1. A GYÓGYSZER NEVE
Deferasirox Mylan 90 mg filmtabletta Deferasirox Mylan 180 mg filmtabletta Deferasirox Mylan 360 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Deferasirox Mylan 90 mg filmtabletta 90 mg deferazirox filmtablettánként. Deferasirox Mylan 180 mg filmtabletta 180 mg deferazirox filmtablettánként. Deferasirox Mylan 360 mg filmtabletta 360 mg deferazirox filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta) Deferasirox Mylan 90 mg filmtabletta Kék, filmbevonattal ellátott, módosított kapszula formájú, mindkét oldalán domború tabletta az egyik oldalán mélynyomásos „ ”, a másik oldalán „DF” jelöléssel. A tabletta megközelítő mérete: 10,00 mm × 4,5 mm. Deferasirox Mylan 180 mg filmtabletta Kék, filmbevonattal ellátott, módosított kapszula formájú, mindkét oldalán domború tabletta az egyik oldalán mélynyomásos „ ”, a másik oldalán „DF 1” jelöléssel. A tabletta megközelítő mérete: 12,8 mm × 6,00 mm. Deferasirox Mylan 360 mg filmtabletta Kék, filmbevonattal ellátott, módosított kapszula formájú, mindkét oldalán domború tabletta az egyik oldalán mélynyomásos „ ”, a másik oldalán „DF 2” jelöléssel. A tabletta megközelítő mérete: 17 mm × 6,7 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Deferasirox Mylan a gyakori vértranszfúziók (≥7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére javallott 6 éves és idősebb, béta-thalassaemia majorban szenvedő betegek számára. A Deferasirox Mylan-kezelés javallott továbbá a gyakori vértranszfúziók okozta krónikus vastúlterhelés kezelésére az alábbi betegcsoportok számára, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy elégtelen:
- béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2–5 éves gyermekek, akiknél gyakori vértranszfúziók
(≥7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,
- béta-thalassaemia majorban szenvedő, 2 éves és idősebb gyermekek, illetve serdülők és
felnőttek, akiknél nem gyakori vértranszfúziók (<7 ml/ttkg/hónap vörösvértest-koncentrátum) okozta krónikus vastúlterhelés áll fenn,
- egyéb típusú vérszegénységben szenvedő, 2 éves és idősebb gyermekek, illetve serdülők és
felnőttek. A Deferasirox Mylan a kelátképző kezelést igénylő krónikus vastúlterhelés kezelésére is javallott a 10 éves és idősebb, vértranszfúziótól nem függő thalassaemia-szindrómákban szenvedő betegeknek, ha a deferoxamin-kezelés ellenjavallt vagy nem megfelelő.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az alkalmazási előírásban a diszpergálódó tabletta összes említése a különböző forgalomba hozatali engedélyek jogosultjaitól származó, deferazirox hatóanyagot tartalmazó diszpergálódó tablettákra vonatkozik. A Deferasirox Mylan-kezelést a krónikus vastúlterhelés kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és fenntartania. Adagolás A vértranszfúziók okozta vastúlterhelés és a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák eltérő adagolást igényelnek. Minden, a Deferasirox Mylan-t felírni kívánó orvosnak meg kell kapnia az orvosoknak szóló oktatóanyagot (Egészségügyi szakemberek számára szóló útmutató, amely a gyógyszert felíró orvosok számára készült ellenőrzőlistát is tartalmaz) és tisztában kell lennie annak tartalmával. Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés A szükséges adagot meg kell határozni (mg/testtömegkilogrammban), majd a legközelebbi, egész tablettában megadható mennyiségre kell kerekíteni. A túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében minden betegnél elővigyázatosság szükséges a kelátképző kezelés alatt (lásd 4.4 pont). Az EU-ban a deferaziroxot tartalmazó gyógyszerek filmtabletta és diszpergálódó tabletta formájában érhetők el, amelyek a deferazirox generikus alternatíváiként, különböző márkaneveken kerülnek forgalomba. Az eltérő farmakokinetikai profilok miatt a deferazirox filmtablettákból 30%-kal alacsonyabb dózis szükséges a deferazirox diszpergálódó tabletták ajánlott dózisához képest (lásd 5.1 pont).
Kezdődózis A kezelést körülbelül 20 egységnyi (megközelítőleg 100 ml/ttkg) vörösvértest-koncentrátum (packed red blood cells, PRBC) transzfúzióját követően, illetve abban az esetben javasolt megkezdeni, ha a klinikai monitorozás krónikus vastúlterhelésre utal (például szérumferritin > 1000 mikrogramm/l) (lásd 1. táblázat).
- táblázat Javasolt kezdődózisok a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén
Javasolt kezdődózis
Szérumferritin Betegpopuláció Javasolt kezdődózis
>1000 mikrogramm/l vag Azok a betegek, akik már kaptak 14 mg/ttkg/nap y körülbelül 20 egység (megközelítőleg 100 ml/ttkg) vörösvértestkoncentrátumot.
Alternatív kezdődózisok
Betegpopuláció Alternatív
kezdődózis
Azok a betegek, akiknél nem szükséges a vasszint csökkentése, egyúttal 7 mg/ttkg/nap pedig < 7 ml/ttkg vörösvértestkoncentrátum-transzfúziót kapnak havonta (körülbelül < 2 egység/hónap egy felnőtt beteg esetén). A beteg kezelésre adott válaszát monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén a dózis emelése megfontolandó. Azok a betegek, akiknél az emelkedett vasszint csökkentésére van 21 mg/ttkg/nap szükség, egyúttal pedig havonta > 14 ml/ttkg vörösvértestkoncentrátumtranszfúziót kapnak (körülbelül > 4 egység/hónap egy felnőtt beteg esetén). Azon betegek, akik számára megfelelő a deferoxamin-kezelés. A deferoxamin-dózis egyharmada* *A kezdődózis számszerűen a deferoxamin dózisának az egyharmada (például ha egy beteg hetente 5 napig 40 mg/ttkg/nap deferoxamint [vagy annak megfelelő dózist] kap, a Deferasirox Mylan filmtablettára való átállításkor a kezdődózis 14 mg/ttkg/nap). Amennyiben ez alapján a napi dózis < 14 mg/ttkg, a kezelésre adott választ monitorozni kell, és elégtelen hatásosság esetén a dózis emelése megfontolandó (lásd 5.1 pont). Dózismódosítás Javasolt a szérumferritin-szintet havonta ellenőrizni, és a deferasirox adagját szükség esetén 3-6 havonta módosítani a szérumferritin-szint függvényében (lásd 2. táblázat). A dózismódosítást 3,5-7 mg/ttkg/napos lépésenként lehet elvégezni, és az adott beteg kezelésre adott válaszához, valamint a terápiás célkitűzéshez (a vastartalom fenntartása vagy a vastúlterhelés csökkentése) kell igazítani
- táblázat Javasolt dózismódosítások vértranszfúziók okozta vastúlterhelés esetén
Szérumferritin (havi Javasolt dózismódosítás
monitorozással)
Tartósan 2500 mikrogramm/l Dózisemelés 3–6 havonként, 3,5–7 mg/ttkg/napos lépésekben. felett van, és az idő múlásával
nem mutat csökkenő tendenciát A maximális dózis 28 mg/ttkg/nap.
