1. A GYÓGYSZER NEVE
Daurismo 25 mg filmtabletta Daurismo 100 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Daurismo 25 mg filmtabletta
25 mg glaszdegibnek megfelelő glaszdegib-maleátot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag 1,3 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
Daurismo 100 mg filmtabletta
100 mg glaszdegibnek megfelelő glaszdegib-maleátot tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag 5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Daurismo 25 mg filmtabletta
7 mm-es kerek, sárga filmtabletta, egyik oldalán „Pfizer”, másik oldalán „GLS 25” mélynyomással.
Daurismo 100 mg filmtabletta
11 mm-es kerek, halvány narancssárga filmtabletta, egyik oldalán „Pfizer”, másik oldalán „GLS 100” mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Daurismo – alacsony dózisú citarabinnal együttesen alkalmazva – az újonnan diagnosztizált de novo vagy másodlagos akut myeloid leukaemia (AML) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem alkalmasak a szokásos indukciós kemoterápiára.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Daurismo-t kizárólag olyan orvos írhatja fel, illetve olyan orvos felügyelete mellett írható fel, aki tapasztalattal rendelkezik daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában.
Adagolás
A javasolt dózis naponta egyszer 100 mg glaszdegib alacsony dózisú citarabinnal kombinációban (lásd 5.1 pont). A glaszdegib-kezelést addig kell folytatni, amíg a betegnek klinikai előnye származik belőle.
A glaszdegib késve alkalmazott vagy kihagyott dózisai Ha a beteg kihányja a dózist, nem szabad pótlólagos dózist bevennie; a betegnek meg kell várnia a következő esedékes dózis időpontját. Ha a beteg kihagy egy dózist vagy nem veszi be a szokott időben, akkor azt be kell vennie, amint eszébe jut, kivéve ha már több mint 10 óra eltelt a szokásos bevételi időhöz képest, mivel ez esetben a betegnek nem szabad bevennie a kihagyott dózist. A betegnek nem szabad egyszerre 2 adagot bevennie a kihagyott dózis pótlására.
Dózismódosítás Az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján dózismódosításra lehet szükség. Ha dóziscsökkentés szükséges, akkor a dózist napi egyszer 50 mg szájon át bevett glaszdegibre kell csökkenteni.
A dózismódosítás és bizonyos mellékhatások kezelési irányelvei az 1., 2., 3. és 4. táblázatban találhatók.
Nincs szükség a kiindulási adag módosítására a betegnél az életkor, a rassz, a nem vagy testtömeg alapján (lásd 5.2 pont).
A laboratóriumi értékek és a kóros QT-értékek felmérése a kezelés megkezdése előtt A kezelés megkezdése előtt, valamint az első hónapban legalább hetente egyszer teljes vérképet kell készíteni, és fel kell mérni az elektrolitszintet, valamint a vese- és májfunkciót (lásd 4.4 pont). Meg kell határozni a szérum kreatin-kináz- (CK-) szintjét a kezelés megkezdése előtt, valamint azt követően, amikor klinikailag indokolt (pl. ha izommal kapcsolatos jelek és tünetek jelentkeznek; lásd 4.4 pont). A kezelés megkezdése előtt, körülbelül egy héttel a kezelés megkezdése után, majd azt követően pedig a következő két hónapban havonta egyszer elektrokardiogramot (EKG-t) kell készíteni a szívfrekvenciával korrigált QT-intervallum (QTc) esetleges megnyúlásának felmérésére (lásd 4.4 pont).
1. táblázat. Dózismódosítás és a mellékhatások kezelése – a QT-intervallum megnyúlása
[korrigált QT-intervallum megnyúlás legalább 2 független elektrokardiogramon (EKG-n)]
| Mellékhatás: QT megnyúlás az EKG-n | Dózismódosítási és kezelési javaslatok |
| A korrigált QT-intervallum: 480 ms - 500 ms | Fel kell mérni az elektrolitszinteket, és a klinikai javallatnak megfelelő pótlást kell alkalmazni. Át kell tekinteni és módosítani kell az együttesen alkalmazott olyan gyógyszerek adagját, amelyek ismerten megnyújtják a QT-t (lásd 4.5 pont). Legalább hetente EKG-t kell készíteni 2 héten keresztül a QT-megnyúlás 480 ms vagy az alá csökkenését követően. |
| A korrigált QT-intervallum nagyobb mint 500 ms | Fel kell mérni az elektrolitszinteket, és a klinikai javallatnak megfelelő pótlást kell alkalmazni. Át kell tekinteni és módosítani kell az együttesen alkalmazott olyan gyógyszerek adagját, amelyek ismerten megnyújtják a QT-t (lásd 4.5 pont). Meg kell szakítani a Daurismo alkalmazását. A Daurismo alkalmazását csökkentett, napi egyszeri 50 mg dózissal kell folytatni, amikor a korrigált QT-intervallum visszatért a kiindulási szinthez |
| Mellékhatás: QT megnyúlás az EKG-n | Dózismódosítási és kezelési javaslatok | |||
| képest 30 ms-on belülre vagy legfeljebb 480 ms-ra. Legalább hetente EKG vizsgálatot kell végezni 2 héten keresztül a QT-megnyúlás helyreállását követően. Meg kell fontolni a Daurismo adagjának visszaemelését napi 100 mg-ra, amennyiben igazolható hogy a QT-megnyúlás más etiológiájú. | ||||
| A korrigált QT-intervallum megnyúlása és életveszélyes arrhythmia | A Daurismo alkalmazását végleg le kell állítani. | |||
| 2. táblázat. Dózismódosítás események kezelése | és a CK-emelkedéssel és az izmokkal kapcsolatos nemkívánatos | |||
| Mellékhatás: CK‑emelkedés súlyossága | Dózismódosítási és kezelési javaslatok | |||
| 1. [CK-emelkedés: ULN | fokú > – 2,5 × ULN] | A Daurismo-kezelést azonos dózissal kell folytatni, és hetente mérni kell a CK-szintet, amíg az vissza nem tér a kiindulási értékre, majd azt követően havonta. Monitorozni kell az izomtünetek változását, amíg vissza nem áll a kiindulási állapot. Rendszeresen ellenőrizni kell a vesefunkciót (szérum kreatinin), és meg kell győződni arról, hogy a beteg elég folyadékot fogyaszt-e. | ||
| 2. vesekárosodás nélkül (szérum [CK-emelkedés: 2,5 ULN] | fokú, Cr ≤ ULN) > × ULN – 5 × | A Daurismo-kezelést meg kell szakítani, és hetente mérni kell a CK-szintet, amíg az vissza nem tér a kiindulási értékre. Monitorozni kell az izomtünetek változását, amíg vissza nem áll a kiindulási állapot. Amikor visszaáll, a Daurismo-kezelést azonos dózissal kell újraindítani, és azt követően a CK-szintet havonta mérni kell. Rendszeresen ellenőrizni kell a vesefunkciót (szérum kreatinin), és meg kell győződni arról, hogy a beteg elég folyadékot fogyaszt-e. Ha a tünetek ismét jelentkeznek, meg kell szakítani a Daurismo alkalmazását, amíg vissza nem áll a kiindulási állapot. A Daurismo-kezelést napi 50 mg-os adagban kell újraindítani, és ugyanazokat a monitorozási javaslatokat kell követni. Ha a tünetek továbbra is fennállnak, meg kell fontolni a Daurismo alkalmazásának a leállítását. | ||
