Darzalex 20 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

DARZALEX 20mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100mgdaratumumabot tartalmaz5ml-es injekciós üvegenként (20mgdaratumumab milliliterenként). 400mgdaratumumabot tartalmaz20ml-es injekciós üvegenként (20mgdaratumumab milliliterenként).

A daratumumab egy emlős sejtvonalon (kínaihörcsög-ovarium –Chinese Hamster Ovary), rekombináns DNS-technológiával termeltetett, CD38 antigén ellenihumán monoklonális IgG1κ antitest.

Ismert hatású segédanyag

273,3mg szorbitot (E420) tartalmaz 5ml-es,oldatos infúziót tartalmazó injekciós üvegenként. 1093mg szorbitot (E420) tartalmaz 20ml-es, oldatos infúziót tartalmazóinjekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Az oldat színtelen vagy sárga, pH-ja 5,5és azozmolalitása 310–370mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

A DARZALEX-et egészségügyi szakembernek kell beadnia, olyan környezetben, ahol az újraélesztéshez szükséges feltételek rendelkezésre állnak.

A daratumumabbal járó, infúzióval összefüggő reakciók (infusion-related reactions, IRR) kockázatának csökkentése érdekében az infúzió előtt és után gyógyszereket kell adni. Lásd alább „Javasolt egyidejű gyógyszerek”, „Az infúzióval összefüggő reakciók kezelése” és 4.4pont.

Adagolás

Adagolási rend lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (4hetes ciklusokból álló adagolási rend) és monoterápiaként A DARZALEX javasolt dózisa 16mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, az 1.táblázatban szereplő alábbi adagolási rend szerint:

1.táblázat: DARZALEX adagolási rend lenalidomiddal és dexametazonnal (Rd)

kombinálva (4hetes ciklusokból álló adagolási rend) és monoterápia

Hetek Adagolási rend

1–8.hét hetente (összesen 8dózis) a 9–24.hét minden másodikhéten (összesen 8dózis) b A 25.héttől, a betegség progressziójáig négyhetente a A kéthetenkénti adagolási rend első dózisaa 9.héten kerül beadásra b A négyhetenkénti adagolási rend első dózisaa 25.héten kerül beadásra

A dexametazont heti 40mg-os dózisban kell adni (vagy 20mg/hét csökkentett dózisban a >75éves betegeknél).

A DARZALEX-szel együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1pontban, és a megfelelő Alkalmazási előírásban.

Adagolási rend bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinálva(6hetes ciklusból álló adagolási rend) A DARZALEX javasolt dózisa 16mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, a 2.táblázatban szereplő alábbi adagolási rend szerint:

2.táblázat: DARZALEX adagolási rend bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal

történő kombináció esetén ([VMP]; 6hetesciklusból álló adagolási rend)

Hetek Adagolási rend

1–6.hét hetente (összesen 6dózis) a 7–54.hét minden harmadikhéten (összesen 16dózis) b A 55.héttől, a betegség progressziójáig négyhetente a A háromhetenkénti adagolási rend első dózisaa 7.héten kerül beadásra b A négyhetenkénti adagolási rend első dózisaa 55.héten kerül beadásra

A bortezomib hetente kétszer kerül beadásra az első 6hetesciklus 1., 2., 4. és 5.hetében, melyetheti egyszerialkalmazás követ nyolc további 6hetesciklus 1., 2., 4. és 5.hetében. A DARZALEX-szel adott VMP dózisára és adagolási rendjére vonatkozó információkat lásd az 5.1pontban.

Adagolási rend bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal kombinálva (4hetes ciklusból álló adagolási rend) olyan, újonnan diagnosztizált betegek kezelésére, akik alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra A DARZALEX javasolt dózisa 16mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, a 3.táblázatban szereplő alábbi adagolási rend szerint:

3.táblázat: DARZALEX adagolási rend bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal

történő kombináció esetén ([VTd]; 4hetes ciklusból álló adagolási rend)

Terápiás fázis Hetek Adagolási rend

a A kéthetenkénti adagolási rend első dózisaa 9.héten kerül beadásra b A kéthetenkénti adagolási rend első dózisaa 1.héten kerül beadásra, az autológ őssejt-transzplantációt követő kezelés újraindításakor

Dexametazont 40mg-os dózisban kell adni az 1. és 2.ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és 23.napján, és 40mg-os dózisban a 3–4.ciklus 1–2.napján, majd 20mg-os dózisban a rákövetkező adagolásinapokon (8., 9., 15., 16.nap). 20mg dexametazont kell adni az 5. és 6.ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16.napján.

A DARZALEX-szel együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1pontban, és a megfelelő Alkalmazási előírásokban.

Adagolási rend bortezomibbal és dexametazonnal történő kombináció esetén (3hetes ciklusból álló adagolási rend) A DARZALEX javasolt dózisa 16mg testtömeg-kilogrammonként, intravénás infúzióban adva, a 4.táblázatban szereplő, alábbi adagolási rend szerint:

4.táblázat: DARZALEX adagolási rend bortezomibbal és dexametazonnal (Vd) történő

kombináció esetén (3hetes ciklusból álló adagolási rend)

Hetek Adagolási rend

1–9.hét hetente (összesen 9dózis) a 10–24.hét minden harmadikhéten (összesen 5dózis) b A 25.héttől, a betegség progressziójáig négyhetente a A háromhetenkénti adagolási rend első dózisaa 10.héten kerül beadásra b A négyhetenkénti adagolási rend elsődózisaa 25.héten kerül beadásra

A dexametazont 20mg-os dózisban kell adni az első 8 bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9.,

és 12.napján, vagy csökkentett, 20mg/hét dózisban a 75évnél idősebb, sovány betegeknek

(BMI<18,5), rosszul beállított diabetes mellitus vagy a szteroid terápiával szembeni korábbi intolerancia esetén.

A DARZALEX-szel együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1pontban, és a megfelelő Alkalmazási előírásban.

Az infúzió sebessége Hígítás után a DARZALEX infúziót az alábbi, 5.táblázatban bemutatott, kezdeti infúziós sebességgel, intravénásan kell beadni. Az infúzió sebességének további növelése csak az infúziós reakciók hiánya esetén mérlegelhető. Az alkalmazás elősegítéseérdekében az 1.hétre elrendelt, első 16mg/ttkg-os dózis szétosztható két, egymást követőnapra, azaz 8mg/ttkg az 1.naponés 8mg/ttkg a 2.napon, lásd alább az5.táblázatot.

5.táblázat: A DARZALEX (16mg/ttkg) adásának infúziós sebessége

Hígítási Kezdeti Az infúziós Maximális

a

térfogat sebesség (első sebesség növelése sebesség

óra)

1.heti infúzió

1.lehetőség (egydózisos infúzió) 1.hét, 1.nap (16mg/ttkg) 1000ml 50ml/óra 50ml/óraóránként 200ml/óra

lehetőség (osztott dózisos infúzió)

1.hét, 1.nap (8mg/ttkg) 500ml 50ml/óra 50ml/óraóránként 200ml/óra 1.hét, 2.nap (8mg/ttkg) 500ml 50ml/óra 50ml/óraóránként 200ml/óra

b

2.heti (16mg/ttkg) infúzió 500ml 50ml/óra 50ml/óraóránként 200ml/óra Későbbi (3.héttől kezdve, 500ml 100ml/óra 50ml/óraóránként 200ml/óra

c

16mg/ttkg) infúziók

a Az infúzió sebességének további növelése csak infúziós reakciók hiányában mérlegelhető. b A 16mg/ttkg-os dózis esetén 500ml-es hígítási térfogat csak akkor alkalmazható, ha az előzőhéten nem voltak infúzióval összefüggő reakciók. Ellenkező esetben a továbbiakban is 1000ml-es hígítási térfogat alkalmazandó. c A későbbi infúziók esetén (vagyis a 3.héttől kezdve) a kezdeti sebességet (100ml/óra) csak akkor szabad módosítani, haa korábbi infúzió alatt nem voltak infúzióval összefüggő reakciók. Ellenkező esetben a táblázatban a 2.heti infúziós sebességre érvényes utasításokat kell alkalmazni.

Az infúzióval összefüggő reakciók kezelése A DARZALEX-kezelés előtt az infúzióval összefüggő reakciók (IRR) kockázatának csökkentése érdekében infúzió előtti gyógyszereket kell adni.

Bármilyenfokozatú/súlyosságú, infúzióval összefüggő reakció esetén a DARZALEX infúziót azonnal meg kell szakítani, és a tüneteket kezelni kell.

Az infúzióval összefüggő reakciók kezelése az infúzió sebességének további csökkentését vagy a DARZALEX-kezelés abbahagyását teheti szükségessé, az alább ismertetett módon (lásd 4.4pont).  1-2.fokozatú (enyhe -közepesen súlyos): Amint a reakció okozta tünetek megszűnnek, az infúziót újra kell kezdeni, legfeljebb annak a sebességnek a felével, amely mellett az infúzióval összefüggő reakció megjelent. Ha a betegnél nem észlelhető semmilyen további, infúzióval összefüggő reakciókra utaló tünet, az infúziós sebesség növelése újra elkezdhető, klinikailag megfelelő, legfeljebb 200ml/órás maximális sebességgel (5.táblázat).  3.fokozatú (súlyos): Amint a reakció okozta tünetek megszűnnek, az infúzió újrakezdése mérlegelhető, legfeljebb annak a sebességnek a felével, amely mellett a reakció megjelent. Ha a betegnél nem észlelhető további tünet, az infúziós sebesség növelése újra elkezdhető, megfelelő mértékű emeléssel és időközökkel (5.táblázat). 3.fokozatú tünetek visszatérése esetén a fenti eljárást meg kell ismételni. A DARZALEX adását a harmadik 3.vagy magasabb fokozatú infúziós reakció megjelenése esetén végleg abba kell hagyni.  4.fokozatú (életveszélyes): A DARZALEX-kezelést végleg abba kell hagyni.

Kihagyott dózis Ha a DARZALEX egy tervezett dózisa kimarad, a dózist amilyen hamar csak lehet, be kell adni, és az adagolási rendet ennek megfelelően módosítani kell, fenntartva a kezelési intervallumot.

Dózismódosítások A DARZALEX dózisának csökkentése nem javasolt. Haematologiai toxicitás esetén a vérkép rendeződésének lehetővé tételéhez az adagolás késleltetésére lehet szükség(lásd 4.4pont). A DARZALEX-szel kombinációban adott gyógyszerekre vonatkozó információkért lásd a megfelelő Alkalmazási előírást.

Javasolt egyidejű gyógyszerek

Az infúzió előtti gyógyszerelés Az infúzió előtti gyógyszereket az infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében minden betegnek,minden DARZALEX infúzió előtt 1–3órával kell beadni, az alábbiak szerint:

 Kortikoszteroid (hosszú hatású vagy intermedier hatású)

Monoterápia:

100mg metilprednizolon vagy azzal ekvivalens, intravénásan adva. A második infúzió után a kortikoszteroid dózisa csökkenthető (60mg metilprednizolon per osvagy intravénásan).

Kombinált kezelés:

20mg dexametazon(vagy azzal egyenértékű), minden DARZALEX infúzió előtt adva. Amikor a dexametazon a háttérkezelés-specifikus kortikoszteroid, akkor a dexametazon-kezelés dózisa a DARZALEXinfúziós napokon infúzió előtti gyógyszerként fog szolgálni(lásd 5.1pont).

A dexametazont intravénásan kell adni az első DARZALEX infúzió előtt, és a későbbi infúziókelőtt a per osalkalmazás mérlegelhető.Kiegészítő háttérkezeléskéntspecifikus kortikoszteroidokat (pl. prednizont) nem szabad alkalmazni a DARZALEX infúziós napokon, amikor a betegek infúzió előtti gyógyszerként dexametazont kapnak.  Lázcsillapítók (650–1000mg paracetamol per os).  Antihisztamin (25–50mg vagy azzal ekvivalens difenhidramin per osvagy intravénásan).

Az infúzió utáni gyógyszerelés A később megjelenő, infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében az infúzió után gyógyszereket kell adni, az alábbiak szerint:

Monoterápia:

Per oskortikoszteroidot (20mg metilprednizolont vagy azzal egyenértékű, intermedier hatású vagy hosszú hatású kortikoszteroidot, a helyi standardoknak megfelelően) kell adni minden infúziót követően,két napig(az infúziót követő napon kezdve).

Kombinált kezelés:

A DARZALEX infúziót követő napon kis dózisú per osmetilprednizolon (≤20mg) vagy azzal egyenértékű hatóanyag adása mérlegelendő. Ugyanakkor, ha háttérkezelés-specifikus kortikoszteroidot (pl. dexametazont, prednizont) adnak a DARZALEX infúziót követő napon, akkor lehet, hogy az infúzió utáni kiegészítő gyógyszerek adása nem szükséges (lásd 5.1pont).

Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus obstructiv pulmonalis kórkép szerepel, az infúzió utáni gyógyszerek, köztük a rövid-és a hosszú hatású bronchodilatátorok és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása mérlegelendő. Az első négy infúzió után, ha a betegnél nem észlelhetők jelentős, infúzióval összefüggő reakciók, ezeket az inhalációs,infúzió utáni gyógyszereket az orvos megítélése szerint abba lehet hagyni.

A herpes zoster vírus reaktiválódás profilaxisa A herpes zoster vírus reaktiválódás megelőzése érdekében antiviralis profilaxis mérlegelendő.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás A daratumumabbal formális vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedőbetegeknél nem végeztek. Populációs farmakokinetikai analízisekalapján a vesekárosodásban szenvedőbetegeknél az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).

Májkárosodás A daratumumabbal formális vizsgálatokat májkárosodásban szenvedőbetegeknél nem végeztek. Populációs farmakokinetikai analízisekalapján amájkárosodásban szenvedőbetegeknél az adagolás módosítása nem szükséges(lásd 5.2pont).

Idősek A dózis módosítását nem tartják szükségesnek (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők A DARZALEX biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenekrendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

A DARZALEX intravénásan alkalmazandó.A készítmény9mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő hígítás utánintravénás infúzióban kerül alkalmazásra. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Infúzióval összefüggő reakciók

A DARZALEX súlyos, infúzióval összefüggő reakciókat tud okozni, az anaphylaxiás reakciókat is beleértve (lásd 4.8pont).Ezek a reakciók életveszélyesek lehetnek, és beszámoltak végzetes kimenetelről is.

Az infúzió teljes ideje alatt minden betegnélmonitorozni kell az infúzióval összefüggő reakciókat. Azoknál a betegeknél, akiknél bármilyenfokozatú, infúzióval összefüggő reakció tapasztalható, az infúzió után is folytatni kell a monitorozást, amíg a tünetek megnem szűnnek.

A klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciókat a DARZALEX-szel kezelt összes beteg megközelítőleg felénél jelentettek.

Az infúzióval összefüggő reakciók többsége az első infúzió alkalmával fordult elő, és 1-2.fokozatú volt (lásd 4.8pont). Az összes beteg 4%-ánál volt infúzióval összefüggő reakció több mint egy infúzió esetén. Súlyos reakciók, köztük bronchospasmus, hypoxia, dyspnoe, hypertonia, laryngealis oedema, pulmonalis oedema és szemészetimellékhatások (beleértve achoroidáliseffúziót, az akut myopiát és az akut zárt zugú glaukómát) jelentkeztek. A tünetek közé elsősorban az orrdugulás, a köhögés, a garat irritatio, a hidegrázás, a hányás és a hányinger tartozott. Kevésbé gyakori tünet volt a sípoló légzés, az allergiás rhinitis, a láz, a mellkasi diszkomfort, a pruritus,a hypotoniaés a homályos látás(lásd 4.8pont).

A DARZALEX-kezelés előtt az infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében a betegeket antihisztaminokkal, lázcsillapítókkal és kortikoszteroidokkal premedikálni kell. A DARZALEXinfúziót bármilyen súlyosságú, infúzióval összefüggő reakció esetén meg kell szakítani, és szükség esetén az infúzióval összefüggő reakciók gyógyszeres/szupportív kezelését kell megkezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél 1., 2. vagy 3.fokozatú, infúzióvalösszefüggő reakciók jelentkeznek, az infúzió ismételt elkezdésekor az infúziós sebességet csökkenteni kell. Ha egy anaphylaxiás reakció vagy életveszélyes (4.fokozatú) infúziós reakció jelentkezik, akkor azonnal megfelelő, sürgős újraélesztést kell kezdeni. A DARZALEX-kezelést azonnal és végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 és 4.3pont).

A késői típusú, infúzióval összefüggő reakciók kockázatának csökkentése érdekében a DARZALEX infúzió után per oskortikoszteroidokat kell adni minden betegnek. Ezenkívül a megjelenő légzőszervi komplikációk kezelésére az infúzió utáni gyógyszerek (pl. inhalációs kortikoszteroidok, rövid-és hosszú hatású bronchodilatátorok) alkalmazása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus obstruktív tüdőbetegség szerepel. Ha szemészeti tünetek jelentkeznek, szakítsa meg a DARZALEX infúzióadását, és kérjen azonnal szemészeti kivizsgálást a DARZALEXkezelés újrakezdése előtt(lásd 4.2pont).

Neutropenia/thrombocytopenia

A DARZALEX növelheti a háttérkezelésindukálta neutropeniát és thrombocytopeniát (lásd 4.8pont). A teljes vérképet akezelés alattrendszeres időközönként monitorozni kella háttérkezelés gyártójának Alkalmazási előírásában foglaltak szerint. A neutropeniás betegeket monitorozni kell a fertőzésre utaló

tünetektekintetében. A vérkép rendeződésének lehetővé tételéhez a DARZALEX adagolás késleltetésére lehet szükség. A DARZALEX dózisának csökkentése nem javasolt. Transzfúzióval vagy növekedési faktorokkal végzett szupportív kezelés mérlegelendő.

Kölcsönhatás az indirekt antiglobulinteszttel (indirekt Coombs-teszt)

A daratumumab kötődik a vörösvértesteken kis mennyiségbenmegtalálható CD38-hoz, ami pozitív indirekt Coombs-tesztet eredményezhet. A daratumumab-mediálta pozitív indirekt Coombs-teszt az utolsó daratumumab infúzió után akár 6hónapig is perzisztálhat. Figyelembe kellvenni, hogy a vörösvértestekhez kötődő daratumumab elfedheti a betegek szérumában lévő minor antigénekkel szembeni antitestek kimutatását. A betegek ABO és Rh vércsoportjának meghatározását nem befolyásolja.

A betegeket a daratumumab-kezelés előtt tipizálni és szűrni kell.A daratumumab-kezelés elkezdése előtt a helyi gyakorlat szerinti fenotipizálás mérlegelhető. A vörösvértest-genotipizálást nem befolyásolja a daratumumab, és bármikor elvégezhető.

Egy tervezett transzfúzió esetén a vérellátó központot értesíteni kell erről, az indirekt antiglobulin-vizsgálatokat befolyásoló hatásról (lásd 4.5pont). Amennyiben sürgős transzfúzió szükséges, akkor a helyi vérellátó gyakorlatának megfelelően keresztpróbát nem igénylő ABO/RhD-kompatibilis vörösvértest adható.

A teljes terápiás válaszmeghatározásátzavaró hatás

A daratumumab egy humán IgG-kappa monoklonális antitest, ami egyaránt kimutatható szérumprotein-elektroforézissel és immunfixációs vizsgálatokkal, melyeket az endogén M-protein klinikai monitorozására használnak (lásd 4.5pont). Ez az interferencia hatással lehet a teljes terápiás válasz és a betegség progressziójának meghatározására néhány, az IgG-kappa myelomaproteinnel bíró betegnél.

Hepatitis B-vírus-(HBV) reaktiváció

DARZALEX-szel kezelt betegeknél a hepatitis B-vírus (HBV) néhányesetben végzetes kimenetelű reaktiválódásáról számoltak be.A DARZALEX-kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBVszűrést kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél a pozitív HBV-szerológia bizonyított, monitorozni kell a HBVreaktiválódás klinikai és laboratóriumi jeleit a DARZALEX-kezelés alatt, és annak befejezése után még legalább 6hónapig. A betegeket az aktuális klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Amennyiben a klinikai állapot indokolja, megfontolandó a konzultáció egy hepatitis betegség kezelésébenjártas szakemberrel. Azoknál a betegeknél, akiknél a DARZALEX-kezelés alatt HBV-reaktiválódás alakul ki, a DARZALEX-kezelést fel kell függeszteniés megfelelő kezelést kell kezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-reaktiválódás megfelelően kontrollálható, a DARZALEX-kezelés újrakezdését a HBV kezelésében jártas orvosokkal kell megbeszélni.

Segédanyagok

A készítmény szorbitot (E420) tartalmaz (lásd2.pont). Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükséges.

A gyógyszer alkalmazása előtt minden egyes beteg esetében meg kell ismerni a részletes kórtörténetet, különös tekintettel az örökletes fruktózintolerancia tüneteinek jelentkezésére.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Mivel azIgG1қ monoklonális antitest, nem valószínű, hogy az intakt daratumumab renalis excretiója és hepaticus enzim-mediálta metabolizmusa jelentős eliminációs útvonalat képvisel. Így a gyógyszermetabolizáló enzimek variációi várhatóan nem befolyásolják a daratumumab eliminációját. A CD38-on lévő egyedülálló epitóphoz való nagy affinitása miatt a daratumumab várhatóan nem változtatja meg a gyógyszer-metabolizáló enzimeket.

A daratumumabbal kombinált lenalidomid, pomalidomid, talidomid, bortezomib és dexametazon klinikai farmakokinetikai vizsgálatai során nem találtakklinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatást a daratumumabés ezek között a kis molekulájú gyógyszerek között.

Kölcsönhatás az indirekt antiglobulinteszttel (indirekt Coombs-teszt)

A daratumumab kötődik a vörösvértesteken lévő CD38-hoz, és befolyásolja a kompatibilitási vizsgálatot, beleértve az ellenanyagszűrést és a keresztpróbát (lásd 4.4pont). A daratumumabokozta interferencia csökkentésére irányuló módszerek közé tartozik a reakcióba lépő vörösvértestek ditiotreitollal (DTT) történő kezelése, ami szétbontja a daratumumab-kötődést, vagy egyéb, helyileg validált módszerek. Mivel a Kell vércsoportrendszer is érzékeny a ditiotreitol-kezelésre, az alloantitestek kizárása vagy az alloantitestek DTT-vel kezelt vörösvértestek felhasználásával történő beazonosítása után Kell-negatív egységeket kell adni.Alternatívaként a fenotipizálás vagy a genotipizálás szintén mérlegelhető (lásd 4.4pont).

A szérumprotein-elektroforézisre és az immunfixációs vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

A daratumumab kimutatható szérumprotein-elektroforézissel (SPE) és immunfixációs (IFE) vizsgálatokkal, melyeket a monoklonális immunglobulinok (M-protein) okozta kórkép monitorozására használnak. Ez fals pozitív SPE és IFEvizsgálati eredményekhez vezethet azoknál a betegeknél, akiknek IgG-kappa myelomaproteinjük van, ami befolyásolja a teljes terápiás válaszInternational Myeloma Working Group (IMWG) kritériumai szerinti értékelését. Ateljes terápiás válasz meghatározásának megkönnyítése érdekébenatartós, nagyon jó részleges terápiás választ mutató betegeknél, akiknélfeltételezettadaratumumab-interferencia,megfontolandó egy validált daratumumab-specifikus IFEvizsgálatvégzése, hogy a beteg szérumában meglévőendogén M-protein megkülönböztetésre kerüljön a daratumumabtól.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a daratumumab-kezelés alatt és az abbahagyását követően még 3hónapig.

Terhesség

Adaratumumab terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagykorlátozott mennyiségű adatáll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatokból nem áll rendelkezésre elegendő adata reprodukcióstoxicitás megítéléséhez(lásd 5.3pont). A DARZALEX alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy adaratumumabkiválasztódik-e a humán anyatejbe. Azújszülött/csecsemővonatkozásábana kockázatot nem lehet kizárni.A Darzalex alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezeléstszakítjákmeg/halasztják el– figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetvea kezeléselőnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok a daratumumab férfi vagy női fertilitásra gyakorolt potenciális hatásainak meghatározásához (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A DARZALEX nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.Ugyanakkor a daratumumabot alkalmazó betegeknél fáradtságról számoltak be, és ezt gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb, bármilyen fokozatú mellékhatások (a betegek ≥20%) az infúziós reakciók, a fáradtság, a hányinger, a hasmenés, a székrekedés, a láz, a dyspnoe, a köhögés, a neutropenia, a thrombocytopenia, az anaemia, a perifériás oedema, az asthenia, a perifériás neuropathia, a felső légúti fertőzés, a musculoskeletalis fájdalomés a COVID-19voltak. Súlyos mellékhatás volt a sepsis, a pneumonia,a bronchitis,a felső légúti fertőzés, a pulmonalis oedema, az influenza, a láz,a dehydratio, a hasmenés és a pitvarfibrilláció.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A6.táblázat a DARZALEX-et kapó betegeknél előforduló mellékhatásokat foglalja össze.Ezek az adatok a DARZALEX-expozíciót (16mg/ttkg) tükrözik 2066myeloma multiplexben szenvedő betegnél, köztük 1910olyan betegnél, akik a DARZALEX-et háttérkezeléssel kombinációban kapták, és 156olyan betegnél, akik a DARZALEX-et monoterápiaként kapták. A táblázat a forgalombahozatalt követően észlelt mellékhatásokat is tartalmazza.

Az MMY3006vizsgálatban a kinyert CD34+ sejtek száma számszerűen alacsonyabb volt a 6 6 D-VTd-karon, mint a VTd-karon (medián: D-VTd: 6,3×10 /kg; VTd 8,9×10 /kg), és azon betegek közül, akik befejezték a mobilizációt, a D-VTd-csoportban többen kaptakplerixafort, mint a VTd-karon(D-VTd: 21,7%; VTd: 7,9%). A transzplantált betegek esetében az átültetett sejtek megtapadásaés a haemopoeticus regeneráció aránya hasonló volt a D-VTd-és a VTd-karon (D-VTd: 99,8%; VTd: 99,6%; a következő sejtek számának normalizálódásával mérve: neutrophilek 9 9 9 >0,5×10 /l, leukocyták >1,0×10 /l és thrombocyták >50×10 /l, transzfúzió nélkül).