Ha a legfeljebb napi 21 mg/ttkg-os dózisokkal a haemosiderosis csak nagyon csekély mértékben javul, akkor vélhetően a dózis további emelésével (maximum 28 mg/ttkg-ig) sem érhető el megfelelő hatás, és meg kell fontolni más terápiás lehetőségek igénybe vételét. Ha a napi 21 mg/ttkg-nál nagyobb dózisokkal nem érhető el kielégítő hatás, akkor a kezelést ezzel a dózissal nem szabad folytatni, és amennyiben lehetséges, meg kell fontolni más terápiás lehetőségek igénybe vételét.
| > 1000 mikrogramm/l, de | A 21 mg/ttkg/napnál nagyobb dózisokkal kezelt betegeknél a |
| tartósan ≤ 2500 mikrogramm/l | dózist 3–6 havonta kell csökkenteni 3,5–7 mg/ttkg/napos |
| és az idő múlásával csökkenő | lépésekben, amíg a kitűzött 500–1000 mikrogramm/l tartományt |
| tendenciát mutat | el nem érik. |
| 500–1000 mikrogramm/l | A dózist 3–6 havonta kell csökkenteni 3,5–7 mg/ttkg/napos |
| (kitűzött tartomány) | lépésenként a szérumferritinszint kitűzött tartományon belül |
tartásához és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében. Következetesen 500 Megfontolandó a kezelés megszakítása (lásd 4.4 pont). mikrogramm/l alatti A Deferasirox Mylan diszpergálódó tabletta 30 mg/ttkg-ot (mely 21 mg/ttkg-nak felel meg filmtabletta formájában adva) meghaladó dózisai hosszú távú alkalmazásának hatásosságával és biztonságosságával kapcsolatban lefolytatott klinikai vizsgálatokból származó, rendelkezésre álló adatok jelenleg korlátozottak (264 beteg, akiket a dózis emelése után átlagosan 1 éven át követtek). 28 mg/ttkg/nap feletti dózisok alkalmazása nem javasolt, mivel ennél magasabb dózisok mellett korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák A kelátképző kezelést csak akkor szabad elkezdeni, amikor bizonyíték van a vastúlterhelésre (a máj vaskoncentrációja [LIC] ≥5 mg Fe/g száraz tömeg [dw], vagy a szérumferritin következetesen >800 mikrogramm/liter). A máj vaskoncentrációja a vastúlterhelés meghatározásának preferált módszere, és amikor csak lehetséges, ez használandó. A fokozott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a kelátképző kezelés alatt minden betegnél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Az EU-ban a deferaziroxot tartalmazó gyógyszerek filmtabletta és diszpergálódó tabletta formájában érhetők el, amelyek a deferazirox generikus alternatíváiként, különböző márkaneveken kerülnek forgalomba. Az eltérő farmakokinetikai profilok miatt a deferazirox filmtablettákból 30%-kal alacsonyabb dózis szükséges a deferazirox diszpergálódó tabletták ajánlott dózisához képest (lásd 5.1 pont). Kezdő dózis A Deferasirox Mylan filmtabletta javasolt kezdő napi adagja a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél 7 mg/ttkg/nap.
Dózismódosítás A beteg kezelésre adott válaszreakciójának értékelése és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritin havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák esetén javasolt dózismódosításokat a
- táblázat összesíti.
- táblázat Javasolt dózismódosítások vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómák esetén
Szérumferritin (havi A máj vaskoncentrációja (liver Javasolt dózismódosítás
monitorozással) iron concentration, LIC)*
Következetesen > vagy ≥7 mg Fe/g száraz tömeg A dózist 3–6 havonta kell
| 2000 mikrogramm/l és | emelni, 3,5-7 mg/ttkg/napos |
| nem mutat csökkenő | lépésekben, ha a beteg jól |
| tendenciát | tolerálja a gyógyszert. |
A maximális dózis 14 mg/ttkg/nap felnőttek esetén és 7 mg/ttkg/nap gyermekek és serdülők esetén. A 14 mg/ttkg/napnál nagyobb dózisok nem javasoltak, mivel nincs tapasztalat az ezt a szintet meghaladó dózisokkal a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél. ≤ 2000 mikrogramm/l vagy < 7 mg Fe/g száraz tömeg A dózist 3–6 havonta, 3,5-7 mg/ttkg/napos lépésekben kell csökkenteni, egészen 7 mg/ttkg/napra (vagy az alá) azoknál a betegeknél, akik > 7 mg/ttkg dózist kapnak. < 300 mikrogramm/l vagy < 3 mg Fe/g száraz tömeg A kezelést le kell állítani, amikor kielégítő vasszintet sikerült elérni a szervezetben. Nincsenek adatok olyan betegek kezeléséről, akiknél a szervezet megfelelő vasszintjének elérése után, a vas ismételt felhalmozódását követően újabb kezelésre volt szükségük, ezért az ismételt kezelés nem javasolható.
- A vastúlterhelés meghatározására a máj vaskoncentrációjának (LIC) megállapítása a preferált módszer.
Az olyan gyermek- vagy serdülőkorú, valamint felnőtt betegeknél, akiknél nem történt meg a máj vaskoncentrációjának a mérése, és a szérumferritin ≤ 2000 mikrogramm/l, a dózis nem haladhatja meg a 7 mg/ttkg-ot. Különleges betegcsoportok Idősek (≥65 év) Idős betegek esetében a javasolt adagolás megfelel a fent leírtaknak. A klinikai vizsgálatokban az idős betegeknél nagyobb gyakorisággal észleltek mellékhatásokat, mint a fiatalabb betegeknél (különösen hasmenés esetén), és náluk gondosan figyelni kell a mellékhatásokat, amelyek dózismódosítást is szükségessé tehetnek.
Gyermekek és serdülők Vértranszfúziók okozta vastúlterhelés: Gyermek- és serdülőkorú (2–17 éves), vértranszfúziók okozta vastúlterheléses betegek esetében a javasolt adagolás ugyanaz, mint a felnőtteknél (lásd 4.2 pont). A beteg kezelésre adott válaszreakciójának értékelése és a túlzott kelátképzés kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a szérumferritin-szint havonkénti monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A gyermekek testsúlyának időbeni változását figyelembe kell venni az alkalmazott adag kiszámításakor. 2 és 5 éves közötti, vértranszfúziók okozta vastúlterheléses gyermekek esetén az expozíció alacsonyabb, mint felnőttekben (lásd 5.2 pont). Ebben a betegcsoportban ennek megfelelően magasabb adagokra lehet szükség, mint a felnőttek esetében. A kezdő adag azonban megfelel a felnőtteknél alkalmazandónak, majd az adagot egyedileg kell titrálni. Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia-szindrómák: Vértranszfúziótól nem függő thalassaemia-szindrómákban szenvedő gyermekek és serdülők esetében az adag nem haladhatja meg a 7 mg/ttkg/napot. Ezeknél a betegeknél a fokozott kelátképzés elkerülése érdekében a hepaticus vaskoncentrációk és a szérumferritin-szint szorosabb monitorozása feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont). Ezen kívül, amikor a szérumferritin ≤800 mikrogramm/liter, a szérumferritin havi mérése mellett a máj vaskoncentrációját háromhavonta kell ellenőrizni. 0–23 hónapos korú gyermekek: A Deferasirox Mylan biztonságosságát és hatásosságát 0–23 hónapos korú gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodás A Deferasirox Mylan alkalmazását nem vizsgálták károsodott veseműködésű betegeknél, így ellenjavallt, ha a beteg kreatinin-clearance-ének becsült értéke <60 ml/perc (lásd 4.3 és 4.4 pont). Májkárosodás A Deferasirox Mylan nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (Child–Pughosztályozás szerinti C stádium). A közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-osztályozás szerinti B stádium) szenvedő betegeknél az adagot jelentősen csökkenteni kell, majd ez fokozatosan növelhető a normál májfunkcióval rendelkező betegek számára javasolt kezelési dózis 50%-áig (lásd 4.4 és 5.2 pont) és a Deferasirox Mylan ezen betegcsoportban körültekintéssel alkalmazandó. A májfunkciót minden betegnél ellenőrizni kell a kezelés megkezdése előtt, az első hónap alatt kéthetente, majd azt követően havonta (lásd 4.4 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A filmtablettát egészben, egy kevés vízzel kell lenyelni. Azoknak a betegeknek, akik nem képesek egészben lenyelni a tablettákat, a filmtabletta összetörhető, és beadható a teljes adag lágy ételre, pl. joghurtra vagy almaszószra (almapürére) rászórva. Az adagot azonnal és teljes egészében el kell fogyasztani, és nem szabad későbbi felhasználásra tárolni. A filmtablettát naponta egyszer, lehetőség szerint minden nap ugyanabban az időben kell bevenni, és bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés után is (lásd 4.5 és 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Kombináció egyéb vaskelátképző kezeléssel, mivel az ilyen kombinációk biztonságossága nem bizonyított (lásd 4.5 pont). A kreatinin-clearance becsült értéke <60 ml/perc.