embereknél az ajánlott terápiás dózisoknál megfigyelthez képest 0,4 - 0,7-szeres (egérben), ill. 0,7 - 1-szeres (patkányban) volt.

Veseelváltozásokat figyeltek meg egérben (nephrosis) és patkányban (krónikus progresszív nephropathia) a humán expozíciónak megfelelő vagy az alatti, 2 éves darunavir-expozíciót követően. Darunavir nem volt mutagén vagy genotoxikus egy in vitro vagy in vivo vizsgálat-sorozatban beleértve a bakteriális reverz mutációt (Ames), a kromoszóma-aberrációt humán limfocitákban és az in vivo mikronukleusz-tesztet egérben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Nátrium-keményítő-glikolát Hipromellóz Magnézium-sztearát Tabletta filmbevonat Polivinil-alkohol), részben hidrolizált Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. A HDPE műanyagból készült tartály első felbontásától számított lejárati idő: 100 nap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Darunavir Viatris 75 mg filmtabletta 480 tabletta, illetve 480×1 tabletta PVC/PE/PVDC–alu buborékcsomagolásban. 480 tabletta, illetve 480×1 tabletta hidegen formázott PVC/alu/OPA–alu buborékcsomagolásban. 480 tabletta polipropilén (PP) csavarkupakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült tartályban. Darunavir Viatris 150 mg filmtabletta 240 tabletta, illetve 240×1 tabletta PVC/PE/PVDC–alu buborékcsomagolásban. 240 tabletta, illetve 240×1 tabletta hidegen formázott PVC/alu/OPA–alu buborékcsomagolásban. 60 és 240 tabletta polipropilén (PP) csavarkupakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült tartályban.

Darunavir Viatris 300 mg filmtabletta 30, 60 és 120 tabletta, illetve 120×1 tabletta PVC/PE/PVDC–alu buborékcsomagolásban. 30, 60 és 120 tabletta, illetve 120×1 tabletta hidegen formázott PVC/alu/OPA–alu buborékcsomagolásban. 30 és 120 tabletta polipropilén (PP) csavarkupakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült tartályban. Darunavir Viatris 600 mg filmtabletta 30 és 60 tabletta, illetve 60×1 tabletta PVC/PE/PVDC–alu buborékcsomagolásban. 30 és 60 tabletta, illetve 60×1 tabletta hidegen formázott PVC/alu/OPA–alu buborékcsomagolásban. 30,60 és 90 tabletta polipropilén (PP) csavarkupakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült tartályban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Darunavir Viatris 75 mg filmtabletta EU/1/16/1140/001 EU/1/16/1140/002 EU/1/16/1140/003 EU/1/16/1140/004 EU/1/16/1140/005 Darunavir Viatris 150 mg filmtabletta EU/1/16/1140/006 EU/1/16/1140/007 EU/1/16/1140/008 EU/1/16/1140/009 EU/1/16/1140/010 EU/1/16/1140/011

Darunavir Viatris 300 mg filmtabletta EU/1/16/1140/012 EU/1/16/1140/013 EU/1/16/1140/014 EU/1/16/1140/015 EU/1/16/1140/016 EU/1/16/1140/017 EU/1/16/1140/018 EU/1/16/1140/019 EU/1/16/1140/020 EU/1/16/1140/021 Darunavir Viatris 600 mg filmtabletta EU/1/16/1140/030 EU/1/16/1140/031 EU/1/16/1140/032 EU/1/16/1140/033 EU/1/16/1140/034 EU/1/16/1140/035 EU/1/16/1140/036 EU/1/16/1140/037 EU/1/16/1140/038

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. január 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. szeptember 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Darunavir Viatris 400 mg filmtabletta Darunavir Viatris 800 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Darunavir Viatris 400 mg filmtabletta 400 mg darunavir filmtablettánként. Darunavir Viatris 800 mg filmtabletta 800 mg darunavir filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Darunavir Viatris 400 mg filmtabletta Filmtabletta. Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború, körülbelül 19,2 mm × 9,6 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M”, a másik oldalán „DV4” mélynyomással ellátva. Darunavir Viatris 800 mg filmtabletta Filmtabletta. Fehér vagy törtfehér, ovális, mindkét oldalán domború, körülbelül 21,2 mm × 10,6 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „M”, a másik oldalán „DV8” mélynyomással ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A darunavir alacsony dózisú ritonavirrel együtt adva és más antiretrovirális szerekkel kombinálva humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött betegek kezelésére javallott. A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott darunavir más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban a humán immundeficiencia vírus- (HIV-1) fertőzés kezelésére javallott felnőtteknél és (12 éves és idősebb, legalább 40 kg-os testtömegű) serdülőknél (lásd 4.2 pont). A Darunavir Viatris 400 mg és 800 mg tabletta a megfelelő adagolás biztosítására alkalmazható HIV-1 fertőzött felnőtt és 3 éves korú és legalább 40 kg testtömegű gyermekek esetén, akik:

antiretrovirális kezelésben még nem részesültek (lásd 4.2 pont).
antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk

(DRV-RAM-ok) nélküli betegek, amennyiben a HIV-1 RNS-értéke kevesebb mint 6 100 000 kópia/ml és CD4+sejtszám legalább 100×10 sejt/l. A darunavir-kezelés megkezdését megelőző döntéshez az antiretrovirális kezelésben már részesült betegek ilyen csoportjában a genotípus vizsgálata szükséges (lásd 4.2, 4.3, 4.4 és 5.1 pont)

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas egészségügyi szakembernek kell elindítania. A darunavirkezelés elkezdése után a betegeket fel kell világosítani arról, hogy az egészségügyi szakemberrel történt egyeztetés nélkül ne változtassák meg a dózist, a gyógyszerformát és ne hagyják abba a kezelést. A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként. Ezért a darunavirnak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén különböző ellenjavallatai és javaslatai lehetnek, attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd 4.3, 4.4 és 4.5 pont). Adagolás A darunavirt mindig orálisan, kobicisztáttal vagy alacsony dózisú ritonavirrel, mint farmakokinetikai hatásfokozóval és más antiretrovirális gyógyszerekkel együtt kell alkalmazni, ezért az alkalmazott kobicisztát vagy ritonavir alkalmazási előírását is gondosan át kell tanulmányozni a darunavirkezelés megkezdése előtt. A kobicisztát alkalmazása nem javallott napi kétszeri rezsimben történő alkalmazásra vagy 12 évesnél fiatalabb, és 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra. Antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőtt betegek Az ajánlott adagolási séma naponta egyszer 800 mg, naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal vagy naponta egyszer 100 mg ritonavirrel szedve, és táplálékkal együtt bevéve. A Darunavir Viatris 400 mg-os és 800 mg-os tabletta napi egyszeri 800 mg-os adagolási rend esetén is alkalmazható. Antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek Az ajánlott adagolások az alábbiak:

Antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk

(DRV-RAM-ok*) nélküli alacsonyabb mint 100 000 kópia/ml HIV-1 RNS-értékű, valamint 6 legalább 100 °×°10 sejt/l CD4+sejtszámú (lásd 4.1 pont) felnőtt betegek kezelésére alkalmazható napi egyszer 800 mg naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal vagy napi egyszer 100 mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve. A darunavir 400 mg-os és 800 mg-os tabletta napi egyszeri 800 mg-os adagolási rend esetén is alkalmazható.

Antiretrovirális kezelésben már részesült minden más beteg esetén, illetve ha a HIV-1 genotípus

vizsgálat nem végezhető el, a javasolt adagolás napi kétszeri 600 mg, napi kétszeri 100 mg ritonavirrel és táplálékkal együtt bevéve. Lásd a Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg és 600 mg tabletta alkalmazási előírásában.

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

Antiretrovirális kezelésben még nem részesült gyermekek (3 éves és betöltött 18 évesnél fiatalabb és legalább 40 kilogrammos) Az ajánlott adagolási séma naponta egyszer 800 mg, naponta egyszer 100 mg ritonavirrel együtt, táplálékkal bevéve, vagy naponta egyszer 800 mg, naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal, étellel együtt bevéve (12 éves vagy idősebb, serdülő betegeknél). A 400 mg és 800 mg Darunavir Viatris alkalmazható a napi egyszeri 800 mg-os terápiás rend felépítésére. A darunavir mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg. Antiretrovirális kezelésben már részesült gyermekek (3 éves és betöltött 18 évesnél fiatalabb és legalább 40 kilogrammos) A darunavir mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg. Az ajánlott adagolások az alábbiak:

Az antiretrovirális kezelésben már részesült, darunavir rezisztenciához kapcsolódó mutációk

(DRV-RAM-ok*) nélküli betegek kezelésére a naponta egyszer 800 mg, naponta egyszer 100 mg ritonavirrel együtt, táplálékkal bevéve alkalmazható, amennyiben a HIV-1 RNS-értékük

6 < 100 000 kópia/ml és CD4+ sejtszámuk ≥ 100 × 10 sejt/l (lásd 4.1 pont), vagy naponta egyszer 800 mg alkalmazható, naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal, étellel együtt bevéve (12 éves vagy idősebb, serdülő betegeknél)l. A Darunavir Viatris 400 mg-os és 800 mg-os tabletta alkalmazható a naponta egyszeri 800 mg-os adagolási rend kialakításakor. A Darunavir Viatris mellett alkalmazott kobicisztát dózisát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem állapították meg.

Minden további, antiretovirális kezelésben már részesült betegek vagy amennyiben a HIV-1

genotípus teszt eredménye nem elérhető, az ajánlott adagolási rendet a Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg és 600 mg tabletta alkalmazási előírása ismerteti.

DRV-RAM-ók: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

Kihagyott dózisra vonatkozó ajánlások Ha a beteg a szokásos időtől számított 12 órán belül elfelejtette bevenni a darunavir és/vagy kobicisztát vagy ritonavir napi egyszeri dózisát, utasítani kell, hogy ezt pótolja az előírt darunavir és kobicisztát vagy ritonavir dózis étellel együtt történő minél előbbi bevételével. Ha a szokásos bevételi időt követően több mint 12 óra telt el, a kihagyott dózist a beteg ne pótolja és a továbbiakban az eredeti adagolási előírást kövesse. Ez a kobicisztát vagy ritonavir jelenlétében mért darunavir plazma felezési idő alapján ajánlott, a javasolt adagolási intervallum kb. 24 óra. Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követő 4 órán belül hányna, akkor amilyen hamar csak lehet, étel fogyasztása mellett egy másik dózis Darunavir Viatris-t kell bevennie kobicisztáttal vagy ritonavirral együtt. Ha egy beteg a gyógyszer bevételét követően több mint 4 órával hányna, akkor a betegnek a következő, szokásos, tervezett időpontig nem kell bevennie egy másik dózis Darunavir Viatris-t kobicisztáttal vagy ritonavirral. Különleges betegcsoportok Idősek Ebben a populációban kevés információ áll rendelkezésre és ezért a darunavirt ebben a korcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás A darunavir a máj útján metabolizálódik. Enyhe (Child–Pugh A osztály) vagy közepes fokú (Child– Pugh B osztály) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott a dózismódosítás, de az ilyen betegeknél a darunavirt óvatosan kell alkalmazni. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Alkalmazása súlyos májkárosodásban a darunavir-expozíció emelkedését és a biztonságosság csökkenését eredményezheti, ezért a darunavirt súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C osztály) tilos alkalmazni (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a darunavir/ritonavir dózisának módosítására vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont). A kobicisztátot dialízisben részesülő betegeknél nem vizsgálták, és ezért ezeknél a betegeknél nincs a darunavir/kobicisztát alkalmazására vonatkozó javaslat. A kobicisztát gátolja a kreatinin tubuláris szekrécióját, és a szérumkreatinin-szint mérsékelt emelkedését és a kreatinin-clearance mérsékelt csökkenését okozhatja. Ennélfogva a kreatinin-clearance renalis eliminációs kapacitás becslésére történő alkalmazása félrevezető lehet. Ezért a kobicisztátot, mint a darunavir farmakokinetikai hatásfokozóját nem szabad elkezdeni az olyan betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e kevesebb, mint 70 ml/perc, ha bármelyik egyidejűleg alkalmazott szer a kreatinin-clearance alapján a dózis módosítását igényli: például az emtricitabin, lamivudin, tenofovir dizoproxil (mint fumarát, foszfát vagy szukcinát) vagy adefovir dipovoxil. A kobicisztátra vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Gyermekek és serdülők A Darunavir-t nem szabad gyermekeknél alkalmazni.

3 éves kor alatt, biztonságossági aggályok miatt (lásd 4.4 és 5.3 pont), vagy
kevesebb mint 15 kg testtömeg esetén, mivel a dózis ennél a populációnál elegendő számú

betegnél nem került megállapításra (lásd 5.1 pont). A kobicisztáttal együtt szedett Darunavir-t nem szabad olyan, 3 év és betöltött 12. életév közötti gyermekeknél alkalmazni, akiknek a testtömege <40 kg, mert az ezeknél a gyermekeknél alkalmazandó kobicisztát dózisát nem állapították meg (lásd 4.4 és 5.3 pont). A Darunavir Viatris 400 és 800 mg-os tabletta nem megfelelő ezen betegcsoport számára. Rendelkezésre állnak további készítmények, lásd a Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 600 mg tabletta és 100 mg/ml belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírását. Terhesség és a szülést követő időszak Nem szükséges a darunavir/ritonavir-dózis módosítása a terhesség és a szülést követő időszak alatt. Ezért a darunavir/ritonavirt a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4, 4.6 és 5.2 pont). A terhesség alatti 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 4.4 és 5.2 pont). Ezért a darunavir/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik a darunavir/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.4 és 4.6 pont). A darunavir/ritonavir megfontolható alternatívaként. Az alkalmazás módja A betegeket utasítani kell arra, hogy a Darunavir Viatrist a kobicisztáttal vagy az alacsony dózisú ritonavirrel együtt az étkezés befejezését követő 30 percen belül vegyék be. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir-expozíciót (lásd 4.4, 4.5 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek (Child–Pugh C osztály). Tekintettel a darunavir, ritonavir és kobicisztát plazmakoncentrációinak várható csökkenésére és a terápiás hatás potenciális megszűnésére, az alábbi gyógyszerek bármelyikével történő egyidejű kezelés (lásd 4.4 és 4.5 pont). Az akár ritonavirral, akár kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirre érvényes:

A lopinavir/ritonavir kombinált készítmény (lásd 4.5 pont).
Az erős CYP3A4-induktor rifampicin és közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum)

tartalmazó gyógynövénykészítmények. Az egyidejű alkalmazás várhatóan csökkenti a darunavir, ritonavir és kobicisztát plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia lehetséges kialakulásához vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont). A kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozik, és nem a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra:

A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A-indukcióra, mint a

ritonavir hatásfokozóval kiegészített darunavir. Ellenjavallt az erős CYP3A-induktor gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, mivel csökkenhet a kobicisztát és a darunavir plazmakoncentrációja és ez a darunavir terápiás hatásának elvesztését eredményezheti. Erős CYP3A-indurokok közé tartozik például: karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Az akár ritonavirral, akár kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir gátolja azoknak a hatóanyagoknak az eliminációját, amelyeknek a clearance-e nagymértékben függ a CYP3A clearance-től, ami az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek emelkedett expozícióját eredményezi. Ezért az olyan gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés, amelyeknél az emelkedett plazmakoncentrációk súlyos és/vagy életveszélyes eseményekkel járnak, kontraindikált (az akár ritonavirral, akár kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra érvényes). Ezek közé a hatóanyagok közé tartozik például:

-	alfuzoszin,
-	amiodaron, bepridil, dronedaron, ivabradin, kinidin, ranolazin-asztemizol, terfenadin,
-	kolhicin, amikor beszűkült vese- és/vagy májműködésű betegeknél (lásd 4.5 pont),
-	ergot-alkaloid származékok (pl. dihidroergotamin, ergometrin, ergotamin és metilergonovin),
-	elbasvir/grazoprevir,
-	ciszaprid,
-	dapoxetin,
-	domperidon,
-	naloxegol,
-	lurazidon, pimozid, kvetiapin, szertindol (lásd 4.5 pont),
-	triazolám, orálisan alkalmazott midazolám (a parenterálisan alkalmazott midazolámra

vonatkozó figyelmeztetést lásd 4.5 pontban),

-	szildenafil – pulmonális artériás hypertonia kezeléseként alkalmazva, avanafil,
-	szimvasztatin, lovasztatin és lomitapid (lásd 4.5 pont),
-	ticagrelor (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Javasolt a virológiai válaszreakció rendszeres értékelése. Virológiai válaszreakció hiánya vagy elvesztése esetén rezisztencia vizsgálatot kell végezni. A Darunavir Viatris 400 mg és 800 mg filmtablettát mindig szájon át, kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral, mint farmakokinetikai hatásfokozóval, és más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban kell adni (lásd 5.2 pont). Ezért a darunavirkezelés elkezdése előtt az alkalmazott kobicisztát vagy ritonavir Alkalmazási előírását el kell olvasni. A ritonavir dózisának a 4.2 pontban javasolt dózisnál nagyobb emelése nem befolyásolta jelentősen a darunavir koncentrációját A kobicisztát vagy ritonavir dózisának megváltoztatása nem javasolt. A darunavir elsősorban α1-glikoproteinsavhoz kötődik. Ez a fehérjekötődés koncentrációfüggő, ami a kötődés telíthetőségét jelzi. Ezért nem zárható ki, hogy az α1-glikoproteinsavhoz erősen kötődő gyógyszereket a darunavir kiszoríthatja a fehérjekötésből (lásd 4.5 pont). Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek – napi egyszeri adagolás A napi egyszeri darunavir kobicisztáttal vagy acsony dózisú ritonavirral kombinációban nem adható antiretrovirális kezelésben már részesült betegeknek egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (DRV-RAM-ok) esetén vagy ha a HIV-1 RNS-értéke ≥ 100 000 kópia/ml vagy ha 6 a CD4+sejtszám < 100 °×°10 sejt/l (lásd 4.2 pont). Az olyan kombinációkat, melyekben az optimalizált háttér-kezelés (Optimised Background Regimen; OBR) nem kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) foglalt magában, nem vizsgálták ebben a betegcsoportban. Korlátozott adat áll rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők A darunavir nem ajánlott 3 éves kor alatti vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknek (lásd 4.2 és 5.3 pont).