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000) és nagyon ritka (<1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül, ahol az értelmezhető,a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

6.táblázat: A 16mg/ttkg DARZALEX-szel kezelt, myeloma multiplexben szenvedő

betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszeri kategóriák Mellékhatás Gyakoriság Előfordulási

gyakoriság (%)

Bármilyen 3-4.

fokozatú fokozatú

a Fertőző betegségek és Felső légúti fertőzés Nagyon gyakori 46 4 a,d

parazitafertőzések COVID-19 23 6

a Pneumonia 19 11 a Bronchitis 17 2 Húgyúti fertőzés Gyakori 8 1 a Sepsis 4 4 a Cytomegalovirus-fertőzés 1 <1*

Hepatitis B-vírus- Nem gyakori - b reaktiváció a Vérképzőszervi és Neutropenia Nagyon gyakori 44 39 a

nyirokrendszeri betegségek Thrombocytopenia 31 19

a és tünetek Anaemia 27 12

a Lymphopenia 14 11 a Leukopenia 12 6 a Immunrendszeri Hypogammaglobulinaemia Gyakori 3 <1* b betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció Ritka - - Anyagcsere-és táplálkozási Csökkent étvágy Nagyon gyakori 12 1 a

betegségek és tünetek Hypokalaemia 10 3

Hyperglykaemia Gyakori 7 3 Hypocalcaemia 6 1 Dehydratio 3 1* Pszichiátriai kórképek Insomnia Nagyon gyakori 16 1* a Idegrendszeri betegségek és Perifériás neuropathia Nagyon gyakori 35 4 tünetek Fejfájás 12 <1* Paraesthesia 11 <1 Szédülés 10 <1* Ájulás Gyakori 2 2*

Szívbetegségek és a szívvel Pitvarfibrilláció Gyakori 4 1

kapcsolatos tünetek

a Érbetegségek és tünetek Hypertonia Nagyon gyakori 10 5 a

Légzőrendszeri, mellkasi és Köhögés Nagyon gyakori 25 <1*

mediastinalis betegségek és Dyspnoe 21 3

a tünetek Pulmonalis oedema Gyakori 1 <1 Emésztőrendszeri Székrekedés Nagyon gyakori 33 1

betegségek és tünetek Hasmenés 32 4

Hányinger 26 2* Hányás 16 1* a Hasi fájdalom 14 1 a Pancreatitis Gyakori 1 1

A bőr és a bőr alatti szövet Bőrkiütés Nagyon gyakori 13 1*

betegségei és tünetei Viszketés Gyakori 7 <1*

A csont-és izomrendszer, Musculoskeletalis Nagyon gyakori 37 4 a,e

valamint a kötőszövet fájdalom

betegségei és tünetei Arthralgia 14 1

Izomgörcsök 14 <1* a Általános tünetek, az Perifériás oedema Nagyon gyakori 27 1

alkalmazás helyén fellépő Fáradtság 26 4

reakciók Láz 23 2

Gyengeség 21 2 Hidegrázás Gyakori 9 <1* Sérülés, mérgezés és a Infúzióval összefüggő Nagyon gyakori 40 4 c

beavatkozással kapcsolatos reakció

szövődmények

* Nincs 4. fokozatú. a Csoportosított kifejezéseket jelez b A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatás c Az infúzióval összefüggő reakciók közé olyan szakkifejezések tartoznak, amelyek a vizsgálatot végző által meghatározva, összefüggnek az infúzióval, lásd alább. d Az előfordulási gyakoriság meghatározása egy olyan betegcsoporton alapul, amelybe egyrészről azok a betegek tartoznak, akik legalább egy dózis vizsgálati kezelést kaptak 2020. február 1-jén (a COVID-19 világjárványkezdetekor) vagy azt követően, az MMY3003, MMY3006, MMY3008 és MMY3013 vizsgálatok során, másrészről az MMY3014, az MMY3019 és az SMM3001 vizsgálat összes, daratumumabbal kezelt betege (n=1177).

e) A musculoskeletalis fájdalomba beletartozik a hátfájás,a bordaív és a medence közötti hasi-háti régió fájdalma, a lágyékfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis fájdalom, a musculoskeletalis merevség, a myalgia, a nyak fájdalma, a nem szív eredetű mellkasi fájdalom és a végtagfájdalom.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Infúzióval összefüggő reakciók(Infusion-related reactions –IRR) A klinikai vizsgálatokban (monoterápia és kombinált kezelések; n=2066) a bármilyen fokozatú infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 37% volt az első (16mg/ttkg, 1.hét) DARZALEX infúzió, 2% volt a 2.heti infúzió, és összességében 6% volt a későbbi infúziók esetén. A betegek kevesebb mint 1%-ának volt 3./4.fokozatú, infúzióval összefüggő reakciója a 2.heti vagy a későbbi infúziók mellett.

Egy reakció megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,5óra volt (tartomány: 0–72,8óra). Az infúzió reakciókmiatti módosításának előfordulási gyakorisága 36% volt. A16mg/ttkg-osinfúziók medián időtartama az 1.heti, a 2.heti és a későbbi infúziók esetén sorrendben megközelítőleg 7, 4 és 3óra volt. A súlyos, infúzióval összefüggő reakciók közé tartozott a bronchospasmus, a dyspnoe, a laryngealis oedema, a pulmonalis oedema, a szemészeti mellékhatások (beleértve achoroidáliseffúziót, az akut myopiát és az akut zárt zugú glaukómát), a hypoxia és a hypertonia. Egyéb, infúzióval összefüggő mellékhatások közé tartozottmég az orrdugulás, köhögés, hidegrázás, garat irritatio, homályos látás, hányás és hányinger(lásd 4.4pont).

Amikor a DARZALEX adagolását az autológ őssejt-transzplantáció miatt megszakították (MMY3006 vizsgálat), melynek medián időtartama 3,75hónap (tartomány: 2,4; 6,9) volt, a DARZALEX-kezelés újrakezdésekor az infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága 11% volt az autológ őssejt-transzplantációt követő első infúzió esetén. A kezelés újrakezdésekor alkalmazott infúziós sebesség/hígítási térfogat ugyanaz volt, mint amit a kezelés autológ őssejt-transzplantáció miatti megszakítása előtti utolsó DARZALEX infúzió esetén alkalmaztak. A DARZALEX autológ őssejt-transzplantációt követő újrakezdésekor kialakuló, infúzióval összefüggő reakciók a tünetek és a súlyosság (3/4.fokozat: <1%) tekintetében összhangban voltak a korábbi vizsgálatokban a 2.heti vagy rákövetkező infúziók esetén jelentettekkel.

Az MMY1001vizsgálatban a daratumumab kombinált kezelést kapó betegeknél (n=97) az 1.heti első 16mg/ttkg-os daratumumab-dózist szétosztották kétnapra, azaz 8mg/ttkg az 1.napon, és 8mg/ttkg a 2.napon. A bármilyen fokozatú infúziós reakciók előfordulási gyakorisága 42% volt, a betegek 36%-a tapasztalt infúzióval összefüggő reakciókat az 1.hét 1.napján, 4%-a az 1.hét 2.napján, és 8%-a a későbbi infúziók alkalmával. Egy reakció megjelenéséig eltelt medián időtartam 1,8óra volt (tartomány: 0,1–5,4óra). Az infúzió egy reakció miatti megszakításának előfordulási gyakorisága 30% volt. Az infúziók medián időtartama 4,2óra volt az 1.hét 1.napján, 4,2óra volt az 1.hét 2.napján, és 3,4óra volt a későbbi infúziók esetén.

Fertőzések A DARZALEX kombinált kezelést kapó betegeknél 3. vagy 4.fokozatú fertőzésekről számoltak be, az alábbiak szerint: Relabáló/refrakter betegeknél végzett vizsgálatok: DVd 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28%, D-VTd: 22%, VTd: 20%. Újonnan diagnosztizált betegeknél végzett vizsgálatok: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd:23%. A pneumonia volt a leggyakrabban jelentett súlyos (3. vagy 4.fokozatú) fertőzés a vizsgálatokban. Az aktívkontrollos vizsgálatokban a kezelés abbahagyása fertőzések miatt, a betegek 1%–4%-nál fordult elő.A végzetes kimenetelű fertőzések okai elsősorban a pneumonia és a sepsis voltak. A DARZALEX kombinált kezelést kapó betegeknél végzetes kimenetelű (5.fokozatú) fertőzésekről számoltak be, az alábbiak szerint: Relabáló/refrakter betegeknél végzett vizsgálatok: DVd 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2% Újonnan diagnosztizált betegeknél végzett vizsgálatok: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd:2%, DVTd: 0%, VTd: 0%.

Rövidítés: D=daratumumab; Vd=bortezomib-dexametazon; Rd=lenalidomid-dexametazon; Pd=pomalidomid-dexametazon; VMP=bortezomib-melfalán-prednizon;VTd=bortezomib-talidomid-dexametazon.

Haemolysis Fennáll a haemolysis elméleti kockázata. Ennek a biztonságossági szignálnak a folyamatos monitorozását el fogják végezni a klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követően nyert biztonságossági adatokban.

Egyéb különleges betegcsoportok

Az MMY3007 III.fázisúvizsgálatban, ahol a D-VMP-kezelést hasonlították a VMP-kezeléshez újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra, a 2-es ECOG-teljesítménypontszámú betegek alcsoportjának (D- VMP: n=89, VMP: n=84) biztonságossági analízisekonzisztens volta teljes populációban észlelt eredménnyel(lásd 5.1pont).

Idősek A 2459betegből, akika javasolt dózisban kaptakDARZALEX-et 38% volt 65 és 75év közötti és 15% volt 75éves vagy idősebb. Ahatásosságban az életkor alapján nem figyeltek meg általános különbségeket. A súlyos mellékhatások előfordulása az idősebb betegeknél gyakoribb volt, mint a fiatalabbaknál.A relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (n=1213) a leggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabbanfordult elő időseknél (>65év) a pneumonia és a sepsis volt. Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra (n=710) a leggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabban fordult elő időseknél (>75év) a pneumonia volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázatprofilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részéreazV. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek

A klinikai vizsgálatokban nem volt túladagolással kapcsolatban szerzett tapasztalat. A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 24mg/ttkg-os dózisokat adtak intravénásan.

Kezelés

A daratumumab túladagolásnak nincs ismert, specifikus antidotuma. Túladagolás esetén a betegnél a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet monitorozása, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése szükséges.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, ATC-kód: L01FC01.

Hatásmechanizmus

A daratumumab egy IgG1κ humán monoklonális antitest (mAb), ami a myeloma multiplex tumorsejtek felszínén nagy mennyiségben, valamint az egyéb sejt-és szövettípusokon különböző mértékben expresszálódó CD38 proteinhez kötődik. A CD38 proteinnek több funkciója is van, mint például a receptor-mediálta adhaesio, szignalizáció és enzimatikus aktivitás.

Kimutatták, hogy a daratumumab in vivohatásosan gátolja a CD38-at expresszáló daganatsejtek növekedését. In vitrovizsgálatok alapján a daratumumab többféle effektor funkciót használ fel, ami immunmediált daganatsejt-pusztulást eredményez. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a daratumumab a CD38-at expresszáló malignitásokban komplement-dependens citotoxicitáson, antitest-dependens, sejtmediált citotoxicitáson és antitest-dependens cellularis fagocitózison keresztül tumorsejt-lízist indukálhat.A myeloideredetű szuppresszor sejtek (CD38+MDSCs), szabályozó T-sejtek (CD38+Tregs) és B-sejtek (CD38+Bregs) alcsoportja kevesebb lett adaratumumab-mediált sejtlízishatására.Ismert, hogy a T-sejtek (CD3+, CD4+ és CD8+) a fejlődési stádiumtól és az aktivációs szinttől függően CD38-at expresszálnak. A CD4+ és CD8+ abszolút T-sejtszám és a lymphocyták százalékarányának a perifériás teljes vérben és a csontvelőben történő jelentős növekedését figyelték meg a daratumumab-kezelés mellett. Emellett T-sejt-receptor DNS szekvenálással igazolták, hogy a daratumumab-kezelés mellett fokozódott a T-sejt-klonalitás, ami olyan immunmodulátor hatásokat jelez, amelyek hozzájárulhatnak aklinikai válaszreakcióhoz.

A daratumumab in vitroFc-mediált keresztkötődés után apoptosist indukált. Emellett a daratumumab modulálta a CD38 enzimatikus aktivitást,gátolva a cikláz enzim aktivitását, és stimulálva a hidroláz aktivitást. Ezeknek az in vitrohatásoknak a klinikai környezetben megmutatkozó jelentősége, valamint a daganatnövekedésre gyakorolt hatása nem kellőképpen ismert.

Farmakodinámiás hatások

Természetes killer- (NK) sejt- és T-sejtszám Ismert, hogy a NK-sejtek nagy mennyiségben expresszálnak CD38-at, és érzékenyek a daratumumab-mediálta sejtlízisre. A daratumumab-kezelés mellett az összes NK-sejt (CD16+CD56+) dim és az aktivált (CD16+CD56 ) NK-sejtek abszolút számának és százalékarányának a perifériás teljes vérben és a csontvelőben történő csökkenését észlelték. Ugyanakkor az NK-sejtek kiindulási számának vagy az NK-sejtek kinetikájának csökkenése nem mutatott összefüggést a klinikai válaszreakcióval.

Immunogenitás

A klinikai vizsgálatok során intravénás daratumumabbal kezelt betegeknél, a betegek kevesebb mint 1%-ánál alakultak ki daratumumab-ellenes antitestek a kezelés során.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex Lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált kezelés olyan betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra Az MMY3008vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktívkontrollos,III.fázisúvizsgálat volt, a lenalidomiddal és kis dózisú dexametazonnal kombinált, 16mg/ttkg DARZALEX-kezelést (DRd) hasonlította össze a lenalidomid és kis dózisú dexametazon-(Rd) kezeléssel, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A lenalidomidot (naponta egyszer 25mg, peros, a 28naponként [4hetenként] ismételt ciklusok 1.-21.napjain)hetente 40mg-os, kis dózisú oralis vagy intravénás dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett,hetente 20mg-os dózisban a 75évnél idősebbeknek vagy azoknak a betegeknek, akiknek a testtömegindexe [BMI] <18,5). A DARZALEX infúzió napjain a dexametazon dózist infúzió előtti gyógyszerként adták. A lenalidomid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírása szerint alkalmazták. A kezelést mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

Összesen737beteget randomizáltak. 368-et a DRd-karra, és 369-et az Rd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 73év volt (tartomány: 45–90év), és a betegek 44%-a ≥75éves volt. Többségük fehérbőrű (92%) volt, férfi(52%), 34%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group- (ECOG) teljesítménypontszám 0, 49,5%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 17%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám ≥2 volt. Huszonhét százalékuknak volt az International Staging System (ISS –nemzetközi stádium-meghatározási rendszer) szerinti I.stádiumú, 43%-uknak volt ISS II.stádiumú, és 29%-uknak volt ISS III.stádiumú betegsége. A hatásosságot az International Myeloma Working Group (IMWG) kritériumain alapuló progressziómentes túléléssel (progression free survival, PFS),valamint a teljes túléléssel (overall survival, OS)értékelték.

Medián 28hónapos követési idő mellett az MMY3008vizsgálatbana PFSelsődleges analízise javulást mutatott a DRd-karonaz Rd-karhoz képest. A medián PFSnem került elérésre a DRd-karon, és 31,9hónap volt az Rd-karon (relatív hazárd [hazard ratio, HR]=0,56; 95%-os CI: 0,43;0,73; p<0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 44%-os csökkenését jelenti a DRd-vel kezelt betegeknél. A frissített PFS-analízis eredményei egy medián 64hónapos követési idő után továbbra is javulást mutattak PFS tekintetében a DRd-kar betegeinélaz Rd-kar betegeihez képest. A medián PFS 61,9hónap volt a DRd-karon, és 34,4hónap volt az Rd-karon (HR=0,55; 95%-os CI: 0,45;0,67).

1.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3008vizsgálatban

Medián 56hónapos követési idő melletta DRd-karelőnyösebb teljes túlélést mutatott az Rd-karhoz képest(HR=0,68; 95%-osCI: 0,53; 0,86; p=0,0013).A frissített OS-analízis eredményei egy medián 89hónapos utánkövetés után továbbra is javulást mutattak ateljes túlélésrea DRd-kar betegeinél az Rd-kar betegeihez viszonyítva. A medián OS 90,3hónapvolta DRd-karon és 64,1hónap volt az Rd-karon (HR=0,67; 95%-osCI:0,55; 0,82).

2.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3008vizsgálatban

Az MMY3008vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 7.táblázat foglalja össze.

a

7.táblázat: Az MMY3008vizsgálat további hatásossági eredményei

DRd (n=368) Rd (n=369)

a Teljes terápiás válasz(sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 342 (92,9%) 300 (81,3%) b p-érték <0,0001 Szigorú teljes terápiás válasz(stringent complete response, sCR) 112 (30,4%) 46 (12,5%) Teljes terápiás válasz (complete response, CR) 63 (17,1%) 46 (12,5%) Nagyon jó részleges terápiás válasz (very good partial response, VGPR) 117 (31,8%) 104 (28,2%) Részleges terápiás válasz (partial response, PR) 50 (13,6%) 104 (28,2%) CR vagy jobb (sCR + CR) 175 (47,6%) 92 (24,9%) b p-érték <0,0001 VGPR vagy jobb (sCR + CR + VGPR) 292 (79,3%) 196 (53,1%) b p-érték <0,0001 a,c MRD negativitási arány n (%) 89 (24,2%) 27 (7,3%) 95%-os CI (%) (19,9%;28,9%) (4,9%;10,5%) d Esélyhányados, 95%-os CI 4,04 (2,55;6,39) e p-érték <0,0001

DRd=daratumumab-lenalidomid-dexametazon; Rd=lenalidomid-dexametazon; MRD(minimal residual disease)=minimális reziduális betegség; CI(confidence interval)=konfidenciaintervallum. a A beválasztás szerinti populáció alapján. b Cochran Mantel-Haenszel féle khí-négyzet-próbából származó p-érték. c -5 10 küszöbérték alapján. d A nem stratifikált táblázatokhoz az esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését használták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a DRd előnyét mutatja. e A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik.

A reszpondereknél a válaszadásig eltelt medián időtartam 1,05hónap volt (tartomány: 0,2– 12,1hónap) a DRd-csoportban, és 1,05hónap volt (tartomány: 0,3–15,3hónap) az Rd-csoportban. A válaszreakció medián időtartamát nem érték ela DRd-csoportban, és 34,7hónap (95%-os CI: 30,8; nem becsülhető) volt az Rd-csoportban.

Bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal (VMP) kombinált kezelés olyan betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra Az MMY3007vizsgálat egy olyan nyílt elrendezésű, randomizált, aktívkontrollos, III.fázisúvizsgálat volt, amelyaz újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél hasonlította össze a bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinált 16mg/ttkg DARZALEX-kezelést (D-VMP) a 2 VMP-kezeléssel. A bortezomibot subcutan injekcióban adták, 1,3mg/m testfelszín dózisban, hetente kétszer, az első 6hetesciklus 1., 2., 4. és 5.hetében (1.ciklus, 8dózis), melyetheti egyszeri alkalmazás követett nyolc további 6hetesciklus 1., 2., 4. és 5.hetében (2–9.ciklus,ciklusonként 2 2 4dózis). A melfalánt 9mg/m -es és a prednizont 60mg/m -es dózisban, szájon át adták a kilenc, 6hetesciklus1–4.napjain (1–9.ciklus). A DARZALEX-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

Összesen 706beteget randomizáltak: 350-et a D-VMP-karra, és 356-ot a VMP-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 71év volt (tartomány: 40–93év), és a betegek 30%-a legalább 75éves volt. Többségük fehérbőrű (85%), nő (54%), 25%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 0, 50%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám1, és 25%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám2 volt. A betegeknél az IgG/IgA/könnyű lánc myeloma előfordulása 64%/22%/10% volt, 19%-uknál ISS I.stádiumú, 42%-uknál ISS II.stádiumú, 38%-uknál ISS III.stádiumú betegség volt, és 84%-uknál standard kockázatú citogenetikai tulajdonságok voltak. A hatásosságot az IMWG kritériumain alapuló progressziómentes túléléssel értékelték és a teljes túléléssel (OS).

Tizenhat és félhónapos medián követési időtartam mellettaz MMY3007vizsgálatban a progressziómentes túlélés elsődlegesanalízise a D-VMP-karon a VMP-karhoz viszonyítvajavulást mutatott. A medián progressziómentes túlélés nem került elérésre a D-VMP-karon, és 18,1hónap volt a VMP-karon (HR=0,5; 95%-os CI: 0,38;0,65; p<0,0001). Negyvenhónapos medián követés után megközelítőleg egy frissített progressziómentes túlélés analízis eredményei a VMP-kar betegeihez képest továbbra is a progressziómentes túlélés javulását mutatták a D-VMP-kar betegeinél. A medián progressziómentes túlélés 36,4hónap volt a D-VMP-karon, és 19,3hónap volt a VMP-karon (HR=0,42; 95%-os CI: 0,34;0,51; p<0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 58%-os csökkenését jelenti a D-VMP-vel kezelt betegeknél.

3.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3007vizsgálatban

Negyvenhónapos medián követés után a D-VMP előnyösebb teljes túlélést mutatott a VMP-karral szemben (HR=0,60; 95%-os CI: 0,46;0,80; p<0,0003), ami a halálozás kockázatának 40%-os csökkenését jelenti a D-VMP-karon kezelt betegeknél. Nyolcvanhét hónapos medián követés után az OS 83hónap (95%-os CI: 72,5; NE) volt a D-VMP-karon és 53,6hónap (95%-os CI: 46,3; 60,9) a VMP-karon.

4.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3007vizsgálatban

Az MMY3007vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 8.táblázat foglalja össze.

a

8.táblázat: Az MMY3007vizsgálat további hatásossági eredményei

D-VMP (n=350) VMP (n=356)

Teljes terápiás válasz(sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 318 (90,9) 263 (73,9) b p-érték <0,0001

Szigorú teljes terápiás válasz (sCR) [n(%)]	63 (18,0)	25 (7,0)
Teljes terápiás válasz (CR) [n(%)]	86 (24,6)	62 (17,4)
Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	100 (28,6)	90 (25,3)

[n (%)] Részleges terápiás válasz (PR) [n(%)] 69 (19,7) 86 (24,2) c MRD negativitásiarány (95%-os CI) (%) 22,3 (18,0;27,0) 6,2 (3,9;9,2) d Esélyhányados, 95%-os CI 4,36 (2,64;7,21) e p-érték <0,0001 D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalán-prednizon; VMP=bortezomib-melfalán-prednizon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum a A beválasztás szerinti populáció alapján. b Cochran Mantel-Haenszel féle khí-négyzet-próbából származó p-érték. c -5 10 küszöbérték alapján. d A stratifikálttáblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését használták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a D-VMP előnyét mutatja. e A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik.

A reszpondereknél a válaszadásig eltelt medián időtartam 0,79hónap volt (tartomány: 0,4–15,5) a D-VMP-csoportban, és 0,82hónap volt (tartomány: 0,7–12,6nap) a VMP-csoportban. A válaszreakció

medián időtartama nem került elérésre a D-VMP-csoportban, és 21,3hónap (tartomány: 18,4;nem becsülhető) volt a VMP-csoportban.

Egy alcsoport-analízist végeztek a legalább 70éves vagy a 65–69éves olyan betegeknél, akiknél az ECOG-teljesítménypontszám2 volt, vagy 65évesnél fiatalabb, jelentős kísérőbetegségben szenvedő betegeknél, vagy az olyan betegeknél, akiknél az ECOG-teljesítménypontszám2 volt (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Ebben az alcsoportban a hatásossági eredmények konzisztensek voltak a teljes populációban észlelt eredménnyel. Ebben az alcsoportban a medián progressziómentes túlélés nem került elérésre a D-VMP-csoportban, és 17,9hónap volt a VMP-csoportban (HR=0,56; 95%-os CI: 0,42;0,75; p<0,0001). A teljes válaszadási arány 90% volt a D-VMP-csoportban, és 74% volt a VMP-csoportban (VGPR-arány: 29% a D-VMP-csoportban, és 26% a VMP-csoportban; CR: 22% a D-VMP-csoportban, és 18% a VMP-csoportban; sCR-arány: 20% a D-VMP-csoportban, és 7% a VMP-csoportban). Ebben az alcsoportban a biztonságossági eredmények is konzisztensek voltak a teljes populációban észlelt eredménnyel. Ezen kívül a 2-es ECOG-teljesítménypontszámú betegek (D-VMP: n=89, VMP: n=84) alcsoportjának biztonságosságianalízise is konzisztens volt a teljes populációban észleltekkel.

Bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal (VTd) kombinált kezelés olyan betegeknél, akik alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra Az MMY3006egy két részből álló,nyílt elrendezésű, randomizált, aktívkontrollos, III.fázisú vizsgálat. Az 1-es vizsgálatösszehasonlítottaaz újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, autológ őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél a bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal kombinált 16mg/ttkg DARZALEX-szel végzett indukciós és konszolidációs kezelést (D-VTd) a bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal (VTd) végzett kezeléssel. A kezelés konszolidációs fázisa minimum 30nappal az autológ őssejt-transzplantációt követően kezdődött, amikor a beteg állapota kellőképpen rendeződött, és az átültetett sejtek megtapadása teljes volt.A 2-es vizsgálatbana transzplantációt követő 100.napra legalább részleges terápiás választ (PR) mutató vizsgálati alanyok újra randomizálásra kerültek 1:1 arányban fenntartó daratumumab-kezelésre vagy csak megfigyelésre. A továbbiakban csak az 1-es vizsgálat eredményeikövetkeznek.

2 A bortezomibot subcutaninjekcióban vagy intravénás injekcióban adták, 1,3mg/m testfelszín dózisban, kéthétighetente kétszer (1., 4., 8. és 11.nap) a 28napos (4hetes), ismételt indukciós terápiás ciklusokban (1–4.ciklus), és két konszolidációs ciklusban (5. és 6.ciklus), a 4. ciklust követő, autológ őssejt-transzplantáció után. A talidomidot szájon át adták, napi 100mg-os dózisban, a hat bortezomib-ciklus alatt. Dexametazont (per osvagy intravénás) adtak 40mg-os dózisban az 1.és 2.ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és 23.napján, és 40mg-os dózisban a 3–4.ciklus 1–2napján, majd 20mg-os dózisban a rákövetkező adagolási napokon (8., 9., 15., 16.nap). 20mg dexametazont adtak az 5. és 6.ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16.napján. A DARZALEX infúzió napjain a dexametazon dózist intravénásan adták, infúzió előtti gyógyszerként. A bortezomib, a talidomid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírásaiszerint alkalmazták.

Összesen 1085beteget randomizáltak. 543-et a D-VTd-karra, és 542-ot a VTd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 58év volt (tartomány: 22–65év). Minden beteg legfeljebb 65éves volt. 43% volt a ≥60–65éves korcsoportban, 41% volt a ≥50–60éves korcsoportban, és 16% volt 50évesnél fiatalabb. Többségük férfi volt (59%), 48%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group-(ECOG) teljesítménypontszám 0, 42%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 10%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 2volt. Negyven százalékuknak volt az International Staging System(ISS – nemzetközi stádium-meghatározási rendszer) szerinti I.stádiumú, 45%-uknak volt ISS II.stádiumú, és 15%-uknak volt ISS III.stádiumú betegsége.

A hatásosságot a transzplantációt követő 100.napon vett szigorú teljesterápiás válasz(sCR) arányaés a PFS alapján értékelték.

a

9.táblázat: Az MMY3006vizsgálat hatásossági eredményei

b

D-VTd VTd (n=542) p-érték

(n=543)

Válaszreakció felmérés a transzplantációt követő 100.napon Szigorú teljes terápiás válasz(sCR) 157 (28,9%) 110 (20,3%) 0,0010 CR vagy jobb (sCR + CR) 211 (38,9%) 141 (26,0%) <0,0001 Nagyon jó részleges terápiás válasz vagy jobb (sCR+CR+VGPR) 453 (83,4%) 423 (78,0%) c, d MRD negativitás n (%) 346 (63,7%) 236 (43,5%) <0,0001 95%-os CI (%) (59,5%;67,8%) (39,3%;47,8%) e Esélyhányados, 95%-os CI 2,27 (1,78;2,90) c MRD negativitás CR vagy jobb-bal 183 (33,7%) 108 (19,9%) <0,0001 kombinációbann (%) 95%-os CI (%) (29,7%;37,9%) (16,6%;23,5%) e Esélyhányados, 95%-os CI 2,06 (1,56;2,72) D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomid-dexametazon; VTd=bortezomib-talidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum a A beválasztás szerinti populáció alapján. b Cochran–Mantel−Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték. c -5 10 küszöbérték alapján. d IMWG szerinti terápiás választól függetlenül. e A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel−Haenszel-féle becslését használták.

Medián 18,8hónapos utánkövetésnéla második randomizáció időpontjában a PFSelsődleges analízise HR=0.50; 95%-osCI: 0,34;0,75; p=0,0005 értékeket mutatottaz olyan betegek cenzorálásával, akiket a második randomizációnál a fenntartó daratumumab-csoportba randomizáltak.A 44,5hónapos medián utánkövetés eredményeivel frissített PFS-analízisa második randomizáció időpontjában HR=0,43; 95%-os CI:0,33; 0,55; p<0;0001értékeket mutatottaz olyan betegek cenzorálásával, akiket a második randomizációnál a fenntartó daratumumab-csoportba randomizáltak.A medián PFS nem került elérésre a D-VTd-kar esetében és 37,8hónap volt a VTd-karon.