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Vesefunkció A deferazirox alkalmazását csak olyan betegek esetében vizsgálták, akiknek a kiindulási szérumkreatinin-szintje az életkorspecifikus normáltartományon belüli volt. Klinikai vizsgálatok során a betegek körülbelül 36%-ánál beszámoltak a szérumkreatinin-szint >33%-os, ≥2 egymást követő alkalommal észlelt, esetenként a normáltartomány felső határát meghaladó mértékű emelkedéséről. Ezen változások dózisfüggők voltak. A kreatininszint emelkedését mutató betegek körülbelül kétharmadában a kreatininszint a gyógyszer adagjának módosítása nélkül a 33%-os szint alá csökkent. A betegek fennmaradó egyharmadában a szérumkreatinin-szint emelkedése nem minden esetben reagált jól a dózis csökkentésére vagy a kezelés megszakítására. Bizonyos esetekben, a dóziscsökkentés után mindössze a szérumkreatininszintek stabilizálódását figyelték meg. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox alkalmazásakor beszámoltak akut veseelégtelenség előfordulásáról (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően a vesefunkció romlása néhány esetben átmeneti vagy tartós dialízist igénylő veseelégtelenséghez vezetett. A szérumkreatinin-szint emelkedésének oka nem tisztázott. A szérumkreatinin-szint monitorozására különös figyelmet kell fordítani az olyan betegeknél, akik egyidejűleg a veseműködést rontó gyógyszereket kapnak, és azoknál a betegeknél, akik nagy dózisban kapnak deferaziroxot, és/vagy kis mennyiségű transzfúziót kapnak (havonta <7 ml/ttkg vörösvértest-koncentrátum vagy havonta <2 egység felnőtt beteg esetében). Bár a klinikai vizsgálatokban a deferazirox diszpergálódó tabletta 30 mg/ttkg-ot meghaladó dózisokra történő dózisemelése után nem észlelték a renalis nemkívánatos események gyakoribbá válását, a 21 mg/ttkg-ot meghaladó filmtabletta adagok esetén a renalis nemkívánatos események fokozott kockázata nem zárható ki. A szérumkreatinin-szintet javasolt két alkalommal megmérni a kezelés megkezdése előtt. A szérumkreatinin-szintet, a kreatinin-clearance-t (melyet felnőttek esetében a Cockcroft–Gault-, vagy MDRD képlet, míg gyermekeknél a Schwartz-képlet alapján kell számolni) és/vagy a
cisztatin C plazmaszintjét a kezelés előtt, a deferazirox-kezelés megkezdése vagy módosítása
utáni első hónapban hetente (beleértve a gyógyszerforma váltást is), a későbbiekben pedig
havonta ellenőrizni kell. Előzetesen fennálló vesebetegségben szenvedő, illetve a vesefunkciókat csökkentő gyógyszereket kapó betegek esetében a szövődmények kockázata fokozódhat. Hasmenés, illetve hányás kialakulása esetén gondot kell fordítani a betegek megfelelő hidráltságának fenntartására. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelés során előforduló metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a savbázis egyensúly zavara ismert szövődmény. Ezeknél a betegcsoportoknál klinikailag indokolt esetben monitorozni kell a sav-bázis egyensúlyt. A deferazirox-kezelés abbahagyását kell mérlegelni azoknál a betegeknél, akiknél metabolikus acidózis alakul ki. A forgalomba hozatalt követően a deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél, elsősorban gyermekeknél beszámoltak súlyos renalis tubulopátia (Fanconi-szindróma), illetve veseelégtelenség előfordulásáról, amelyek a hiperammonémiás enkefalopátia révén a tudatállapot változását idézték elő. Amennyiben a Deferasirox Mylan-kezelés mellett mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hiperammonémiás enkefalopátia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat.
- táblázat Dózismódosítás és a kezelés megszakítása a veseműködés monitorozása esetén
Szérumkreatinin-szint Kreatinin-clearance
A kezelés megkezdése előtt kétszer (2 ×) és egyszer (1×)
Ellenjavallt <60 ml/perc
Monitorozás
- Első hónap a kezelés hetente és hetente
elkezdése vagy a dózis módosítása után
- Azt követően havonként és havonként
A napi adag 7 mg/ttkg/nappal történő csökkentése (filmtabletta formula),
ha az alábbi renalis paraméterek észlelhetők két, egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával, és nem tulajdoníthatók más okoknak
* Felnőtt betegek >33%-kal a kezelés előtti és Az LLN (<90 ml/perc) átlag felett alá csökkenése * Gyermekek és serdülők Nagyobb, mint az és/vagy Az LLN (<90 ml/perc) ** életkornak megfelelő ULN alá csökkenése
A dózis csökkentése után a kezelés megszakítása, ha
* Felnőttek és gyermekkorú >33%-kal a kezelés előtti és/vagy Az LLN (<90 ml/perc) betegek átlag felett marad alá történő csökkenése
* LLN: a normálérték alsó határa (lower limit of the normal range) ** ULN: a normálérték felső határa (upper limit of the normal range)
Az egyéni klinikai körülményektől függően a kezelés újra elkezdhető. A dózis csökkentése vagy az adagolás felfüggesztése is mérlegelhető, ha kóros értékek jelennek meg a renalis tubularis funkciót jelző markerek szintjében, és/vagy ha az klinikailag indokolt:
- proteinuria (a kezelés elkezdése előtt, majd azt követően havonként vizsgálatot kell végezni).
- glycosuria a nem cukorbetegeknél, és alacsony kálium-, foszfát-, magnézium- vagy
húgysavszint a szérumban, phosphaturia, aminoaciduria (szükség szerint monitorozni kell). Renalis tubulopathiát elsősorban a Deferasirox Mylan-nel kezelt, béta-thalassaemiás gyermekeknél és serdülőknél jelentettek. A betegeket nefrológushoz kell utalni, és további speciális vizsgálatok (például vesebiopszia) mérlegelhetők, ha a dóziscsökkentés és a kezelés megszakítása ellenére az alábbiak jelentkeznek:
- a szérumkreatinin-szint jelentősen emelkedett marad, és
- a vesefunkció egyéb markerében bekövetkező tartós eltérés (pl. proteinuria, Fanconi-
szindróma). Májfunkció A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél megfigyelték a májfunkciós laborvizsgálatok eredményeinek emelkedését. A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség eseteit jelentették, ami néhány esetben végezetes volt. A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél, különösen a gyermekeknél előfordulhatnak a hiperammonémiás enkefalopátia talaján kialakuló tudatállapotváltozással járó súlyos formák is. Amennyiben a Deferasirox Mylan-kezelés mellett mással nem magyarázható mentális állapotváltozás alakul ki, fontos, hogy felmerüljön a hiperammonémiás enkefalopátia lehetősége, és készüljön ammóniaszint-vizsgálat. Folyadékvesztéssel járó események (például hasmenés vagy hányás) esetén ügyelni kell a betegek megfelelő hidrálására, különösen akut megbetegedésben szenvedő gyermekek esetében. A májelégtelenségről szóló jelentések többsége olyan betegeket érintett, akiknek komoly társbetegségük volt, beleértve a korábbi májbetegségeket (beleértve a cirrhosist és a hepatitis C-t) és a többszervi elégtelenséget is. A deferazirox elősegítő vagy súlyosbító tényezőként játszott szerepe nem zárható ki (lásd 4.8 pont).
A kezelés megkezdése előtt, az első hónapban kéthetente és utána havonta a szérum-transzaminázok, bilirubin és alkalikus-foszfatáz szintjének ellenőrzése javasolt. A szérumtranszamináz-szintek más okkal nem magyarázható, tartós és progresszív emelkedése esetén a deferazirox-kezelést meg kell szakítani. A kóros májfunkciós eredmények okának azonosítását követően, illetve ha a kóros értékek rendeződnek, megfontolható a kezelés körültekintő újraindítása alacsonyabb adaggal, és fokozatos dózisemeléssel. A Deferasirox Mylan alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pughosztályozás szerinti C stádium) betegeknél (lásd 5.2 pont).