| 3. vesekárosodás nélkül (szérum [3. (CK-emelkedés: × [4. (CK-emelkedés: | vagy 4. fokú, Cr ≤ ULN) fokú > 5 ULN – 10 × ULN)] fokú > 10 × ULN)] | A Daurismo-kezelést meg kell szakítani, és hetente mérni kell a CK-szintet, amíg az vissza nem tér a kiindulási értékre. Monitorozni kell az izomtünetek változását, amíg vissza nem áll a kiindulási állapot. Rendszeresen ellenőrizni kell a vesefunkciót (szérum kreatinin), és meg kell győződni arról, hogy a beteg elég folyadékot fogyaszt-e. Ha a vesefunkció nem károsodott és a CK-szint visszaáll a kiindulási értékre, meg kell fontolni a Daurismo napi 50 mg-os alkalmazását. A CK-szintet hetente meg kell határozni a Daurismo alkalmazásának újbóli elkezdése után 2 hónapig, majd azt követően havonta. | ||
| 2., | 3. vagy 4. fokú, | Ha a vesefunkció károsodott, meg kell szakítani a Daurismo-kezelést, meg kell |
| Mellékhatás: CK‑emelkedés súlyossága | Dózismódosítási | és kezelési javaslatok | |||
| vesekárosodás mellett (szérum CTCAE | Cr > ULN a 4.0 szerint) | győződni értékelni Hetente térnek a Monitorozni állapot. Ha a CK-szint kell fontolni CK-szintet ellenkező | arról, hogy a beteg elég folyadékot fogyaszt-e, valamint ki kell a vesekárosodás egyéb másodlagos okait. mérni kell a CK-szintet és a szérum kreatininszintjét, amíg vissza nem kiindulási értékre. kell az izomtünetek változását, amíg vissza nem áll a kiindulási és a szérum kreatininszintje visszatér a kiindulási értékre, meg a Daurismo-kezelés napi 50 mg-mal való újraindítását, és a 2 hónapig hetente meg kell határozni, azt követően havonta; esetben véglegesen le kell állítani a kezelést. | ||
| Rövidítések: CK = kreatin-kináz, események közös terminológiai 3. táblázat. Dózismódosítás | Cr kritériumai és | = kreatinin, ULN = a normál érték felső határa, CTCAE = a nemkívánatos a mellékhatások kezelése – haematológiai toxicitás | |||
| Mellékhatás: Haematológiai toxicitás | Dózismódosítási és kezelési javaslatok | ||||
| Thrombocytaszám 10 9 10 /l alatt több mint 42 napig, betegség hiányában | × | A Daurismo- és az alacsony dózisú citarabin-kezelést végleg le kell állítani. | |||
| Neutrophilszám 0,5 × alatt több mint 42 napig, betegség hiányában | 9 10 /l | A Daurismo- és az alacsony dózisú citarabin-kezelést végleg le kell állítani. | |||
| 4. táblázat. Dózismódosítás | és | a mellékhatások kezelése – nem haematológiai toxicitás | |||
| Mellékhatás: Nem haematológiai toxicitás | Dózismódosítási Ha a mellékhatást akkor az adagolása | és kezelési javaslatok az alacsony dózisú citarabin okozza, és nem a Daurismo, alacsony dózisú citarabin dózisa módosítható, míg a Daurismo változatlanul folytatódhat. | |||
| * 3. fokú | Meg kell alkalmazását, térnek A Daurismo csökkenteni Az alacsony folytatni, Ha ismét citarabin-kezelést | szakítani a Daurismo és/vagy az alacsony dózisú citarabin amíg a tünetek ≤ 1. fokúvá nem javulnak vagy vissza nem a kiindulási állapotra. alkalmazását ugyanazon dózisszinten kell folytatni, vagy kell a dózist 50 mg-ra. dózisú citarabin alkalmazását ugyanazon a dózisszinten kell vagy csökkenteni kell a dózist 15 mg-ra vagy 10 mg-ra. toxicitás jelentkezik, a Daurismo- és/vagy az alacsony dózisú † le kell állítani. | |||
| * 4. fokú | Vissza javulnak Az értékek mg dózissal, | kell tartani a Daurismo alkalmazását, amíg a tünetek ≤ 1. fokúvá nem vagy vissza nem térnek a kiindulási állapotra. helyreállását követően folytatni kell a Daurismo alkalmazását 50 vagy a felíró orvos döntése szerint abba kell hagyni a kezelést. |
* CTCAE 4.0 szerinti osztályozás: az 1. fokú enyhe, a 2. fokú mérsékelt, a 3. fokú súlyos, a 4. fokú életveszélyes. † Ha döntés született az alacsony dózisú citarabin végleges leállításáról, akkor a Daurismo-t is le kell állítani, kivéve, ha klinikai előnye származik az adott betegnek a Daurismo-kezelésből, és ha tolerálja azt. Rövidítések: CTCAE = nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai.
Dózismódosítás mérsékelt CYP3A4-induktorok együttes alkalmazása miatt Kerülni kell a Daurismo és a mérsékelt CYP3A4-induktorok együttes alkalmazását. Ha a mérsékelt CYP3A4-induktorok együttes alkalmazása elkerülhetetlen, a Daurismo dózisát a tolerálhatóságnak megfelelően kell emelni, amint az 5. táblázat mutatja. Ha a mérsékelt CYP3A4-induktort már 7 napja abbahagyta a beteg, akkor a Daurismo dózisát a mérsékelt CYP3A4-induktor bevezetése előtti dózissal kell folytatni (lásd 4.5 pont).
5. táblázat. Dózismódosítási javaslatok a Daurismo mérsékelt CYP3A4-induktorokkal történő
együttes alkalmazásakor
| Aktuális dózis | Módosított dózis | ||
| 100 mg szájon át, naponta egyszer | 200 mg szájon át, naponta egyszer | ||
| 50 mg szájon át, naponta egyszer | 100 mg szájon át, naponta egyszer | ||
| Különleges betegcsoportok Májkárosodás Nincs dózismódosítási javaslat enyhe, mérsékelt vagy (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs dózismódosítási javaslat enyhe, mérsékelt vagy Nincsenek rendelkezésre álló adatok haemodialysist Idősek (≥ 65 éves kor felett) Nincs szükség dózismódosításra idős betegek esetében Gyermekek és serdülők A Daurismo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek igazolták. A Daurismo nem alkalmazható gyermekeknél terápiás előny a meglévő kezelésekhez képest a gyermekgyógyászati Az alkalmazás módja A Daurismo szájon át alkalmazandó. Bevehető étellel A betegeknek javasolni kell, hogy törekedjenek a dózist időpontban bevenni. 4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt túlérzékenység. 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással | súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. igénylő betegek esetében (lásd 5.2 pont). (lásd 5.2 pont). és serdülők (< 18 évesek) esetében nem és serdülőknél, mivel nem várható jelentős betegeknél (lásd 5.1 pont). és anélkül is. minden nap körülbelül ugyanabban az bármely segédanyagával szembeni kapcsolatos óvintézkedések | ||
| Embryofoetalis toxicitás A Daurismo hatásmechanizmusa, valamint az állatokon vizsgálatok eredményei alapján a Daurismo embryofoetalis rendellenességeket okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. magzatra gyakorolt potenciális kockázatokra (lásd A Daurismo nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzásgátlást. A Daurismo-kezelés megkezdése | végzett embryofoetalis fejlődési toxicitási halálozást, valamint súlyos születési Fel kell hívni a terhes nők figyelmét a 4.6 pont). fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak előtt ellenőrizni kell a fogamzóképes női betegek |
terhességi státuszát. A fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy mindig alkalmazzanak hatásos fogamzásgátlást a Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó adag után még legalább 30 napig (lásd 4.6 pont).