5.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3006vizsgálatban

Relabáló/refrakter myeloma multiplex Monoterápia: A DARZALEX-monoterápia klinikai hatásosságát és biztonságosságát olyan, relabálóés refrakter myeloma multiplex kezelésére javallott felnőtt betegeknél mutatták ki két, nyílt elrendezésű vizsgálatban, akiknek a korábbi kezelése tartalmazott egy proteaszóma-inhibitortés egy immunmodulátor szert, és akik az utolsó kezelés alatt a betegség progresszióját mutatták.

AzMMY2002vizsgálatban 106, relabálóés refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteg kapott 16mg/ttkg DARZALEX-et a betegség progressziójáig. A betegek medián életkora 63,5évvolt (tartomány: 31–84év), a betegek 11%-ának életkora ≥75év volt, 49%-uk volt férfi, és 79%-uk volt fehérbőrű. A betegek korábban 5kezelési vonalat kaptak (medián érték). A betegek 80%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt. A korábbi kezelések közé tartozott a bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) és karfilzomib (50%). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 97%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra, 95% volt refrakter mind egy proteaszóma-inhibitorra (PI), mind egy immunmodulátor gyógyszerre (IMiD), 77% volt refrakter az alkiláló szerekre, 63% volt refrakter a pomalidomidra, és a betegek 48%-a volt refrakter a karfilzomibra.

Az alábbi, 10.táblázatban bemutatott, előre tervezett időközi analízis hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee -IRC) értékelésén alapulnak.

10.táblázat: AzMMY2002vizsgálat IRCáltal értékelt hatásossági eredményei

Hatásossági végpont 16mg/ttkg DARZALEX

n=106

1 Teljes terápiásválasz-arány (overall response rate, ORR: 31 (29,2) sCR+CR+VGPR+PR) [n(%)] 95%-os CI (%) (20,8;38,9) Szigorú teljes terápiás válasz (sCR) [n(%)] 3 (2,8) Teljes terápiás válasz (CR) [n] 0 Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR) [n(%)] 10 (9,4) Részleges terápiás válasz (PR) [n(%)] 18 (17,0)

Kedvező klinikai hatás arány (ORR+MR)[n(%)] 36 (34,0) A válaszreakció medián időtartama [hónap (95%-os CI)] 7,4 (5,5; NB) A válaszreakcióig eltelt medián időtartam [hónap (tartomány)] 1 (0,9; 5,6) 1 Elsődleges hatásossági végpont (az International Myeloma Working Group kritériumai) CI=konfidenciaintervallum; NB=nem becsülhető; MR=minimális válaszreakció

AzMMY2002vizsgálatban a teljes terápiásválasz-arány (ORR) a korábbi, myeloma-ellenes kezelés típusára való tekintet nélkül hasonló volt. A túlélési eredmény 14,7hónapos medián időtartamú követés után történő aktualizálásakor a medián teljes túlélés 17,5hónap volt(95%-os CI:13,7;nem becsülhető).

A GEN501vizsgálatban 42, relabálóés refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteg kapott 16mg/ttkg DARZALEX-et a betegség progressziójáig. A betegek medián életkora 64évvolt (tartomány: 44–76év), 64%-uk volt férfi, és 76%-uk volt fehérbőrű. A vizsgálatban résztvevő betegek korábban 4kezelési vonalat kaptak (medián érték). A betegek 74%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt. A korábbi kezelések közé tartozott a bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) és karfilzomib (19%). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 76%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra, 64% volt refrakter mind egy proteaszóma-inhibitorra, mind egy immunmodulátor gyógyszerre, 60% volt refrakter az alkiláló szerekre, 36%volt refrakter a pomalidomidra, és a betegek 17%-a volt refrakter a karfilzomibra.

Az előre tervezett időközi analízis azt mutatta, hogy a 16mg/ttkg-os daratumumab-kezelés 36%-os teljes válaszadási arányt, 5%-os teljes terápiás választ és 5%-os nagyon jó részleges terápiás választ eredményezett. A válaszadásig eltelt medián időtartam 1hónap volt (tartomány: 0,5–3,2). A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre (95%-os CI: 5,6hónap;nem becsülhető).

A túlélési eredmény 15,2hónaposmedián időtartamú követés után történő aktualizálásakor a medián teljes túlélés nem került elérésre (95%-os CI: 19,9hónap;nem becsülhető), és a betegek 74%-a még mindig élt.

Lenalidomiddal kombinált kezelés Az MMY3003vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktívkontrollos, III.fázisúvizsgálat volt, a lenalidomiddal és kis dózisú dexametazonnal kombinált, 16mg/ttkg DARZALEX-kezelést (DRd) hasonlította össze a lenalidomid és kis dózisú dexametazon (Rd) kezeléssel, olyan relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak. A lenalidomidot (naponta egyszer 25mg, per os, a 28naponként [4hetenként] ismételt ciklusok 1–21.napjain) hetente 40mg-os, kis dózisú dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett, hetente 20mg-os dózisban a 75évnél idősebbeknek vagy azoknak a betegeknek, akiknek a testtömegindexe <18,5). A DARZALEX infúziós napokon 20mg-os dexametazon dózist adtak infúzió előtti gyógyszerként, és a fennmaradó részt az infúziót követő nap adták. A kezelést mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

Összesen 569beteget randomizáltak, 286-ot a DRd-karra, és 283-at az Rd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai hasonlóak voltak a DARZALEX-és a kontroll-kar esetén. A betegekmedián életkora 65év volt (tartomány: 34–89év), és 11%-uk volt ≥75éves. A betegek többsége (86%) kapott korábban egy proteaszóma-inhibitort(PI), a betegek 55%-a kapott korábban egy immunmodulátor gyógyszert(ImiD), beleértve a betegek 18%-át, akik korábban lenalidomidot kaptak, és a betegek 44%-a kapott korábban PI-t és IMiD-et is. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 27%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra. A betegek 18%-a volt refrakter csak a PI-ra, és 21%-a volt refrakter a bortezomibra. A lenalidomidra refrakter betegeket kizárták a vizsgálatból.

Tizenhárom és félhónapos medián követés mellett az MMY3003vizsgálatban a progressziómentes túléléselsődleges analízisea DRd-karon javulást igazolt, az Rd-karral szemben, a DRd-kar nem érte el a PFSmediánt,és 18,4hónap volt az Rd-karon (HR=0,37; 95%-os CI: 0,27;0,52; p<0,0001). Ötvenöthónapos medián követés után egy frissített progressziómentes túlélés analízis eredményei az Rd-kar betegeihez képest továbbra is a progressziómentes túlélés javulását mutatták a DRd-kar

betegeinél. A medián progressziómentes túlélés 45,0hónap volt a DRd-karon, és 17,5hónap volt az Rd-karon (HR=0,44; 95%-os CI: 0,35;0,54; p<0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 56%-os csökkenését jelenti a DRd-vel kezelt betegeknél(lásd 6.ábra).

6.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3003vizsgálatban

80hónapos mediánkövetés után a DRd-karelőnyösebb teljes túlélést mutatott az Rd-karral szemben (HR=0,73; 95%-os CI: 0,58;0,91; p=0,0044). A medián OS67,6hónap volt a DRd-karon és 51,8hónap az Rd-karon.

7.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3003vizsgálatban

Az MMY3003vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 11.táblázat foglalja össze.

11.táblázat: Az MMY3003vizsgálat további hatásossági eredményei

A válaszadás szempontjából értékelhető beteg száma DRd (n=281) Rd (n=276)

Teljes terápiás válasz(sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 261 (92,9) 211 (76,4) a p-érték <0,0001

Szigorú teljes terápiás válasz (sCR)	51 (18,1)	20 (7,2)
Teljes terápiás válasz (CR)	70 (24,9)	33 (12,0)
Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	92 (32,7)	69 (25,0)
Részleges terápiás válasz (PR)	48 (17,1)	89 (32,2)

A válaszreakcióig eltelt medián időtartam [hónap 1,0 (1,0;1,1) 1,3 (1,1;1,9) (95%-os CI)] A válaszreakció medián időtartama [hónap (95%-os CI)] NB(NB;NB) 17,4 (17,4;NB) b MRD negativitási arány (95%-osCI) (%) 21,0 (16,4;26,2) 2,8 (1,2;5,5) c Esélyhányados, 95%-os CI 9,31(4,31;20,09) d p-érték <0,0001 DRd=daratumumab-lenalidomid-dexametazon; Rd=lenalidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum; NB=nem becsülhető. a Cochran–Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték. b -5 Beválasztás szerinti populáción alapul, és 10 küszöbérték. c Az általános esélyhányados Mantel-Haenszel féle becslését alkalmazták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a DRd előnyét mutatja. d Fisher-féle egzaktpróbából származó p-érték.

Bortezomibbal kombinált kezelés Az MMY3004vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktívkontrollos, III.fázisúvizsgálat volt, a bortezomibbal és dexametazonnal kombinált, 16mg/ttkg DARZALEX-kezelést (DVd) hasonlította össze a bortezomib és dexametazon (Vd) kezeléssel, olyan relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak. A 2 bortezomibot subcutan injekcióban vagy intravénás injekcióban adták, 1,3mg/m testfelszín dózisban, kéthétig hetente kétszer (1., 4., 8. és 11.nap) a 21napos (3hetes), ismételt terápiás ciklusokban, összesen 8cikluson keresztül. A dexametazont szájon át adták a 8bortezomib-ciklus mindegyikének

1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12.napján, 20mg-os dózisban (80mg/hét a háromhetes bortezomib-ciklus két hete alatt), vagy csökkentett, 20mg/hét dózisban a 75évnél idősebb betegeknek,ha a BMI <18,5, rosszul beállított diabetes mellitus vagy a szteroid-terápiával szembeni, korábbi intolerancia esetén. A DARZALEX-infúzió napjain 20mg-os dexametazon dózist adtakinfúzió előtti gyógyszerként. A DARZALEX-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

Összesen 498beteget randomizáltak, 251-et a DVd-karra, és 247-et a Vd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai hasonlóak voltak a DARZALEX-és a kontroll-kar esetén. A betegekmedián életkora 64év volt (tartomány: 30-88év), és 12%-uk volt ≥75éves. A betegek 69%-a kapott korábban PI-t (66% kapott bortezomibot), és a betegek 76%-a kapott egy immunmodulátor gyógyszert (42% kapott lenalidomidot). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 32%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra. A betegek 33%-a volt refrakter csak az immunmodulátor gyógyszerre, és 28%-a volt refrakter a lenalidomidra. A bortezomibra refrakter betegeket kizárták a vizsgálatból.

Hét egész négy tizedhónapos medián követés mellett az MMY3004vizsgálatban a progressziómentes túlélés elsődleges analízisea DVd-karon javulást igazolt, a Vd-karral szemben,a DVd-kar nem érte el a PFS mediánt,és 7,2hónap volt az Vd-karon (HR[95%-osCI]:=0,39 [0,28;0,53]; p-érték<0,0001). Ötvenhónapos medián követés után egy frissített progressziómentes túlélés analízis eredményei a Vd-kar betegeihez képest továbbra is a progressziómentes túlélés javulását mutatták a DVd-kar betegeinél. A medián progressziómentes túlélés 16,7hónap volt a DVd-karon, és 7,1hónap volt a Vd-karon (HR [95%-os CI]: 0,31 [0,24;0,39]; p-érték<0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 69%-os csökkenését jelenti a DVd-vel kezelt betegeknél a Vd-vel szemben(lásd 8.ábra).

8.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3004vizsgálatban

73hónapos medián követés után a DVd-karelőnyösebb teljes túlélést mutatott a Vd-karral szemben (HR=0,74; 95%-os CI: 0,59;0,92; p=0,0075). A medián OS49,6hónap volt a DVd-karon és 38,5hónap aVd-karon.

9.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3004vizsgálatban

Az MMY3004vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 12.táblázat foglalja össze.

12.táblázat: Az MMY3004vizsgálat további hatásossági eredményei

A válaszadás szempontjából értékelhető beteg száma DVd (n=240) Vd (n=234)

Teljes terápiás válasz(sCR+CR+VGPR+PR)n(%) 199 (82,9) 148 (63,2) a p-érték <0,0001

Szigorú teljes terápiás válasz (sCR)	11 (4,6)	5 (2,1)
Teljes terápiás válasz (CR)	35 (14,6)	16 (6,8)
Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	96 (40,0)	47 (20,1)
Részleges terápiás válasz (PR)	57 (23,8)	80 (34,2)

A válaszreakcióig eltelt medián időtartam [hónap 0,9 (0,8;1,4) 1,6 (1,5;2,1) (tartomány)] A válaszreakció medián időtartama [hónap (95%-os CI)] NB(11,5; NB) 7,9 (6,7;11,3) b MRD negativitási arány (95%-osCI) (%) 8,8% (5,6%; 1,2% (0,3%; 13,0%) 3,5%) c Esélyhányados, 95%-os CI 9,04(2,53; 32,21) d p-érték 0,0001 DVd=daratumumab-bortezomib-dexametazon; Vd=bortezomib-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum; NB=nem becsülhető. a Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték. b -5 Beválasztás szerinti populáción alapul, és 10 küszöbérték. c Az általános esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését alkalmazták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a DVd előnyét mutatja. d Fisher-féle egzaktpróbából származó p-érték.

A szív elektrofiziológiája

Mivel a daratumumab egy nagyméretű fehérje, a közvetlen ioncsatorna-interakciónak kicsi a valószínűsége. A daratumumab QTc-távolságra gyakorolt hatását egy nyílt elrendezésű, relabálóés refrakter myeloma multiplexben szenvedő, 83beteggel végzett vizsgálatbanértékelték (GEN501

vizsgálat), daratumumab-infúziók után (4–24mg/ttkg). A lineáris, kevert farmakokinetikai-farmakodinámiás analízisek azt mutatták, hogy a daratumumab Cmaxmellett nem növekedett nagymértékben az átlagos QTcF-távolság (azaz nagyobb, mint 20ms).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a DARZALEX vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplexben (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A daratumumab-monoterápia intravénás alkalmazását követő farmakokinetikai tulajdonságait relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, 0,1mg/ttkg és 24mg/ttkg közé eső dózisszinteken értékelték.

Az 1–24mg/ttkg-os kohorszban az első dózis utáni szérum csúcskoncentráció (Cmax) megközelítőleg a dózissal arányosan növekedett, és az eloszlási térfogat konzisztens volt a plazmakompartmentben történő kezdeti eloszlással. Az utolsó, hetenkénti infúzió után a Cmaxa dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekedett, ami a célpont által mediált gyógyszer eloszlással konzisztens. Az AUC növekedése a dózissal arányosnál nagyobb mértékű volt, és a clearance a dózis növekedésével párhuzamosan csökkent. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a CD38 a magasabb dózisok mellett telítetté válik, miután a célpont kötődés clearance hatása minimálisra csökken, és a daratumumab clearance-e megközelíti az endogén IgG1 lineáris clearance-ét. A clearance a többszöri adagolással is csökken, ami a tumormennyiség csökkenésével lehet összefüggésben.

A terminális felezési idő a dózis növelésével és az ismételt adagolással együtt nő. A daratumumab átlagos (szórás, standard deviation[SD]) becsült terminális felezési ideje az első 16mg/ttkg-os dózis után 9(4,3) nap volt. A daratumumab becsült terminális felezési ideje az utolsó, 16mg/ttkg-os dózis után emelkedett, de a megbízható becsléshez nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat. A populációs farmakokinetikai analízis alapján a nem specifikus lineáris eliminációval járó, átlagos (SD) felezési idő megközelítőleg 18(9) nap volt. Ez az a terminális felezési idő, ami a célpont-mediált clearance teljes szaturációjakor és a daratumumab ismételt adagolásakor várható.

A javasoltmonoterápiásadagolási rend és 16mg/ttkg-os dózis esetén a hetenkénti adagolás végén az átlagos (SD) szérum Cmax-érték 915(410,3)mikrogramm/ml volt, ami megközelítőleg 2,9-szer magasabb, mint az első infúzió után. A hetenkénti adagolás végén az átlagos (SD) adagolás előtti (mélyponti) szérumkoncentráció 573(331,5)mikrogramm/ml volt.

Négy populációs farmakokinetikaianalízist végeztek, hogy jellemezzék a daratumumab farmakokinetikai tulajdonságait, és értékeljék a kovariánsoknak a daratumumab eloszlására gyakorolt hatását a myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. Az 1-esanalízist (n=223) a DARZALEXmonoterápiát kapó betegeknél, míg a 2-esanalízist (n=694), a3-asanalízist (n=352) és a 4-esanalízist (n=355) olyan, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél végezték, akik daratumumab kombinált kezelést kaptak. A 2-esanalízisbe 694beteget vontak be (n=326 a lenalidomid-dexametazon; n=246 a bortezomib-dexametazon; n=99 a pomalidomid-dexametazon; n=11 a bortezomib-melfalán-prednizon, és n=12 a bortezomib-talidomid-dexametazon), a 3-asanalízisbe 352beteget vontak be (bortezomib-melfalán-prednizon), és a 4-esanalízisbe 355beteget vontak be(lenalidomid-dexametazon).

A daratumumab-monoterápia populációs farmakokinetikai analízise(1-esanalízis) alapján a daratumumab dinamikus egyensúlyi állapota megközelítőleg az 5.hónapra, a négyhetes adagolási periódusban alakul ki (a 21.infúzióra), és a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmaxés az első dózis utáni Cmaxaránya 1,6(0,5) volt. Az átlagos (SD) centrális eloszlási térfogat 56,98(18,07)ml/kg.

Három további populációs farmakokinetikaianalízist (2-esanalízis,3-asanalízisés 4-esanalízis) végeztek a daratumumab kombinált kezeléseket kapó, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A

daratumumab koncentráció–idő-profilja a monoterápia és a kombinált kezelések után hasonló volt. A kombinált kezelés mellett a lineáris clearance-szel járó, átlagos becsült terminális felezési idő megközelítőleg 15–23nap volt.

A négy populációs farmakokinetikaianalízis (1–4.analízis) alapján a testtömeget a daratumumab-clearance statisztikailag szignifikáns kovariánsaként azonosították. Ezért a testtömegen alapuló adagolás megfelelő adagolási stratégia a myeloma multiplexben szenvedő betegeknél.

A daratumumab farmakokinetikai tulajdonságainak szimulációját az összes javasolt adagolási rend esetén elvégezték 1309, myeloma multiplexben szenvedő betegnél. A szimuláció eredményei megerősítették, hogy az első dózis esetén a kettéosztott és az egyszeri adagolás hasonló farmakokinetikát biztosít, a kezelés elsőnapján észlelt farmakokinetikai profil kivételével.

Különleges betegcsoportok

Életkor és nemi hovatartozás A négy önálló populációs farmakokinetikaianalízis (1–4.) alapján a daratumumab-monoterápiát vagy a különböző kombinált kezeléseket kapó betegeknél (1–4.analízis) az életkornak (tartomány: 31– 93év) nem volt klinikailag jelentős hatása a daratumumab farmakokinetikájára, és a daratumumab-expozíció hasonló volt a fiatalabb (életkor<65év, n=518) és az idősebb (életkor ≥65– <75év, n=761; életkor≥75, n=334) betegek esetén.

A nemi hovatartozás a populációs farmakokinetikai analízisekbennem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a daratumumab-expozíciót.

Vesekárosodás A daratumumabbalformális vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedőbetegeknél nem végeztek. Négy önálló populációs farmakokinetikaianalízist végeztek a már meglévő vesefunkciós adatok alapján a daratumumab-monoterápiát vagy a különböző kombinált kezeléseket kapó betegeknél (1– 4.analízis), beleértve összesen 441egészséges veseműködésű (kreatinin-clearance ≥90ml/perc), 621enyhefokú vesekárosodásban szenvedő(kreatinin-clearance<90 és ≥60ml/perc), 523közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő(kreatinin-clearance <60 és ≥30ml/perc), valamint 27súlyos vesekárosodásban szenvedővagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő (kreatinin-clearance <30ml/perc) beteget is. A vesekárosodásban szenvedőés a normál veseműködésű betegeknél nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a daratumumab-expozícióban.

Májkárosodás A daratumumabbalformális vizsgálatokat károsodottmájműködésű betegeknél nem végeztek. Nem valószínű, hogy a májfunkcióban bekövetkező változások bármilyen hatással lennének a daratumumab eliminációjára, mivel az IgG1 molekulák, mint például a daratumumab is, nem metabolizálódnak a hepaticus útvonalakon keresztül. Négy önálló populációs farmakokinetikaianalízist végeztek a daratumumab-monoterápiát vagy a különböző kombinált kezeléseket kapó betegeknél (1–4.analízis), beleértve összesen 1404egészséges májműködésű (összbilirubinszintés aszpartát-amino-transzferáz [GOT/ASAT] ≤ a normálérték felső határa),189enyhe fokúmájkárosodásban(összbilirubinszint a normálérték felső határának 1,0– 1,5-szerese vagy a GOT/ASAT>a normálérték felső határa),és 8közepes mértékű(összbilirubinszint nagyobb mint a normálérték felső határának 1,5–3-szorosa, n=7) vagy súlyos mértékű májkárosodásban (összbilirubinszintnagyobb mint a normálérték felső határának 3-szorosa, n=1) szenvedőbetegetis. A májkárosodásban szenvedőés a normál májműködésű betegeknél nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a daratumumab-expozícióban.

Rassz A négyönálló populációs farmakokinetikaianalízis alapján a daratumumab-monoterápiát vagy a különböző kombinált kezeléseket kapó betegeknél (1–4.analízis) a daratumumab expozíciója a fehérbőrű (n=1371) és a nem fehérbőrű (n=242) vizsgálati alanyoknál hasonló volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxikológia adatok a daratumumabbal csimpánzokon végzett vizsgálatokból és a cynomolgus majmokon egy helyettesítő CD38-ellenes antitesttel végzett vizsgálatokból származnak.Krónikus toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

Karcinogenitás és mutagenitás

A daratumumab karcinogén potenciáljának megállapítására állatkísérleteket nem végeztek.

Reprodukciós toxicitás

A daratumumabnak a reprodukcióra vagy a fejlődésre gyakorolt potenciális hatásait értékelő állatkísérleteket nem végeztek.

Termékenység

A hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt potenciális hatásokat értékelő állatkísérleteket nem végeztek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-metionin Poliszorbát20(E432) Szorbit (E420) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3év

Hígítás után

Mikrobiológiai szempontból, hacsak a felbontás/hígítás módszere nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és hűtőszekrényben (2°C–8°C), fénytől védvetárolva nem lehet több mint 24óra, amit (az infúzió időtartamát is beleértve) szobahőmérsékleten (15°C–25°C) és szobai megvilágítás mellett 15órakövethet.Ha hűtőszekrényben tárolta, beadás előtt hagyja az oldatot felmelegedni a környezet hőmérsékletére.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

100mgdaratumumabot tartalmazó, 5mlkoncentrátum I.típusú üveg injekciós üvegben, elasztomer zárással és rollnizott alumínium kupakkal, lepattintható védőlappal. 1injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 400mgdaratumumabot tartalmazó, 20mlkoncentrátum I.típusú üveg injekciós üvegben, elasztomer zárással és rollnizott alumínium kupakkal, lepattintható védőlappal. 1injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. A DARZALEX-et 11injekciós üveget tartalmazó kezdőcsomag formájában is forgalmazzák: (6×5ml-es injekciós üveg + 5×20ml-es injekciós üveg).

6.6 A megsemmisítésre vonatkozókülönleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Ez a gyógyszer kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Az oldatos infúziót aszeptikus technikát alkalmazva, az alábbiak szerint készítse el:

 A beteg testtömege alapján számolja ki adózist (mg), a szükséges DARZALEX oldat teljes térfogatát (ml), valamint a szükséges DARZALEX injekciós üvegek számát.  Ellenőrizze le, hogy a DARZALEX oldat színtelen vagy sárga. Ne használja fel, ha nem átlátszó részecskéket tartalmaz, ha elszíneződött, vagy egyéb idegen anyagok vannak benne.  Aszeptikus technika alkalmazásával szívjon ki a szükséges DARZALEX oldat térfogatával egyező térfogatú, 9mg/ml-es (0,9%-os)injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot egy infúziós zsákból/tartályból.  Szívja ki a szükséges mennyiségű DARZALEX oldatot, és egy 9mg/ml-es (0,9%-os) injekcióhoz való nátrium-klorid-oldatot tartalmazó infúziós zsákba/tartályba töltve hígítsa azt a megfelelő térfogatra. Az infúziós zsák/tartály poli(vinil-klorid)ból (PVC), polipropilénből (PP), polietilénből (PE) vagy poliolefin keverékből (PP+PE) kell készüljön. A hígítást megfelelő aszeptikus körülmények között kell végezni. Az injekciós üvegben maradt összes fel nem használt részt ki kell dobni.  Az oldat összekeveréséhez óvatosanfordítsa meg a zsákot/tartályt. Ne rázza!  A parenterális gyógyszereket a beadás előtt meg kell nézni, hogy nem tartalmaznak-e szemcsés anyagot, vagy nem színeződtek-e el. A hígított oldatban nagyon pici, áttetsző vagy fehér fehérjerészecskék alakulhatnak ki, mivel a daratumumab egy protein. Ne használja fel, ha látható, nem átlátszó részecskéket tartalmaz, ha elszíneződött, vagy idegen részecskék észlelhetők benne.  Mivel a DARZALEX nem tartalmaz tartósítószert, a hígított oldatot (az infúzió időtartamát is beleértve), szobahőmérsékleten (15°C–25°C) és szobai megvilágítás mellett 15órán belül be kell adni.  Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a hígított oldatot a beadás előtt legfeljebb 24órán keresztül lehet hűtőszekrényben (2°C–8°C), fénytől védve tárolni. Nem fagyasztható!Ha hűtőszekrényben tárolta, beadás előtt hagyja az oldatot felmelegedni a környezet hőmérsékletére.  A hígított oldatot áramlásszabályozóval, valamint beépített steril, pirogénmentes, alacsony fehérjekötődésű poliéterszulfon (PES) szűrővel (0,22vagy 0,2mikrométeres pórusméretű) felszerelt infúziós szereléken keresztül kell beadni. Poliuretán (PU), polibutadién (PBD), PVC, PP vagy PE infúziós szereléket kell alkalmazni.  Ne infundálja a DARZALEX-et ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más szerekkel egyidejűleg.  Az infúziós oldat fel nem használt része ismételt felhasználás céljára nem tárolható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1101/001 EU/1/16/1101/002 EU/1/16/1101/003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. május 20. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. január 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

DARZALEX 1800mg oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

1800mg daratumumabot tartalmaz15ml-es, oldatos injekciót tartalmazó injekciós üvegenként (120mg daratumumab milliliterenként).

A daratumumab egy emlős sejtvonalon (kínaihörcsög-ovarium –Chinese Hamster Ovary), rekombináns DNS-technológiával termeltetett, CD38 antigén elleni humán monoklonális IgG1κ antitest.

Ismert hatású segédanyag

735,1mg szorbitot (E420) tartalmaz 15ml-es, oldatos injekciót tartalmazó injekciós üvegenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Az oldat tiszta vagy opálos, színtelen vagy sárga, pH-ja5,6 és az ozmolalitása 343–395mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Myeloma multiplex

A DARZALEX javallott:  lenalidomiddal és dexametazonnal vagy bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinálva olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra;  bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva,újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél;  bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal kombinálva olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra;  lenalidomiddal és dexametazonnal vagy bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva olyan myeloma multiplexes felnőtt betegek kezelésére, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak;  pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban, olyan felnőtt, myeloma multiplexben szenvedő betegek kezelésére, akik korábban kaptak egy proteaszóma-gátlót és lenalidomidot tartalmazó terápiát és refrakterek voltak lenalidomidra, vagy akik korábban legalább két olyan terápiát kaptak, amely lenalidomidotés egy proteaszóma-gátlót tartalmazott, és az utolsó terápián vagy azt követően a betegség progresszióját mutatták ki (lásd 5.1pont);  monoterápiában adva, relabáló és refrakter myeloma multiplex kezelésére olyan felnőtt betegek esetében, akiknél a korábbi kezelés egy proteaszóma-inhibitort és egy immunmodulátor hatóanyagot tartalmazott, és akiknél az utolsókezelés alatt a betegség progressziója következett be.