Terhesség A darunavirt/ritonavirt a terhesség ideje alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. Elővigyázatosság szükséges azoknál a terhes betegeknél, akiknél egyidejűleg olyan más gyógyszerek adására is szükség van, amelyek tovább csökkenthetik a darunavir-expozíciót (lásd 4.5 és 5.2 pont). A második és harmadik trimeszter alatti, napi egyszeri 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelésről kimutatták, hogy alacsony darunavir-expozíciót eredményez, és a Cmin-szint csökkenése megközelítőleg 90%-os (lásd 5.2 pont). A kobicisztát-szint csökken, és feltehetőleg nem biztosít kielégítő hatásfokozást. A darunavir-expozíció jelentős csökkenése virológiai sikertelenséget eredményezhet, valamint a HIV-fertőzés anyáról-gyermekre történő transzmissziójának fokozott kockázatával járhat. Ezért a darunavir/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik a darunavir/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.6 pont). Az alacsony dózisú ritonavirral adott darunavir megfontolható alternatívaként. Idősek Mivel a darunavir alkalmazásával kapcsolatban korlátozott információ áll rendelkezésre 65 éves vagy ennél idősebb betegek esetében, ezért a darunavirt idősebb betegeken óvatosan kell alkalmazni, mivel ebben a korcsoportban számításba kell venni a csökkent májfunkció és a kísérőbetegségek gyakoribb előfordulását és az egyéb egyidejűleg alkalmazott terápiát (lásd 4.2 és 5.2 pont). Súlyos bőrreakciók A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program során (N = 3 063) a betegek 0,4%-nál súlyos bőrreakciókat jelentettek, melyeket láz és/vagy a transzaminázok szintjének emelkedése kísérhet. A DRESS-t (eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta bőrkiütés) és Stevens– Johnson-szindrómát ritkán (< 0,1%), továbbá a forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist és akut, generalizált exanthemás pustulosist jelentettek. A darunavir adását azonnal meg kell szakítani, ha súlyos bőrreakció okozta panaszok vagy tünetek jelentkeznek. Ezek lehetnek többek között súlyos bőrkiütés vagy lázzal járó bőrkiütés, általános gyengeség, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagok, szájnyálkahártya léziók, conjunctivitis, hepatitis és/vagy eosinophilia. Gyakrabban fordult elő bőrkiütés a kezelésben már részesült olyan betegeknél, akik darunavir/ritonavir kombinációt és raltegravirt kaptak, mint olyan betegeknél, akik darunavir/ritonavir kombinációt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir nélkül kaptak (lásd 4.8 pont). A darunavir molekula egy szulfonamid részt tartalmaz. A Darunavir Viatrist óvatosan kell alkalmazni ismert szulfonamid-érzékenység esetén. Hepatotoxicitás Gyógyszer-indukálta hepatitist (pl. akut hepatitis, cytolyticus hepatitis) jelentettek darunavir esetén. A darunavir/ritonavir klinikai fejlesztési program (N = 3 063) során darunavir/ritonavir kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegek 0,5%-nál jelentettek hepatitist. Előzetesen fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus, aktív hepatitis B- vagy C-fertőzést, szenvedő betegeknél fokozott a májműködési zavarok, köztük a súlyos vagy potenciálisan végzetes hepaticus nemkívánatos reakciók kockázata. Egyidejű hepatitis B- vagy C-vírus ellenes antivirális kezelés esetén, kérjük olvassa el ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazási előírását is. Megfelelő laboratóriumi vizsgálatot kell végezni a a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált darunavirkezelés elkezdése előtt és a betegeket a kezelés során monitorozni kell. Az GPT/GOT-értékek gyakoribb ellenőrzése megfontolandó az egyidejűleg krónikus hepatitisben vagy cirrhosisban is szenvedő, illetve a kezelés előtt emelkedett májenzimszinttel rendelkező betegeknél,

főképpen a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált darunavirkezelés első néhány hónapjában. Ha a kobicisztáttal vagy kis dózisú ritonavirral kombinált darunavirkezelés alkalmazó betegeknél májműködési zavar megjelenésére, illetve fokozódására utaló tünet (beleértve a májenzimek szintjének klinikailag jelentős emelkedését és/vagy olyan tüneteket, mint a fáradtság, anorexia, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, a máj nyomásérzékenysége, hepatomegalia) jelentkezik, akkor azonnal mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy abbahagyását. Egyidejűleg fennálló kóros állapotok Májkárosodás A darunavir biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegeken nem vizsgálták, ezért a darunavir adása ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek. A szabad darunavir plazmakoncentrációjának emelkedése miatt a darunavirt óvatosan kell alkalmazni enyhe és közepes fokú májkárosodásban (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség különös elővigyázatosságra vagy a darunavir/ritonavir-dózis módosítására. Mivel a darunavir és a ritonavir nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolíthatók lennének. Ezért nincs szükség különösebb elővigyázatossági intézkedésekre vagy dózismódosításokra ezen betegek körében (lásd 4.2 és 5.2 pont). A kobicisztátot dialízis-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták, ezért ezeknél a betegeknél nincs a darunavir/kobicisztát alkalmazására vonatkozó javaslat (lásd 4.2 pont). A kobicisztát a kreatinin tubuláris szekréciójának gátlása következtében csökkenti a számított kreatinin clearance-et. Ezt tekintetbe kell venni, ha a kobicisztáttal együtt adott darunavirt olyan betegeknek adják, akiknél a számított kreatinin clearance-et alkalmazzák az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer dózisának módosítására (lásd 4.2 pont és kobicisztát Alkalmazási előírás). Jelenleg nincs elégséges mennyiségű adat annak meghatározására, hogy a tenofovir dizoproxil és a kobicisztát egyidejű alkalmazása a renalis mellékhatások nagyobb kockázatával jár-e, mint a tenofovir dizoproxilt kobicisztát nélkül tartalmazó rezsimeké. Hemofíliás betegek Fokozott vérzékenység előfordulását jelentették, beleértve a spontán bőr haematomákat és a haemarthrost is, A és B típusú hemofíliában szenvedő, proteáz-inhibitorral (PI) kezelt betegeken. Néhány beteg kiegészítő kezelésként VIII-as faktort is kapott. A jelentett esetek több mint felében a PI kezelést folytatták, vagy újraindították a kezelés félbeszakítását követően. Ok-okozati összefüggést feltételeznek, bár a hatásmechanizmus még nem tisztázott. Ezért a hemofíliás betegek figyelmét fel kell hívni a fokozott vérzékenység lehetőségére. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.

Osteonecrosis Bár az osteonecrosis etiológiájára nézve multifaktoriálisnak tekinthető (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót, a magasabb testtömeg indexet), előfordulását különösen előrehaladott HIV-betegség és/vagy hosszú távú kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, röviden: CART) esetén jelentették. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmakat, az ízületek merevségét vagy mozgási nehézségeket észlelnek. Immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, ami súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Ide tartoznak például a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Darunavir és alacsony dózisú ritonavir együttadása során klinikai vizsgálatokban herpes simplex és herpes zoster fellángolását figyelték meg. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). Gyógyszerkölcsönhatások Számos olyan interakciós vizsgálatot végeztek, ahol a darunavirt az ajánlottnál alacsonyabb dózisokban adták. Ezért feltételezhetően alábecsülték az együtt alkalmazott gyógyszerekre kifejtett hatásokat, és szükséges lehet a biztonságosság klinikai monitorozása. A más gyógyszerekkel való kölcsönhatásokat lásd részletesen a 4.5 pontban. Farmakokinetikai hatásfokozó és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek A darunavirnak eltérő a kölcsönhatásprofilja, attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e:

A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A indukcióra: a

darunavir/kobicisztát és az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása ezért ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és az egyidejű alkalmazása gyenge - közepesen erős CYP3A4-induktorokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont). A darunavir/ritonavir és darunavir/kobicisztát lopinavirral/ritonavirral, rifampicinnel és közönséges orbáncfüvet, Hypericum perforatum-ot tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.5 pont).

A ritonavirral ellentétben a kobicisztátnak nincs az enzimekre vagy a transzport proteinekre

gyakorolt indukáló hatása (lásd 4.5 pont). A farmakológiai hatásfokozó ritonavirről kobicisztátra történő átállításakor a darunavir/kobicisztát-kezelés első két hete alatt elővigyázatosság szükséges, különösen akkor, ha bármelyik egyidejűleg adott gyógyszer dózisát a farmakológiai hatásfokozóként adott ritonavir alkalmazás alatt emelték vagy módosították. Ezekben az esetekben az egyidejűleg adott gyógyszer dózisának csökkentésére lehet szükség. Efavirenzet kombinációban adva hatásfokozóval kiegészített darunavirrel szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet darunavir/ritonavir kombinációban alkalmazzák, 600/100 mg darunavir/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni. Lásd a Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg és 600 mg tabletta alkalmazási előírását (lásd 4.5 pont). Életet veszélyeztető és fatális gyógyszerinterakciókat jelentettek kolhicinnel és a CYP3A-, illetve a P-glikoprotein erős inhibitoraival kezelt betegek esetén (P-gp; lásd 4.3 és 4.5 pont).

A Darunavir Viatris nátriumot tartalmaz A Darunavir Viatris 400 mg és 800 mg filmtabletta kevesebb, mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz adagonként, vagyis lényegében „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A darunavir kölcsönhatásprofilja attól függően eltérő lehet, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakológiai hatásfokozóként. A darunavir és egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén adott javaslatok ezért eltérőek lehetnek, attól függően, hogy a darunavir hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd 4.3 és 4.4 pont), és elővigyázatosság is szükséges a kezelés első időszaka alatt, ha a farmakológiai hatásfokozót ritonavirről kobicisztátra állítják át (lásd 4.4 pont). A darunavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek (ritonavir, mint farmakológiai hatásfokozó) A darunavirt és a ritonavirt a CYP3A metabolizálja. A CYP3A aktivitását indukáló gyógyszerek várhatóan növelik a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami ezen vegyületek, és ennek következtében a darunavir csökkent plazmakoncentrációját eredményezi, ami a terápiás hatás csökkenéséhez és rezisztencia lehetséges kialakulásához vezethet (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ellenjavallt CYP3A-induktorok közé tartozik a rifampicin, a közönséges orbáncfű és a lopinavir. A darunavir és a ritonavir olyan, egyéb gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazása, amelyek gátolják a CYP3A-t, csökkentheti a darunavir és a ritonavir clearance-ét, ami a darunavir és a ritonavir emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti. Erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt, és elővigyázatosság indokolt, ezeket a kölcsönhatásokat az alábbi interakciós táblázat írja le (pl. indinavir, azol-típusú gombaellenes készítmények, mint például klotrimazol). A darunavir-expozíciót befolyásoló gyógyszerek (kobicisztát, mint farmakológiai hatásfokozó) A darunavirt és a kobicisztátot a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-induktorokkal történő egyidejű alkalmazás ezért a darunavir szubterápiás plazma-expozícióját eredményezheti. A kobicisztát hatásfokozóval kiegészített darunavir érzékenyebb a CYP3A-indukcióra, mint a ritonavir hatásfokozóval kiegészített darunavir: a darunavir/kobicisztát egyidejű alkalmazása erős CYP3A-induktor gyógyszerekkel (pl. közönséges orbáncfű, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin) ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A darunavir/kobicisztát gyenge - közepesen erős CYP3A-induktorokkal (pl. efavirenz, etravirin, nevirapin, flutikazon és boszentán) történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd az alábbi interakciós táblázatot). Az erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozóan ugyanezek az ajánlások érvényesek, független attól, hogy a darunavir hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e (lásd a fenti pontot). Gyógyszerek, amikre hatással lehet a ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir A darunavir és a ritonavir a CYP3A, CYP2D6 és P-gp inhibitora. A darunavir/ritonavir együttadása olyan gyógyszerekkel, amelyeket elsősorban a CYP3A metabolizál, és/vagy a CYP2D6 metabolizál vagy a P-gp transzportál, ezen gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációját okozhatja, ezáltal terápiás hatásuk és mellékhatásaik fokozódhatnak vagy elhúzódhatnak. A darunavir/alacsony dózisú ritonavir kombináció nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek clearance-e nagymértékben függ a CYP3A-tól, és amelyek emelkedett plazmakoncentrációja súlyos és/vagy életveszélyes állapotokhoz vezethet (szűk terápiás index) (lásd 4.3 pont). A darunavir/ritonavir egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek aktív metabolitjának/metabolitjainak képződését a CYP3A katalizálja, ezen aktív metabolit(ok) alacsonyabb

plazmakoncentrációit eredményezi, ami potenciálisan terápiás hatásuk csökkenéséhez vezet (lásd a kölcsönhatás táblázatot lent). A ritonavir által kiváltott teljes farmakokinetikai hatásfokozódás kb. 14-szeres szisztémás darunavir expozíciót eredményezett abban az esetben, ha az egyszeri 600 mg orális darunavir dózist naponta kétszer alkalmazott 100 mg ritonavirrel kombinálták. Ezért a darunavir farmakokinetikai hatásfokozóval adható együtt. (lásd 4.4 és 5.2 pont). A CYP2C9, CYP2C19 és CYP2D6 citokróm izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek keverékével végzett klinikai vizsgálat a darunavir/ritonavir kombináció jelenlétében a CYP2C9 és CYP2C19 aktivitásának fokozódását és a CYP2D6 aktivitásának gátlását mutatta, mely az alacsony dózisú ritonavir jelenlétének tulajdonítható. Darunavir, ritonavir és az elsődlegesen a CYP2D6 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. flekainid, propafenon, metoprolol) együttadása ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedését eredményezheti, mely fokozhatja vagy elnyújthatja terápiás hatásukat és mellékhatásaikat. Darunavir, ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C9 (pl. warfarin) és a CYP2C19 (pl. metadon) izoenzimek révén metabolizálódó gyógyszerek együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat. Bár a CYP2C8-ra kifejtett hatást csak in vitro vizsgálták, a darunavir, a ritonavir és az elsődlegesen a CYP2C8 izoenzim révén metabolizálódó gyógyszerek (pl. paklitaxel, roziglitazon, repaglinid) együttadása ezen gyógyszerek szisztémás expozíciójának csökkenését eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat. A ritonavir gátolja a P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 transzportereket, és ezen transzporterek szubsztrátjaival történő egyidejű alkalmazása ezeknek a vegyületeknek az emelkedett plazmakoncentrációját eredményezheti (pl. dabigatrán-etexilát, digoxin, sztatinok és boszentán; lásd az alábbi interakciós táblázatot). Gyógyszerek, amikre hatással lehet a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir A ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozó ajánlások hasonlóak a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirra vonatkozó ajnlásokhoz, a CYP3A4, CYP2D6, P-glikoprotein, OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátok tekintetében (lásd a fenti pontban bemutatott ellenjavallatokat és javaslatokat). A kobicisztát 150 mg darunavir 800 mg-mal együtt, naponta egyszer adva hasonló módon fokozza a darunavir farmakokinetikai paramétereit, mint a ritonavir (lásd 5.2 pont). A ritonavirral ellentétben a kobicisztát nem indukálja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy UGT1A1 enzimeket. A kobicisztátra vonatkozó további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában. Interakciós táblázat Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. # Az interakciós vizsgálatok egy részét (az alábbi táblázatban -tel jelölve) a darunavir javasolt dózisánál alacsonyabb dózisokkal vagy eltérő adagolási renddel végezték (lásd 4.2 pont). Ezért előfordulhat, hogy az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekre gyakorolt hatások túl alacsonyra lettek becsülve, és a klinikai biztonságosság monitorozása lehet indokolt. A darunavir kölcsönhatásprofilja függ attól, hogy a ritonavirt vagy a kobicisztátot alkalmazzák-e farmakokinetikai hatásfokozóként. Ezért a darunavirnak az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek esetén különböző javaslatai lehetnek, attól függően, hogy a vegyület hatását ritonavirral vagy kobicisztáttal fokozzák-e. A táblázatban bemutatott interakciós vizsgálatokat a kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavirral nem végeztek. Ugyanazok az ajánlások érvényesek, kivéve, ha kifejezetten más kerül jelzésre. A kobicisztátra vonatkozó további információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

A darunavir/ritonavir és az antiretrovirális szerek és nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az alábbi táblázat tartalmazza. Minden egyes farmakokinetikai paraméterre vonatkozó nyíl iránya a geometriai átlagarány 90%-os megbízhatósági intervallumán alapul, és (↔), ha a 80–125%-os tartományba (↓), ha az alá és, (↑), ha a fölé esik (nincs adat ”NA”). Az alábbi táblázatban a specifikus farmakokinetikai hatásfokozó megnevezésre kerül, ha az ajánlások eltérőek. Amikor az ajánlások az alacsony dózisú ritonavirral vagy kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott darunavir esetén azonosak, akkor a „hatásfokozóval kiegészített darunavir” kifejezés kerül alkalmazásra. Az alábbi, gyógyszer-interakciós példákat bemutató lista nem teljes, ezért minden, a darunavirral együtt adott gyógyszer kísérőiratát el kell olvasni a metabolizmus útjával, interakciós útvonalakkal, potenciális kockázatokkal, és az együttadásra vonatkozó megfelelő intézkedésekkel kapcsolatos információkért.

INTERACIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK

Gyógyszerek terápiás csoport Interakció Ajánlások az együttadásra

szerint Geometriai átlagarány (%) vonatkozóan

HIV-ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK

Integráz lánctranszfer gátlók

Dolutegravir dolutegravir AUC ↓ 22% A hatásfokozóval kiegészített dolutegravir C24h ↓ 38% darunavir és a dolutegravir dolutegravir Cmax ↓ 11% dózismódosítás nélkül darunavir ↔* alkalmazható.