Férfiak A glaszdegib megjelenhet az ondóban. Ha a férfi betegnek női partnere van, fel kell hívni a figyelmét az ondón keresztüli expozíció lehetséges kockázataira, valamint arra, hogy mindig alkalmazzon hatásos fogamzásgátlást, beleértve gumi óvszert (lehetőség szerint spermiciddel), még vasectomia esetén is, hogy a terhes vagy fogamzóképes partnernőt ne tegye ki a Daurismo hatásainak a kezelés alatt, valamint az utolsó adag után még legalább 30 napig (lásd 4.6 pont).
Ha a nőbeteg vagy a férfi beteg partnernője teherbe esik vagy terhesség gyanúja merül fel a Daurismo-kezelés alatt, vagy az utolsó adagot követő 30 napban, azonnal értesíteniük kell a kezelőorvosukat (lásd 4.6 pont).
Nem klinikai biztonságossági eredmények alapján a glaszdegib károsíthatja a férfiak reproduktivitását. A Daurismo-kezelés megkezdése előtt a férfiaknak tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésére vonatkozóan (lásd 4.6 pont).
QT-intervallum megnyúlása
Egy AML-es és magas kockázatú MDS-es (myelodysplasiás-szindróma) betegek körében végzett, randomizált vizsgálatban (1. vizsgálat) Daurismo-val és alacsony dózisú citarabinnal együttesen, illetve önmagában adott alacsony dózisú citarabinnal végeztek kezelést. A Daurismo-val és alacsony dózisú citarabinnal kezelt betegek 3,5%-ánál, míg az alacsony dózisú citarabinnal monoterápiában kezelt betegek 2,4%-ánál jelentettek 3. vagy 4. fokú QT-intervallum-megnyúlást az elektrokardiogramon.
A Daurismo-kezelés előtt, a kezelés alatt pedig az első hónapban legalább hetente, majd azt követően havonta egyszer ellenőrizni kell az elektrolitszinteket. Az elektroliteltéréseket rendezni kell.
Ellenőrizni kell az együttesen alkalmazott gyógyszereket. Az ismerten QT-intervallum-megnyújtó hatással rendelkező és/vagy az erős CYP3A4-inhibitor gyógyszerek esetében meg kell fontolni az alternatív lehetőségeket.
A Daurismo-kezelés megkezdése előtt, és körülbelül egy héttel az alkalmazás megkezdése után, azt követően pedig a következő két hónapban havonta egyszer EKG vizsgálatot kell végezni a QTc-intervallum esetleges megnyúlásának ellenőrzésére. Az öröklött hosszú QT-szindrómában, pangásos szívelégtelenségben vagy elektrolitzavarban szenvedő, illetve ismerten QT-intervallum-megnyújtó hatással rendelkező gyógyszereket szedő betegeknél gyakoribb EKG-monitorozás javasolt. Kóros eredmény esetén az EKG-t meg kell ismételni. Az eltéréseket azonnal kezelni kell, és meg kell fontolni a dózismódosítást (lásd 4.2 és 4.5 pont).
Vérsejtszám és májfunkció monitorozása
A kezelés megkezdése előtt, valamint az első hónapban legalább hetente egyszer teljes vérképet kell készíteni, és fel kell mérni a májfunkciót. Ezt követően a májfunkciót és a vérsejtszámot klinikailag indokolt gyakorisággal, de legalább havonta egyszer ellenőrizni kell. Máj- vagy hematológiai toxicitás esetén dózismódosításra lehet szükség (lásd 4.2 pont).
Izmokkal kapcsolatos nemkívánatos események
Az 1. vizsgálatban a Daurismo-val és alacsony dózisú citarabinnal együttesen kezelt betegek 22,6% -ánál, míg a monoterápában adott alacsony dózisú citarabinnal kezelt betegek 4,8%-ánál figyeltek meg izomgörcsöket.
A Daurismo-kezelés megkezdése előtt minden beteget tájékoztatni kell az izmokkal kapcsolatos nemkívánatos események kockázatáról. Arra kell őket utasítani, hogy azonnal jelentsenek minden olyan izomfájdalmat, -érzékenységet vagy -gyengeséget a Daurismo-kezelés alatt, amelyre nincs magyarázat, illetve azt is, ha a tünetek fennmaradnak a kezelés abbahagyását követően.
Meg kell határozni a szérum CK-szintjét a Daurismo alkalmazásának megkezdése előtt, valamint azt követően is, amikor az klinikailag indokolt (pl. ha izommal kapcsolatos jelek és tünetek jelentkeznek). Javasolt a magas fokú CK-emelkedés kezelése az aktuális orvosi gyakorlat alapján, a megfelelő kezelési irányelvek betartásával. Követni kell a dózismódosítási és kezelésmegszakítási irányelveket (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás
A már fennálló vesekárosodásban szenvedő, valamint a vesekárosodás kockázati tényezőivel rendelkező betegeket szorosan monitorozni kell. A Daurismo-kezelés előtt és a kezelés első hónapjában legalább hetente ellenőrizni a vesefunkciót. Az elektrolitszintet és a vesefunkciót a kezelés időtartama alatt havonta egyszer ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont).
Segédanyagok
Laktózintolerancia Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása a glaszdegib farmakokinetikájára
In vitro, a CYP3A4 felelős a glaszdegib depléciójának legnagyobb részéért és hozzájárul az egyéb kevésbé jelentős oxidatív metabolitok képzéséhez, míg a CYP2C8 és UGT1A9 kis szerepet játszik a glaszdegib metabolizmusában.
A glaszdegib plazmakoncentrációját potenciálisan növelő anyagok CYP3A4-inhibitorok A ketokonazol, egy erős CYP3A4-inhibitor, egészséges alanyoknál napi egyszer 400 mg-os dózisban 7 napig alkalmazva megnövelte a szájon át alkalmazott, egyszeri 200 mg-os glaszdegib dózis átlag görbe alatti területét (AUCinf) 2,4-szeresére és maximális plazmakoncentrációját (Cmax) 40%-kal. Óvatosan kell eljárni, amikor erős CYP3A4-inhibitorokkal (például boceprevir, kobicisztát, konivaptán, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, telaprevir, troleandomicin, vorikonazol, ritonavir, grépfrút vagy grépfrútlé) együttesen akalmazzák, mivel bekövetkezhet a glaszdegib plazmakoncentrációjának növekedése. Ha lehetséges, javasolt másik olyan gyógyszer együttes alkalmazása, amelynek nincs vagy minimális a CYP3A4-gátló hatása (lásd 4.4 pont).