Parázsló myeloma multiplex

A DARZALEX monoterápiában alkalmazva olyan parázsló myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél magas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata (lásd 5.1pont).

Könnyű láncú (AL) amyloidosis

A DARZALEX ciklofoszfamiddal, bortezomibbal és dexametazonnal kombinálva újonnan diagnosztizált, szisztémás AL amyloidosis kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A DARZALEX subcutangyógyszerforma nem intravénás alkalmazásra szolgál, és kizárólag subcutan injekcióként kell beadni, a specifikus dózist alkalmazva.

A DARZALEX-et egészségügyi szakembernek kell beadnia, és az első dózist olyan környezetbenkell beadni, ahol az újraélesztéshez szükséges feltételek rendelkezésre állnak.

Fontos ellenőrizni az injekciós üveg címkéjét, hogy biztosan a felírt, megfelelő gyógyszerforma (intravénás vagy subcutanformula) és dózis kerüljön beadásra a betegnek.

A daratumumabot aktuálisan intravénás gyógyszerformábankapó betegeknél a subcutanDARZALEX oldatos injekció az intravénás daratumumab gyógyszerforma alternatívájaként alkalmazható, a következő tervezett dózisként elkezdve.

A daratumumabalkalmazásávaljárónemkívánatosreakciók (infusion-related reactions, IRR) kockázatának csökkentése érdekében az injekcióbeadása előtt és után gyógyszereket kell adni. Lásd alább „Egyidejűleg alkalmaznijavasolt gyógyszerek”, és 4.4pont.

Adagolás

Myeloma multiplex Adagolási rend lenalidomiddal és dexametazonnal vagy pomalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (4hetes ciklusokból álló adagolási rend) és monoterápiaként

A javasolt dózis1800mg subcutanDARZALEX oldatos injekció, megközelítőleg 3–5perc alatt beadva, az 1.táblázatban szereplő adagolási rend szerint.

1.táblázat: A DARZALEX adagolási rendjelenalidomiddal és dexametazonnal (Rd),

pomalidomiddal és dexametazonnal (Pd) kombinálva (4hetes ciklusokból álló

adagolási rend) és monoterápiában

Hetek Adagolási rend

1–8.hét hetente (összesen 8dózis) a 9–24.hét minden másodikhéten (összesen 8dózis) b A 25.héttől a betegség progressziójáig négyhetente a A kéthetenkénti adagolási rend első dózisa a 9.héten kerül beadásra b A négyhetenkénti adagolási rend első dózisaa 25.héten kerül beadásra

A dexametazont heti 40mg-os dózisban kell adni (vagy 20mg/hét csökkentett dózisban a >75éves betegeknél).

A subcutanDARZALEX oldatos injekcióval együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1pontban és az együtt adott gyógyszerekalkalmazási előírásában.

Adagolási rend bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinálva (6hetes ciklusokból álló adagolási rend)

A javasolt dózis 1800mg subcutanDARZALEX oldatos injekció, megközelítőleg 3–5perc alatt beadva, a 2.táblázatban szereplő adagolási rend szerint.

2.táblázat: A DARZALEX adagolási rendjebortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal

[VMP] történő kombináció esetén (6hetes ciklusokból álló adagolási rend)

Hetek Adagolási rend

1–6.hét hetente (összesen 6dózis) a 7–54.hét minden harmadik héten (összesen 16dózis) A 55.héttől kezdődően a betegség négyhetente b progressziójáig a A háromhetenkénti adagolási rend első dózisaa 7.héten kerül beadásra b A négyhetenkénti adagolási rend első dózisaa 55.héten kerül beadásra

A bortezomib hetente kétszer kerül beadásra az első 6hetes ciklus 1., 2., 4. és 5.hetében, melyet heti egyszerialkalmazás követ nyolc további 6hetes ciklus 1., 2., 4. és 5.hetében. A subcutan DARZALEX oldatos injekcióval adott VMPdózisára és adagolási rendjére vonatkozó információkat lásd az 5.1pontban.

Adagolási rend bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal kombinálva (4hetes ciklusokból álló adagolási rend) olyan, újonnan diagnosztizált betegek kezelésére, akik alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra

A javasolt dózis 1800mg subcutanDARZALEX oldatos injekció, megközelítőleg 3–5perc alatt beadva, a 3.táblázatban szereplő adagolási rend szerint.

3.táblázat: A DARZALEX adagolási rendjebortezomibbal, talidomiddal és

dexametazonnal [VTd]történő kombináció esetén (4hetes ciklusokból álló

adagolási rend)

Terápiás fázis Hetek Adagolási rend

Indukciós kezelés 1–8.hét hetente (összesen 8dózis) a 9–16.hét minden másodikhéten (összesen 4dózis) Le kell állítani a nagy dózisú kemoterápiához és autológ őssejt-transzplantációhoz b Konszolidációs kezelés 1–8.hét minden másodikhéten (összesen 4dózis) a A kéthetenkénti adagolási rend első dózisa a 9.héten kerül beadásra b A kéthetenkénti adagolási rend első dózisa az1.héten kerül beadásra, az autológ őssejt-transzplantációt követő kezelés újraindításakor

Dexametazont 40mg-os dózisban kell adni az 1. és 2.ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és 23.napján, és 40mg-os dózisban a 3–4.ciklus 1–2napján, majd 20mg-os dózisban a rákövetkező adagolási napokon (8., 9., 15., 16.nap). 20mg dexametazont kell adni az 5. és 6.ciklus1., 2., 8., 9., 15., 16.napján.

A subcutanDARZALEX oldatos injekcióval együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1pontban és az együtt adott gyógyszerek alkalmazási előírásában.

Újonnan diagnosztizált, autológ őssejt-transzplantációra (autologous stem cell transplant –ASCT) alkalmas betegek bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált(4hetes ciklusokból álló) kezelésének adagolási rendje

A javasolt dózis1800mg subcutan DARZALEXoldatosinjekció, megközelítőleg 3–5perc alatt beadva, a 4.táblázatban szereplő alábbi adagolási rend szerint.

4.táblázat: A DARZALEX adagolási rendje,bortezomibbal, lenalidomiddal és

dexametazonnal [VRd] történő kombináció esetén (4hetes ciklusokból álló

adagolási rend)

Terápiás fázis Hét Adagolási rend

Indukció 1–8.hét hetente (összesen 8dózis) a 9–16.hét minden másodikhéten (összesen 4dózis) Le kell állítani a nagy dózisú kemoterápiához és ASCT-hez b Konszolidáció 17–24.hét minden másodikhéten (összesen 4dózis) Fenntartás A 25.héttől a betegség négyhetente c progressziójáig a A kéthetenkénti adagolási rend első dózisa a 9.héten kerül beadásra. b A 17.hét annak az időpontnak felel meg, amikor a kezelést–az ASCTutáni felépüléstkövetően –újraindítják. c A DARZALEX adása abbahagyható azoknál a betegeknél, akik a minimális reziduális betegség (minimal residual disease–MRD) tekintetében negativitást értek el, ami 12hónapon keresztül fennmaradt, és akiket fenntartó terápiával kezeltek legalább 24hónapon keresztül.

A dexametazont az indukciós és a konszolidációs fázis alatt (1–6.ciklus) 40mg-os dózisban kell adni minden 28napos ciklus 1–4. és 9–12.napján.

A DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldattal együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1pontban, és az együtt adott gyógyszerekalkalmazási előírásában.

Adagolási rend bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal történő kombináció esetén (háromhetes ciklusokból álló adagolási rend), olyan, újonnan diagnosztizált betegek kezelésére, akik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra

A javasolt dózis 1800mg subcutan DARZALEX oldatos injekció, megközelítőleg 3–5perc alatt beadva, az 5.táblázatban szereplő adagolási rend szerint.

5.táblázat: A DARZALEX adagolási rendje, bortezomibbal, lenalidomiddal és

dexametazonnal [VRd]történő kombináció esetén (3hetes ciklusokból álló

adagolási rend)

Hét Adagolási rend

1–6.hét hetente (összesen 6dózis) a 7–24.hét minden harmadikhéten (összesen 6dózis) A 25.héttől kezdődően a betegség négyhetente b progressziójáig a A háromhetenkénti adagolási rend első dózisa a 7.héten kerül beadásra. b A négyhetenkénti adagolási rend első dózisa a 25.héten kerül beadásra.

A dexametazont 20mg-os dózisban kell adniminden 21napos ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12.napján, az 1–8.ciklusok alatt. A 75évnél idősebb vagy sovány betegeknek (BMI<18,5) a dexametazon 20mg-os dózisban adható az 1., 4., 8. és 11.napon.

A subcutan DARZALEX oldatos injekcióval együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1pontban és az együtt adott gyógyszerek alkalmazási előírásában.

Adagolási rend bortezomibbal és dexametazonnal történő kombináció esetén (3hetes ciklusokból álló adagolási rend):

A javasoltdózis1800mg subcutanDARZALEX oldatos injekció, megközelítőleg 3–5perc alatt beadva, a 6.táblázatban szereplő adagolási rend szerint.

6.táblázat: A DARZALEX adagolási rendjebortezomibbal és dexametazonnal (Vd)

történő kombináció esetén (3hetes ciklusokból álló adagolási rend)

Hetek Adagolási rend

1–9.hét hetente (összesen 9dózis)

a 10–24.hét minden harmadikhéten (összesen 5dózis) A 25.héttől kezdődően a betegség négyhetente b progressziójáig a A háromhetenkénti adagolási rend első dózisa a 10.héten kerül beadásra. b A négyhetenkénti adagolási rend elsődózisaa 25.héten kerül beadásra.

A dexametazont 20mg-os dózisbankell adni az első 8 bortezomib terápiás ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9.,

és 12.napján, vagy csökkentett, 20mg/hét dózisban a 75évnél idősebb, sovány betegeknek (BMI

<18,5), rosszul beállított diabetes mellitus vagy a szteroid terápiával szembeni, korábbi intolerancia esetén.

A subcutan DARZALEX oldatos injekcióvalegyütt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1pontban ésaz együtt adott gyógyszerek alkalmazási előírásában.

Parázsló myeloma multiplex Monoterápiás adagolási rend (4hetes ciklusokból állóadagolási rend)

A javasolt dózis 1800mg subcutan DARZALEX oldatos injekció, megközelítőleg 3-5perc alatt beadva, a 7.táblázatban szereplő adagolási rend szerint.

7.táblázat: A parázsló myeloma multiplex elleni monoterápiában alkalmazott DARZALEX

adagolása (4hetesciklusokból állóadagolási rend)

Hét Adagolási rend

1–8.hét hetente (összesen 8dózis) a 9–24.hét kéthetente(összesen 8dózis) A 25.héttől kezdődően a betegség négyhetente b progressziójáig vagy legfeljebb 3évig a A kéthetenkénti adagolási rend első dózisa a 9.héten kerül beadásra. b A négyhetenkénti adagolási rend első dózisa a 25.héten kerül beadásra

AL amyloidosis Adagolási rend bortezomibbal, ciklofoszfamiddal és dexametazonnal történő kombináció esetén (4hetes ciklusokból álló adagolási rend)

A javasolt dózis 1800mg DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldat, megközelítőleg 3-5perc alatt beadva, a 8.táblázatban szereplő alábbi adagolási rend szerint.

8.táblázat: DARZALEX adagolási rend AL amyloidosisban, bortezomibbal,

ciklofoszfamiddal és dexametazonnal [VCd] történő kombináció esetén (4hetes

a

ciklusokból álló adagolási rend)

Hetek Adagolási rend

1–8.hét hetente (összesen 8dózis) b 9–24.hét minden másodikhéten (összesen 8dózis) A 25.héttőlkezdődőena betegség négyhetente c progressziójáig a A klinikai vizsgálatban a DARZALEX-et a betegség progressziójáig vagy a vizsgálati kezelés első dózisától maximum 24cikluson keresztül adták (~2év). b A kéthetenkénti adagolási rend első dózisaa 9.héten kerül beadásra. c A négyhetenkénti adagolási rend első dózisaa 25.héten kerül beadásra.

A DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldattal együtt adott gyógyszerek dózisát és adagolási rendjét lásd az 5.1pontban, és a megfelelő alkalmazási előírásban.

Kihagyott dózis Ha a DARZALEX egy tervezett dózisakimarad, adózistamilyen hamar csak lehet, be kell adni, és az adagolási rendet ennek megfelelően módosítani kell, fenntartva a kezelési intervallumot.

Dózismódosítások A DARZALEX dózisának csökkentése nem javasolt. Haematologiai toxicitás esetén a vérkép rendeződésének lehetővé tételéhez az adagolás késleltetésére lehet szükség (lásd 4.4pont). A DARZALEX-szel kombinációban adott gyógyszerekre vonatkozó információkért lásd az együtt adott gyógyszerek alkalmazási előírását.

A klinikai vizsgálatokban az alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciók (infusion-related reactions, IRR) kezeléséhez nem volt szükség a subcutan DARZALEX oldatos injekciósebességének vagy dózisának módosítására.

Egyidejűleg alkalmaznijavasolt gyógyszerek

Az injekció előtt javasolt gyógyszerek Az injekció előtti gyógyszereket (per osvagy intravénás) az alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciók kockázatának csökkentése érdekében minden betegnek megközelítőleg 1-3 órával kell beadni minden subcutan DARZALEX oldatos injekcióelőtt, az alábbiak szerint:

 Kortikoszteroid (hosszú hatású vagy intermedier hatású)

Monoterápia:

100mg metilprednizolon vagy azzal egyenértékű. A második injekció után a kortikoszteroid dózisa 60mg metilprednizolonra csökkenthető.

Kombinált kezelés:

20mg dexametazon (vagy azzal egyenértékű) adandó minden subcutan DARZALEX oldatos injekcióelőtt. Amikor a dexametazon a háttérkezelés-specifikus kortikoszteroid, akkor a dexametazon-kezelés dózisa a DARZALEX adásánaknapjain inkább injekció előtti gyógyszerként fog szolgálni (lásd 5.1pont). Kiegészítő háttérkezelés-specifikus kortikoszteroidokat (pl. prednizont) nem szabad alkalmazni a DARZALEX adásánaknapjain, amikor a betegek injekció előtti gyógyszerként dexametazont (vagy azzal egyenértékűgyógyszert) kapnak.

	Lázcsillapítók (650–1000mg paracetamol).
	Antihisztamin (25–50mg vagy azzal ekvivalens difenhidramin per osvagy intravénásan).
	Parázsló myeloma multiplexben szenvedőbetegeknél leukotrién-inhibitor (10mg montelukaszt

peros, vagy azzal egyenértékű szer) alkalmazása javasolt az 1.ciklus 1.napján.

Az injekció utánjavasoltgyógyszerek A késői típusú, alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciók kockázatának csökkentése érdekében az injekció után gyógyszereket kell adni, az alábbiak szerint:

Monoterápia:

Per oskortikoszteroidot (20mg metilprednizolont vagy azzal egyenértékű, intermedier hatású vagy hosszú hatású kortikoszteroidot, a helyi standardoknak megfelelően) kell adni minden injekciótkövetően, két napig (az injekciótkövető napon kezdve).

Kombinált kezelés:

A DARZALEX injekciót követő napon kis dózisú per osmetilprednizolon (≤20mg) vagy azzal egyenértékű hatóanyag adása mérlegelendő. Ugyanakkor, ha háttérkezelés-specifikus kortikoszteroidot (pl. dexametazont, prednizont) adnak a DARZALEX injekciót követő napon, akkor lehet, hogy az injekcióutáni kiegészítő gyógyszerek adása nem szükséges (lásd 5.1pont).

Ha az első három injekció után a beteg nem tapasztal alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciókat, az injekció utánikortikoszteroidok (kivéve minden, háttérkezelésként adott kortikoszteroidot) abbahagyhatók.

Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus obstructiv tüdőbetegségszerepel, az injekcióutáni gyógyszerek, köztük a rövid és a hosszú hatású bronchodilatátorok és inhalációs kortikoszteroidok alkalmazása mérlegelendő. Az első négy injekcióután, ha a betegnél nem

észlelhetők jelentős, az alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciók, ezeket az injekcióutáni inhalációs gyógyszereket az orvos megítélése szerint abba lehet hagyni.

A herpes zoster vírus reaktiválódásánakprofilaxisa A herpes zoster vírus reaktiválódásánakmegelőzése érdekében antiviralis profilaxis mérlegelendő.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás A daratumumabbal nem végeztek előírásszerűvizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Populációszintűfarmakokinetikai analízisek alapján a vesekárosodásban szenvedő betegeknél adózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).

Májkárosodás A daratumumabbal nem végeztek előírásszerűvizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodásban szenvedő betegeknél adózismódosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).

Idősek A dózis módosításanem tekinthető szükségesnek (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők A DARZALEX biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd5.1pont).

Testtömeg (>120kg) Korlátozott számú, >120kg testtömegű beteget vizsgáltak változatlan dózisú (1800mg) subcutan DARZALEX oldatos injekcióvalés a hatásosságot ezeknél a betegeknél nem igazolták. Jelenleg a testtömeg alapján dózismódosítástnem lehet javasolni(lásd 4.4 és 5.2pont).

Az alkalmazás módja

A DARZALEX subcutangyógyszerforma nem intravénás alkalmazásra szolgál, és kizárólag subcutan injekcióként kell beadni, a specifikus dózist alkalmazva. Alkalmazzon megfelelő technikát a DARZALEX injekciós üvegből történő kiszívásakor.Annak előfordulását, hogy a dugóból apró darabok szakadjanak ki, azáltal csökkentheti, hogy kerüli a nagy átmérőjű vagy tompa hegyű transzfer tűk alkalmazását vagy adugó többszöri kilyukasztását.Az alkalmazás előtti óvintézkedéseket lásd a 6.6pontban.

A tű bealvadásának elkerülése érdekében közvetlenül az injekció beadása előtt csatlakoztassa a subcutaninjekciós tűt vagy a subcutaninfúziós szereléket a fecskendőhöz.

Fecskendezzen körülbelül 3–5perc alatt 15ml subcutan DARZALEX oldatos injekcióta hasfali

subcutanszövetbe, megközelítőleg 7,5cm-re jobbra vagy balra a köldöktől.Ne fecskendezze be a

subcutan DARZALEX oldatos injekcióta szervezet más helyeire, mivel ezzel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok.

Az egymást követő injekciók esetén az injekció beadási helyét cserélgetni kell.

A subcutan DARZALEX oldatos injekciótsoha nem szabad olyan területre befecskendezni, ahol a bőr vörös, véraláfutásos, érzékeny, indurált, vagy olyan területre, ahol hegek vannak.

Ha a beteg fájdalmat tapasztal, szünetet kell tartani, vagy csökkenteni kell a beadási sebességet. Olyan fájdalom esetén, amit nem enyhít az injekció beadásának lassítása, a fennmaradó dózisbeadásához egy második injekciós helyet lehet választani, a hasfal másik oldalán.

A subcutan DARZALEX oldatos injekcióvalvégzett kezelés alatt ne adjon be más, subcutan gyógyszert ugyanarra a helyre, mint a DARZALEX-et.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Alkalmazássalösszefüggőreakciók

A subcutan DARZALEX oldatos injekciósúlyos és/vagy komoly, alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciókat tud okozni, az anaphylaxiás reakciókat is beleértve. A klinikai vizsgálatokban a betegek megközelítőleg 8,5%-ánál (134/1573) tapasztaltak alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciót. A legtöbb alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakció az első injekció után jelent meg, és 1-2. fokozatú volt. A későbbi injekciók mellett kialakuló alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciókat a betegek kevesebb mint 1%-ánál észleltek (lásd 4.8pont).

A DARZALEX injekciót követő, alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciók megjelenésig eltelt medián időtartam 3,3óra volt (szélső értékek: 0,08–83óra). Az alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciók többsége a kezelésnapján jelentkezett. Késői típusú, alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciók a betegek 1%-ánál fordultak elő.

Az alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciók okozta jelekés tünetek közé tartozhatnak a légzőszervi tünetek, mint például az orrdugulás, a köhögés, a garatirritáció, az allergiás rhinitis, a sípoló légzés, valamint a láz, a mellkasi fájdalom, a pruritus, a hidegrázás, a hányás, a hányinger,az alacsony vérnyomásés a homályos látás. Súlyos reakciók, köztük bronchospasmus, hypoxia, dyspnoe, hypertonia, tachycardia és szemészeti mellékhatások (beleértve achoroidáliseffúziót, az akut myopiát és az akut zárt zugú glaukómát) jelentkeztek (lásd 4.8pont).

A betegeket antihisztaminokkal, lázcsillapítókkal és kortikoszteroidokkal kell premedikálni, valamint monitorozni kell őket, és különösen az első és a második injekció alatt és azokat követően jelentkező, alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciókra vonatkozó tanácsokkal ellátni. Parázsló myeloma multiplexben szenvedőbetegeknél mérlegelni kell leukotrién-inhibitorokkal végzett premedikáció alkalmazását az 1.ciklus 1.napján. Ha anaphylaxiás reakció vagy életveszélyes (4.fokozatú) reakciók jelentkeznek, akkor azonnal megfelelő, sürgősségi kezelést kell kezdeni. A DARZALEX-kezelést ilyenkor azonnal és végleg abba kell hagyni (lásd 4.2 és 4.3pont).

A később megjelenő, alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciók csökkentése érdekében a DARZALEX injekció után per oskortikoszteroidokat kell adni minden betegnek (lásd 4.2pont). Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus obstruktív tüdőbetegség szerepel, a légzőszervi szövődmények kezelésére injekció utáni kiegészítő gyógyszerekre lehet szükség. A krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél injekció utáni gyógyszerek (például rövid és hosszú hatású bronchodilatátorok és inhalációs kortikoszteroidok) alkalmazását kell mérlegelni.Ha szemészeti tünetek jelentkeznek, szakítsa meg a DARZALEX-kezelést, és kérjen azonnal szemészeti kivizsgálást a DARZALEX-kezelés újrakezdéseelőtt (lásd 4.2pont).

Neutropenia/thrombocytopenia

A DARZALEX növelheti a háttérkezelés indukálta neutropeniát és thrombocytopeniát (lásd 4.8pont).

A teljes vérkép kezelés alatti, a háttérkezelések gyártójának alkalmazási előírásában foglaltak szerinti, rendszeres időközönkénti monitorozása szükséges. A neutropeniás betegeknél monitorozni kell a fertőzésre utaló tüneteket. A vérkép rendeződésének lehetővé tételéhez a DARZALEX-adagolás késleltetésére lehet szükség. A DARZALEX subcutangyógyszerformáját kapó, alacsonyabb testtömegű betegeknél a neutropenia magasabb arányait figyelték meg. Ugyanakkor ez nem járt a súlyos fertőzések magasabb arányával. A DARZALEX dózisának csökkentése nem javasolt. Transzfúzióval vagy növekedési faktorokkal végzett szupportív kezelés mérlegelendő.

Kölcsönhatás az indirekt antiglobulinteszttel (indirekt Coombs-teszt)

A daratumumab kötődik a vörösvértesteken kis mennyiségben megtalálható CD38-hoz, ami pozitív indirekt Coombs-tesztet eredményezhet. A daratumumab-mediálta pozitív indirekt Coombs-teszt az utolsó daratumumab-alkalmazás után akár 6hónapig is perzisztálhat. Figyelembe kell venni, hogy a vörösvértestekhez kötődő daratumumab elfedheti a betegek szérumában lévő minor antigénekkel szembeni antitestek kimutatását. A betegek AB0és Rh vércsoportjának meghatározását nem befolyásolja.

A betegeket a daratumumab-kezelés előtt tipizálni és szűrni kell. A daratumumab-kezelés elkezdése előtt a helyi gyakorlat szerinti fenotipizálás mérlegelhető. A vörösvértest-genotipizálást nem befolyásolja a daratumumab, és bármikor elvégezhető.

A teljes terápiás válaszmeghatározására gyakorolt zavaró hatás

A daratumumab egy humán IgG-kappa monoklonális antitest, ami egyaránt kimutatható szérumprotein-elektroforézissel és immunfixációs vizsgálatokkal, melyeket az endogén M-protein klinikai monitorozására használnak (lásd 4.5pont). Ez az interferencia hatással lehet a teljes terápiás válasz és a betegségprogresszió meghatározására néhány, az IgG-kappa myelomaproteinnel bíró betegnél.

Hepatitis B-vírus-(HBV) reaktiválódás

DARZALEX-szel kezelt betegeknél a hepatitis B-vírus (HBV) néhány esetben végzetes kimenetelű reaktiválódásáról számoltak be. A DARZALEX-kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBVszűrést kell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél a pozitív HBV-szerológia bizonyított, monitorozni kell a HBVreaktiválódás klinikai és laboratóriumi jeleit a DARZALEX-kezelés alatt, és annak befejezése után még legalább 6hónapig. A betegeket az aktuális klinikai irányelveknek megfelelően kell kezelni. Amennyiben a klinikai állapot indokolja, megfontolandó a konzultáció egy hepatitis betegség kezelésében jártas szakemberrel. Azoknál a betegeknél, akiknél a DARZALEX-kezelés alatt HBV-reaktiválódás alakul ki, a DARZALEX-kezelést fel kell függeszteni és megfelelő kezelést kell kezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV-reaktiválódás megfelelően kontrollálható, a DARZALEX-kezelés újrakezdését a HBV kezelésében jártas orvosokkal kell megbeszélni.

Testtömeg (>120kg)

A subcutan DARZALEX oldatos injekció>120kg testtömegű betegeknél történő alkalmazása esetén fennáll a csökkent hatásosság lehetősége (lásd 4.2 és 5.2pont).

Segédanyagok

A gyógyszer szorbitot (E420) tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában a készítmény nem alkalmazható.

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot is tartalmazmég adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek.

Mivel azIgG1қ monoklonális antitest, nem valószínű, hogy az intakt daratumumab renalis excretiója és hepaticusenzim-mediálta metabolizmusa jelentős eliminációs útvonalat képvisel. Így a gyógyszermetabolizáló enzimek variációi várhatóan nem befolyásolják a daratumumab eliminációját. A CD38-on lévő egyedülálló epitóphoz való nagy affinitása miatt a daratumumab várhatóan nem változtatja meg a gyógyszer-metabolizáló enzimeket.

A daratumumab intravénás vagy subcutan gyógyszerformáival éslenalidomiddal, pomalidomiddal, talidomiddal, bortezomibbal, melfalánnal, prednizonnal, karfilzomibbal, ciklofoszfamiddalés dexametazonnal végzettklinikai farmakokinetikai vizsgálatoknem jeleztekklinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatást a daratumumabés ezek között a kis molekulájú gyógyszerek között.

Kölcsönhatás az indirekt antiglobulinteszttel (indirekt Coombs-teszt)

A daratumumab kötődik a vörösvértesteken lévő CD38-hoz, és befolyásolja a kompatibilitási vizsgálatot, beleértve az ellenanyagszűrést és a keresztpróbát (lásd 4.4pont). A daratumumab okozta interferencia csökkentésére irányuló módszerek közé tartozik a reakcióba lépő vörösvértestek ditiotreitollal (DTT) történő kezelése, ami szétbontja a daratumumab-kötődést, vagy egyéb, helyileg validált módszerek. Mivel a Kell vércsoportrendszer is érzékeny a ditiotreitol-kezelésre, az alloantitestek kizárása vagy az alloantitestek DTT-vel kezelt vörösvértestek felhasználásával történő beazonosítása után Kell-negatív egységeket kell adni. Alternatívaként a fenotipizálás vagy a genotipizálás szintén mérlegelhető (lásd 4.4pont).

