Datroway 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Datroway 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg datopotamab deruxtekánt (datopotamab deruxtecan) tartalmaz injekciós üvegenként, por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz formában. Feloldást követően 20 mg/ml koncentrációban datopotamab deruxtekánt tartalmaz az 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg (lásd 6.6 pont). A datopotamab deruxtekán egy antitest–gyógyszer konjugátum (antibody-drug conjugate, ADC): tartalmaz egy emlőssejtek (kínaihörcsög-ovarium) által előállított, humanizált anti-TROP2 IgG1 monoklonális antitestet (monoclonal antibody, mAb), amely kovalensen kötődik a DXd nevű – exatekán-származék – topoizomeráz I-inhibitorhoz egy tetrapeptid alapú, hasítható kötőmolekulán keresztül. Mindegyik antitest-molekulához körülbelül 4 deruxtekán-molekula kapcsolódik. Ismert hatású segédanyag 1,50 mg poliszorbát 80-at (E 433-at) tartalmaz 100 mg-os injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz. Fehér vagy sárgásfehér, pogácsaszerű küllemű liofilizált por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőrák A Datroway monoterápia formájában javallott olyan nem reszekálható vagy metasztatizáló hormonreceptor- (HR-) pozitív, HER2-negatív emlőcarcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére, akik betegségük előrehaladott stádiumában már részesültek endokrin terápiában és legalább egy kemoterápiás kezelési vonalban (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Datroway-t kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos rendelheti, és kizárólag ilyen egészségügyi szakember felügyelete mellett adható be.

A betegek kiválasztása A nem reszekálható vagy metasztatizáló HR-pozitív, HER2-negatív emlőrák kezelésére a betegeket dokumentált – CE jelöléssel ellátott IVD teszt (lehetőség szerint) vagy egy másféle validált teszt által kimutatott – HER2-negatív eredmény alapján kell kiválasztani. Adagolás A Datroway ajánlott dózisa 6 mg/ttkg (legfeljebb 540 mg a ≥90 kg testtömegű betegeknél), melyet intravénás infúzióban, háromhetente (21 napos ciklusonként) kell beadni a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. Premedikáció és profilaktikus gyógyszerek A Datroway infúzió beadása előtt az infúzióval összefüggő reakciók megelőzése érdekében minden alkalommal meg kell fontolni az antihisztaminból és paracetamolból (glükokortikoidokkal vagy anélkül) álló premedikációs protokoll alkalmazását (lásd 4.8 pont). Profilaktikus antiemetikum (dexametazon 5-HT3-receptor-antagonistával együttadva, valamint más gyógyszerek, pl. NK1-receptor-antagonisták) alkalmazása javasolt a Datroway infúzió beadása előtt és szükség esetén az azt követő napokon is. A keratitis és a stomatitis profilaktikus kezelését lásd a 4.4 pontban. Dózismódosítás Dózismódosítás infúzióval összefüggő reakciók jelentkezése esetén Infúziós reakció jelentkezése esetén a Datroway infúzió sebességét csökkenteni kell vagy az infúziót le kell állítani. A Datroway alkalmazását életveszélyes infúziós reakció előfordulása esetén nem szabad újrakezdeni. Dózismódosítás mellékhatások jelentkezése esetén Mellékhatások jelentkezése esetén a dózis késleltetése, csökkentése vagy a kezelés leállítása válhat szükségessé az 1. és 2. táblázatban megadott irányelvek szerint. Dóziscsökkentést követően a Datroway dózisát nem szabad újra megemelni.

1. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások jelentkezése esetén

Ajánlott kezdő dózis 6 mg/ttkg (legfeljebb 540 mg a ≥90 kg testtömegű betegeknél) Első dóziscsökkentés 4 mg/ttkg (legfeljebb 360 mg a ≥90 kg-os testtömegű betegeknél) Második dóziscsökkentés 3 mg/ttkg (legfeljebb 270 mg a ≥90 kg testtömegű betegeknél)

2. táblázat: Dózismódosítás mellékhatások jelentkezése esetén

Mellékhatás Súlyossági fokozat (Grade)* Dózismódosítás

Interstitialis tüdőbetegség Tünetmentes Késleltetni kell a következő (Interstitial lung disease, ILD) / ILD/pneumonitis (Grade 1) dózist, amíg a mellékhatás # pneumonitis [lásd 4.4 és súlyossága Grade 0-ra nem 4.8 pont] rendeződik, illetve:

• ha a mellékhatás a

jelentkezés dátumától számított legfeljebb 28 napon belül rendeződik, változatlan dózist kell alkalmazni.

Mellékhatás Súlyossági fokozat (Grade)* Dózismódosítás

• ha a mellékhatás a

jelentkezés dátumától számított 28 napon túl rendeződik, egy szinttel csökkenteni kell a dózist (lásd 1. táblázat).

• amint felmerül az

ILD/pneumonitis gyanúja, megfontolandó a kortikoszteroid-kezelés. Tünetekkel járó • Végleg abba kell hagyni a ILD/pneumonitis kezelést. (Grade 2. vagy afölött) • Amint felmerül az ILD/pneumonitis gyanúja, azonnal meg kell kezdeni a kortikoszteroid-kezelést. Keratitis [lásd 4.4 és 4.8 pont] Grade 2 • Késleltetni kell a következő dózist, amíg a mellékhatás súlyossága Grade 1-ra vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik, majd folytatni kell a kezelést változatlan dózisban. Grade 3 • Késleltetni kell a következő dózist, amíg a mellékhatás súlyossága Grade 1-ra vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik, majd egy szinttel csökkenteni kell a dózist (lásd 1. táblázat). Grade 4 • Végleg abba kell hagyni a kezelést. Stomatitis [lásd 4.4 és 4.8 pont] Grade 2 • Késleltetni kell a következő dózist, amíg a mellékhatás súlyossága Grade 1-ra vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik.

• Amennyiben a mellékhatás

először jelentkezett, azonos dózissal kell folytatni a kezelést.

• Ha visszatérő a mellékhatás,

meg kell fontolni a kezelés alacsonyabb dózissal történő folytatását (lásd 1. táblázat). Grade 3 • Késleltetni kell a következő dózist, amíg a mellékhatás súlyossága Grade 1-ra vagy alacsonyabb fokozatúra nem rendeződik.

