1. A GYÓGYSZER NEVE

Dasatinib Accord 20 mg filmtabletta Dasatinib Accord 50 mg filmtabletta Dasatinib Accord 70 mg filmtabletta Dasatinib Accord 80 mg filmtabletta Dasatinib Accord 100 mg filmtabletta Dasatinib Accord 140 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

t

Dasatinib Accord 20 mg filmtabletta n 20 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. ű

z

I s

smert hatású segédanyag: g 27 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. e

m

Dasatinib Accord 50 mg filmtabletta e 50 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. ly

é

Ismert hatású segédanyag: d

6 e

7,5 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtabletgtánként.

n

Dasatinib Accord 70 mg filmtabletta e

7 i

0 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánként. l

Ismert hatású segédanyag: a

9 z

4,5 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formáojában) filmtablettánként.

h

Dasatinib Accord 80 mg filmtabletta a 80 mg dazatinibet tartalmaz filmtablettánkébnt.

m

Ismert hatású segédanyag: lo 108 mg laktózt tartalmaz (laktóz-maonohidrát formájában) filmtablettánként.

Dasatinib Accord 100 mg fiflmotabletta 100 mg dazatinibet tartalmr az filmtablettánként.

e

I z

smert hatású segédsanyag: 135,0 mg laktózt ytartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként.

g

D ó

asatinib Ayccord 140 mg filmtabletta 140 mg dgazatinibet tartalmaz filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag: 189 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Dasatinib Accord 20 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 5,6 mm átmérőjű bevont tabletta, egyik oldalán „DAS”, a másik

oldalán „20” mélynyomású jelöléssel. Dasatinib Accord 50 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, ovális, 5,7 × 10,6 mm méretű bevont tabletta, egyik oldalán „DAS”, a másik oldalán „50” mélynyomású jelöléssel. Dasatinib Accord 70 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 8,7 mm átmérőjű bevont tabletta, egyik oldalán „DAS”, a másik oldalán „70” mélynyomású jelöléssel. Dasatinib Accord 80 mg filmtabletta Fehér vagy csaknem fehér, háromszög alakú, 9,9 × 10,2 mm méretű bevont tabletta, egyik oldalán „DAS”, a másik oldalán „80” mélynyomású jelöléssel. t

n

D ű

asatinib Accord 100 mg filmtabletta z

F s

ehér vagy csaknem fehér, ovális, 7,1 × 14,5 mm méretű bevont tabletta, egyik oldalán „DgAS”, a másik oldalán „100” mélynyomású jelöléssel. e

m

D

asatinib Accord 140 mg filmtabletta e Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 11 mm átmérőjű bevont tabletta, egyik oldallyán „DAS”, a másik oldalán „140” mélynyomású jelöléssel. é

d

e

4 g

. KLINIKAI JELLEMZŐK n

e

4.1 Terápiás javallatok li

A Dasatinib Accord felnőtt betegek kezelésére javallott az alábbi esetekben:  Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+) akut lyzmphoblastos leukaemia (ALL) esetén, olyan

b o

etegek számára, akik az előzetes terápiávahl szemben rezisztensnek bizonyultak vagy azt nem tolerálták.

a

Dasatinib Accord gyermek- és serdülőmkorú betegek kezelésére javallott:  újonnan diagnosztizált Ph+ ALlLo esetén, kemoterápiával kombinálva.

a

4.2 Adagolás és alkalmazásr g

o

A f

terápiát a leukaemia kórrm eghatározásában és kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

e

Adagolás z

F s

elnőtt betegek y Az ajánlott kezgdő dózis Ph+ ALL esetén naponta egyszer 140 mg (lásd 4.4 pont).

G y

yermekgek és serdülők (Ph+ ALL) gyAermekeknek és serdülőknek történő adagolás a testtömeg alapján történik (lásd 1. táblázat). A dazatinibet szájon át adják, naponta egyszer, vagy Dasatinib Accord filmtabletta vagy dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformában. A dózist a testtömeg változása alapján 3 havonta, vagy, ha az szükséges, még gyakrabban újra kell számítani. A tabletta a 10 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a porból elkészített belsőleges szuszpenziót kell alkalmazni. A dózist a beteg válasza és a tolerálhatóság alapján ajánlott emelni vagy csökkenteni. A Dasatinib Accord-kezeléssel az 1 évesnél fiatalabb betegeknél nincs tapasztalat. A Dasatinib Accord filmtabletta és a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz nem bioekvivalensek. Azoknál a betegeknél, akik képesek lenyelni a tablettát, és akik át akarnak térni a dazatinib belsőleges szuszpenzióhoz való porról a Dasatinib Accord tablettára, vagy akik nem tudják a tablettát lenyelni és át akarnak térni a tablettáról a belsőleges szuszpenzióra, ezt meg lehet tenni, feltéve, hogy követik az

adott gyógyszerforma megfelelő adagolási ajánlásait. A Dasatinib Accord filmtabletta gyermek-és serdülőkorú betegeknél javasolt kezdő napi dózisát az

1. táblázat mutatja.

1. táblázat: A Dasatinib Accord filmtabletta adagolása a Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és

serdülőkorú betegek számára

a

Testtömeg (kg) Napi dózis (mg)

10 – kevesebb mint 20 kg	40 mg
20 – kevesebb mint 30 kg	60 mg
30 – kevesebb mint 45 kg	70 mg

legalább 45 kg 100 mg a A t tabletta a 10 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél nem javasolt. Ezeknél a betegeknél a por n belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kell alkalmazni. ű

z

A kezelés időtartama s

A g

klinikai vizsgálatok során a dazatinib-kezelést Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeeknél addig folytatták, amíg a betegség nem progrediált, vagy amíg a beteg már nem tolerálta a kmezelést. A kezelés leállításának a betegség hosszú távú kimenetelére gyakorolt hatását nem viz sgálták a

c e

itogenetikai vagy molekuláris válasz elérése után (beleértve a teljes citogenetiykai választ [complete cytogenetic response, CCyR], a jelentős molekuláris választ [major molecular rlesponse, MMR] és a

m é

ély molekuláris választ jelentő MR4,5-öt is). d

e

A klinikai vizsgálatok során a Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek-és segrdülőkorú betegeknél a

d n

azatinib-kezelést az alap kemoterápiás kezelés egymást követő eblokkokjai mellett folyamatosan adva alkalmazták, maximum két éves időtartamban. A későbbi őssleij t-transzplantációban részesülő betegeknél a dazatinib a transzplantációt követően még totvaábbi egy éven keresztül adható. A megfelelő dózis eléréséhez a Dasatinib Accord filmtableatta 20 mg-os, 50 mg-os, 70 mg-os, 80 mg-os, 100 mg-os és 140 mg-os gyógyszerformában kerül forzgalomba. A dózis emelése vagy csökkentése a beteg válasza és tolerabilitása alapján javasolt. o

h

Dózisemelés a klinikai vizsgálatok során a Ph+ ALL-es felnőtt betegek esetében a dózis napi egyszeri 180 mg-ra

t m

örténő emelését azoknál a betegeknélo engedélyezték, akiknél a javasolt kezdő dózis mellett nem sikerült haematológiai vagy citogenetlikai választ elérni.

a

A Ph+ ALL-ben szenvedő gfyoermek-és serdülőkorú betegeknél nem javasolt a dóziseszkaláció, mert ezeknek a betegeknek a Dra satinib Accord-ot kemoterápiával kombinálva adják.

e

Dózismódosítás mellézkhatások jelentkezésekor

s

M y

yelosuppressgio A klinikai viózsgálatok során a myelosuppressiót a vizsgált hatóanyag adagolásának átmeneti

f y

elfüggegsztésével, a dózis csökkentésével vagy a terápia megszakításával kezelték. Szükség esetén thromb ocyta-, vagy vörösvértest-transzfúziót alkalmaztak. Rezisztens myelosuppressio esetén

a A

h emopoetikus növekedési faktort alkalmaztak. A felnőtteknél alkalmazandó dózismódosításokra vonatkozó irányelveket a 2. táblázat foglalja össze. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinált kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegekre vonatkozó irányelveket a táblázat alatt egy különálló bekezdés tartalmazza.

2. táblázat: Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén, felnőtteknél

9 Ph+ ALL felnőtteknél ANC < 0,5 × 10 /l és/vagy 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia (kezdő dózis 140 mg thrombocytaszám kialakulása összefügg-e a 9 naponta egyszer) < 10 × 10 /l leukaemiával (csontvelő aspirátum vagy biopszia).

2. Ha a cytopenia nincs összefüggésben a leukaemiával, a kezelést az alábbi értékek eléréséig fel kell függeszteni: 9 ANC ≥ 1,0 × 10 /l és a 9 thrombocytaszám ≥ 20 × 10 /l és a kezelést az eredeti kezdő dózissal t kell folytatni. n

ű

3 z

. Ismételten fellépő cytopenias esetén meg kell ismételni az 1. lgépést, és a kezelést csökkentett dóezissal (a második epizód jel emntkezésekor) napi egyszeri 10e0 mg-mal vagy (a harmadik epilzyód jelentkezésekor) napi egyszeéri 80 mg-mal kell folytatni.d

e

g

4 n

. Hea a cytopenia kialakulása li összefüggésbe hozható a a leukaemiával, megfontolandó a dózis

t n

a api egyszeri 180 mg-ra történő z emelése. ANC: abszolút neutrophil sejtszám (absolute neutrophil ocount)

h

A Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülaőkorú betegeknél, 1-estől 4-es fokozatig terjedő

h b

aematológiai toxicitás előfordulása esetén a dózismódosítás nem javasolt. Ha a neutropenia és/vagy thrombocytopenia következtében több mmint 14 nappal késleltetni kell a következő kezelési blokkot, a

d o

azatinib-kezelést fel kell függesztenli, majd ugyanazon a dózisszinten újrakezdeni, amikor a következő kezelési blokk elindul. Haa a neutropenia és/vagy thrombocytopenia továbbra is fennáll, és a

k g

övetkező kezelési blokkot továrbbi 7 nappal késleltetni kell, csontvelővizsgálatot kell végezni a cellularitás és a blast sejtek faorányának meghatározása érdekében. Ha a csontvelő cellularitása < 10%, a

9

dazatinib-kezelést fel kellr függeszteni, amíg az ANC > 500/μl (0,5 × 10 /l), amely érték elérésekor a kezelést teljes dózisbane újra lehet kezdeni. Ha a csontvelő cellularitása > 10%, meg lehet fontolni a

d z

azatinib-kezelés úsjraindítását.

y

N g

em haematóológiai mellékhatások Amennyibyen a dazatinib közepesen súlyos, 2. fokozatú, nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelés t ga mellékhatás megszűnéséig vagy a kiindulási állapotra való visszatérésig fel kell függeszteni. A keAzelést ugyanazzal a dózissal kell folytatni, ha a mellékhatás először fordul elő, illetve csökkentett dózissal kell újraindítani, ha visszatérő mellékhatásról van szó. Amennyiben a dazatinib súlyos, 3-as vagy 4-es fokozatú nem haematológiai mellékhatást vált ki, a kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni. Ezt követően folytatni lehet a kezelést, szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás kezdeti súlyosságának függvényében. Azoknál a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél, akik eddig napi egyszeri 140 mg-ot kaptak, a dózist napi egyszeri 100 mg-ra ajánlott csökkenteni, illetve szükség esetén ez a 100 mg-os dózis tovább csökkenthető 50 mg-ra. Azoknál a Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél, akiknél nem haematológiai mellékhatások jelentkeznek, amennyiben szükséges dóziscsökkentés, a haematológiai mellékhatások esetére meghatározott, fentiekben leírt ajánlásoknak megfelelően, a dózist egy szinttel kell csökkenteni. Pleuralis folyadékgyülem