A szérumprotein-elektroforézisre és az immunfixációs vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás

A daratumumab kimutatható szérumprotein-elektroforézissel (SPE) és immunfixációs (IFE) vizsgálatokkal, melyeket a monoklonális immunglobulinok (M-protein) okozta kórkép monitorozására használnak. Ez fals pozitív SPE és IFEvizsgálati eredményekhez vezethet azoknál a betegeknél, akiknek IgG-kappa myelomaproteinjük van, ami befolyásolja a teljes terápiás válasz International Myeloma Working Group (IMWG) kritériumai szerinti értékelését. A teljes terápiás válasz meghatározásának megkönnyítése érdekében a tartós, nagyon jó részleges terápiás választ mutató betegeknél, akiknél feltételezett a daratumumab-interferencia, megfontolandó egy validált daratumumab-specifikus IFEvizsgálat végzése, hogy a beteg szérumában meglévő endogén M-protein megkülönböztetésre kerüljön a daratumumabtól.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás

A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a daratumumab-kezelés alatt és az abbahagyásátkövetően még 3hónapig.

Terhesség

reprodukcióstoxicitás megítéléséhez(lásd 5.3pont). A DARZALEX alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás

Nem ismert, hogy adaratumumabkiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemővonatkozásábana kockázatot nem lehet kizárni.A Darzalex alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagya kezeléstszakítják meg/halasztják el– figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok a daratumumab férfi vagy női fertilitásra gyakorolt potenciális hatásainak meghatározásához (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhezszükséges képességekre

A DARZALEX nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a daratumumabot alkalmazó betegeknél fáradtságról számoltak be, és ezt gépjárművezetéskorvagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az akár monoterápiaként, akár kombinációban alkalmazott daratumumab (vagy intravénás vagy subcutangyógyszerformák) mellett a bármilyen fokozatú, leggyakoribb mellékhatások (a betegek ≥20%-a) az alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciók, a fáradtság, a hányinger, a hasmenés, a székrekedés, a láz, a dyspnoe, a köhögés, a neutropenia, a thrombocytopenia, az anaemia, a perifériás oedema, a perifériás neuropathia,a felső légúti fertőzés, a musculoskeletalis fájdalomés a COVID-19 voltak. Súlyos mellékhatás volt a pneumonia, a bronchitis, a felső légúti fertőzés, a sepsis, a pulmonalis oedema, az influenza, a láz, a dehydratio, a hasmenés,a pitvarfibrillációés az ájulás.

A DARZALEX subcutan gyógyszerforma biztonságossági profilja hasonló volt az intravénás gyógyszerformáéhoz, kivéve az alkalmazássalösszefüggő reakciók alacsonyabb arányát. Az MMY3012 III.fázisú vizsgálatban a neutropenia volt az egyetlen olyan mellékhatás, amiről ≥5%-kal magasabb gyakorisággal számoltak be a DARZALEX subcutangyógyszerforma esetén, mint az intravénás daratumumab mellett (3.fokozatú: 13%,4.fokozatú: 8%).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 9.táblázat foglalja össze azokat a mellékhatásokat, amelyek a DARZALEX subcutan gyógyszerformát vagy a daratumumab intravénás formuláját kapó betegeknél jelentek meg.

Az adatok a DARZALEX subcutangyógyszerformával (1800mg) történő expozíciót tükrözik 1187, myeloma multiplexben (MM) szenvedő betegnél. Az adatoktartalmazzák260, egy III.fázisú, aktív kontrollos vizsgálatban (MMY3012vizsgálat) résztvevő beteg adatait, akikmonoterápiaként subcutan DARZALEX oldatos injekciótkaptak,149, egy III.fázisú, aktív kontrollos vizsgálatban (MMY3013 vizsgálat) részt vevő betegét, akik DARZALEX subcutangyógyszerformát kaptak, pomalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (D-Pd), 351, egy III.fázisú, aktívkontrollos vizsgálatban (MMY3014) részt vevő beteg adatait, akik a DARZALEX-et subcutan gyógyszerformában, bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva kapták (D-VRd), és 197, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, olyan betegét, akiknél kezdeti kezelésként nem terveztek transzplantációt, vagy akik nem voltak transzplantációra alkalmasak a III.fázisú, aktívkontrollos vizsgálatból (MMY3019vizsgálat), és akik DARZALEX subcutan gyógyszerformát kaptak bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (D-VRd). Az adatok három nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatot istükröznek, amelyekben a betegek subcutan DARZALEX oldatos

injekciótkaptak vagy monoterápiaként (n=31, MMY1004 és MMY1008vizsgálat), valamint az MMY2040vizsgálat, amelyben a betegek subcutan DARZALEX oldatos injekciótkaptak vagy bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal (D-VMP, n=67), lenalidomiddal és dexametazonnal (D-Rd, n=65) vagy bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (D-VRd, n=67). Az SMM3001 III.fázisú, randomizált vizsgálatból származó adatok 193 olyan, parázsló myeloma multiplexben szenvedő felnőtt beteg expozícióján alapulnak, akiknél magas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata. Ebben a vizsgálatban a betegek monoterápia formájában kaptak DARZALEX subcutan gyógyszerformát. Ezenkívül az adatok 193, újonnan diagnosztizált AL amyloidosisban szenvedő beteg expozícióját tükrözik vissza egy III.fázisú aktívkontrollos vizsgálatból (AMY3001vizsgálat), amelyben a betegek DARZALEX subcutan gyógyszerformát kaptak, bortezomibbal, ciklofoszfamiddal és dexametazonnal kombinálva (D-VCd).

Ezek a biztonságossági adatok az intravénás daratumumab-expozíciót (16mg/ttkg) is magukban foglalják2324, myeloma multiplexben szenvedő betegnél, köztük 1910olyan betegnél, akik az intravénás daratumumabot háttérkezeléssel kombinációban kapták, és 414olyan betegnél, akik az intravénás daratumumabot monoterápiaként kapták. A forgalombahozatalt követően észlelt mellékhatásokat szintén tartalmazzák az adatok.

A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000) és nagyon ritka (<1/10000).

9.táblázat: Az intravénás daratumumabbal vagy subcutandaratumumabbal kezelt,

myeloma multiplexben –beleértve az olyan parázsló myeloma multiplexet,

amelynél magas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata–és AL

amyloidosisban szenvedő betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszeri Mellékhatás Gyakoriság Előfordulási

kategória gyakoriság (%)

Bármilyen 3-4.

fokozatú fokozatú

a Fertőző betegségek és Felső légúti fertőzés Nagyon gyakori 46 3 a, g

parazitafertőzések COVID-19 23 6

a Pneumonia 19 11 a Bronchitis 14 1 Húgyúti fertőzés Gyakori 7 1 a Sepsis 4 4 a # Cytomegalovirus-fertőzés Nem gyakori <1 <1 Hepatitis B-vírus- <1 <1 a reaktiválódás a Vérképzőszervi és Neutropenia Nagyon gyakori 42 36 a nyirokrendszeri Thrombocytopenia 30 18 a

betegségek és tünetek Anaemia 26 11

a Lymphopenia 12 10 a Leukopenia 11 6 a # Immunrendszeri Hypogammaglobulinaemia Gyakori 3 <1 b betegségek és tünetek Anaphylaxiás reakció Ritka - a Anyagcsere-és Hypokalaemia Nagyon gyakori 10 3

táplálkozási betegségek Csökkent étvágy 10 <1

és tünetek Hyperglykaemia Gyakori 6 3 Hypocalcaemia 6 1 # Dehydratio 2 1 # Pszichiátriai kórképek Insomnia Nagyon gyakori 17 1 Idegrendszeri Perifériás neuropathia Nagyon gyakori 31 4 #

betegségek és tünetek Fejfájás 11 <1

# Szédülés Gyakori 9 <1 Paraesthesia 9 <1 # Ájulás 3 2

Szívbetegségek és a Pitvarfibrilláció Gyakori 4 1

szívvel kapcsolatos

tünetek

Érbetegségek és tünetek Hypertonia Gyakori 9 4

a #

Légzőrendszeri, mellkasi Köhögés Nagyon gyakori 22 <1

és mediastinalis Dyspnoe 18 2

a betegségek és tünetek Pulmonalis oedema Gyakori 1 <1 Emésztőrendszeri Hasmenés Nagyon gyakori 33 5

betegségek és tünetek Székrekedés 28 1

# Hányinger 22 1 a Hasi fájdalom 14 1 # Hányás 13 1 a Pancreatitis Gyakori 1 <1 # A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés Nagyon gyakori 12 1 #

szövet betegségei és Pruritus Gyakori 6 <1

tünetei

a,h A csont-és Musculoskeletalis fájdalom Nagyon gyakori 35 3

izomrendszer, valamint Arthralgia 14 1

a kötőszövet betegségei Izomgörcsök 12 <1

és tünetei

Általános tünetek, az Fáradtság Nagyon gyakori 24 4 a alkalmazás helyén Perifériás oedema 24 1

fellépő reakciók Láz 22 1

Gyengeség 19 2 Az injekció beadási helyén 10 0 d,e fellépő reakciók # Hidegrázás Gyakori 8 <1

Sérülés, mérgezés és a Infúzióval összefüggő

beavatkozással reakciók

f kapcsolatos Intravénás daratumumab Nagyon gyakori 39 5 e szövődmények Subcutan daratumumab Gyakori 9 1 # Nincs 4.fokozatú. a Csoportosított kifejezéseket jelez. b A forgalombahozatalt követő jelentések alapján. c Az alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakciók között szerepelnek olyan szakkifejezések is, amelyeket a vizsgálatot végző szakemberek határoztak meg, összefüggésben a daratumumab infúzióval/injekcióval. d Az injekció beadási helyénfellépő reakciók közé olyan szakkifejezések tartoznak, amelyek a vizsgálatot végző által meghatározva, összefüggnek a daratumumab injekcióval. e A gyakoriság kizárólag a subcutan daratumumabbal végzett vizsgálatokon alapul (n=1573). f A gyakoriság kizárólag az intravénás daratumumabbal végzett vizsgálatokon alapul (n=2324). g Az előfordulási gyakoriság meghatározása egy olyan betegcsoporton alapul, amelybe egyrészről azok a betegek tartoznak, akik legalább egy dózis vizsgálati kezelést kaptak 2020. február 1-jén (a COVID-19 világjárvány kezdetekor) vagy azt követően, az MMY3003, MMY3006, MMY3008 és MMY3013 vizsgálatok során, másrészről az MMY3014, az MMY3019 és az SMM3001 vizsgálat összes, daratumumabbal kezelt betege (n=1177). h A musculoskeletalis fájdalomba beletartozik a hátfájás, a bordaív és a medence közötti hasi-háti régió fájdalma, a lágyékfájdalom, a musculoskeletalis mellkasi fájdalom, a musculoskeletalis fájdalom, a musculoskeletalis merevség, a myalgia, a nyak fájdalma, a nem szív eredetű mellkasi fájdalom és a végtagfájdalom. Megjegyzés: 3897, intravénás daratumumabbal vagy subcutan daratumumabbal kezelt, myeloma multiplexben és AL amyloidosisban szenvedő beteg alapján.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Alkalmazássalösszefüggő reakciók A DARZALEX subcutangyógyszerformájával végzett klinikai vizsgálatokban (monoterápia és kombinált kezelések; n=1573) a bármilyen fokozatú, alkalmazással összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága 7,5% volt az első DARZALEX injekció (1800mg, 1.hét), 0,5% volt a 2.heti injekció, és

1,3% volt a későbbi injekciók esetén. 3.fokozatú, alkalmazással összefüggő reakciókat a betegek 0,8%-ánál, míg 4.fokozatú reakciókat0,1%-uknál észleltek.

Az alkalmazással összefüggő reakciók okozta jelekés tünetek közé tartozhatnak a légzőszervi tünetek, mint például az orrdugulás, a köhögés, a garat irritatio, az allergiás rhinitis, a sípoló légzés, valamint a láz, a mellkasi fájdalom, a pruritus, a hidegrázás, a hányás, a hányinger, a homályos látásés a hypotonia. Súlyos reakciók, köztük bronchospasmus, hypoxia, dyspnoe, hypertonia, tachycardia és szemészeti mellékhatások (beleértve achoroidáliseffúziót, az akut myopiát és az akut zárt zugú glaukómát) jelentkeztek (lásd 4.4pont).

Az injekció beadási helyén fellépő reakciók A DARZALEX subcutangyógyszerformájával végzett klinikai vizsgálatokban (n=1573) az injekció beadási helyén fellépő, bármilyen fokozatú reakció előfordulási gyakorisága 10,2% volt. Nem voltak az injekció beadási helyén fellépő, 3. vagy4.fokozatú reakciók. A leggyakoribb (>1%), az injekció beadási helyén fellépő reakció az erythemaés a bőrkiütésvolt.

Fertőzések A daratumumabotmonoterápiakéntkapó myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a fertőzések teljes előfordulási gyakoriságahasonló volta DARZALEX subcutangyógyszerforma (52,9%), illetve az intravénás daratumumab-csoport között (50,0%). A3. vagy 4.fokozatú fertőzések is hasonló gyakorisággal fordultak elő a DARZALEX subcutangyógyszerforma (11,7%) és az intravénás daratumumab között (14,3%). A legtöbb fertőzés kezelhető volt, és ritkán vezetett a kezelés abbahagyásához. A pneumonia volt a leggyakrabban jelentett súlyos (3. vagy 4.fokozatú) fertőzés a vizsgálatokban.Az aktívkontrollos vizsgálatokban a kezelés fertőzések következtében történő abbahagyása a betegek 1–4%-ánál fordult elő. A végzetes kimenetelű fertőzések elsősorban a pneumonia és a sepsis miatt voltak.

Az intravénás daratumumab kombinált kezelést kapó, myeloma multiplexben szenvedőbetegeknél az alábbiakról számoltak be:

vagy 4.fokozatú fertőzések:

Relabáló/refrakter betegeknél végzett vizsgálatok: DVd 21%, Vd: 19%; DRd: 28%, Rd: 23%; DPd: 28% Újonnan diagnosztizált betegeknél végzett vizsgálatok: D-VMP: 23%, VMP: 15%; DRd: 32%, Rd:23%, D-VTd: 22%, VTd: 20%. 5.fokozatú (végzetes kimenetelű) fertőzések: Relabáló/refrakter betegeknél végzett vizsgálatok: DVd: 1%, Vd: 2%; DRd: 2%, Rd: 1%; DPd: 2% Újonnan diagnosztizált betegeknél végzett vizsgálatok: D-VMP: 1%, VMP: 1%; DRd: 2%, Rd: 2%; DVTd: 0%, VTd: 0%.

A DARZALEX subcutan gyógyszerformávalkombinált kezelést kapó, myeloma multiplexben szenvedő betegeknél az alábbiakról számoltak be:

vagy 4.fokozatú fertőzések: DPd: 28%, Pd: 23%; D-VRd (transzplantációra alkalmas): 35%; VRd

(transzplantációra alkalmas): 27%; D-VRd (transzplantációra nem alkalmas): 40%, VRd (transzplantációra nem alkalmas): 32% 5.fokozatú (végzetes kimenetelű) fertőzések: DPd: 5%, Pd: 3%; D-VRd (transzplantációra alkalmas): 2%; VRd (transzplantációra alkalmas): 3%; D-VRd (transzplantációra nem alkalmas): 8%, VRd (transzplantációra nem alkalmas): 6% Magyarázat: D=daratumumab; Vd=bortezomib-dexametazon; Rd=lenalidomid-dexametazon;Pd=pomalidomiddexametazon; VMP=bortezomib-melfalán-prednizon; VTd=bortezomib-talidomid-dexametazon; VRd = bortezomib-lenalidomid-dexametazon.

ADARZALEX subcutan gyógyszerformával végzett,monoterápiában részesülő, olyan parázsló myeloma multiplexes betegeknél, akiknélmagas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata, a következőkről számoltak be:

vagy 4.fokozatú fertőzések: DARZALEX subcutan gyógyszerforma: 16%

5.fokozatú fertőzések: DARZALEX subcutan gyógyszerforma: 1%

A DARZALEX subcutan gyógyszerforma kombinált kezelést kapó, AL amyloidosisban szenvedő betegeknél az alábbiakról számoltak be: 3.vagy 4.fokozatúfertőzések: D-VCd: 17%, VCd:10% 5.fokozatú fertőzések: D-VCd: 1%, VCd: 1% Magyarázat: D=daratumumab; VCd=bortezomib-ciklofoszfamid-dexametazon

Szívbetegségek és az AL amyloidosissal összefüggő cardiomyopathia Az AMY3001vizsgálatban a betegek többségének AL amyloidosissal összefüggő cardiomyopathiája volt a vizsgálat megkezdésekor (D-VCd 72% vs. VCd 71%). 3. vagy 4. fokozatú szívbetegségek a D-VCd betegek 11%-ánál fordultak elő, szemben a VCd betegek 10%-ával, miközben súlyos szívbetegségek a D-VCd betegek 16%-ánál, illetve a VCd betegek 13%-ánál fordultak elő. A betegek ≥2%-ánál kialakuló súlyos szívbetegségek tartozott a szívelégtelenség (D-VCd 6,2% vs. VCd 4,3%), a szívleállás (D-VCd 3,6% vs. VCd 1,6%) és a pitvarfibrilláció (D-VCd 2,1% vs. VCd 1,1%). Az összesolyan D-VCd betegnek, akinél súlyos vagy végzetes kimenetelű szívbetegségeket észleltek, a vizsgálat megkezdésekor AL amyloidosissal összefüggő cardiomyopathiája volt. A szívbetegségek gyakoriságának két terápiás csoport közötti összehasonlításakor a D-VCd-kar VCd-karhoz viszonyított hosszabb medián terápiás időtartamát (sorrendben 9,6hónap, vs.5,3hónap) tekintetbe kell venni. Az expozícióra korrigált előfordulási gyakoriság arányok (azoknak a betegeknek a száma, akiknél 100beteghónap alatt esemény fordult elő) az összes 3. vagy 4.fokozatú szívbetegség (1,2 vs.2,3), a szívelégtelenség (0,5 vs. 0,6), a szívleállás (0,1 vs. 0,0) és a pitvarfibrilláció esetén (0,2 vs.0,1) összehasonlíthatók voltak sorrendben a D-VCd-karon, illetve a VCd-karon.

A 11,4hónapos medián követési időtartam mellett az összes haláleset (D-VCd 14% vs.VCd 15%) az AMY3001vizsgálatban elsősorban az AL amyloidosissal összefüggő cardiomyopathia következménye volt mindkét terápiás karon.

Egyéb különleges betegcsoportok

Az MMY3007 III.fázisú vizsgálatban, ahol a D-VMP-kezelést hasonlították a VMP-kezeléshez újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra, a 2-es ECOG-teljesítménypontszámú betegek alcsoportjának (D-VMP: n=89, VMP: n=84) biztonságossági analízise konzisztens volt a teljes populációban észlelt eredménnyel (lásd 5.1pont).

Idősek A 4553betegből, akika javasolt dózisban kaptakdaratumumabot (n=1615subcutanformában; n=2938 intravénásan)38% volt 65 és kevesebb,mint 75év közötti és 15% volt 75éves vagy idősebb. A hatásosságban az életkor alapján nem figyeltek meg általános különbségeket. A súlyos mellékhatások előfordulása az idősebb betegeknél gyakoribb volt, mint a fiatalabbaknál. A relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél (n=1976) a leggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabban fordult elő időseknél (≥65év) a pneumonia és a sepsis volt. Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik nemvoltakalkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra (n=777), aleggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabban fordult elő időseknél (>75év),a pneumonia volt.Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, autológ őssejt-transzplantációra alkalmas betegek között (n=351) a leggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabban fordult elő az időseknél (≥65év),a pneumonia volt. Azok között az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegek között, akiknél kezdeti kezelésként nem terveztek transzplantációt, vagy akik nem voltak autológ őssejt-transzplantációra alkalmasak (n=197), a leggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabban fordult elő az időseknél (≥65éves kor), a pneumonia volt. Azon parázsló myeloma multiplexben szenvedő betegek között, akiknél magas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata (n=193), a leggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabban fordult elő az időseknél (≥65év),a pneumonia volt. Az újonnan diagnosztizált AL

amyloidosisban szenvedő betegek között (n=193) a leggyakoribb súlyos mellékhatás, ami gyakrabban fordult elő az időseknél (≥65év), a pneumonia volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek

A klinikai vizsgálatokban nem volt túladagolással szerzett tapasztalat.

Kezelés

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest–gyógyszerkonjugátumok, ATC-kód: L01FC01.

A subcutan DARZALEX oldatos injekciórekombináns humán hialuronidázt (rHuPH20) tartalmaz. A rHuPH20 lokálisan hat, és a két cukor (N-acetilglukózamin és glükuronidsav) közötti kötés hasadásával átmenetileg hialuronsavvá bomlik (HA), egy természetesen előforduló glikoaminoglikán, ami testszerte megtalálható) a subcutantér extracelluláris mátrixában, ami hialuronsavból áll. A rHuPH20 felezési ideje a bőrben kevesebb mint 30perc. A subcutanszövetekben a hialuronsavszint a hialuronsav gyors bioszintézise következtében 24–48órán belül normalizálódik.

Hatásmechanizmus

A daratumumab egy IgG1κ humán monoklonális antitest (mAb), ami különböző hematológiai malignitásokban a sejtek felszínén expresszálódó CD38 proteinhez kötődik, beleértve myeloma multiplexben és AL amyloidosisban a klonális plazmasejteket is, valamint az egyéb sejt-és szövettípusokon különböző mértékben expresszálódó CD38 proteinhez kötődik. A CD38 proteinnek több funkciója is van, mint például a receptor-mediálta adhaesio, szignalizáció és enzimatikus aktivitás.

Kimutatták, hogy a daratumumab in vivohatásosan gátolja a CD38-at expresszáló daganatsejtek növekedését. In vitrovizsgálatok alapján a daratumumab többféle effektor funkciót használ fel, ami immunmediált daganatsejt-pusztulást eredményez. Ezek a vizsgálatok arra utalnak, hogy a daratumumab a CD38-at expresszáló malignitásokban komplement-dependens citotoxicitáson, antitest-dependens, sejtmediált citotoxicitáson és antitest-dependens cellularis fagocitózison keresztül tumorsejt-lízist indukálhat. A myeloideredetű szuppresszor sejtek (CD38+MDSCs), szabályozó T-sejtek (CD38+Tregs) és B-sejtek (CD38+Bregs) alcsoportja kevesebb lett a daratumumab-mediált sejtlízis hatására. Ismert, hogy a T-sejtek (CD3+, CD4+ és CD8+) a fejlődési stádiumtól és az aktivációs szinttől függően CD38-at expresszálnak. A CD4+ és CD8+ abszolút T-sejtszám és a lymphocyták százalékarányának a perifériás teljes vérben és a csontvelőben történő jelentős növekedését figyelték meg a daratumumab-kezelés mellett. Emellett T-sejt-receptor DNS

szekvenálással igazolták, hogy a daratumumab-kezelés mellett fokozódott a T-sejt-klonalitás, ami olyan immunmodulátor hatásokat jelez, amelyek hozzájárulhatnak a klinikai válaszreakcióhoz.

A daratumumab in vitroFc-mediált keresztkötődés után apoptosist indukált. Emellett a daratumumab modulálta aCD38 enzimatikus aktivitást, gátolva a cikláz enzim aktivitását, és stimulálva a hidroláz aktivitást. Ezeknek az in vitrohatásoknak a klinikai környezetben megmutatkozó jelentősége, valamint a daganatnövekedésre gyakorolt hatása nem kellőképpen ismert.

Farmakodinámiás hatások

Immunogenitás

Myeloma multiplexben –beleértve a parázsló myeloma multiplexet, amelynél magas a myeloma multiplex kialakulásánakkockázata –és AL amyloidosisban szenvedő betegeket subcutan daratumumabbal kezeltek a monoterápiát és kombinált kezelést alkalmazó klinikai vizsgálatokban, és a betegek kevesebb mint 1%-ánál alakultak ki daratumumab-ellenes antitestek a kezelés során, és 8betegnél volt pozitív a neutralizáló antitestek vizsgálata.

A myeloma multiplexben –beleértve a parázsló myeloma multiplexet, amelynél magas a myeloma multiplex kialakulásánakkockázata –és AL amyloidosisban szenvedő betegeknél a kezelés következtében kialakuló anti-rHuPH20 antitestek előfordulási gyakorisága 8,9% (133/1491) volt a vagymonoterápiaként subcutan DARZALEX-et kapóvagykombinációban subcutan DARZALEX-et kapóbetegeknél, és 1betegnél volt pozitív a neutralizáló antitestek vizsgálata. Úgy tűnik, hogy a rHuPH20-ellenes antitestek nem voltak hatással a daratumumab-expozícióra.A DARZALEX subcutangyógyszerformájával végzett kezelés után a daratumumab-ellenes vagy a rHuPH20-ellenes antitestek kialakulásának klinikai jelentősége nem ismert.

A subcutan DARZALEX oldatos injekcióvalszerzett klinikai tapasztalat (subcutangyógyszerforma)

Monoterápia –relabáló/refrakter myeloma multiplex Az MMY3012vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, III.fázisú, non-inferioritási vizsgálat, ami összehasonlította a subcutan DARZALEX oldatos injekcióval(1800mg), illetve az intravénás (16mg/ttkg) daratumumabbal végzett kezelés hatásosságát és biztonságosságát az olyan relapszáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább 3kezelési vonalat kaptak, köztük egyproteaszóma-inhibitort és egy immunmodulátor szert, vagy akik duplán refrakterek voltak egy proteaszóma-inhibitorra (PI) és egy immunmodulátor szerre (IMiD). A kezelést elfogadhatatlan toxicitásig vagy a betegség progressziójáig folytatták.

Összesen 522beteget randomizáltak: 263-et a DARZALEX subcutangyógyszerforma-karra, és 259-ot az intravénás daratumumab-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 67év volt (tartomány: 33–92év), 55%-uk volt férfi, és 78%-uk volt fehérbőrű. A betegek medián testtömege 73kg volt (tartomány: 29–138kg). A betegek korábban 4 kezelési vonalat kaptak (medián érték). A betegek összesen 51%-ánál volt korábban autológ őssejt-transzplantáció, a betegek100%-át kezelték korábban mind a proteaszóma-inhibitorral, mind immunmodulátor gyógyszerrel(ekkel), és a legtöbb beteg refrakter volt a korábbi szisztémás kezelésre, beleértve a proteaszóma-inhibitort és az immunmodulátor gyógyszert is (49%).

A vizsgálataz IMWG válaszadási kritériumok alapján (10.táblázat) teljesítette a teljes terápiásválaszarány (overall response rate, ORR) elsődleges összetett végpontot, és a 3. ciklus 1.nap adagolás előtti maximális Ctrough-t (lásd 5.2 pont).

10.táblázat: Az MMY3012vizsgálat legfontosabb eredményei

Subcutan Intravénás

daratumumab daratumumab

(n=263) (n=259)

Elsődleges végpont

a Teljes terápiás válasz(sCR+CR+VGPR+PR), n (%) 108 (41,1%) 96 (37,1%) 95%-os CI (%) (35,1%, 47,3%) (31,2%;43,3%) b Válaszadási arány ráta (95%-os CI) 1,11 (0,89;1,37) CR vagy jobb, n (%) 5 (1,9%) 7 (2,7%) Nagyon jó részleges terápiás válasz(very good 45 (17,1%) 37 (14,3%) partial response, VGPR) Részleges terápiás válasz (partial response, PR) 58 (22,1%) 52 (20,1%)

Másodlagos végpont

Az alkalmazással összefüggő nemkívánatos reakció 33 (12,7%) 89 (34,5%) c aránya, n (%) Progressziómentes túlélés, hónap Medián (95%-os CI) 5,59 (4,67;7,56) 6,08 (4,67;8,31) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,99 (0,78;1,26) a A beválasztásszerinti populáció alapján. b A non-inferioritási hipotézis esetén a Farrington–Manning-tesztből származó p-érték<0,0001. c A biztonságossági populáció alapján. Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték<0,0001.