A gyomor pH-értékét módosító gyógyszerek Az éhgyomorra alkalmazott egyszeri 100 mg-os glaszdegib-dózis és a többszöri rabeprazol – protonpumpa-inhibitor (PPI) – dózis együttes alkalmazásakor nem változott a glaszdegib plazmaexpozíciója (AUCinf-arány: 100,6%). A glaszdegib és a savcsökkentő szerek (beleértve PPI-k, H2-receptor antagonisták és lokálisan ható savlekötők) együttes alkalmazása engedélyezett.
A glaszdegib plazmakoncentrációját potenciálisan csökkentő anyagok CYP3A4-induktorok A rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor, napi egyszeri 600 mg-os dózisban 11 napig alkalmazva egészséges alanyoknál csökkentette az egyszeri, szájon át alkalmazott, 100 mg-os dózis glaszdegib átlag AUCinf-értékét körülbelül 70%-kal és Cmax-értékét 35%-kal. Az erős CYP3A4-induktorok (például rifampicin, karbamazepin, enzalutamid, mitotán, fenitoin és közönséges orbáncfű) együttes alkalmazása kerülendő, mivel ezek valószínűsíthetően csökkentik a glaszdegib plazmakoncentrációját.
Fiziológiai alapú farmakokinetikai modellezéssel végzett szimulációk szerint az efavirenz (mérsékelt CYP3A4-induktor) és a glaszdegib együttes alkalmazása 55%-kal csökkentette a glaszdegib AUCinf-értékét és 25%-kal a Cmax-értékét. A mérsékelt CYP3A4-induktorok (például boszentán, efavirenz, etravirin, modafinil, nafcillin) együttes alkalmazása kerülendő, mivel azok csökkenthetik a glaszdegib plazmakoncentrációját (lásd 4.4 pont). Ha nem kerülhető el a mérsékelt CYP3A4-induktorok együttes alkalmazása, a Daurismo dózisát növelni kell (lásd 4.2 pont).
A glaszdegib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára
Farmakodinámiás interakciók A QT-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerek A glaszdegib megnyújthatja a QT-intervallumot. Ennek következtében gondosan meg kell fontolni a glaszdegib és más olyan gyógyszerek együttes alkalmazását, amelyek ismerten megnyújtják a QT-intervallumot vagy torsades de pointes-t váltanak ki (például amiodaron, dizopiramid, dofetilid, ibutilid, szotalol, kinidin, droperidol, haloperidol, metadon, moxifloxacin, pimozid) (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Farmakokinetikai interakciók
Gyógyszertranszporterek In vitro vizsgálatok arra utaltak, hogy a glaszdegib klinikailag releváns koncentrációban potenciálisan gátolhatja a P-glikoprotein (P-gp, gastrointestinalis [GI] tractus) és az emlőrák-rezisztencia protein (BCRP, szisztémásan és a GI tractusban) mediálta transzportot. Ennek következtében a P-gp vagy a BCRP szűk terápiás indexű szubsztrátjai (például digoxin [P-gp]) körültekintéssel alkalmazhatók együtt glaszdegibbel.
A transzportergátlás in vitro vizsgálatai In vitro vizsgálatok szerint klinikailag releváns koncentrációkban a glaszdegib (MATE)1- és MATE2K-inhibitor potenciállal rendelkezhet.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél
Ha a Daurismo-t fogamzóképes nőknél alkalmazzák, javasolni kell nekik, hogy ne essenek teherbe. Ellenőrizni kell a fogamzóképes női betegek terhességi státuszát, mielőtt megkezdik a kezelést. Ha a beteg teherbe esik a Daurismo szedése alatt, a beteget tájékoztatni kell a lehetséges veszélyekről a magzatra nézve.
A Daurismo hatásmechanizmusa, valamint állatokon végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatok eredményei alapján a Daurismo ártalmas lehet a magzatra, ha terhes nőknél alkalmazzák. Azoknak a fogamzóképes nőknek, akik ezt a gyógyszert kapják mindig hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó adag után még legalább 30 napig. Ha a női beteg teherbe esik vagy terhesség gyanúja merül fel a Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó adag utáni 30 napban, azonnal értesítenie kell a kezelőorvosát (lásd 4.4 pont).
Férfiak
A glaszdegib megjelenhet az ondóban. A férfibetegek nem adományozhatnak spermát a Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó adag után még legalább 30 napig. Ha a férfibetegnek női partnere van, fel kell hívni a figyelmét az ondón keresztüli expozíció lehetséges kockázataira, valamint arra, hogy mindig alkalmazzon hatásos fogamzásgátlást, beleértve gumióvszert (lehetőség szerint spermiciddel), még vasectomia esetén is, hogy a terhes vagy fogamzóképes női partnert ne tegye ki a Daurismo hatásainak a kezelés alatt, valamint az utolsó adag bevétele után még legalább 30 napig. A férfibetegeknek azonnal tájékoztatniuk kell a kezelőorvosukat, ha a női partnerük teherbe esik a Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó adag utáni 30 napban (lásd 4.4 pont).
Terhesség
Nincsenek rendelkezésre álló adatok a Daurismo terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan. A Daurismo hatásmechanizmusa, valamint az állatokon végzett embryofoetalis fejlődési toxicitási vizsgálatok eredményei alapján a glaszdegib ártalmas lehet a magzatra, ha terhes nőknél alkalmazzák (lásd 5.3 pont). A Daurismo nem alkalmazható terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.4 pont).
Szoptatás
Nem végeztek humán vizsgálatokat a glaszdegib tejelválasztásra gyakorolt hatásának, az anyatejben való mehjelenésének, valamint a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatásainak felmérésére. Nem ismert, hogy a glaszdegib és metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A glaszdegib szoptatott csecsemőnél várható, súlyos kimenetelű mellékhatásainak lehetősége miatt a Daurismo-kezelés alatt, valamint az utolsó dózis után még legalább egy hétig a szoptatás nem javasolt (lásd 5.3 pont).
Termékenység
Nem klinikai biztonságossági eredmények alapján a glaszdegib károsíthatja a férfi reproduktív funkciót. A Daurismo-kezelés megkezdése előtt a férfiaknak tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésére vonatkozóan. A hatásmechanizmusa alapján a Daurismo károsíthatja a női termékenységet (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességekre
A Daurismo kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Daurismo szedése alatt azonban a kimerültséget és egyéb olyan tüneteket (pl. izomgörcsöket, fájdalmat, hányingert) tapasztaló betegeknek, amelyek a normál reakciós képességeket befolyásolják, a gépjárművezetés és a gépek kezelése során óvatosnak kell lenniük.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A Daurismo teljes biztonságossági profilja klinikai vizsgálatokból nyert adatokon alapul, köztük az 1. vizsgálat adatain, amelyet 84 betegen végeztek, akik AML-ben (N = 75) és magas kockázatú MDS-ben (N = 9) szenvedtek. Az adatkészletben a Daurismo medián expozíciója 75,5 nap volt.
A Daurismo-t kapó betegeknél leggyakrabban (≥ 20%) jelentett mellékhatások az anaemia (45,2%) a haemorrhagiák (45,2%), a lázas neutropenia (35,7%), a hányinger (35,7%), a csökkent étvágy (33,3%), a kimerültség (30,9%), az izomgörcsök (30,9%), a thrombocytopenia (30,9%), a láz (29,7%), a hasmenés (28,5%), a pneumonia (28,5%), a dysgeusia (26,1%), a perifériás oedema (26,1%), a székrekedés (25%), a hasi fájdalom (25%), a bőrkiütés (25%), a dyspnoe (25%), a hányás (21,4%) és a testtömegcsökkenés (20,2%) voltak.