• A kezelést alacsonyabb

dózissal kell újrakezdeni (lásd 1. táblázat). Grade 4 • Végleg abba kell hagyni a kezelést.

• Az USA Nemzeti Rákkutató Intézete (NCI) által a mellékhatások közös terminológiai kritériumai (NCI

CTCAE) 5.0 verziója szerinti osztályozás alapján. # A Grade 0. az ILD/pneumonitis teljes rendeződését jelenti, amely akkor áll fenn, ha az aktív ILDre/pneumonitisre jellemző radiológiai elváltozások is teljesen eltűntek. A residualis hegesedés vagy az ILD/pneumonitis megoldódását követő fibrosis nem tekinthető aktív betegségnek. Késleltetett vagy kihagyott dózis A tervezett dózis elhalasztása (késleltetés) vagy kihagyása esetén a lehető leghamarabb be kell adni a dózist, anélkül, hogy a következő tervezett ciklust megvárnák. Az adagolás ütemezését úgy kell módosítani, hogy a dózisok közötti 3 hetes intervallum megmaradjon. Különleges betegcsoportok Idősek 65 éves és idősebb betegek esetében a Datroway dózisának módosítása nem szükséges. A datopotamab deruxtekánra vonatkozó adatok korlátozottak 85 éves vagy idősebb betegeknél. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance [CLcr] ≥30 és <90 ml/perc) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). A Datroway ajánlott adagolását súlyos vesekárosodás esetén nem állapították meg (lásd 5.2 pont). A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell. A kiinduláskor közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, 6 mg/ttkg datopotamab deruxtekánt kapó betegeknél magasabb a súlyos mellékhatások észlelt incidenciája, mint a normál vesefunkciójú betegeknél. Májkárosodás Enyhe májkárosodás esetén (összbilirubin ≤ a normál tartomány felső határa [upper limit of normal, ULN] és bármilyen glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) érték, ami >ULN; vagy: összbilirubin > 1–1,5 × ULN, tekintet nélkül a GOT értékre) nincs szükség a dózis módosítására. Közepesen súlyos májkárosodás esetén (összbilirubin > 1,5–3 × ULN, tekintet nélkül a GOT értékre) a rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat alapján nem adható ajánlás a dózismódosításra vonatkozóan. Súlyos májkárosodás esetén (összbilirubin > 3 × ULN, tekintet nélkül a GOT értékre) nem áll rendelkezésre elegendő adat, ezért a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Datroway biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Datroway-t intravénásan kell alkalmazni. Feloldását és hígítását kizárólag egészségügyi szakember végezheti, és a gyógyszert intravénás infúzióban kell beadni. A Datroway-t tilos intravénás lökés vagy bolus formájában beadni. Az első infúziót 90 perc alatt kell beadni. A betegeket az infúzió beadása alatt és az első dózist követően legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e infúziós reakció tünetei. További infúziók: Ha a korábbi infúziók beadása problémamentesen lezajlott, akkor az infúziót 30 perc alatt kell beadni. A beteget az infúzió beadása alatt és azt követően legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani.

Óvintézkedések a gyógyszer felhasználása vagy alkalmazása előtt Ez a gyógyszer monoklonális antitesthez kovalensen kötött citotoxikus összetevőt tartalmaz (lásd a 6.6 pontban a megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedéseket és a készítmény kezelésével kapcsolatos információkat). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Interstitialis tüdőbetegség / pneumonitis A Datroway alkalmazása kapcsán interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD), többek között pneumonitis eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Végzetes kimenetelű esetek is előfordultak. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal jelezzék, ha köhögést, dyspnoét, lázat és/vagy bármilyen új keletű vagy rosszabbodó légzőrendszeri tünetet tapasztalnak. A betegeknél az ILDre/pneumonitisre jellemző jelek és tünetek előfordulását ellenőrizni kell. ILD-re/pneumonitisre utaló bizonyíték esetén azonnal kivizsgálást kell kezdeni. ILD/pneumonitis gyanúja esetén a betegnél radiológiai képalkotó vizsgálatot kell végezni. A pulmonológussal történő konzultáció megfontolandó. Tünetmentes (1. fokozatú, Grade 1) ILD/pneumonitis esetén megfontolandó a kortikoszteroid-kezelés (például ≥0,5 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid). A Datroway alkalmazását késleltetni kell, amíg az ILD/pneumonitis 0. fokozatúra (Grade 0) nem rendeződik, majd a kezelést a 2. táblázatban foglaltak szerint lehet újrakezdeni (lásd 4.2 pont). Tünetekkel járó (2. vagy magasabb fokozatú, Grade 2≤) ILD/pneumonitis esetén azonnal szisztémás kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni (például ≥1 mg/ttkg/nap prednizolon vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid), amelyet legalább 14 napon át kell folytatni, majd fokozatosan, legalább 4 hét alatt kell leépíteni. Azoknál a betegeknél, akiknél tünetekkel járó (2. vagy magasabb fokozatú, Grade 2≤) ILD-t/pneumonitist diagnosztizálnak, a Datroway alkalmazását végleg le kell állítani (lásd 4.2 pont). Magasabb lehet az ILD/pneumonitis kialakulásának kockázata azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében szerepel ILD/pneumonitis, ezért ezeket a betegeket gondosan monitorozni kell. Túlérzékenység A datopotamab deruxtekán-kezeléssel összefüggésben súlyos, anaphylaxiás reakciókat figyeltek meg. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani a túlérzékenységi/allergiás reakciók észlelése érdekében, amelyek klinikai megjelenése megegyezhet az infúzióval kapcsolatos reakciókéval. Az ilyen reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereknek, valamint a sürgősségi állapotok ellátására alkalmas felszerelésnek azonnali felhasználásra rendelkezésre kell állniuk. Súlyos túlérzékenységi reakció esetén a datopotamab deruxtekán-kezelést azonnal és véglegesen abba kell hagyni. Keratitis A Datroway okozhat a szem felszínét érintő nemkívánatos hatásokat, például keratitist. A keratitis jele és tünete lehet a szemszárazság, a fokozott könnyezés, a fényérzékenység és a kóros látásváltozás (lásd 4.8 pont).