- táblázat A javasolt biztonságossági monitorozás összegzése
Vizsgálat Gyakoriság
Szérumkreatinin Kezelés megkezdése előtt két alkalommal A kezelés első hónapjában, valamint a dózis módosítása után (beleértve a gyógyszerformaváltást is) hetente Később havonta Kreatinin-clearance és/vagy cisztatin C A kezelés megkezdése előtt plazmaszint A kezelés első hónapjában valamint a dózis módosítása után (beleértve a gyógyszerformaváltást is) hetente Később havonta Proteinuria A kezelés megkezdése előtt Később havonta Renalis tubuláris funkciók egyéb Szükség szerint markerei (mint például: glycosuria nem cukorbetegeknél és alacsony szérum kálium-, foszfát-, magnézium-, illetve húgysavszint, phosphaturia, aminoaciduria) Szérumtranszamináz, bilirubin, A kezelés megkezdése előtt alkalikus foszfatáz A kezelés első hónapjában kéthetente Később havonta Hallás-és szemészeti vizsgálat A kezelés megkezdése előtt Később évente Testsúly, a testmagasság és a nemi érés A kezelés megkezdése előtt Gyermekek esetében évente
Rövid életkilátású betegeknél (pl. nagy kockázatú myelodysplasticus szindróma), különösen, ha a társbetegségek megnövelhetik a nemkívánatos események kockázatát, a Deferasirox Mylan előnye korlátozott és kisebb lehet a kockázathoz képest. Ezért a Deferasirox Mylan nem ajánlott ezen betegek esetében. Idős betegek esetében óvatosnak kell lenni a mellékhatások (különösen a hasmenés) magasabb előfordulási gyakorisága miatt. A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia-szindrómákban szenvedő gyermekek és serdülők esetében az adatok nagyon korlátozottak (lásd 5.1 pont). Következésképp a gyermekek és serdülők esetében a Deferasirox Mylan-kezelést a mellékhatások észlelése és a vasterhelés követése érdekében szorosan monitorozni kell. Ezen felül, mielőtt a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő, erősen vastúlterhelt gyermek- vagy serdülőkorú beteget Deferasirox Mylan-nel kezeli, a kezelőorvosnak tisztában kell azzal lennie, hogy az ilyen betegeknél a hosszú távú kezelés következményei jelenleg nem ismertek.
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A deferaziroxot kapó betegeknél, köztük gyermekeknél és serdülőknél is beszámoltak a tápcsatorna felső szakaszán kialakuló fekélyről és vérzésről. Néhány betegnél multiplex fekélyeket észleltek (lásd 4.8 pont). Beszámoltak emésztőrendszeri perforációval szövődött fekélyek előfordulásáról. Emellett vannak végzetes kimenetelű gastrointestinalis vérzésekről szóló beszámolók, főként olyan idős betegeknél, akik malignus haematológiai betegségben szenvedtek és/vagy a thrombocytaszámuk alacsony volt. A Deferasirox Mylan-kezelés alatt az orvosoknak és a betegeknek is folyamatosan figyelniük kell a gastrointestinalis fekélyekre és vérzésre utaló tüneteket és panaszokat. Ha emésztőrendszeri fekély vagy vérzés fordulna elő a Deferasirox Mylan-kezelést le kell állítani és azonnal további vizsgálatot és kezelést kell kezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akik a Deferasirox Mylan-t olyan hatóanyagokkal szedik együtt, melyeknek ismert az ulcerogén potenciálja, például a nem-szteroid gyulladáscsökkentők, a kortikoszteroidok vagy a szájon át alkalmazott biszfoszfonátok az antikoagulánsokat kapó és az olyan betegeknél, akiknek a 9 thrombocytaszáma 50 000/mm³ (50 × 10 /l) alatti (lásd 4.5 pont). Bőrbetegségek A Deferasirox Mylan-kezelés során bőrkiütések jelentkezhetnek. A kiütés az esetek többségében spontán megszűnik. Amennyiben szükségessé válik a kezelés megszakítása, a kiütés megszűnése után a kezelést újra lehet indítani, alacsonyabb adaggal és fokozatos dózisemeléssel. Súlyos esetekben a kezelés újraindításakor egyidejűleg, rövid ideig orális szteroid-kezelést is lehet alkalmazni. Súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek, ami életveszélyes vagy végzetes kimenetelű lehet. Ha valamilyen súlyos cutan mellékhatásra van gyanú, a Deferasirox Mylan adását azonnal abba kell hagyni, és azt nem szabad újra elkezdeni. A gyógyszerfelírás időpontjában a betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók okozta panaszokról és tünetekről, és szorosan monitorozni kell őket. Túlérzékenységi reakciók A deferazirox-kezelésben részesülő betegeknél ritka esetekben beszámoltak súlyos túlérzékenységi reakciókról (például anafilaxiáról vagy angioödémáról), a reakciók az esetek többségében a kezelés megkezdését követő első hónapon belül jelentkeztek (lásd 4.8 pont). Amennyiben ilyen reakciók lépnek fel, a Deferasirox Mylan-kezelést fel kell függeszteni, és a beteget megfelelő orvosi ellátásban kell részesíteni. Az anaphylaxiás shock kockázata miatt a deferaziroxot nem szabad újra elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciót tapasztaltak (lásd 4.3 pont). Látás és hallás Beszámoltak a hallószervet (halláscsökkenés) és a látószervet (lencsehomály) érintő zavarokról (lásd 4.8 pont). A kezelés megkezdése előtt, majd rendszeres időközönként (12 havonta) hallás- és szemészeti vizsgálat (beleértve a szemfenékvizsgálatot) elvégzése javasolt. Amennyiben a kezelés során bármilyen zavart észlelnek, megfontolandó az adag csökkentése vagy a kezelés megszakítása. Vérképzőszervi betegségek A deferaziroxszal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően leukopeniáról, thrombocytopeniáról vagy pancytopeniáról (illetve ezeknek a cytopeniáknak a súlyosbodásáról) és súlyosbodó anaemiáról számoltak be. A betegek többségének volt korábban hematológiai betegsége, mely gyakran csontvelő-elégtelenséggel jár. Mindazonáltal nem zárható ki, hogy a kezelés hozzájárul vagy súlyosbítja ezt az állapotot. Azoknál a betegeknél, akiknél tisztázatlan eredetű cytopenia alakul ki, mérlegelni kell a kezelés megszakítását.
További szempontok A szérumferritin-szintet havonta javasolt ellenőrizni a kezelésre adott válasz értékelése és a túlzott kelátképzés elkerülése céljából (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a vese- és májfunkció és a szérumferritin-szint szorosabb monitorozása javasolt a nagyobb dózisokkal végzett kezelési periódusok alatt, valamint akkor, amikor a szérumferritin-szint közel van a kitűzött tartományhoz. Amennyiben a szérumferritin-szint következetesen alacsonyabb, mint 500 mikrogramm/liter (vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben) vagy alacsonyabb mint 300 mikrogramm/liter (vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban), megfontolandó a kezelés megszakítása. A szérumkreatinin-, szérumferritin- és szérumtranszamináz-szintek ellenőrzéseinek eredményeit fel kell jegyezni, és rendszeresen értékelni kell a változás jellegét. Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.8 pont). Mindamellett általános óvintézkedésként, a transzfúziós vastúlterhelés miatt kezelt gyermekek gondozása során a kezelés előtt és rendszeres időközönként (12 havonta) javasolt ellenőrizni a testsúlyt, a testmagasságot és a nemi érést. A szívműködés rendellenességei a súlyos vastúlterhelés ismert szövődményei. Súlyos vastúlterhelésben szenvedő betegekben hosszú távú Deferasirox Mylan-kezelés esetén ellenőrizni kell a szívműködést. Nátriumtartalom A Deferasirox Mylan kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A deferazirox biztonságossága egyéb vaskelátorokkal kombinációban alkalmazva nem bizonyított. Ezért nem alkalmazható egyéb vaskelátor-kezeléssel kombinációban (lásd 4.3 pont). Kölcsönhatás étellel A deferazirox filmtabletta Cmax-értéke emelkedett (29%-kal) a magas zsírtartalmú étkezés során történő bevétellel. A Deferasirox Mylan filmtabletta bevehető éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben, lehetőleg minden nap azonos időpontban (lásd 4.2 és 5.2 pont). A Deferasirox Mylan szisztémás expozícióját vélhetőleg csökkentő szerek A deferazirox metabolizmusa az UGT enzimektől függ. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox (egyetlen 30 mg/ttkg-os adag, diszpergálódó tabletta formula) és az erős UGT-induktor rifampicin (napi 600 mg-os ismételt dózis) együttes alkalmazása a deferaziroxexpozíció 44%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 37% – 51%). Ezért a Deferasirox Mylan és az erős UGT-induktorok (pl. rifampicin, karmabazepin, fenitoin, fenobarbitál, ritonavir) egyidejű alkalmazása a Deferasirox Mylan hatásosságának csökkenését eredményezheti. Ilyen kombinációs kezelés során és után monitorozni kell a szérumferritin-szintet, és a Deferasirox Mylan adagját szükség szerint módosítani kell. Az enterohepatikus körforgás mértékének megállapítására irányuló mechanisztikus vizsgálatban a kolesztiramin szignifikánsan csökkentette a deferazirox-expozíciót (lásd 5.2 pont).