A Daurismo-t kapó betegeknél leggyakrabban jelentett, dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások az izomgörcsök (4,7%), a kimerültség (3,5%), a lázas neutropenia (3,5%), az anaemia (2,3%), a thrombocytopenia(2,3%) és a QT-intervallum megnyúlása az elektrokardiogramon (2,3%) voltak. A Daurismo-t kapó betegeknél leggyakrabban jelentett, az alkalmazás végleges leállításához vezető mellékhatások a pneumonia (5,9%), a lázas neutropenia (3,5%) és a hányinger (2,3%) voltak.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A 6. táblázat a Daurismo bejelentett mellékhatásait tartalmazza. A mellékhatások szervrendszer és gyakorisági kategória szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10) és gyakori (≥ 1/100 – < 1/10). Az egyes gyakorisági csoportokban a mellékhatások felsorolása a bármely fokú gyakoriságok szerint csökkenő sorrendben történik.
6. táblázat. A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások (N = 84)
| Bármely fokú | ||||
| Szervrendszer | Előnyben részesített kifejezés | Gyakoriság | Bármely fokú (%) | ≥ 3. fokú (%) |
| Fertőző betegségek és parazitafertőzések | Pneumonia Sepsis Húgyúti fertőzés | Nagyon gyakori Gyakori Gyakori | 28,5 5,9 5,9 | 23,8 5,9 1,1 |
| Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek | Anaemia Lázas neutropenia Thrombocytopenia Neutropenia | Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori | 45,2 35,7 30,9 15,4 | 41,6 35,7 30,9 11,9 |
| Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek | Csökkent étvágy | Nagyon gyakori | 33,3 | 3,5 |
| Idegrendszeri betegségek és tünetek | a Dysgeusia | Nagyon gyakori | 26,1 | 0 |
| Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek | Megnyúlt QT-intervallum az b elektrokardiogramon Pitvarfibrilláció | Gyakori Gyakori | 8,3 7,1 | 3,5 2,3 |
| Érbetegségek és tünetek | c Haemorrhagiák | Nagyon gyakori | 45,2 | 11,9 |
| Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek | Dyspnoe | Nagyon gyakori | 25 | 7,1 |
| Emésztőrendszeri betegségek és tünetek | Hányinger Hasmenés Székrekedés Abdominalis d fájdalom Hányás Stomatitis | Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Gyakori | 35,7 28,5 25 25 21,4 4,7 | 2,3 4,7 1,1 0 2,3 0 |
| A bőr és a bőr alatti | e Kiütés | Nagyon | 25 | 2,3 |
| Bármely fokú | ||||
| Szervrendszer | Előnyben részesített kifejezés | Gyakoriság | Bármely fokú (%) | ≥ 3. fokú (%) |
| szövet betegségei és tünetei | Alopecia | gyakori Nagyon gyakori | 10,7 | 0 |
| A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei | f Izomgörcsök Arthralgia | Nagyon gyakori Nagyon gyakori | 30,9 11,9 | 5,9 0 |
| Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók | Kimerültség Testtömegcsökkenés Láz Perifériás oedema | Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori | 30,9 20,2 29,7 26,1 | 14,2 2,3 2,3 0 |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei | Csökkent thrombocytaszám Csökkent fehérvérsejtszám Csökkent neutrophilszám | Nagyon gyakori Nagyon gyakori Nagyon gyakori | 16,6 15,4 13 | 16,6 13 13 |
a. A dysgeusia a következő előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: dysgeusia, ageusia. b. A megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon a következő előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: megnyúlt QT-intervallum az elektrokardiogramon, ventricularis tachycardia. c. A haemorrhagia a következő preferált termiusokat foglalja magában: petechiák, epistaxis, zúzódás, haematoma, intracranialis haemorrhagia, purpura, rectalis haemorrhagia, analis haemorrhagia, ecchymosis, gastrointestinalis haemorrhagia, ínyvérzés, haematuria, haemorrhagia, vérzés a szájban, cerebralis haemorrhagia, kötőhártya-bevérzés, contusio a szem körül, vérzés a szemben, gyomorvérzés, haematemesis, haemoptysis, aranyeres vérzés, implantációs helyi vérzés, injekciós helyi véraláfutás, retroperitonealis haematoma, subarachnoidalis haemorrhagia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, trachealis haemorrhagia, urethralis haemorrhagia. d. Az abdominalis fájdalom a következő előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: abdominalis fájdalom, felhasi fájdalom, alhasi fájdalom. e. A kiütés a következő előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: erythema, pruritus, kiütés, macularis bőrkiütés, maculopapulosus kiütés, viszkető kiütés. f. Az izomgörcsök a következő előnyben részesített kifejezéseket foglalja magában: önkéntelen izomösszehúzódás, izomgörcsök, izommerevség, csont- és izomrendszeri fájdalom, myalgia. Kiválasztott mellékhatások leírása
Izomgörcsök Az 1. vizsgálatban a Daurismo-val és alacsony dózisú citarabinnal együttesen kezelt betegek 22,6% -ánál, míg az önmagában adott alacsony dózisú citarabinnal kezeltek 4,8%-ánál jelentettek (bármilyen fokú) izomgörcsöket. 3. és 4. fokú izomgörcsöt a Daurismo-val és alacsony dózisú citarabinnal együttesen kezelt karon a betegek 4,7%-ánál, míg az önmagában adott alacsony dózisú citarabinnal kezelt karon egyetlen betegnél sem jelentettek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A Daurismo-nak nincs specifikus antidotuma. A Daurismo-túladagolás kezelését a tüneti kezelés és az EKG-monitorozás jelenti.
A glaszdegibet klinikai vizsgálatokban legfeljebb napi 640 mg dózisban alkalmazták. A jelentett dóziskorlátozó toxicitások közé tartozott a hányinger, a hányás, a kiszáradás, a hypotonia, a kimerültség, a szédülés, a hypoxia, a pleuralis folyadékgyülem és a perifériás oedema.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antineoplasztikus szerek, egyéb antineoplasztikus szerek, ATC kód: L01XJ03
Hatásmechanizmus
A glaszdegib a Hedgehog (Hh) szignáltranszdukciós útvonal inhibitora, a Smoothened (SMO) transzmembrán proteinhez kötődik, ami csökkent gliomaasszociált onkogén (GLI) transzkripciós faktor aktivitáshoz és downstream szignalizációhoz vezet. A Hh útvonal szignalizációja a leukaemiás őssejtek (leukaemic stem cell - LSC) populációjának fenntartásához szükséges, így a glaszdegib SMO-hoz kötődésével és gátlásával csökken a GLI1 szintje az AML-sejtekben és csökken az AML-sejtek leukaemiainicializáló potenciálja. A Hh útvonal szignalizációja a kemoterápiával és a célzott terápiával szembeni rezisztenciában is szerepet játszik. Az AML preklinikai modelljében a glaszdegib és az alacsony dózisú citarabin együttes alkalmazása nagyobb mértékben gátolta a tumor méretnövekedését, mint az önmagában alkalmazott glaszdegib vagy az önmagában alkalmazott alacsony dózisú citarabin. A kombináció hatásmechanizmusa azonban nem teljesen tisztázott.