Keresztezett elrendezésű

vizsgálati összehasonlítás a meglévő farmakokinetikai adatokkal Raltegravir Egyes klinikai vizsgálatok arra Jelenlegi ismereteink szerint a

utalnak, hogy a raltegravir a	raltegravirnak a darunavir
darunavir plazmakoncentráció	plazmakoncentrációra gyakorolt
mérsékelt csökkenését okozhatja.	hatása nem tűnik klinikailag

jelentősnek. A hatásfokozóval kiegészített darunavir raltegravirral együtt dózismódosítás nélkül alkalmazható.

Nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NRTI-k)

Didanozin didanozin AUC ↓ 9% A hatásfokozóval kiegészített naponta 1× 400 mg didanozin Cmin NA darunavir didanozinnal együtt didanozin Cm ↓ 16% dózismódosítás nélkül ax darunavir AUC ↔ alkalmazható. darunavir Cm ↔ A didanozint éhgyomorra kell in darunavir Cm ↔ alkalmazni, ezért az étellel együtt ax bevett hatásfokozóval kiegészített darunavir adása előtt 1 órával vagy azután 2 órával kell alkalmazni.

Tenofovir dizoproxil tenofovir AUC ↑ 22% A hatásfokozóval kiegészített ‡ naponta 1×245 mg tenofovir Cmin ↑ 37% darunavir és a tenofovir dizoproxil tenofovir Cmax ↑ 24% együttadásakor ajánlott lehet a # darunavir AUC ↑ 21% veseműködés monitorozása, # darunavir Cmin ↑ 24% különösen szisztémás betegség #

darunavir Cmax ↑ 16%	vagy vesebetegség fennállása
(↑ tenofovir az MDR-1 transzportra	esetén vagy ha a beteg
gyakorolt hatás a	nephrotoxikus szereket kap.

vesetubulusokban) A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott darunavir csökkenti a kreatinin-clearance-et. Olvassa el a 4.4 pontot, ha a tenofovir dizoproxil dózismódosításához a kreatinin-clearance-et alkalmazzák. Emtricitabin/tenofovir Tenofovir alafenamid ↔ A javasolt emtricitabine/tenofovir alafenamid Tenofovir ↑ alafenamid dózis 200/10 mg naponta egyszer, ha hatásfokozóval kiegészített darunavirral alkalmazzák.

Abakavir	Nem vizsgálták. Tekintettel az	A hatásfokozóval kiegészített
Emtricitabin	egyéb NRTI szerek eltérő	darunavir ezekkel az NRTI
Lamivudin	eliminációs útjára, melyek közül a	szerekkel együtt dózismódosítás
Stavudin	zidovudin, emtricitabin, sztavudin,	nélkül alkalmazható.

Zidovudin lamivudin elsősorban a vesén

keresztül választódnak ki, az	A kobicisztáttal egyidejűleg
abakavir metabolizmusában pedig a	alkalmazott darunavir csökkenti a
CYP450 nem játszik szerepet, ezek	kreatinin clearance-et. Olvassa el a
a gyógyszerek nem valószínű, hogy	4.4 pontot, ha az emtricitabin vagy
kölcsönhatásba lépnek a	a lamivudin dózismódosításához a
hatásfokozóval kiegészített	kreatinin-clearance-et
darunavirral.	alkalmazzák.

Nem nukleo(z/t)id reverz transzkriptáz inhibitorok (NNRTI-k)

Efavirenz efavirenz AUC ↑ 21% Az emelkedett efavirenznaponta 1×600 mg efavirenz Cmin ↑ 17% expozícióval összefüggésbe efavirenz Cmax ↑ 15% hozható központi idegrendszeri # darunavir AUC ↓ 13% toxicitás klinikai monitorozása # darunavir Cmin ↓ 31% javasolt darunavir/alacsony dózisú # darunavir Cmax ↓ 15% ritonavir kombináció és efavirenz (↑ efavirenz CYP3A gátlásból együttadásakor. származóan) (↓ darunavir CYP3A serkentésből Efavirenz kombinációban adva származóan) naponta egyszer 800 /100 mg darunavir/ritonavirrel szuboptimális darunavir Cmin-t eredményezhet. Ha az efavirenzet darunavir/ritonavir kombinációban alkalmazzák, 600/100 mg a darunavir/ritonavirt naponta kétszer kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott darunavir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont).

Etravirin etravirin AUC ↓ 37% Az alacsony dózisú ritonavirrel naponta 2×100 mg etravirin Cmin ↓ 49% kombinált darunavir

etravirin Cmax ↓ 32%	dózismódosítás nélkül adható
darunavir AUC ↑ 15%	együtt naponta kétszer adott
darunavir Cmin ↔	200 mg etravirinnel.

darunavir Cmax ↔ A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott darunavir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Nevirapin nevirapin AUC ↑ 27% Darunavir/alacsony dózisú naponta 2×200 mg nevirapin Cmin ↑ 47% ritonavir kombináció és a nevirapin Cmax ↑ 18% nevirapin adható együtt # darunavir: koncentrációk dózismódosítás nélkül. a korábbi adatoknak megfeleltek (↑ nevirapin CYP3A gátlásból A kobicisztáttal egyidejűleg származóan) alkalmazott darunavir együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Rilpivirin rilpivirin AUC ↑ 130% A rilpivirin dózismódosítás nélkül naponta 1×150 mg rilpivirin Cmin ↑ 178% kombinálható a hatásfokozóval rilpivirin Cmax ↑ 79% kiegészített darunavirral. darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 11% darunavir Cmax ↔ †

HIV proteáz-inhibitorok PI-k) (további alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül)

Atazanavir atazanavir AUC ↔ Az atazanavir dózismódosítás naponta 1× 300 mg atazanavir Cmin ↑ 52% nélkül kombinálható a atazanavir Cmax ↓ 11% darunavir/alacsony dózisú # darunavir AUC ↔ ritonavirkezeléssel. # darunavir Cmin ↔ # darunavir Cmax ↔ A kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott darunavirt nem szabad

Atazanavir: naponta 1x300/100 mg	más, egy CYP3A4-inhibitorral
atazanavir/ritonavir	történő együttes adása révén
összehasonlítása naponta 1x300 mg	farmakológiai hatásfokozót
atazanavir és naponta	igénylő antiretrovirális szerrel
2x400/100 mg darunavir/ritonavir	kombinációban alkalmazni (lásd
kombinációjával.	4.5 pont).

Darunavir: naponta 2x400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása naponta 2x400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta 1x300 mg atazanavir kombinációjával. Indinavir indinavir AUC ↑ 23% Indinavir és darunavir/alacsony naponta 2×800 mg indinavir Cmin ↑ 125% dózisú ritonavir kombináció indinavir Cmax ↔ együttadásakor intolerancia esetén # darunavir AUC ↑ 24% indokolt lehet az indinavir # darunavir Cmin ↑ 44% dózisának napi 2×800 mg-ról napi # darunavir Cmax ↑ 11% 2x600 mg-ra való csökkentése.

Indinavir: naponta 2x800/100 mg	A kobicisztáttal egyidejűleg
indinavir/ritonavir összehasonlítása	alkalmazott darunavirt nem szabad
naponta 2×800/400/100 mg	más, egy CYP3A4-inhibitorral
indinavir/darunavir/ritonavirrel	történő együttes adása révén
Darunavir: naponta 2x400/100 mg	farmakológiai hatásfokozót
darunavir/ritonavir összehasonlítása	igénylő antiretrovirális szerrel
400/100 mg darunavir/ritonavir és	kombinációban alkalmazni (lásd
naponta 2x800 mg indinavir	4.5 pont).

kombinációjával.

# Szakvinavir darunavir AUC ↓ 26% A darunavir/alacsony dózisú # naponta 2×1000 mg darunavir Cmin ↓ 42% ritonavir kombinációt nem ajánlott # darunavir Cmax ↑ 17% szakvinavirral együtt alkalmazni. szakvinavir AUC ↓ 6% szakvinavir Cmin ↓ 18% A kobicisztáttal egyidejűleg szakvinavir Cmax ↓ 6% alkalmazott darunavirt nem szabad más, egy CYP3A4-inhibitorral

Szakvinavir: naponta	történő együttes adása révén
2°×°1000/100 mg	farmakológiai hatásfokozót
szakvinavir/ritonavir	igénylő antiretrovirális szerrel
összehasonlítása naponta	kombinációban alkalmazni (lásd
2°×°1000/400/100 mg	4.5 pont).

szakvinavir/darunavir/ritonavirrel. Darunavir: naponta 2×400/100 mg darunavir/ritonavir összehasonlítása 400/100 mg darunavir/ritonavir és naponta 2°×°1000 mg szakvinavir kombinációjával. †

HIV proteáz-inhibitorok (PI-k) (alacsony dózisú ritonavirrel együtt)

Lopinavir/ritonavir lopinavir AUC ↑ 9% A 40%-kal csökkent naponta 2×400/100 mg lopinavir Cmin ↑ 23% darunavir-expozíció (AUC) miatt a lopinavir Cmax ↓ 2% kombináció megfelelő dózisait ‡ darunavir AUC ↓ 38% még nem állapították meg. Ezért a ‡ darunavir Cmin ↓ 51% hatásfokozóval kiegészített ‡ Lopinavir/ritonavir darunavir Cmax ↓ 21% darunavir és a lopinavir/ritonavir naponta 2×533/133.3 mg lopinavir AUC ↔ kombinált készítmény egyidejű lopinavir Cmin ↑ 13% alkalmazása ellenjavallt (lásd lopinavir Cmax ↑ 11% 4.3 pont). darunavir AUC ↓ 41% darunavir Cmin ↓ 55% darunavir Cmax ↓ 21% ‡ nem dózishoz igazított értékek alapján

CCR5 ANTAGONISTA

Maravirok maravirok AUC ↑ 305% A maravirok dózisa legyen naponta 2×150 mg maravirok Cmin NA naponta 2°×°150 mg, ha

maravirok Cmax ↑ 129%	hatásfokozóval kiegészített
darunavir, ritonavir koncentrációk a	darunavirral alkalmazzák
korábbi adatoknak megfeleltek	egyidejűleg.

α1-ADRENORECEPTOR ANTAGONISTA

Alfuzozin Elméleti megfontolások alapján a A hatásfokozóval kiegészített

darunavir várhatóan növeli az	darunavir egyidejű alkalmazása
alfuzozin plazmakoncentrációját.	alfuzozinnalellenjavallt (lásd
(CYP3A-gátlás)	4.3 pont).

ANAESTHETICUM

Alfentanil Nem vizsgálták. Az alfentanil A hatásfokozóval kiegészített

metabolizmusát a CYP3A mediálja,	darunavirral történő egyidejű
és így gátolhatja a hatásfokozóval	alkalmazás az alfentanil dózisának
kiegészített darunavir.	csökkentését teheti szükségessé, és

szükségessé teszi a tartós vagy késleltetett légzésdepresszió kockázatának monitorozását.

ANTIANGINÁS/ANTIARITMIÁS SZEREK

Dizopiramid	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	Elővigyázatosság indokolt, és ha
Flekainid	kiegészített darunavir várhatóan	rendelkezésre áll, ezeknél az
Lidokain (szisztémásan adott)	növeli ezeknek az antiarrhythmiás	antiarrhythmiás szereknél a
Mexiletin	szereknek a plazmakoncentrációját.	terápiás koncentráció monitorozása
Propafenon	(CYP3A- és/vagy CYP2D6-gátlás)	javasolt, amikor hatásfokozóval

kiegészített darunavirral adják egyidejűleg. Amiodaron

Bepridil	A hatásfokozóval kiegészített
Dronedaron	darunavir és amiodaron, bepridil,
Ivabradin	dronedaron, ivabradin, kinidin
Kinidin	vagy ranolazin együttadása
Ranolazin	ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Digoxin digoxin AUC ↑ 61% Mivel a digoxin terápiás indexe egyszeri 0,4 mg digoxin Cmin NA szűk, a hatásfokozóval kiegészített

digoxin Cmax ↑ 29%	darunavir terápiában részesülő
(↑ digoxin P-gp valószínű gátlásból	betegnél javasolt a digoxin-
származóan)	kezelést a lehető legalacsonyabb

dózissal kezdeni. A digoxin dózisát óvatosan kell titrálni a kívánt klinikai hatás eléréséig, figyelembe véve a beteg általános állapotát.

ANTIBIOTIKUMOK

Klaritromicin klaritromicin AUC ↑ 57% Óvatosan kell eljárni, amikor a naponta 2×500 mg klaritromicin Cmin ↑ 174% klaritromicint hatásfokozóval klaritromicin Cmax ↑ 26% kiegészített darunavirral # darunavir AUC ↓ 13% kombinálják. # darunavir Cmin ↑ 1% #

darunavir Cmax ↓ 17%	A beszűkült veseműködésű
14-OH-klaritromicin koncentrációja	betegeknél a klaritromicin esetén
nem volt kimutatható, amikor	el kell olvasni az Alkalmazási
darunavirral/ritonavirrel	előírásban a javasolt adagolást.

kombinálták. (↑ klaritromicin a CYP3A gátlásból és a lehetséges P-gp-gátlásból származóan)

ANTIKOAGULÁNSOK/THROMBOCYTA-AGGREGÁCIÓ-GÁTLÓ

Apixabán Nem vizsgálták. A hatásfokozóval A hatásfokozóval kiegészített Rivaroxabán kiegészített darunavirnak ezekkel az darunavir alkalmazása nem

antikoagulánsokkal történő	javasolt egy olyan direkt oralis
egyidejű alkalmazása növelheti	antikoagulánssal (DOAC), mely a
ezeknek az antikoagulánsoknak a	CYP3A4-en metabolizálódik és a
koncentrációját.	P-gp-vel transzportálódik, mert ez
(CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás)	fokozott vérzési kockázathoz

vezethet

Dabigatrán-etexilát dabigatrán-etexilát (150 mg): Darunavir/ritonavir: Edoxabán darunavir/ritonavir 800/100 mg A darunavir/rtv DOAC-kal történő

egyszeri dózis:	együttes alkalmazása esetén
dabigatrán AUC ↑ 72%	klinikai monitorozás és/vagy a
dabigatrán Cmax ↑ 64%	DOAC dóziscsökkentése

megfontolandó, ha a P-gp-vel

darunavir/ritonavir:	transzportálódó DOAC nem
800/100 mg naponta egyszer:	metabolizálódik a CYP3A4-en,
dabigatrán AUC ↑ 18%	ideértve a dabigatrán-etexilátot és
dabigatrán Cmax ↑ 22%	az edoxabánt is.

darunavir/kobicisztát:	Darunavir/kobicisztát:
800/150 mg egyszeri dózis:	A darunavir/kobi DOAC-kal
dabigatrán AUC ↑ 164%	történő együttes alkalmazása
dabigatrán Cmax ↑ 164%	esetén klinikai monitorozás és a

DOAC dóziscsökkentése

darunavir/kobicisztát:	szükséges, ha a P-gp-vel
800/150 mg naponta egyszer:	transzportálódó DOAC nem
dabigatrán AUC ↑ 88%	metabolizálódik a CYP3A4-en,
dabigatrán Cmax ↑ 99%	ideértve a dabigatrán-etexilátot és

az edoxabánt is. Ticagrelor Elméleti megfontolások alapján a

hatásfokozóval kiegészített	A hatásfokozóval kiegészített
darunavir ticagrelorral történő	darunavir ticagrelorral történő
együttes alkalmazása növelheti a	egyidejű alkalmazása ellenjavallt
ticagrelor koncentrációját (CYP3A	(lásd 4.3 pont).

és/vagy P-glükoprotein gátlás). Klopidogrel Nem vizsgálták. A klopidogrel A klopidogrel egyidejű

hozzáadása a hatásfokozóval	alkalmazása hatásfokozóval
kiegészített darunavirhez várhatóan	kiegészített darunavirrel nem
csökkenti a klopidogrel aktív	javasolt.

metabolitjának plazmakoncentrációját, amely csökkentheti a klopidogrel vérlemezkegátló aktivitását. Más, olyan thrombocyta-aggregáció-gátlók alkalmazása javasolt (pl. prazugrel), amit nem befolyásol a CYP-gátlás vagy -indukció. Warfarin Nem vizsgálták. A hatásfokozóval A nemzetközi normalizált

kiegészített darunavir egyidejű	hányados (INR) monitorozása
alkalmazása befolyásolhatja a	szükséges, ha a warfarint
warfarin koncentrációit.	hatásfokozóval kiegészített

darunavirral kombinálják.

ANTIKONVULZÍV SZEREK

Fenobarbitál Nem vizsgálták. A fenobarbitál és a A darunavir/alacsony dózisú Fenitoin fenitoin várhatóan csökkentik a ritonavir-kezelés nem darunavir és farmakológiai kombinálható ezekkel a hatásfokozójának gyógyszerekkel. plazmakoncentrációját (CYP450 enzimek indukciója) Ezeknek a gyógyszereknek darunavirral/kobicisztáttal való alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Karbamazepin karbamazepin AUC ↑ 45% A darunavir/ritonavir kombináció naponta 2×200 mg karbamazepin Cmin ↑ 54% adagolásának módosítása nem

karbamazepin Cmax ↑ 43%	ajánlott. Ha a darunavir/ritonavir
darunavir AUC ↔	kombináció és a karbamazepin
darunavir Cmin ↓ 15%	egyidejű adása szükséges, a
darunavir Cmax ↔	betegeknél figyelni kell a

karbamazepinnel összefüggő lehetséges mellékhatásokat. A karbamazepin-koncentrációt monitorozni kell, és a dózisát a megfelelő válasz eléréséig kell titrálni. A megfigyelések alapján a karbamazepin dózisának 25–50%os csökkentésére lehet szükség a darunavir/ritonavir kombináció mellett. A karbamazepin és a kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott darunavir alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Klonazepám Nem vizsgálták. Hatásfokozóval Klinikai monitorozás javasolt, ha a

kiegészített darunavir és	hatásfokozóval kiegészített
klonazepám együttadása növelheti a	darunavirt klonazepámmal
klonazepám koncentrációját.	alkalmazzák együtt.