A betegeknek javasolni kell, hogy megelőzésképpen naponta többször alkalmazzanak tartósítószermentes nedvesítő szemcseppet. A betegeknek javasolni kell, hogy kerüljék a kontaktlencse-használatot, kivéve, ha azt szemész szakorvos írja elő. Új vagy rosszabbodó, keratitisre utaló tünetek és jelek esetén a beteget azonnal be kell utalni a megfelelő szemészeti vizsgálatokra. A keratitist monitorozni kell, és ha a diagnózist igazolták, akkor a Datroway következő dózisát késleltetni, illetve csökkenteni kell, vagy teljesen le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont). A vizsgálatból a klinikailag jelentős corneabetegségben szenvedő betegeket kizárták (lásd 5.1 pont). A már korábbról fennálló keratitis esetén a beteget szorosan monitorozni kell. Stomatitis A Datroway alkalmazása kapcsán stomatitis, például szájfekélyek és orális mucositis eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A megfelelő szájhigiéné alkalmazása mellett a Datroway-kezelés megkezdésekor és a kezelés alatt – megelőzésre és kezelésre – szteroidos szájöblítő (pl. dexametazon belsőleges oldat 0,1 mg/ml naponta 4-szer vagy hasonló szteroidtartalmú kezelési protokoll) alkalmazása javasolt. Ahol klinikailag indokolt, gombaellenes készítmények alkalmazása is megfontolható a helyi irányelvekkel összhangban. Profilaktikus szteroidos szájöblítő hiányában nyugtató hatású szájöblítő (pl. alkoholmentes és/vagy bikarbonát-tartalmú szájöblítő) alkalmazása javasolt a helyi irányelvek szerint. Szintén megfontolható forgácsolt jég vagy jeges víz szájban tartása az infúzió alatt. Stomatitis kialakulása esetén a szájöblítés gyakorisága növelhető és/vagy helyi kezelés is alkalmazható. A mellékhatás súlyossága alapján a dózist késleltetni, illetve csökkenteni kell, vagy a Datroway-kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.2 pont). Embryofoetalis toxicitás Állatkísérletek eredményei, valamint hatásmechanizmusa alapján a Datroway topoizomeráz I-gátló összetevője, a DXd, terhes nőknél alkalmazva embryofoetalis károsodást okozhat. Fogamzóképes nőknél a Datroway alkalmazásának megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét. A beteget tájékoztatni kell a magzatra nézve esetlegesen fennálló kockázatokról. A fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy a kezelés alatt és a Datroway utolsó dózisának alkalmazása után még legalább 7 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk. Azon férfi betegeket, akik női partnere fogamzóképes, tájékoztatni kell, hogy a kezelés alatt és a Datroway utolsó dózisának alkalmazása után még legalább 4 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek Közepesen súlyos májkárosodásban és súlyos májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Mivel a topoizomeráz I-gátló DXd eliminációjának fő útja a metabolizmus és az epével történő kiválasztódás, a Datroway közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatossággal alkalmazandó (lásd 4.2 és 5.2 pont). Ismert hatású segédanyagok 1,5 mg poliszorbát 80-at tartalmaz a gyógyszer injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A datopotamab deruxtekánnal klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Datrowayjel megegyező DXd hordozott molekulát tartalmazó trasztuzumab deruxtekánnal (T-DXd) viszont végeztek klinikai gyógyszer–gyógyszer kölcsönhatási vizsgálatokat. A DXd Cmax-értékét nem befolyásolta sem a ritonavir (CYP3A4-, OATP1B1- és 1B3-inhibitor), sem az itrakonazol (CYP3A4-