Kölcsönhatás midazolámmal és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó anyagokkal Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a deferazirox diszpergálódó tabletta és a midazolám (egy CYP3A4 teszt-szubsztrát) együttes alkalmazása a midazolám-expozíció 17%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 8% – 26%). Klinikai körülmények között ez a hatás még kifejezettebb lehet. Ezért a hatékonyság csökkenésének lehetősége miatt óvatosan kell eljárni, ha a deferaziroxot a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó hatóanyagokkal kombinálják (pl. ciklosporin, szimvasztatin, hormonális fogamzásgátló szerek, bepridil, ergotamin). Kölcsönhatás repagliniddel és más, a CYP2C8-onn keresztül metabolizálódó anyagokkal Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban, a deferazirox, mint mérsékelt CYP2C8-gátló (30 mg/ttkg/nap, diszpergálódó tabletta formula), és a CYP2C8 szubsztrátjának a repaglinidnek egyetlen 0,5 mg-os dózisban történő együttes alkalmazása a repaglinid AUC 2,3-szorosára (90%-os CI [2,03–2,63]) és Cmax-érték 1,6-szorosára (90%-os CI [1,42–1,84]) történő emelkedését eredményezte. Mivel 0,5 mg repaglinidnél magasabb dózisnál kölcsönhatást nem vizsgáltak, a deferazirox repagliniddel történő együttadását kerülni kell. Amennyiben az együttadás elkerülhetetlen, gondos klinikai követés és vércukorszint ellenőrzés szükséges (lásd 4.4 pont). Nem zárható ki gyógyszerkölcsönhatás a deferazirox és más CYP2C8-szubsztrátjai (pl. paklitaxel) között. Kölcsönhatás teofillinnel és más, a CYP1A2-n keresztül metabolizálódó anyagokkal Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a deferazirox, mint CYP1A2-gátló (30 mg/ttkg/nap ismételt adagja, diszpergálódó tabletta formula) és a CYP1A2-szubsztrát teofillin (egyszeri, 120 mg-os dózis) együttes alkalmazása a teofillin AUC-értékének 84%-os emelkedését eredményezte (90%-os CI: 73% – 95%). Az egyszeri adag Cmax-értéke változatlan volt, de tartós adagolás mellett a teofillin Cmax-értékének emelkedése várható. Ezért a deferazirox teofillinnel történő együttadása nem javasolt. A deferazirox és a teofillin együttes alkalmazásakor mérlegelni kell a teofillin-koncentráció monitorozását és a teofillin dózisának a csökkentését. A deferazirox és más CYP1A2-szubsztrátok között interakció nem zárható ki. Az elsősorban a CYP1A2 által metabolizált, valamint a szűk terápiás indexű hatóanyagok (pl. klozapin, tizanidin) esetén ugyanazok a javaslatok alkalmazandók, mint a teofillin esetén. További információk Nem végeztek szabályos vizsgálatokat a deferazirox és az alumínium tartalmú savkötő készítmények egyidejű alkalmazására vonatkozóan. Bár a deferazirox affinitása az alumíniumhoz kisebb, mint a vashoz, a deferaziroxot nem javasolt alumíniumtartalmú savkötő készítményekkel együtt szedni. A deferazirox közismerten ulcerogén potenciállal rendelkező hatóanyagokkal, mint például nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel (beleértve a nagy dózisban adott acetilszalicilsavat is), kortikoszteroidokkal vagy szájon át alkalmazott biszfoszfonátokkal történő egyidejű alkalmazása növelheti a gastrointestinalis toxicitás kockázatát (lásd 4.4 pont). A deferazirox antikoagulánsokkal történő együttadása fokozhatja a gastrointestinalis vérzés kockázatát. A deferazirox ezen hatóanyagokkal történő kombinációjakor szoros klinikai ellenőrzés szükséges. A deferazirox és a buszulfán egyidejű alkalmazása a buszulfán-expozíció növekedéséhez (görbe alatti terület, AUC) vezetett, de a kölcsönhatás mechanizmusa jelenleg még nem ismert. Amennyiben lehetséges, az esetleges dózismódosítás érdekében el kell végezni a buszulfán tesztdózisának farmakokinetikai értékelését (AUC, clearance).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A deferaziroxszal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek során bizonyos mértékű reproduktív toxicitást igazoltak az anya számára toxikus szintek mellett (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Óvatosságból a Deferasirox Mylan deferazirox alkalmazása terhességben csak akkor javasolt, ha egyértelműen szükséges. A Deferasirox Mylan csökkentheti a hormonális fogamzásgátlók hatékonyságát (lásd 4.5 pont). A fogamzóképes nőknek javasolt, hogy a Deferasirox Mylan alkalmazásakor kiegészítő vagy alternatív, nem hormonális fogamzásgátló módszereket alkalmazzanak. Szoptatás Állatkísérletekben a deferazirox gyorsan és nagymértékben kiválasztódott az anyatejbe. Nem figyeltek meg utódokra gyakorolt hatásokat. Nem ismert, hogy a deferazirox kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Deferasirox Mylan-kezelés mellett nem javasolt a szoptatás. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán fertilitási adatok. Állatokban nem figyeltek meg a hím vagy nőstény fertilitásra gyakorolt nemkívánatos hatásokat (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Deferasirox Mylan kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azon betegek számára, akiknél nem gyakori mellékhatásként szédülés jelentkezik, körültekintés javasolt gépjárművezetés, illetve gépek kezelése esetén (lásd 4.8 pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A felnőtt és gyermek betegek hosszú távú, a deferazirox diszpergálódó tablettával a lefolytatott klinikai vizsgálatok során végzett kezelése kapcsán leggyakrabban jelentett mellékhatások többek között emésztőrendszeri zavarok (elsősorban émelygés, hányás, hasmenés vagy hasfájás), valamint bőrkiütés. Hasmenésről gyakrabban számoltak be a 2 és 5 éves közötti gyermekeknél és időseknél. Ezek a mellékhatások dózisfüggők, rendszerint enyhék vagy középsúlyosak, általában átmenetiek, és rendszerint a kezelés folytatása esetén is rendeződnek. A klinikai vizsgálatok alatt a szérumkreatinin-szint dózisfüggő emelkedése fordult elő a betegek megközelítőleg 36%-ánál, mindazonáltal a legtöbb a normál tartományon belül maradt. A kezelés első éve alatt mind a gyermekkorú, mind a felnőtt, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő betegeknél az átlagos kreatinin-clearance csökkentését figyelték meg, de bizonyíték van arra, hogy a kezelés későbbi éveiben ez nem csökken tovább. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedéséről számoltak be. A renalis és hepaticus paraméterek tervezett biztonságossági monitorozása javasolt. Az auditorikus (csökkent hallás) és ocularis (lencsehomály) zavarok nem gyakoriak, és az évenkénti vizsgálatuk szintén javasolt (lásd 4.4 pont). A Deferasirox Mylan alkalmazása mellett súlyos cutan mellékhatásokat, köztük Stevens–Johnsonszindrómát (SJS), toxicus epidermalis necrolysist (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek (lásd 4.4 pont).