(CYP3A-gátlás)

ANTIDEPRESSZÁNSOK

Paroxetin paroxetin AUC ↓ 39% Ha antidepresszánsokat naponta egyszer 20 mg paroxetin Cmin ↓ 37% hatásfokozóval kiegészített paroxetin Cmax ↓ 36% darunavirral adnak együtt, a # darunavir AUC ↔ javasolt módszer az # darunavir Cmin ↔ antidepresszáns dózisának az # darunavir Cmax ↔ antidepresszánsra adott Szertralin szertralin AUC ↓ 49% válaszreakció klinikai értékelésén naponta egyszer 50 mg szertralin Cmin ↓ 49% alapuló dózistitrálás. Emellett szertralin Cmax ↓ 44% azoknál a betegeknél, akik ezeknek # darunavir AUC ↔ az antidepresszánsoknak a stabil # darunavir Cmin ↓ 6% dózisait alkalmazzák, és # darunavir Cmax ↔ hatásfokozóval kiegészített darunavirkezelést kezdenek, az

A Darunavir Viatris kombinációval	antidepresszánsra adott
kapcsolatos adatokkal szemben a	válaszreakció monitorozása
darunavir/kobicisztát emelheti	szükséges.

ezeknek az antidepresszánsoknak a plazmakoncentrációját (CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás). Amitriptilin

Dezipramin	A hatásfokozóval kiegészített	A hatásfokozóval kiegészített
Imipramin	darunavirnak ezekkel az	darunavir és ezeknek az
Nortriptilin	antidepresszánsokkal történő	antidepresszánsoknak az egyidejű
Trazodon	egyidejű alkalmazása növelheti	alkalmazásakor klinikai

ezeknek az antidepresszánsoknak a	monitorozás javasolt, és az
koncentrációját.	antidepresszáns dózisának
(CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás)	módosítására lehet szükség.

ANTIDIABETIKUMOK

Metformin Nem vizsgálták. Elméleti A beteg gondos monitorozása és a

megfontolások alapján a	metformin dózisának módosítása
kobicisztáttal egyidejűleg	javasolt a kobicisztáttal
alkalmazott darunavir várhatóan	egyidejűleg alkalmazott darunavirt
növeli a metformin	szedő betegeknél.
plazmakoncentrációját.	(nem érvényes a ritonavirral
(MATE1-gátlás)	egyidejűleg alkalmazott darunavir

esetén)

ANTIEMETIKUMOK

Domperidon Nem vizsgálták. A domperidon együttadása hatásfokozóval kiegészített darunavirral ellenjavallt.

ANTIFUNGÁLIS SZEREK

Vorikonazol Nem vizsgálták. A ritonavir A vorikonazol nem adható együtt a

csökkentheti a vorikonazol	hatásfokozóval kiegészített
plazmakoncentrációit.	darunavirral, csak abban az
(CYP450 enzimek indukálása)	esetben, ha az előny/kockázat

arány mérlegelése alapján a A kobicisztáttal egyidejűleg vorikonazol alkalmazása indokolt. alkalmazott darunavirral történő együttes adásakor a vorikonazol-koncentrációk növekedhetnek vagy csökkenhetnek. (CYP450 enzimek gátlás)

Flukonazol	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	Elővigyázatosság indokolt és
Izavukonazol	kiegészített darunavir növelheti a	klinikai monitorozás javasolt.
Itrakonazol	gombaellenes szerek	Ha egyidejű alkalmazásuk
Pozakonazol	plazmakoncentrációját és a	szükséges, az itrakonazol napi

pozakonazol, izavukonazol, dózisa nem haladhatja meg a itrakonazol vagy flukonazol 200 mg-ot. növelheti a darunavir koncentrációját. (CYP3A-és/vagy P-gp-gátlás) Klotrimazol Nem vizsgálták. A klotrimazol egyidejű szisztémás alkalmazása hatásfokozóval kiegészített Darunavir-ral növelheti a darunavir és/vagy klotrimazol plazmakoncentrációit. darunavir AUC24h-érték ↑ 33% (populációs farmakokinetikai modellen alapulva)

KÖSZVÉNYELLENES KÉSZÍTMÉNYEK

Kolhicin Nem vizsgálták. A kolhicin A kolhicin dózisának csökkentése,

egyidejű szisztémás alkalmazása	illetve a kolhicin kezelés
hatásfokozóval kiegészített	megszakítása javasolt a normál
darunavirral	vesefunkciójú vagy májfunkciójú
növelheti a kolhicin-expozíciót.	betegek esetén, ha hatásfokozóval
(CYP3A- és/vagy P-gp-gátlás)	kiegészített darunavir adása

szükséges. Azoknál a betegeknél, akiknek beszűkült a vese- vagy májműködésük, a hatásfokozóval kiegészített darunavir és kolhicin együttes adása ellenjavallt (lásd 4.3 és 4.4 pont).

MALÁRIAELLENES SZEREK

Artemether/	artemether AUC ↓ 16%	A hatásfokozóval kiegészített
Lumefantrin	artemether Cmin ↔	darunavir és
80/480 mg, 6 dózis: 0., 8., 24.,	artemether Cmax ↓ 18%	artemether/lumefantrin kombináció
36., 48. és 60. órában	dihidroartemizinin AUC ↓ 18%	a dózis módosítása nélkül

dihidroartemizinin Cmin ↔	alkalmazható, azonban a
dihidroartemizinin Cmax ↓ 18%	lumefantrin expozíció emelkedése
lumefantrin AUC ↑ 175%	miatt, a kombinációt
lumefantrin Cmin ↑ 126%	elővigyázatossággal kell
lumefantrin Cmax ↑ 65%	alkalmazni.

darunavir AUC ↔ darunavir Cmin ↓ 13% darunavir Cmax ↔

ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK

Rifampicin Nem vizsgálták. A rifapentin és a A rifapentin és a hatásfokozóval Rifapentin rifampicin erős kiegészített darunavir CYP3A4-induktorok, és kimutatták, kombinációja nem javasolt. hogy az egyéb proteáz-inhibitorok

koncentrációjának lényeges	A hatásfokozóval kiegészített
csökkenését okozza, amely	darunavir kombinációja
virológiai kudarchoz és rezisztencia	rifampicinnel ellenjavallt (lásd
kialakulásához vezethet (CYP450	4.3 pont).

enzim-indukció). A csökkent expozíció ellensúlyozására tett kísérletek során az alacsony dózisú ritonavirrel együttadott egyéb proteáz-inhibitorok dózisának növelésekor májreakciók nagy gyakoriságát figyelték meg a rifampicinnel. ** Rifabutin rifabutin AUC ↑ 55% A ritonavirral egyidejűleg ** másodnaponta 1×150 mg rifabutin Cmin ↑ NA alkalmazott darunavir kombinációt **

rifabutin Cmax ↔	kapó betegeknél a 300 mg/nap
darunavir AUC ↑ 53%	szokásos rifabutin dózis 75%-os
darunavir Cmin ↑ 68%	csökkentése (azaz másodnaponta
darunavir Cmax ↑ 39%	egyszer 150 mg rifabutin) és a

** a rifabutin aktív alkotórészei rifabutinnal összefüggő (alapvegyület + 25-O-dezacetil nemkívánatos hatások fokozott metabolit) monitorozása indokolt. Amennyiben biztonságossági

Az interakciós vizsgálatban a	kérdések merülnek fel, a rifabutin
rifabutin napi szisztémás	adagolása közötti időszak további
expozíciója az önmagában adott	meghosszabbítását és/vagy a
napi egyszeri 300 mg-os kezelés,	rifabutin szintek monitorozását
illetve darunavir/ritonavirrel	meg kell fontolni.
(naponta 2x 600/100 mg)	Figyelembe kell venni a
kombinációban másodnaponta	HIV-fertőzött betegek
egyszer adott 150 mg-os kezelés	tuberkulózisának megfelelő
esetén hasonló volt, a	kezelésére vonatkozó hivatalos
25-O-dezacetil-rifabutin aktív	szakmai útmutatót.
metabolit napi expozicíójának kb.	A darunavir/ritonavir
10-szeres növekedése mellett.	biztonságossági profilja alapján a
Továbbá a rifabutin aktív	darunavir expozíciójának rifabutin
alkotórészei (alapvegyület +	jelenlétében történő növekedése
25-O-dezacetil metabolit)	nem indokolja a
összességének AUC-értéke	darunavir/ritonavir dózisának
1,6-szeresére növekedett, míg a	módosítását.
Cmax hasonló maradt.	Farmakokinetikai modellezés
A napi egyszeri 150 mg-os	alapján ez a 75%-os adagolás
referencia dózissal való	csökkentés akkor is alkalmazható,
összehasonlítás adatai hiányoznak.	ha a betegek a rifabutint

300 mg/nap dózistól eltérő dózisban kapják.

(A rifabutin a CYP3A induktora és

szubsztrátja.) A darunavir	A kobicisztáttal egyidejűleg
szisztémás expozíciójának	alkalmazott darunavir és rifabutin
növekedését figyelték meg, ha a	együttes adása nem javasolt.

darunavir/100 mg ritonavirkezeléssel egyidejűleg rifabutint alkalmaztak (másodnaponta egyszer 150 mg).

DAGANATELLENES SZEREK

Dazatinib	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	Ezeknek a gyógyszereknek a
Nilotinib	kiegészített darunavir várhatóan	koncentrációja emelkedhet, amikor
Vinblasztin	növeli ezeknek a daganatellenes	hatásfokozóval kiegészített
Vinkrisztin	szereknek a plazmakoncentrációját.	darunavirral adják egyidejűleg,

(CYP3A-gátlás) ami az ezekkel a szerekkel rendszerint járó nemkívánatos események potenciális gyakoribbá válását eredményezi. Ezen daganatellenes szerek egyikének hatásfokozóval kiegészített darunavirral történő kombinálásakor elővigyázatosság

Az everolimusz vagy irinotekán és a hatásfokozóval kiegészített Everolimusz darunavir egyidejű alkalmazása Irinotekán nem javasolt.

ANTIPSZICHOTIKUMOK/NEUROLEPTIKUMOK

Kvetiapin Nem vizsgálták. A hatásfokozóval A hatásfokozóval kiegészített

kiegészített darunavir várhatóan	darunavir együttadása kvetiapinnel
növeli ezeknek az	ellenjavallt, mivel ez növelheti a
antipszichotikumoknak a	kvetipinnel-összefüggő toxicitást.
plazmakoncentrációját.	A kvetiapin emelkedett
(CYP3A-gátlás)	koncentrációi kómához

vezethetnek (lásd 4.3 pont).

Perfenazin	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	A hatásfokozóval kiegészített
Riszperidon	kiegészített darunavir várhatóan	darunavirral történő egyidejű
Tioridazin	növeli ezeknek az	alkalmazáskor ezen gyógyszerek

antipszichotikumoknak a dózisának a csökkentésére lehet plazmakoncentrációját. szükség. (CYP3A, CYP2D6-és/vagy P-gp-gátlás ) A hatásfokozóval kiegészített

Lurazidon	darunavir és a lurazidon, pimozid
Pimozid	vagy szertindol egyidejű
Szertindol	alkalmazása ellenjavallt (lásd

4.3 pont).

β-BLOKKOLÓK

Karvedilol	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	A hatásfokozóval kiegészített
Metoprolol	kiegészített darunavir várhatóan	darunavir β-blokkolókkal történő
Timolol	növeli ezeknek a β-blokkolóknak a	egyidejű alkalmazásakor klinikai

plazmakoncentrációját. monitorozás javasolt. A (CYP2D6-gátlás) β-blokkolók alacsonyabb dózisban történő alkalmazása mérlegelendő.

KALCIUM-CSATORNA BLOKKOLÓK

Amlodipin	Nem vizsgálták. A hatásfokozóval	A terápiás hatás és a mellékhatások
Diltiazem	kiegészített darunavir várhatóan	gondos klinikai monitorozása
Felodipin	emelheti a kalcium-csatorna	ajánlott, ha ezen gyógyszereket a
Nikardipin	blokkolók plazmakoncentrációit.	hatásfokozóval kiegészített
Nifedipin	(CYP3A és/vagy CYP2D6 gátlás)	darunavirral egyidejűleg

Verapamil alkalmazzák.

KORTIKOSZTEROIDOK

Elsődlegesen a CYP3A útján	Flutikazon: egy klinikai	A hatásfokozóval kiegészített
metabolizálódó	vizsgálatban, ahol naponta	darunavir együttadása olyan
kortikoszteroidok (beleértve a	2x 100 mg ritonavir kapszula	kortikoszeroidokkal (minden
betametazon, budezonid,	mellett intranazálisan 50 µg	alkalmazási mód esetén), amelyek
flutikazon, mometazon,	flutikazon-propionátot (naponta	a CYP3A útján metabolizálódnak
prednizon, triamcinolon is)	négyszer) alkalmaztak 7 napon át	megnövelheti a szisztémás

egészséges önkénteseken, a	kortikoszteroid hatások
flutikazon-propionát	kifejlődésének kockázatát,
plazmakoncentrációi jelentősen	beleértve a Cushing szindrómát és
emelkedtek, miközben az intrinsic	mellékvesekéreg szupressziót is.

kortizolszintek megközelítőleg

86%-kal (90%-os konfidencia	CYP3A útján metabolizálódó
intervallum: 82-89%) csökkentek.	kortikoszteroidokkal történő
Kifejezettebb hatás várható a	együttadás nem ajánlott, csak
flutikazon inhalációs alkalmazása	abban az esetben, ha a kezelés
során. A ritonavir és az inhalációs	várhatóan nagyobb előnnyel jár a
vagy intranazális flutikazon	beteg számára, mint a kockázat,
együttes alkalmazása során a	mely esetben a betegeknél a
kortikoszteroid szisztémás hatásait	szisztémás kortikoszteroid hatások
jelentették, így Cushing szindrómát	monitorozása szükséges.

és mellékvesekéreg szupressziót. A

flutikazon magas szisztémás	Különösen hosszútávú használat
expozíciójának hatása a ritonavir	céljából megfontolandó olyan
plazmaszintjeire nem ismert.	alternatív kortikoszteroidok
Más kortikoszteroidok:	alkalmazása, melyek
interakcióját nem vizsgáltak.	metabolizmusa kevésbé függ a
Ezeknek a gyógyszereknek a	CYP3A-tól, pl. beklometazon.
plazmakoncentrációja	.

megnövekedhet, amikor hatásfokozóval kiegészített darunavirral adják együtt, ami csökkent szérum kortizol-koncentrációt eredményez. Dexametazon Nem vizsgálták. A dexametazon A szisztémás dexametazont (szisztémás) csökkentheti a darunavir óvatosan kell alkalmazni a plazmakoncentrációját. hatásfokozóval kiegészített (CYP3A-indukció) darunavirral.

ENDOTHELIN-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Boszentán Nem vizsgálták. A boszentán és a A darunavir/alacsony dózisú

hatásfokozóval kiegészített	ritonavir kombinációval történő
darunavir egyidejű alkalmazása	együttes adásakor a beteg
növelheti a boszentán	boszentán-tolerabilitását
plazmakoncentrációját.	monitorozni kell.

A boszentán várhatóan csökkenti a

darunavir és/vagy farmakológiai	A kobicisztáttal együtt alkalmazott
hatásfokozójának	darunavir és boszentán együttes
plazmakoncentrációját.	adása nem javasolt.

(CYP3A-indukció)

HEPATITIS C-VIRUS (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VIRUSELLENES SZEREK

NS3-4A proteázgátlók Elbasvir/grazoprevir A hatásfokozóval kiegészített A hatásfokozóval kiegészített

Darunavir Viatris növelheti a	Darunavir Viatris egyidejű
grazoprevir expozicióját.	alkalmazása
(CYP3A és OATP1B gátlás)	elbasvir/grazoprevirrel ellenjavallt

(lásd 4.3 pont).

Glekaprevir/pibrentasvir Elméleti megfontolások alapján a A hatásfokozóval kiegészített

hatásfokozóval kiegészített	darunavir és a glekaprevir /
darunavir fokozhatja a	pibrentasvir együttes alkalmazása
glekaprevir- és a	nem javasolt.

pibrentasvir -expozíciót. (P-gp, BCRP és/vagy OATP1B1/3gátlás)

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Nem vizsgálták. A közönséges A hatásfokozóval kiegészített (Hypericum perforatum) orbáncfű várhatóan csökkenti a darunavir kezeléssel egyidejűleg

darunavir vagy farmakológiai	nem szabad közönséges
hatásfokozói	orbáncfüvet (Hypericum
plazmakoncentrációit.	perforatum) tartalmazó
(CYP450-indukció)	készítményt alkalmazni (lásd

4.3 pont). Ha a beteg már szed közönséges orbáncfüvet tartalmazó készíményt, akkor annak szedését le kell állítani, és a vírusszinteket lehetőség szerint ellenőrizni kell. A darunavir (és a ritonavir) expozíció megnövekedhet a közönséges orbáncfű-kezelés leállításakor. Az indukciós hatás a közönséges orbáncfű-kezelés abbahagyása után még legalább 2 hétig fennállhat.