Szív-elektrofiziológia
A szívfrekvenciával korrigált QT- (QTc-) intervallum megnyúlását figyelték meg a Daurismo-val kezelt betegeknél > 270 mg-os, terápiás dózis feletti dózisnál. A glaszdegib alkalmazásának a korrigált QT-intervallumra gyakorolt hatását egy randomizált, egyszeri dózisos, kettős vak, 4-féle átkereszteződéses, placebo- és nyílt módon moxifloxacin-kontrollos vizsgálatban 36 egészséges alany részvételével. A terápiás plazmakoncentrációnál (amelyet egyszeri 150 mg-os dózissal értek el) a legnagyobb, a placebo- és a kiindulásiszinthez igazított, korrigált QT-intervallum-változás 8,03 ms volt (90%-os CI: 5,85–10,22 ms). A terápiás plazmakoncentráció körülbelül kétszeresénél (terápiás dózis feletti dózis, amelyet egyszeri, 300 mg-os dózissal értek el) a QTc-változás 13,43 ms volt (95% -os CI: 11,25–15,61 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) átlagosan 13,87 ms QTc-változást mutatott a kiindulási értékhez képest. Az alanyok egyike sem teljesítette az abszolút ≥ 480 ms-os korrigált QT-intervallum vagy a kiinduláshoz képest ≥ 30 ms korrigált QT-intervallum-növekedés kategóriakritériumot az adott kezelést követően. Az EKG-n tapasztalt elváltozások egyikét sem értékelték klinikailag szignifikánsnak, és a vizsgálóorvosok nem jelentették azokat nemkívánatos eseményként (lásd 4.4 pont).
Emellett sorozatos, háromszoros EKG-t vettek fel egyszeri vagy többszöri dózis után, hogy felmérjék az önmagában adott glaszdegib korrigált QT-intervallumra gyakorolt hatását 70, előrehaladott rosszindulatú daganatos betegnél (5 mg – 640 mg naponta egyszer). Az expozíció-válasz elemzés alapján a QTc becsült átlagos változása a kiinduláshoz képest 5,30 ms volt (95%-os CI: 4,40–6,24 ms) a javasolt naponta egyszeri 100 mg-os glaszdegib dózis alkalmazását követő egyensúlyi állapotban, átlagos megfigyelt Cmax-értéknél.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
A Daurismo alacsony dózisú citarabinnal együttesen történő alkalmazását egy multicentrikus, randomizált, nyílt, 2. fázisú vizsgálatban (1. vizsgálat) tanulmányozták összesen 132 betegnél, köztük 116 olyan betegnél, akik korábban nem kezelt, de novo vagy másodlagos AML-ben szenvedtek, és akik nem voltak alkalmasak intenzív kemoterápiára az alábbi kritériumok legalább egyikének teljesülése miatt: a) ≥ 75 éves kor, b) súlyos szívbetegség, c) kiindulási Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz értéke 2, illetve d) kiindulási szérum kreatinin > 1,3 mg/dl. A betegeket 2:1 arányban randomizálták a következők egyikére: Daurismo (naponta egyszer 100 mg szájon át) plusz alacsony dózisú citarabin (20 mg sc. naponta kétszer, a 28 napos ciklus 1–10. napján) (n = 78) vagy alacsony dózisú citarabin önmagában (n = 38), 28 napos ciklusokban, a betegségprogresszióig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A betegeket a randomizáláskor prognosztikai kockázati tényező szerint (jó/közepes vagy rossz) rétegezték a citogenetikai eredmény alapján.
A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a 7. táblázatban láthatók. A két kezelési kar általában kiegyensúlyozott volt a kiindulási demográfiai jellemzők és betegségjellemzők tekintetében. A két kart tekintve az AML-betegek 40%-a minősült rossznak citogenetikai kockázat szempontjából, és 60% minősült jónak/közepesnek.
A hatásosságot a teljes túlélés (OS; a randomizálás dátumától a bármely okból bekövetkező elhalálozásig számítva) javulása alapján határozták meg a Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin kar és az önmagában alkalmazott alacsony dózisú citarabin kar összehasonlításával. Körülbelül 20 hónapos medián utánkövetés után, amelyben 81% elhalálozást figyeltek meg, a Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin jobbnak bizonyult az önmagában alkalmazott citarabinhoz képest az AML-betegeknél (1. ábra). A hatásossági eredmények a 8. táblázatban láthatók.
7. táblázat. A kiindulási demográfiai adatok és a betegség jellemzői AML-es betegeknél
| Demográfiai és betegségjellemzők | Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin (N = 78) | Alacsony dózisú citarabin önmagában (N = 38) |
| Demográfiai adatok | ||
| Életkor Medián (min., max.) (év) ≥ 75 év N (%) | 77 (64, 92) 48 (62) | 76 (58, 83) 23 (61) |
| Nem, N (%) Férfi Nő | 59 (76) 19 (24) | 23 (61) 15 (39) |
| Rassz, N (%) Fehér Fekete vagy afroamerikai Ázsiai | 75 (96) 1 (1) 2 (3) | 38 (100) 0 (0) 0 (0) |
| Betegségjellemzők | ||
| Betegségelőzmények, N (%) De novo AML Másodlagos AML | 38 (49) 40 (51) | 18 (47) 20 (53) |
| Hipometiláló szer (decitabin vagy azacitidin) korábbi alkalmazása, N (%) | 11 (14) | 6 (16) |
| a ECOG PS, N (%) 0–1 2 | 36 (46) 41 (53) | 20 (53) 18 (47) |
| Citogenetikai kockázati státusz, N (%) Jó/közepes Rossz | 49 (63) 29 (37) | 21 (55) 17 (45) |
| Kiindulási súlyos szívbetegség, N (%) | 52 (67) | 20 (53) |
| Kiindulási szérum kreatinin > 1,3 mg/dl, | 15 (19) | 5 (13) |
| N (%) |
Rövidítések: AML = akut myeloid leukaemia; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group teljesítménystátusz; N = betegszám. a. A kiindulási ECOG PS-t egy betegnél nem jelentették le a Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin karon.
8. táblázat. AML hatásossági eredmények az 1. vizsgálatból
| Végpont/vizsgálati populáció | Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin | Alacsony dózisú citarabin önmagában | |
| OS az AML vizsgálati populációban | N = 78 | N = 38 | |
| Medián túlélés, hónap (95%-os CI) | 8,3 (4,7–12,2) | 4,3 (1,9–5,7) | |
| a Kockázati arány (95%-os CI) | 0,463 (0,299;0,717) | ||
| b p érték | 0,0002 | ||
| OS a de novo AML vizsgálati populációban | N = 38 | N = 18 | |
| Medián túlélés, hónap (95%-os CI) | 6,6 (3,7;12,4) | 4,3 (1,3;10,7) | |
| a Kockázati arány (95%-os CI) | 0,670 (0,362,1,239) | ||
| b p érték | 0,0991 | ||
| OS a másodlagos AML vizsgálati populációban | N = 40 | N = 20 | |
| Medián túlélés, hónap (95%-os CI) | 9,1 (4,4;16,5) | 4,1 (1,5;6,4) | |
| a Kockázati arány (95%-os CI) | 0,287 (0,151;0,548) | ||
| b p érték | < 0,0001 | ||
| Jó/közepes citogenetikai kockázati | N = 49 | N = 21 | |
| csoport | |||
| Medián túlélés, hónap (95%-os CI) | 11,1 (7,1;14,9) | 4,4 (1,8;8,7) | |
| a Kockázati arány (95%-os CI) | 0,417 (0,233;0,744) | ||
| b p érték | 0,0011 | ||
| Rossz citogenetikai kockázati csoport | N = 29 | N = 17 | |
| Medián túlélés, hónap (95%-os CI) | 4,4 (3,4;9,1) | 3,1 (1,1;6,4) | |
| a Kockázati arány (95%-os CI) | 0,528 (0,273;1,022) | ||
| b p érték | 0,0269 |
Rövidítések: AML = akut myeloid leukaemia; CI = konfidenciaintervallum; N = betegszám; OS = teljes túlélés. a. Kockázati arány (Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin/alacsony dózisú citarabin önmagában), Cox-féle arányossági kockázati modell alapján, amelyet a prognózissal rétegeztek. b. 1 oldalas p érték a rétegzett log-rang próbából, a citogenetikai kockázat alapján.