inhibitor). Az AUC-t mindkét inhibitor az 1,2-szeresére emelte, amit nem tekintettek klinikailag relevánsnak. Ezért a CYP3A4-, OATP1B1- és OATP1B3-inhibitoroknak valószínűleg nincs klinikailag jelentős hatása a datopotamab deruxtekánból felszabaduló deruxtekán farmakokinetikájára.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Fogamzóképes nőknél a Datroway alkalmazásának megkezdése előtt ki kell zárni a terhesség lehetőségét. Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Datroway-kezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazása után még legalább 7 hónapig. A férfiaknak, akik női partnere fogamzóképes, hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a Datroway-kezelés alatt és az utolsó dózis alkalmazása után még legalább 4 hónapig. Terhesség A Datroway terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatkísérletek eredményei, valamint hatásmechanizmusa alapján azonban a topoizomeráz I-gátló összetevő, a DXd, terhes nőknél alkalmazva embryofoetalis károsodást okozhat (lásd 5.3 pont). A Datroway alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A beteget a terhesség előtt tájékoztatni kell a magzatra nézve esetlegesen fennálló kockázatokról, illetve arról, hogy amint teherbe esik, azonnal keresse fel kezelőorvosát. Szoptatás Nem ismert, hogy a datopotamab deruxtekán kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A humán IgG kiválasztódik a humán anyatejbe. Mivel a szoptatott gyermeknél fennáll a súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata, ezért a Datroway-kezelés megkezdése előtt a szoptatást fel kell függeszteni. A szoptatást a kezelés befejezése után 1 hónappal lehet megkezdeni. Termékenység A datopotamab deruxtekán humán termékenységre gyakorolt hatásaira vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az állatokkal végzett toxicitásvizsgálatok eredményei alapján a Datroway károsan befolyásolhatja a női és férfi reproduktív funkciót és termékenységet (lásd 5.3 pont). A kezelés előtt mind a férfiaknak, mind a nőknek tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésével kapcsolatban. Nem ismert, hogy a datopotamab deruxtekán vagy annak metabolitjai megtalálhatók-e az ondóban. Férfiak számára a kezelés teljes időtartama alatt, valamint a Datroway utolsó dózisától számított legalább 4 hónapon át tilos a spermafagyasztás, valamint a spermadonáció. A nők a kezelési időszak alatt és a Datroway utolsó adagját követően legalább 7 hónapig nem adományozhatnak petesejtet, és nem történhet petesejtleszívás saját részre sem.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Datroway befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy a gépjárművezetés és a gépek kezelése során legyenek óvatosak, amennyiben a Datroway-kezelés alatt kimerültséget vagy látászavart tapasztalnak (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az összesített biztonságossági profilt két klinikai vizsgálat alapján értékelték, amelyekben 443 beteg vett részt. A betegek 6 mg/ttkg Datroway-t kaptak emlőrák kezelésére. A Datroway medián expozíciója az adatállományban 6,2 hónap volt (tartomány: 0,7–28,5 hónap). A leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: stomatitis (64,8%), hányinger (57,6%), kimerültség (42,7%), alopecia (37,2%), obstipatio (33,0%), hányás (26,0%), szemszárazság (25,5%), COVID19 (17,8%), keratitis (17,8%), anaemia (17,2%), csökkent étvágy (16,3%), emelkedett GOT (16,0%), kiütés (15,3%), hasmenés (12,9%) neutropenia (12,0%) és emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint (GPT) (10,4%). A leggyakoribb 3–4. fokozatú (Grade 3/4) mellékhatások a következők voltak: stomatitis (7,9%), kimerültség (4,3%), anaemia (3,2%), emelkedett GOT (2,7%), hányás (1,6%), emelkedett GPT (1,6%), hányinger (1,4%), húgyúti fertőzés (1,4%), COVID19 (1,1%), csökkent étvágy (1,1%), neutropenia (1,1%) és pneumonia (1,1%). 5. fokozatú (Grade 5) mellékhatások a betegek 0,7%-ánál fordultak elő ILD/pneumonitis, dyspnoe és szepszis miatt. A leggyakoribb súlyos mellékhatás a COVID19 (1,4%), a húgyúti fertőzés (1,1%), az ILD/pneumonitis (1,1%) és a szepszis (1,1%) volt. A kezelés mellékhatások miatti felfüggesztésének aránya 3,6% volt. A kezelés felfüggesztéséhez vezető leggyakoribb mellékhatás az ILD/pneumonitis volt (2,0%). A mellékhatások miatti dóziscsökkentés gyakorisága 21,0% volt. A dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb mellékhatás a stomatitis (12,9%), a kimerültség (3,2%), a hányinger (1,8%) és a keratitis (1,4%) volt. A dózis mellékhatások miatti megszakításának gyakorisága 19,6% volt. A dózis megszakításához vezető leggyakoribb mellékhatás a stomatitis (5,2%), a COVID19 (4,1%), a kimerültség (2,3%), az ILD/pneumonitis (1,6%), a pneumonia (1,6%), a keratitis (1,4%) és az infúzióval összefüggő reakciók (1,1%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 3. táblázat tartalmazza a Datroway-jel kapcsolatosan jelentett mellékhatásokat. A mellékhatások szervrendszer és gyakorisági kategória alapján kerülnek felsorolásra. A mellékhatások gyakorisága az összes mellékhatás gyakoriságán alapul, ahol a mellékhatások egy részének a datopotamab deruxtekán alkalmazásától eltérő okai lehetnek, mint például betegség, egyéb gyógyszerek vagy a kezeléshez nem köthető okok. A gyógyszermellékhatások súlyosságát a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) alapján határozták meg:

1. fokozatú (Grade 1) = enyhe, 2. fokozatú (Grade 2) = közepes, 3. fokozatú (Grade 3) = súlyos,
2. fokozatú (Grade 4) = életveszélyes, 5. fokozatú (Grade 5) = halálos.

A gyakorisági kategóriák az alábbiak szerint kerülnek meghatározásra: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: 6 mg/ttkg datopotamab deruxtekánnal kezelt betegeknél tapasztalt mellékhatások

Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

a Nagyon gyakori COVID19 b Gyakori húgyúti fertőzés, pneumonia , szepszis

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

c Nagyon gyakori anaemia, neutropenia Gyakori leukopenia

Szervrendszer Gyakorisági kategória Mellékhatás

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert anaphylaxiás reakció

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Nagyon gyakori csökkent étvágy

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori dysgeusia

Szembetegségek és szemészeti tünetek

d Nagyon gyakori keratitis , szemszárazság e Gyakori conjunctivitis , homályos látás, fokozott könnyezés, blepharitis, Meibom-mirigy-diszfunkció, photophobia Nem gyakori látáskárosodás

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

f Gyakori ILD/pneumonitis, dyspnoe

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

g Nagyon gyakori stomatitis , hányás, hányinger, hasmenés, obstipatio

Gyakori szájszárazság

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

h Nagyon gyakori alopecia, kiütés Gyakori pruritus, száraz bőr, a bőr i hyperpigmentatiója, madarosis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

j Nagyon gyakori kimerültség

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

k Gyakori infúzióval összefüggő reakciók

a Például COVID19, COVID19-pneumonia, pozitív SARS-CoV-2-teszt. b Például pneumonia, alsó légúti fertőzés és gombás alsó légúti fertőzés. c Például neutropenia és csökkent neutrophilszám. d Például keratitis, keratitis punctata és ulceratív keratitis. e Például conjunctivitis, conjunctivabetegség, kötőhártya-hyperaemia és kötőhártya-irritáció. f Például interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis. g Például stomatitis, aphthás fekély, glossitis, szájfekélyek, odynophagia, szájfájdalom, oropharyngealis fájdalom és pharyngitis. h Például kiütés, erythematosus kiütés, maculopapularis kiütés és viszkető kiütés. i Például a bőr hyperpigmentatiója és bőrelszíneződés. j Például kimerültség és asthenia. k Infúzióval összefüggő reakció minden olyan reakció (infúzióval összefüggő reakció, pruritus és kiütés), amely a Datroway infúzió beadásának napján jelentkezik. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Interstitialis tüdőbetegség / pneumonitis ILD/pneumonitis a 6 mg/ttkg Datroway-jel kezelt emlőrákos betegek 4,7%-ánál fordult elő, amelyből egy független vizsgálat 3,6%-ot nyilvánított gyógyszerrel összefüggő ILD/pneumonitisnek. Az ILD/pneumonitis legtöbbször 1. fokozatú (2,9%) volt. A betegek 0,9%-ánál fordultak elő 2. fokozatú, szintén 0,9%-ánál 3. fokozatú események. A betegek 0,2%-ánál fordult elő 5. fokozatú, gyógyszerrel összefüggő eseménynek nyilvánított eset. Az ILD/pneumonitis első jelentkezéséig eltelt medián idő 5,8 hónap (tartomány: 1,1–10,8) volt.