HMG CO-A REDUKTÁZGÁTLÓK

Lovasztatin Nem vizsgálták. A lovasztatin és a A lovasztatin és a szimvasztatin Szimvasztatin szimvasztatin plazmakoncentrációja megemelkedett

várhatóan jelentősen megemelkedik	plazmakoncentrációi myopathiát,
a hatásfokozóval kiegészített	beleértve a rhabdomyolysist is,
darunavirral	okozhatnak. Ezért a
való együttadáskor. (CYP3A gátlás)	hatásfokozóval kiegészített

darunavir egyidejű alkalmazása ellenjavallt lovasztatinnal vagy szimvasztatinnal (lásd 4.3 pont). Atorvasztatin atorvasztatin AUC ↑ 3-4-szeres Amennyiben az atorvasztatin és a naponta 1×10 mg atorvasztatin Cmin ↑ ≈5,5-10-szeres hatásfokozóval kiegészített atorvasztatin Cmax ↑ ≈2-szeres darunavir egyidejű alkalmazása # darunavir/ritonavir javasolt, a kezelést az atorvasztatin naponta 1x 10 mg-os dózisával Ω ajánlott kezdeni. A klinikai atorvasztatin AUC ↑ 290% Ω atorvasztatin Cmax ↑ 319% választól függően fokozatosan Ω atorvasztatin Cmin ND lehet emelni az atorvasztatin Ω dózisát. darunavir/cobicistat 800/150 mg kombinációval ¶ Pravasztatin pravasztatin AUC ↑ 81% Amennyiben indokolt a egyszeri 40 mg pravastatin Cmin NA pravasztatin és a hatásfokozóval pravasztatin Cmax ↑ 63% kiegészített darunavir egyidejű ¶ az egyének korlátozott alkalmazása, a kezelést a lehető hányadában legfeljebb 5-szörös legalacsonyabb pravasztatin emelkedést váltott ki dózissal kell kezdeni és a dózist titrálni kell a kívánt klinikai hatás eléréséig, a biztonságosság monitorozása mellett.

║ Rozuvasztatin rozuvasztatin AUC ↑ 48% Amennyiben indokolt a ║ naponta 1×10 mg rozuvasztatin Cmax ↑ 144% rozuvasztatin és a hatásfokozóval ║ publikált adatok alapján kiegészített darunavir/ritonavir kombinációval darunavir egyidejű alkalmazása, a kezelést a lehető legalacsonyabb § rosuvasztatin AUC ↑ 93% rozuvasztatin dózissal kell kezdeni § rosuvasztatin Cmax ↑ 277% és a dózist, a biztonságosság § rosuvasztatin Cmin ND monitorozása mellett, a kívánt § darunavir/kobicisztát 800/150 mg klinikai hatás eléréséig emelni kell. kombinációval

EGYÉB LIPIDSZINTET MÓDOSÍTÓ SZEREK

Lomitapid Elméleti megfontolások alapján a Az együttes alkalmazás ellenjavallt hatásfokozóval kiegészített (lásd 4.3 pont). Darunavir várhatóan növeli a lomitapid expozícióját, ha együttesen alkalmazzák. (CYP3A-gátlás)

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

# Ranitidin darunavir AUC ↔ A hatásfokozóval kiegészített # naponta 2×150 mg darunavir Cmin ↔ darunavir a dózis módosítása # darunavir Cmax ↔ nélkül alkalmazható H2-receptorantagonistákkal együtt.

IMMUNSZUPRESSZÍV SZEREK

Ciklosporin	Nem vizsgálták. Ezeknek az	Az immunszupresszív szer terápiás
Szirolimusz	immunszuppresszánsoknak az	monitorozását el kell végezni,
Takrolimusz	expozíciója növekedni fog, amikor	amennyiben egyidejű alkalmazásra
Everolimusz	hatásfokozóval kiegészített	kerül sor.

darunavirral adják egyidejűleg. Az everolimusz és a (CYP3A-gátlás). hatásfokozóval kiegészített darunavir egyidejű alkalmazása nem javasolt.

INHALÁLT BÉTA-AGONISTÁK

Szalmeterol Nem vizsgálták. A szalmeterol A hatásfokozóval kiegészített

hatásfokozóval kiegészített	darunavir együttes adása
darunavirral történő egyidejű	szalmeterollal nem ajánlott. A
alkalmazása növelheti a szalmeterol	kombináció növelheti a
plazmakoncentrációit.	szalmeterol cardiovasculáris

mellékhatásainak kockázatát, beleértve a QT-távolság menyúlását, a palpitációt, illetve a sinus tachycardiát.

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK / OPIOID FÜGGŐSÉG KEZELÉSE

Metadon	R(-) metadon AUC ↓ 16%	A metadon dózisát nem kell
egyedi dózis, napi 1×55–	R(-) metadon Cmin ↓ 15%	módosítani, ha egyidejű adását
150 mg-os tartományban	R(-) metadon Cmax ↓ 24%	kezdik hatásfokozóval kiegészített

darunavirral. Azonban a metadon

Ezzel szemben előfordulhat, hogy a	dózis módosítására lehet szükség
darunavir/kobicisztát emeli a	hosszabb idejű együttadás esetén.
metadon plazmakoncentrációit (lásd	Ezért klinikai monitorozás ajánlott,
kobicisztát Alkalmazási előírás).	mivel a fenntartó terápiát néhány

betegnél esetleg módosítani kell. Buprenorfin/naloxon buprenorfin AUC ↓ 11% A norbuprenorfin farmakokinetikai naponta 1×8/2 mg–16/4 mg buprenorfin Cmin ↔ paraméterei emelkedésének

buprenorfin Cmax ↓ 8%	klinikai jelentőségét még nem
norbuprenorfin AUC ↑ 46%	állapították meg. A buprenorfin
norbuprenorfin Cmin ↑ 71%	dózisának módosítására
norbuprenorfin Cmax ↑ 36%	valószínűleg nincs szükség, ha
naloxon AUC ↔	hatásfokozóval kiegészített
naloxon Cmin NA	darunavirral adják együtt, de az
naloxon Cmax ↔	opioid toxicitás jeleinek gondos

klinikai monitorozása ajánlott.

Fentanil	Elméleti megfontolások alapján a	Klinikai monitorozás javasolt, ha
Oxikodon	hatásfokozóval kiegészített	ezeket a fájdalomcsillapítókat
Tramadol	Darunavir megnövelheti ezeknek a	hatásfokozóval kiegészített

fájdalomcsillapítóknak a Darunavir-ral alkalmazzák együtt. plazmakoncentrációját. (CYP2D6- és/vagy CYP3A-gátlás)

ÖSZTROGÉN ALAPÚ FOGAMZÁSGÁTLÓK

€ Droszpirenon droszpirenon AUC ↑ 58% Az esetleges hiperkalémia miatt a € Etinilösztradiol droszpirenon Cmin ND droszpirenon-tartalmú € (3 mg/0.02 mg naponta droszpirenon Cmax ↑ 15% készítmények és Darunavir € egyszer) etinilösztradiol AUC ↓ 30% együttes alkalmazásakor klinikai € etinilösztradiol Cmin ND monitorozás javasolt. € etinilösztradiol Cmax ↓ 14% € Ösztrogén alapú fogamzásgátlók és darunavir/kobicisztát kombinációval hatásfokozóval kiegészített darunavir együttadásakor alternatív Etinilösztradiol etinilösztradiol AUC ↓ 44% vagy kiegészítő fogamzásgátlást Noretindron etinilösztradiol Cm ↓ 62% kell alkalmazni. Az ösztrogéneket in naponta 1×35 µg/1 mg etinilösztradiol Cm ↓ 32% hormonpótló terápiaként ax noretindron AUC ↓ 14% alkalmazó betegeknél az noretindron Cm ↓ 30% ösztrogénhiány jeleinek klinikai in noretindron Cm ↔ megfigyelése szükséges. ax β darunavir/ritonavir kombinációval

OPIÁT-ANTAGONISTÁK

Naloxegol Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített darunavir és naloxegol együttadása ellenjavallt.

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)

# Erectilis dysfunkció Egy interakciós vizsgálatban Az avanafil és a hatásfokozóval kezeléseként: hasonló szisztémás szildenafil kiegészített darunavir kombináció

Avanafil	expozíciót figyeltek meg, ha	alkalmazása ellenjavallt (lásd
Szildenafil	egyszeri 100 mg szildenafilt	4.3 pont).
Tadalafil	önmagában vagy ha egyszeri 25 mg	Az erectilis dysfunkció
Vardenafil	szildenafilt darunavir/alacsony	kezeléseként alkalmazott egyéb

dózisú ritonavir kombinációval PDE-5 gátlók hatásfokozóval együtt alkalmaztak. kiegészített darunavirral történő egyidejű alkalmazásakor óvatosság szükséges. Ha a hatásfokozóval kiegészített darunavirral egyidejűleg szildenafil, vardenafil vagy tadalafil adása szükséges, az ajánlott dózis nem haladhatja meg szildenafilnál az egyszeri 25 mg-ot 48 óránként, a vardenafilnál az egyszeri 2,5 mg-ot 72 óránként, a tadalafilnál pedig az egyszeri 10 mg-ot 72 óránként.

Pulmonális artériás hypertonia Nem vizsgálták. A pulmonális A hatásfokozóval kiegészített kezeléseként: artériás hypertonia kezelésként darunavirral egyidejűleg, a Szildenafil alkalmazott szildelafil vagy pulmonális artériás hypertonia Tadalafil tadelafil egyidejű alkalmazása kezelésére alkalmazott szildelafil

hatásfokozóval kiegészített	biztonságos és hatásos dózisát nem
darunavirral növelheti a szildelafil	határozták meg.
és tadelafil plazmakoncentrációit.	A szildenafillal összefüggő
(CYP3A-gátlás)	mellékhatások (beleértve:

látászavar, hypotensio, elhúzódó erectio, ájulás) lehetősége emelkedett. Ezért a pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott szildelafil egyidejű adása hatásfokozóval kiegészített darunavirral ellenjavalt. (lásd 4.3 pont). A pulmonális artériás hypertonia kezelésként alkalmazott tadalafil egyidejű adása a hatásfokozóval kiegészített darunavirral nem

PROTONPUMPA GÁTLÓK

# Omeprazol darunavir AUC ↔ A hatásfokozóval kiegészített # naponta 1×20 mg darunavir Cmin ↔ darunavir a dózis módosítása # darunavir Cmax ↔ nélkül alkalmazható protonpumpagátlókkal együtt.

SZEDATÍVUMOK/HYPNOTICUMOK

Buszpiron	Nem vizsgálták. A	A hatásfokozóval kiegészített
Klorazepát	szedatívumok/hypnoticumok	darunavir és ezeknek a
Diazepám	nagymértékben a CYP3A	szedatívumoknak/hypnoticumokna
Esztazolám	metabolizálja. A hatásfokozóval	k az egyidejű alkalmazásakor
Flurazepám	kiegészített darunavir egyidejű	klinikai monitorozás javasolt, és a
Midazolám (parenterálisan	alkalmazása nagymértékben	szedatívumok/hypnoticumok
adott)	növelheti ezeknek a	alacsonyabb dózisban történő
Zolpidem	gyógyszereknek a koncentrációját.	adagolása mérlegelendő.

Ha a parenterális midazolámot	Ha a parenterális midazolámot
hatásfokozóval kiegészített	hatásfokozóval kiegészített
darunavirral adják egyidejűleg, az	darunavirral adják egyidejűleg, azt
nagymértékben növelheti ennek a	intenzív osztályon vagy hasonló,
benzodiazepinnek a	olyan környezetben kell végezni,
koncentrációját. A parenterális	ahol légzésdepresszió és/vagy
midazolám és egyéb proteáz-	tartós szedáció esetén biztosítható
inhibitorok egyidejű	a szoros klinikai monitorozás és a
alkalmazásából származó adatok a	megfelelő gyógyszeres kezelés. A
midazolám plazmaszintjének	midazolám dózismódosítása
esetleg 3-4-szeres növekedésére	mérlegelendő, különösen akkor, ha
utalnak.	több mint egyetlen dózis kerül

beadásra. A hatásfokozóval kiegészített darunavir triazolámmal vagy per Midazolám (per os adott) os midazolámmal történő együttes Triazolám adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

EJACULATIO PRAECOX KEZELÉSE

Dapoxetin Nem vizsgálták. Hatásfokozóval kiegészített darunavir és dapoxetin együttadása ellenjavallt.

UROLÓGIAI GYÓGYSZEREK

(lásd 4.2 pont Adagolás). † A darunavir és 100 mg ritonavir kombináció más HIV-proteáz-inhibitorokkal (pl. [fosz]amprenavir, nelfinavir és tipranavir) való együttadásának hatásosságát és biztonságosságát HIV-betegeken nem állapították meg. A jelenlegi kezelési irányelvek szerint proteáz-inhibitorokkal történő kettős kezelés általában nem ajánlott. ‡ Vizsgálatot végeztek napi egyszeri 300 mg tenofovir dizoproxil fumaráttal

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Általános szabályként, amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról dönt terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére, következményesen csökkentve a HIV-fertőzés vertikális transzmissziójának kockázatát újszülöttbe, figyelembe kell venni mind az állatkísérletekből származó adatokat, mind a terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat. Terhes nőkön nem végeztek darunavirrel a terhesség kimenetelére vonatkozó, megfelelő és jól kontrollált vizsgálatokat. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A terhesség alatti 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez (lásd 5.2 pont), ami a terápiás sikertelenség fokozott kockázatával és a HIV gyermekre történő átvitelének fokozott kockázatával járhat. Ezért a darunavir/kobicisztát-kezelést nem szabad elkezdeni a terhesség alatt, és egy alternatív kezelési rendre kell átállni azoknál a nőknél, akik a darunavir/kobicisztát-kezelés alatt esnek teherbe (lásd 4.2 és 4.4 pont). A darunavir vagy alacsony dózisú ritonavir kombináció terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a potenciális előny meghaladja a potenciális kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a darunavir kiválasztódik-e az emberi anyatejbe. Patkányokon végzett kísérletek kimutatták a darunavir anyatejbe történő kiválasztódását, és nagy dózisok (1000 mg/kg/nap) alkalmazása az utódban toxicitást eredményezett. A darunavirkezelésben részesülő nőket fel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőben jelentkező mellékhatások lehetősége miatt nem szabad szoptatniuk. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Nincsenek humán adatok a darunavir fertilitásra kifejtett hatására vonatkozóan. A darunavirkezelés patkányokon nem hatott sem a párzásra, sem a fertilitásra (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A darunavir kobicisztáttal vagy ritonavirrel kombinációban nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban néhány betegen szédülést jelentettek a darunavir és kobicisztát vagy alacsony dózisú ritonavir kombinációt tartalmazó kezelések során, amit figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességének megítélésekor (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai fejlesztési program során (N = 2 613, előzőleg már kezelt beteg, akiknél a terápiát naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir adásával kezdték) a betegek 51,3%-a tapasztalt legalább egy mellékhatást. A betegek teljes átlagos kezelési időtartama 95,3 hét volt. A klinikai vizsgálatok során jelentett és a spontán jelentések alapján a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, bőrkiütés, fejfájás és hányinger voltak. A leggyakoribb súlyos reakciók az akut veseelégtelenség, myocardialis infarctus, immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, thrombocytopenia, osteonecrosis, hasmenés, hepatitis és láz voltak. A 96 hetes elemzés alapján a korábban kezelésben még nem részesült betegeknél a napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavir biztonságossági profilja hasonló volt a naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavirt kapó, előzőleg már kezelt betegeknél észlelthez, kivéve a hányingert, melyet gyakrabban figyeltek meg a kezelésben még nem részesült betegeknél. A hányinger enyhe formában jelentkezett. A napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavirkezelést átlagosan 162,5 hétig kapó, korábban kezelésben nem részesült betegek adatainak 192 hetes elemzésekor nem azonosítottak új biztonságossági tényezőt. A darunavirral/kobicisztáttal végzett III. fázisú GS-US-216-130 klinikai vizsgálatban (N = 313, korábban még nem kezelt és korábban már kezelt vizsgálati alany) a betegek 66,5%-a észlelt legalább egy nemkívánatos hatást. A kezelés átlagos időtartama 58,4 hét volt. A leggyakoribb, jelentett nemkívánatos hatás a hasmenés (28%), a hányinger (23%) és a bőrkiütés volt (16%). Súlyos nemkívánatos hatások a diabetes mellitus, a (gyógyszer) túlérzékenység, az immunrekonstitúciós gyulladásos szindróma, a bőrkiütés és a hányás volt. A kobicisztátra vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában. A nemkívánatos hatások táblázatos listája A nemkívánatos hatások szervrendszerek és gyakorisági kategória szerint csoportosítva vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A darunavir/ritonavir mellett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően megfigyelt nemkívánatos hatások MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategóriák Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori herpes simplex Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori thrombocytopenia, neutropenia, anémia, leukopenia Ritka emelkedett eozinofilszám

Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma, (gyógyszer)túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori hypothyreosis, pajzsmirigy stimuláló hormon emelkedett vérszintje Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori diabetes mellitus, hypertriglyceridaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia Nem gyakori köszvény, anorexia, étvágycsökkenés, testtömeg-csökkenés, testtömeg-növekedés, hyperglykaemia, inzulin rezisztencia, nagy sűrűségű lipoprotein csökkenése, étvágyfokozódás, polydipsia, emelkedett szérum laktát dehidrogenáz Pszichiátriai kórképek Gyakori álmatlanság Nem gyakori depresszió, dezorientáció, szorongás, alvászavar, szokatlan álmok, rémálom, csökkent libido, Ritka zavart tudatállapot, hangulatváltozás, nyugtalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori fejfájás, perifériás neuropathia, szédülés Nem gyakori letargia, paraesthesia, hypaesthesia, dysgeusia, figyelemzavar, memóriazavar, aluszékonyság Ritka ájulás, görcsroham, ageusia, alvási fázis ritmusának zavara Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori conjunctiva hyperaemia, száraz szem Ritka látászavar A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori myocardialis infarctus, angina pectoris, QT-távolság megnyúlás az EKG-n, tachycardia Ritka akut myocardialis infarctus, sinus bradycardia, palpitáció Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hypertensio, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori dyspnoe, köhögés, orrvérzés, torok irritáció Ritka rhinorrhoea