A medián 29,3hónapos utánkövetést követően a medián teljes túlélés28,2hónap (95%-os CI: 22,8; NE) volt a subcutan alkalmazású DARZALEX-karon és 25,6hónap (95%-os CI: 22,1; NE) volt az intravénás alkalmazású daratumumab-karon.

A biztonságossági és tolerabilitási eredmények, beleértve az alacsonyabb testtömegű betegeket is, konzisztensek voltak a DARZALEX subcutangyógyszerforma és az intravénás daratumumab biztonságossági profiljával.

A betegek kezelésükkel való megelégedettségét értékelő, a beteg által jelentett eredményeket tartalmazó kérdőív, a módosított CTSQ eredményi azt igazolták, hogy a DARZALEX subcutan gyógyszerformát kapó betegeknél nagyobb volt a kezelésükkel való megelégedettség, mint az intravénás daratumumabot kapó betegeknél. Ugyanakkor a nyílt elrendezésű vizsgálatok hibákat tartalmaznak.

Kombinált kezelések myeloma multiplexben

Bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal (VRd) kombinált kezelés olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra(ASCT) Az MMY3014vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktívkontrollos, III.fázisú vizsgálat volt, ami az újonnan diagnosztizált myelomamultiplexben szenvedő, és ASCT-realkalmas, 70évesés annálfiatalabb betegeknél összehasonlította a bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált DARZALEX subcutan gyógyszerformával (1800mg) végzett (D-VRd) indukciós és konszolidációs kezelést, amit lenalidomiddal kombinált DARZALEX fenntartó kezelés követett, a bortezomib, lenalidomid és dexametazon kezeléssel (VRd), amit lenalidomid fenntartó kezelés követett, és ezeket akezeléseket a betegség dokumentált progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásigvégezték. A kezelés előtt megengedett volt egy rövid ideig tartó, sürgősségi (napi 40mg dexametazonnal egyenértékű, maximum 4napigtartó)kortikoszteroid-kezelés. A betegek DARZALEX subcutan gyógyszerformát (1800mg) kaptak, amit az 1. és 2. ciklusban hetente egyszer alkalmaztak subcutan (az 1., a 8., a 15. és a 22.napon), majd a 3-6. ciklusban kéthetente egyszer (az 1.

és a 15.napon). A fenntartó kezelés során (7. és továbbiciklusok) a betegek a DARZALEX subcutan gyógyszerformát (1800mg) négyhetente egyszerkapták. Azoknál a betegeknél, akik MRDnegativitást értek el, ami 12hónapig fennmaradt, és fenntartó kezelést kaptak legalább 24hónapon keresztül, abbahagyták a DARZALEX subcutan gyógyszerformával(1800mg) történő kezelést. A 2 bortezomibot subcutan (sc.) injekcióban, 1,3mg/m testfelszín dózisban, kéthétig hetente kétszer (1.,4., 8. és 11.napon) adták az 1–6.ciklusban, mely ciklusok 28naponta (4hetente) ismétlődtek. A lenalidomidot szájon át adták,naponta 25mg-os dózisban az első 6cikluselső 21napján. A fenntartó kezelés során (7. és továbbiciklusok)a betegek 10mg lenalidomidot kaptaknaponta,minden ciklus 1-28.napján (folyamatosan), a betegség dokumentált progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A dexametazont (per osvagy intravénásan) 40mg-os dózisban adták az első 6ciklus1–4. és 9–12.napján. A DARZALEX subcutan gyógyszerformájúinjekció (1800mg)beadási napjain a dexametazon dózist szájon át vagy intravénásanadták premedikációként az injekció beadása előtt. A bortezomib, a lenalidomid és a dexametazon dózisainak módosításakoraz adottgyártó alkalmazási előírása szerint jártak el.

Összesen 709beteget randomizáltak: 355-öt a D-VRd-karra, és 354-et a VRd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 60év volt (tartomány: 31–70év). Többségük férfi volt (59%), 64%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) teljesítmény pontszám 0, 31%-uknál az ECOG teljesítmény pontszám 1, és 5%-uknál az ECOG teljesítmény pontszám 2 volt. Ezenkívül,51%-uknak I.stádiumú, 34%-uknak II.stádiumú és 15%-uknak III.stádiumú volt a betegségea nemzetközi stádium-meghatározási rendszer (international staging system –ISS) szerint, 75%-uknak volt standard citogenetikai kockázata, 22%-uknak volt magas a citogenetikai kockázata (del17p, t[4;14], t[14;16]), és 3%-uknak volt nem meghatározott a citogenetikai kockázata.

Egy 47,5hónapos medián követési időtartam mellett az MMY3014vizsgálatban a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) elsődleges analízise a PFSjavulását igazolta a D-VRd-karon, a VRd-karhoz képest (HR=0,42; 95%-os CI: 0,30; 0,59; p<0,0001). A PFSmedián értékétegyik kar sem érte el.

1.ábra: A PFSKaplan-Meier-féle görbéje az MMY3014vizsgálatban

Az MMY3014vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 11.táblázat foglalja össze.

a

11.táblázat: Az MMY3014vizsgálat hatásossági eredményei

D-VRd (n=355) VRd (n=354) Esélyhányados

d

(95%-os CI)

Teljes terápiás válasz

a

(sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 343 (96,6%) 332 (93,8%)

Szigorú teljes terápiás válasz (stringent complete response, sCR) 246 (69,3%) 158 (44,6%) Teljes terápiás válasz (complete response, CR) 66 (18,6%) 90 (25,4%) Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR) 26 (7,3%) 68 (19,2%) Részleges terápiás válasz (PR) 5 (1,4%) 16 (4,5%) CR vagy jobb (sCR + CR) 312 (87,9%) 248 (70,1%) 3,13 (2,11; 4,65) 95%-os CI (%) (84,0%;91,1%) (65,0%;74,8%) b p-érték <0,0001

a,c

Teljes MRD-negativitási arány 267 (75,2%) 168 (47,5%) 3,40 (2,47; 4,69) 95%-os CI (%) (70,4%; 79,6%) (42,2%; 52,8%) b p-érték <0,0001 D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazon; VRd = bortezomib-lenalidomid-dexametazon; MRD = minimális reziduális betegség; CI(confidence interval)= konfidenciaintervallum. a A beválasztásszerinti populáció alapján. b Cochran Mantel-Haenszel féle khí-négyzet próbából származó p-érték. c -5 MRD-negativitást (10 küszöbérték) és CR-tvagy jobbat elért betegek. d A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták.

Kombinált bortezomib, lenalidomid és dexametazon (VRd) kezelés újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akiknél kezdeti kezelésként nem terveznek autológ őssejt-transzplantációt, vagyakik nem alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra Az MMY3019vizsgálat egy olyan nyílt elrendezésű, randomizált, aktívkontrollos III.fázisú vizsgálat volt, amely összehasonlította a DARZALEX subcutan gyógyszerformát (1800mg) bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (D-VRd) a bortezomib, lenalidomid és dexametazon kezeléssel (VRd),olyan újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akiknél nem terveztek autológ őssejt-transzplantációt kezdeti kezelésként, vagy akik nem voltak alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra. A kezelés előtt egy rövid ideig adott, sürgősségi kortikoszteroid kezelés (40mg/nap dexametazonnal egyenértékű, maximum 4napig) megengedett volt. A betegek DARZALEX subcutan gyógyszerformát (1800mg) kaptak, subcutan beadva hetente egyszer (1., 8. és 15.nap) az 1–2.ciklusok esetén, amit háromhetenkénti egyszeri beadás követett a 3–8. ciklusok esetén, majd négyhetente egyszer a 9.ciklusban és azt követően a betegség dokumentált progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A bortezomibot subcutan injekcióban, 2 1,3mg/m testfelszín dózisban, hetente kétszer (1., 4., 8. és 11.napon) adták 21napos (3hetente) ismétlődő 1–8.ciklusokban. A lenalidomidot szájon át adták,naponta 25mg-os dózisban az 1-8.ciklusok 1–14.napján, és a 9. és az azt követő ciklusok 1–21.napján. A dexametazont szájon át adták 20mg-os dózisban, minden 21napos (3hetente) ismétlődő 1–8.ciklus 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12.napján, és minden 28napos (4hetente) ismétlődő 9. és azt követő ciklus 1., 8., 15. és 22.napján. A subcutan DARZALEX (1800mg) injekció beadásanapjain a dexametazon dózist per osvagy intravénásan adták, infúzió előtti gyógyszerként. A bortezomib, a lenalidomid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírása szerint alkalmazták.

Összesen 395beteget randomizáltak: 197-et a D-VRd-karra és 198-at a VRd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 70év volt (szélső értékek: 31–80év). Ötven százalékuk férfi volt, 39%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) teljesítmény pontszám 0, 51%-uknál az ECOG teljesítmény pontszám 1, és 9%-uknál az ECOG teljesítmény pontszám 2 volt. Tizennyolcszázalékuk 70évesnél fiatalabb és transzplantációra alkalmatlan volt, és 27%-uk volt 70évesnél fiatalabb, akinél a transzplantáció elhalasztásra került. Ezenkívül, 34%-uknak I.stádiumú, 38%-uknak II.stádiumú és 28%-uknak III.stádiumú volt a betegsége a nemzetközi stádium-meghatározási rendszer (international staging system–ISS) szerint, 75%-uknak volt standard citogenetikai kockázata, 13%-uknak volt magas a citogenetikai kockázata (del17p, t[4;14], t[14;16]), és 11%-uknak volt nem meghatározott a citogenetikai kockázata.

A 22,3hónapos medián követési időtartam mellett az MMY3019vizsgálat minimális reziduális betegség elsődleges analízise a teljes minimális reziduális betegség negativitási ráta javulását igazolta -5 (újgenerációs szekvenálással [next-generation sequencing–NGS], 10 -en mellett vagy az alatt) a teljes remisszótvagy jobbat elérő betegeknél a D-VRd-karon, a VRd-karhoz képest. A teljes minimális reziduális betegség negativitási ráta 53,3% volt (95%-os CI: 46,1; 60,4) a D-VRd-karon, és 35,4% volt (95%-os CI: 28,7; 42,4) a VRd-karon (esélyhányados [D-VRdversusVRd]2,07; 95%-os CI: 1,38; 3,10; p=0,0004 mellett).

A minimális reziduális betegség elsődleges analízisének időpontjában a teljes CR vagy jobb arányának javulását figyelték meg a D-VRd-karon, a VRd-karhoz képest. A teljes CR vagy jobb aránya 76,6% volt (95%-os CI: 70,1; 82,4) a D-VRd-karon, és 59,1% volt (95%-os CI: 51,9; 66,0) a VRd-karon (esélyhányados [D-VRdversusVRd] 2,31; 95%-os CI: 1,48; 3,60; p=0,0002 mellett).

A 39hónapos medián követési időtartam mellett az MMY3019vizsgálat progressziómentes túlélésének időközi analízise a progressziómentes túlélés javulását igazolta a D-VRd-karon, a VRd-karhoz képest(HR=0,61; 95%-os CI: 0,42; 0,90; p=0,0104). A medián progressziómentes túlélés egyik karon sem került elérésre. A progressziómentes túlélés végső analízisekor, a progressziómentes túlélés érettebb adatai mellett a progressziómentes túlélésre vonatkozó terápiás hatás javult, 0,57 relatív hazárd mellett (95%-os CI: 0,41; 0,79). A medián progressziómentes túlélés nem került elérésre a D-VRd-karon, és 52,6 hónap volt a VRd-karon.

2.ábra: A PFS Kaplan-Meier-féle görbéje az MMY3019vizsgálatban

A progressziómentes túlélés időközi analízisének időpontjában az 1éves tartós minimális reziduális -5 betegség negativitási ráta javulását (NGS 10 -en mellett vagy az alatt) figyelték meg a teljes remisszót vagy jobbat elérő betegeknél a D-VRd-karon, a VRd-karhoz képest. A tartós minimális reziduális betegség negativitási ráta 42,6% volt (95%-os CI: 35,6; 49,9) a D-VRd-karon, és 25,3% volt (95%-os CI:19,4; 31,9) a VRd-karon (esélyhányados [D-VRdversusVRd] 2,18; 95%-os CI: 1,42; 3,34; p=0,0003).

Az MMY3019vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 12.táblázat mutatja be.

a

12.táblázat: Az MMY3019vizsgálat végső PFS analízisének hatásossági eredményei

D-VRd (n=197) VRd (n=198)

b

Teljes MRD negativitási ráta 120 (60,9%) 78 (39,4%)

c Esélyhányados (95%-os CI) 2,37 (1,58; 3,55) d Tartós MRD negativitási ráta 96 (48,7%) 52 (26,3%) c Esélyhányados (95%-os CI) 2,63 (1,73; 4,00) Teljes CR vagy jobb (sCR+CR) 160 (81,2%) 122 (61,6%) c Esélyhányados (95%-os CI) 2,73 (1,71; 4,34) a Teljes válaszadási arány (sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 191 (97,0%) 184 (92,9%) Szigorú teljes terápiás válasz (sCR) 128 (65,0%) 88 (44,4%) Teljes terápiás válasz (CR) 32 (16,2%) 34 (17,2%)

Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR) 23 (11,7%) 50 (25,3%) Részleges terápiás válasz (PR) 8 (4,1%) 12 (6,1%) D-VRd=daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazon; VRd=bortezomib-lenalidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum. a Beválasztás szerinti populáción alapul, a medián követési idő 59hónap b -5 Az MRD negativitást (10 küszöbérték vagy alacsonyabb) és teljes remisszót vagy jobbat egyaránt elérőbetegek c A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését használták.A stratifikálási tényezők: A nemzetközi stádium-meghatározásirendszer (ISS) alapján történő stádium-meghatározás (I,II, III), életkor/transzplantációra való megfelelőség (<70éves alkalmatlanság vagy az életkor <70év és a transzplantáció visszautasítása, és vagy ≥70éves) a randomizáláskor. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a D-VRd előnyét mutatja. d A tartós MRD negativitás a meghatározása szerint a legalább1év különbséggel megerősített MRD negativitás, eközben MRD pozitivitás nélkül.

Kombinált kezelések myeloma multiplexben Az MMY2040 egy nyílt elrendezésű, az 1800mg DARZALEX subcutangyógyszerforma hatásosságát és biztonságosságát értékelő vizsgálat volt:

bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinálva (D-VMP) olyan, újonnan

diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik nem alkalmasak 2 transzplantációra. A bortezomibot subcutaninjekcióban adták, 1,3mg/m testfelszín dózisban,hetente kétszer, az első 6hetes ciklus 1., 2., 4. és 5.hetében (1.ciklus, 8dózis), amit heti egyszeri alkalmazás követett nyolc további 6hetes ciklus 1., 2., 4. és 5.hetében 2 2 (2-9.ciklus, ciklusonként 4dózis). A melfalánt 9mg/m -es és a prednizont 60mg/m -es dózisban, szájon át adták a 9, 6hetes ciklus 1–4.napjain (1–9.ciklus). A DARZALEX subcutan gyógyszerformát a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (D-Rd) relabáló vagy refrakter myeloma

multiplexben szenvedő betegeknél. A lenalidomidot (naponta egyszer 25mg,per os, a 28naponként [4hetenként] ismételt ciklusok 1.-21.napjain)hetente 40mg-os, kis dózisú dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett,hetente 20mg-os dózisban a 75évnél idősebbeknek vagy azoknak a betegeknek, akiknek a testtömegindexe <18,5).A DARZALEX subcutangyógyszerformát a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (D-VRd) olyan, újonnan

diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik alkalmasak transzplantációra. 2 A bortezomibot subcutaninjekcióban adták, 1,3mg/m testfelszín dózisban,hetente kétszer az

és a 2.héten. A lenalidomidot szájon át adták,naponta egyszer 25mg-os dózisban, az 1–

14.napon. A kis dózisú dexametazont 40mg/hét dózisokban adták, 3hetes ciklusokban. A kezelés teljes időtartama 4ciklus volt.

Összesen 199beteget (D-VMP: 67; D-Rd: 65; D-VRd: 67) vontak be. A hatásossági eredményeket az IMWG-kritériumok felhasználásával, egy számítógépes algoritmussal határozták meg. A vizsgálat teljesítette a teljes válaszadási arány elsődleges végpontját a D-VMP és a D-Rd, valamint a nagyon jó részleges terápiás válasz elsődleges végpontját vagy annál jobbat a D-VRd esetén (lásd 13.táblázat).

13.táblázat: Az MMY2040vizsgálat hatásossági eredményei

D-VMP (n=67) D-Rd (n=65) D-VRd

(n=67)

Teljes terápiás válasz 60 (89,6%) 61 (93,8%) 65 (97,0%) a (sCR+CR+VGPR+PR), n (%) 90%-os CI (%) (81,3%;95,0%) (86,5%;97,9%) (90,9%;99,5%) Szigorú teljes terápiás válasz (sCR) 13 (19,4%) 12 (18,5%) 6 (9,0%) Teljes terápiás válasz (CR) 19 (28,4%) 13 (20,0%) 5 (7,5%) Nagyon jó részleges terápiás válasz 20 (29,9%) 26 (40,0%) 37 (55,2%) (VGPR) Részleges terápiás válasz (PR) 8 (11,9%) 10 (15,4%) 17 (25,4%)

VGPR vagy jobb (sCR + CR + VGPR) 52 (77,6%) 51 (78,5%) 48(71,6%) 90%-os CI (%) (67,6%;85,7%) (68,4%;86,5%) (61,2%;80,6%)

D-VMP = daratumumab-bortezomib-melfalán-prednizon; D-Rd = daratumumab-lenalidomid-dexametazon; D-VRd = daratumumab-bortezomib-lenalidomid-dexametazon; Daratumumab = DARZALEX subcutangyógyszerforma; CI = konfidenciaintervallum. a Kezelt betegek alapján

Kombinált kezelés pomalidomiddal és dexametazonnal (Pd) Az MMY3013vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktívkontrollos, III.fázisúvizsgálat volt, ami a pomalidomiddal és kis dózisú dexametazonnal kombinált (1800mg) DARZALEX subcutan gyógyszerformával végeztt kezelést (D-Pd) hasonlította össze a pomalidomid és kis dózisú dexametazon (Pd) kezeléssel, olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább egy terápiátkaptak lenalidomiddal és egy proteaszóma-inhibitorral (PI). A pomalidomidot (naponta egyszer 4mg, per os, a 28naponként [4hetenként] ismételt ciklusok 1–21.napjain) hetente 40mg-os, kis dózisú oralis vagy intravénás dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett, hetente 20mg-os dózisban a 75évnél idősebbeknek). A DARZALEX subcutan gyógyszerforma alkalmazásánaknapjain 20mg-os dexametazon dózist adtak premedikációként, és a fennmaradó részt a beadástkövetőnap adták. A csökkentett dexametazon dózist kapó betegeknél a teljes 20mg-os dózist a DARZALEX subcutan gyógyszerforma premedikációjaként adták. A pomalidomid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírása szerint alkalmazták. A kezelést mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

Összesen 304beteget randomizáltak: 151-et a D-Pd-karra, és 153-ot a Pd-karra. Az utolsó kezelési rendalatt vagy azt követően a betegség progressziójára utaló, dokumentált bizonyítékkal bíró betegeket vonták be a vizsgálatba. Azokat a betegeket, akiknél ≥3.fokozatú bőrkiütés volt a korábbi kezelés alatt, a pomalidomid alkalmazási előírása alapján kizárták. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A betegek medián életkora 67év volt (tartomány: 35–90év), 18% volt ≥75éves, 53% volt férfi, és 89% volt fehérbőrű. A betegek korábban 2terápiátkaptak (medián érték). Minden beteg kapott egy korábbi kezelést egy proteaszóma-inhibitorral (PI) és lenalidomiddal, és a betegek 56%-a részesült korábban őssejt-transzplantációban (autológ őssejt-transzplantáció –ASCT). A betegek 96%-a kapott korábban bortezomib-kezelést. A betegek többsége refrakter volt a lenalidomidra (80%), egy proteaszóma-inhibitorra (48%) vagy mind az immunmodulátorra, mind a proteaszóma-inhibitorra (42%). A betegek 11%-a kapott korábban 1kezelést. Mind refrakter volt a lenalidomidra, és 32,4% volt refrakter mind a lenalidomidra, mind a proteaszóma-inhibitorra. A hatásosságot az International Myeloma Working Group (IMWG) kritériumain alapuló progressziómentes túléléssel (PFS) értékelték.

Az MMY3004vizsgálatban a 16,9hónapos medián követési időtartam mellett a progressziómentes túlélés elsődleges analízise statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a D-Pd-karon, a Pd-karhoz képest. A medián progressziómentes túlélés 12,4hónap volt a D-Pd-karon, és 6,9hónap volt a Pd-karon (HR [95%-os CI]:0,63 [0,47;0,85]; p-érték=0,0018), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 37%-os csökkenését jelenti a D-Pd-vel kezelt betegeknél, szemben a Pd-vel kezelt betegekkel.

3.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3013vizsgálatban

A medián 39,6hónapos követési időután ateljes túlélésegy további tervezett utánkövetéses elemzését végezték el. A teljes túlélésre vonatkozó adatok 57%-os érettsége eseténa medián teljes túlélés 34,4hónap volt a D-Pd-karon és 23,7hónap a Pd-karon (HR [95%-osCI]: 0,82 [0,61;1,11]).

Az MMY3013vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 14.táblázat foglalja össze.

a

14.táblázat: Az MMY3013vizsgálat hatásossági eredményei

D-Pd (n=151) Pd (n=153)

Teljes válaszadási arány (sCR+CR+VGPR+PR) n

a

(%) 104 (68,9%) 71 (46,4%) b p-érték <0,0001 Szigorú teljes terápiás válasz (sCR) 14 (9,3%) 2 (1,3%) Teljes terápiás válasz (CR) 23 (15,2%) 4 (2,6%) Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR) 40 (26,5%) 24 (15,7%) Részleges terápiás válasz (PR) 27 (17,9%) 41 (26,8%)

c

MRD negativitási arány n (%) 13 (8,7%) 3 (2,0%)

95%-os CI (%) (4,7%;14,3%) (0,4%;5,6%) d p-érték 0,0102 D-Pd=daratumumab-pomalidomid-dexametazon; Pd=pomalidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum. a A beválasztás szerinti populáció alapján. b Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó, a stratifikációs tényezőkre korrigált p-érték. c -5 A minimális reziduális betegség negatív arány a beválasztás szerinti populáción és a 10 küszöbértéken alapul. d A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik.

A reszpondereknél a válaszadásig eltelt medián időtartam 1hónap volt (tartomány: 0,9–9,1hónap) a D-Pd-csoportban, és 1,9hónap volt (tartomány: 0,9–17,3hónap) aPd-csoportban. A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre a D-Pd-csoportban (tartomány: 1hónaptól 34,9+hónapig), és 15,9hónap volt (tartomány: 1+hónaptól24,8hónapig) a Pd-csoportban.

Monoterápia –parázsló myeloma multiplex, amelynél magas a myeloma multiplexkialakulásának kockázata A nyílt elrendezésű, randomizált, III.fázisú SMM3001 vizsgálatban a DARZALEX subcutan gyógyszerforma (1800mg) hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze az aktív monitorozással olyan parázsló myeloma multiplexben szenvedőbetegeknél, akiknél magas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata. A kezelési karra randomizált betegeknél a DARZALEX subcutan gyógyszerformát (1800mg) a bőr alá adták be, hetenként egyszer (az 1., a 8., a 15. és a 22. napon) az 1–2.ciklusban, utána 2hetenként egyszer (az 1. és a 15.napon) a 3–6.ciklusban, ezt követően pedig 4hetenként egyszer 39ciklusig, vagy legfeljebb 36hónapig, vagy a betegség igazolt progressziójáig.

Összesen 390beteget randomizáltak: 194főt a DARZALEX subcutan gyógyszerforma-karra, és 196főt az aktívan monitorozott karra. A kiindulási demográfiai adatok és betegségjellemzők hasonlóak voltak a két vizsgálati kar között. A betegek átlag életkora kiinduláskor 64év volt (tartomány: 31–86év),a résztvevők 12%-a volt ≥75éves, 48%-a volt férfi, 83%-a fehér bőrű, 8%-a ázsiai és 3%-a afroamerikai. Az ECOG pontszám a betegek 83%-ánál 0, 17%-ánál pedig 1 volt. A plazmasejtek medián százalékos aránya a csontvelőben 20% volt, a parázsló myeloma multiplex diagnózisának időpontjától a randomizálásig eltelt idő mediánja pedig 0,7év volt. A betegek 80%-ánál a myeloma multiplexszé történő progresszió rizikófaktorai közülkevesebb mint 3 állt fenn. A rizikófaktorok a következők voltak: ≥30g/l szérum M-proteinszint; IgA SMM; 2 nem érintett immunglobulin-izotípus csökkenésével járó immunoparesis; az érintett–nem érintett FLC aránya a szérumban ≥8 és <100, a klonális csontvelői plazmasejtek (bone marrow plasma cells, BMPC) aránya >50% –<60%, mérhető betegségfennállása mellett. Az SMM3001 vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknél a felsorolt rizikófaktorok legalább egyike fennállt, a BMPC-k aránya pedig ≥10% volt.A betegek 19%-ánál volt ≥30g/l a szérum M-proteinszint; 25%-uk rendelkezett IgA SMM-mel; 60%-uknál állt fenn 2 nem érintett immunglobulin-izotípus csökkenésével járó immunoparesis; 72%-uk esetében volt az érintett–nem érintett FLC aránya a szérumban ≥8 és <100, valamint 3%-uknál volt a klonális csontvelői plazmasejtek (bone marrow plasma cells, BMPC) aránya >50% –<60%, mérhető betegség fennállása mellett.

A vizsgálat elsődleges végpontja a független felülvizsgáló bizottság (IRC) által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) volt. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéjét a 4.ábra, az SMM3001 vizsgálat hatékonysági eredményeit pedig az alábbi 15.táblázat tartalmazza.

4.ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje az SMM3001 vizsgálatban

a

15.táblázat: Az SMM3001vizsgálat hatásossági eredményei

DARZALEX Aktív Esélyhányados

b

subcutan monitorozás (95%-os CI)

gyógyszerforma (n=196)

(n=194)

c

Progressziómentes túlélés (PFS), hónap

Medián (95%-os CI) NB(66,7-NB) 41,5 (26,4; 53,3) Relatív hazárd (95%-os CI) 0,49 (0,36;0,67) d p-érték <0,0001

Teljes terápiás válasz 83,80

a

(sCR+CR+VGPR+PR), n(%) (29,69;236,54),

123 (63,4%) 4 (2,0%) p<0,0001 Szigorú teljes terápiás válasz(stringent complete response, sCR) 5 (2,6%) 0 Teljes terápiás válasz(complete response, CR) 12 (6,2%) 0 Nagyon jó részleges terápiás válasz(very good partial response, VGPR) 41 (21,1%) 2 (1,0%) Részleges terápiás válasz(partial response, PR) 65 (33,5%) 2 (1,0%) CI = konfidenciaintervallum; NB=nem becsülhető a A beválasztás szerinti populáció alapján. b A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel−Haenszel-féle becslését használták. c A követés medián időtartama 65,2hónap volt. d A p-érték a rétegezési tényezővel rétegezett lograng-próbán alapszik.