A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbi táblázatban a következő kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
- táblázat: Mellékhatások
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
1 1 1 1 Nem ismert: Pancytopenia , thrombocytopenia , súlyosbodó anaemia , neutropenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek
Nem ismert: Túlérzékenységi reakciók (beleértve az anafilaxiás reakciókat és az 1 angioödémát)
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek
1 Nem ismert: Metabolikus acidózis
Pszichiátriai kórképek
Nem gyakori: Szorongás, alvászavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Fejfájás Nem gyakori: Szédülés
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori: Szürkehályog, maculopathia Ritka: Látóideggyulladás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei
Nem gyakori: Süketség
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nem gyakori: Laryngealis fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Hasmenés, székrekedés, hányás, émelygés, hasfájás, haspuffadás, dyspepsia Nem gyakori: Gastrointestinális vérzés, gyomorfekély (köztük multiplex fekélyek is), nyombélfekély, gastritis Ritka: Oesophagitis 1 1 Nem ismert: Emésztőrendszeri perforáció , akut pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Gyakori: Emelkedett transzaminázszintek Nem gyakori: Hepatitis, cholelithiasis 1,2 Nem ismert: Májelégtelenség
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
| Gyakori: | Kiütés, viszketés |
| Nem gyakori: | Pigmentáció zavarok |
| Ritka: | Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) |
1 1 1 Nem ismert: Stevens–Johnson-szindróma , túlérzékenységi vasculitis , urticaria , 1 1 1 erythema multiforme , alopecia , toxikus epidermalis necrolysis (TEN)
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nagyon gyakori: Kreatininszint emelkedés a vérben Gyakori: Proteinuria 2 Nem gyakori: Renalis tubularis betegség (szerzett Fanconi-szindróma), glycosuria 1,2 1 1 Nem ismert: Akut veseelégtelenség , tubulointerstitialis nephritis , nephrolithiasis , 1 renalis tubularis necrosis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori: Pyrexia, ödéma, fáradékonyság 1 Forgalomba hozatal után jelentett mellékhatások. Ezek spontán jelentésekből származnak, amelyeknél nem minden esetben van mód a gyakoriság, valamint a gyógyszer alkalmazásával való okozati összefüggés megbízható megállapítására. 2 Beszámoltak hiperammonémiás enkefalopátia talaján kialakuló tudatállapot-változással járó súlyos formákról is. A kiválasztott mellékhatások leírása A betegek körülbelül 2%-ában számoltak be epekövességről vagy azzal kapcsolatos epebántalmakról. A hepaticus transzaminázok szintjének emelkedését a betegek 2%-ánál jelentették gyógyszermellékhatásként. A normálérték felső határának tízszeresét meghaladó mértékű, hepatitisre utaló transzaminázszint emelkedés nem gyakran fordult elő (0,3%). A forgalomba hozatalt követően májelégtelenségről számoltak be a deferaziroxszal kapcsolatban, ami néha végezetes volt (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően metabolikus acidózisról számoltak be. Ezeknek a betegeknek a többsége vesekárosodásban, renalis tubulopathiában (Fanconi-szindrómában) vagy hasmenésben, illetve olyan betegségben szenvedett, amelyben a sav-bázis egyensúly zavara ismert szövődmény (lásd 4.4 pont). Súlyos akut pancreatitis eseteit észlelték, dokumentált biliaris alapbetegségek nélkül. Más vaskelációs kezelésekhez hasonlóan a deferaziroxszal kezelt betegekben nem gyakran megfigyeltek magas hangfrekvenciákat érintő halláscsökkenést és lencsehomályt (korai szürkehályog) (lásd 4.4 pont). Kreatinin-clearance a transzfúzió okozta vastúlterhelés esetén Két randomizált és négy, nyílt elrendezésű, legfeljebb 5 éves időtartamú vizsgálat 2102 felnőtt és gyermekkorú, béta-thalassaemiában és vastúlterhelésben szenvedő, deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegének retrospektív meta-analízisében a kezelés első éve alatt a kreatininclearance átlagos csökkenése 13,2% volt a felnőtt betegeknél (95%-os CI: −14,4% – −12,1%; n = 935), és 9,9% volt (95%-os CI: −11,1% – −8,6%; n = 1142) a gyermekek és serdőlők esetében. Kétszázötven olyan betegnél, akit legfeljebb 5 évig követtek, nem észlelték az átlagos kreatininclearance szintjének további csökkenését. A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálat Egy 1 éves vizsgálatban a vértranszfúziótól nem függő thalassaemia-szindrómákban és a vastúlterhelésben szenvedő betegeknél (diszpergálódó tabletta, napi 10 mg/ttkg-os dózisban) a hasmenés (9,1%), a bőrkiütés (9,1%) és a hányinger (7,3%) volt a leggyakoribb, a vizsgált gyógyszerrel összefüggő nemkívánatos esemény. A betegek 5,5%-ánál kóros szérumkreatinin-szintről és 1,8%-ánál kóros kreatinin-clearance-értékről számoltak be. A hepaticus transzaminázoknak a kiindulási érték 2-szeresét és a normálérték felső határának 5-szörösét meghaladó emelkedéséről a betegek 1,8%-ánál számoltak be. Gyermekek és serdülők Két klinikai vizsgálatban a legfeljebb 5 évig tartó deferazirox-kezelés nem befolyásolta a kezelt gyermekek növekedését és nemi érését (lásd 4.4 pont). A 2–5 éves gyermekeknél gyakrabban számoltak be hasmenésről, mint az idősebb betegeknél. Renalis tubulopathiáról elsősorban a béta-thalassaemiás, deferaziroxszal kezelt gyermekek és serdülők esetén számoltak be. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben nagy százalékban fordult elő gyermekeknél a Fanconi-szindrómával összefüggésbe hozható metabolikus acidózis. Akut pancreatitist jelentettek, főként gyermekeknél és serdülőknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az akut túladagolás korai tünetei az emésztőrendszeri hatások, például a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger és a hányás. Máj- és vesebetegségekről számoltak be, beleértve a májenzimek és a kreatininszint emelkedésével járó eseteket is, amelyek a kezelés abbahagyása után rendeződtek. Egy tévedésből beadott, egyszeri 90 mg/ttkg-os adag Fanconi-szindrómához vezetett, ami a kezelés után megszűnt. A deferaziroxnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésére szolgáló standard eljárások alkalmazása, valamint a tüneti kezelés indokolt lehet, az orvos megítélése szerint.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vaskelátképző anyagok, ATC kód: V03AC03 Hatásmechanizmus A deferazirox egy orálisan aktív kelátor, amely nagymértékben szelektív a vas(III)-ra. Ez egy háromfogú ligand, amely nagy affinitással, 2:1 arányban köti meg a vasat. A deferazirox elősegíti a vas kiválasztását, elsősorban a székletbe. A deferazirox alacsony affinitással köti meg a cinket és a rezet, és nem okozza ezen fémek tartósan alacsony szintjét a szérumban. Farmakodinámiás hatások Vastúlterhelt felnőtt thalassaemiás betegek bevonásával végeztek egy, a vas-egyensúlyt tanulmányozó metabolikus vizsgálatot, melyben a deferazirox 10, 20, illetve 40 mg/ttkg napi adagban (diszpergálódó tabletta formula) 0,119, 0,329, illetve 0,445 mg Fe/testtömegkilogramm/nap mértékű átlagos nettó vaskiválasztást indukált. Klinikai hatásosság és biztonságosság A klinikai hatásossági vizsgálatokat a deferazirox diszpergálódó tablettával végezték. A deferazirox filmtabletta adagja 30%-kal elmarad a deferazirox diszpergálódó tabletta dózisától, a legközelebbi egész tablettára kerekítve (lásd 5.2 pont). A deferaziroxot 411 felnőtt (életkor: ≥16 év) és 292 gyermek (életkor: 2 és <16 év között) betegben vizsgálták, akik vértranszfúzió okozta krónikus vastúlterhelésben szenvedtek. A gyermekek közül 52 volt 2 és 5 éves közötti. A transzfúziót igénylő alapbetegségek többek között a következők voltak: béta-thalassaemia, sarlósejtes anaemia és egyéb veleszületett és szerzett anaemiák (myelodysplasiás szindrómák, Diamond-Blackfan szindróma, aplasticus anaemia és egyéb, nagyon ritka anaemiák). A gyakran transzfundált béta-thalassaemiás felnőttek és gyermekek deferazirox diszpergálódó tabletta formulával történő kezelése egy éven keresztül, napi 20, illetve 30 mg/ttkg adaggal a szervezet teljes vastartalmára utaló paraméterek csökkenését eredményezte. A máj vastartalmának csökkenése átlagosan körülbelül −0,4, illetve −8,9 mg Fe/g máj (biopszia száraz súlya) volt, míg a szérumferritinszint átlagosan körülbelül −36, illetve −926 mikrogramm/literrel csökkent. Ugyanezen adagok mellett a vaskiválasztás és a vasbevitel aránya 1,02 (ami a vasháztartás nettó egyensúlyára utal), illetve 1,67