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés Gyakori hányás, hányinger, hasi fájdalom, emelkedett szérum amiláz, dyspepsia, haspuffadás, flatulencia Nem gyakori pancreatitis, gastritis, gastrooesophagilis reflux betegség, stomatitis aphtosa, émelygés, szájszárazság, hasi diszkomfortérzés, székrekedés, emelkedett szérum lipáz, böfögés, oralis dysaesthesia Ritka stomatitis, vérhányás, ajakgyulladás, ajakszárazság, lepedékes nyelv Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori emelkedett alanin aminotranszferáz Nem gyakori hepatitis, cytolyticus hepatitis, steatosis hepatis, hepatomegalia, emelkedett transzamináz, emelkedett aszpartát aminotranszferáz, emelkedett szérum bilirubin, emelkedett alkalikus foszfatáz, emelkedett gamma-glutamiltranszferáz A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Gyakori bőrkiütés (beleértve a maculosus, maculopapularis, papularis, erythematosus és viszkető bőrkiütést is), pruritus Nem gyakori angioödéma, generalizált bőrkiütés, allergiás dermatitis, urticaria, ekcéma, erythema, hyperhydrosis, éjszakai izzadás, alopecia, akne, száraz bőr, köröm elszíneződés Ritka DRESS, Stevens-Johnson-szindróma, erythema multiforme, dermatitis, seborrhoeás dermatitis, bőrlézió, xeroderma Nem ismert toxicus epidermalis necrolysis, akut, generalizált exanthemás pustulosis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nem gyakori myalgia, osteonecrosis, izomgörcsök, izomgyengeség, arthralgia, végtagfájdalom, osteoporosis, emelkedett szérum kreatinin foszfokináz Ritka musculoskeletalis merevség, arthritis, ízületi merevség Vese és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori akut veseelégtelenség, veseelégtelenség, nephrolithiasis, emelkedett szérum kreatinin, proteinuria, bilirubinuria, dysuria, nocturia, pollakisuria Ritka csökkent kreatinin clearance, § Ritka kristály nephropathia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori erectilis dysfunctio, gynaecomastia

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori asthenia, fáradtság Nem gyakori pyrexia, mellkasi fájdalom, perifériás ödéma, rossz közérzet, forróságérzet, irritabilitás, fájdalom Ritka hidegrázás, különös érzés, xerosis § a forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2. revízió, 2009. szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg. A darunavir/kobicisztát mellett megfigyelt mellékhatások felnőttek esetében MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategóriák Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori (gyógyszer)túlérzékenység Nem gyakori immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori anorexia, diabetes mellitus, hypercholesterinaemia, hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia

Pszichiátriai kórképek Gyakori szokatlan álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori fejfájás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori hasmenés, hányinger Gyakori hányás, hasi fájdalom, haspuffadás, dyspepsia, flatulencia, emelkedett hasnyálmirigy enzimek Nem gyakori akut pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori emelkedett májenzimek Nem gyakori hepatitis*, cytolyticus hepatitis* A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Nagyon gyakori bőrkiütés (beleértve a maculosus, maculopapularis, papularis, erythematosus viszkető bőrkiütést, generalizált bőrkiütést és allergiás dermatitist) Gyakori angioödéma, pruritus, urticaria Ritka gyógyszer okozta reakció eosinophyliával és szisztémás tünetekkel*, Stevens-Johnsonszindróma* Nem ismert toxicus epidermalis necrolysis*, akut generalizált exanthemás pustulosis* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori myalgia Nem gyakori osteonecrosis*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek § Ritka kristály nephropathia* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori gynaecomastia* Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori fáradtság Nem gyakori asthenia Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori emelkedett szérumkreatinin-szint

ezeket a mellékhatásokat nem klinikai vizsgálatok során, darunavir/kobicisztáttal összefüggésben jelentették, hanem

darunavir/ritonavir-kezeléssel összefüggésben jelezték és előfordulásuk darunavir/kobicisztáttal összefüggésben is várható § a forgalombahozatalt követően azonosított mellékhatás. Az alkalmazási előírásra vonatkozó irányelv szerint (2. revízió, 2009. szeptember) ennek a mellékhatásnak a forgalombahozatalt követő gyakoriságát a „3-as szabály” alapján határozták meg. Kiválasztott nemkívánatos hatások leírása Bőrkiütés A klinikai vizsgálatok során a bőrkiütés leginkább enyhe–közepesen súlyos formában jelentkezett, gyakran a kezelés első négy hetében, és az adagolást folytatva elmúlt. Súlyos bőrreakció esetén lásd a figyelmeztetést a 4.4 pontban. Egy, a naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinált napi egyszeri 800 mg darunavirt értékelő egykaros vizsgálatban a betegek 2,2%-a hagyta abba a kezelést bőrkiütés miatt. A korábban kezelésben részesült betegeknél alkalmazott raltegravir klinikai fejlesztési programja alatt a bőrkiütést, függetlenül a kiváltó októl, a darunavir/ritonavir + raltegravir kezelésekkel összefüggésben gyakrabban figyelték meg mint azokkal a kezelésekkel, amelyek darunavir/ritonavirt raltegravir nélkül vagy raltegravirt darunavir/ritonavir nélkül tartalmaztak. A vizsgáló által gyógyszerrel összefüggőnek minősített bőrkiütés azonos arányban fordult elő. A bőrkiütés expozíció arányos előfordulása (minden kiváltó ok) 100-betegévenként (patient-years; PYR) 10,9, 4,2 és 3,8 volt, a gyógyszerrel összefüggő előfordulás 100-betegévenként 2,4, 1,1 és 2,3 volt. A klinikai vizsgálatokban megfigyelt bőrkiütések súlyossága enyhétől a közepes súlyossági fokig terjedt és nem eredményezte a kezelés megszakítását (lásd 4.4 pont). Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Vázizomrendszeri rendellenességek Emelkedett CPK-aktivitást, myalgiát, myositist és ritkán rhabdomyolysist jelentettek proteáz-inhibitorok alkalmazásakor, különösen NRTI-kel való kombináció esetén. Osteonecrosis eseteit jelentették, főként az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeken, előrehaladott HIV-betegség vagy tartós kombinációs antiretrovirális terápia (CART) esetén. Gyakorisága ismeretlen (lásd 4.4 pont). Immun-rekonstitúciós gyulladásos szindróma Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeken az antiretrovirális kombinációs terápia (CART) megkezdésekor gyulladásos reakció léphet fel a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

Vérzés hemofíliás betegeknél Antiretrovirális proteáz-inhibitorokkal kezelt hemofíliás betegeknél fokozott spontán vérzésekről számoltak be (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A ritonavirral együtt adott darunavir biztonságosságának értékelése gyermekeken három II. fázisú vizsgálatból származó biztonságossági adatok 48-hetes elemzésén alapul. Az alábbi betegpopulációkat értékelték (lásd 5.1 pont):

80, antiretrovirális kezelésben már részesült, 6 éves és betöltött 18 évesnél fiatalabb és legalább

20 kg testtömegű, HIV-1-fertőzött gyermeket és serdülőt, aki naponta kétszer darunavir tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

21 antiretrovirális kezelésben már részesült, 3 –< 6 éves és 10 kg-tól < 20 kg-ig (16 részvevő

15 kg-tól < 20 kg-ig) testtömegű, HIV-1-fertőzött gyermekbeteget, aki naponta kétszer darunavir belsőleges szuszpenziót kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban.

12, antiretrovirális kezelésben még nem részesült, 12 éves és betöltött 18 évesnél fiatalabb és

legalább 40 kg testtömegű, HIV-1-fertőzött gyermeket és serdülőt, aki naponta egyszer darunavir tablettát kapott alacsony dózisú ritonavirrel és egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban (lásd 5.1 pont). Ezeknél a gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profil összességében hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez. A kobicisztáttal együtt adott Darunavir Viatris biztonságosságát gyermekgyógyászati betegek körében, 12 éves és 18 évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 40 kg-os testtömegű serdülőknél értékelték a GS-US-216-0128-vizsgálatban (korábban már kezelt, virológiailag szuppresszált betegek, N = 7). Ennek a serdülő alanyokkal végzett vizsgálatnak a biztonságossági analízise nem azonosított új biztonságossági aggályokat a darunavir és kobicisztát felnőtt alanyoknál ismert biztonságossági profiljához képest. Egyéb különleges betegcsoportok Hepatitis B- és/vagy C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek Naponta 2x 600 mg darunavir és 100 mg ritonavir kombinációs kezelésben részesülő 1968, előzőleg már kezelt beteg közül 236 beteg szenvedett hepatitis B- vagy C-vírus okozta társfertőzésben. A társfertőzésben szenvedő betegeknél nagyobb valószínűséggel észleltek magasabb kiindulási és a kezelés által kiváltott hepatikus transzamináz emelkedést, mint azoknál, akiknek nem volt krónikus vírushepatitisük (lásd 4.4 pont). Feltételezett nemkívánatos hatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett nemkívánatos hatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A darunavir és kobicisztát vagy alacsony dózisú ritonavir-kombináció akut túladagolására vonatkozóan kevés a humán tapasztalat. Egészséges önkénteseknek önmagában egyszeri maximálisan 3200 mg darunavirt tartalmazó belsőleges oldatot, illetve ritonavirrel kombinálva, maximálisan 1600 mg darunavirt tartalmazó tablettát adagolva nem tapasztaltak mellékhatásra utaló tüneteket. A darunavir túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. A darunavir túladagolás kezelése az általános szupportív terápiát jelenti, beleértve a vitális jelek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Mivel a darunavir nagymértékben kötődik a fehérjéhez, ezért nem valószínű, hogy a dialízis hasznos lehet a hatóanyag jelentős mértékű eltávolítására.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek proteáz-inhibitorok, ATC-kód: J05AE10 Hatásmechanizmus A darunavir a HIV-1-proteáz enzim dimerizációjának és katalitikus aktivitásának inhibitora -12 (4,5°×°10 M KD-érték). Szelektíven gátolja a HIV által kódolt Gag-Pol poliproteinek hasadását a vírus által fertőzött sejtekben, ezáltal kivédi az érett, fertőzőképes vírus partikulumok képződését. In vitro antivirális aktivitás A darunavir a laboratóriumi HIV-1 törzsek és a klinikai izolátumok, valamint a laboratóriumi HIV-2 törzsek ellen fejti ki hatását az akutan fertőzött T-sejt vonalakban, az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjeiben és az emberi monocitákban/makrofágokban a medián EC50-érték 1,2-8,5 nM (0,7-5,0 ng/ml) közötti tartományban. A darunavir in vitro antivirális aktivitást mutat a HIV-1 M-csoport széles sávjában (A, B, C, D, E, F, G) és az O-csoport elsődleges izolátumaival szemben 0,1- 4,3 nM érték között változó EC50-értékkel. Ezek az EC50 koncentrációértékek jóval az 50%-os celluláris toxicitási koncentráció értéke, a 87-100 μM tartomány alatt vannak. Rezisztencia A vad típusú HIV-1 törzs darunavir-rezisztens vírusainak in vitro szelekciója hosszú időt (>3 évet) vett igénybe. A kiszelektálódott vírusok a darunavir 400 nM-t meghaladó koncentrációja mellett növekedésre képtelenek voltak. Az ilyen körülmények között kiszelektálódott és darunavirral szemben csökkent érzékenységet (23-50-szeres) mutató vírusok a proteáz génben 2-4 aminosav szubsztitúciót tartalmaztak. A kiválasztott kísérletben az újonnan felbukkanó vírusok darunavirral szembeni csökkent érzékenységét nem magyarázhatja ezeknek a proteáz mutációknak a megjelenése. Antiretrovirális kezelésben már részesült betegek klinikai vizsgálati adatai (TITAN vizsgálat és POWER 1, 2 és 3, valamint a DUET 1 és 2 vizsgálatok összesített analízise) azt mutatták, hogy a darunavir és az alacsony dózisú ritonavir együttadására adott virológiai válasz csökkent, ha a kiinduláskor 3 vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutáció (Resistance-Associated Mutation - RAM) (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L vagy M, T74P, L76V, I84V és L89V) volt jelen, vagy ha ezek a mutációk a kezelés alatt alakultak ki. A kiindulási darunavir EC50-értékben bekövetkező növekedés (FC) a virológiai válasz csökkenésével társult. Egy alacsonyabb, 10-szeres és egy magasabb, 40-szeres klinikai határértéket azonosítottak. Az FC ≤ 10 kiindulási értékű izolátumok érzékenyek, a > 10–40 értékűek csökkent érzékenységűek, míg > 40 értékűek rezisztensek (lásd Klinikai eredmények). Naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavirt kapó, a rebound miatt virológiai elégtelenséggel reagáló betegekből izolált vírusok közül azok, amelyek a kezelés elkezdésekor érzékenyek voltak a tipranavirra, az esetek túlnyomó többségében a kezelés után is érzékenyek maradtak a tipranavirral szemben. Rezisztens HIV-vírus kifejlődésének legalacsonyabb arányát a kezelésben még nem részesült olyan betegeknél figyelték meg, akiket más antiretrovirális szerekkel kombinációban először kezeltek darunavirral. Az alábbi táblázat az ARTEMIS, ODIN és TITAN vizsgálatokban a virológiai kudarc végpontban mutatja be a HIV-1-proteáz-mutációk kifejlődését és a proteáz-inhibitorokkal szembeni érzékenység elvesztését.

ARTEMIS ODIN TITAN 192. hét 48. hét 48. hét Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir naponta naponta naponta naponta 1 × 800/100 mg 1 × 800/100 mg 2 × 600/100 mg 2 × 600/100 mg N=343 N=294 N=296 N=298 Elégtelen 55 (16,0%) 65 (22,1%) 54 (18,2%) 31 (10,4%) virológiai válaszreakció a össz-száma , n (%) rezisztensek 39 (11,4%) 11 (3,7%) 11 (3,.7%) 16 (5,4%) (rebounders) szuppressziót 16 (4,7%) 54 (18,4%) 43 (14,5%) 15 (5,0%) soha el nem érő betegek b A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont genotípusok, kifejlődő mutációk a végponton, n/N elsődleges 0/43 1/60 0/42 6/28 (fő) PImutációk PI 4/43 7/60 4/42 10/28 rezisztenciáho z kapcsolódó mutációk A betegek száma: virológiai kudarc, párosított kiindulási és végpont fenotípusok, PI érzékenység elvesztése a végponton összehasonlítva a kiindulási értékkel, n/N PI (proteázinhibitor)

darunavir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenavir	0/39	1/58	0/40	0/22
atazanavir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinavir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinavir	0/39	1/58	0/40	0/23
szakvinavir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranavir	0/39	0/58	0/41	1/25

GS-US-216-130

hét

Korábban még nem kezelt Korábban már kezelt darunavir/kobicisztát darunavir/kobicisztát 800/150 mg 800/150 mg naponta egyszer naponta egyszer N = 18 N = 295 a A virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyok száma és mutációk kialakulásához vezető b genotípus adatok a végpontban, n/N Elsődleges (major) 0/8 1/7 proteáz-inhibitor mutációk Proteáz-inhibitor 2/8 1/7 rezisztenciával összefüggő mutációk a A virológiai sikertelenséget mutató vizsgálati alanyok száma és a végponton proteáz-inhibitor c rezisztenciát mutató fenotípus adatok , n/N HIV PI

darunavir	0/8	0/7
amprenavir	0/8	0/7
atazanavir	0/8	0/7
indinavir	0/8	0/7
lopinavir	0/8	0/7
szakvinavir	0/8	0/7
tipranavir	0/8	0/7

a A virológiai sikertelenség meghatározása: soha nem szuppresszált: igazolt HIV-1 RNS < 1 log10 csökkenés a vizsgálat megkezdésétől, és ≥50 kópia/ml a 8. héten; rebound: HIV-1 RNS < 50 kópia/ml amit igazolt HIV-1 RNS ≥ 400 kópia/ml vagy igazolt > 1 log10 HIV-1 RNS emelkedés követ a nadir után; az utolsó kontrollvizsgálat idején a kezelés abbahagyásakor a HIV-1 RNS ≥ 400 kópia/ml. b IAS-USA listák c A GS-US216-130-vizsgálatban a kiindulási fenotípus nem állt rendelkezésre Keresztrezisztencia A darunavir FC 10-nél kevesebb volt a 3 309 amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir és/vagy tipranavir iránt rezisztens klinikai izolátumok 90%-ában, arra utalva, hogy a legtöbb PI iránt rezisztens vírus érzékeny maradt darunavirral szemben. Az ARTEMIS vizsgálat elégtelen virológiai válaszreakciói esetén más PI-kel szembeni keresztrezisztenciát nem figyeltek meg. A GS-US-216-130 vizsgálat elégtelen virológiai válaszreakciói esetén más HIV-proteáz-inhibitorokkal szembeni keresztrezisztenciát nem figyeltek meg. Klinikai eredmények A kobicisztát darunavirra gyakorolt farmakokinetikai hatásfokozó hatását egy egészséges alanyokon végzett I. fázisú vizsgálatban értékelték, amelyben naponta egyszer 800 mg darunavirt adtak vagy 150 mg kobicisztáttal vagy 100 mg ritonavirral. A kobicisztáttal, mint hatásfokozóval kiegészített darunavir dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak azzal, mint amikor ritonavirt adtak hatásfokozóként. A kobicisztátra vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában.