Kombinált kezelés bortezomibbal, ciklofoszfamiddal és dexametazonnalaz AL amyloidosisban szenvedő betegeknél Az AMY3001vizsgálat egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktívkontrollos, III.fázisú vizsgálat, ami a bortezomibbal, ciklofoszfamiddal és dexametazonnal kombinált (1800mg) DARZALEX subcutan gyógyszerformával végzett kezelést (D-VCd) hasonlította össze a ciklofoszfamid és dexametazon (VCd) kezeléssel az újonnan diagnosztizált, szisztémás AL amyloidosisban szenvedő betegeknél. A randomizációt az AL amyloidosis cardialis staging rendszer, az AL amyloidosisban szenvedő betegeknek az autológ őssejt-transzplantációt (ASCT) típusosan felajánló országok, valamint a vesefunkció szerint stratifikálták.

Az AMY3001vizsgálatba bevont összes betegnek újonnan diagnosztizált AL amyloidosisa volt, legalább egy érintett szervvel,mérhető hematológiai betegséggel, I-IIIA cardialis stádiummal (a European Modification of Mayo 2004 Cardiac Stagealapján), valamint NYHA I-IIIA stádiummal. A NYHA IIIB és IV.stádiumú betegeket kizárták.

2 2 Bortezomibot (sc; 1,3mg/m testfelszín), ciklofoszfamidot (per osvagy iv.; 300mg/m testfelszín; maximális dózis 500mg), valamint dexametazont (per osvagy iv.; 40mg vagy 20mg-os csökkentett dózis a >70éves betegeknél vagy azoknál a betegeknél, akiknek a testtömegindexe [BMI]<18,5, vagy azoknál a betegeknél, akiknek hypervolaemiájuk, rosszul beállított diabetes mellitusuk vagy a szteroid terápiával szembeni korábbi intoleranciájuk van) adtak hetente, az ismételt, 28napos [4 hetes] ciklusok 1., 8., 15. és 22.napján. A DARZALEX adagolásánaknapjain 20mg-os dexametazon dózist adtak injekció előtti premedikációként, és a fennmaradó részt a DARZALEX beadását követőnap adták.A bortezomibot, ciklofoszfamidot és dexametazont 6, 28napos [4hetes] ciklusban adták mindkét terápiás karon, miközbena DARZALEX-kezelést a betegség progressziójáig, a rákövetkező kezelés elkezdéséig vagy a vizsgálati kezelés első dózisától számítva maximum 24cikluson keresztül (~2év) folytatták.A bortezomib, a ciklofoszfamid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírása szerint alkalmazták.

Összesen 388beteget randomizáltak: 195-öt a D-VCd-karra, és 193-at a VCd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A betegek többségének (79%) lambda-mentes könnyű lánc betegsége volt. A betegek medián életkora 64év volt (tartomány: 34–87); 47% volt ≥65éves; 58% volt férfi; 76% fehérbőrű, 17% ázsiai, és 3% afro-amerikai; 23%-ának volt AL amyloidosisa, I-es klinikai cardialis stádiumú, 40%-ának volt II.stádiumú, 35%-ának volt IIIAstádiumú, és 2%-ának volt IIIBstádiumú. Minden betegnek volt egy vagy több érintett szerve, és az érintett szervek medián száma 2volt (tartomány:1-6), és a betegek 66%-ának volt 2 vagy több érintett szerve. Az életfontosságú szerv érintettség az alábbi volt: 71% cardialis, 59% renalis és 8% hepaticus. A 2.fokozatú szenzoros és az 1.fokozatú fájdalmas perifériás neuropathiás betegeket kizárták. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes hematológiai válasz(HemCR) aránya volt, amit a független felülvizsgáló bizottság nemzetközi konszenzus kritériumok alapján végzett értékelése alapján határoztak meg. Az AMY3001vizsgálat a teljes hematológiai válaszjavulását igazolta a D-VCd-karon, a VCd-karhoz képest. A hatásossági eredményeket a 16.táblázat foglalja össze.

a

16.táblázat: Az AMY3001vizsgálat hatásossági eredményei

D-VCd VCd p-érték

(n=195) (n=193)

b Teljes hematológiai válasz(HemCR), n (%) 104 (53,3%) 35 (18,1%) <0,0001 Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR), n (%) 49 (25,1%) 60 (31,1%) Részleges terápiás válasz (PR), n (%) 26 (13,3%) 53 (27,5%) b Nagyon jó részleges hematológiai válaszvagy jobb 153 (78,5%) 95 (49,2%) <0,0001 (HemCR+ VGPR), n (%)

d Major szervkárosodás nélküli, progressziómentes 0,58 (0,36;0,93) 0,0211 c túlélés (MOD-PFS), Relatív hazárd, 95%-os CI D-VCd=daratumumab-bortezomib-ciklofoszfamid-dexametazon; VCd=bortezomib-ciklofoszfamid-dexametazon; CI=konfidenciaintervallum a Mindeneredmény a11,4hónapos medián követési időt követőenvégzett tervezett analízisből származik, és a beválasztás szerinti populáción alapul. b Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték. c Meghatározása szerint a MOD-PFS a hematológiai progresszió, a major szervek (szív vagy vese) károsodása vagy a halál. d A nominális p-érték inverz valószínűségű, cenzúra súlyozott lograng-próbából származik.

A 11,4hónapos medián követési időt tekintve, areszpondereknél a HemCR-ig eltelt medián időtartam 60nap volt (tartomány:8–299nap) a D-VCd-csoportban, és 85nap volt (tartomány:14–340nap) a VCd-csoportban.A nagyon jó részleges vagy jobb terápiás válaszig eltelt medián időtartam 17nap volt (tartomány: 5–336nap) a D-VCd-csoportban, és 25nap volt (tartomány:8–171nap) a VCd-csoportban. A HemCR medián időtartama egyik karon sem került elérésre.

A 61,4hónapos medián követési időt követően az összesített HemCR-arány59,5% volt (95%-osCI: 52,2;66,4) aD-VCd-csoportbanés19,2% (95%-osCI: 13,9;25,4)aVCd-csoportban(esélyhányados [D-VCd versusVCd] 6,03,95%-osCI: 3,80;9,58).

A 61,4hónapos medián követési időt követően végzett MOD-PFS analízis a MOD-PFS tekintetében javulást mutatott a D-VCd-csoportban a VCd-csoporthozképest. A MOD-PFS-re vonatkozó relatív hazárd (HR)0,44 (95%-osCI: 0,31;0,63), a p-érték pedig<0,0001volt. A D-VCd-csoportban nem érték el a MOD-PFS medián értékét, a VCd-csoportban ez az érték 30,2hónap volt. AKaplan–Meierféle becsült 60hónapos MOD-PFS-arány60% volt (95%-osCI: 52;67) aD-VCd-karon és33% (95%osCI: 23;44) aVCd-karon.

5.ábra: A MOD-PFS Kaplan–Meier-féle görbéje az AMY3001vizsgálatban

A61,4hónapos medián követési időt követően 112halálesetet figyeltek meg[n=46 (23,6%)a D-VCd-csoportbanvs. n=66 (34,2%) a VCd-csoportban]. Egyik karon sem érték el a medián OSértéket, mégis, az OS-re vonatkozó HR 0,62 (95%-osCI: 0,42;0,90), a p-érték pedig0,0121volt. A 60hónapos OS-arány76%volt(95%-osCI: 69;82) a D-VCd-karon és 65% (95%-osCI: 57;71) a VCd-karon.

6.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje az AMY3001vizsgálatban

A daratumumab koncentrátum oldatos infúzióhoz készítménnyel szerzett klinikai tapasztalat (intravénás gyógyszerforma)

Újonnan diagnosztizált myeloma multiplex Lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált kezelés olyan betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra Az MMY3008vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III.fázisú vizsgálat volt, a lenalidomiddal és kis dózisú dexametazonnal kombinált, 16mg/ttkgintravénás daratumumab-kezelést (DRd) hasonlította össze a lenalidomid és kis dózisú dexametazon (Rd) kezeléssel, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A lenalidomidot (naponta egyszer 25mg, per os, a 28naponként [4hetenként] ismételt ciklusok 1.-21.napjain) hetente 40mg-os, kis dózisú oralis vagy intravénás dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett, hetente 20mg-os dózisban a 75évnél idősebbeknek vagy azoknak a betegeknek, akiknek a testtömegindexe [BMI] <18,5). Azintravénás daratumumabinfúzió napjain a dexametazon-dózist infúzió előtti gyógyszerként adták. A lenalidomid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírása szerint alkalmazták. A kezelést mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

Többségük fehérbőrű (92%) volt, férfi (52%), 34%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group- (ECOG) teljesítménypontszám 0, 49,5%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 17%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám ≥2 volt. Huszonhét százalékuknak volt az International Staging System (ISS –nemzetközi stádium-meghatározásirendszer) szerinti I.stádiumú, 43%-uknak volt ISS II.stádiumú, és 29%-uknak volt ISS III.stádiumú betegsége. A hatásosságot az International Myeloma Working Group (IMWG) kritériumain alapuló progressziómentes túléléssel (PFS),valamint a teljes túléléssel (OS) értékelték.

Medián 28hónapos követési idő mellett az MMY3008vizsgálatbana PFS elsődleges analízise javulástmutatott a DRd-karonaz Rd-karhoz képest. A medián PFSnem került elérésre a DRd-karon, és 31,9hónap volt az Rd-karon (HR=0,56; 95%-os CI: 0,43;0,73; p<0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 44%-os csökkenését jelenti a DRd-vel kezelt betegeknél. A frissített PFS-analízis eredményei egy medián 64hónapos követési idő után továbbra is javulást mutattak PFS tekintetében a DRd-kar betegeinélaz Rd-kar betegeihez képest. A medián PFS 61,9hónap volta DRd-karon, és 34,4hónap volt az Rd-karon (HR=0,55; 95%-os CI: 0,45;0,67).

7.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3008vizsgálatban

Medián 56hónapos követési idő mellett a DRd-kar előnyösebb teljes túlélést mutatott az Rd-karhoz képest (HR=0,68; 95%-osCI: 0,53; 0,86; p=0,0013). A frissített OS-analízis eredményei egy medián 89hónapos utánkövetés után továbbra is javulást mutattak a teljes túlélésre a DRd-kar betegeinél az Rd-kar betegeihez viszonyítva. A medián OS 90,3hónap volta DRd-karon és 64,1hónap volt az Rd-karon (HR=0,67; 95%-osCI:0,55; 0,82).

8.ábra: Az OSKaplan-Meier-féle görbéje az MMY3008 vizsgálatban

Az MMY3008vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 17.táblázat foglalja össze.

a

17.táblázat: Az MMY3008vizsgálat további hatásossági eredményei

DRd (n=368) Rd (n=369)

a Teljes terápiás válasz(sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 342 (92,9%) 300 (81,3%) b p-érték <0,0001

Szigorú teljes terápiás válasz (sCR)	112 (30,4%)	46 (12,5%)
Teljes terápiás válasz (CR)	63 (17,1%)	46 (12,5%)
Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	117 (31,8%)	104 (28,2%)
Részleges terápiás válasz (PR)	50 (13,6%)	104 (28,2%)

CR vagy jobb (sCR + CR) 175 (47,6%) 92 (24,9%) b p-érték <0,0001 VGPR vagy jobb (sCR + CR + VGPR) 292 (79,3%) 196 (53,1%) b p-érték <0,0001 a,c MRD negativitási arány n (%) 89 (24,2%) 27 (7,3%) 95%-os CI (%) (19,9%;28,9%) (4,9%;10,5%) d Esélyhányados, 95%-os CI 4,04 (2,55;6,39) e p-érték <0,0001 DRd=daratumumab-lenalidomid-dexametazon; Rd=lenalidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum. a A beválasztás szerinti populáció alapján. b Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték. c -5 10 küszöbérték alapján.

d A nem stratifikált táblázatokhoz az esélyhányados Mantel-Haenszel-féle becslését használták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a DRd előnyét mutatja. e A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik.

A reszpondereknél a válaszadásig eltelt medián időtartam 1,05hónap volt (tartomány: 0,2– 12,1hónap) a DRd-csoportban, és 1,05hónap volt (tartomány: 0,3–15,3hónap) az Rd-csoportban. A válaszreakció medián időtartamát nem érték el a DRd-csoportban, és 34,7hónap (95%-os CI: 30,8; nem becsülhető) volt az Rd-csoportban.

Bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal (VMP) kombinált kezelés olyan betegeknél, akik nem alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra Az MMY3007vizsgálat egy olyan nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III.fázisú vizsgálat volt, amely az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél hasonlította össze a bortezomibbal, melfalánnal és prednizonnal kombinált 16mg/ttkg intravénás daratumumab-kezelést 2 (D-VMP) a VMP-kezeléssel. A bortezomibot subcutaninjekcióban adták 1,3mg/m testfelszín dózisban, hetente kétszer, az első 6hetes ciklus 1., 2., 4. és 5.hetében (1.ciklus, 8dózis), melyet heti egyszeri alkalmazás követett nyolc további 6hetes ciklus 1., 2., 4. és 5.hetében (2–9.ciklus, 2 2 ciklusonként 4dózis). A melfalánt 9mg/m -es és a prednizont 60mg/m -es dózisban, szájon át adták a kilenc, 6hetes ciklus 1–4.napjain (1-9.ciklus). Az intravénás daratumumab-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

Tizenhat és félhónapos (mediánérték)követési időtartam mellettaz MMY3007vizsgálatban a progressziómentes túlélés elsődleges analízise a D-VMP-karon a VMP-karhoz viszonyítva javulást mutatott. A medián progressziómentes túlélés nem került elérésre a D-VMP-karon, és 18,1hónap volt a VMP-karon (HR = 0,5; 95%-os CI: 0,38;0,65; p< 0,0001). Negyvenhónapos (medián érték) követésután megközelítőleg egy frissített progressziómentes túlélés analízis eredményei a VMP-kar betegeihez képest továbbra is a progressziómentes túlélés javulását mutatták a D-VMP-kar betegeinél. A medián progressziómentes túlélés 36,4hónap volt a D-VMP-karon, és 19,3hónap volt a VMP-karon (HR=0,42; 95%-os CI: 0,34;0,51; p<0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halál kockázatának 58%-os csökkenését jelenti a D-VMP-vel kezelt betegeknél.

9.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3007vizsgálatban

Negyvenhónapos mediánkövetés után a D-VMP előnyösebb teljes túlélést mutatott a VMP-karral szemben (HR=0,60; 95%-os CI:0,46;0,80; p<0,0003), ami a halálozáskockázatának 40%-os csökkenését jelenti a D-VMP-karon kezelt betegeknél. Nyolcvanhét hónapos medián követés után az OS 83hónap (95%-os CI: 72,5; NE) volt a D-VMP-karon és 53,6hónap (95%-os CI: 46,3; 60,9) a VMP-karon.

10.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3007vizsgálatban

Az MMY3007vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 18.táblázat foglalja össze.

a

18.táblázat: Az MMY3007vizsgálat további hatásossági eredményei

D-VMP (n=350) VMP (n=356)

Teljes válaszadási arány (sCR+CR+VGPR+PR) 318 (90,9) 263 (73,9) n(%) b p-érték <0,0001

Szigorú teljes terápiás válasz (sCR) [n(%)]	63 (18,0)	25 (7,0)
Teljes terápiás válasz (CR) [n(%)]	86 (24,6)	62 (17,4)
Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	100 (28,6)	90 (25,3)

[n (%)] Részleges terápiás válasz (PR) [n(%)] 69 (19,7) 86 (24,2) c MRD negativitásiarány (95%-os CI) (%) 22,3 (18,0;27,0) 6,2 (3,9;9,2) d Esélyhányados, 95%-os CI 4,36 (2,64;7,21) e p-érték <0,0001 D-VMP=daratumumab-bortezomib-melfalán-prednizon; VMP=bortezomib-melfalán-prednizon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum a A beválasztás szerinti populáció alapján. b Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték. c -5 10 küszöbérték alapján. d A stratifikálttáblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését használták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a D-VMP előnyét mutatja. e A p-érték Fisher-féle egzakt próbából származik.

A reszpondereknéla válaszadásig eltelt medián időtartam 0,79hónap volt (tartomány: 0,4–15,5) a D-VMP-csoportban, és 0,82hónap volt (tartomány: 0,7–12,6nap) a VMP-csoportban. A válaszreakció

medián időtartama nem került elérésre a D-VMP-csoportban, és 21,3hónap (tartomány: 18,4;nem becsülhető) volt a VMP-csoportban.

Egy alcsoport-analízist végeztek a legalább 70éves vagy a 65–69éves olyan betegeknél, akiknél az ECOG-teljesítménypontszám2 volt, vagy 65évesnél fiatalabb, jelentős kísérőbetegségben szenvedő betegeknél, vagy az olyan betegeknél, akiknél az ECOG-teljesítménypontszám2 volt (D-VMP: n=273, VMP: n=270). Ebben az alcsoportban a hatásossági eredmények konzisztensek voltak a teljes populációban észlelt eredménnyel. Ebben az alcsoportnaka D-VMP-csoportjábannem érték el a progressziómentes túlélés medián értékét, és 17,9hónap volt a VMP-csoportban (HR = 0,56; 95%-os CI: 0,42;0,75; p<0,0001). A teljes válaszadási arány 90% volt a D-VMP-csoportban, és 74% volt a VMP-csoportban (VGPR-arány: 29% aD-VMP-csoportban, és 26% a VMP-csoportban; CR: 22% a D-VMP-csoportban, és 18% a VMP-csoportban; sCR-arány: 20% a D-VMP-csoportban, és 7% a VMP-csoportban). Ebben az alcsoportban a biztonságossági eredmények is konzisztensek voltak a teljes populációban észlelt eredménnyel. Ezen kívül a 2-es ECOG-teljesítménypontszámú betegek (D-VMP: n=89, VMP: n=84) alcsoportjának biztonságossági analízise is konzisztens volt a teljes populációban észleltekkel.

Bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal (VTd) kombinált kezelés olyan betegeknél, akik alkalmasak az autológ őssejt-transzplantációra Az MMY3006 egy két részből álló, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III.fázisú vizsgálat. Az 1-es vizsgálat összehasonlította az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, autológ őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél a bortezomibbal, talidomiddal és dexametazonnal kombinált 16mg/ttkg intravénás daratumumabbalvégzett indukciós és konszolidációs kezelést (D-VTd) a bortezomib, talidomid és dexametazon-kezeléssel (VTd). A kezelés konszolidációs fázisa minimum 30nappal az autológ őssejt-transzplantációt követően kezdődött, amikor a beteg állapota kellőképpen rendeződött, és az átültetett sejtek megtapadása teljes volt. A 2-es vizsgálatban a transzplantációt követő 100.napra legalább részleges terápiás választ (PR) mutató vizsgálati alanyok újra randomizálásra kerültek 1:1 arányban fenntartó daratumumab-kezelésre vagy csak megfigyelésre. A továbbiakban csak az 1-es vizsgálat eredményei következnek.

2 A bortezomibot subcutaninjekcióban vagy intravénás injekcióban adták, 1,3mg/m testfelszín dózisban, kéthétighetente kétszer (1., 4., 8. és 11.nap) a 28napos (4hetes), ismételt indukciós terápiás ciklusokban (1–4.ciklus), és két konszolidációs ciklusban (5. és 6.ciklus), a 4.ciklust követő, autológ őssejt-transzplantáció után. A talidomidot szájon át adták, napi 100mg-os dózisban, a hat bortezomib-ciklus alatt. Dexametazont (per osvagy intravénás) adtak 40mg-os dózisban az 1.és 2.ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16., 22. és 23.napján, és 40mg-os dózisban a 3–4.ciklus 1–2napján, majd 20mg-os dózisban a rákövetkező adagolási napokon (8., 9., 15., 16.nap). 20mg dexametazont adtak az 5. és 6.ciklus 1., 2., 8., 9., 15., 16.napján. Az intravénás daratumumab-infúzió napjain a dexametazon-dózist intravénásan adták, infúzió előtti gyógyszerként. A bortezomib, a talidomid és a dexametazon dózismódosításait a gyártó alkalmazási előírásai szerint alkalmazták.

Összesen 1085beteget randomizáltak. 543-et a D-VTd-karra, és 542-ot a VTd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai a két terápiás csoport esetén hasonlóak voltak. A medián életkor 58év volt (tartomány: 22–65év). Minden beteg legfeljebb 65éves volt. 43% volt a ≥60–65éves korcsoportban, 41% volt a ≥50–60éves korcsoportban, és 16% volt 50évesnél fiatalabb. Többségük férfi volt (59%), 48%-uknál az Eastern Cooperative Oncology Group(ECOG) teljesítménypontszám 0, 42%-uknál az ECOG-teljesítménypontszám 1, és 10%-uknál az ECOGteljesítménypontszám 2volt. Negyven százalékuknak volt az International Staging System(ISS – nemzetközi stádium-meghatározási rendszer) szerinti I.stádiumú, 45%-uknak volt ISS II.stádiumú, és 15%-uknak volt ISS III.stádiumú betegsége.

A hatásosságot a transzplantációt követő 100.napon vett szigorú teljesterápiás válasz(sCR) arányaés a PFSalapján értékelték.

a

19.táblázat: Az MMY3006vizsgálat hatásossági eredményei

b

D-VTd VTd (n=542) p-érték

(n=543)

Válaszreakció felmérés a transzplantációt követő 100.napon Szigorú teljes terápiás válasz(sCR) 157 (28,9%) 110 (20,3%) 0,0010 CR vagy jobb (sCR + CR) 211 (38,9%) 141 (26,0%) <0,0001 Nagyon jó részleges terápiás válasz vagy jobb (sCR+CR+VGPR) 453 (83,4%) 423 (78,0%) c, d MRD negativitás n (%) 346 (63,7%) 236 (43,5%) <0,0001 95%-os CI (%) (59,5%;67,8%) (39,3%;47,8%) e Esélyhányados, 95%-os CI 2,27 (1,78;2,90) c MRD negativitás CR vagy jobb-bal 183 (33,7%) 108 (19,9%) <0,0001 kombinációban n (%) 95%-os CI (%) (29,7%;37,9%) (16,6%;23,5%) e Esélyhányados, 95%-os CI 2,06 (1,56;2,72) D-VTd=daratumumab-bortezomib-talidomid-dexametazon; VTd=bortezomib-talidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum a A beválasztás szerinti populáció alapján. b Cochran–Mantel−Haenszel-féle khí-négyzet-próbábólszármazó p-érték. c -5 10 küszöbérték alapján. d IMWG szerinti remissziótól függetlenül. e A stratifikált táblázatokhoz az általános esélyhányados Mantel−Haenszel-féle becslését használták.

Medián 18,8hónapos utánkövetésnél a második randomizáció időpontjában a PFS elsődleges analízise HR=0,50; 95%-os CI: 0,34; 0,75; p=0,0005 értékeket mutatott az olyan betegek cenzorálásával, akiket a második randomizációnál a fenntartó daratumumab-csoportba randomizáltak. A 44,5hónapos medián utánkövetés eredményeivel frissített PFS-analízis a második randomizáció időpontjában HR=0,43; 95%-os CI:0,33; 0,55; p<0;0001értékeket mutatott az olyan betegek cenzorálásával, akiket a második randomizációnál a fenntartó daratumumab-csoportba randomizáltak.A mediánPFS nem került elérésre a D-VTd-kar esetében és 37,8hónap volt a VTd-karon.

11.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3006vizsgálatban

Relabáló/refrakter myeloma multiplex Monoterápia: Az intravénás daratumumab-monoterápia klinikai hatásosságát és biztonságosságát olyan, relabáló és refrakter myeloma multiplex kezelésére javallott felnőtt betegeknél mutatták ki két, nyílt elrendezésű vizsgálatban, akiknek a korábbi kezelése tartalmazott egy proteaszóma-inhibitort és egy immunmodulátor szert, és akik az utolsó kezelés alatt a betegség progresszióját mutatták.

AzMMY2002vizsgálatban 106, relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteg kapott 16mg/ttkg intravénás daratumumabot a betegség progressziójáig. A betegek medián életkora 63,5év volt (tartomány: 31-84év), a betegek 11%-ának életkora ≥75év volt, 49%-uk volt férfi, és 79%-uk volt fehérbőrű. A betegek korábban 5kezelési vonalat kaptak (medián érték). A betegek 80%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt.A korábbi kezelések közé tartozott a bortezomib (99%), lenalidomid (99%), pomalidomid (63%) és karfilzomib (50%). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 97%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra, 95% volt refrakter mind egy proteaszóma-inhibitorra (PI), mind egy immunmodulátor gyógyszerre (IMiD), 77% volt refrakter az alkiláló szerekre, 63% volt refrakter a pomalidomidra, és a betegek 48%-a volt refrakter a karfilzomibra.

Az alábbi, 20.táblázatban bemutatott, előre tervezett időközi analízis hatásossági eredményei a független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee–IRC) értékelésén alapulnak.

20.táblázat: AzMMY2002vizsgálat IRCáltal értékelt hatásossági eredményei

Hatásossági végpont 16mg/ttkg intravénás

daratumumab

n=106

1 Teljes terápiásválasz-arány (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) 31 (29,2) [n (%)] 95%-os CI (%) (20,8;38,9) Szigorú teljes terápiás válasz (sCR) [n(%)] 3 (2,8) Teljes terápiás válasz (CR) [n] 0 Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR) [n(%)] 10 (9,4) Részleges terápiás válasz (PR) [n(%)] 18 (17,0) Kedvező klinikai hatás arány (ORR+MR) [n(%)] 36 (34,0) A válaszreakció medián időtartama [hónap (95%-os CI)] 7,4 (5,5; NB) A válaszreakcióig eltelt medián időtartam [hónap (tartomány)] 1 (0,9; 5,6) 1 Elsődleges hatásossági végpont (az International Myeloma Working Group kritériumai) CI=konfidenciaintervallum; NB=nem becsülhető; MR=minimális válaszreakció

A GEN501vizsgálatban 42, relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő beteg kapott 16mg/ttkg intravénás daratumumabot a betegség progressziójáig. A betegek medián életkora 64év volt (tartomány: 44–76év), 64%-uk volt férfi, és 76%-uk volt fehérbőrű. A vizsgálatban résztvevő betegek korábban 4kezelési vonalat kaptak (medián érték). A betegek 74%-a kapott korábban autológ őssejt-transzplantációt. A korábbi kezelések közé tartozott a bortezomib (100%), lenalidomid (95%), pomalidomid (36%) és karfilzomib (19%). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 76%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra, 64% volt refrakter mind egy proteaszóma-inhibitorra, mind egy immunmodulátor gyógyszerre, 60% volt refrakter az alkiláló szerekre, 36% volt refrakter a pomalidomidra, és a betegek 17%-a volt refrakter a karfilzomibra.

Az előre tervezett időközi analízis azt mutatta, hogy a 16mg/ttkg-os daratumumab-kezelés 36%-os teljes válaszadási arányt, 5%-os teljes terápiás választés 5%-os nagyon jó részleges terápiás választ eredményezett. A válaszadásig eltelt medián időtartam 1hónap volt (tartomány: 0,5–3,2). A válaszreakció medián időtartama nem került elérésre (95%-os CI: 5,6hónap;nem becsülhető).

A túlélési eredmény 15,2hónapos medián időtartamú követés után történő aktualizálásakor a medián teljes túlélés nem került elérésre (95%-os CI: 19,9hónap;nem becsülhető), és a betegek 74%-a még mindig élt.