Szemfelszíni mellékhatások A szemfelszíni nemkívánatos hatások a Datroway-jel kezelt betegek 49,0%-ánál fordultak elő, amelyek 35,0%-a 1. fokozatú, 12,2%-a 2. fokozatú és 1,8%-a 3. fokozatú volt. Keratitis a Datrowayjel kezelt betegek 17,8%-ánál fordult elő, és a betegek 13,3%-ánál volt 1. fokozatú, 3,6%-ánál

1. fokozatú és 0,9%-ánál 3. fokozatú. A keratitis első jelentkezéséig eltelt medián idő 4,1 hónap

(tartomány: 0–23,2) volt. A keratitis miatt a kezelést a betegek 0,5%-ánál kellett felfüggeszteni. Stomatitis Stomatitis a Datroway-jel kezelt betegek 64,8%-ánál fordult elő, és a betegek 29,3%-ánál volt

1. fokozatú, 27,5%-ánál 2. fokozatú és 7,9%-ánál 3. fokozatú. A stomatitis első jelentkezéséig eltelt

medián idő 0,6 hónap (tartomány: 0,03–12,2) volt. A stomatitis miatt a kezelést a betegek 0,5%-ánál kellett felfüggeszteni. Hematológiai események A TROPION-Breast01 vizsgálatban a neutropenia a Datroway-jel kezelt betegek 11,7%-ánál fordult elő (1,1% volt ≥3. fokozatú). Leukopenia a Datroway-jel kezelt betegek 3,6%-ánál fordult elő (egyik sem volt ≥3. fokozatú). Kolóniastimuláló faktort a Datroway-jel kezelt betegek 2,7%-ánál alkalmaztak. Idősek A 443, emlőrákban szenvedő, 6 mg/ttkg Datroway-jel kezelt beteg 23,3%-a volt 65 éves vagy idősebb, és 4,7%-a volt 75 éves vagy idősebb. A korlátozott mennyiségű adat miatt a biztonságosság 85 éves vagy idősebb betegeknél nem meghatározható. A 3–4. fokozatú mellékhatások numerikusan kisebb arányban (24,3% vs. 25,0%), míg a súlyos mellékhatások (9,7% vs. 6,8%) és a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások (3,9% vs. 3,5%) numerikusan nagyobb arányban fordultak elő a 65 éves vagy idősebb, mint a 65 évesnél fiatalabb betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás kezelésére jelenleg nem áll rendelkezésre specifikus terápia. A javasolt adagolásnál nagyobb dózisok esetén a mellékhatások kockázata fokozott lehet. Általános szupportív terápia és megfelelő kezelés alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer konjugátumok, ATC-kód: L01FX35

Hatásmechanizmus A datopotamab deruxtekán egy TROP2-t célzó antitest–gyógyszer konjugátum. Az antitest egy humanizált anti-TROP2 IgG1, amely a topoizomeráz I-gátló deruxtekánhoz (DXd) kapcsolódik egy tetrapeptid alapú hasítható kötőmolekulán keresztül. Az antitest–gyógyszer konjugátum a plazmában stabil. Az antitest kötődik a – bizonyos tumorsejtek felszínén expresszált – TROP2-receptorhoz. A kötődés után a datopotamab deruxtekán bejut a tumorsejtekbe. Ezt követően a DXd felszabadulása károsítja a DNS-t és a topoizomeráz I gátlásával beindul az apoptotikus sejthalál. A datopotamab deruxtekán in vitro igazolt közvetett citotoxicitást is mutathat az antitestfüggő celluláris citotoxicitás (ADCC), az antitestfüggő celluláris fagocitózis (ADCP) és a DXd bystander citotoxicitásának mechanizmusán keresztül, amely a TROP2-t expresszáló tumorsejtekkel és a szomszédos sejtekkel szemben is érvényesül. Farmakodinámiás hatások Immunogenitás Mint minden terápiás protein esetében, ennél is fennáll az immunogenitás lehetősége. A 6 mg/ttkg Datroway NSCLC-s és emlőrákos betegek számára történő adagolásával végzett klinikai vizsgálatban az 5,5 hónapos medián időtartamú kezelési fázis alatt a datopotamab deruxtekán elleni antitestek incidenciája 16% (146/912) volt, a datopotamab deruxtekán elleni neutralizáló antitestek incidenciája pedig 2,5% (23/912). A gyógyszer elleni antitesteknek nem volt látható hatásuk a datopotamab deruxtekán farmakokinetikájára, illetve hatásosságára. A datopotamab deruxtekán biztonságosságára vonatkozóan klinikailag jelentős hatást nem figyeltek meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság HR+/HER2- emlőrák TROPION-Breast01 (NCT05104866) A Datroway hatásosságát a multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, 732 irreszekábilis vagy metasztatizáló HR-pozitív vagy HER2-negatív (IHC0, IHC1+ vagy IHC2+/ISH-) emlőrákos beteg körében végzett TROPION-Breast01 vizsgálatban értékelték. Beválogatási kritérium volt a progrediált állapot, és a betegeknek alkalmatlannak kellett lenniük az endokrin terápiára. A követelmények szerint a betegek irreszekábilis vagy metasztatizáló betegségét legalább egy vagy két kemoterápiás kezelési vonallal előzetesen már kezelték. A klinikailag inaktív agyi metasztázissal rendelkező betegeket bevonták a vizsgálatba. A szűréskor kizárták a vizsgálatból az eleve IDL-ben/pneumonitisben, jelentős szív-, tüdő- vagy corneabetegségben szenvedő betegeket, illetve azokat, akiknél korábban szteroidkezelést igénylő IDL/pneumonitis lépett fel. Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) >1 teljesítménystátuszú betegeket szintén nem vonták be a vizsgálatba. Összesen 732 beteget randomizáltak 1:1 arányban a háromhetente intravénás infúzióban adott Datroway 6 mg/ttkg (n = 365), illetve a kezelőorvos által választott kemoterápiás csoportba (Investigator's Choice of Chemotherapy, ICC; n=367, eribulin 59,9%, kapecitabin 20,7%, vinorelbin 10,4% vagy gemcitabin 9,0%). A kezelést az elfogadhatatlan toxicitás vagy a betegség progressziójának jelentkezéséig alkalmazták. A randomizációkor a betegeket a korábbi kemoterápiás kezelési vonalak (egy vagy kettő), a korábbi CDK4/6-inhibitor-kezelés (igen vagy nem) és földrajzi régió (Amerikai Egyesült Államok, Európa, a világ többi része) alapján rétegezték. A tumorról hathetente végeztek képalkotó vizsgálatot a betegség progressziójáig. A elsődleges hatásossági kettős végpont a progressziómentes túlélés (PFS) és teljes túlélés (OS) volt. Az előbbit a vak jellegű független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) alapján, a RECIST v.1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, Válaszértékelési kritériumok szolid tumorok esetén) kritériumok szerint határozták meg. Az igazolt objektív válaszarány (objective response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) másodlagos végpont volt.