Felnőtt betegek A naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal együtt adott napi egyszeri 800 mg darunavir hatásossága a korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapott és korábban retrovírus-ellenes kezelést kapott betegeknél A GS-US-216-130 egy egykaros, nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat, ami a kobicisztáttal adott darunavir farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát értékeli 313, HIV-1-fertőzött felnőtt betegnél (295, korábban még nem kezelt és 18, korábban már kezelt). Ezek a betegek naponta egyszer 150 mg kobicisztáttal kombinált, napi egyszeri 800 mg darunavirt kaptak a vizsgálatot végző által kiválasztott háttérkezelés mellett, ami 2, aktív nukleozid reverz transzkriptáz inhibitorból állt. Az ebben a vizsgálatban való részvételre alkalmas, HIV-1-fertőzött betegeknél genotípus-szűrés történt, ami nem mutatott darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat és a plazma HIV-1 RNS ≥ 1000 kópia/ml volt. Az alábbi táblázat a GS-US-216-130-vizsgálatból származó hatásossági adatok 48 hetes analízisét mutatja: GS-US-216-130 Korábban még nem Korábban már kezelt Minden vizsgálati kezelt darunavir/kobicisztát alany darunavir/kobicisztát 800/150 mg, naponta darunavir/kobicisztát 800/150 mg, naponta egyszer 800/150 mg, naponta Kimenetel a 48. héten egyszer + optimalizált egyszer + optimalizált háttérkezelés + optimalizált háttérkezelés N = 18 háttérkezelés N = 295 N = 313 a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 245 (83,1%) 8 (44,4%) 253 (80,8%) átlagos HIV-1 RNS log- -3,01 -2,39 -2,97 változás a kiindulási értékhez képest (log10 kópia/ml) CD4+ sejtszám átlagos +174 +102 +170 változása a kiindulási b értékhez képest a TLOVR algoritmus szerinti imputáció b az utolsó észlelt adat alapján végzett imputáció Naponta egyszeri 800 mg darunavir és napi egyszeri 100 mg ritonavir-kombináció hatásossága antiretrovirális kezelésben még nem részesült betegeken A naponta egyszer adott 800/100 mg darunavir/ritonavir hatásosságának bizonyítéka a randomizált, kontrollos, nyílt, III. fázisú, antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-1-fertőzött betegek körében végzett ARTEMIS vizsgálat 192. heti adatainak analízisein alapul, összehasonlítva a naponta egyszer adott 800/100 mg darunavir/ritonavir és napi 800/200 mg lopinavir/ritonavir (napi kétszeri vagy napi egyszeri sémában adva) kombinációval. Mindkét karon napi egyszeri 300 mg tenofovirdizoproxil-fumarátból és napi egyszeri 200 mg emtricitabinből álló, fix háttérkezelést alkalmaztak. Az alábbi táblázat az ARTEMIS vizsgálat 48. és 96. heti analíziseinek hatásossági adatait mutatja:

ARTEMIS a b

hét 96. hét

Eredmények Darunavir/ Lopinavir/ Kezelési Darunavir/ Lopinavir/ Kezelési ritonavir ritonavir differencia ritonavir ritonavir differencia naponta napi (az eltérés naponta napi (az eltérés 1×800/ 800/200 m 95%-os CI- 1×800/ 800/200 m 95%-os CI- 100 mg gN=346 je) 100 mg gN=346 je) N=343 N=343 HIV-1 RNS < 50 kópia/mlc Összes beteg 83,7% 78,3% 5.3% 79,0% 70,8% 8.2% d d (287) (271) (-0,5; 11.2) (271) (245) (1,7; 14,7) Kiindulási 85,8% 84,5% 1,3% 80,5% 75,2% 5,3% d d HIV-RNS- (194/226) (191/226) (-5,2; 7,9) (182/226) (170/226) (-2,3; 13,0) érték < 100 000 Kiindulási 79,5% 66,7% 12,8% 76,1% 62,5% 13,6% d d HIV-RNS- (93/117) (80/120) (1,6; 24,1) (89/117) (75/120) (1,9; 25,3) érték ≥ 100 000 Kiindulási 79,4% 70,3% 9,2% 78,7% 64,9% 13,9% d d CD4+ (112/141) (104/148) (-0,8; 19.2) (111/141) (96/148) (3,5; 24,2) sejtszám < 200 Kiindulási 86,6% 84,3% 2,3% 79,2% 75,3% 4,0% d d CD4+ (175/202) (167/198) (-4,6; 9.2) (160/202) (149/198) (-4,3; 12,2) sejtszám ≥ 200 CD4+ sejtszám 137 141 171 188 medián változása a kiindulási értékhez képest 6 e (x 10 /l) a

heti analíziseken alapuló adatok

heti analíziseken alapuló adatok

c Input a TLOVR algoritmusnak megfelelően d A%-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján e A kezelést be nem fejező betegsikertelenségnek számít: azokat a betegeket, akik korábban abbahagyták a kezelést, 0 változásal számították be. A darunavir/ritonavir-kezelésre adott virológiai válasz nem rosszabb voltát (non-inferiority) – amit <50 kópia/ml HIV-1-RNS-plazmaszintű betegek arányaként definiáltak – mind a kezelni szándékozott (intent-to-treat), mind a protokoll szerinti (on protocol) csoportokban igazolták (előre meghatározott 12%-os, non-inferioritási határértéken) a 48. heti analízisben. Ezeket az eredményeket megerősítették az ARTEMIS vizsgálat 96 hetes kezelési adatainak analízisei. Ezek az eredmények fennmaradtak a 192. kezelési hétig az ARTEMIS vizsgálatban. Naponta egyszer adott 800 mg darunavir és napi egyszeri100 mg ritonavir-kombináció hatásossága antiretrovirális kezelésben már részesült betegeken Az ODIN egy III. fázisú, randomizált, nyílt vizsgálat, melyben a napi egyszeri adagolású 800/100 mg darunavir/ritonavirt hasonlítják össze a napi kétszeri adagolású 600/100 mg darunavir/ritonavirrel antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1-vírussal fertőzött betegeken, akiket genotípus rezisztencia vizsgálattal szűrtek, és nem mutattak darunavir rezisztenciával összefüggő mutációkat (pl. V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) és HIV-1 RNS > 1000 kópia/ml-t szűrtek. A hatásossági elemzés a 48 hetes kezelés alapján történt (lásd alábbi

táblázat). Mindkét karon optimalizált háttér-kezelést alkalmaztak, ami kettő vagy több nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort (NRTI) tartalmazott. ODIN Eredmények Darunavir/ritonavir Darunavir/ritonavir Kezelési differencia naponta 1 × naponta 2 × (az eltérés 95%-os CI- 800/100 mg + OBR 600/100 mg + OBR je) N=294 N=296 b HIV-1 RNS 72,1% (212) 70,9% (210) 1,2% (–6,1; 8,5) a < 50 kópia/ml HIV-1-RNS (kópia/ml) kiindulási érték < 100 000 77,6% (198/255) 73,2% (194/265) 4,4% (–3.0; 11.9) ≥ 100 000 35,9% (14/39) 51,6% (16/31) -15,7% (-39,2; 7,7) CD4+ sejtszám kiindulási értéke 6 (x 10 /l) ≥ 100 75,1% (184/245) 72,5% (187/258) 2,6% (–5,1; 10,3) < 100 57,1% (28/49) 60,5% (23/38) -3,4% (–24,5; 17,8) HIV-1 törzssel

Típus B	70,4% (126/179)	64,3% (128/199)	6,1% (–3,4; 15,6)
Típus AE	90,5% (38/42)	91,2% (31/34)	-0,7% (–14,0, 12,6)
Típus C	72,7% (32/44)	78,8% (26/33)	-6,1% (–2,6, 13,7)

c Egyéb 55,2% (16/29) 83,3% (25/30) -28,2% (–51,0, -5,3) d átlagos CD4+ sejtszám 108 112 -5 (–25; 16) változása a kiindulási értékhez képest 6 e (× 10 /l) a inputálás a TLOVR algoritmusnak megfelelően b a %-ban kifejezett válasz különbségének normál approximációja alapján c törzsek A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF és CRF06_CPX d az átlagok különbsége e LOCF input (Last Observation Carried Forward imputation) (az utolsó megfigyelési adat további bevitele) A napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavir-kezelésre adott virológiai választ, amit az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szintet elérő betegek százalékában határoztak meg, a 48. héten sem az ITT, sem az OP betegcsoportokban nem találták rosszabbnak (az előre meghatározott 12%-os non-inferioritási határértéken) a napi kétszeri 600/100 mg darunavir/ritonavir-kezeléshez képest. A napi egyszeri 800/100 mg darunavir/ritonavirt nem szabad alkalmazni az antiretrovirális kezelésben már részesült, egy vagy több darunavir rezisztenciával összefüggő mutációval rendelkező vagy HIV-1 6 RNS ≥ 100 000 kópia/ml HIV-1 RNS-plazmaszintű vagy CD4+sejtszám < 100 x 10 sejt/l betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). Korlátozott adatok állnak rendelkezésre a B-től eltérő HIV-1 törzsekkel (clades) fertőzött betegekkel kapcsolatban. Gyermekek és serdülők Antiretrovirális kezelésben nem részesült, 12 –<18 éves és legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők A DIONE nyílt, II. fázisú klinikai vizsgálat, melyben a darunavir farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát értékelték kis dózisú retonavirral, 12 olyan, antiretrovirális kezelésben nem részesült, HIV-1-fertőzött gyermek és serdülők esetében, akiknek az életkora 12–<18 év és testtömegük legalább 40 kg volt. Ezek a betegek naponta egyszer darunavir/ritonavir 800/100 mg-ot kaptak más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinálva. A

virológiai választ a plazma HIV-1 RNS-vírusterhelés kiindulási értékhez viszonyított, legalább 1,0 log10 csökkenéseként határozták meg. DIONE Darunavir/ritonavir Eredmények a 48. héten N=12 a HIV-1 RNA < 50 kópia/ml 83,3% (10) CD4+ százalékos változása a kiindulási értékhez 14 b képest CD4+ sejtszám átlagos változása a kiindulási értékhez 221 b képest a plazma vírusterhelés ≥ 1,0 log10 csökkenése a 100% kiindulási értékhez képest a Beszámítás a TLOVR algoritmus szerint. b A kezelést be nem fejező beteg sikertelenségnek számít: azokat a betegeket, akik korábban abbahagyták a kezelést, 0 változással számították be. A nyílt elrendezésű, II/III. fázisú GS-US-216-0128-vizsgálatban a 800 mg darunavir és 150 mg kobicisztát (külön-külön tablettákban adva), valamint legalább 2 nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikai tulajdonságait 7, HIV-1-fertőzött, korábban már kezelt, virológiailag szuppresszált, legalább 40 kg testtömegű serdülőnél értékelték. A betegeket stabil dózisú retrovírus elleni terápiás protokoll szerint kezelték (legalább 3 hónapig), ami 2 NRTI-ral kombinált, ritonavirrel adott darunavirből állt. A betegeket ritonavirről naponta egyszer 150 mg kobicisztátra állították át, és folytatták a darunavirt (N = 7) és a 2 NRTI-t.

A virológiai kimenetel a retrovírus-ellenes kezelést már kapott, virológiailag szuppresszált

serdülőknél a 48. héten

GS-US-216-0128 Kimenetel a 48. héten Darunavir/kobicisztát + legalább 2 NRTI (N = 7) HIV-1 RNS < 50 kópia/ml az FDA pillanatkép 85,7% (6) megközelítő módszere szerint CD4+ százalékos változás mediánértéke a kiindulási -6,1% a értékhez képest CD4+ sejtszám medián változása a kiindulási -342 sejt/mm³ a értékhez képest a Nincs imputáció (megfigyelt adatok). További klinikai vizsgálati eredményeket az antiretrovirális kezelésben részesült felnőtt, gyermek és serdülő betegekkel kapcsolatosan lásd a Darunavir Viatris 75 mg, 150 mg, 300 mg és 600 mg tabletta alkalmazási előírásaiban. Terhesség és a szülést követő időszak Egy háttérkezeléssel kombinált darunavir/ritonavir (naponta kétszer 600/100 mg, valamint naponta egyszer 800/100 mg) kezelést egy, a terhességük második és harmadik trimeszterében vagy a szülést követő időszakban lévő, 36 terhes nővel végzett klinikai vizsgálatban értékelték (18 fő mindegyik karon). A virológiai válasz a vizsgálat teljes időtartama alatt mindkét karon megmaradt. Nem fordult elő anyáról gyermekre történő transzmisszió a szülésig retrovírus-ellenes kezelésen maradó 31 vizsgálati alanytól származó csecsemők esetében. A darunavir/ritonavir HIV-1 fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem volt új, klinikailag jelentős gyógyszerbiztonságossági eredmény (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A darunavir farmakokinetikai tulajdonságait kobicisztáttal vagy ritonavirrel együttadva egészséges, felnőtt önkénteseken, valamint HIV-1-fertőzött betegeken vizsgálták. A darunavir expozíciója magasabb volt a HIV-1 fertőzött betegeken, mint az egészséges személyeken. A HIV-1-fertőzött

betegeken az egészséges személyekhez viszonyított magasabb darunavir-expozíció a HIV-1-fertőzött betegekben magasabb α1-glikoproteinsav- (AAG) szintekkel magyarázható, amely a darunavir magasabb plazma AAG kötődéséhez, és ezáltal magasabb plazmakoncentrációkhoz vezet. A darunavirt döntően a CYP3A enzim metabolizálja. A kobicisztát és a ritonavir gátolja a CYP3A enzimet, ezáltal jelentősen emeli a darunavir plazmakoncentrációját. A kobicisztát farmakokinetikai tulajdonságaira vonatkozó információkat olvassa el a kobicisztát Alkalmazási előírásában. Felszívódás A darunavir orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A darunavir maximális plazmakoncentrációját kis dózisú ritonavir jelenlétében általában 2,5–4,0 órán belül éri el. Önmagában adott egyszeri 600 mg darunavir abszolút biohasznosulása kb. 37% volt, és kb. 82%-ra emelkedett napi 2×100 mg ritonavir egyidejű alkalmazásakor. A ritonavir által elért teljes farmakokinetikai hatásfokozódás a darunavir kb. 14-szeres szisztémás expozícióját eredményezte abban az esetben, ha a napi egyszeri 600 mg orális darunavir dózist napi 2×100 mg ritonavirrel kombinálták (lásd 4.4 pont). Táplálék nélkül bevéve, a darunavir relatív biohasznosulása kobicisztát vagy kis dózisú ritonavir jelenlétében alacsonyabb volt, mint táplálékkal együtt alkalmazva. Ezért a darunavir tablettát kobicisztáttal vagy ritonavirrel és táplálékkal együtt kell bevenni. A táplálék típusa nem befolyásolja a darunavir expozíciót. Eloszlás A darunavir kb. 95%-ban kötődik plazmafehérjékhez. A darunavir elsősorban a plazma α1-glikoproteinsavhoz kötődik. Intravénás alkalmazást követően az önmagában alkalmazott darunavir megoszlási térfogata 88,1 ± 59,0 l (átlag ± SD) volt, míg naponta 2-szer 100 mg ritonavir jelenlétében 131 ± 49,9 l (átlag ± SD) értékre emelkedett. Biotranszformáció Humán máj mikroszómákon végzett in vitro vizsgálatok alapján a darunavir elsődlegesen oxidatív metabolizmuson megy keresztül. A darunavirt nagymértékben metabolizálja a máj CYP 14 enzimrendszere, és csaknem kizárólag a CYP3A4 izoenzim. A C -gyel jelzett darunavirrel egészséges önkénteseken végzett vizsgálatokban egyszeri 400/100 mg darunavir/ritonavir-dózis beadását követően a plazmában mért radioaktivitás döntő része az alapvegyületből származott. A darunavirnek legalább 3 oxidatív metabolitját azonosították emberben. Valamennyi a tizedénél kevesebb aktivitással rendelkezett, mint a darunavir a vad típusú HIV ellen. Elimináció 14 14 400/100 mg C -darunavir/ritonavir-dózis beadása után, a bevitt C-darunavir dózisnak kb. 79,5%-a a székletből és 13,9%-a a vizeletből volt visszanyerhető. A változatlan darunavir a bejuttatott dózis sorrendben kb. 41,2%-át, illetve 7,7%-át tette ki a székletben, illetve a vizeletben. A darunavir terminális eliminációs felezési ideje ritonavirrel történő együttadás esetén kb. 15 óra. Az önmagában adott darunavir (150 mg) intravénás clearance-értéke 32,8 l/h, míg alacsony ritonavirdózis jelenlétében 5,9 l/h. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 74, már kezelésben részesült 6 éves és betöltött 18 évesnél fiatalabb és legalább 20 kg testtömegű gyermeken és serdülőkön azt mutatta, hogy a naponta kétszer alkalmazott darunavir/ritonavir testtömegalapú dózisok a naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir-kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2 pont).

A naponta kétszer alkalmazott ritonavirrel kombinált darunavir farmakokinetikája 14, már kezelésben részesült 3 –<6 éves és legalább 15 kg-tól < 20 kg-ig testtömegű gyermeken azt mutatta, hogy az alkalmazott testtömegalapú dózisok a naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir-kombinációt kapó felnőttekéhez hasonló darunavir-expozíciót eredményeztek (lásd 4.2 pont). A 12 antiretrovirális kezelésben nem részesült, 12–<18 éves és legalább 40 kg testtömegű gyermeknek és serdülőnek a ritonavirral kombináltan naponta egyszer adott darunavir farmakokinetikája azt mutatja, hogy a darunavir/rtv 800/100 mg naponta egyszeri dózisa olyan darunavir expozíciót eredményez, ami összevethető a naponta egyszeri darunavir/rtv 800/100 mg dózist kapó felnőttekével. Ezért ugyanaz a napi dózis alkalmazható a kezelésben már részesült, 12–<18 éves, legalább 40 kg testtömegű, darunavir-rezisztenciához kapcsolódó mutációk (DRV-RAM-ok)* nélküli serdülőknek, 6 akiknél a plazma HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml és a CD4+ sejtszám ≥ 100 × 10 sejt/l volt (lásd 4.2 pont).