Pleuralis folyadékgyülem diagnosztizálásakor, a dazatinib-kezelést meg kell szakítani addig, amíg a beteget ki nem vizsgálják, tünetmentessé nem válik vagy állapota vissza nem tér a kiindulási helyzetbe. Ha a beteg állapota körülbelül egy héten belül nem javul, egy vizelethajtó vagy kortikoszteroid kúrát, illetve ezek együttes alkalmazását fontolóra kell venni (lásd 4.4 és 4.8 pont). Az első epizód megszűnése után a dazatinib ugyanazon dózisban történő alkalmazása megfontolandó. Egy további epizód megszűnése után a dazatinib-kezelés egy dózisszinttel kisebb dózissal kezdhető újra. Egy súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú) epizód megszűnése után folytatni lehet a kezelést szükség esetén csökkentett dózissal, a mellékhatás eredeti súlyosságának függvényében. Dóziscsökkentés erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén Kerülni kell a Dasatinib Accord és az erős CYP3A4-inhibitorok és grépfrútlé egyidejű alkalmazását (lásd 4.5 pont). Amennyiben lehetséges, az egyidejűleg adott gyógyszer alternatívájaként olyat kell választani, aminek nincs vagy minimális mértékű az enzimgátló potenciálja. Ha a Dasatinib Accord-tot rős CYP3A4-inhibitorral együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis alábbiak szerinti ű csökkentése: z  Dasatinib Accord 140 mg tablettát szedő betegeknél napi 40 mg-ra, s

 g

Dasatinib Accord 100 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg-ra, e  Dasatinib Accord 70 mg tablettát szedő betegeknél napi 20 mg-ra. m

A e

napi 60 mg és 40 mg Dasatinib Accord-ot szedő betegeknél a CYP3A4-inhibyitor alkalmazásának

a l

bbahagyásáig meg kell fontolni a Dasatinib Accord adagolásának felfüggeésztését, vagy a kisebb dózisra való áttérést a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerdforma alkalmazásával (lásd a dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírását). Az inhiebitor alkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltétg, mielőtt a Dasatinib Accord-

k n

ezelést újraindítják. e

A Dasatinib Accord-nak ezen csökkentett dózisainak alkaltmaazásával a görbe alatti terület (AUC) értéke előreláthatóan visszatér a CYP3A4-inhibitorok naélkül megfigyelhető tartományba, ugyanakkor nem állnak rendelkezésre ilyen dózismódosításokkal kzapcsolatos klinikai adatok az erős CYP3A4inhibitor-kezelésben részesülő betegek esetében. Hao a dóziscsökkentés után a beteg nem tolerálja a

D h

asatinib Accord-ot, akkor vagy abba kell hagyn i az erős CYP3A4-inhibitor alkalmazását, vagy az inhibitor abbahagyásáig fel kell függeszteni a aDasatinib Accord alkalmazását. Az inhibitor

a b

lkalmazásának abbahagyása után meg kell várni a kb. 1 hét kiürülési időszak leteltét, mielőtt a Dasatinib Accord dózisát megemelik. m

K a

ülönleges betegcsoportok g Idősek r

E o

zeknél a betegeknél nem fifgyeltek meg a korral összefüggő, klinikailag releváns farmakokinetikai eltéréseket. Nincs szükségr a dózis specifikus módosítására időseknél.

e

M z

ájkárosodás s nyhe, közepesgen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő dózist kaphatják. Aó Dasatinib Accord-ot azonban májkárosodás esetén fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazniy (lásd 5.2 pont).

g

VeseAkárosodás A dazatinibbel nem végeztek klinikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával. Mivel a dazatinib és metabolitjainak vese-clearance-e 4% alatti, veseelégtelenség esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése. Az alkalmazás módja A Dasatinib Accord-ot szájon át kell alkalmazni. A konzisztens adagolás fenntartása és a bőrrel való érintkezés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a filmtablettákat tilos összetörni, szétvágni vagy összerágni, azokat egészben kell lenyelni. A filmtablettát nem szabad diszpergálni, mivel a diszpergált tablettát kapó betegeknél az expozíció alacsonyabb, mint azoknál a betegeknél, akik a tablettát egészben nyelik le. A dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz elérhető azoknak a Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegek számára

is, akik nem tudják a tablettákat lenyelni. A Dasatinib Accord étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető, de következetesen vagy reggel vagy este kell bevenni (lásd 5.2 pont). A Dasatinib Accord-ot nem szabad grépfrúttal vagy grépfrútlével bevenni (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Klinikailag releváns interakciók t

A n

dazatinib a citokróm P450 (CYP) 3A4 enzim szubsztrátja és inhibitora. Ezért számolni kell ű interakciók kialakulásának lehetőségével, ha olyan gyógyszerekkel adják egyidejűleg, amelyezk elsősorban a CYP3A4 útján metabolizálódnak vagy befolyásolják annak aktivitását (lásd 4.5spont).

g

A e

dazatinib és a CYP3A4 enzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. mketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) egyidejű a lkalmazása

n e

övelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegekneky erős CYP3A4-

i l

nhibitorok egyidejű adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). é

d

A dazatinib és a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy a Hypericum perforatum, más néven kögzönséges orbáncfű tartalmú yógynövénykészítmények) együttadása számottevően csökkenteheti a dazatinib-expozíciót,

p

otenciálisan fokozva a terápia sikertelenségének kockázatát.l Eizért a dazatinib-kezelés alatt álló betegek számára más, gyengébb CYP3A4 enziminduktor thatású gyógyszert kell választani (lásd 4.5 pont). a

z

Dazatinib és egy CYP3A4-szubsztrát egyidejű alkalomazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát

e h

xpozícióját. Ezért elővigyázatosan kell eljárni a dazatinib és szűk terápiás indexű CYP3A4-

s a

zubsztrátok pl. asztemizol, terfenadin, cizabprid, pimozid, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok, (ergotamin, dihidroergotamin) együttadáskor (lásd 4.5 pont).

m

A lo

dazatinib és hisztamin-2- (H2) anatagonisták (pl. famotidin), protonpumpa-inhibitorok (pl. omeprazol) vagy alumínium-hidrgoxid/magnézium-hidroxid együttadása csökkentheti a dazatinibexpozíciót. Ezért H -antagonistrák és protonpumpa-inhibitorok alkalmazása nem javasolt, az

2 o

alumínium-hidroxid/magné zfium-hidroxid tartalmú készítményeket pedig legalább 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órávral a beadása után kell alkalmazni (lásd 4.5 pont).

e

K z

ülönleges betegcsoportok gy egyszeri dgózist értékelő farmakokinetikai vizsgálat alapján, az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkáórosodásban szenvedő betegek a javasolt kezdő dózist kaphatják (lásd 5.2 pont). Tekintettely ezen klinikai vizsgálat korlátozottságára, fokozott elővigyázatosság szükséges, ha a

d g

azatin ibet májkárosodásban szenvedő betegnek adják.

Fontos mellékhatások Myelosuppressio A dazatinib-kezelés anaemia, neutropenia és thrombocytopenia kialakulásával jár. Ezek a mellékhatások az előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeknél hamarabb és gyakrabban alakulnak ki, mint a CML krónikus fázisában. Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő, dazatinib-monoterápiában részesülő felnőtt betegeknél teljes vérkép vizsgálatot kell végezni a kezelés első két hónapjában hetente, majd ezt követően havonta, illetve amikor az klinikailag indokolt. A CML krónikus fázisában lévő felnőtt, gyermek- és serdülőkorú betegeknél 2 hetente teljes vérkép vizsgálatot kell végezni 12 héten keresztül, majd azt követően 3 havonta, vagy amikor az klinikailag indokolt. A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegeknél teljes

vérkép vizsgálatot kell végezni minden kemoterápiás kezelési blokk kezdete előtt, és akkor, ha az klinikailag indokolt. A kemoterápiás kezelés konszolidációs szakaszaiban a teljes vérkép vizsgálatot, a felépülésig minden 2. nap el kell végezni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A myelosuppressio rendszerint reverzibilis, és általában jól reagált a dazatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére. Vérzések A krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegek (n = 548) közül 5, dazatinibet kapó betegnél fordult elő 3-as vagy 4-es fokozatú haemorrhagia. Az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban a betegek 1%-ánál fordult elő súlyos központi idegrendszeri haemorrhagia. Egy eset fatális kimenetelű volt, és 4-es CTC (Common Terminology Criteria) fokozatú thrombocytopeniával járt. Hármas vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 6%-ánál fordutlt lő, és általában a kezelés megszakítását és transzfúzió adását tette szükségessé. Egyéb 3-as vagűy 4es fokozatú haemorrhagia az előrehaladott stádiumú CML-ben szenvedő betegek 2%-ánál kövzetkezett be. A legtöbb vérzéssel kapcsolatos mellékhatás ezeknél a betegeknél jellemzően 3-as vagy s4-es

f g

okozatú thrombocytopeniával járt (lásd 4.8 pont). Továbbá az in vitro és in vivo thrombeocyta vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib-kezelés reverzibilisen befolyásolja a thrommbocytaaktivációt.

e

lővigyázatosan kell eljárni, ha a betegek thrombocyta-funkció gátló vagy aénticoaguláns gyógyszeres kezelésre szorulnak. d

e

Folyadékretenció g

A n

dazatinib alkalmazása folyadékretencióval jár. Az újonnan diaegnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett III. fázisú klinikai vizsgálatban 3li- as vagy 4-es fokozatú folyadékretenciót jelentettek 13 betegnél (5%) a dazatinibbel kezelt, és 2 betteagnél (1%) az imatinibbel kezelt csoportban, minimum 60 hónapos utánkövetés után (lásd 4.8 pont). aA krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt összes beteg közül súlyos folyadékzretenció alakult ki a dazatinibet a javasolt dózisban kapó betegek (n = 548) közül 32 betegnél o(6%). Az előrehaladott stádiumú CML-ben vagy

P h

h+ ALL-ben, a dazatinib javasolt dózisát kapó betegekkel (n = 304) végzett klinikai vizsgálatokban 3-as vagy 4-es fokozatú folyadékretenció alakault ki a betegek 8%-ánál, ezen belül 3-as vagy 4-es

f b

okozatú pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet jelentettek a betegek 7%-ánál, illetve 1%-ánál a fenti sorrendben. Ezen betegek 1-1%-ánmál jelentettek 3-as vagy 4-es fokozatú pulmonalis oedemát,

i lo

lletve pulmonalis hypertoniát.

a

A rg

zoknál a betegeknél, akiknél pleuralis folyadékgyülem kialakulására utaló tünetek lépnek fel, mint

p o

1. dyspnoe vagy száraz kö hfögés, mellkasröntgen vizsgálatot kell végezni. 3-as vagy 4-es fokozatú

pleuralis folyadékgyülemr esetén thoracocentesis és oxigénterápia válhat szükségessé. A

f e

olyadékretencióval jzáró mellékhatásokat általában szupportív terápiával, így pl. diuretikumokkal és rövid távon adott szsteroidokkal kezelték (lásd 4.2 és 4.8 pont). A 65 éves és idősebb betegeknél nagyobb valószínyűséggel fordul elő pleuralis folyadékgyülem, dyspnoe, köhögés, pericardialis

f g

olyadékgyülóem és pangásos szívelégtelenség, mint a fiatalabb betegeknél, ezért náluk szoros monitorozáysra van szükség. Chylothorax eseteket is jelentettek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót gmutattak (lásd 4.8 pont).