(ami nettó vaskiválasztásra utal) volt. A deferazirox hasonló terápiás választ indukált más típusú anaemiában szenvedő, vastúlterhelt betegek esetében. A transzfúzióban vagy vércserében nem gyakran részesülő betegeknek 1 éven keresztül adott napi 10 mg/ttkg adag (diszpergálódó tabletta formula) mellett állandó szinten maradt a máj vastartalma és a szérumferritin-szintje, és ezen kezelés a vasháztartás nettó egyensúlyának kialakulását indukálta. A szérumferritin-szint a havi ellenőrzések során a máj vaskoncentrációjának változásait tükrözte, ami arra utal, hogy a szérumferritin-szint trendjeinek követése alkalmas a kezelésre adott válasz monitorozására. Az MR-vizsgálatokra vonatkozó korlátozott klinikai adatok (29, kiinduláskor szabályos szívműködésű beteg) arra utalnak, hogy az 1 éven keresztül alkalmazott deferazirox 10–30 mg/ttkg/nap adagban (diszpergálódó tabletta formula) csökkentheti a szív vastartalmát is (az MRI T2* értéke átlagosan 18,3 msec-ról 23,0 msec-ra nőtt). Az 586 béta-thalassaemiában, illetve transzfúziós vastúlterhelésben szenvedő beteg bevonásával végzett pivotal összehasonlító vizsgálat fő analízise nem igazolta a „nem rosszabb, mint” hipotézist a deferazirox diszpergálódó tabletta esetén a deferoxaminhoz viszonyítva, a teljes betegmintában. A vizsgálat post-hoc elemzése arra utalt, hogy a betegek azon alcsoportjában, akiknek a máj vaskoncentrációja ≥7 mg Fe/g (szárazsúly) volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (20, illetve 30 mg/ttkg) vagy deferoxamin (35 mg/ttkg – ≥50 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritási kritériumok teljesültek. Ugyanakkor azon betegekben, akiknek a máj vaskoncentrációja <7 mg Fe/g (szárazsúly) volt és deferazirox diszpergálódó tabletta (5, illetve 10 mg/ttkg) vagy deferoxamin (20– 35 mg/ttkg) kezelést kaptak, a non-inferioritást nem lehetett megállapítani a két kelátor adagolásának eltérése miatt. Ezen eltérés abból adódott, hogy a deferoxamint kapó betegek a vizsgálat előtt alkalmazott adag szedését folytathatták, akkor is ha az meghaladta a protokollban meghatározott adagot. Ebben a pivotal vizsgálatban 56, hat éven aluli beteg vett részt, közülük 28-an kaptak deferazirox diszpergálódó tablettát. A preklinikai és klinikai vizsgálatok alapján úgy tűnt, hogy a deferazirox diszpergálódó tabletta aktivitása elérheti a deferoxaminét, ha 2:1 arányú adagolást alkalmaznak (tehát a deferazirox diszpergálódó tabletta adagja számszerűleg fele a deferoxamin adagjának). A deferazirox filmtabletta esetén 3:1 arányú dózisarány mérlegelhető (azaz egy olyan deferazirox filmtabletta dózis, ami számszerűen egyharmada a deferazirox dózisnak). Ezen adagolási ajánlást azonban a klinikai vizsgálatokban nem értékelték prospektív módon. Ezenkívül, azokban a betegekben, akik sarlósejtes vagy különféle ritka vérszegénységben szenvedtek, és akiknek a májában a vaskoncentráció ≥7 mg Fe/g (szárazsúly) volt, a deferazirox diszpergálódó tabletta 20, illetve 30 mg/ttkg-ig terjedő adagokban a máj vaskoncentrációjának és a szérumferritinszint-jének hasonló mértékű csökkenését érte el, mint a béta-thalassaemiás betegekben. 225, MDS-ben (alacsony/közepes-1 kockázat) és vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben szenvedő beteggel végeztek placebokontrollos, randomizált vizsgálatot. A vizsgálat eredménye arra utal, hogy a deferaziroxnak pozitív hatása van az eseménymentes túlélésre (event-free survival, EFS; összetett végpont, beleértve a nem halálos szív- és májbetegségeket) és a szérumferritininszintre. A biztonságossági profil az MDS-es betegekkel végzett korábbi vizsgálatoknak megfelelő volt. Egy 5 éves obszervációs vizsgálatban, amelyben 267, (a beválogatáskor) 2 – <6 éves, transzfúziós haemosiderosisban szenvedő gyermek kapott deferaziroxot, a deferazirox biztonságossági és tolerabilitási profiljában nem volt klinikailag jelentős különbség a 2 – <6 éves gyermekkorú betegeknél az összes felnőtthöz, valamint az idősebb gyermekekhez és serdülőkhöz képest, beleértve a szérumkreatinin-szint >33%-os, és a normálérték felső határa fölé történő emelkedését legalább két, egymást követő alkalommal (3,1%), valamint az alanin-aminotranszferáz-szintnek (ALT) a normálérték felső határának 5-szöröse fölé történő emelkedését is (4,3%). Az ALT és az aszpartát aminotranszferáz egyszeri emelkedéséről a vizsgálatban végig résztvevő 145 beteg 20,0%-ánál, illetve 8,3%-ánál számoltak be.
Egy, a deferazirox filmtabletta és diszpergálódó tabletta biztonságosságát értékelő vizsgálatban 173, vértranszfúziótól függő thalassaemia szindrómában vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő felnőtt és gyermekkorú beteget kezeltek 24 hétig. A filmtabletta és a diszpergálódó tabletta biztonságossági profilját hasonlónak találták. Nyílt elrendezésű, 1:1 arányban randomizált vizsgálatot végeztek 224 transzfúzió-dependens anaemiában és vértranszfúziók okozta vastúlterhelésben szenvedő, 2 – < 18 éves gyermek-, illetve serdülőkorú beteg részvételével a terápiakövetés, a hatásosság és a biztonságosság meghatározására granulátum gyógyszerformájú deferazirox alkalmazása esetén, a diszpergálódó tabletta gyógyszerformával összehasonlítva. A vizsgálatban részt vevő betegek többségénél (142 fő, 63,4%) béta-thalassaemia major áll fenn, 108 betegnél (48,2%) még nem végeztek vaskelátképző-kezelést (iron chelation therapy, ICT) (medián életkor 2 év, 92,6%-uk 2 – < 10 éves), 116 fő (51,8%) pedig részesült előzetes ICT-ben (medián életkor 7,5 év, 71,6%-uk 2 – < 10 éves), közülük 68,1% kapott korábban deferaziroxot. Az elsődleges elemzésben – amelyet ICT-vel még nem kezelt betegeknél végeztek 24 heti kezelést követően – a terápiakövetés aránya 84,26% volt a deferazirox diszpergálódó tablettát kapó vizsgálati karon, míg 86,84% volt a deferazirox granulátumot kapó vizsgálati karon; nem állapítottak meg statisztikailag szignifikáns különbséget. Hasonlóképpen nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a két vizsgálati kar között a szérumferritin (SF) kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változásában sem (–171,52 mikrogramm/l) [95%-os CI: –517,40, 174,36] diszpergálódó tabletta [DT] esetén és 4,84 mikrogramm/l [95%-os CI: –333,58, 343,27] a granulátum gyógyszerforma esetén, az átlagok közti különbség [granulátum – DT] 176,36 mikrogramm/l [95%-os CI: –129,00, 481,72], kétoldali p-érték = 0,25). A vizsgálat azzal a következtetéssel zárult, hogy a terápiakövetés és a hatásosság nem különbözött a deferazirox granulátumot, illetve a deferazirox diszpergálódó tablettát kapó vizsgálati karok között a különböző időpontokban (24 és 48 hét után). A biztonságossági profil összességében hasonló volt a granulátum és a diszpergálódó tabletta gyógyszerforma esetén. A vértranszfúziótól nem függő thalassaemia szindrómákban és a vastúlterhelésben szenvedő betegeknél a deferazirox diszpergálódó tabletta kezelést egy 1 évig tartó, randomizált, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálattal értékelték. A vizsgálat két különböző deferazirox diszpergálódó tabletta kezelési séma (a kezdő dózisok 5, illetve 10 mg/ttkg/nap, mindkét karon 55 beteggel), illetve a megfelelő placebók (56 beteg) hatásosságát hasonlította össze. A vizsgálatba 145 felnőtt és 21 gyermekkorú beteg került bevonásra. Az elsődleges hatásossági paraméter a máj vaskoncentrációjának (LIC) a kiindulási szintről való változása volt, 12 hónapos kezelést követően. A másodlagos hatásossági paraméterek egyike a szérumferritin-szint változása volt a kiindulási érték és a negyedik negyed között. 10 mg/ttkg/nap kezdődózis mellett a deferazirox diszpergálódó tabletta a szervezet teljes vasszint indikátorainak csökkenéséhez vezetett. A máj vaskoncentrációja átlagosan 3,80 mg Fe/g száraz tömeggel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdő dózis) és 0,38 mg Fe/g száraz tömeggel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001). A szérumferritin 222,0 mikrogramm/literrel csökkent a deferazirox diszpergálódó tablettával kezelt betegeknél (10 mg/ttkg/nap kezdő dózis) és 115 mikrogramm/literrel nőtt a placebóval kezelt betegeknél (p < 0,001).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A deferazirox filmtabletták biohasznosulása magasabb, mint a deferazirox diszpergálódó tabletta formuláké. A hatáserősség módosítás után a filmtabletta formula (360 mg-os hatáserősség) az éhomi állapotban mért átlagos plazmakoncentráció – idő görbe alatti terület (AUC) tekintetében egyenértékű volt a deferazirox diszpergálódó tablettával (500 mg-os hatáserősség). A Cmax 30%-kal növekedett (90%-os CI: 20,3%–40,0%), ugyanakkor a klinikai expozíció/válaszreakció analízis nem bizonyította az ilyen jellegű emelkedésre utaló, klinikailag jelentős hatást.