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

A naponta egyszer, ritonavirral kombinált darunavir farmakokinetikai tulajdonságait 10, korábban már kezelt, 3 – <6 éves, legalább 14 – <20 kg-os gyermeknél értékelő vizsgálat azt mutatta, hogy a testtömeg alapján történő adagolás a naponta egyszer 800/100 mg darunavir/ritonavir-dózist kapó felnőtteknél elért darunavir-expozícióhoz hasonló expozíciót eredményezett (lásd 4.2 pont). Emellett a darunavir-expozíció 3 – <18 éves gyermekeknél és serdülőknél végzett farmakokinetikai modellezése és szimulációja megerősítette a klinikai vizsgálatokban megfigyelt darunavir-expozíciókat, és lehetővé tette a napi egyszeri darunavir/ritonavir adagolási rend legalább 15 kg-os testtömegű, olyan gyermekgyógyászati betegeknél történő, testtömegen alapuló meghatározását, akik akár korábban retrovírus-ellenes kezelést nem kapó, akár korábban retrovírus-ellenes kezelést kapó gyermekgyógyászati betegek, és akiknek nincsenek darunavir-rezisztenciával összefüggő mutációik*, 6 valamint akiknél a HIV-1 RNS < 100 000 kópia/ml, és a CD4+ sejtszám ≥ 100 × 10 sejt/l (lásd 4.2 pont).

DRV-RAM-ok: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V és L89V

A 150 mg kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott 800 mg darunavir gyermekgyógyászati betegeknél jelentkező farmakokinetikai tulajdonságait 7, 12 éves és 18 évesnél fiatalabb kor közötti, legalább 40 kg-os testtömegű serdülőnél vizsgálták a GS-US-216-0128 vizsgálatban. Serdülőknél a geometriai átlag expozíció (AUCtau) a darunaviréhez hasonló volt, és a GS-US-216-0130 vizsgálatban 150 mg kobicisztáttal egyidejűleg alkalmazott 800 mg darunavirt kapó felnőtteknél elért expozícióhoz képest a kobicisztát esetén 19%-kal emelkedett. A kobicisztát esetén megfigyelt különbséget nem tekintették klinikailag jelentősnek.

Felnőttek a Serdülők a GLSM arány

GS-US-216-0130- GS-US-216-0128- (90%-os CI)

vizsgálatban, 24. vizsgálatban, 10. (Teszt/Referencia)

hét nap

a b

(Referencia) (Teszt)

Átlag (%CV) Átlag (%CV)

GLSM GLSM

c N 60 7

DRV

farmakokinetikai

paraméter

d AUCtau (h ng/ml) 81 646 (32,2) 80 877 (29,5) 1,00 (0,79-1,26) 77 534 77 217 Cmax ng/ml 7663 (25,1) 7506 (21,7) 0,99 (0,83-1,17) 7422 7319 d Ctau (ng/ml) 1311 (74,0) 1087 (91,6) 0,71 (0,34-1,48) 947 676

COBI

farmakokinetikai

paraméter

d AUCtau (h ng/ml) 7596 (48,1) 8741 (34,9) 1,19 (0,95-1,48) 7022 8330 Cmax ng/ml 991 (33,4) 1116 (20,0) 1,16 (1,00-1,35) 945 1095 d Ctau (ng/ml) 32,8 (289,4) 28,3 (157,2) 1,28 (0,51-3,22) e e 17,2 22,0 a Olyan alanyok 24. heti, intenzív farmakokinetikai adatai, akik 800 mg DRV-t + 150 mg COBI-t kaptak. b Olyan alanyok 10. napi, intenzív farmakokinetikai adatai, akik 800 mg DRV-t + 150 mg COBI-t kaptak. c N = 59 az AUCtau és a Ctau esetén. d A GS-US-216-0128-vizsgálatban az AUCtau és a Ctau becslése céljából az adagolás előtti koncentrációt (0 óra) használták a 24 órás koncentráció helyettesítőjeként. e Sorrendben N = 57 és N = 5 a Ctau GLSM esetén a GS-US-216-0130-vizsgálatban és a GS-US-216-0128 vizsgálatban. Idősek HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise során bebizonyosodott, hogy a darunavir farmakokinetikája nem különbözik számottevően a 18–75 éves betegek és a HIV-fertőzött 65 éves vagy idősebb (n=12) betegek esetében (lásd 4.4 pont). 65 év feletti betegekre vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. Nem A populációs farmakokinetikai analízis valamivel magasabb (16,8%-kal) darunavir expozíciót mutatott a HIV-fertőzött nőkön, mint férfiakon. A különbség klinikailag nem jelentős. Vesekárosodás 14 C-darunavir/ritonavir-kezeléssel végzett tömeg egyensúly vizsgálatok szerint a beadott darunavir dózis kb. 7,7%-a változatlan formában ürül a vizelettel. Bár a darunavirt nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeken, a populációs farmakokinetikai analízis szerint a darunavir farmakokinetikája nem változott számottevően közepes fokú vesekárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben (kreatinin clearance 30–60 ml/min, n=20) (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás A darunavir elsősorban a máj útján metabolizálódik és választódik ki. Egy darunavir/ritonavir (600/100 mg naponta kétszer) kombináció többszöri adagolásával végzett vizsgálatban bebizonyosodott, hogy a darunavir teljes plazmakoncentrációja enyhe (Child–Pugh A osztály, n=8) és közepes (Child–Pugh B osztály, n=8) májkárosodásban szenvedő betegekben hasonló volt, mint egészséges önkéntesekben. A szabad darunavir koncentrációk azonban kb. 55%-kal (Child–Pugh A osztály), illetve 100%-kal (Child–Pugh B osztály) voltak magasabbak. Ennek az emelkedésnek a klinikai jelentősége nem ismert, ezért a darunavirt óvatosan kell alkalmazni. A súlyos májkárosodás hatását a darunavir farmakokinetikájára eddig nem vizsgálták (lásd 4.2, 4.3 és 4.4 pont). Terhesség és a szülést követő időszak A retrovírus ellenes rezsim részeként szedett, naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir és naponta egyszer 800/100 mg darunavir/ritonavir bevétele utáni össz darunavir- és össz ritonavir-expozíció általánosságban alacsonyabb volt a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban. Ugyanakkor a nem kötött (azaz aktív) darunavir esetén, a nem kötött darunavir frakció szülést követő időszakhoz viszonyított, terhesség alatti növekedése miatt a farmakokinetikai paraméterek kevésbé csökkentek a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban.

Az összes darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes rezsim részeként,

naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt.

Az összes darunavir A terhesség második A terhesség harmadik Postpartum (6-12. hét)

farmakokinetikai trimesztere trimesztere (n=12)

a

tulajdonságai (n=12) (n=12)

(átlag ± SD) Cmax, ng/ml 4668 ± 1097 5328 ± 1631 6659 ± 2364 AUC12h, ng.h/ml 39 370 ± 9597 45 880 ± 17 360 56 890 ± 26 340 b Cmin, ng/ml 1922 ± 825 2661 ± 1269 2851 ± 2216 a n=10 az AUC12h esetén

Az összes darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes rezsim részeként,

naponta egyszer 800/100 mg darunavir/ritonavir alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt.

Az összes darunavir A terhesség második A terhesség harmadik Postpartum (6-12. hét)

farmakokinetikai trimesztere trimesztere (n=16)

tulajdonságai (n=17) (n=15)

(átlag ± SD) Cmax, ng/ml 4964 ± 1505 5132 ± 1198 7310 ± 1704 AUC24h, ng.h/ml 62 289 ± 16 234 61 112 ± 13 790 92 116 ± 29 241 a Cmin, ng/ml 1248 ± 542 1075 ± 594 1473 ± 1141 A terhesség második trimesztere alatt naponta kétszer 600/100 mg darunavir/ritonavirt kapó nőknél az összes darunavir esetén az átlagos, egyénen belüli Cmax, AUC12h és Cmin-értékek sorrendben 28%-kal, 26%-kal és 26%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC12h és Cmin-értékek sorrendben 18%-kal és 16%-kal alacsonyabbak, illetve 2%-kal magasabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség második trimesztere alatt naponta egyszer 800/100 mg darunavir/ritonavirt kapó nőknél az összes darunavir esetén az átlagos, egyénen belüli Cmax, AUC24h és Cmin-értékek sorrendben 33%-kal, 31%-kal és 30%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt az összes, darunavir Cmax, AUC24h és Cmin-értékek sorrendben 29%-kal, 32%-kal és 50%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség alatti napi egyszeri 800/150 mg darunavir/kobicisztát-kezelés alacsony darunavir-expozíciót eredményez. A terhesség második trimesztere alatt darunavir/kobicisztátot kapó nőknél az összes darunavir Cmax, AUC24h és Cmin átlagos, egyénen belüli értékek sorrendben 49%-kal, 56%-kal és 92%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A terhesség harmadik trimesztere alatt darunavir/kobicisztátot kapó nőknél az összes darunavir Cmax, AUC24h és Cmin átlagos, egyénen belüli értékek sorrendben 37%-kal, 50%-kal és 89%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követően. A nem kötött frakció szintén jelentősen csökkent, beleértve a Cmin-szintek megközelítőleg 90%-os csökkenését is. Ezeknek az alacsony expozícióknak a fő oka a kobicisztát-expozíció jelentős csökkenése, ami a terhességgel járó enzimindukció következménye (lásd alább).

Az össz-darunavir farmakokinetikai eredményei a retrovírus ellenes kezelési rend részeként,

naponta egyszer 800/150 mg darunavir/kobicisztát alkalmazása után, a terhesség második

trimesztere, a terhesség harmadik trimesztere, valamint a szülést követő időszak alatt.

Az össz-darunavir A terhesség második A terhesség Postpartum (6-12.

farmakokinetikai trimesztere harmadik hét)

tulajdonságai (n=7) trimesztere (n=6)

(átlag ± SD) (n=6) Cmax, ng/ml 4340 ± 1616 4910 ± 970 7918 ± 2199 AUC24h, ng.h/ml 47 293 ± 19 058 47 991 ± 9879 99 613 ± 34 862 Cmin, ng/ml 168 ± 149 184 ± 99 1538 ± 1344

A terhesség alatt a kobicisztát-expozíció alacsonyabb volt, ami potenciálisan a darunavir szuboptimális hatásfokozódásához vezet. A terhesség második trimesztere alatt a kobicisztát Cmax, AUC24h és Cmin-értékek sorrendben 50%-kal, 63%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban. A terhesség harmadik trimesztere alatt a kobicisztát Cmax, AUC24h és Cmin-értékek sorrendben 27%-kal, 49%-kal és 83%-kal alacsonyabbak voltak, mint a szülést követő időszakban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatokon végeztek toxicitási vizsgálatokat a terápiás expozíciót elérő, önmagában adott darunavir dózisokkal egereken, patkányokon és kutyákon, valamint ritonavirrel kombinálva patkányokon és kutyákon. Egereken, patkányokon és kutyákon végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatok során a darunavirkezelés csak korlátozott hatást okozott. Rágcsálókon a toxicitás azonosított célszerve a vérképzőrendszer, a véralvadási rendszer, valamint a máj és a pajzsmirigy volt. Változó, de limitált mértékű csökkenés mutatkozott a vörösvértest-számmal összefüggő paraméterekben, az aktivált parciális tromboplasztin idő egyidejű emelkedése mellett. A májban (hepatocyta hypertrophia, vacuolisatio, emelkedett májenzim aktivitás) és a pajzsmirigyben (follicularis hypertrophia) észleltek elváltozásokat. Patkányokban a darunavir ritonavirrel való együttadása az önmagában adott darunavirhoz képest kismértékben fokozta a vörösvértest paraméterekre, a májra és a pajzsmirigyre kifejtett hatást, a hasnyálmirigy-szigetek fibrózisának előfordulási gyakoriságát (csak hím patkányokon). Kutyán sem jelentős toxicitás, sem toxicitási célszerv nem volt azonosítható az ajánlott terápiás dózisnak megfelelő expozíció esetén. Patkányokon végzett vizsgálatban maternális toxicitást tapasztaltak a sárgatestek és az implantátumok számának csökkenése mellett. Egyéb vonatkozásban a darunavir napi 1000 mg/kg-os dózisa és az ajánlott humán terápiás dózis alatti (0,5-szeres AUC) expozíció nem befolyásolta sem a párzást, sem a fertilitást. Azonos dózisszintig nem mutatott teratogenitást patkányokon és nyulakon az önmagában adott darunavir, illetve egereken ritonavirrel kombinálva. Az expozíciós szintek alacsonyabbak voltak, mint az emberben ajánlott terápiás dózis. Patkányokon végzett pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban a darunavir önmagában illetve ritonavirrel együttadva az utódok átmeneti súlycsökkenését okozta elválasztás előtt, és némileg késleltette a szem és fül kinyílását. A darunavirritonavir kombináció hatására csökkent a Moro reflexet tanúsító kölykök száma a laktáció 15. napján, és csökkent a túlélés a szoptatási periódus alatt. Ezek a hatások feltehetőleg másodlagosak, amelyek az utódokon a tejjel kiválasztott hatóanyag expozíciójának és/vagy a maternális toxicitásnak tulajdoníthatók. Az elválasztást követő funkciókat nem befolyásolta sem az önmagában, sem a ritonavirrel kombinációban adott darunavir. Darunavirt legfeljebb 23-26 napig kapó fiatal patkányokon emelkedett mortalitást és néhány állatban convulsiókat figyeltek meg. Öt és 11 napos kor között a mg/kg-ban kifejezett hasonló dózisok adása után az expozíció a plazmában, májban és agyban jelentősen magasabb volt mint a felnőtt patkányokban. Életük 23. napját követően az expozíció a felnőtt patkányokéhoz hasonló volt. Az emelkedett expozíciót, valószínűleg legalább részben, a fiatal állatokban a gyógyszert metabolizáló enzimek éretlensége okozta. Kezeléssel összefüggő mortalitásokat fiatal patkányokon nem figyeltek meg 26 napos korban (egyszeri dózisban) adott 1000 mg/kg vagy 23 és 50 napos kor között (ismételten adott) 500 mg/kg darunavir esetén. Az expozíció és a toxicitási profil hasonló volt a felnőtt patkányoknál megfigyelttel. Az emberi vér-agy gát és a májenzimek kialakulási sebességének bizonytalansága miatt az alacsony dózisú ritonavirrel kombinált darunavirt 3 éves kor alatti gyermekeknek nem szabad adni.

A darunavir karcinogén potenciálját értékelték orális tápszondán keresztül egereknek és patkányoknak történő, legfeljebb 104 hetes adagolást követően. A vizsgálat során 150, 450 és 1000 mg/kg-os napi dózisokat adtak egereknek ill. 50, 150 és 500 mg/kg-os dózisokat patkányoknak. Hepatocellularis adenomák és carcinomák gyakoriságának dózisfüggő emelkedését figyelték meg mindkét faj hím és nőstény egyedeiben. Hím patkányoknál pajzsmirigy follicularis sejt adenomákat jegyeztek fel. A darunavir adása egérben vagy patkányban nem okozta semmilyen más, jó- vagy rosszindulatú neoplazma előfordulási gyakoriságának statisztikailag szignifikáns emelkedését. A rágcsálókban megfigyelt hepatocellularis és pajzsmirigy tumorok jelentőségét emberek esetén korlátozottnak tekintik. Darunavir ismételt adagolása patkányban a hepatikus mikroszómális enzimek indukcióját és a pajzsmirigyhormon megnövekedett eliminációját okozta, ami a patkányokat prediszponálja a pajzsmirigy neoplazmákra, de az embereket nem. A legnagyobb vizsgált dózisokban a darunavir szisztémás expozíciója (az AUC-érték alapján) az embereknél az ajánlott terápiás dózisoknál megfigyelthez képest 0,4 - 0,7-szeres (egérben), ill. 0,7 – 1-szeres (patkányban) volt. Veseelváltozásokat figyeltek meg egérben (nephrosis) és patkányban (krónikus progresszív nephropathia) a humán expozíciónak megfelelő vagy az alatti, 2 éves darunavir expozíciót követően. Darunavir nem volt mutagén vagy genotoxikus egy in vitro vagy in vivo vizsgálat-sorozatban beleértve a bakteriális reverz mutációt (Ames), a kromoszóma-aberrációt humán limfocitákban és az in vivo mikronukleusz tesztet egérben.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon Nátrium-keményítő-glikolát Hipromellóz Magnézium-sztearát Tabletta filmbevonat Polivinil-alkohol, részben hidrolizált Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Darunavir Viatris 400 mg filmtabletta 3 év. A HDPE műanyagból készült tartály első felbontásától számított lejárati idő: 100 nap. Darunavir Viatris 800 mg filmtabletta 3 év. A HDPE műanyagból készült tartály első felbontásától számított lejárati idő: 90 nap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Darunavir Viatris 400 mg filmtabletta Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. Darunavir Viatris 800 mg filmtabletta PVC/PE/PVDC-alu buborékcsomagolásban. Legfeljebb 25°C-on tárolandó. Hidegen formázott PVC/Al/OPA-alu buborékcsomagolásban. Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. HDPE tartály Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Darunavir Viatris 400 mg filmtabletta 30 és 60 tabletta, illetve 60×1 tabletta PVC/PE/PVDC–alu buborékcsomagolásban. 30 és 60 tabletta, illetve 60×1 tabletta hidegen formázott PVC/alu/OPA–alu buborékcsomagolásban. 60 és 100 tabletta polipropilén (PP) csavarkupakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült tartályban. Darunavir Viatris 800 mg filmtabletta 30 tabletta, illetve 30×1 tabletta PVC/PE/PVDC–alu buborékcsomagolásban. 30 tabletta, illetve 30×1 tabletta hidegen formázott PVC/alu/OPA–alu buborékcsomagolásban. 30,60 és 90 tabletta polipropilén (PP) csavarkupakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült tartályban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Darunavir Viatris 400 mg filmtabletta EU/1/16/1140/022 EU/1/16/1140/023 EU/1/16/1140/024 EU/1/16/1140/025 EU/1/16/1140/026

EU/1/16/1140/027 EU/1/16/1140/028 EU/1/16/1140/029 Darunavir Viatris 800 mg filmtabletta EU/1/16/1140/039 EU/1/16/1140/040 EU/1/16/1140/041 EU/1/16/1140/042 EU/1/16/1140/043 EU/1/16/1140/044 EU/1/16/1140/045

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalom bahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. január 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. szeptember 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.