Pulmonalis artériás hypertonia (PAH) PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hypertonia) esetekről számoltak be a dazatinib-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Ezekben az esetekben a PAH-ot a dazatinib-terápia megkezdését követően jelentették, volt, hogy több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-terápia elkezdése előtt a betegeknél ki kell vizsgálni a cardiopulmonalis alapbetegség okozta jeleket és tüneteket. A kezelés megkezdésekor echocardiographiás vizsgálatot kell végezni minden olyan betegnél, akinél szívbetegség tünetei jelentkeznek, és mérlegelni kell az elvégzését azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a szív- vagy tüdőbetegség kockázata. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés megkezdése után dyspnoe és fáradtság jelentkezik, ki kell vizsgálni a gyakori kórokokat úgymint pleurális folyadékgyülem, tüdőödéma, anaemia vagy pulmonális infiltrátum. A

nem haematológiai mellékhatások ellátására vonatkozó ajánlások (lásd 4.2 pont) szerint a kivizsgálás alatt a dazatinib dózisát csökkenteni kell, vagy a terápiát átmenetileg meg kell szakítani. Ha nem találnak megfelelő magyarázatot, vagy ha a dózis csökkentése vagy az adagolás megszakítása nem hoz javulást, a diagnózis felállításakor a PAH-ot figyelembe kell venni. A diagnosztizálás során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. Ha a PAH megerősítést nyer, a dazatinibkezelést véglegesen le kell állítani. A kontrollvizsgálatok során az elfogadott gyakorlat szerinti irányelveket kell követni. A dazatinibbel kezelt PAH betegeknél a dazatinib-terápia abbahagyása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-szakasz-megnyúlás In vitro adatok arra utalnak, hogy a dazatinib potenciálisan megnyújtja a kamra repolarizációs idejét (QT-intervallum) (lásd 5.3 pont). Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-lel kapcsolatos III. fázisú vizsgálatban, minimum 60 hónapig követett, dazatinibbel kezelt 258 és imatinibbel kezelt t

2 n

58 beteg közül mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) számoltak be mellékhatásként QTc- ű megnyúlásról. A QTcF kiinduláshoz viszonyított medián változása 3,0 ms volt a dazatinibbel,z és 8,2 ms az imatinibbel kezelt betegeknél. Mindkét csoportban 1 betegnél (< 1%) fordult elő 5s00 ms-ot

m g

eghaladó QTcF. A dazatinibbel kezelt 865, leukaemiás beteggel végzett II. fázisú klineikai vizsgálatokban a QTc-intervallum kiindulási értéktől való átlagos eltérése 4–6 ms-namk bizonyult, Fridericia módszert (QTcF) alkalmazva; a kiindulási értéktől való átlagos eltérések 95%-os

k e

onfidenciaintervallumának felső határa < 7 ms volt (lásd 4.8 pont). y A 2182, korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegblől, akik a klinikai

v é

izsgálatokban dazatinibet kaptak, 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásdként QTc-megnyúlást, huszonegy betegnél (1%) pedig a QTcF > 500 ms volt. e

g

A n

dazatinibet fokozott elővigyázatossággal kell alkalmazni olyane betegeknél, akiknél QTc-megnyúlás fennáll vagy kialakulhat. Ide tartoznak a hypokalaemiás vagyl hi ypomagnesaemiás betegek, illetve a veleszületett hosszú-QT-szindrómában szenvedők, továbbáa azok, akik antiarrhythmiás gyógyszereket

v t

agy más, QT-szakasz-megnyúláshoz vezető gyógyszeraeket szednek, továbbá a nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülő betegek. A hypokalazemiát vagy hypomagnesaemiát a dazatinibkezelés megkezdése előtt korrigálni kell. o

h

Cardialis mellékhatások a dazatinibet egy 519, újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő, köztük korábban szívbetegséggel diagnosztizált beteg bevmonásával elvégzett, randomizált klinikai vizsgálatban

é lo

rtékelték. A dazatinibet szedő betegeknél cardialis mellékhatásként pangásos

s a

zívelégtelenségről/szívműködésgi zavarról, pericardialis folyadékgyülemről, arrhythmiákról, palpitatiókról, QT-szakasz-megrnyúlásról és myocardialis infarctusról (beleértve a fatális kimenetelű

e o

seteket is) számoltak be. A f cardialis mellékhatások gyakoribbak voltak a rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, varlamint azoknál, akiknek anamnézisében szívbetegség szerepelt. A rizikófaktorokkal renzdelkező (pl. hypertoniás, hyperlipidaemiás, diabeteses) betegeknél, valamint azoknál, akiknek azs anamnézisében szívbetegség szerepel (pl. korábbi percutan coronaria intervenció, dokumentált ischyaemiás szívbetegség) szoros monitorozás szükséges a cardialis diszfunkcióval

ö g

sszefüggő jóelek és tünetek szempontjából (pl. mellkasi fájdalom, légszomj és fokozott verejtékezés).

y

Ha ezek ga klinikai jelek vagy tünetek jelentkeznek, az orvosnak ajánlatos megszakítania a dazatinib alkalAmazását, és mérlegelnie másik, CML-specifikus kezelési alternatíva szükségességét. A tünetek megszűnése után a dazatinib-kezelés újraindítása előtt funkcionális vizsgálatot kell végezni. A dazatinib-kezelés újraindítása enyhe/közepesen súlyos mellékhatások esetén (≤ 2-es fokozat) történhet az eredeti dózissal, súlyos mellékhatások esetén (≥ 3-as fokozat) pedig csökkentett dózissal (lásd 4.2 pont). A kezelést folytató betegek állapotát rendszeres időközönként ellenőrizni kell. A klinikai vizsgálatokba nem vontak be kezeletlen vagy súlyos cardiovasculáris betegségben szenvedő betegeket. Thromboticus microangiopathia (TMA) A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazását összefüggésbe hozták thromboticus microangiopathia (TMA) kialakulásával, beleértve a dazatinibbel kapcsolatban jelentett egyedi

eseteket is (lásd 4.8 pont). Ha egy dazatinibet kapó betegnél TMA-ra utaló laboratóriumi vagy klinikai eltérések fordulnak elő, a dazatinib-kezelést fel kell függeszteni, és a TMA-ra irányuló, alapos kivizsgálást kell végezni, beleértve az ADAMTS13 aktivitás és az anti-ADAMTS13 antitest meghatározását is. Ha magas anti-ADAMTS13 antitestszint mellett az ADAMTS13 aktivitás alacsony, akkor a dazatinib-kezelést nem szabad újrakezdeni. Hepatitis B reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR- ABL tirozinkináz-inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amelynek következtében májtranszplantációra került sor vagy a beteg halálához vezetett. A Dasatinib Accord-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni a kezelést

m n

egkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegek esetében (beleértve az aktív betegségűben szenvedőket is), valamint azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzzés. A dazatinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valasmint a

k g

ezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktíve HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

m

A növekedésre és a fejlődésre gyakorolt hatások gyermek- és serdülőkorú betegeeknél

A ly

dazatinib gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett vizsgálataiban az iématinibrezisztens/intoleráns Ph+ CML-CP-ben szenvedő, és a korábban még nemd kezelt Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legalább 2 éves kezelés eután a csontok növekedésével és fejlődésével kapcsolatos, a kezeléssel összefüggő nemkívánatos esgeményeket jelentettek 6 betegnél

( n

4,6%), amelyek közül egynek az intenzitása súlyos volt (3-as foekozatú növekedési zavar). E között a 6 eset között volt késői epiphysisporc-záródás, osteopenia, nölvie kedési zavar és gynaecomastia (lásd 5.1 pont). Ezeket az eredményeket nehéz egy olyan króniktuas betegséggel összefüggésben értelmezni, mint például a CML, ezért hosszú távú követés szükségaes.

z

A kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazaotinib gyermek- és serdülőkorú betegekkel végzett

v h

izsgálataiban az újonnan diagnosztizált Ph+ AL L-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél legfeljebb 2 éves kezelés után, a csontok növeakedésével és fejlődésével kapcsolatos, a kezeléssel

ö b

sszefüggő nemkívánatos eseményekről 1 (0,6%) betegnél számoltak be. Ez az eset egy 1-es fokozatú osteopenia volt. m

a b

Klinikai vizsgálatokban a dazatingibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú etegeknél növekedésvisszamaradást figyeltek meg (lrásd 4.8 pont). A gyermek- és serdülőkorú betegeknél a csontnövekedés

é o

s a fejlődés monitorozása afjánlott.

S e

egédanyagok z Laktóz s z a gyógyszerg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-óhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

y

I g

zoprop il-alkohol Ez a Agyógyszer a gyártási folyamat során visszamaradt izopropil-alkoholt tartalmaz.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a dazatinib plazmakoncentrációját In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a dazatinib a CYP3A4 izoenzim szubsztrátja. A dazatinib és a CYP3A4 izoenzimet erősen gátló gyógyszerek vagy hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, grépfrútlé) együttes alkalmazása növelheti a dazatinib-expozíciót. Ezért a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknek erős CYP3A4-inhibitorok szisztémás adása nem javasolt (lásd 4.2 pont). Klinikailag releváns koncentrációk mellett a dazatinib – in vitro kísérletek alapján – kb. 96%-ban

kötődik a plazmaproteinekhez. A dazatinib és egyéb, proteinekhez kötődő gyógyszerek közötti interakciót nem vizsgáltak. A kiszorítás mértéke és annak klinikai jelentősége nem ismert. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a dazatinib plazmakoncentrációját Amikor a dazatinibet 600 mg rifampicin (egy erős CYP3A4-induktor) 8 napon át, esténként történő alkalmazását követően adták be, a dazatinib AUC-értéke 82%-kal csökkent. A CYP3A4 aktivitását indukáló egyéb gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatumot, más néven közönséges orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítmények) is fokozhatják a dazatinib metabolizmusát és csökkenthetik plazmakoncentrációját. Ezért erős CYP3A4induktorok dazatinibbel való egyidejű adása nem javasolt. Azoknak a betegeknek, akiknek indokolt rifampicin vagy egyéb CYP3A4-induktorok alkalmazása, más, gyengébb enziminduktor hatású gyógyszert kell adni. A gyenge CYP3A4-induktor dexametazon dazatinibbel való egyidejű alkalmazása megengedett. A dazatinib AUC-értéke a dexametazon egyidejű alkalmazásával t lőreláthatóan hozzávetőlegesen 25%-kal csökken, ami klinikai szempontból valószínűleg nem ű jelentős. z

s

H g

isztamin-2-antagonisták és protonpumpa-inhibitorok e A gyomorsavtermelés hosszú távú gátlása H2-antagonistákkal vagy protonpumpa-inmhibitorokkal (pl. famotidin és omeprazol) valószínűleg csökkenti a dazatinib-expozíciót. Egy egészs éges önkéntesekkel

v e

égzett egyszeri adagolású vizsgálatban, a dazatinib egyszeri dózisa előtt 10 óryával adott famotidin

6 l

1%-kal csökkentette a dazatinib-expozíciót. Amikor egy 14 egészséges önékéntessel végzett vizsgálatban, 22 órával a 4 napig alkalmazott 40 mg omeprazol dózist kövdetően egyszeri dózisban adtak 100 mg dazatinibet, dinamikus egyensúlyi állapotban a dazatinibe AUC-értékének 43%-os, Cmaxértékének pedig 42%-os csökkenését tapasztalták. A dazatinib-kezelégs alatt álló betegeknek H2-

a n

ntagonisták vagy protonpumpa-inhibitorok helyett megfontolanedó antacidok adása (lásd 4.4 pont).

Antacidok ta Nem klinikai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib oldéakonysága pH-függő. Egészséges önkénteseknél az alumínum-hidroxid/magnézium-hidzroxid tartalmú savkötők és a dazatinib egyidejű adása 55%-kal csökkentette az egyszeri dózisban alokalmazott dazatinib AUC-értékét és 58%-kal a

C h

max-értékét. Azonban, ha az antacidokat 2 óráva l az egyszeri dazatinib dózis beadása előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető számotteavő változás sem a dazatinib koncentrációjában, sem az

e b

xpozícióban. A savkötőket tehát legalább 2 órával a dazatinib beadása előtt vagy 2 órával azt

k m

övetően lehet alkalmazni (lásd 4.4 poont).

l

H a

atóanyagok, melyek plazmakongcentrációját a dazatinib módosíthatja A dazatinib és egy CYP3A4-szrubsztrát egyidejű alkalmazása fokozhatja a CYP3A4-szubsztrát

e o

xpozícióját. Egészséges ö nfkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban a dazatinib egyszeri 100 mg-os dózisa növelte a szimvaszrtatin, az ismert CYP3A4-szubsztrát expozícióját, az AUC-értékét 20%-kal, a

C e

max-értékét 37%-kalz. Nem zárható ki, hogy többszörös dazatinib dózis után a hatás nagyobb. Ezért az ismerten szűk terápsiás indexszel rendelkező CYP3A4-szubsztrátokat (pl. asztemizol, terfenadin, cizaprid, pimozidy, kinidin, bepridil vagy az ergot-alkaloidok [ergotamin, dihidroergotamin]) fokozott

g (

körültekintésósel kell alkalmazni a dazatinib-kezelés alatt álló betegeknél lásd 4.4 pont). In vitro adaytok alapján fennáll az interakció potenciális kockázata CYP2C8-szubsztrátokkal, mint pl. a glitazon ogk.

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Mind az aktív nemi életet élő férfiaknak, mind pedig a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Terhesség Humán tapasztalok alapján a dazatinib terhesség alatt történő alkalmazása feltehetően veleszületett

fejlődési rendellenességeket, köztük velőcsőzáródási rendellenességeket okoz, és káros farmakológiai hatásokat vált ki a magzatnál. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Dasatinib Accord-ot nem szabad terhesség alatt adni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a dazatinibbel végzett kezelést. Amennyiben a Dasatinib Accord-ot terhesség során alkalmazzák, a beteget fel kell világosítani a magzatot érintő esetleges kockázatokról. Szoptatás A dazatinib humán vagy állati anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő és elegendő mennyiségű információ. Fiziko-kémiai adatok és a rendelkezésre álló farmakodinámiás/toxikológiai adatok azt igazolják, hogy a dazatinib kiválasztódik az anyatejbe, ezért az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A dazatinib alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

t

T n

ermékenység ű Az állatkísérletekben a hím és nőstény patkányok fertilitását nem befolyásolta a dazatinib-kezzelés (lásd 5.3 pont). Az orvosoknak és más egészségügyi szakembereknek tanácsadást kell nyújtsaniuk a

d g

azatinib fertilitásra gyakorolt lehetséges hatásaival kapcsolatban azoknak a férfi betegeeknek, akiket koruknál fogva ez érinthet, és e tanácsadás során a spermiumok eltárolásának lehetőmségére is kitérhet.

4 e

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez syzükséges képességekre

l

A é

Dasatinib Accord kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és ad gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ae dazatinib-kezelés alatt olyan mellékhatások léphetnek fel, mint a szédülés vagy homályos látás. Ezgért elővigyázatosság ajánlott épjárművezetéskor és gépek kezelésekor. e

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások ta

a

A biztonságossági profil összefoglalása z Az alábbiakban ismertetett adatok – a 324, újonnano diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben szenvedő

f h

elnőtt beteg, 2388, imatinib-rezisztens vagy -intoleráns, krónikus vagy előrehaladott stádiumú CML-

b a

en vagy Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt bebteg és 188 gyermek- és serdülőkorú beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban (N = 2900) tesztelt összes vizsgált dózisban – tükrözik a

m m

onoterápiában alkalmazott dazatinibo-expozíciót.

l

A a

2712 felnőtt beteg kezelésénekg medián időtartama 19,2 hónap volt (tartomány: 0–93,2 hónap), akár

k r

rónikus fázisú CML-lel, előorehaladott stádiumú CML-lel vagy Ph+ ALL-lel kezelték őket. Egy újonnan diagnosztizált, kró nfikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett randomizált vizsgálatban a kezelés merdián időtartama megközelítőleg 60 hónap volt. Az 1618, krónikus fázisú

C e

ML-ben szenvedő fzelnőtt betegnél a kezelés medián időtartama 29 hónapnak bizonyult (tartomány: 0–92,9s hónap). Az 1094, előrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő

f y

elnőtt betegnégl a kezelés medián időtartama 6,2 hónap volt (tartomány: 0–93,2 hónap). A gyermekgyóógyászati vizsgálatokban résztvevő 188 betegnél a kezelés medián időtartama 26,3 hónap volt (tartomyány: 0–99,6 hónap). A 130, krónikus fázisú CML-ben szenvedő, dazatinibbel kezelt

g g

yerme k- és serdülőkorú beteg alcsoportjában a kezelés medián időtartama 42,3 hónap volt (tartoAmány: 0,1–99,6 hónap). A dazatinibbel kezelt betegek többsége tapasztalt valamilyen mellékhatást a kezelés valamely időpontjában. A 2712, dazatinibbel kezelt, felnőtt betegből álló teljes populációból 520 beteg (19%) észlelt olyan mellékhatásokat, amelyek a kezelés abbahagyásához vezettek. A dazatinib általános biztonságossági profilja a Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú populációban a gyógyszerformától függetlenül hasonló volt a felnőtt populációban észlelthez, azzal a kivétellel, hogy pericardialis folyadékgyülemről, pleuralis folyadékgyülemről, pulmonalis oedemáról vagy pulmonalis hypertoniáról nem számoltak be a gyermek- és serdülőkorú populációban. A 130, dazatinibbel kezelt, krónikus stádiumú CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg közül 2-nél (1,5%) tapasztaltak a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A kóros laboratóriumi értékek kivételével az alábbi mellékhatásokat a monoterápiában alkalmazott dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentették (3. táblázat). Ezen mellékhatások osztályozása szervrendszer és gyakoriság szerint történt. A gyakoriság meghatározásai az alábbiak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori infekció (beleértve a bakteriális, virális, gombás, nem azonosított fertőzéseket is)t

G n

yakori pneumonia (beleértve bakteriális, virális és gombás eredetű eseteket is), felsőű légúti fertőzés/gyulladás, herpes vírus infekció (beleértve a citomegalovírus, CMzV okozta

f s

ertőzést is), enterocolitis fertőzés, sepsis (beleértve a nem gyakori, fatgális kimenetelű eseteket is) e Nem ismert hepatitis B reaktiváció m

V

érképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek e

Nagyon gyakori myelosuppressio (beleértve az anaemiát, neutropeniát, throlmybocytopeniát is) Gyakori lázas neutropenia é Nem gyakori lymphadenopathia, lymphopenia d

R e

itka tiszta vörösvértest aplasia g

Immunrendszeri betegségek és tünetek n

Nem gyakori túlérzékenység (beleértve az erythema nodo seumot is)

R li

itka anaphylaxiás sokk a

Endokrin betegségek és tünetek t

N a

em gyakori hypothyreosis z Ritka hyperthyreosis, thyreoiditis o

A h

nyagcsere- és táplálkozási betegségek és tün etek

a Gyakori étvágyzavarok , hyperurbikaemia Nem gyakori tumorlízis-szindróma, dehydratio, hypalbuminaemia, hypercholesterinaemia

R m

itka diabetes mellitus o

P l

szichiátriai kórképek a

Gyakori depresszió, insgomnia

N r

em gyakori szorongás, ozavart állapot, érzelmi labilitás, csökkent libidó

I f

degrendszeri betegségerk és tünetek

Nagyon fejfájeás gyakori z

G s

yakori yneuropathia (beleértve a perifériás neuropathiát), szédülés, dysgeusia, aluszékonyság b Nem gyakori g központi idegrendszeri vérzés* , ájulás, tremor, amnesia, egyensúlyzavar

ó c

Ritka y erebrovasculáris történés, tranziens ischaemiás attak, convulsio, látóideg-gyulladás, g VII. agyideg paralízise, demencia, ataxia

SzemAbetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori látási rendellenesség (beleértve a látászavart, homályos látást és csökkent látásélességet), száraz szem Nem gyakori látásromlás, conjunctivitis, photophobia, fokozott könnyezés

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Gyakori tinnitus Nem gyakori hallásvesztés, vertigo

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

c Gyakori pangásos szívelégtelenség/szívműködési zavar* , pericardialis folyadékgyülem*, arrhythmia (beleértve a tachycardiát), palpitatiók

Nem gyakori myocardialis infarctus (beleértve a fatális eseteket is)*, QT-szakasz-megnyúlás az elektrokardiogramon*, pericarditis, ventriculáris arrhythmia (beleértve aventriculáris tachycardiát), angina pectoris, cardiomegalia, kóros T-hullám az elektrokardiogramon, emelkedett troponinszint Ritka cor pulmonale, myocarditis, akut coronaria-szindróma, szívleállás, PR-megnyúlás az elektrokardiogramon, koszorúér-betegség, pleuropericarditis Nem ismert pitvarfibrilláció/pitvarlebegés

Érbetegségek és tünetek

d Nagyon haemorrhagia* gyakori Gyakori hypertonia, bőrpír Nem gyakori hypotensio, thrombophlebitis, thrombosis t Ritka mélyvénás thrombosis, embolisatio, livedo reticularis n Nem ismert thromboticus microangiopathia ű

L z

égzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek s

Nagyon pleuralis folyadékgyülem*, dyspnoe g gyakori e Gyakori pulmonalis oedema*, pulmonalis hypertonia*, tüdő infiltratio, pn emumonitis, köhögés Nem gyakori pulmonalis artériás hypertonia, bronchospasmus, asthma, chyloethorax*

R y

itka pulmonalis embolia, akut respiratorikus distressz-szindrómal Nem ismert intersititalis tüdőbetegség é

E d

mésztőrendszeri betegségek és tünetek e

Nagyon hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom g yakori e Gyakori gastrointestinalis vérzés*, colitis (beleértve lai neutropeniás colitist), gastritis, a mucosa gyulladása (beleértve a mucositist/stomataitist), dyspepsia, hasi distensio, constipatio, a

s t

zájüregi lágyszövet rendellenességei a Nem gyakori pancreatitis (beleértve az akut pancrzeatitist is), a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekély, oesophagitis, ascites*, fissoura ani, dysphagia, gastrooesophagealis

r h

efluxbetegség Ritka fehérjevesztéssel járó gastroaenteropathia, ileus, fistula ani

N b

em ismert fatális gastrointestinalis vérzés*

M m

áj- és epebetegségek, illetve tüneteok

N l

em gyakori hepatitis, cholecyastitis, cholestasis

A bőr és a bőr alatti szövet bertgegségei és tünetei

e Nagyon bőrkiütés o

g f

yakori r Gyakori alopeecia, dermatitis (beleértve az eczemát), pruritus, acne, száraz bőr, urticaria, hypzerhidrosis

ns

Nem gyakori yeutrophil dermatosis, fényérzékenység, pigmentációs zavarok, panniculitis, g bőrfekély, bullosus állapotok, köröm-rendellenességek, palmo-plantáris ó erythrodysesthesia-szindróma, hajbetegség

R y

itka g leukocytoclasticus vasculitis, cutan fibrosis

f

NemA ismert Stevens–Johnson-szindróma

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

g Nagyon csont- és izomrendszeri fájdalom gyakori Gyakori arthralgia, myalgia, izomgyengeség, izom- és ízületi merevség, izomspasmus Nem gyakori rhabdomyolysis, osteonecrosis, izomgyulladás, tendinitis, arthritis

h h Ritka késői epiphysisporc-záródás , növekedési zavar

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori vesekárosodás (beleértve a veseelégtelenséget is), gyakori vizelés, proteinuria

Nem ismert nephrosis-szindróma

A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek

Ritka abortus

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori gynecomastia, menstruációs zavar

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

i j Nagyon perifériás oedema, fáradtságérzet, láz, arc-oedema gyakori

k Gyakori asthenia, fájdalom, mellkasi fájdalom, generalizált oedema* , hidegrázás

l Nem gyakori rossz közérzet, egyéb superficialis oedema Ritka járászavar

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Gyakori testtömegcsökkenés, testtömeg-növekedés Nem gyakori emelkedett szérumkreatinfoszfokináz-szint, emelkedett gammaglutamiltranszferáztszint n

S ű

érülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények z

Gyakori contusio s a g bIde tartozik többek között a csökkent étvágy, a korai jóllakottság és a fokozott étvágy. e Ide tartozik többek között a központi idegrendszeri vérzés, az agyi haematoma, az agyi haemorrhagia, az extradurális haematoma, az intracraniális haemorrhagia, a haemorrhagiás stroke, a subarach nmoidális hcaemorrhagia, a subdurális haematoma és a subdurális haemorrhagia. e Ide tartozik többek között az emelkedett agyi natriureticus peptidszint, a kamrai diszlfyunkció, a balkamradiszfunkció, a jobbkamra-diszfunkció, a szívelégtelenség, az akut szívelégtelenség,é a krónikus szívelégtelenség, a pangásos szívelégtelenség, a cardiomyopathia, a congestiv cardiomyopathia, a diasztolés diszfunkció, a csökkent ejekciós frakció és a kamrai elégtelenség, a balkamra-elégtelenség, ae jobbkamra-elégtelenség és a ventricularis hypokinesis. g

d n

Nem tartozik ide a gastrointestinalis vérzés és a központi idegrendszeeri vérzés, mivel ezek a mellékhatások az emésztőrendszeri betegségek és tünetek, illetve az idegrendszeri betleig ségek és tünetek között szerepelnek. e Ide tartozik többek között a gyógyszer okozta eruptio, az erytheama, az erythema multiforme, az erythrosis, az exfoliativ bőrkiütés, a generalizált erythema, a genitális bőrkiütéts, a meleg okozta bőrkiütés, a milia, a miliaria,