Felszívódás A deferazirox (diszpergálódó tabletta formula) orális adagolását követően a maximális plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánértéke körülbelül 1,5–4 óra. A deferazirox (diszpergálódó tabletta formula) abszolút biohasznosulása (AUC) körülbelül 70%-a az intravénás adagénak. A filmtabletta formula abszolút biohasznosulását nem határozták meg. A deferazirox filmtabletta biohasznosulása 36%-kal magasabb volt, mint a diszpergálódó tablettáé. Egy, a táplálék hatását értékelő vizsgálat, amelyben filmtablettát adtak egészséges önkénteseknek éhomi körülmények között, alacsony zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória <10%-a) vagy magas zsírtartalmú (a zsírtartalom a bevitt kalória >50%-a) étel mellett, azt mutatta, hogy az AUC és a Cmax az alacsony zsírtartalmú étkezés után kissé csökkent (sorrendben 11%-kal és 16%-kal). Magas zsírtartalmú étkezés után az AUC és a Cmax emelkedett (sorrendben 18%-kal és 29%-kal). A formula és a magas zsírtartalmú étkezés miatt a Cmax-értékben bekövetkező változás additív lehet, ezért javasolt, hogy a filmtablettát vagy éhgyomorra vagy könnyű étkezés közben kell bevenni. Eloszlás A deferazirox nagymértékben (99%) kötődik a plazmafehérjékhez, csaknem kizárólag szérumalbuminhoz, és felnőttekben a megoszlási térfogata kicsi, körülbelül 14 liter. Biotranszformáció A deferazirox elsődleges metabolikus útvonala a glükuronidáció, melyet biliáris kiválasztás követ. A belekben a glükuronizált metabolitok dekonjugációja, majd újrafelszívódása (enterohepatikus körforgás) valószínűsíthető: egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban egyetlen adag deferazirox után kolesztiramin adása a deferazirox-expozíció (AUC) 45%-os csökkenését eredményezte. A deferazirox glükuronidációját elsősorban az UGT1A1, és kisebb mértékben az UG1A3 végzi. A deferazirox CYP450 által katalizált (oxidatív) metabolizmusa emberekben kismértékűnek tűnik (körülbelül 8%). In vitro nem figyelték meg a deferazirox metabolizmusának hidroxiurea általi gátlását. Elimináció A deferazirox és metabolitjai elsősorban a székletbe választódnak ki (a bevitt adag 84%-a). A renalis kiválasztódás a deferazirox és metabolitjai esetében minimális mértékű (a bevitt adag 8%-a). Az átlagos eliminációs felezési idő (t½) 8 és 16 óra közötti. A deferazirox biliáris kiválasztásában szerepet játszanak az MRP2 és MXR (BCRP) transzporterek. Linearitás/nonlinearitás A deferazirox Cmax- és AUC0–24h-értéke dinamikus egyensúlyi állapotban a dózissal megközelítőleg lineárisan növekedett. Többszörös adagolás esetén az expozíció 1,3–2,3 értékű akkumulációs faktorral növekedett. Speciális betegcsoportok Gyermekek és serdülők Serdülők (12 – ≤17 év), illetve gyermekek (2 – <12 év) esetében a deferazirox egyszeri és ismételt adagolását követően kisebb mértékű volt a teljes expozíciós idő, mint felnőtteknél. 6 évesnél fiatalabb gyermekekben az expozíció körülbelül 50%-kal alacsonyabb volt, mint felnőttekben. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni.
Nem Nők esetében mérsékelten alacsonyabb a deferazirox látszólagos clearance-értéke (17,5%-kal), mint a férfiakéban. Ennek várhatóan nincs klinikai következménye, mivel az adagolást a terápiás válasz függvényében személyre szabottan kell meghatározni. Idősek Idősek (65 éves vagy idősebb betegek) körében nem vizsgálták a deferazirox farmakokinetikáját. Vese- vagy májkárosodás A deferazirox farmakokinetikáját károsodott veseműködésű betegeknél nem vizsgálták. A deferazirox farmakokinetikáját nem befolyásolta a májtranszaminázok szintjének a normáltartomány felső határát ötszörösen meghaladó emelkedése. Egy klinikai vizsgálatban, ahol egyszeri 20 mg/ttkg deferazirox diszpergálódó tabletta adagot adtak, az átlagos expozíció 16%-kal emelkedett az enyhe májkárosodásban (Child–Pugh-osztályozás szerinti A stádium), és 76%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél (Child–Pugh-osztályozás szerinti B stádium), a normális májfunkciót mutatókhoz képest. A deferazirox átlag Cmax-értéke 22%kal emelkedett enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél. Egy súlyos májkárosodásban szenvedő beteg esetében az expozíció 2,8-szorosára emelkedett (Child–Pughosztályozás szerinti C stádium) (lásd 4.2 és 4.4 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A legfontosabb hatások a vesetoxicitás és a lencsehomály (szürkehályog) voltak. Hasonló eredményeket figyeltek meg újszülött és fiatal állatokban. A vesetoxicitást elsősorban a vasmegvonás következményének tartják a korábban vastúlterhelésben nem szenvedő állatokban. Az in vitro genotoxicitási vizsgálatok negatív eredményt adtak (Ames-teszt, kromoszóma aberráció teszt), míg halálos adaggal kezelt, nem vastúlterhelt patkányokban in vivo a deferazirox micronucleusok képződését okozta a csontvelőben, de a májban nem. Vassal terhelt patkányokban ilyen hatásokat nem figyeltek meg. A deferazirox nem volt karcinogén patkányokon végzett 2 éves, valamint p53+/− heterozigóta transzgenikus egereken végzett 6 hónapos vizsgálatokban. A reprodukciós toxicitási potenciált patkányokon és nyulakon vizsgálták. A deferazirox nem teratogén, de növelte a csontrendszert érintő variációk, valamint a halvaszületett utódok gyakoriságát patkányokban, a nem vastúlterhelt anya számára súlyosan toxikus, nagy adagok mellett. A deferazirox nem gyakorolt egyéb hatást a fertilitásra vagy a szaporodásra.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag: Mikrokristályos cellulóz Kroszpovidon (A típusú) Povidon (K30) Magnézium-sztearát Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid Poloxamer (P188)
Bevonóanyag: Hipromellóz Indigókármin alumínium-lakk (E132) Titán-dioxid (E171) Makrogol/PEG (6000) Talkum
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
30 vagy 90 filmtablettát tartalmazó tiszta, áttetsző PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolás, valamint 30 × 1 tablettát tartalmazó, adagonként perforált buborékcsomagolás. A Deferasirox Mylan 360 mg filmtabletta 300 tablettát tartalmazó buborékcsomagolásban is elérhető. 90 vagy 300 filmtablettát tartalmazó fehér HDPE üveg fehér, átlátszatlan polipropilén (PP) csavaros kupakkal és alumínium lezáró fóliával. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Deferasirox Mylan 90 mg filmtabletta EU/1/19/1386/001 EU/1/19/1386/002 EU/1/19/1386/003 EU/1/19/1386/004 EU/1/19/1386/005
Deferasirox Mylan 180 mg filmtabletta EU/1/19/1386/006 EU/1/19/1386/007 EU/1/19/1386/008 EU/1/19/1386/009 EU/1/19/1386/010 Deferasirox Mylan 360 mg filmtabletta EU/1/19/1386/011 EU/1/19/1386/012 EU/1/19/1386/013 EU/1/19/1386/014 EU/1/19/1386/015 EU/1/19/1386/016
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. szeptember 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.