1. ábra. Az AML-betegek teljes túlélésének Kaplan–Meier-ábrája
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; LDAC = alacsony dózisú citarabin; OS = teljes túlélés.
Az OS javulása konzisztens volt a citogenetikai kockázat alapján előzetesen meghatározott alcsoportokban. A vizsgáló által jelentett válasz alapján számszerűen magasabb arányban értek el teljes választ (CR) (melynek meghatározása: abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mikrol, thrombocytaszám ≥ 100 000/mikrol, < 5% csontvelőblaszt, nem igényel transzfúziót és nincs extramedullaris betegsége) az AML-betegeknél a Daurismo plusz alacsony dózisú citarabin karon (17,9% [95%-os CI: 9,4%; 26,5%]) az önmagában adott alacsony dózisú citarabin karhoz képest (2,6% [95%-os CI: 0,0%; 7,7%]).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Daurismo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől AML kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Egyszeri 100 mg-os glaszdegib dózis bevételét követően a szer gyorsan elérte a csúcs plazmakoncentrációt, 2 óra medián Tmax-értékkel. Az egyensúlyi állapot eléréséig ismétlődően, napi egyszer 100 mg készítmény alkalmazása után a glaszdegib medián Tmax-értéke körülbelül 1,3 óra és 1,8 óra között volt.
Az étkezések hatása
A glaszdegib tabletták szájon át történő alkalmazás után az átlagos abszolút biohasznosulás 77,1% az intravénás alkalmazással összehasonlítva. A glaszdegib bevétele magas zsírtartalmú, magas kalóriatartalmú étellel 16%-kal alacsonyabb expozíciót (AUCinf) eredményezett az egész éjszakán át tartó éhezéshez képest. Az ételnek a glaszdegib farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem tekinthető klinikailag relevánsnak. A glaszdegib bevehető étellel és anélkül is.
Napi egyszeri 100 mg glaszdegib adagolás után a glaszdegib Cmax átlaga (variációs koefficiense, %CV-értéke) 1252 ng/ml (44%), az AUCtau-értéké pedig 17 210 ng•h/ml (54%) volt a rosszindulatú daganatos betegeknél.
Eloszlás
A glaszdegib 91%-a kötődik a humán plazmaproteinekhez in vitro. A látszólagos eloszlási térfogat (Vz/F) átlaga (%CV-értéke) 188 (20) l volt egyszeri 100 mg-os glaszdegib dózis bevételét követően haematológiai malignitásokkal rendelkező betegeknél.
Biotranszformáció
A glaszdegib elsődleges metabolikus útvonalai N-demetilációból, glükuronidációból, oxidációból és dehidrogenizációból álltak. A plazmában a glaszdegib N-dezmetil metabolitja a keringő radioaktivitás 7,9%-t, az N-glükuronid metabolitja pedig a keringő radioaktivitás 7,2%-t tette ki. A plazmában lévő egyéb metabolitok egyenként a keringő radioaktivitás < 5%-át tették ki.
In vitro interakciós vizsgálatok In vitro CYP3A4-inhibíció és -indukció In vitro vizsgálatok szerint a glaszdegibre hatással vannak a CYP3A4 inhibitorai és induktorai. Lásd a 4.5 pontot a mérsékelt CYP3A4-induktorokkal kapcsolatos további információk kapcsán. A CYP3A4 egy erős inhibitora ~2,4-szeresére növelte a görbe alatti átlagterületet (AUCinf), és 40%-kal megemelte
a glaszdegib egyetlen 200 mg-os szájon át bevett dózisának maximális plazmakoncentrációját (Cmax) egészséges alanyoknál. A CYP3A4 egy erős induktora 70%-kal csökkentette az AUCinf átlagértékét, és 35%-kal csökkentette a glaszdegib egyetlen 100 mg-os dózisának Cmax értékét egészséges alanyoknál. Kerülni kell a glaszdegib erős induktorokkal való együttes alkalmazását; körültekintően kell eljárni, amikor a glaszdegibet erős CYP3A4-inhibitorokkal együtt alkalmazzák (lásd 4.5 pont).
Elimináció
A glaszdegib átlagos ( SD) plazma felezési ideje 17,4 3,7 óra volt egyszeri 100 mg-os glaszdegib dózis bevételét követően a betegeknél. Az orális clearance mértani átlaga több dózis után 6,45 l/h volt. 100 mg, radioaktívan jelölt dózis glaszdegib szájon át történő bevételét követően egészséges alanyokban a radioaktivitás 48,9%-át a vizeletben és 41,7%-át a székletben mutatták ki. A bejuttatott radioaktivitás teljes átlagos tömegegyensúlya az exkértumokban 90,6% volt. A változatlan glaszdegib volt a humán plazmában a legjellemzőbb vegyület, és a vegyülethez kapcsolódó összes anyag 69,4% -át adta. A glaszdegib dózis változatlan formájának 17,2%-a volt kimutatható a vizeletből és 19,5%-a a székletből.
Linearitás/nem-linearitás
A szisztémás glaszdegib-expozíció egyensúlyi állapota (Cmax és AUCtau) a dózissal egyenesen arányosan növekszik a napi egyszeri 5 mg és 600 mg közötti dózistartományban.
Különleges betegcsoportok
Májkárosodás Egy kimondottan farmakokinetikai célú vizsgálatban kimutatták, hogy az összes glaszdegib plazmaexpozíciója (AUCinf és Cmax) hasonló volt a normál májfunkciójú alanyoknál és a mérsékelt májkárosodással élő alanyoknál (Child–Pugh B osztály), míg az UCinf-érték mértani átlaga 24%-kal és a Cmax-értéké 42%-kal volt alacsonyabb a súlyos májkárosodással élő alanyoknál (Child–Pugh C osztály) a normál májfunkciójú csoporttal összehasonlítva. A nem kötött glaszdegib expozíciója (nem kötött AUCinf) 18%-kal növekedett a mérsékelt májkárosodással élő alanyoknál, illetve 16%-kal a súlyos májkárosodással élő alanyoknál a normál májfunkciójú alanyokhoz képest. A nem kötött glaszdegib csúcsexpozíciója (nem kötött Cmax) mérsékelt májkárosodás esetén 1%-kal növekedett, míg súlyos májkárosodás esetén 11%-kal csökkent a normál májfunkciójú alanyokhoz képest. Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag relevánsnak.