A betegek kiindulási demográfiai adatai és betegségjellemzői hasonlóak voltak a kezelési karokon. A medián életkor 55 év volt (tartomány: 28–86); 22,3% volt a ≥ 65 évesek és 98,8% a nők aránya. A betegek 47,8%-a fehér bőrű, 1,5%-a fekete bőrű, 40,7%-a ázsiai; 11,3%-a hispániai/latin etnikumú volt; az ECOG teljesítménystátusz értéke a betegek 57%-ánál 0; 42,3%-ánál 1 volt. A betegek 97,3%ának volt visceralis betegsége, 71,9%-ának volt májmetasztázisa és 7,9%-ának volt stabil agyi metasztázisa a kiinduláskor, a randomizáció időpontjában. A betegek 60,2%-a részesült korábbi (neo-)adjuváns endokrin terápiában, 88,5%-a részesült korábbi endokrin terápiában az irreszekábilis vagy metasztatizáló betegsége miatt, és minden beteg részesült korábbi kemoterápiás kezelésben az irreszekábilis vagy metasztatizáló betegsége miatt. Összesen a betegek 80,7%-a kapott korábban taxánokat, illetve 63,8%-a antraciklineket. A betegek 62%-a részesült egy, 37,7%-uk pedig két kemoterápiás kezelési protokollban az irreszekábilis vagy metasztatizáló betegsége miatt. A betegek 82,5%-a részesült korábbi CDK4/6-inhibitor-kezelésben. A hatásossági eredmények a 4. táblázatban és az 1. és a 2. ábrán szerepelnek.

4. táblázat: A TROPION-Breast01 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági paraméter Datroway Kemoterápia

(n = 365) (n = 367)

a

Progressziómentes túlélés a BICR alapján

Események száma (%) 212 (58,1) 235 (64,0) Medián, hónap (95%-os CI) 6,9 (5,7; 7,4) 4,9 (4,2; 5,5) Veszélyhányados (95%-os CI) 0,63 (0,52; 0,76)

b p-érték <0,0001

c, d

Teljes túlélés

Események száma (%) 223 (61,1) 213 (58,0) Medián, hónap (95%-os CI) 18,6 (17,3; 20,1) 18,3 (17,3; 20,5) Veszélyhányados (95%-os CI) 1,01 (0,83; 1,22)

e p-érték 0,9445

a, f

Objektív válaszarány a BICR alapján

n (%) 133 (36,4) 84 (22,9) 95%-os CI 31,4; 41,3 18,6; 27,2

a, f

A terápiás válasz időtartama a BICR alapján

Medián, hónap (95%-os CI) 6,7 (5,6; 9,8) 5,7 (4,9; 6,8)

a Az adatzárás időpontja 2023. július 17. volt. b A p-érték előre meghatározott határértéke 0,01 volt. c Az adatzárás időpontja 2024. július 24. volt. d A kezelés abbahagyása után a datopotamab deruxtekán karon a betegek 12,3%-a, az ICC karon a betegek 24,0%-a kapott további trasztuzumab deruxtekán és/vagy szacituzumab-govitekán-kezelést. e A p-érték előre meghatározott határértéke 0,0403 volt. f A végpontokat leíró jelleggel elemezték.

Teljes túlélés (%)

1. ábra: A PFS Kaplan–Meier-görbéje a TROPION-Breast01 vizsgálatban (adatzárás: 2023.

július 17.)

Progressziómentes túlélés (%)

Cenzorált adatok Datopotamab deruxtekán (n = 365) ICC (n=367)

Kockázatnak kitett betegek száma Datopotamab deruxtekán (n = 365) A randomizáció óta eltelt idő (hónap) ICC (n = 367)

A BICR alapján meghatározott PFS javulása egyöntetű volt az előre meghatározott – földrajzi régió szerinti, CDK4/6-inhibitor-kezelés szerinti, illetve korábbi kezelés szerinti – alcsoportokban.

2. ábra: Az OS Kaplan–Meier-görbéje a TROPION-Breast01 vizsgálatban (adatzárás: 2024.

július 24.)

Cenzorált adatok Datopotamab deruxtekán (n = 365) ICC (n = 367)

Kockázatnak kitett betegek száma Datopotamab deruxtekán (n = 365) A randomizáció óta eltelt idő (hónap) ICC (n = 367)

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a Datroway vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőrák esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A datopotamab deruxtekán farmakokinetikáját 729 beteg vizsgálata alapján határozták meg. A Datroway ajánlott adagolása mellett a datopotamab deruxtekán és a DXd Cmax értékének mértani átlaga (variációs koefficiens [CV]%) 154 µg/ml (20,3%), illetve 2,82 ng/ml (58,1%) volt. A datopotamab deruxtekán és a DXd AUC (plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület) értéke 671 µg × nap/ml (31,4%), illetve 18,5 ng × nap/ml (42,6%) volt az első ciklus első dózisa után.