a a

psoriasis pustulosa, a bőrkiütés, az erythematosus bőrkiützés, a folliculáris bőrkiütés, a generalizált bőrkiütés, a maculáris bőrkiütés, a maculo-papuláris bőrkiütés, a papouláris bőrkiütés, a viszkető bőrkiütés, a pustularis bőrkiütés, a vesicularis bőrkiütés, a bőrhámlás, a bőri rhritáció, a toxikus cutan eruptio, az urticaria vesiculosa és a vf asculitises bőrkiütés. a A forgalomba hozatalt követően, egyedi esetekbben Stevens–Johnson-szindrómáról számoltak be. Nem lehetett megállapítani, hogy ezek a mucocutan mellémkhatások a dazatinibbel vagy az egyidejűleg alkalmazott ggyógyszerekkel álltak közvetlen összefüggoésben. Csont- és izomrendszeri fájdalmat jelenltettek a kezelés alatt vagy annak befejezése után. h i A gyermekgyógyászati vizsgálatokgban jelentett gyakoriság: gyakori. j Gravitációs oedema, lokális oederma, perifériás oedema. Conjunctiva oedema, szem-oefdoema, szemduzzanat, szemhéj-oedema, arc-oedema, ajak-oedema, maculaoedema, száj-oedema, orbitarli s oedema, periorbitalis oedema, az arc feldagadása. k Folyadék-túlterhelés, foleyadékretenció, gastrointestinalis oedema, generalizált oedema, perifériás duzzanat, oedema, szívbetegség mziatti oedema, perinephrikus folyadékgyülem, beavatkozást követő oedema, visceralis

o s

l edema. y Genitális duzzagnat, oedema az incisio helyén, genitális oedema, pénisz-oedema, péniszduzzanat, scrotalis oedema, bőrduózzanat, testicularis duzzanat, vulvovaginalis duzzanat. *További réyszletekért lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások” pontot

g

EgyeAs kiválasztott mellékhatások Myelosuppressio A dazatinib-kezelés összefüggésbe hozható a kialakult anaemiával, neutropeniával és thrombocytopeniával. Ezek a mellékhatások az előrehaladott stádiumú CML-es vagy Ph+ ALL-es betegeknél hamarabb és gyakrabban alakulnak ki, mint a CML krónikus fázisában (lásd 4.4 pont). Vérzés A dazatinibet szedő betegeknél a gyógyszerrel összefüggő, vérzéssel járó mellékhatásokról számoltak be, melyek között a petechiától és epistaxistól a 3-as vagy 4-es fokozatú gastrointestinalis haemorrhagiáig és a központi idegrendszerben fellépő vérzésig többféle mellékhatás szerepelt (lásd 4.4 pont).

Folyadékretenció Az olyan különböző mellékhatások, mint a superficialis oedemával vagy anélkül jelentkező pleuralis folyadékgyülem, ascites, pulmonalis oedema és pericardialis folyadékgyülem, együttesen „folyadékretenció”-ként írhatók le. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-vizsgálatban a minimum 60 hónapos követés után a dazatinibbel összefüggő folyadékretencióhoz, mint mellékhatáshoz a következők tartoztak: a pleuralis folyadékgyülem (28%), a superficialis oedema (14%), a pulmonalis hypertonia (5%), a generalizált oedema (4%) és a pericardialis folyadékgyülem (4%). Pangásos szívelégtelenségről/cardialis diszfunkcióról és pulmonalis oedemáról a betegek < 2%ánál számoltak be. A dazatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) időtartam szerinti kumulatív aránya 10% volt a 12. hónapban, 14% a 24. hónapban, 19% a 36. hónapban, 24% a 48. hónapban, és 28% volt a 60. hónapban. Összesen 46, dazatinibbel kezelt betegnek volt recidív pleuralis folyadékgyüleme. Tizenhét betegnél jelentkezett 2, egymástól független pleuralis folyadékgyülem t

m n

ellékhatás, 6-nál alakult ki 3 mellékhatás, 18-nál 4–8 mellékhatás, és 5-nek volt több mint ű 8 epizódja. z Az első, dazatinibbel összefüggő 1-es vagy 2-es fokozatú pleuralis folyadékgyülemig eltelt msedián

i g

dőtartam 114 hét volt (tartomány: 4–299 hét). A pleuralis folyadékgyülemmel diagnoszetizált betegek kevesebb mint 10%-ánál jelentkezett súlyos (3-as vagy 4-es fokozatú), dazatinib-kezmeléssel összefüggő pleuralis folyadékgyülem. A ≥ 3. fokozatú, dazatinibbel összefüggő ple uralis folyadékgyülem első előfordulásáig eltelt medián időtartam 175 hét volt (tartomáeny: 114–274 hét). A

d ly

azatinibbel összefüggő pleuralis folyadékgyülem (összes fokozata) fennálléásának medián időtartama 283 nap volt (~40 hét). d A pleuralis folyadékgyülem rendszerint reverzibilis volt, és a dazatinibe-kezelés megszakításával, valamint diuretikumok vagy egyéb, megfelelő szupportív terápia alkaglmazásával kezelték (lásd 4.2 és

4 n

.4 pont). Azok közül a dazatinibbel kezelt betegek közül, akikneél a gyógyszerrel kapcsolatba hozható pleuralis folyadékgyülem jelentkezett (n = 73), 45-nél (62%) lsiz akították meg a kezelést, és 30-nál (41%) csökkentették a dózist. Ezenkívül 34 (47%) beteg kaapott diuretikumokat, 23 (32%)

k t

ortikoszteroidot, és 20 (27%) beteg kapott kortikoszteraoidot és diuretikumokat is. Kilenc (12%) beteg esett át terápiás thoracentesisen. z A dazatinibbel kezelt betegek 6%-a hagyta abba a koezelést a gyógyszerrel kapcsolatba hozható

p h

leuralis folyadékgyülem miatt. A pleuralis folyadékgyülem nem volt káros hatással a terápiás válaszra. Azok közül a dazatinibbel

k b

ezelt betegek közül, akiknél pleuralis folyadékgyülem lépett fel, 96% ért el megerősített teljes citogenetikai választ (confirmed completme cytogenetic response cCCyR), 82% ért el MMR-t, és 50%

é lo

rt el MR4,5-öt az adagolás megszakításának vagy a dózis módosításának ellenére.

A a

krónikus fázisú CML-ben és eglőrehaladott stádiumú CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegekre vonatkozó további inrformációkért lásd a 4.4 pontot.

C o

hylothorax eseteket jelen tefttek olyan betegeknél, akik pleurális effusiót mutattak. A chylothorax néhány esetben a dazatinirb-kezelés abbahagyása, félbeszakítása vagy a dózis csökkentése után rendeződött, de a legtöbeb esetben kiegészítő kezelésre is szükség volt.

z

s

Pulmonalis artéryiás hypertonia (PAH)

A g

dazatinib-eóxpozícióval összefüggő PAH (jobb szívfél katéterezéssel igazolt prekapilláris pulmonalis artériás hyypertonia) esetekről számoltak be. Ezekben az esetekben a PAH-ot a dazatinib-terápia megkez dgését követően jelentették, volt, hogy több mint egy évvel a kezelés után. A dazatinib-kezelés alatt Abejelentett PAH eseteknél a betegek gyakran egyéb gyógyszereket is szedtek egyidejűleg, vagy a daganatos megbetegedésen kívül más betegségük is volt. Egyes PAH-ban szenvedő betegeknél a dazatinib-terápia megszakítása után a hemodinamikai és klinikai paraméterek javulását figyelték meg. QT-szakasz-megnyúlás Az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel elvégzett III. fázisú vizsgálatban a dazatinibbel kezelt betegek közül 1 esetében (< 1%) fordult elő 500 ms-ot meghaladó QTcF egy minimum 12 hónapos követés után (lásd 4.4 pont). Minimum 60 hónapos követés után újabb betegeknél nem számoltak be 500 ms-ot meghaladó QTcF előfordulásáról. A korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegekkel elvégzett 5, II. fázisú klinikai vizsgálatban 865, naponta kétszer 70 mg dazatinibet kapó betegnél végeztek ismételt EKGvizsgálatokat a kiinduláskor majd a kezelés közben, előre meghatározott időpontokban, amelyek

eredményét központilag olvasták le. A QT-szakaszt Fridericia-módszer szerint a szívfrekvenciához korrigálták. A 8. napon, a bevételt követően, a QTcF-szakasz kiinduláshoz viszonyított átlagos eltérései 4–6 ms között voltak mindegyik időpont esetén; az ehhez kapcsolódó 95%-os konfidencia intervallumok felső határértékei 7 ms-nál kisebbek voltak. A 2182, korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegből, akik a klinikai vizsgálatokban dazatinibet kaptak, 15 betegnél (1%) jeleztek mellékhatásként QTc-szakasz-megnyúlást, 21 betegnél (1%) pedig QTcF > 500 ms volt (lásd 4.4 pont). Cardialis mellékhatások Azokat a betegeket, akik a szívbetegség szempontjából rizikófaktorokkal rendelkeznek vagy anamnézisükben ilyen betegség szerepel, a cardialis diszfunkcióra utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében szorosan monitorozni kell, állapotukat folyamatosan felül kell vizsgálni és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). t

n

H ű

epatitis B reaktiváció z A BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációsjáról

s g

zámoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult kie, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pomnt). A III. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban a krónikus fázisú CML-ben szenyvedő, a korábbi

i l

matinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél (medián kéezelési idő 30 hónap) a pleuralis folyadékgyülem és a pangásos szívelégtelenség/cardialis diszfundkció előfordulási aránya kisebb volt azon betegeknél, akiket naponta egyszer 100 mg dazatinibbel kezeltek, mint azoknál, akik naponta kétszer 70 mg dazatinibet kaptak. g

n d

Myelosuppressiót is kisebb gyakorisággal jelentettek a napi egysezeri 100 mg ózissal kezelt csoportban (lásd lentebb Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltélrié sei). A napi egyszeri 100 mg dózissal kezelt csoportban a kezelés medián időtartama 37 hónap vtoalt (tartomány: 1–91 hónap). Azoknak a kiválasztott mellékhatásoknak a kumulatív arányait, mealyeket a napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentettek, a 4a táblázat mutatja. z

o

4 h

a táblázat: Mellékhatások, melyeket egy III. fázisú, dózisoptimalizációs (imatinib-intoleráns

vagy -rezisztens, krónikus fázisú CML) vizsagálat során jelentett mellékhatások közül

a. b

választottak ki

m

Minimluom 2 éves Minimum 5 éves Minimum 7 éves

utaánkövetés utánkövetés utánkövetés

Minrdgen 3-as/4-es Minden 3-as/4-es Minden 3-as/4-es

fookozat fokozat fokozat fokozat fokozat fokozat

f A

Preferált kifejezés r betegek százalékaránya (%) Hasmenés e 27 2 28 2 28 2 Folyadékretenció z 34 4 42 6 48 7

S s

uperficialis oyedema 18 0 21 0 22 0 Pleuralis g folyadékgóyülem 18 2 24 4 28 5

G y

enegralizált oedema 3 0 4 0 4 0

P

Aericardialis folyadékgyülem 2 1 2 1 3 1 0 0 0 0 2 1 Pulmonalis hypertonia Vérzés 11 1 11 1 12 1 Gastrointestinalis vérzés 2 1 2 1 2 1 a A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, napi egyszeri 100 mg-os kezdő dózist kapó populációból (n = 165) jelentették.

A III. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban az előrehaladott stádiumú CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél a medián kezelési idő 14 hónap volt az akcelerált fázisú CML-es, 3 hónap a

myeloid blastos CML-es, 4 hónap a lymphoid blastos CML-es és 3 hónap volt a Ph+ ALL-es betegeknél. Azokat a kiválasztott mellékhatásokat, amelyeket a napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentettek, a 4b táblázat mutatja. A napi kétszeri 70 mg-os adagolási rendet szintén vizsgálták. A napi egyszeri 140 mg-os adagolási rend hasonló hatásossági profilt mutatott, mint a napi kétszeri 70 mg-os adagolási rend, de kedvezőbb volt a biztonságossági profilja.

4b táblázat: Mellékhatások, melyeket a III. fázisú dózisoptimalizációs (előrehaladott stádiumú

a

CML és Ph+ ALL) vizsgálatban jelentett mellékhatások közül választottak ki

140 mg naponta egyszer

n = 304

Preferált kifejezés

Valamennyi fokozat 3-as/4-es fokozatú

Betegek százalékos aránya (%)

Hasmenés 28 3 t

3 n

Folyadékretenció 3 7 ű

Superficialis oedema 15 < 1 z Pleuralis folyadékgyülem 20 6 s

G g

eneralizált oedema 2 0 e Pangásos szívelégtelenség 1 m0 / b Cardialis diszfunkció

P e

ericardialis 2 y 1

f l

olyadékgyülem é Pulmonalis hypertensio 1 d 1 Vérzés 23 e 8 Gastrointestinalis vérzés 8 g 6

a n

A III. fázisú, dózisoptimalizációs vizsgálat eredményeit a javasolt, naepi egyszeri 140 mg-os kezdő dózist kapó populációból (n = 304) jelentették a vizsgálat 2. évében végzett utollsió kontrollvizsgálatakor. b Ide tartozik többek között: ventriculáris diszfunkció, szívelégtelaenség, pangásos szívelégtelenség, cardiomyopathia, congestiv cardiomyopathia, diastolés diszfunktció, csökkent ejekciós frakció és kamrai

e a

légtelenség. z

o

Ezenkívül volt két vizsgálat, összesen 161 Ph+ A hLL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú beteg részvételével, melyekben a dazatinibet kemotearápiával kombinációban alkalmazták. A pivotális vizsgálatban 106 gyermek- és serdülőkorú beteg részesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos adagolási rend smzerinti dazatinib-kezelésben. Egy szupportív vizsgálatban 55 gyermek- és serdülőkorú betegből 35l orészesült kemoterápiával kombinációban alkalmazott szakaszos adagolási rend szerinti dazatinib-keazelésben (két hét kezelés után egy vagy két hét szünet), és 20 beteg részesült kemoterápiávragl kombinációban alkalmazott folyamatos adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben. A 126f,o Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegnél, akik folyamatos adagolási rendr szerint kapták a dazatinibet, a kezelés medián időtartama 23,6 hónap volt (tartomány: 1,4–33 hóneap).

z

A s

126, folyamatoys adagolási rend szerint kezelt, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek-és serdülőkorú beteg közül 2 (g1,6%) tapasztalt a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatásokat. Azokat a

m ó

ellékhatáysokat, melyeket e két gyermekgyógyászati vizsgálat során ≥ 10%-os gyakorisággal jelentet tegk a folyamatos adagolási rend szerint kezelt betegeknél, az 5. táblázat mutatja. Kiemelendő, hogyA pleuralis folyadékgyülemet ebben a betegcsoportban 7 betegnél (5,6%) jelentettek, ezért a táblázat nem tartalmazza.

5. táblázat: A Ph+ ALL-ben szenvedő, kemoterápiával kombinációban alkalmazott, folyamatos

adagolási rend szerinti dazatinib-kezelésben részesülő gyermek- és serdülőkorú betegek ≥ 10%-

a

ánál jelentett mellékhatások (n = 126)

Betegek százaléka (%)

Mellékhatások Minden fokozat 3-as/4-es fokozatú

lázas neutropenia	27,0	26,2
hányinger	20,6	5,6
hányás	20,6	4,8
hasi fájdalom	14,3	3,2

hasmenés	12,7	4,8
láz	12,7	5,6
fejfájás	11,1	4,8
csökkent étvágy	10,3	4,8
fáradtság	10,3	0

a A pivotális vizsgálatban a 106 betegből 24 legalább egyszer kapott porból készített belsőleges szuszpenziót, és közülük 8 kizárólag a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapta. Laboratóriumi vizsgálatok kóros eltérései Haematológia III. fázisú vizsgálatban újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegeknél a következő 3-as vagy 4-es fokozatú laboratóriumi eltéréseket jelentették minimum 12 hónapos követés után, a dazatinibet szedő betegek esetében: neutropénia (21%), thrombocytopénia (19%) és anaemia (10%).t Minimum 60 hónapos követés után a kumulatív arány a neutropenia esetében 29%, a n

t ű

hrombocytopenia esetében 22%, az anaemia esetében pedig 13% volt. z

s

Azon dazatinibbel kezelt újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegek állapotag, akiknél 3-

a e

s vagy 4-es fokozatú myelosuppressiót figyeltek meg, az adagolás rövid megszakítása és/vagy

d m

óziscsökkentés után általában rendeződött, a kezelést a betegek 1,6%-ánál kellett véglegesen leállítani, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos utánkövetése elteltével a kezelés

3 ly

-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressio miatti végleges leállításának kumulatív aránya 2,3% volt.

é

A d

korábbi imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló CML-ees betegeknél a cytopeniák (thrombocytopenia, neutropenia és anaemia) előfordulásáról rendszergesen beszámolnak. Jóllehet a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumántól is. A 3-as és 4-es fokozatú

h e

aematológiai eltérések gyakorisága a 6. táblázatban találhatól.i

a

6 t

. táblázat: CTC 3-as és 4-es fokozatú haematológiaia laboratóriumi eltérések a korábbi

imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem tolerzáló betegekkel elvégzett klinikai

a

vizsgálatokban o

h Lymphoid

Krónikus fázis Aakcelerált fázis Myeloid blastos fázis és

( b b c

n = 165) (n = 157) blastos fázis Ph+ ALL

m ( c c

n = 74) (n = 168)

Betegek százaléka (%)

H a

aematológiai g

paraméterek r

N o

eutropenia f 36 58 77 76 Thrombocytopenia r 23 63 78 74 Anaemia e 13 47 74 44

a z

A III. fázisú dózisosptimalizációs vizsgálat eredményeit a vizsgálat 2. évében végzett kontrollvizsgálatkor b jelentették. y A CA180-034 gvizsgálat napi egyszeri 100 mg-os javasolt kezdő dózis mellett kapott eredményei. c ó A CA180-y035 vizsgálat napi egyszeri 140 mg-os javasolt ke9zdő dózis mellett kapott eredményei. 9 CTC fokogzatok: neutropenia (39-as fokozat: ≥ 0,5 – < 1,0 × 10 /l, 4-es fokozat: < 0,5 × 10 /l); thrombocytopenia ( 9 3-as fokozat: ≥ 25 – < 50 × 10 /l, 4-es fokozat: < 25 × 10 /l); anaemia (hemoglobin 3-as fokozat ≥ 65 – < 80 g/l, 4-es fAokozat < 65 g/l). A napi egyszeri 100 mg-os dózissal kezelt betegek között a 3-as vagy 4-es fokozatú cytopeniák kumulatív aránya hasonló volt a 2. és 5. évben, többek között: neutropenia (35% vs. 36%), thrombocytopenia (23% vs. 24%) és anaemia (13% vs. 13%). Azon betegek állapota, akiknél 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressio alakult ki, rendszerint gyorsan rendeződött az adagolás átmeneti felfüggesztését és/vagy a dózis csökkentését követően és a kezelés végleges leállítása csak a betegek 5%-ánál vált szükségessé. A legtöbb betegnél a kezelés folytatása után további, myelosuppressiora utaló jel nem volt kimutatható. Biokémia Az újonnan diagnosztizált krónikus CML vizsgálatban, a dazatinibbel kezelt betegek 4%-ánál

jelentettek 3-as vagy 4-es fokozatú hypophosphataemiát, a betegek kevesebb mint 1%-ánál pedig a transzaminázok, kreatinin és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését jelentették, minimum 12 hónapos követés után. Minimum 60 hónapos követés után a 3-as vagy 4-es fokozatú hypophosphataemia kumulatív aránya 7% volt, a 3-as vagy 4-es fokozatú kreatinin- és bilirubinszintemelkedés 1%-nak bizonyult, a 3-as vagy 4-es fokozatú transzaminázszint-emelkedés pedig 1% maradt. Ezen biokémiai laboratóriumi paraméterek miatt egy esetben sem kellett megszakítani a dazatinib-kezelést. 2 éves utánkövetés A transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését a krónikus fázisú CML-es (imatinibre rezisztens vagy azt nem toleráló) betegek 1%-ánál jelentették, de ezek szintjének emelkedéséről gyakrabban (1–7%) számoltak be előrehaladott CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegek esetén. Ezeket az eltéréseket általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításávatl

k n

ezelték. A III. fázisú dózisoptimalizációs vizsgálatban krónikus fázisú CML esetén a transzamiűnázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emelkedését jelentették a betegek ≤ 1%-ánál;z az előfordulási arány hasonlóan alacsony volt a négy kezelt csoportban. A III. fázisú dózisoptimsalizációs

v g

izsgálatban előrehaladott fázisú CML és Ph+ ALL esetén minden kezelt csoportban a beetegek 1–5%ánál jelentették a transzaminázok és a bilirubin szintjének 3-as vagy 4-es fokozatú emmelkedését.

A e

kiinduláskor normál kalciumszinttel rendelkező, dazatinibbel kezelt betegeky mintegy 5%-ánál mértek 3-as vagy 4-es fokozatú átmeneti hypocalcaemiát a klinikai vizsgálat vlalamely szakaszában.

vé

Általában a csökkent kalciumszint nem okozott klinikai tüneteket. A 3-asd agy 4-es fokozatú hypocalcaemia gyakran jól kezelhető volt orális kalciumpótlással. A CMeL össszes fázisa esetén jelentettek 3-as vagy 4-es fokozatú hypocalcaemiát, hypokalaemiát égs hypophosphataemiát,

u n

gyanakkor fokozott gyakorisággal számoltak be ezekről a myeleoid vagy lymphoid blastos fázisú CML-es és Ph+ ALL-es betegeknél. 3-as vagy 4-es fokozatú lkir eatininszint-emelkedést a krónikus fázisú CML-es betegek < 1%-ánál jelentettek, míg az előreahaladott fázisú CML-es betegeknél ez

e t

nnél nagyobb gyakorisággal, 1–4%-ban fordult elő. a

z

Gyermekek és serdülők o

A h

Ph+ CML-CP-ben szenvedő gyermek- és serd ülőkorú betegeknek monoterápiában adott dazatinib biztonságossági profilja hasonló volt a felnőtteaknél tapasztalt biztonságossági profilhoz. A Ph+ ALL-

b b

en szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél a kemoterápiával kombinációban alkalmazott dazatinib biztonságossági profilja összhamngban volt a felnőtteknél alkalmazott dazatinib ismert

b lo

iztonságossági profiljával, és a kemoterápia várt hatásaival, kivéve, hogy a gyermek- és serdülőkorú

b a

etegeknél kisebb volt a pleuraligs folyadékgyülem előfordulási aránya, mint a felnőtteknél.

A o

gyermekgyógyászati CM Lf vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya összhangban volt a laboratóriumi paramétererk felnőtteknél ismert profiljával.

e

A z

gyermekgyógyászati ALL vizsgálatokban a laboratóriumi eltérések aránya összhangban volt a laboratóriumi paryaméterek felnőtteknél ismert profiljával, egy kemoterápiás protokoll szerinti

a g

lapkezelésbóen részesülő, akut leukaemiában szenvedő beteg kontextusában.

y

g

KülöAnleges betegcsoportok A dazatinib biztonságossági profilja ugyan időseknél a fiatalabb populációéhoz hasonló volt, a 65 éves és idősebb betegek nagyobb valószínűséggel tapasztalják az olyan, gyakran jelentett mellékhatásokat, mint a fáradtság, a pleuralis folyadékgyülem, a dyspnoe, a köhögés, a tápcsatorna alsó szakaszából kiinduló vérzés és az étvágyzavar, és ugyancsak nagyobb valószínűséggel tapasztalnak kevésbé gyakran jelentett mellékhatásokat, mint például hasi distensiót, szédülést, pericardialis folyadékgyülemet, pangásos szívelégtelenséget és testtömegcsökkenést, ezért náluk szoros ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Dazatinib-túladagolással szerzett tapasztalatok a klinikai vizsgálatok izolált eseteiből származnak. A legnagyobb mértékű, egy héten keresztül napi 280 mg dazatinib bevételével járó túladagolásról két betegnél számoltak be, és mindkettőjüknél a trombocytaszám jelentős mértékben csökkent. Mivel a dazatinib 3-as vagy 4-es fokozatú myelosuppressióval társul (lásd 4.4 pont), azokat a betegeket, akik az ajánlottnál nagyobb dózist vesznek be, a myelosuppressio mielőbbi felismerése érdekében szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. t

n

ű

5 z

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK s

g

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok e

m

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek; protein-kináz inhibitorok, ATC ekód: L01EA02

ly

Farmakodinámiás tulajdonságok é A dazatinib gátolja a BCR-ABL kinázt és az SRC-családba tartozó kinázodkat, valamint számos más,

s e

zelektált onkogén kinázt, beleértve a c-KIT-, ephrin- (EPH) receptorg kinázokat, és a PDGFβreceptort. n A dazatinib egy erős, már szubnanomoláris koncentrációban (0 ,6e–0,8 nM) is hatékony BCR-ABL

k li

ináz-inhibitor. Egyaránt kötődik a BCR-ABL enzim inaktív és aktív formájához.

