1. A GYÓGYSZER NEVE

DepoCyte 50 mg szuszpenziós injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A szuszpenzió 10 mg citarabint tartalmaz milliliterenként. 50 mg citarabin 5 ml-es injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

n

3 ű

. GYÓGYSZERFORMA z

s

Szuszpenziós injekció. g

F e

ehér vagy törtfehér színű szuszpenzió.

m

e

4 ly

. KLINIKAI JELLEMZŐK

4 d

.1 Terápiás javallatok e

g

Lymphomás meningitis intrathecalis kezelése. A betegek többségénben a kezelés a betegség palliatív

t e

erápiájának része. li

a

4.2 Adagolás és alkalmazás t

a

z

A DepoCyte kizárólag a daganatellenes kemoterápiáos készítmények alkalmazásában járatos orvos felügyelete mellett alkalmazható. h

a

Adagolás b

m

Gyermekek lo

a

A g

biztonságosságát és hatásossárgát 18 évnél fiatalabb gyermekek esetén nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok lefíroása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

A

DepoCyte alkalmazásar gyermekek és serdülők esetén nem javasolt, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre. e

z

s

Felnőttek és idősyek

g

L ó

ymphomáys meningitis kezelésénél a felnőtt adag 50 mg (egy injekciós üveg) intrathecalisan (lumbal pgunctióval vagy Ommaya-féle intraventricularis katéteren keresztül). Az alábbi indukciós, stabiAlizáló és fenntartó terápiás adagolás javasolt: Indukciós terápia: 14 naponta 50 mg, 2 adag (az 1. és a 3. héten). Stabilizáló terápia: 14 naponta 50 mg, 3 adag (az 5., 7. és a 9. héten), majd a 13. héten újabb 50 mg. Fenntartó terápia: 28 naponta 50 mg, 4 adag (a 17., 21., 25. és 29. héten). Az alkalmazás módja A DepoCyte-ot lassú injekcióval, 1-5 perc alatt kell beadni, közvetlenül a cerebrospinalis folyadékba (CSF), intraventricularis reservoir útján, vagy a lumbalis durazsákba történő közvetlen injekcióval.

Lumbalpunctiós beadás esetén a beteget a beadást követően 1 órán át fektetni kell. A DepoCyte beadásának napjától 5 napon át minden beteg napi kétszer 4 mg dexametazont kap orálisan vagy intravénásan. A DepoCyte nem adható be más módon. A DepoCyte-ot eredeti formájában kell felhasználni, tilos hígítani (lásd 6.2 pont). A betegeket orvosi megfigyelés alatt kell tartani az azonnali toxikus reakciók kiszűrése érdekében. Ha neurotoxicitás jelei észlelhetőek, akkor az adagot 25 mg-ra kell csökkenteni. Ha ez a mellékhatás nem múlik, akkor a DepoCyte kezelést le kell állítani.

4.3 Ellenjavallatok n

ű

z

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembensi túlérzékenység. g

e

Aktív meningeális fertőzésben szenvedő betegek. m

e

4 ly

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A d

DepoCyte kezelés alatt álló betegeknek egyidejűleg kortikoszteroidoekat (pl.: dexametazont) kell adni a gyógyszer nagyon gyakori mellékhatásaként jelentkező arachngoiditis tüneteinek enyhítésére (lásd 4.8 pont). n

e

Az arachnoiditis elsődlegesen émelygéssel, hányással, fejfáajással és lázzal járó tünetegyüttes. Kezelés nélkül a kémiai eredetű arachnoiditis halálos lehet. t

a

z

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy mellékhatáosként várhatóan fejfájást, émelygést, hányást észlelhetnek, illetve belázasodhatnak, valamint a rhról, hogy mik a neurotoxicitás kezdeti jelei és tünetei. