Deltyba 25 mg diszpergálódó tabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Deltyba 50 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg delamanidot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 100 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként (laktóz-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) 11,7 mm átmérőjű kerek, sárga filmtabletta, egyik oldalán „DLM” és „50” mélynyomású jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Deltyba alkalmazása a multidrogrezisztens tüdőtuberkulózis (MDR-tbc) megfelelő kombinációs kezelésének részeként javallott felnőtteknél, serdülőknél, valamint legalább 10 kg testtömegű gyermekeknél és csecsemőknél, ha hatásos kezelési sémát másként nem lehet összeállítani rezisztencia vagy tolerálhatósági problémák miatt (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos útmutatást.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A delamanid-kezelést a multidrogrezisztens Mycobacterium tuberculosis kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és ellenőriznie. A delamanidot minden esetben a multidrogrezisztens tüdőtuberkulózis (MDR-tbc) kezelésére szolgáló megfelelő kombinációs terápia részeként kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont). A megfelelő kombinációs kezelést a 24 hetes delamanid-kezelési szakasz után is folytatni kell, a WHO irányelveinek megfelelően. A delamanid alkalmazása ellenőrzött gyógyszerbevételi program (directly observed therapy, DOT) keretében javasolt. Adagolás Felnőttek A javasolt dózis felnőttek számára naponta kétszer 100 mg, 24 héten át. Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők, akiknek a testtömege

30 kg vagy ennél nagyobb, de 50 kg-nál kisebb: a javasolt dózis naponta kétszer 50 mg,

24 héten át;

50 kg vagy ennél nagyobb: a javasolt dózis naponta kétszer 100 mg, 24 héten át.

A 30 kg-nál kisebb testtömegű betegeket illetően lásd a Deltyba 25 mg diszpergálódó tabletta alkalmazási előírását. A kezelés időtartama A delamanid-kezelés teljes időtartama 24 hét. Ennél hosszabb kezelési időtartamról nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Ha a delamanid 24 hétnél hosszabb idejű alkalmazását tartják szükségesnek kuratív kezelés érdekében, akkor mérlegelhető hosszabb időtartamú terápia. Idősek (65 év felett) Idősekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. A delamanid súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, és alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. A delamanid közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Deltyba biztonságosságát és hatásosságát 10 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Per os alkalmazás. A delamanidot étkezés közben kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

2,8 g/dl-nél alacsonyabb szérumalbuminszint (a 2,8 g/dl vagy ennél magasabb

szérumalbuminszintű betegeknél való alkalmazást lásd a 4.4 pontban).

Olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyek a CYP3A4 erős induktorai

(pl. karbamazepin).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nincsenek klinikai adatok a delamanidnak az alábbi betegségek kezelésére történő alkalmazásáról:

-	extrapulmonális tuberkulózis (pl. központi idegrendszeri, csont)
-	az M. tuberculosis komplextől eltérő Mycobacterium-fajok által kiváltott fertőzések
-	látens M. tuberculosis fertőzés

Nincsenek klinikai adatok a delamanidnak a gyógyszerérzékeny M. tuberculosis kezelésére használt kombinációs sémák részeként történő alkalmazásáról.

A delamaniddal szembeni rezisztencia A delamaniddal szembeni rezisztencia kialakulásának megelőzése érdekében a delamanid kizárólag a WHO által javasolt, az MDR-tbc kezelésére szolgáló megfelelő kombinációs terápia részeként alkalmazható. QT-megnyúlás A delamaniddal kezelt betegeknél a QT-szakasz megnyúlását figyelték meg. Ez a megnyúlás lassan nő a kezelés első 6–10 hetében, majd stabilizálódik. A QTc megnyúlása nagyon szorosan összefügg a delamanid fő metabolitjával, a DM-6705-tel. A DM-6705 képződését a plazmában található albumin, metabolizmusát a CYP3A4 szabályozza (lásd alább: Különleges szempontok). Általános javaslatok A kezelés megkezdése előtt és a delamanid-kezelés ideje alatt havonta javasolt elektrokardiográfiás (EKG) vizsgálat végzése. Ha az első adag delamanid alkalmazása előtt vagy a delamanid-kezelés ideje alatt > 500 ms QTcF-értéket figyelnek meg, a delamanid-kezelést nem szabad megkezdeni vagy meg kell szakítani. Ha a delamanid-kezelés alatt a QTc-szakasz időtartama meghaladja a 450 ms-t férfiaknál, illetve 470 ms-t nőknél, akkor ezeknél a betegeknél gyakrabban kell EKG-vizsgálatot végezni. A kezelés megkezdésekor a szérum elektrolitok, pl. a kálium szintjének mérése is javasolt, és a kóros szintet korrigálni kell. Különleges szempontok Kardiális rizikófaktorok A delamanid-kezelést nem szabad elkezdeni azoknál a betegeknél, akiknél az alábbi rizikófaktorok állnak fenn, kivéve abban az esetben, ha a delamanid alkalmazásának lehetséges előnye meghaladja a lehetséges kockázatokat. Ezeknél a betegeknél nagyon gyakori EKG-monitorozást kell végezni a delamanid-kezelés teljes időtartama alatt.

A QTc-szakasz ismert veleszületett megnyúlása vagy bármely olyan klinikai állapot, amelyről

ismert, hogy megnyújtja a QTc-szakaszt, vagy 500 ms feletti QTc-szakasz.

Tüneteket okozó szívritmuszavarok az anamnézisben vagy klinikailag jelentős bradycardia.
Arrhythmiára hajlamosító bármilyen szívbetegség, például súlyos hypertonia, balkamrai

hypertrophia (beleértve a hypertrophiás cardiomyopathiát is) vagy csökkent balkamrai ejekciós frakcióval járó pangásos szívelégtelenség.

Az elektrolit-háztartás zavarai, főként hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia.
Olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-szakaszt. Ezek közé

(nem kizárólagosan) a következő gyógyszerek tartoznak:

antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, dizopramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid,

kinidin, hidrokinidin, szotalol).

neuroleptikumok (pl. fenotiazinok, szertindol, szultoprid, klórpromazin, haloperidol,

mezoridazin, pimozid vagy tioridazin), antidepresszánsok.

bizonyos antimikrobiális szerek, köztük a következők:
makrolidok (pl. eritromicin, klaritromicin)
moxifloxacin, sparfloxacin (az egyéb fluorokinolonok alkalmazásával

kapcsolatban lásd a 4.4 pontot)

-	bedakvilin
-	triazol típusú gombaellenes szerek
-	pentamidin
-	szakvinavir

bizonyos nem szedatív antihisztaminok (pl. terfenadin, asztemizol, mizolasztin).
bizonyos antimaláriás szerek, amelyek potenciálisan a QT-szakasz megnyúlását

okozhatják (pl. halofantrin, kinin, klorokin, arteszunát/amodiakin, dihidroartemizinin/piperakin).

ciszaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadil, metadon,

vinka alkaloidok, arzén-trioxid. Hypalbuminaemia Egy klinikai vizsgálatban a hypalbuminaemia jelenléte a QTc-szakasz megnyúlás kockázatának növekedésével járt a delamaniddal kezelt betegeknél. A delamanid ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknek az albuminszintje 2,8 g/dl alatt van (lásd 4.3 pont). Azoknál a betegeknél, akik 3,4 g/dl alatti szérumalbuminszinttel kezdik meg a delamanid-kezelést, vagy a kezelés során a szérumalbuminszintjük ebbe a tartományba csökken, a delamanid-kezelés teljes időtartama alatt nagyon gyakran kell ellenőrizni az EKG-t. Egyidejű alkalmazás erős CYP3A4-inhibitorokkal A delamanid és egy erős CYP3A4-inhibitor (lopinavir/ritonavir) egyidejű alkalmazása 30%-kal magasabb DM-6705 expozíciót eredményezett; ezen metabolitot QTc-megnyúlással hozták összefüggésbe. Ezért ha a delamanid és bármely erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazását tartják szükségesnek, akkor a delamanid-kezelés teljes időtartama alatt az EKG nagyon gyakori ellenőrzése javasolt. A delamanid egyidejű alkalmazása kinolonokkal A QTcF 60 ms-ot meghaladó megnyúlását kivétel nélkül fluorokinolonok egyidejű alkalmazásával hozták összefüggésbe. Ezért, ha a megfelelő MDR-tbc kezelés kialakítása érdekében az együttes alkalmazást elkerülhetetlennek tartják, a delamanid-kezelés teljes időtartama alatt az EKG nagyon gyakori ellenőrzése javasolt. Májkárosodás A Deltyba nem javasolt közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás A delamanid súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, és alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Paradox gyógyszerreakció A forgalomba hozatal után paradox gyógyszerreakciók (meglévő laesiók klinikai vagy radiológiai súlyosbodása vagy új laesiók kialakulása olyan betegnél, akinél korábban javulás mutatkozott megfelelő antimikobakteriális kezelés mellett) eseteiről számoltak be a Deltyba alkalmazásával összefüggésben. A paradox gyógyszerreakciók gyakran átmenetiek, és nem szabad azokat tévesen a terápiás válasz elmaradásaként értelmezni. Paradox válaszreakció gyanúja esetén a tervezett kombinációs terápia folytatása javasolt, valamint szükség esetén tüneti kezelés indítandó a túlzott immunválasz szuppressziója érdekében (lásd 4.8 pont). Segédanyagok A Deltyba filmtabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a delamanidra Citokróm P450 3A4 induktorok

Egészséges egyénekkel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok szerint a delamanid (napi 200 mg) és a citokróm P450 (CYP) 3A4 erős induktora (napi 300 mg rifampicin) 15 napig tartó egyidejű alkalmazása után akár 45%-kal is csökkent a delamanid-expozíció. Nem figyelték meg a delamanid-expozíció klinikailag releváns csökkenését a gyenge induktor efavirenzzel, amikor azt napi 600 mg dózisban 10 napig együtt adták naponta kétszer 100 mg delamaniddal. HIV elleni gyógyszerek Egészséges egyénekkel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokban a delamanidot önmagában (100 mg naponta kétszer), valamint tenofovir-dizoproxillal (245 mg naponta) vagy lopinavir/ritonavir kombinációval (400/100 mg naponta) együtt adták 14 napig, illetve efavirenzzel 10 napig (600 mg naponta). A delamanid-expozíció a HIV elleni tenofovir-dizoproxil és efavirenz gyógyszerekkel együtt alkalmazva változatlan maradt (25% alatti különbség), de kismértékben nőtt a lopinavir/ritonavir tartalmú, HIV elleni gyógyszerekkel kombinálva. A delamanid hatása más gyógyszerekre In vitro vizsgálatok szerint a delamanid nem gátolta a CYP450 izoenzimeket. In vitro vizsgálatok szerint a delamanid és metabolitjai nem fejtettek ki semmilyen hatást az MDR1(pgp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 és BSEP transzporterekre a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax-nál körülbelül 5–20-szor nagyobb koncentrációban. Mivel azonban a bélrendszerben a koncentráció sokkal nagyobb lehet, mint a Cmax ezen többszörösei, fennáll a lehetősége, hogy a delamanid befolyásolja ezeket a transzportereket. Tuberkulózis elleni gyógyszerek Egészséges egyénekkel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban a delamanidot önmagában (200 mg naponta), illetve rifampicinnel/izoniaziddal/pirazinamiddal (300/720/1800 mg naponta) vagy etambutamollal (1100 mg naponta) együtt adták 15 napon keresztül. Az egyidejűleg alkalmazott tbc elleni gyógyszerek (rifampicin [R]/izoniazid [H]/pirazinamid [Z]) expozíciója nem változott. A delamanid egyidejű alkalmazása jelentősen, körülbelül 25%-kal megnövelte az etambutol dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját. Ennek klinikai relevanciája nem ismert. HIV elleni gyógyszerek Egészséges egyénekkel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban a delamanidot önmagában (100 mg naponta kétszer), valamint tenofovir-dizoproxillal (245 mg naponta) vagy lopinavir/ritonavir kombinációval (400/100 mg naponta) együtt adták 14 napig, illetve efavirenzzel 10 napig (600 mg naponta). A HIV elleni tenofovir-dizoproxil, lopinavir/ritonavir és efavirenz gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazott delamanid nem befolyásolta ezeknek a gyógyszereknek az expozícióját. Potenciálisan QTc-megnyúlást okozó gyógyszerek Kellő körültekintés szükséges, ha a delamanidot olyan betegeknél alkalmazzák, akiket már QTmegnyúlást okozó gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.4 pont). A moxifloxacin és a delamanid egyidejű alkalmazását MDR-tbc-s betegeknél nem vizsgálták. A moxifloxacin alkalmazása nem javasolt delamaniddal kezelt betegeknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Szoptatás Nem ismert, hogy a delamanid / a delamanid metabolitjai kiválasztódik / kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai/toxikológiai adatok a delamanid és/vagy metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Deltyba-kezelés ideje alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység A Deltyba állatoknál nem volt hatással a hím vagy nőstény egyedek termékenységére (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban a delamanid termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A Deltyba várhatóan mérsékelten befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket, ha bármely olyan mellékhatást észlelnek, ami hatással lehet ezekre a képességekre (pl. fejfájás, amely nagyon gyakori, és reszketés, amely gyakori).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A delamanid és optimalizált háttérkezelés (Optimised Background Regimen; OBR) kombinációjával kezelt betegeknél megfigyelt leggyakoribb mellékhatások (azaz 10% feletti incidencia) a következők: hányinger (32,9%), hányás (29,9%), fejfájás (28,4%), alvásbetegségek és -zavarok (28,2%), szédülés (22,4%), gastritis (15,9%) és csökkent étvágy (13,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A felsorolt mellékhatások és gyakoriságok 2 kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat eredményein és spontán jelentéseken alapulnak. A gyógyszermellékhatások MedDRA szervrendszer és preferált kifejezés szerint vannak felsorolva. Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások a következő gyakorisági kategóriák szerint vannak megadva: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100

< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000),

nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Táblázat: A delamanid mellékhatásai

Szervrendszer Gyakoriság Gyakoriság Gyakoriság Gyakoriság

nagyon gyakori gyakori nem gyakori nem ismert

a Endokrin - Hypothyreosis - betegségek és tünetek Anyagcsere- és Csökkent étvágy - - táplálkozási betegségek és tünetek

Szervrendszer Gyakoriság Gyakoriság Gyakoriság Gyakoriság

nagyon gyakori gyakori nem gyakori nem ismert

Pszichiátriai Alvásbetegségek Psychoticus - b c kórképek és -zavarok zavar d Szorongás e Depressio f Hallucinatio Idegrendszeri Szédülés Hypaesthesia Lethargia g betegségek és Fejfájás Tremor tünetek Szívbetegségek - Első fokú - -

és a szívvel	atrioventricularis
kapcsolatos	block
tünetek	Ventricularis

extrasystolék Palpitatio Légzőrendszeri, - Torok irritatio - mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger Dyspepsia - betegségek és Hányás h tünetek Gastritis A csont- és - Izomgyengeség - izomrendszer, Izomgörcsök valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános - Mellkasi - Paradox tünetek, az fájdalom gyógyszerreakció alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és - Emelkedett - i egyéb vizsgálatok kortizolszint eredményei QT-megnyúlás az EKG-n Azok az eseményt leíró kifejezések, melyek ugyanazon orvosi fogalmat vagy állapotot fejezik ki, csoportosításra kerültek, és egyetlen gyógyszermellékhatásként vannak feltüntetve „A delamanid mellékhatásai” című táblázatban. A kettős vak klinikai vizsgálatokban ténylegesen jelentett, az adott gyógyszermellékhatásként kategorizált preferált kifejezések zárójelben szerepelnek az alábbiakban:

Hypothyreosis (hypothyreosis, primaer hypothyreosis)
Alvásbetegségek és -zavarok (elalvási insomnia, insomnia, alvászavar, rémálom)
Psychoticus zavar (akut psychosis, psychoticus zavar, reaktív psychosis, hatóanyag által kiváltott

psychoticus zavar)

Szorongás (szorongás, szorongásos zavar, generalizált szorongás zavar)
Depressio (alkalmazkodási zavar depressiós hangulattal, depressiós hangulat, depressio, major

depressio, kevert szorongásos és depressiós betegség, perzisztáló depressiós betegség, depressiós típusú schizoaffectiv betegség)

Hallucinatio (hallucinatio, auditoros hallucinatio, vizuális hallucinatio, taktilis hallucinatio, kevert

típusú hallucinatio, hypnopomp hallucinatio, hypnagog hallucinatio)

Fejfájás (fej discomfort érzés, fejfájás, migrén, sinus fejfájás, tensiós fejfájás, vascularis fejfájás)
Gastritis (krónikus gastritis, gastritis, erosiv gastritis)
Emelkedett kortizolszint (Cushing-syndroma, hyperadrenocorticismus, emelkedett kortizolszint)

A kiválasztott mellékhatások leírása QT-szakasz-megnyúlás az elektrokardiogramon A II. és III. fázisú vizsgálatokban a delamanidot 200 mg teljes napi dózisban kapó betegeknél a QTcF-szakasz átlagos, placebóval korrigált növekedése a kiinduláshoz képest 4,7 ms és 7,6 ms között volt 1 hónap elteltével, illetve 5,3 ms és 12,1 ms között 2 hónap elteltével. Az 500 ms feletti QTcFszakasz gyakorisága 0,6% (1/161) és 2,1% (7/341) között volt azoknál a betegeknél, aki 200 mg teljes napi dózisban kaptak delamanidot, illetve 0% (0/160) és 1,2% (2/170) között azoknál a betegeknél, akik placebo és OBR kombinációját kapták, míg a QTcF-szakaszban a kiinduláshoz képest 60 ms-ot meghaladó változás gyakorisága 3,1% (5/161) és 10,3% (35/341) között volt a delamanidot 200 mg teljes napi dózisban kapó betegeknél, illetve 0% (0/160 és 7,1% (12/170) között a placebót kapó betegeknél. Palpitatio A II. és III. fázisú vizsgálatokban delamanidot és optimalizált háttérkezelést kapó betegeknél a gyakoriság 7,9% volt (a gyakorisági kategória gyakori), míg a placebót és optimalizált háttérkezelést kapó betegeknél a gyakoriság 6,7% volt. Gyermekek és serdülők Harminchét, 0 és 17 év közötti gyermek és serdülő részvételével végzett klinikai vizsgálat (lásd 5.1 pont) alapján a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan ugyanolyan lesz, mint felnőtteknél. A forgalomba hozatal után hallucinatio eseteiről számoltak be, túlnyomórészt gyermekeknél és serdülőknél. Klinikai vizsgálatokban a hallucinatio előfordulása gyakori volt gyermekeknél (5,4%) és felnőtteknél (1%). A forgalomba hozatal után rémálom eseteiről számoltak be, túlnyomórészt gyermekeknél és serdülőknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található országos bejelentési rendszeren keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg delamanid-túladagolást. A további klinikai adatok azonban azt mutatták, hogy a naponta kétszer 200 mg (azaz összesen naponta 400 mg) delamanidot kapó betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a javasolt, naponta kétszer 100 mg adagot kapó betegekéhez, viszont bizonyos reakciókat nagyobb gyakorisággal figyeltek meg, és a QT-megnyúlás aránya dózisfüggően nőtt. A túladagolás kezelése során azonnali lépéseket kell tenni a delamanid emésztőrendszerből történő eltávolítására, és szükség szerint szupportív kezelést kell alkalmazni. Gyakori EKG-ellenőrzést kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Mycobacterium elleni szerek, a tuberkulózis kezelésére használt szerek, ATC kód: J04AK06. Hatásmechanizmus A delamanid farmakológiai hatásmechanizmusa a mikobakteriális sejtfal komponenseinek – metoximikolsav és a keto-mikolsav – szintézisének gátlása. A delamanid azonosított metabolitjai nem mutatnak Mycobacterium elleni aktivitást. Konkrét kórokozókkal szembeni aktivitás A delamanidnak a Mycobacteriumokon kívül más baktériumfajok ellen nincs in vitro aktivitása. Rezisztencia A Mycobacterium-fajok delamaniddal szembeni rezisztenciájának mechanizmusa feltételezhetően az F420 koenzim 5 génje közül az egyik mutációja. A Mycobacterium-fajok delamaniddal szembeni spontán rezisztenciájának in vitro gyakorisága hasonló volt az izoniazidéhoz, és nagyobb fokú volt a rifampicinénél. A kezelés alatt dokumentáltan előfordult a delamaniddal szembeni rezisztencia (lásd 4.4 pont). A delamanid nem mutat keresztrezisztenciát a jelenleg alkalmazott tuberkulózis elleni gyógyszerek egyikével sem, kivéve a pretomanidot. In vitro vizsgálatokban a delamanid keresztrezisztenciát mutatott a pretomaniddal. Ennek oka valószínűleg az, hogy a delamanid és a pretomanid ugyanazon az útvonalon keresztül aktiválódik. Érzékenységi vizsgálat határértékei A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a delamanid vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Klinikai vizsgálatokból származó adatok A delamanidot két kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az MDR-tbc kezelése szempontjából. A köpetkonverzió (SCC) elemzéseit a módosított kezelésbe bevont (modified intent to treat) populáción végezték, amelybe olyan betegek tartoztak, akiknél a tenyészet eredménye pozitív volt a kiinduláskor, és az izolátum rezisztens volt az izoniaziddal és a rifampicinnel szemben egyaránt, azaz a betegek MDR-tbc-sek voltak. Az első vizsgálatban (204-es vizsgálat) a naponta kétszer 100 mg delamanid + OBR kezelésre randomizált betegek 45,4%-ánál (64/141), valamint a placebo (PLC) + OBR kezelésre randomizált betegek 29,6%-ánál (37/125) alakult ki két hónapos SCC (azaz Mycobacterium tuberculosisnövekedést mutató eredményről növekedést nem mutató eredményre történő változás az első 2 hónapban, ami további 1 hónapig fennállt) (p = 0,0083). A naponta kétszer 100 mg delamanidkezelésre randomizált csoportban az SCC eléréséig eltelt idő a megfigyelés szerint rövidebb volt, mint a placebo + OBR kezelésre randomizált csoportban (p = 0,0056). A második vizsgálatban (213-as vizsgálat) a delamanidot szájon át adták naponta kétszer 100 mg dózisban OBR kezelés kiegészítő terápiájaként 2 hónapig, majd naponta egyszer 200 mg dózisban 4 hónapig. Az SCC eléréséig eltelt medián idő 51 nap volt a delamanid + OBR csoportban, illetve

57 nap a PLC + OBR csoportban (p = 0,0562 a Gehan-féle Wilcoxon rangösszeg-próba Peto-Peto-féle rétegzett módosított változatának alkalmazásával). A delamanid + OBR kezelési csoportban 87,6% (198/226), a placebo + OBR kezelési csoportban pedig 86,1% (87/101) volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 6 hónapos kezelési időszak után kialakult az SCC (p = 0,7131). Az SCC időpontjáig az összes hiányzó tenyészetet pozitív tenyészetként vették figyelembe az elsődleges elemzés során. Két érzékenységi elemzést végeztek: egy, a kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzést (last-observation-carried-forward, LOCF), valamint egy „bookending” módszertant alkalmazó elemzést (amihez az kellett, hogy az előző és a későbbi tenyészetek egyaránt negatívak legyenek negatív eredmény beszámításához, ellenkező esetben pozitív eredményt számítottak be). Mindkettő szerint az SCC kialakulásáig eltelt medián idő 13 nappal rövidebb volt a delamanid + OBR csoportban (p = 0,0281 az LOCF elemzés, illetve p = 0,0052 a „bookending” elemzés esetében). Delamaniddal szembeni rezisztenciát (a meghatározás szerint: MIC ≥ 0,2 µg/ml) a kiinduláskor 316 beteg közül 2-nél figyeltek meg a 204-es vizsgálatban, illetve 511 beteg közül 2-nél a 213-as vizsgálatban (827 beteg közül 4-nél [0,48%]). A 213-as vizsgálatban 6 hónapos delamanid-kezelésre randomizált 341 beteg közül 4-nél (1,2%) delamaniddal szembeni rezisztencia alakult ki. Ez a négy beteg csak két másik gyógyszert kapott a delamanid mellett. end-TB (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB [Újonnan engedélyezett gyógyszerek értékelése több gyógyszerrel szemben rezisztens tbc esetén]) vizsgálat Az end-TB egy független, vizsgáló által kezdeményezett, III. fázisú, több országra kiterjedő, nyílt, randomizált, kontrollált non-inferioritási vizsgálat volt 15 éves és idősebb, pulmonalis tbc-ben szenvedő betegeknél, mivel a Mycobacterium tuberculosis rezisztens a rifampicinre és érzékeny a fluorokinolonokra. Öt 9 hónapos orális adagolási rendet értékeltek az akkor ajánlott WHO standard ellátással (SoC) összehasonlítva (többnyire személyre szabott adagolási rend ≥ 18 hónap időtartammal). A 9 hónapos kezelési sémák közül három tartalmazott delamanidot: BDLLfxZ (bedakvilin, delamanid, linezolid, levofloxacin és pirazinamid), DCLLfxZ (delamanid, klofazimin, linezolid, levofloxacin és pirazinamid) és DCMZ (delamanid, klofazimin, moxifloxacin és pirazinamid). A delamanid adagolása naponta kétszer 100 mg volt. Az elsődleges hatásossági kimenetel a 73. héten kedvező kimenetelt mutató résztvevők aránya volt, azaz a kedvezőtlen kimenetel hiánya, és vagy két egymást követő negatív tenyészet (beleértve egyet a

és 73. hét között), vagy kedvező bakteriológiai, radiológiai és klinikai lefolyás. A kedvezőtlen

kimenetelek közé tartozott a halál (bármilyen okból), egy gyógyszer cseréje vagy hozzáadása a kísérleti kezelési sémákban, vagy két gyógyszer cseréje vagy hozzáadása a standard kezelési sémában, vagy a rifampin-rezisztens tuberkulózis új kezelésének megkezdése. Az utánkövetés maximális időtartama 104 hét volt. A módosított beválasztás szerinti (modified intent-to-treat, mITT) populáció az összes olyan résztvevőt magában foglalta, aki randomizáláson esett át, és legalább egy dózis vizsgálati kezelést kapott, és akinél a randomizálás előtti tenyésztés pozitív volt a Mycobacterium tuberculosisra. Az mITT populációban 37,8% volt nő. A medián életkor 32 év volt, és 25 résztvevő (3,6%) volt 18 évnél fiatalabb; 14,0% élt HIV-fertőzéssel, és a résztvevők 57,1%-a esetén kavitáció jelentkezett a mellkasröntgenen. Az elsődleges hatásossági elemzés kimenetelét az alábbi táblázat ismerteti.

táblázat: Elsődleges hatásossági elemzés az endTB-re (mITT)

BDLLfxZ DCLLfxZ DCMZ Standard

(N = 122) (N = 118) (N = 107) terápia

(N = 119)

Kedvező 104 (85,2) 93 (78,8) 89 (83,2) 96 (80,7) kimenetelű résztvevők — n (%) Eltérés a standard 4,6 −1,9 2.5 terápiához képest (−4,9–14,1) (−12,1–8,4) (−7,5–12,5) (95%-os CI) A hierarchikus vizsgálatok alapján négy kísérleti kezelési rendről állapították meg, hogy nem rosszabb, mint a standard terápia az mITT elemzésben. A standard terápiával szembeni noninferioritást a három delamanid tartalmú kezelési rend közül kettő esetében (BDLLfxZ és DCMZ) állapították meg. A 104. heti adatok megerősítették ezeket az eredményeket. A 104. heti adatok WHO-elemzése kimutatta, hogy mind a DCMZ, mind a DCLLfxZ kezelési sémák esetében magasabb volt a sikertelenség (nem sikerült a tenyészet átalakítása vagy a tenyészet reverziója), vagy a kiújulás és az amplifikált rezisztencia szintjei magasabbak voltak, mint a SoC csoportban, és nem részesítették őket előnyben a SoC kezeléssel szemben. A sikertelenségi vagy kiújulási szint 2,5% volt az SoC, 1,6% a BDLLfxZ, 11,0% a DCLLfxZ és 11,2% a DCMZ esetében. A gyógyszerrezisztencia amplifikációját 0,0%-ban mutatták ki SoC és BDLLfxZ esetén, 4,0%-ban DCLLfxZ esetén és 6,7%-ban DCMZ esetén. BEAT-TB vizsgálat Dél-Afrikában A BEAT-TB egy független, vizsgáló által kezdeményezett, III. fázisú, multicentrikus, nyílt, pragmatikus, randomizált, kontrollos, stratégiai és non-inferioritási vizsgálat volt 6 éves vagy idősebb, pulmonalis tbc-ben szenvedő betegeknél, akiknél a Mycobacterium tuberculosis legalább a rifampicinre rezisztens. A résztvevőket úgy randomizálták, hogy hat hónapos BDLLfxC (bedakvilin, delamanid, linezolid, levofloxacin, clofazimin) kezelést vagy az akkori dél-afrikai kilenc hónapos vagy hosszabb kontroll kezelést kapják. Az FQ DST eredmény kézhezvételekor vagy a levofloxacint (ha FQ-rezisztens) vagy a klofazimint (ha FQ-érzékeny) elhagyták az adagolási rendből (azaz abbahagyták vagy nem kezdték el, attól függően, hogy a DST eredmények mikor váltak elérhetővé). A kezelés 6 hónapig adható, vagy 9 hónapra meghosszabbítható, ha nem volt klinikai vagy bakteriológiai javulás. Az elsődleges hatásossági végpont a kezelés sikeres vége volt, amelyet az utánkövetés sikeres vége követett. A kezelés végén mért sikeres kezelési kimenetelt a következők alapján határozták meg: „Gyógyult” – azaz a protokoll szerinti megfelelő kezelési adherencia (a dózisok ≥ 80%-ának bevétele) a terápia sikertelenségének jele nélkül, valamint a kezelés végén a két utolsó, legalább 14 nap különbséggel vett köpetminta negatív eredménye; vagy „Kezelés befejezett” – azaz a fentiek szerint megfelelő kezelési adherencia a terápia sikertelenségének jele nélkül, de anélkül, hogy bizonyított lenne legalább két, egymástól ≥ 14 nap különbséggel vett tenyészet negatív eredménye. Az utánkövetés végén mért sikeres kimenetelt – a kezelés megkezdése után 76 héttel – a következők alapján határozták meg: „Gyógyult”, azaz a követés végén negatív tenyésztési eredmény, vagy „Tenyészetnegatív”, amikor a beteget utoljára látták (abban az esetben, ha a beteg a követés vége előtt követhetetlenné vált, feltéve, hogy az utolsó elérhető viziten a kezelési kimenetel sikeres volt). Ebben a vizsgálatban 42%-ban vettek részt nők. A medián életkor 35,0 év volt, 30 beteg (7%) <18 éves volt. A betegek fele (51%) volt HIV-pozitív. Az elsődleges hatásossági elemzés kimenetelét az alábbi táblázat ismerteti.

táblázat: Elsődleges hatásossági elemzés a BEAT-TB-hez (ITT)

BDLLfxC Kontroll

(N=202) (N=200)

Sikeres kimenetel a kezelés és 174 (86,1%) 172 (86,0%) az utánkövetés végén – n (%) Korrigált kockázati különbség −0,2% (−6,9%, 6,5%) (95%-os CI) Az ITT populációban a BDLLfxC adagolási rendről kimutatták, hogy nem rosszabb a kontrollnál. A BDLLfxC esetében a sikertelenségi szint (a tenyészet átalakításának vagy reverziójának elmulasztása) vagy a kiújulási szint 8,4%, a kontrollcsoport esetében pedig 7,0% volt. A BDLLfxC csoportban a gyógyszerrezisztencia amplifikációja 2,5%, a kontrollcsoportban pedig 3,0% volt. Gyermekek és serdülők A háttérkezeléssel (background regimen; BR) kombinációban alkalmazott delamanid farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát az egyformán egykaros, nyílt elrendezésű 242- 12 -232 (10 nap farmakokinetika) vizsgálatban, majd -233 (farmakokinetika, hatásosság és biztonságosság) vizsgálatban értékelték, amelyekben harminchét olyan beteg vett részt, akinek a medián életkora 4,55 év volt (tartomány: 0,78–17,60 év). 25-en (67,6%) voltak ázsiaiak, 19-en (51,4%) lányok. A gyermekeket és serdülőket négy csoportba vonták be:

csoport: 12–17 évesek (7 beteg), 2. csoport: 6–11 évesek (6 beteg), 3. csoport: 3–5 évesek

(12 beteg) és 4. csoport: 0–2 évesek (12 beteg). A kiinduláskor a vizsgálati alanyok összesített átlagos testtömege 19,5 kg volt, az átlagos testtömeg az 1. csoportban 38,4 kg, a 2. csoportban 25,1 kg, a

csoportban 14,8 kg és a 4. csoportban 10,3 kg volt.

A betegeknél igazolt vagy valószínűsített MDR-tbc-fertőzés állt fenn, és 26 hétig kellett delamanid + OBR, majd csak OBR kezelést kapniuk a WHO javaslatának megfelelően. Az 1. és a 2. csoportban lévő betegek filmtablettát kaptak. Az 1. csoportban a delamanid dózisa naponta kétszer 100 mg, a

csoportban naponta kétszer 50 mg volt. Az alkalmazott dózisok nagyobbak voltak, mint a jelenleg a

gyermekek és serdülők számára javasolt testtömegalapú dózis. A 3. és a 4. csoportban lévő betegek diszpergálódó tablettát kaptak. Ez a gyermekeknél és serdülőknél alkalmazott gyógyszerforma nem bioekvivalens a filmtablettával. A 3. csoport betegei naponta kétszer 25 mg-ot, a 4. csoport betegei naponta kétszer 10 mg és naponta egyszer 5 mg közötti dózist kaptak a testtömegük alapján. A

csoportban alkalmazott dózisok kisebbek voltak, mint a jelenleg a gyermekek és serdülők számára

javasolt testtömegalapú dózis. A 2 gyermekgyógyászati vizsgálatban kapott adatokon populációs farmakokinetikai elemzést végeztek annak megállapítása érdekében, hogy gyermekeknél és serdülőknél melyek azok a dózisok, amelyek hasonló delamanid-expozíciót eredményeznének, mint az MDR-tbc-s felnőtt vizsgálati alanyoknál megfigyelt expozíció. A 10 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél túl kevés adatot kaptak ahhoz, hogy meg lehessen határozni a dózisokat abban a betegcsoportban.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Biotranszformáció A delamanid elsődlegesen a plazmában metabolizálódik az albumin útján, illetve kisebb mértékben a CYP3A4 enzim által. A delamanid teljes metabolikus profilját még nem tárták fel, és lehetséges az együtt adott gyógyszerekkel történő kölcsönhatás, ha jelentős, eddig még nem ismert metabolitokat fedeznek fel. Az azonosított metabolitok nem rendelkeznek Mycobacterium elleni aktivitással, de némelyik, főként a DM-6705, hozzájárul a QTc-megnyúláshoz. Az azonosított metabolitok koncentrációja a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig progresszíven emelkedik, ami 6–10 hét után alakul ki. Elimináció A delamanid 30–38 órás felezési idővel ürül ki a plazmából. A delamanid nem a vizelettel választódik ki. Linearitás/nonlinearitás A delamanid plazmaexpozíciója a dózis növelésével az arányosnál kisebb mértékben nő. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A delamanid serdülőknek és legalább 10 kg testtömegű gyermekeknek javasolt dózisaival (lásd 4.2 pont) végzett kezelés során ugyanolyan plazmaexpozíciót mértek, mint felnőtteknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek A szájon át alkalmazott delamanid-dózisnak kevesebb mint 5%-a nyerhető vissza a vizeletből. Az enyhe vesekárosodás (50 ml/perc < CrCLN < 80 ml/perc) úgy tűnik, nem befolyásolja a delamanidexpozíciót. Ezért enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem ismert, hogy a delamanid és metabolitjai jelentős mértékben eltávolíthatók-e haemodialysis vagy peritonealis dialysis segítségével. Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A delamanid alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Idősek (65 év felett) A klinikai vizsgálatokban 65 éves vagy annál idősebb betegek nem vettek részt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A delamanid és/vagy metabolitjai befolyásolhatják a repolarizációt a szívben, a hERG káliumcsatornák gátlása útján. Kutyákon végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban habos makrofágokat figyeltek meg különböző szervek nyirokszövetében. Az eredmény részben reverzibilisnek mutatkozott. Ennek az eredménynek a klinikai relevanciája nem ismert. Nyulakon elvégzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban azt figyelték meg, hogy a delamanid és/vagy metabolitjai gátló hatást fejtenek ki a K-vitamin-függő véralvadásra. Nyulakkal végzett reprodukciós vizsgálatokban az anyára mérgező adagok mellett embryo-foetalis toxicitást figyeltek meg. Állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a delamanid és/vagy metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Szoptató patkányoknál a delamanid Cmax-értéke az anyatejben 4-szer magasabb volt, mint a vérben. Fiatal patkányokon végzett toxicitási vizsgálatokban a delamanid-kezeléssel kapcsolatos összes eredmény összhangban volt a felnőtt állatoknál kapott eredményekkel.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag hipromellóz-ftalát povidon all-rac-α-tokoferol mikrokristályos cellulóz A típusú karboxi-metil-keményítő-nátrium karmellóz-kalcium víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát laktóz-monohidrát Filmbevonat hipromellóz makrogol 8000 titán-dioxid talkum sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében ez eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/Alumínium buborékcsomagolás: 48 db tabletta.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21 80636 München Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/875/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. április 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. április 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Deltyba 25 mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25 mg delamanidot tartalmaz diszpergálódó tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta 11 mm átmérőjű kerek, fehér vagy törtfehér színű diszpergálódó tabletta, egyik oldalán „DLM” és „25” mélynyomású jelöléssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

A delamanid-kezelést a multidrogrezisztens Mycobacterium tuberculosis kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és ellenőriznie. A delamanidot minden esetben a multidrogrezisztens tüdőtuberkulózis (MDR-tbc) kezelésére szolgáló megfelelő kombinációs terápia részeként kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont). A megfelelő kombinációs kezelést a 24 hetes delamanid-kezelési szakasz után is folytatni kell, a WHO irányelveinek megfelelően. A delamanid alkalmazása ellenőrzött gyógyszerbevételi program (directly observed therapy, DOT) keretében javasolt. Adagolás Felnőttek Felnőtt betegek számára a filmtabletta alkalmazása javasolt, lásd a Deltyba 50 mg filmtabletta alkalmazási előírását. Serdülők, gyermekek és csecsemők Gyermekek és serdülők, akiknek a testtömege

10 kg vagy ennél nagyobb, de 20 kg-nál kisebb: a javasolt dózis naponta kétszer 25 mg,

24 héten át;

20 kg vagy ennél nagyobb, de 30 kg-nál kisebb: a javasolt dózis 50 mg minden reggel és 25 mg

minden este, 24 héten át. A 30 kg vagy ennél nagyobb testtömegű betegeket illetően lásd a Deltyba 50 mg filmtabletta alkalmazási előírását. Idősek (65 év felett) Idősekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Felnőtt betegekre vonatkozóan lásd a Deltyba 50 mg filmtabletta alkalmazási előírását. Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. A delamanid súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, és alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. A delamanid közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Deltyba biztonságosságát és hatásosságát 10 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Per os alkalmazás. A delamanidot étkezés közben kell bevenni. A 25 mg diszpergálódó tablettákat tablettánként 10–15 ml vízben diszpergálni kell, és a keletkező fehéres színű szuszpenziót azonnal be kell venni. Ezt követően diszpergálódó tablettánként újabb 10– 15 ml vizet a pohárba vagy csészébe adagolva az esetlegesen benne maradt szuszpenziót diszpergálni kell, majd a keletkező szuszpenziót szintén be kell venni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

2,8 g/dl-nél alacsonyabb szérumalbuminszint (a 2,8 g/dl vagy ennél magasabb

szérumalbuminszintű betegeknél való alkalmazást lásd a 4.4 pontban).

Olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, amelyek a CYP3A4 erős induktorai

(pl. karbamazepin).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A delamanid 24 egymást követő hétnél hosszabb ideig tartó alkalmazásáról nincsenek adatok (lásd 4.2 pont). Nincsenek klinikai adatok a delamanidnak az alábbi betegségek kezelésére történő alkalmazásáról:

-	extrapulmonális tuberkulózis (pl. központi idegrendszeri, csont)
-	az M. tuberculosis komplextől eltérő Mycobacterium-fajok által kiváltott fertőzések
-	látens M. tuberculosis fertőzés

Nincsenek klinikai adatok a delamanidnak a gyógyszerérzékeny M. tuberculosis kezelésére használt kombinációs sémák részeként történő alkalmazásáról.

A QTc-szakasz ismert veleszületett megnyúlása vagy bármely olyan klinikai állapot, amelyről

ismert, hogy megnyújtja a QTc-szakaszt, vagy 500 ms feletti QTc-szakasz.

Tüneteket okozó szívritmuszavarok az anamnézisben vagy klinikailag jelentős bradycardia.
Arrhythmiára hajlamosító bármilyen szívbetegség, például súlyos hypertonia, balkamrai

hypertrophia (beleértve a hypertrophiás cardiomyopathiát is) vagy csökkent balkamrai ejekciós frakcióval járó pangásos szívelégtelenség.

Az elektrolit-háztartás zavarai, főként hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia.
Olyan gyógyszerek szedése, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QTc-szakaszt. Ezek közé

(nem kizárólagosan) a következő gyógyszerek tartoznak:

antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, dizopramid, dofetilid, ibutilid, prokainamid,

kinidin, hidrokinidin, szotalol).

neuroleptikumok (pl. fenotiazinok, szertindol, szultoprid, klórpromazin, haloperidol,

mezoridazin, pimozid vagy tioridazin), antidepresszánsok.

bizonyos antimikrobiális szerek, köztük a következők:
makrolidok (pl. eritromicin, klaritromicin)
moxifloxacin, sparfloxacin (az egyéb fluorokinolonok alkalmazásával

kapcsolatban lásd a 4.4 pontot)

-	bedakvilin
-	triazol típusú gombaellenes szerek
-	pentamidin
-	szakvinavir

bizonyos nem szedatív antihisztaminok (pl. terfenadin, asztemizol, mizolasztin).
bizonyos antimaláriás szerek, amelyek potenciálisan a QT-szakasz megnyúlását

okozhatják (pl. halofantrin, kinin, klorokin, arteszunát/amodiakin, dihidroartemizinin/piperakin).

ciszaprid, droperidol, domperidon, bepridil, difemanil, probukol, levometadil, metadon,

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egyéb gyógyszerek hatása a delamanidra Citokróm P450 3A4 induktorok Egészséges egyénekkel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok szerint a delamanid (napi 200 mg) és a citokróm P450 (CYP) 3A4 erős induktora (napi 300 mg rifampicin) 15 napig tartó egyidejű alkalmazása után akár 45%-kal is csökkent a delamanid-expozíció. Nem figyelték meg a delamanid-expozíció klinikailag releváns csökkenését a gyenge induktor efavirenzzel, amikor azt napi 600 mg dózisban 10 napig együtt adták naponta kétszer 100 mg delamaniddal.

HIV elleni gyógyszerek Egészséges egyénekkel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokban a delamanidot önmagában (100 mg naponta kétszer), valamint tenofovir-dizoproxillal (245 mg naponta) vagy lopinavir/ritonavir kombinációval (400/100 mg naponta) együtt adták 14 napig, illetve efavirenzzel 10 napig (600 mg naponta). A delamanid-expozíció a HIV elleni tenofovir-dizoproxil és efavirenz gyógyszerekkel együtt alkalmazva változatlan maradt (25% alatti különbség), de kismértékben nőtt a lopinavir/ritonavir tartalmú, HIV elleni gyógyszerekkel kombinálva. A delamanid hatása más gyógyszerekre In vitro vizsgálatok szerint a delamanid nem gátolta a CYP450 izoenzimeket. In vitro vizsgálatok szerint a delamanid és metabolitjai nem fejtettek ki semmilyen hatást az MDR1(pgp), BCRP, OATP1, OATP3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 és BSEP transzporterekre a dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax-nál körülbelül 5–20-szor nagyobb koncentrációban. Mivel azonban a bélrendszerben a koncentráció sokkal nagyobb lehet, mint a Cmax ezen többszörösei, fennáll a lehetősége, hogy a delamanid befolyásolja ezeket a transzportereket. Tuberkulózis elleni gyógyszerek Egészséges egyénekkel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban a delamanidot önmagában (200 mg naponta), illetve rifampicinnel/izoniaziddal/pirazinamiddal (300/720/1800 mg naponta) vagy etambutamollal (1100 mg naponta) együtt adták 15 napon keresztül. Az egyidejűleg alkalmazott tbc elleni gyógyszerek (rifampicin [R]/izoniazid [H]/pirazinamid [Z]) expozíciója nem változott. A delamanid egyidejű alkalmazása jelentősen, körülbelül 25%-kal megnövelte az etambutol dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját. Ennek klinikai relevanciája nem ismert. HIV elleni gyógyszerek Egészséges egyénekkel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban a delamanidot önmagában (100 mg naponta kétszer), valamint tenofovir-dizoproxillal (245 mg naponta) vagy lopinavir/ritonavir kombinációval (400/100 mg naponta) együtt adták 14 napig, illetve efavirenzzel 10 napig (600 mg naponta). A HIV elleni tenofovir-dizoproxil, lopinavir/ritonavir és efavirenz gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazott delamanid nem befolyásolta ezeknek a gyógyszereknek az expozícióját. Potenciálisan QTc-megnyúlást okozó gyógyszerek Kellő körültekintés szükséges, ha a delamanidot olyan betegeknél alkalmazzák, akiket már QTmegnyúlást okozó gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.4 pont). A moxifloxacin és a delamanid egyidejű alkalmazását MDR-tbc-s betegeknél nem vizsgálták. A moxifloxacin alkalmazása nem javasolt delamaniddal kezelt betegeknél.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A delamanid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A Deltyba alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a delamanid / a delamanid metabolitjai kiválasztódik / kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai/toxikológiai adatok a delamanid és/vagy metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont).

Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Deltyba-kezelés ideje alatt a szoptatás nem javasolt. Termékenység A Deltyba állatoknál nem volt hatással a hím vagy nőstény egyedek termékenységére (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban a delamanid termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

< 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000),

Táblázat: A delamanid mellékhatásai

Szervrendszer Gyakoriság Gyakoriság Gyakoriság Gyakoriság

nagyon gyakori gyakori nem gyakori nem ismert

a Endokrin - Hypothyreosis - betegségek és tünetek Anyagcsere- és Csökkent étvágy - - táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai Alvásbetegségek Psychoticus - b c kórképek és -zavarok zavar d Szorongás e Depressio f Hallucinatio

Szervrendszer Gyakoriság Gyakoriság Gyakoriság Gyakoriság

nagyon gyakori gyakori nem gyakori nem ismert

Idegrendszeri Szédülés Hypaesthesia Lethargia g betegségek és Fejfájás Tremor tünetek Szívbetegségek - Első fokú - -

és a szívvel	atrioventricularis
kapcsolatos	block
tünetek	Ventricularis

Hypothyreosis (hypothyreosis, primaer hypothyreosis)
Alvásbetegségek és -zavarok (elalvási insomnia, insomnia, alvászavar, rémálom)
Psychoticus zavar (akut psychosis, psychoticus zavar, reaktív psychosis, hatóanyag által kiváltott

psychoticus zavar)

Szorongás (szorongás, szorongásos zavar, generalizált szorongás zavar)
Depressio (alkalmazkodási zavar depressiós hangulattal, depressiós hangulat, depressio, major

depressio, kevert szorongásos és depressiós betegség, perzisztáló depressiós betegség, depressiós típusú schizoaffectiv betegség)

Hallucinatio (hallucinatio, auditoros hallucinatio, vizuális hallucinatio, taktilis hallucinatio, kevert

típusú hallucinatio, hypnopomp hallucinatio, hypnagog hallucinatio)

Fejfájás (fej discomfort érzés, fejfájás, migrén, sinus fejfájás, tensiós fejfájás, vascularis fejfájás)
Gastritis (krónikus gastritis, gastritis, erosiv gastritis)
Emelkedett kortizolszint (Cushing-syndroma, hyperadrenocorticismus, emelkedett kortizolszint)

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Mycobacterium elleni szerek, a tuberkulózis kezelésére használt szerek, ATC kód: J04AK06. Hatásmechanizmus

A delamanid farmakológiai hatásmechanizmusa a mikobakteriális sejtfal komponenseinek – metoximikolsav és a keto-mikolsav – szintézisének gátlása. A delamanid azonosított metabolitjai nem mutatnak Mycobacterium elleni aktivitást. Konkrét kórokozókkal szembeni aktivitás A delamanidnak a Mycobacteriumokon kívül más baktériumfajok ellen nincs in vitro aktivitása. Rezisztencia A Mycobacterium-fajok delamaniddal szembeni rezisztenciájának mechanizmusa feltételezhetően az F420 koenzim 5 génje közül az egyik mutációja. A Mycobacterium-fajok delamaniddal szembeni spontán rezisztenciájának in vitro gyakorisága hasonló volt az izoniazidéhoz, és nagyobb fokú volt a rifampicinénél. A kezelés alatt dokumentáltan előfordult a delamaniddal szembeni rezisztencia (lásd 4.4 pont). A delamanid nem mutat keresztrezisztenciát a jelenleg alkalmazott tuberkulózis elleni gyógyszerek egyikével sem, kivéve a pretomanidot. In vitro vizsgálatokban a delamanid keresztrezisztenciát mutatott a pretomaniddal. Ennek oka valószínűleg az, hogy a delamanid és a pretomanid ugyanazon az útvonalon keresztül aktiválódik. Érzékenységi vizsgálat határértékei A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) a delamanid vonatkozásában megállapította az érzékenységi vizsgálathoz a MIC (minimális gátló koncentráció) értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx Klinikai vizsgálatokból származó adatok A delamanidot két kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az MDR-tbc kezelése szempontjából. A köpetkonverzió (SCC) elemzéseit a módosított kezelésbe bevont (modified intent to treat) populáción végezték, amelybe olyan betegek tartoztak, akiknél a tenyészet eredménye pozitív volt a kiinduláskor, és az izolátum rezisztens volt az izoniaziddal és a rifampicinnel szemben egyaránt, azaz a betegek MDR-tbc-sek voltak. Az első vizsgálatban (204-es vizsgálat) a naponta kétszer 100 mg delamanid + OBR kezelésre randomizált betegek 45,4%-ánál (64/141), valamint a placebo (PLC) + OBR kezelésre randomizált betegek 29,6%-ánál (37/125) alakult ki két hónapos SCC (azaz Mycobacterium tuberculosisnövekedést mutató eredményről növekedést nem mutató eredményre történő változás az első 2 hónapban, ami további 1 hónapig fennállt) (p = 0,0083). A naponta kétszer 100 mg delamanidkezelésre randomizált csoportban az SCC eléréséig eltelt idő a megfigyelés szerint rövidebb volt, mint a placebo + OBR kezelésre randomizált csoportban (p = 0,0056). A második vizsgálatban (213-as vizsgálat) a delamanidot szájon át adták naponta kétszer 100 mg dózisban OBR kezelés kiegészítő terápiájaként 2 hónapig, majd naponta egyszer 200 mg dózisban 4 hónapig. Az SCC eléréséig eltelt medián idő 51 nap volt a delamanid + OBR csoportban, illetve 57 nap a PLC + OBR csoportban (p = 0,0562 a Gehan-féle Wilcoxon rangösszeg-próba Peto-Peto-féle rétegzett módosított változatának alkalmazásával). A delamanid + OBR kezelési csoportban 87,6% (198/226), a placebo + OBR kezelési csoportban pedig 86,1% (87/101) volt azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 6 hónapos kezelési időszak után kialakult az SCC (p = 0,7131). Az SCC időpontjáig az összes hiányzó tenyészetet pozitív tenyészetként vették figyelembe az elsődleges elemzés során. Két érzékenységi elemzést végeztek: egy, a kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett elemzést (last-observation-carried-forward, LOCF), valamint egy „bookending” módszertant alkalmazó elemzést (amihez az kellett, hogy az előző és a későbbi

tenyészetek egyaránt negatívak legyenek negatív eredmény beszámításához, ellenkező esetben pozitív eredményt számítottak be). Mindkettő szerint az SCC kialakulásáig eltelt medián idő 13 nappal rövidebb volt a delamanid + OBR csoportban (p = 0,0281 az LOCF elemzés, illetve p = 0,0052 a „bookending” elemzés esetében). Delamaniddal szembeni rezisztenciát (a meghatározás szerint: MIC ≥ 0,2 µg/ml) a kiinduláskor 316 beteg közül 2-nél figyeltek meg a 204-es vizsgálatban, illetve 511 beteg közül 2-nél a 213-as vizsgálatban (827 beteg közül 4-nél [0,48%]). A 213-as vizsgálatban 6 hónapos delamanid-kezelésre randomizált 341 beteg közül 4-nél (1,2%) delamaniddal szembeni rezisztencia alakult ki. Ez a négy beteg csak két másik gyógyszert kapott a delamanid mellett. end-TB (Evaluating Newly approved Drugs for multidrug resistant TB [Újonnan engedélyezett gyógyszerek értékelése több gyógyszerrel szemben rezisztens tbc esetén]) vizsgálat Az end-TB egy független, vizsgáló által kezdeményezett, III. fázisú, több országra kiterjedő, nyílt, randomizált, kontrollált non-inferioritási vizsgálat volt 15 éves és idősebb, pulmonalis tbc-ben szenvedő betegeknél, mivel a Mycobacterium tuberculosis rezisztens a rifampicinre és érzékeny a fluorokinolonokra. Öt 9 hónapos orális adagolási rendet értékeltek az akkor ajánlott WHO standard ellátással (SoC) összehasonlítva (többnyire személyre szabott adagolási rend ≥ 18 hónap időtartammal). A 9 hónapos kezelési sémák közül három tartalmazott delamanidot: BDLLfxZ (bedakvilin, delamanid, linezolid, levofloxacin és pirazinamid), DCLLfxZ (delamanid, klofazimin, linezolid, levofloxacin és pirazinamid) és DCMZ (delamanid, klofazimin, moxifloxacin és pirazinamid). A delamanid adagolása naponta kétszer 100 mg volt. Az elsődleges hatásossági kimenetel a 73. héten kedvező kimenetelt mutató résztvevők aránya volt, azaz a kedvezőtlen kimenetel hiánya, és vagy két egymást követő negatív tenyészet (beleértve egyet a

és 73. hét között), vagy kedvező bakteriológiai, radiológiai és klinikai lefolyás. A kedvezőtlen

kimenetelek közé tartozott a halál (bármilyen okból), egy gyógyszer cseréje vagy hozzáadása a kísérleti kezelési sémákban, vagy két gyógyszer cseréje vagy hozzáadása a standard kezelési sémában, vagy a rifampin-rezisztens tuberkulózis új kezelésének megkezdése. Az utánkövetés maximális időtartama 104 hét volt. A módosított beválasztás szerinti (modified intent-to-treat, mITT) populáció az összes olyan résztvevőt magában foglalta, aki randomizáláson esett át, és legalább egy dózis vizsgálati kezelést kapott, és akinél a randomizálás előtti tenyésztés pozitív volt a Mycobacterium tuberculosisra. Az mITT populációban 37,8% volt nő. A medián életkor 32 év volt, és 25 résztvevő (3,6%) volt 18 évesnél fiatalabb; 14,0%-uk HIV-fertőzésben szenvedett, és a résztvevők 57,1%-ánál kavitáció jelentkezett a mellkasröntgenen. Az elsődleges hatásossági elemzés kimenetelét az alábbi táblázat ismerteti.

táblázat: Elsődleges hatásossági elemzés az endTB-re (mITT)

BDLLfxZ DCLLfxZ DCMZ Standard

(N = 122) (N = 118) (N = 107) terápia

(N = 119)

A hierarchikus vizsgálatok alapján négy kísérleti kezelési rendről állapították meg, hogy nem rosszabb, mint a standard terápia az mITT elemzésben. A standard terápiával szembeni noninferioritást a három delamanid tartalmú kezelési rend közül kettő esetében (BDLLfxZ és DCMZ) állapították meg. A 104. heti adatok megerősítették ezeket az eredményeket. A 104. heti adatok WHO-elemzése kimutatta, hogy mind a DCMZ, mind a DCLLfxZ kezelési sémák esetében magasabb volt a sikertelenség (nem sikerült a tenyészet átalakítása vagy a tenyészet reverziója), vagy a kiújulás és az amplifikált rezisztencia szintjei magasabbak voltak, mint a SoC csoportban, és nem részesítették őket előnyben a SoC kezeléssel szemben. A sikertelenségi vagy kiújulási szint 2,5% volt az SoC, 1,6% a BDLLfxZ, 11,0% a DCLLfxZ és 11,2% a DCMZ esetében. A gyógyszerrezisztencia amplifikációját 0,0%-ban mutatták ki SoC és BDLLfxZ esetén, 4,0%-ban DCLLfxZ esetén és 6,7%-ban DCMZ esetén. BEAT-TB vizsgálat Dél-Afrikában A BEAT-TB egy független, vizsgáló által kezdeményezett, III. fázisú, multicentrikus, nyílt, pragmatikus, randomizált, kontrollos, stratégiai és non-inferioritási vizsgálat volt 6 éves vagy idősebb, pulmonalis tbc-ben szenvedő betegeknél, akiknél a Mycobacterium tuberculosis legalább a rifampicinre rezisztens. A résztvevőket úgy randomizálták, hogy hat hónapos BDLLfxC (bedakvilin, delamanid, linezolid, levofloxacin, clofazimin) kezelést vagy az akkori dél-afrikai kilenc hónapos vagy hosszabb kontroll kezelést kapják. Az FQ DST eredmény kézhezvételekor vagy a levofloxacint (ha FQ-rezisztens) vagy a klofazimint (ha FQ-érzékeny) elhagyták az adagolási rendből (azaz abbahagyták vagy nem kezdték el, attól függően, hogy a DST eredmények mikor váltak elérhetővé). A kezelés 6 hónapig adható, vagy 9 hónapra meghosszabbítható, ha nem volt klinikai vagy bakteriológiai javulás. Az elsődleges hatásossági végpont a kezelés sikeres vége volt, amelyet az utánkövetés sikeres vége követett. A kezelés végén mért sikeres kezelési kimenetelt a következők alapján határozták meg: „Gyógyult” – azaz a protokoll szerinti megfelelő kezelési adherencia (a dózisok ≥ 80%-ának bevétele) a terápia sikertelenségének jele nélkül, valamint a kezelés végén a két utolsó, legalább 14 nap különbséggel vett köpetminta negatív eredménye; vagy „Kezelés befejezett” – azaz a fentiek szerint megfelelő kezelési adherencia a terápia sikertelenségének jele nélkül, de anélkül, hogy bizonyított lenne legalább két, egymástól ≥ 14 nap különbséggel vett tenyészet negatív eredménye. Az utánkövetés végén mért sikeres kimenetelt – a kezelés megkezdése után 76 héttel – a következők alapján határozták meg: „Gyógyult”, azaz a követés végén negatív tenyésztési eredmény, vagy „Tenyészetnegatív”, amikor a beteget utoljára látták (abban az esetben, ha a beteg a követés vége előtt követhetetlenné vált, feltéve, hogy az utolsó elérhető viziten a kezelési kimenetel sikeres volt). Ebben a vizsgálatban 42%-ban vettek részt nők. A medián életkor 35,0 év volt, 30 beteg (7%) <18 éves volt. A betegek fele (51%) volt HIV-pozitív. Az elsődleges hatásossági elemzés kimenetelét az alábbi táblázat ismerteti.

táblázat: Elsődleges hatásossági elemzés a BEAT-TB-hez (ITT)

BDLLfxC Kontroll

(N=202) (N=200)

Sikeres kimenetel a kezelés és 174 (86,1%) 172 (86,0%) az utánkövetés végén – n (%) Korrigált kockázati különbség −0,2% (−6,9%, 6,5%) (95%-os CI)

Az ITT populációban a BDLLfxC adagolási rendről kimutatták, hogy nem rosszabb a kontrollnál. A BDLLfxC esetében a sikertelenségi szint (a tenyészet átalakításának vagy reverziójának elmulasztása) vagy a kiújulási szint 8,4%, a kontrollcsoport esetében pedig 7,0% volt. A BDLLfxC csoportban a gyógyszerrezisztencia amplifikációja 2,5%, a kontrollcsoportban pedig 3,0% volt. Gyermekek és serdülők A háttérkezeléssel (background regimen; BR) kombinációban alkalmazott delamanid farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát az egyformán egykaros, nyílt elrendezésű 242- 12 -232 (10 nap farmakokinetika) vizsgálatban, majd -233 (farmakokinetika, hatásosság és biztonságosság) vizsgálatban értékelték, amelyekben harminchét olyan beteg vett részt, akinek a medián életkora 4,55 év volt (tartomány: 0,78–17,60 év). 25-en (67,6%) voltak ázsiaiak, 19-en (51,4%) lányok. A gyermekeket és serdülőket négy csoportba vonták be:

csoport: 12–17 évesek (7 beteg), 2. csoport: 6–11 évesek (6 beteg), 3. csoport: 3–5 évesek

csoportban 14,8 kg és a 4. csoportban 10,3 kg volt.

csoportban naponta kétszer 50 mg volt. Az alkalmazott dózisok nagyobbak voltak, mint a jelenleg a

csoportban alkalmazott dózisok kisebbek voltak, mint a jelenleg a gyermekek és serdülők számára

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A delamanid per os biohasznosulása az éhgyomrihoz képest körülbelül 2,7-szeresével javul, ha étkezés közben veszik be. A plazma-csúcskoncentráció az adagolás után körülbelül 5 órával alakul ki, függetlenül a táplálékbeviteltől. Eloszlás A delamanid nagymértékben kötődik minden plazmafehérjéhez; a teljes fehérjekötődés ≥ 99,5%. A delamanid nagy látszólagos eloszlási térfogattal rendelkezik (Vd/F = 2100 l). Biotranszformáció A delamanid elsődlegesen a plazmában metabolizálódik az albumin útján, illetve kisebb mértékben a CYP3A4 enzim által. A delamanid teljes metabolikus profilját még nem tárták fel, és lehetséges az együtt adott gyógyszerekkel történő kölcsönhatás, ha jelentős, eddig még nem ismert metabolitokat

fedeznek fel. Az azonosított metabolitok nem rendelkeznek Mycobacterium elleni aktivitással, de némelyik, főként a DM-6705, hozzájárul a QTc-megnyúláshoz. Az azonosított metabolitok koncentrációja a dinamikus egyensúlyi állapot eléréséig progresszíven emelkedik, ami 6–10 hét után alakul ki. Elimináció A delamanid 30–38 órás felezési idővel ürül ki a plazmából. A delamanid nem a vizelettel választódik ki. Linearitás/nonlinearitás A delamanid plazmaexpozíciója a dózis növelésével az arányosnál kisebb mértékben nő. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A delamanid serdülőknek és legalább 10 kg testtömegű gyermekeknek javasolt dózisaival (lásd 4.2 pont) végzett kezelés során ugyanolyan plazmaexpozíciót mértek, mint felnőtteknél. Vesekárosodásban szenvedő betegek A szájon át alkalmazott delamanid-dózisnak kevesebb mint 5%-a nyerhető vissza a vizeletből. Az enyhe vesekárosodás (50 ml/perc < CrCLN < 80 ml/perc) úgy tűnik, nem befolyásolja a delamanidexpozíciót. Ezért enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem ismert, hogy a delamanid és metabolitjai jelentős mértékben eltávolíthatók-e haemodialysis vagy peritonealis dialysis segítségével. Májkárosodásban szenvedő betegek Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A delamanid alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Idősek (65 év felett) A klinikai vizsgálatokban 65 éves vagy annál idősebb betegek nem vettek részt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hipromellóz-ftalát povidon (K-25) all-rac-α-tokoferol mannit kroszpovidon szukralóz víztartalmú, kolloid szilícium-dioxid cseresznye mikron OT-22685 kalcium-sztearát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

5 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől és fénytől való védelem érdekében ez eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Alumínium/Alumínium buborékcsomagolás: 48 db tabletta.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Otsuka Novel Products GmbH Erika-Mann-Straße 21 80636 München Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/875/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. április 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. április 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.