Hatásmechanizmus a

I z

n vitro a dazatinib aktív az olyan leukaemiás sejtvoonalakban, amelyek a betegség imatinibre érzékeny és rezisztens variánsait reprezentálják. Ezek a ne mh klinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dazatinib képes leküzdeni az imatinib rezisztencia azon aformáit, amelyeket a BCR-ABL fokozott expressziója, a BCR-ABL kináz domén mutációk, az SRCb-családba tartozó kinázok (LYN, HCK) által közvetített alternatív jelátviteli útvonalak aktivációjma, és a multidrug-rezisztencia gén fokozott expressziója eredményez. Ezenfelül a dazatinib – lsozubnanomoláris koncentrációkban – gátolja az SRC-családba tartozó kinázokat. a

Klinikai hatásosság és biztofnoságosság Az I. fázisú vizsgálatban rha ematológiai és citogenetikai válaszokat észleltek a CML valamennyi fázisában és Ph+ ALL-eben az első 84 kezelt és 27 hónapon át követett betegnél. A válaszok tartósnak bizonyultak a CML vzalamennyi fázisában és a Ph+ ALL-ben.

s

y

A dazatinib hatgásossága a haematológiai és citogenetikai válaszok arányán alapul. A válasz tayrtóssága és a becsült túlélési arány további bizonyítékot szolgáltat a dazatinib klinikailag kedvező g hatására.

Ph+ ALL Egy nyílt elrendezésű, egykarú, multicentrikus, vizsgálatot végeztek az előzetes imatinib-terápiával szemben rezisztens vagy azt nem toleráló, Ph+ ALL-ben szenvedő betegek részvételével. Összesen 46, Ph+ ALL-ben szenvedő beteg kapott naponta kétszer 70 mg dazatinibet (44 imatinibre rezisztens és 2, az imatinibet nem toleráló beteg). A diagnózis felállítása és a kezelés megkezdése között eltelt idő mediánja 18 hónap volt. A dazatinib-kezelés medián időtartama 3 hónap volt, a betegek 7%-a esetén a kezelés > 24 hónapja tart a mai napig. A major molekuláris válasz aránya 52% volt a

1. hónapban (összesen 25 CCyR-t elért kezelt beteg). A további hatásossági adatokat a 7. táblázatban

mutatjuk be. Kiemelendő, hogy a major haematológiai válaszok (MaHR) gyorsan kialakultak (a legtöbb a dazatinib Ph+ ALL betegeknek történő első beadásától számított 55 napon belül).

7. táblázat: Egykarú, II. fázisú, dazatinibbel végzett klinikai vizsgálatokból kapott hatásossági

a

eredmények

Ph+ ALL

(n= 46)

b

Haematológiai válaszarány (%)

MaHR (95%-os CI) 41% (27-57)

CHR (95%-os CI) 35% (21-50) NEL (95%-os CI) 7% (1-18) MaHR időtartam (%; Kaplan-Meier becslés) 1 év 32% (8-56) t

2 n

év 24% (2-47) ű c z

Citogenetikai válasz (%) s

MCyR (95%-os CI) 57% (41-71) g CCyR (95%-os CI) 54% (39-69) e

T m

úlélés (%; Kaplan-Meier becslés)

Progresszió mentes e

1 ly

év 21% (9-34) é 2 év 12% (2-23)d

Ö e

sszesen g

1 n

év 35%e (20-51)

2 i

év l31% (16-47)

A a

fenti táblázatban szereplő adatok olyan vizsgálatokból szzármaznak, ahol a kezdő dózis napi kétszer 70 mg vaolt. Az ajánlott kezdő dózist lásd a 4.2 pontban. o b A félkövér számok az elsődleges végpont ered mhényei. Haematológiai válasz kritériumok (mindegyaik megerősítve 4 hét elteltével): Major haematológiai válasz (major haematologic response: MaHR) =b Teljes haematológiai válasz (CHR) + nincs leukaemiára utaló jel (no evidence of leukaemia, NEL). m CHR (Ph+ ALL): fehérvé3rsejtszámlo (fvs) ≤ az adott intézményben alkalmazott normálértékek felső 3 határa, ANC ≥ 1000/mm ,thromabocytaszám ≥ 100 000/mm , nincs blast és promyelocyta a perifériás vérben, csontvelői blastok ≤ g5%, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincsr extramedullaris érintettség. N o 3 3 EL: azonos 3kritérium ofk mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm és < 1000/mm vagy a thrombocytaszám 3 c ≥ 20 000/mm és ≤ 1r00 000/mm . Citogenetikai válasez kritériumok: teljes (0% Ph+ metaphasis) vagy részleges (> 0%–35%). Major

c z

itogenetikai vsálasz (MCyR) (0%–35%) magában foglalja mind a teljes, mind a részleges válaszokat. n/a = nem értelmeyzhető; CI = konfidenciaintervallum; ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa g

A y

dazatignib csontvelő-transzplantáción átesett betegek állapotára gyakorolt hatását még nem

é

rtékelték ki teljes mértékben.

III. fázisú klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben szenvedő, az imatinib-kezelésre nem reagáló vagy azt nem toleráló betegeknél Két randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatot végeztek a dazatinib hatásosságának értékelésére, összehasonlítva a napi egyszeri dazatinib adagolást a naponta kétszeri adagolással. Az alábbi eredmények a dazatinib-terápia megkezdését követő, minimálisan 2 éves és 7 éves követésen alapulnak. A Ph+ ALL-re vonatkozó klinikai vizsgálatban az elsődleges végpont az MaHR volt. Összesen 611 beteget randomizáltak vagy a napi egyszeri 140 mg vagy a napi kétszeri 70 mg dazatinibcsoportba. A kezelés medián időtartama kb. 6 hónap volt (tartomány 0,03–31 hónap).

A napi egyszeri adagolási rend hatásossága az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (nem rosszabb, non-inferior), mint a naponta kétszeri adagolási rendé (különbség az MaHR-ban 0,8%; 95%os konfidenciaintervallum [-7,1%–8,7%]), ugyanakkor a napi egyszeri 140 mg-os adagolás nagyobb biztonságosságot és tolerabilitást mutatott. A válaszarányokat a 8. táblázat tartalmazza.

8. táblázat: A dazatinib hatásossága a III. fázisú dózisoptimalizációs klinikai vizsgálatban:

a

Ph+ ALL (2 éves eredmények)

Ph+ALL

(n= 40)

b

MaHR 38%

(95%-os CI) (23-54) t C b n HR 33% ű (95%-os CI) (19-49) z N b s EL 5% g (95%-os CI) (1-17) e

c

MCyR 70% m

(95%-os CI) (54-83)

C e

CyR 50% y

( l

95%-os CI) (34-66) é a b A napi egyszeri 140 mg-os javasolt kezdő dózis mellett jelentett eredménydek (lásd 4.2 pont). Haematológiai válasz kritériumok (mindegyik megerősítve 4 hét elteltéevel): jelentős/major haematológiai válasz: (major haematologic response: MaHR) = teljes haematológiagi válasz (complete haematologic response:CHR) + nincs leukaemiára utaló jel (no evidence of leukanemia: NEL). CHR: fehérvérsejtszám (fvs) ≤ az adott inézményben alkalmaz oett normálérték felső határa, A 3 3 li NC ≥ 1000/mm , thrombocytaszám ≥ 100 000/mm , nincs blast vagy promyelocyta a periferiás vérben,

≤ a

5% csontvelői blastok a perifériás vérben, < 5% myelotcyta és metamyelocyta a perifériás vérben, < 20% basophil a perifériás vérben és nincs extrameduallaris éri3ntettség. N z 3 EL: azonos kritériumok mint a CHR-nél, de ANC ≥ 500/mm és < 1000/mm vagy a thrombocytaszám ≥ 3 3 o c 20 000/mm és ≤ 100 000/mm . h A jelentős/major citogenetikai válasz (MCyR) magában foglalja mind a teljes (0% Ph+ metaphasis), mind a részleges (> 0%–35%) válaszokat. a

C b

I = konfidenciaintervallum; ULN = upper limit of normal range: a normálérték felső határa.

m

A o

napi egyszeri 140 mg-os dózissal klezelt Ph+ ALL-es betegeknél az MaHR medián időtartama

5 a

hónap volt, a medián PFS 4 hógnap volt, a medián teljes túlélés pedig 7 hónap volt.

G o

yermekek és serdülők f

e

ALL-ben szenvedő gyzermek-és serdülőkorú betegek

A s

kemoterápiávayl együtt alkalmazott dazatinib hatásosságát egy pivotális vizsgálatban értékelték egy évesnél idősebbg, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek- és serdülőkorú betegeknél.

y

Ebben a gmulticentrikus, korábbi adatokkal összehasonlító kontrollos II.fázisú vizsgálatban, melyben a

s

tandAard kemoterápiát dazatinib-kezeléssel egészítették ki, 106, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő gyermek-és serdülőkorú beteg, (ebből 104 beteg megerősített Ph+ ALL diagnózissal) kapott 2 60 mg/m napi dózisban dazatinibet folyamatos adagolási rend szerint, legfeljebb 24 hónapig, kemoterápiával kombinációban. 82 beteg kapott kizárólag dazatinib tablettát, és 24 kapott legalább egyszer porból készített belsőleges szuszpenziót, és utóbbiak közül 8 kizárólag a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformát kapta. Az alap kemoterápiás protokoll azonos volt az AIEOP-BFM ALL 2000-es vizsgálatban alkalmazottal (standard, több hatóanyagból álló kemoterápiás protokoll). Az elsődleges hatásossági végpont a 3 éves eseménymentes túlélés (event-free survival, EFS), ami 65,5% (55,5–73,7) volt. Az Ig/TCR átrendeződéssel mért minimális reziduális betegség (minimal residual disease, MRD) negativitási aránya 71,7% volt a konszolidációs kezelés vége után valamennyi betegnél. Ennek az

aránynak 85 beteg értékelhető Ig/TCR vizsgálatára alapozott becsült érteke 89,4% volt. Az MRD negativitási arány áramlási citometriával mért értéke az indukciós kezelés végén 66,0%, a konszolidációs kezelés végén 84,0% volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dazatinib farmakokinetikáját 229 egészséges önkéntes és 84 beteg bevonásával vizsgálták. Felszívódás A dazatinib szájon át történő bevitelt követően gyorsan felszívódik a beteg szervezetében, és 0,5– 3 órán belül eléri csúcskoncentrációját. Orális alkalmazás után az átlagos expozíció (AUCτ) emelkedése közel arányos a bevitt dózissal napi kétszeri 25–120 mg-os dózistartományban. Betegeknél a dazatinib összesített átlagos terminális felezési ideje kb. 5–6 óra. t

n

E ű

gészséges önkéntesekkel végzett vizsgálat adatai szerint, egy magas zsírtartalmú étkezés utánz 30 perccel adott egyszeri 100 mg-os dózist követően a dazatinib átlagos AUC-értéke 14%-ksal

e g

melkedett. A dazatinib beadása előtt 30 perccel elfogyasztott alacsony zsírtartalmú étkeezés a dazatinib átlagos AUC-értékének 21%-os emelkedését eredményezte. A táplálkozásmsal kapcsolatban tapasztalt hatások nem okoznak klinikailag jelentős változásokat az expozícióban. A dazatinib-

e e

xpozíció variabilitása nagyobb mértékű éhomi állapotban (variációs együtthatyó – CV% 47%), mint

a l

lacsony zsírtartalmú (CV% 39%) és magas zsírtartalmú étel (CV% 32%) eélfogyasztása után.

d

A betegpopuláció farmakokinetikai analízise alapján a dazatinib-expozeició variabilitása feltételezhetően elsősorban az egyes esetek közötti eltérő biohasznosgulás miatt következik be

( n

CV% 44%), és kisebb mértékben a biohasznosulás inter-individeuális variabilitása (CV% 30%) valamint a clearence inter-individuális variabilitása (CV% 32l%i ) miatt. Az expozíció esetek közötti random variabilitása várhatóan nem befolyásolja a kumulattaív expozíciót és a hatásosságot vagy a biztonságosságot. a

z

Eloszlás o

B h

etegeknél a dazatinib látszólagos eloszlási térfogata nagy (2505 l), a variációs együttható

( a

CV% 93%) alapján pedig arra lehet követkbeztetni, hogy a gyógyszer nagymértékben eloszlik az extravazális térben. In vitro kísérletek alapján a dazatinib klinikailag releváns koncentrációiban a

p m

lazmafehérjékhez való kötődése kb. 9o6%-os volt.

l

B a

iotranszformáció g A dazatinib emberben nagymérrtékben metabolizálódik, melynek során a metabolitok képződésében s fo 14 zámos enzim részt vesz. E gészséges önkéntesekben 100 mg C izotóppal jelzett dazatinib adagolását követően a dazatinib váltorzatlan formája a plazmában a keringő radioaktivitás 29%-át tette ki. A

p e

lazmakoncentráció ézs a mért in vitro aktivitás arra utal, hogy a dazatinib metabolitjai feltehetőleg nem játszanak fontoss szerepet a készítmény megfigyelt farmakológiai hatásaiban. A CYP3A4 a

l y

egfontosabb izgoenzim, amely felelős a dazatinib metabolizációjáért.

Eliminációy

A g

dazat inib átlagos terminális felezési ideje 3–5 óra. Az átlagos látszólagos orális clearance 363,8 l/óra volt A(CV% 81,3%). 14 Elsősorban a széklettel ürül, főként metabolitok formájában. C izotóppal jelzett dazatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 89%-a eliminálódott 10 napon belül, a radioaktivitás 4%-a a vizeletből, 85%-a a székletből volt kimutatható. A dazatinib változatlan formája a bevitt dózis 0,1%-át tette ki a vizeletben és 19%-át a székletben, a fennmaradó rész pedig metabolitok formájában ürült. Máj- és vesekárosodás A májkárosodás hatását a dazatinib egyszeri adagolásakor tapasztalt farmakokinetikai paraméterekre 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő, 50 mg dazatinibbel kezelt, és 5 súlyos májkárosodásban szenvedő, 20 mg-mal kezelt betegnél vizsgálták, olyan egészséges önkéntesekhez

viszonyítva, akik 70 mg dazatinib dózist kaptak. A dazatinib 70 mg-os dózisra számított átlagos Cmaxértéke 47%-kal, míg AUC-értéke 8%-kal csökkent a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dazatinib 70 mg-os dózisra számított átlagos Cmax-értéke 43%-kal, míg AUC-értéke 28%kal csökkent, a normál májműködésű egyénekhez viszonyítva (lásd 4.2 és 4.4 pontok). A dazatinib és metabolitjai csekély mértékben ürülnek a vesén keresztül. Gyermekek és serdülők A dazatinib farmakokinetikai tulajdonságait 104, leukaemiás vagy szolid tumoros gyermek- és serdülőkorú betegnél értékelték (72-en kaptak tablettát, és 32-en porból készített belsőleges szuszpenziót). Egy gyermekgyógyászati farmakokinetikai vizsgálatban a dózisnormalizált dazatinib-expozíció (C t, navg Cmin és Cmax) hasonlónak tűnik a 21, krónikus fázisú CML-ben szenvedő és a 16 Ph+ ALL-ben ű szenvedő betegnél. z

s

A g

dazatinib tabletta gyógyszerformájának farmakokinetikai tulajdonságait 72, relapszáleó vagy refrakter leukaemiás vagy szolid tumoros gyermek-, illetve serdülőkorú betegnél értmékelték orális a 2 2 dagolás mellett, napi egyszeri 60–120 mg/m -es, valamint napi kétszeri 50–110 mg/m -es

d e

ózistartományokban. Az adatokat két vizsgálatból gyűjtötték, és azt mutatták,y hogy a dazatinib

g l

yorsan felszívódott. Az átlagos tmax-értékek 0,5 és 6 óra közötti tartománybéan voltak, és az átlagos felezési idő az összes dózisszinten és korcsoportban 2–5 óra közé esett. Adz expozíció gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél megfigyelt dózisfüggő emelkedésével a dazatineib dózisarányos farmakokinetikája igazolódott. A dazatinib farmakokinetikájában gyegrmekek és serdülők között nem

v n

olt jelentős különbség. A dózisnormalizált dazatinib Cmax, AUCe(0-t), és AUC(INF) mértani középértéke

a

gyermekek és serdülők között a különböző dózisszintek mellliett hasonlónak mutatkozott. A populációs farmakokinetikai modell alapú szimuláció azt ptarognosztizálta, hogy a tabletta esetén a 4.2 pontban leírt, testtömegre épülő, lépcsőzetes adagoláasi javaslat várhatóan hasonló expozíciót 2 biztosít, mint a 60 mg/m -es tabletta dózis. Ezeket az zadatokat mérlegelni kell, ha a betegeket tablettáról dazatinib por belsőleges szuszpenzióhoz ogyógyszerformára állítják át, vagy fordítva.

h

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgbálatok eredményei

m é

A dazatinib nem klinikai biztonságossoági profilját számos in vitro s in vivo kísérletben vizsgálták egereknél, patkányoknál, majmoknál lés nyulaknál.

a

A rg

primer toxicitás a gastrointoestinalis, a haemopoetikus és a lymphoid szervrendszerekben nyilvánult meg. A gastrointestinalis to xficitás patkányoknál és majmoknál dózislimitáló tényező volt, mivel a bélrendszer a toxicitás állrandó célszerve volt. Patkányoknál a vörösvértest paraméterek minimális

v e

agy kisfokú csökkenzését csontvelői változások kísérték. Hasonló változások fordultak elő majmoknál is, alacsonyabb előfsordulási gyakorisággal. Patkányoknál a lymphoid toxicitás a nyirokcsomók, a lép

é y

s a thymus lymgphoid depletiójában, és a lymphoid szervek tömegének csökkenésében nyilvánult meg. A gastróointestinalis, a haemopoetikus és a lymphoid rendszerben tapasztalt változások a kezelés leállítását kyövetően reverzibilisnek bizonyultak.

g

A legAfeljebb 9 hónapig kezelt majmoknál a vesét érintő változások a vese fokozott háttér mineralizációjára korlátozódtak. Bőrvérzést figyeltek meg egy akut, egyszeri orális dózissal végzett vizsgálatban majmoknál, de nem fordult elő ismételt adagolással végzett vizsgálatokban sem majmoknál, sem patkányoknál. Patkányoknál in vitro a dazatinib gátolta a thrombocyta-aggregatiót és in vivo megnyújtotta a cuticulában a vérzési időt, de nem váltott ki spontán haemorrhagiát. A dazatinib hERG és Purkinje-rost vizsgálatokban mutatott in vitro aktivitása arra utalt, hogy potenciálisan megnyújthatja a cardioventriculáris repolarizációt (QT-szakasz). Azonban egy in vivo, egyszeri dózisú vizsgálatban, telemetriás eszközzel ellátott éber majmoknál nem tapasztaltak változásokat sem a QT-szakasz, sem az EKG-görbe alakja tekintetében. A dazatinib in vitro baktériumsejt assaykben (Ames teszt) nem volt mutagén, egy patkányokkal

végzett in vivo micronucleus tesztben pedig nem volt genotoxikus. A dazatinib in vitro, osztódó kínai hörcsög ovarium sejteken klasztogén hatású volt. A dazatinib patkányokkal végzett hagyományos fertilitási és korai embrionális fejlődési vizsgálatokban nem volt hatással a hím vagy nőstény termékenységre, de embrióelhalást okozott a humán klinikai expozióhoz közeli dózisszinteken. A dazatinib az embryofoetális fejlődési vizsgálatokban szintén okozott embrióelhalást, melynek következtében a patkányoknál csökkent az alomszám, illetve foetális csontvázelváltozásokat eredményezett patkányoknál és nyulaknál. Ezek a hatások olyan dózisoknál jelentkeztek, amelyek nem váltottak ki maternális toxicitást, azt mutatva ezzel, hogy a dazatinib egy szelektív reproduktív toxikáns anyag, mely hatását a beágyazódástól az organogenezis befejezéséig tartó fejlődési szakaszon fejti ki. Egereknél a dazatinib immunosuppressiót váltott ki, amely dózisfüggő volt, és a dózis csökkentésévetl

é n

s/vagy az adagolási rend megváltoztatásával hatékonyan lehetett kezelni. A dazatinib fototoxikűus potenciált mutatott egér fibroblastokon egy in vitro „neutral red uptake” (NRU) fototoxicitásiz vizsgálatban. A dazatinib nem bizonyult fototoxikusnak in vivo olyan expozíciós szintek mesllett,

m g

elyek szőrtelen nőstény egereknél egyszeri per os adagolás után alakultak ki, és amik ea javasolt terápiás dózis beadását követően megfigyelt (AUC alapján meghatározott) humán exmpozíció legfeljebb háromszorosának feleltek meg.

e

gy kétéves karcinogenitási vizsgálatban a patkányok napi 0,3, 1 és 3 mg/ttékg-os dózisban kaptak dazatinibet szájon át. A legnagyobb dózis olyan expozíciós szintet eredmdényezett a plazmában (AUC), amely többnyire azonos volt a napi 100 mg és 140 mg közötti javasolt teartományba eső kezdő dózisok mellett megfigyelt humán expozícióval. Nőstényeknél nagy dózis megllett, az uterusban és a cervixben kialakuló laphámsejtes karcinómák és papillomák, valamint hímeeknél kis dózis mellett kialakuló prosztata adenomák egyesített előfordulási gyakoriságának stlait isztikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg. A patkányokkal végzett karcinogenitási vizsagálatból származó eredmények relevanciája

e t

mberek esetén nem ismert. a

z

o

6 h

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

a

6 b

.1 Segédanyagok felsorolása

m

T lo

ablettamag

l a

aktóz-monohidrát g hidroxipropilcellulóz r

m o

ikrokristályos cellulóz f metakrilsav – metakrilát kropolimer (1:2)

t e

alkum z kroszkarmellóz-nátsrium magnézium-szteayrát

g

Filmbevonyat

h g

ipromellóz (E464) titánA-dioxid (E171) közepes láncú trigliceridek

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

1 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Dasatinib Accord 20 mg, 50 mg, 70 mg filmtabletta Alu/Alu buborékcsomagolás (buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcsomagolás). Egy dobozban 56 vagy 60 db filmtabletta található buborékcsomagolásban. Egy doboz 56 × 1 db vagy 60 × 1 db filmtablettát tartalmaz, adagonként perforált buborékcsomagolásban. t

n

D ű

asatinib Accord 80 mg, 100 mg, 140 mg filmtabletta z

s

A g

lu/Alu buborékcsomagolás (buborékcsomagolás vagy adagonként perforált buborékcseomagolás).

m

Egy doboz 30 vagy 56 db filmtablettát tartalmaz buborékcsomagolásban. Egy doboz 30 × 1 db vagy 56 × 1 db filmtablettát tartalmaz adagonként perforálte

b ly

uborékcsomagolásban. é Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. d

e

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések égs egyéb, a készítmény

k n

ezelésével kapcsolatos információk e

A véletlenül összetört vagy eltört tabletta megfelelő megsetmamisítése során, a cutan expozíció kockázatának minimálisra csökkentése érdekében latex avagy nitril kesztyű használata javasolt.

z

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hullaodékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

v h

onatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

a

b

7. A FORGALOMBA HOZATALmI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

A a

ccord Healthcare S.L.U. g World Trade Center, Moll de Brarcelona, s/n, E a o difici Est, 6 Planta, f 08039 Barcelona, r

S e

panyolország z

s

y

8 g

. A FORóGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

y

Dasatin igb Accord 20 mg filmtabletta EU/1A/21/1540/001 EU/1/21/1540/002 EU/1/21/1540/003 EU/1/21/1540/004 Dasatinib Accord 50 mg filmtabletta EU/1/21/1540/005 EU/1/21/1540/006 EU/1/21/1540/007 EU/1/21/1540/008 Dasatinib Accord 70 mg filmtabletta

EU/1/21/1540/009 EU/1/21/1540/010 EU/1/21/1540/011 EU/1/21/1540/012 Dasatinib Accord 80 mg filmtabletta EU/1/21/1540/013 EU/1/21/1540/014 EU/1/21/1540/015 EU/1/21/1540/016 Dasatinib Accord 100 mg filmtabletta EU/1/21/1540/017 t

E n

U/1/21/1540/018 ű EU/1/21/1540/019 z EU/1/21/1540/020 s

g

D e

asatinib Accord 140 mg filmtabletta

E m

U/1/21/1540/021 EU/1/21/1540/022 e U/1/21/1540/023 é EU/1/21/1540/024 d

e

g

9 n

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KeIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA li

a

A t

z első engedélyezés időpontja: 2022. március 24 a

z

o

1 h

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁ TUMA

a

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

( m

http://www.ema.europa.eu) található.o l

a

fo

e

z

s

y

g

y

g