Lenalidomiddal kombinált kezelés Az MMY3003vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktívkontrollos, III.fázisúvizsgálat volt, a lenalidomiddal éskis dózisú dexametazonnal kombinált, 16mg/ttkg intravénás daratumumab-kezelést (DRd) hasonlította össze a lenalidomid és kis dózisú dexametazon (Rd) kezeléssel, olyan relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak. A lenalidomidot (naponta egyszer 25mg, per os, a 28naponként [4hetenként] ismételt ciklusok 1–21.napjain) hetente 40mg-os, kis dózisú dexametazonnal együtt adták (vagy csökkentett, hetente 20mg-os dózisban a 75évnél idősebbeknek vagy azoknak a betegeknek, akiknek a testtömegindexe <18,5). Azintravénás daratumumab infúziós napokon 20mg-os dexametazon dózist adtak infúzió előtti gyógyszerként, és a fennmaradó részt az infúziót követő nap adták. A kezelést mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

Összesen 569beteget randomizáltak, 286-ot a DRd-karra, és 283-at az Rd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai hasonlóak voltak az intravénás daratumumab-és a kontrollkar esetén. A betegek medián életkora 65év volt (tartomány: 34–89év),

és 11%-uk volt ≥75éves. A betegek többsége (86%) kapott korábban egy proteaszóma-inhibitort (PI), a betegek 55%-a kapott korábban egy immunmodulátor gyógyszert (ImiD), beleértve a betegek 18%-át, akik korábban lenalidomidot kaptak, és a betegek 44%-a kapott korábban PI-t és IMiD-et is. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 27%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra. A betegek 18%-a volt refrakter csak a PI-ra, és 21%-a volt refrakter a bortezomibra. A lenalidomidra refrakter betegeket kizárták a vizsgálatból.

Tizenhárom és félhónapos (medián érték) követésmellett az MMY3003vizsgálatban a progressziómentes túlélés elsődleges analízisea DRd-karon javulást igazolt, az Rd-karral szemben, a DRd-kar nem érte el a PFS mediánt, és 18,4hónap volt az Rd-karon (HR=0,37; 95%-os CI: 0,27; 0,52; p<0,0001). Ötvenöthónapos (medián érték) követésután egy frissített progressziómentes túlélés analízis eredményei az Rd-kar betegeihez képest továbbra is a progressziómentes túlélés javulását mutatták a DRd-kar betegeinél. A medián progressziómentes túlélés 45,0hónap volt a DRd-karon, és 17,5hónap volt az Rd-karon (HR=0,44; 95%-os CI: 0,35;0,54; p<0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 56%-os csökkenését jelenti a DRd-vel kezelt betegeknél(lásd 12.ábra).

12.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3003vizsgálatban

80hónapos medián követés után a DRd-karelőnyösebb teljes túlélést mutatott az Rd-karral szemben (HR=0,73; 95%-os CI: 0,58;0,91; p=0,0044). A medián teljes túlélés 67,6hónap volt a DRd-karon és 51,8hónap az Rd-karon.

13.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3003vizsgálatban

Az MMY3003vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 21.táblázat foglalja össze.

21.táblázat: Az MMY3003vizsgálat további hatásossági eredményei

A válaszadás szempontjából értékelhető beteg száma DRd (n=281) Rd (n=276)

Teljes terápiás válasz(sCR+CR+VGPR+PR) n (%) 261 (92,9) 211 (76,4) a p-érték <0,0001

Szigorú teljes terápiás válasz (sCR)	51 (18,1)	20 (7,2)
Teljes terápiás válasz (CR)	70 (24,9)	33 (12,0)
Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	92 (32,7)	69 (25,0)
Részleges terápiás válasz (PR)	48 (17,1)	89 (32,2)

A válaszreakcióig eltelt medián időtartam [hónap 1,0 (1,0;1,1) 1,3 (1,1;1,9) (95%-os CI)] A válaszreakció medián időtartama [hónap (95%-os CI)] NB(NB;NB) 17,4 (17,4;NB) b MRD negatív arány (95%-osCI) (%) 21,0 (16,4;26,2) 2,8 (1,2;5,5) c Esélyhányados, 95%-os CI 9,31 (4,31;20,09) d p-érték <0,0001 DRd=daratumumab-lenalidomid-dexametazon; Rd=lenalidomid-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum; NB=nem becsülhető. a Cochran–Mantel-Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték. b -5 Beválasztás szerinti populáción alapul, és 10 küszöbérték. c Az általános esélyhányados Mantel-Haenszel féle becslését alkalmazták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a DRd előnyét mutatja. d Fisher-féle egzakt próbából származó p-érték.

Bortezomibbal kombinált kezelés Az MMY3004vizsgálat, ami egy nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, III.fázisúvizsgálat volt, a bortezomibbal és dexametazonnal kombinált, 16mg/ttkg intravénás daratumumab-kezelést (DVd) hasonlította össze a bortezomib és dexametazon (Vd) kezeléssel, olyan relabáló vagy refrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban legalább egy kezelést kaptak. A 2 bortezomibot subcutaninjekcióban vagy intravénás injekcióban adták, 1,3mg/m testfelszín dózisban, kéthétig hetente kétszer (1., 4., 8. és 11.nap) a 21napos (3hetes), ismételt terápiás ciklusokban,

összesen 8cikluson keresztül. A dexametazont szájon át adták a 8bortezomib-ciklus mindegyikének 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. és 12.napján, 20mg-os dózisban (80mg/hét a háromhetes bortezomib-ciklus két hete alatt), vagy csökkentett, 20mg/hét dózisban a 75évnél idősebb betegeknek, ha a BMI <18,5, rosszul beállított diabetes mellitus vagya szteroid terápiával szembeni, korábbi intolerancia esetén. Az intravénás daratumumab-infúzió napjain 20mg-os dexametazon-dózist adtak infúzió előtti gyógyszerként. Azintravénás daratumumab-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatták.

Összesen 498beteget randomizáltak, 251-et a DVd-karra, és 247-et a Vd-karra. A kiindulási demográfiai jellemzők és a betegség jellemző tulajdonságai hasonlóak voltak azintravénás daratumumab-és a kontroll-kar esetén. A betegek medián életkora 64év volt (tartomány: 30–88év), és 12%-uk volt ≥75éves. A betegek 69%-a kapott korábban PI-t (66% kapott bortezomibot), és a betegek 76%-a kapott egy immunmodulátor gyógyszert (42% kapott lenalidomidot). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 32%-a volt refrakter az utolsó kezelési vonalra. A betegek 33%-a volt refrakter csak az immunmodulátor gyógyszerre, és 28%-a volt refrakter a lenalidomidra. A bortezomibra refrakter betegeket kizárták a vizsgálatból.

Hét egész négy tizedhónapos (medián érték) követésmellett az MMY3004vizsgálatban a progressziómentes túlélés elsődleges analízisea DVd-karon javulást igazolt, a Vd-karral szemben, a DVd-kar nem érte el a PFS mediánt, és 7,2hónap volt az Vd-karon (HR[95%-osCI]:0,39 [0,28; 0,53]; p-érték<0,0001). Ötvenhónapos (medián érték) követésután egy frissített progressziómentes túlélés analízis eredményei a Vd-kar betegeihez képest továbbra is a progressziómentes túlélés javulását mutatták a DVd-kar betegeinél. A medián progressziómentes túlélés 16,7hónap volt a DVd-karon, és 7,1hónap volt a Vd-karon (HR [95%-os CI]: 0,31 [0,24;0,39]; p-érték<0,0001), ami a betegségprogresszió vagy a halálozás kockázatának 69%-os csökkenését jelenti a DVd-vel kezelt betegeknél a Vd-vel szemben(lásd 14.ábra).

14.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3004vizsgálatban

73hónapos medián követés után a DVd-karelőnyösebb teljes túlélést mutatott a Vd-karral szemben (HR=0,74; 95%-os CI: 0,59;0,92; p=0,0075). A medián teljes túlélés 49,6hónapvolt a DVd-karon és 38,5hónap aVd-karon.

15.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje az MMY3004vizsgálatban

Az MMY3004vizsgálat további hatásossági eredményeit az alábbi, 22.táblázat foglalja össze.

22.táblázat: Az MMY3004vizsgálat további hatásossági eredményei

A válaszadás szempontjából értékelhető beteg száma DVd (n=240) Vd (n=234) Teljes terápiás válasz(sCR+CR+VGPR+PR) n(%) 199 (82,9) 148 (63,2) a p-érték <0,0001

Szigorú teljes terápiás válasz (sCR)	11 (4,6)	5 (2,1)
Teljes terápiás válasz (CR)	35 (14,6)	16 (6,8)
Nagyon jó részleges terápiás válasz (VGPR)	96 (40,0)	47 (20,1)
Részleges terápiás válasz (PR)	57 (23,8)	80 (34,2)

A válaszreakcióig eltelt medián időtartam [hónap 0,9 (0,8;1,4) 1,6 (1,5;2,1) (tartomány)] A válaszreakció medián időtartama [hónap (95%-os NB(11,5; NB) 7,9 (6,7;11,3) CI)] b MRD negatív arány (95%-osCI) (%) 8,8% (5,6%; 1,2% (0,3%; 13,0%) 3,5%) c Esélyhányados, 95%-os CI 9,04 (2,53;32,21) d p-érték 0,0001 DVd=daratumumab-bortezomib-dexametazon; Vd=bortezomib-dexametazon; MRD=minimális reziduális betegség; CI=konfidenciaintervallum; NB=nem becsülhető. a Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték. b -5 Beválasztás szerinti populáción alapul, és 10 küszöbérték. c Az általános esélyhányados Mantel–Haenszel-féle becslését alkalmazták. Az 1-nél nagyobb esélyhányados a DVd előnyét mutatja. d Fisher-féle egzakt próbából származó p-érték.

A szív elektrofiziológiája

Mivel a daratumumab egy nagyméretű fehérje, a közvetlen ioncsatorna-interakciónak kicsi a valószínűsége. A daratumumab QTc-távolságra gyakorolt hatását egy nyílt elrendezésű, relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő, 83beteggel végzett vizsgálatban értékelték (GEN501

Gyermekek és serdülők

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Egy monoterápiás vizsgálatban a myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a daratumumab-expozíció a javasolt 1800mg DARZALEX subcutangyógyszerforma alkalmazása után (8hétighetente, 16hétig kéthetente, azt követően havonta), az azonos adagolási rendben adott, 16mg/ttkg-os intravénás daratumumabhoz képest non-inferioritást mutatott a maximális Ctrough (3.ciklus, 1.nap, adagolás előtt) elsődleges összetett végpont esetén, miközben 593±306µg/ml volt az átlag ±SD, az 522±226µg/ml-hez képest az intravénás daratumumab esetén, ahol a geometriai átlagarány 107,93% volt (90%-os CI: 95,74–121,67).

Az AMY3001 kombinációs vizsgálatban, az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél a maximális Ctrough(3.ciklus, 1.nap, adagolás előtt) hasonló volt, mint myelomamultiplexben, és az átlag ± SD 597±232µg/ml volt a javasolt, 1800mg DARZALEX subcutan gyógyszerforma adása után (8hétig hetente, 16hétig kéthetente, azt követően havonta).

A javasolt 1800mg-os dózissubcutan DARZALEX oldatos injekcióután, az elsődózistól az utolsó heti dózisig (8.dózis) a csúcskoncentráció (Cmax) a 4,8-szeresére növekedett, míg a teljes expozíció (AUC0-7 days) 5,4-szeresére növekedett. A subcutan DARZALEX oldatos injekciómellett a legmagasabb mélyponti koncentrációkat típusosanahetenkénti adagolási rezsimek végén figyelték meg, mind a monoterápia, mind a kombinált kezelés esetén.

A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a 6hetenkénti dózis utáni szimulált mélyponti koncentráció a subcutan DARZALEX oldatos injekcióvalvégzett kombinált kezelés esetén hasonló volt az 1800mg subcutan DARZALEX oldatos injekcióvalvégzett monoterápia esetén észlelthez.

Az újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő, autológ őssejt-transzplantációra alkalmas betegeknél a daratumumab-expozíció a bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált vizsgálatban (MMY3014 vizsgálat) hasonló volt a monoterápia mellett észlelthez:a maximális Ctrough (3.ciklus, 1.nap, adagolás előtt) átlag ± SD 526±209µg/ml volt a DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldat 1800mg-os javasolt dózisának(8héten át hetente, 16héten át kéthetente, majd ezt követően havontatörténő)alkalmazása után.

Az olyan, újonnan diagnosztizált myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akiknél kezdeti kezelésként nem terveztek autológ őssejt-transzplantációt,vagy akik nem voltak alkalmasak autológ őssejt-transzplantációra,a daratumumab-expozíció a bortezomibbal, lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált vizsgálatban (MMY3019) hasonló volt a monoterápia mellett és a hasonló adagolási rendben adott, egyéb kombinált kezelésekesetébenészlelthez:a maximális Ctrough(3.ciklus, 1.nap, adagolás előtt) átlag ± SD 407±183µg/mlvolta DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldat 1800mg-os javasolt dózisának (6héten át hetente,18héten át háromhetente, majd ezt követően havonta)alkalmazása után.

A myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a daratumumab-expozíció a pomalidomiddal és dexametazonnal kombinált vizsgálatban (MMY3013vizsgálat) hasonló volt a monoterápia mellett észlelthez:a maximális Ctrough(3.ciklus, 1.nap, adagolás előtt) átlag ± SD 537±277µg/ml volt a DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldat 1800mg-os javasolt dózisának (8héten át hetente, 16héten át kéthetente, majd ezt követően havontatörténő) alkalmazása után.

Parázsló myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akiknél magas a myeloma multiplex kialakulásának kockázata, a daratumumab-expozíció egymonoterápiásvizsgálatában (SMM3001 vizsgálat) hasonló volt a myeloma multiplex monoterápiájában észlelthez: a maximális Ctrough (3.ciklus, 1.nap, adagolás előtt) átlag ± SD 654±243µg/ml volt a DARZALEX subcutan injekciós oldat 1800mg-os javasolt dózisának (8héten át hetente, 16héten át kéthetente, majd ezt követően havonta történő) alkalmazása után.

Felszívódás és eloszlás

A javasolt 1800mg-os dózismellett a myeloma multiplexben szenvedő betegeknél a subcutan -1 DARZALEX oldatos injekcióabszolút biohasznosulása 69%, az abszorpciós ráta 0,012óra , és a csúcskoncentráció a 70–72órában jelenik meg (tmax).A javasolt 1800mg-os dózis mellett az AL -1 amyloidosisban szenvedő betegeknél az abszolút biohasznosulást nem becsülték meg, a 0,77nap (8,31% CV) felszívódási ráta konstans volt, és a csúcskoncentráció a 3.napon jelent meg.

A modell által prognosztizált, átlagosan becsült eloszlási térfogat a centrális kompartment esetén 5,25l (36,9% CV), és a perifériás kompartment (V2) esetén 3,78l volt, a daratumumab-monoterápia mellett, és az eloszlási térfogat lemodellezett átlagos becslése a V1 esetén 4,36l (28,0% CV), és a V2 esetén 2,80l volt, amikor a daratumumabot pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban adták a myeloma multiplexben szenvedő betegeknek. Az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél a modell alapján becsült látszólagos eloszlási térfogat a subcutan alkalmazás után 10,8l (3,1% CV). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a daratumumab elsősorban az érrendszerre lokalizálódik, és az extravascularis szövetekben történő eloszlása korlátozott.

Metabolizmus és elimináció

A daratumumab egyaránt mutat koncentráció-és időfüggő farmakokinetikai tulajdonságokat mutat, párhuzamos lineáris és nem lineáris (telíthető) eliminációval, ami célpont-mediált clearance-re jellemző. A daratumumab populációs farmakokinetikai modell által becsült átlagos clearance-e 4,96ml/óra (58,7% CV)a daratumumab-monoterápia mellett, és 4,32ml/h (43,5% CV), amikor a daratumumabot pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban adták a myeloma multiplexben szenvedő betegeknek. Az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél a látszólagos clearance a subcutan alkalmazás után 210ml/nap (4,1% CV). A lineáris eliminációval járó felezési idő modell-alapú geometriai átlaga 20,4nap (22,4% CV)a daratumumab-monoterápia mellett, és 19,7nap (15,3% CV), amikor a daratumumabot pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban adták a myeloma multiplexben szenvedő betegeknek, és 27,5nap (74,0% CV) az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél. A monoterápiás és kombinációs kezelési rendek esetén a dinamikus egyensúlyi állapot megközelítőleg az 5.hónapban került elérésre, a javasolt dózissal és adagolási rend szerint végzett, 4hetenkénti adagolás mellett (1800mg; 8hétighetente egyszer, 16hétig 2hetente, és azt követően 4hetente).

A myeloma multiplexben –beleértve a parázsló myelomát–a subcutan DARZALEX oldatos injekcióvalvégzett monoterápia és kombinált kezelés adataiból populációs farmakokinetikai analíziseket végeztek, és a várható farmakokinetikai expozíciók a 23.táblázatban kerülnek összefoglalásra.A daratumumab-expozíció hasonló volt a DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldat monoterápiával és a kombinált terápiákkal kezelt betegeknél.

23.táblázat: Daratumumab-expozíció a DARZALEX subcutan gyógyszerforma (1800mg)

vagy az intravénás daratumumab (16mg/ttkg) monoterápia után, myeloma

multiplexben szenvedő betegeknél, beleértve a parázsló myeloma multiplexet

Farmakokinetikai Ciklusok Subcutan Subcutan Intravénás

paraméterek daratumumab daratumumab daratumumab

Medián[5., Medián (5., Medián[5.,

95.percentilis] 95.percentilis) 95.percentilis]

myeloma parázsló

multiplex myeloma

esetén multiplex

esetén

1.ciklus, 123 (36; 220) 155 (104; 235) 112 (43; 168) 1.hetenkénti dózis 2.ciklus, 563 (177; 690 (269; 1034) 472 (144; 809) Ctrough (µg/ml) utolsóhetenkénti 1063) dózis (3. ciklus,

nap, Ctrough)

1.ciklus, 132 (54; 228) 158 (106; 241) 256 (173; 327) 1.hetenkénti dózis Cmax(µg/ml) 2.ciklus, 592 (234; 780 (340; 1152) 688 (369; utolsóhetenkénti 1114) 1061) dózis 1.ciklus, 720 (293; 861 (529; 1325) 1187 (773; 1.hetenkénti dózis 1274) 1619) AUC0–7nap 2.ciklus, 4017 (1515; 5043 (2242; 4019 (1740; (µg/ml×nap) utolsóhetenkénti 7564) 7426) 6370) dózis

A DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldatot VRd-vel kombinációban kapó 526, transzplantációra alkalmas, myeloma multiplexben szenvedő betegnél várható farmakokinetikai expozíciót a 24.táblázat foglalja össze.

24.táblázat: A daratumumabexpozíciójaa VRd-vel kombinációban adott DARZALEX

subcutan gyógyszerforma (1800mg) transzplantációra alkalmas, myeloma

multiplexben szenvedő betegeknek történő beadása után

Farmakokinetikai Ciklusok Subcutan daratumumab

paraméterek Medián [5., 95.percentilis]

1.ciklus, 1.hetenkénti dózis 113 (66; 171) Ctrough(µg/ml) 2.ciklus, utolsó hetenkénti dózis 651 (413; 915) (3. ciklus, 1. nap, Ctrough) 1.ciklus, 1.hetenkénti dózis 117 (67; 179) Cmax (µg/ml) 2.ciklus, utolsó hetenkénti dózis 678 (431; 958) 1.ciklus, 1.hetenkénti dózis 643 (322; 1027) AUC0-7nap(µg/ml×nap) 2.ciklus, utolsó hetenkénti dózis 4637 (2941; 6522)

Az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél DARZALEX subcutan injekcióhoz való oldattal végzett kombinált kezelés adatainak felhasználásával egy populációs farmakokinetikai analízist végeztek, 211beteg adataival. A javasolt 1800mg-os dózismellett a várható daratumumab-koncentrációk kissé magasabb voltak, de általánosságban ugyanabba a tartományba estek, mint a myeloma multiplexben szenvedő betegeknél.

25.táblázat: Daratumumab-expozíció a DARZALEX subcutan gyógyszerforma (1800mg)

alkalmazása után, az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél

Farmakokinetikai Ciklusok Subcutan daratumumab

paraméterek Medián [5., 95.percentilis]

Ctrough (µg/ml) 1.ciklus, 1.hetenkénti dózis 138 (86; 195)

2.ciklus, utolsó hetenkénti dózis 662 (315; 1037) (3. ciklus, 1. nap, Ctrough) 1.ciklus, 1.hetenkénti dózis 151 (88; 226) Cmax (µg/ml) 2.ciklus, utolsó hetenkénti dózis 729 (390; 1105) 1.ciklus, 1.hetenkénti dózis 908 (482; 1365) AUC0–7 nap(µg/ml×nap) 2.ciklus, utolsó hetenkénti dózis 4855 (2562; 7522)

Különleges betegcsoportok

Életkor és nemi hovatartozás A populációs farmakokinetikaianalízisekalapján a daratumumab-monoterápiát vagy a különböző kombinált kezeléseket kapó betegeknél (tartomány: 33–92év) az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a daratumumab farmakokinetikájára. Életkor alapján nem szükséges individualizálás a betegeknél.

A nemi hovatartozásnak statisztikailag szignifikáns hatása van afarmakokinetikai paraméterekre myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, de nincs ilyen hatása AL amyloidisban szenvedő betegeknél.Kicsit magasabb expoziciót figyeltek meg nőknél, mint férfiaknál, de az expozicióban fennálló különbséget nem tekintik klinikailag jelentősnek. A nemi hovatartozás alapján nem szükséges individualizálás a betegeknél.

Vesekárosodás A DARZALEX subcutangyógyszerformával formális vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek. A már meglévő vesefunkciós adatok alapján populációs farmakokinetikai analíziseket végeztek a DARZALEX subcutangyógyszerformát monoterápiában kapó myeloma multiplexben szenvedő vagy azt különböző kombinált kezelésekben kapó, myeloma multiplexben vagy AL amyloidosisban szenvedőbetegeknél. A vesekárosodásban szenvedő és a normál veseműködésű betegeknél nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a daratumumab-expozícióban.

Májkárosodás A DARZALEX subcutangyógyszerformával nem végeztekformális vizsgálatokat májkárosodásban szevedőbetegeknél. Populációs farmakokinetikai analíziseket végeztek a DARZALEX subcutangyógyszerformát monoterápiában kapó, myeloma multiplexben szenvedő vagy azt különböző kombinált kezelésekben kapó, myeloma multiplexben vagy AL amyloidosisban szenvedő betegeknél. A normális májműködésű és az enyhén károsodott májműködésű betegeknél nem észleltek klinikailag jelentős különbséget a daratumumab-expozícióban. Nagyon kevés közepes mértékű és súlyos májkárosodásban szenvedő beteg voltahhoz, hogy ezeknek a populációknak az esetén jelentős következtetéseket lehessen levonni.

Rassz A DARZALEX subcutangyógyszerformát monoterápiaként vagy különböző kombinált kezelésekként kapó betegeknél végzett populációs farmakokinetikai analízisek alapján a daratumumab-expozíció hasonló volt a rasszok között.

Testtömeg Az 1800mg-os DARZALEX subcutangyógyszerforma monoterápiaként történő, változatlan dózisú alkalmazásával adekvát expozíció volt elérhető az összes testtömeg alcsoportban. A myeloma multiplexben szenvedő betegeknélaz átlagos 3.ciklus, 1.nap, Ctroughaz alacsonyabb testtömegű alcsoportban (≤65kg) 60%-kal volt magasabb, és a magasabb testtömegű (>85kg) alcsoportban 12%-kal volt alacsonyabb, mint az intravénás daratumumab alcsoportban. A >120kg-os testtömegű betegek egy részénél alacsonyabb expozíciót észleltek, ami csökkent hatásosságoz eredményezhet. Ugyanakkor ez a megfigyelés korlátozott számú betegen alapul.

Az AL amyloidosisban szenvedő betegeknél nem észleltek a Ctrough-ban mutatkozó jelentős különbségeket a testtömeg alapján.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxikológia adatok a daratumumabbal csimpánzokon végzett vizsgálatokból és a cynomolgus majmokon egy helyettesítő CD38-ellenes antitesttel végzett vizsgálatokból származnak. Krónikus toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

A daratumumab karcinogén potenciáljának megállapítására állatkísérleteket nem végeztek.

A daratumumabnak a reprodukcióra vagy a fejlődésre gyakorolt potenciális hatásait vagy a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt potenciális hatásokat értékelő állatkísérleteket nem végeztek.

A rekombináns humán hialuronidáz esetén karcinogenitási, genotoxicitási vagy fertilitási vizsgálatokat nem végeztek. Nem voltak a reproduktív szövetekre és funkcióra gyakorolt hatások, és nem volt hialuronidáz szisztémás expozíció majmoknál, 22000E/ttkg/hét (a humán dózisnál 12-szer magasabb) 39hétig történő subcutanadásakor. Mivel a hialuronidáz az endogén humán hialuronidáz rekombináns formája, nem várhatók karcinogén, mutagén vagy a fertilitásra gyakorolt hatások.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rekombináns humán hialuronidáz(rHuPH20) L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-metionin Poliszorbát20(E432) Szorbit (E420) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6pontban felsorolt anyagokkalhasználható.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3év

A felhasználhatósági időtartam alatt a nem megszúrt injekciós üvegben lévő készítmény egyetlen, legfeljebb 24órás időszakon keresztül környezeti hőmérsékleten tárolható (≤30°C). Ha a készítményt egyszer kivették a hűtőszekrényből, azt tilos visszatenni a hűtőszekrénybe (lásd 6.6pont).

Előkészített fecskendő

A fecskendő kémiai és fizikai stabilitásahűtőszekrényben (2°C–8°C), 24órán át, majdezt követően 15°C–25°C-on és környezeti megvilágítás mellett legfeljebb 12órán át bizonyítottan fennmarad. Mikrobiológiai szempontból, hacsak a felbontás módszere nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó.

Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszerfelbontásutáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1800mg daratumumabot tartalmazó, 15ml oldat I.típusú üveg injekciós üvegben, elasztomer zárással és rollnizott alumínium kupakkal, lepattintható védőlappal. 1injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A subcutan DARZALEX oldatos injekciókizárólag egyszeri alkalmazásra való, és alkalmazásra kész.

A DARZALEX subcutaninjekcióhoz való oldatnak tisztának vagy opálosnak, valamint színtelennek vagy sárgának kell lennie. Ne használja fel, ha nem átlátszó részecskéket tartalmaz, ha elszíneződött, vagy egyéb idegen anyagok vannak benne.

A subcutan DARZALEX oldatos injekciókompatibilis polipropilénből vagy polietilénből készült fecskendővel, polipropilén, polietilén vagy poli(vinil-klorid)(PVC) subcutaninfúziós szerelékekkel, valamint rozsdamentes acél transzfer-és injekciós tűkkel.

Bontatlan injekciós üveg

Vegye ki a subcutan DARZALEX oldatos injekcióttartalmazó injekciós üveget a hűtőszekrényből (2°C–8°C), és hagyja a környezet hőmérsékletére melegedni (≤30°C). A fénytől való védelem érdekében a nem megszúrt injekciós üveg maximum 24órán keresztül tárolható az eredeti dobozban, környező hőmérsékleten és környezeti megvilágításban. Közvetlennapfénytől elzárva tartandó! Ne rázza!

Előkészített fecskendő

Az adagoló fecskendőt kontrolláltan és validáltan aszeptikus körülmények között készítse elő!Szívjon fel egy fecskendőbe 15ml-t az injekciós üvegből, amihez használjon egy szabályos, ferde hegyű 18G-22G-s transzfer tűt, ezáltal csökkentve annak kockázatát, hogy a dugóból apró darabok szakadjanak ki.Adugót körülvevő kupak gyűrűjén belülreszúrja a tűt 90°-os szögben az injekciós üvegbe, és minimalizálja a szúrások számát, hogy elkerülje a dugó töredezését.Vizsgálja meg a fecskendő tartalmát, hogy nincsenek-e benne szilárd részecskék, elszíneződés vagy egyéb idegen részecskék.Amint az injekciós üvegből felszívta a fecskendőbe, a subcutan DARZALEX oldatos injekciótlegfeljebb 24órán keresztül tárolja hűtőszekrényben, azt követőenlegfeljebb12órán keresztül15°C–25°C-on és környezeti megvilágításban (lásd 6.3pont).Ha hűtőszekrényben tárolja, beadás előtt hagyja az oldatotfelmelegedni a környezet hőmérsékletére.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1101/004

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. május 20. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. január 6.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.