Eloszlás A datopotamab deruxtekán dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata 3,52 l. In vitro, 10 és 100 ng/ml közötti koncentrációtartományban a DXd átlagos humánplazmafehérje-kötődése 96,8 és 98,0% között volt, a DXd vér–plazma koncentrációjának aránya pedig 0,59-0,62 volt. Biotranszformáció A datopotamab deruxtekánt intracellulárisan lizoszomális enzimek hasítják, felszabadítva a DXd-t. A humanizált TROP2 IgG1 monoklonális antitest várhatóan az endogén IgG-vel megegyező módon kisméretű peptidekké és aminosavakká bomlik le a katabolikus anyagcsereutakon. Humán májmikroszómával végzett in vitro anyagcserevizsgálatok azt mutatták, hogy a DXd elsősorban a CYP3A4-en keresztül, oxidatív úton metabolizálódik, és az UGT, illetve más CYP enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben. Elimináció A datopotamab deruxtekán intravénás alkalmazása után a datopotamab deruxtekán clearance-ét 0,57 l/nap-ra becsülték. A datopotamab deruxtekán medián eliminációs felezési ideje (t1/2) 4,82 nap, a DXd látszólagos medián t1/2 értéke pedig körülbelül 5,50 nap volt. A DXd in vitro a P-gp, az OATP1B1, az OATP1B3, a MATE2-K, az MRP1 és a BCRP szubsztrátjaként viselkedett. A DXd kiválasztódását embernél nem vizsgálták. In vitro interakciók A Datroway hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vitro vizsgálatok alapján a DXd nem gátolja és nem indukálja a főbb CYP450 enzimeket, például a CYP1A2-t, 2B6-t, 2C8-t, 2C9-t, 2C19-t, 2D6-t és 3A-t. In vitro vizsgálatok alapján a DXd nem gátolja az OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B1-, OATP1B3-, MATE1-, MATE2-K-, P-gp-, BCRPvagy BSEP-transzportereket. Más gyógyszerek hatása a Datroway farmakokinetikájára A DXd in vitro a P-gp, az OATP1B1, az OATP1B3, az MATE2-K, az MRP1 és a BCRP szubsztrátjaként viselkedett. Nem várható klinikailag számottevő gyógyszerkölcsönhatás olyan gyógyszerekkel, amelyek a MATE2-K-, az MRP1-, a P-gp-, az OATP1B1- vagy a BCRP-transzporterek inhibitorai (lásd 4.5 pont). Linearitás/nonlinearitás Az intravénásan alkalmazott datopotamab deruxtekán és a felszabadult DXd expozíciója a 4– 10 mg/ttkg-os dózistartományban (az ajánlott dózis körülbelül 0,7–1,7-szerese) dózisarányosan növekedett. Az 1. és a 3. ciklus között nem figyelték meg a datopotamab deruxtekán akkumulációját a 6 mg/ttkg dózis mellett. Különleges betegcsoportok A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (26 és 86 év között), a nem, a rassz és a régió nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a datopotamab deruxtekán, illetve a DXd expozícióját. A datopotamab deruxtekán és a DXd átlagos eloszlási térfogata és clearance-e a testtömeg növekedésével (35,6–156 kg) nő. Ez klinikailag relevánsnak tekinthető. Az adagolásra vonatkozó ajánlásokat lásd a 4.2 pontban.

Vesekárosodás A vesekárosodás hatását értékelő célzott vizsgálatot nem végeztek. Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr ≥30 és <90 ml/perc; a Cockcroft–Gault-képlet alapján megbecsülve) szenvedő betegek bevonásával végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a datopotamab deruxtekán és a DXd farmakokinetikáját – a normál veseműködéshez (CLcr ≥90 ml/perc) képest – nem befolyásolta az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A májkárosodás hatását értékelő célzott vizsgálatot nem végeztek. Enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a datopotamab deruxtekán, illetve a DXd farmakokinetikája enyhe fokú májkárosodás esetén (összbilirubin ≤ULN és bármilyen GOT >ULN vagy összbilirubin > 1–1,5 × ULN tekintet nélkül a GOT értékre) nem változik a normál májműködés esetén tapasztalhatóhoz képest. Közepesen súlyos májkárosodás esetén (összbilirubin > 1,5–3 × ULN tekintet nélkül a GOT értékre) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre bármilyen következtetés levonásához. Súlyos májkárosodás esetén (összbilirubin > 3 × ULN tekintet nélkül a GOT értékre) nincs elegendő adat, ezért a közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeket szorosan monitorozni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitás ismétlődő adagolás esetén Állatoknál a nyirokszerveket és a vérképző szerveket, továbbá a herét, vesét, hím és a nőstény szaporítószerveket, a tüdőt, bőrt, szemet (corneát), májat és a metszőfogakat érintő toxicitást figyeltek meg a datopotamab deruxtekán alkalmazása után, amikor a topoizomeráz I-inhibitor expozíciós szintje kisebb volt a klinikai plazmaexpozíciónál. Ezeknél az állatoknál az antitest–gyógyszer-konjugátum (antibody-drug conjugate, ADC) expozíciós szintje a klinikai plazmaexpozícióhoz hasonló vagy afeletti volt. Genotoxicitás A DXd egyaránt clastogen hatású volt patkánynál egy in vivo csontvelőmicronucleus-tesztben, valamint kínai hörcsögnél egy in vitro tüdőkromoszóma-aberrációs tesztben. Karcinogenitás A datopotamab deruxtekánnal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Reprodukciós és fejlődési toxicitás A datopotamab deruxtekánnal nem végeztek a termékenységre gyakorolt hatást értékelő célzott vizsgálatot. Egy patkányokkal végzett állatkísérletes toxicitásvizsgálat eredményei alapján a datopotamab deruxtekán 200 mg/ttkg dózisban (az AUC alapján ez az ajánlott 6 mg/ttkg humán dózis körülbelül 29-szerese) károsan befolyásolhatja a férfi és női reproduktív funkciókat és termékenységet, amikor a topoizomeráz I-inhibitor expozíciós szintje kisebb a klinikai plazmaexpozíciónál. A hím reproduktív traktusra gyakorolt toxicitás a herét érintette (az epithelium germinativum degeneratív elváltozásai és a tubulus seminiferus atrófiája), valamint a mellékherét is (a ductalis epithelium sejtjeinek szórványos nekrózisa, sejttörmelék a ductusban és a spermiumok számának csökkenése a ductusban). Az elváltozások nem szűntek meg a kezelés 8 hetes szünete után, kivéve a ductalis epithelium sejtjeinek szórványos nekrózisát. A női termékenységre gyakorolt hatások – beleértve az atreticus tüszők számának növekedését a petefészkekben és a hüvelynyálkahártya epitheliumsejtjeinek szórványos nekrózisát – reverzibilisek lehetnek. A datopotamab deruxtekánnal nem végeztek reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatot. Az általános állatkísérletes toxicitásvizsgálatok eredményei alapján a datopotamab deruxtekán és a DXd