Vesekárosodás Egy különböző mértékben károsodott vesefunkciójú betegek körében végzett, célzott farmakokinetikai vizsgálat adatai szerint a glaszdegib teljes expozíciója (AUCinf) mérsékelt vesekárosodás (30 ml/min ≤ eGFR < 60 ml/min) esetén 105%-kal, és súlyos vesekárosodás (eGFR < 30 ml/min) esetén 102%-kal növekedett a normál vesefunkciójú (eGFR ≥ 90 ml/min) betegekhez képest. A glaszdegib csúcsexpozíciója (Cmax) mérsékelt vesekárosodással élő alanyok esetén 37%-kal, míg súlyos vesekárosodással élő alanyok esetén 20%-kal növekedett a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest. Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag relevánsnak.
Idősek A Daurismo és alacsony dózisú citarabin kombinációs kezelést kapó betegek (n = 88; 1. vizsgálat) 97,7%-a volt 65 éves vagy idősebb és 60,2%-a volt 75 éves vagy idősebb.Az 1. vizsgálatba nem vontak be elegendő 65 évnél fiatalabb beteget ahhoz, hogy meghatározhassák a bejelentett mellékhatásokban tapasztalható különbségeket a 65 év felettiekhez képest.
Életkor, rassz, nem és testtömeg Kevés adat áll rendelkezésre a 65 évesnél fiatalabb betegekről. Felnőtt betegeken (n = 269) végzett populációs farmakokinetikai elemzések arra utalnak, hogy nincs klinikailag releváns hatása az életkornak, nemnek, rassznak és testtömegnek a glaszdegib farmakokinetikájára.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Az elsődleges célszervekkel kapcsolatos eredmények szerint patkányoknáln az akár 26 hétig, kutyáknál az akár 39 hétig tartó ismételt, szájon át adott glaszdegib hatással volt a vesékre (degeneráció, nekrózis) patkányokban és kutyákban, a májra (nekrózis, gyulladás) csak kutyákban, illetve a herékre (degeneráció), a metszőfog-növekedésre (nekrózis, törés), a csontnövekedésre (az epiphysis részleges vagy teljes záródása) és a perifériás idegekre (axondegeneráció) csak patkányokban. További klinikai megfigyelések szerint mindkét fajnál jelentkezett alopecia, testtömegcsökkenés és izomremegés vagy -rángás, amelyek az SMO-inhibitorok gyógyszerosztályának ismert hatásai. Ezek a szisztémás toxicitások általában dózisfüggők voltak, és a 100 mg-os javasolt klinikai dózisra jellemző megfigyelt, nem kötött AUC nem klinikai és klinikai összehasonlításán alapuló, klinikailag releváns expozíció körülbelül < 0,03 és 8-szorosa közötti tartományban figyelték meg őket.
A toxicitások teljes reverzibilitását mutatták ki 16 hetes gyógyulási időszak után a vese (degeneráció, nekrózis), a perifériás idegek (axondegeneráció),a tubuli seminiferi (heredegeneráció) és a klinikailag megfigyelt izomremegés vagy -rángás esetében, míg részleges gyógyulást figyeltek meg a máj (nekrózis, gyulladás) esetében. A megfigyelt alopecia, a csontot és a fogakat érintő hatások és a hypospermatogenesis a herében nem állt helyre. Emellett telemetriásan vizsgált kutyáknál QTc-megnyúlást azonosítottak, amikor a nem kötött Cmax-expozíció körülbelül 4-szerese volt a napi 100 mg-os javasolt klinikai dózisra jellemző nem kötött Cmax-expozíciónak.
A glaszdegib nem volt mutagén az in vitro bakteriális reverzmutációs (Ames) tesztben, és nem volt klasztogén a humán lymphocyták in vitro kromoszóma-aberrációs vizsgálatában. A glaszdegib nem volt klasztogén vagy aneugén a patkány mikronukleusztesztben.
A glaszdegibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat.
Patkányokon végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban, napi ≥ 50 mg/ttkg glaszdegibet alkalmazva a hím reprodukciós traktusnál megfigyelték a herék nemkívánatos elváltozásait, köztük a minimálistól súlyos fokig terjedő hypospermatogenesist, amelyet a spermatogoniumok, spermatocyták és spermatidák részleges vagy teljes elvesztésével lehetett jellemezni, valamint a herék degenerációját. A hypospermatogenesis nem állt helyre, azonban a heredegeneráció elmúlt. A hím patkányokban a herékkel kapcsolatos nemkívánatos események napi 50 mg/ttkg-tól voltak azonosíthatók, ami a napi egyszeri 100 mg dózisnak megfelelő humán expozíció körülbelül 8-szoros szisztémás expozíciójának felel meg (az adott fajra jellemző nem kötött AUC alapján). A NOAEL biztonságossági határa (napi 10 mg/ttkg) 0,6, így alacsonyabb, mint a klinikailag releváns érték.
A patkányokon és nyulakon végzett embryofoetalis fejlődési toxicitási vizsgálatokban a glaszdegib súlyosan toxikus volt a fogamzásra, amint a magzatok teljes felszívódása és/vagy elhajtása, valamint az alacsony dózisok teratogén hatása bizonyította. A teratogén hatások közé tartoztak a craniofacialis deformációk, a végtagok, mancsok/ujjak, törzs és farok deformációja, agytágulat, rossz helyen lévő/deformált szemek, deformált fej, apró nyelv, a szájpad, a fogak és a zsigerek hiánya, rekeszizomsérv, oedema, közös truncus arteriosus, szívdefektusok, hiányzó tüdő, hiányzó trachea, borda- és csigolya-abnormalitások, valamint a végtagcsontvázat (különösen a hosszú csontokat) érintő deformációk vagy hiányok. Súlyos fejlődési rendellenességeket figyeltek meg olyan anyai szisztémás expozíciónál, ami a napi egyszer 100 mg releváns humán javasolt dózisnál alacsonyabb expozíciót jelentett.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
nátrium-keményítő-glikolát mikrokristályos cellulóz (E460(i)) kalcium-hidrogén-foszfát (vízmentes) (E341ii) magnézium-sztearát (E470b)
Filmbevonat
laktóz-monohidrát hipromellóz (E464) titán-dioxid (E171) makrogol (E1521) triacetin (E1518) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid(E172) (csak a 100 mg-os tablettánál)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Poli(vinil-klorid) (PVC) buborékcsomagolás alumíniumfóliával lezárva, amely 10 db filmtablettát tartalmaz, vagy nagy denzitású polietilén (HDPE) tartály polipropilén lezárással, amely 30 db vagy 60 db filmtablettát tartalmaz.
Daurismo 25 mg filmtabletta
Egy doboz 60 db filmtablettát tartalmaz 6 buborékcsomagolásban. Egy doboz 60 db filmtablettát tartalmaz HDPE tartályban.
Daurismo 100 mg filmtabletta
Egy doboz 30 db filmtablettát tartalmaz 3 buborékcsomagolásban. Egy doboz 30 db filmtablettát tartalmaz HDPE tartályban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Daurismo 25 mg filmtabletta EU/1/20/1451/001 EU/1/20/1451/002
Daurismo 100 mg filmtabletta EU/1/20/1451/003 EU/1/20/1451/004
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. június 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.