toxikus hatást fejtett ki a gyorsan osztódó sejtekre (here), a DXd pedig genotoxikus volt, ami potenciális embryotoxicus és teratogén hatásra utal.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát Szacharóz Poliszorbát 80 (E 433)

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Nátrium-klorid oldatos infúziót tilos használni a feloldáshoz és a hígításhoz, mivel csapadékképződést idézhet elő.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 4 év Elkészített oldat Az elkészített oldat 2 ºC–8 ºC-on tárolva 48 órán keresztül őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős. Ez a tárolási idő 2 ºC– 8 °C-on általában nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a feloldás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. Hígított oldat A hígított oldatot ajánlott azonnal felhasználni. Ha nem használják fel azonnal, szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) legfeljebb 4 órán át vagy hűtőszekrényben, 2 °C–8 °C-on legfeljebb 24 órán át tárolható (beleértve az elkészítést és az infúzió beadását), fénytől védve.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Datroway 10 ml-es, 1-es típusú, borostyánszínű boroszilikát üvegből készült, fluorgyanta bevonattal ellátott butilgumi dugóval és polipropilén/kék, lepattintható rolnizott alumíniumkupakkal lezárt injekciós üvegben kerül forgalomba. 1 db injekciós üveget tartalmaz dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Datroway citotoxikus összetevőt tartalmaz, és kizárólag a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvos felügyelete mellett adható be. A daganatellenes és citotoxikus gyógyszerek megfelelő előkészítésére, kezelésére és ártalmatlanítására vonatkozó előírásokat be kell tartani. Az alábbi feloldási és hígítási eljáráshoz megfelelő aszeptikus technikát kell alkalmazni. Feloldás

• A feloldást közvetlenül a hígítás előtt kell végezni.
• A teljes dózis biztosításához több injekciós üveg felbontására is szükség lehet. Számítsa ki a

dózist (mg), az elkészített Datroway oldatból szükséges össztérfogatot, valamint a felbontandó Datroway injekciós üvegek számát (lásd 4.2 pont).

• Oldja fel mindegyik, 100 mg hatóanyagot tartalmazó injekciós üveg tartalmát steril fecskendő

segítségével oly módon, hogy lassan 5 ml injekcióhoz való vizet fecskendez mindegyik injekciós üvegbe, hogy a végkoncentráció 20 mg/ml legyen.

• Óvatosan forgassa az injekciós üvegeket, amíg a tartalmuk teljesen fel nem oldódik. Ne rázza!
• Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel

azonnal, akkor az elkészített oldat 2 ºC–8 ºC-on tárolva 48 órán keresztül őrzi meg kémiai és fizikai stabilitását. A feloldott Datroway-t tartalmazó injekciós üvegek hűtőszekrényben 2 °C– 8 °C-on tárolhatók, fénytől védve. Nem fagyasztható!

• A feloldott készítmény nem tartalmaz tartósítószert, és kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál.

Hígítás

• Egy steril fecskendő segítségével szívja fel az injekciós üveg(ek)ből a kiszámított mennyiséget.

Szabad szemmel vizsgálja meg az elkészített oldatot, és ellenőrizze, hogy nem láthatók-e benne makroszkópos részecskék vagy nincs-e elszíneződés. Az oldatnak tisztának és színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. Ne használja fel, ha szabad szemmel észlelhető részecskék figyelhetők meg, illetve ha az oldat zavaros vagy elszíneződött.

• Hígítsa a feloldott Datroway kiszámított térfogatát 100 ml 5%-os glükózoldatot tartalmazó

infúziós zsákban. Ne használjon nátrium-klorid oldatot (lásd 6.2 pont). Poli(vinil-klorid) (PVC) vagy poliolefin (polipropilén [PP] vagy etilén és propilén kopolimer) infúziós zsák használata javasolt.

•	Óvatosan forgassa át az infúziós zsákot, hogy az oldat alaposan összekeveredjen. Ne rázza!
•	A fénytől való védelem érdekében fedje le az infúziós zsákot.
•	Ha az oldatot nem használják fel azonnal, szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) legfeljebb 4 órán át (az

elkészítést és az infúzió beadását is beleértve) vagy hűtőszekrényben 2 °C–8 °C-on legfeljebb 24 órán át tárolható, fénytől védve. Nem fagyasztható!

• Az injekciós üvegben maradt, fel nem használt mennyiséget meg kell semmisíteni.

Beadás

• Ha az elkészített oldatos infúziót hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolták, beadás előtt javasolt

megvárni, amíg az oldatos infúzió szobahőmérsékletűre melegszik, ezalatt fénytől védve tárolandó.

• A Datroway-t intravénás infúzióként, csak PVC-ből, polibutadiénből (PBD-ből) vagy kis

sűrűségű polietilénből (LDPE-ből) készült infúziós szerelékkel szabad beadni.

• A Datroway infúziót 0,2 mikronos beépített politetrafluor-etilén (PTFE), poliéterszulfon (PES)

nylon 66-ból készült szűrővel kell beadni.

• Nem szabad intravénás lökés vagy bolus formájában beadni (lásd 4.2 pont).
• A fénytől való védelem érdekében fedje le az infúziós zsákot.

• A Datroway más gyógyszerekkel nem keverhető, és nem adható be más gyógyszer a Datroway

infúziós szerelékén keresztül. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Daiichi Sankyo Europe GmbH Zielstattstrasse 48 81379 München Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/25/1915/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. április 4.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu).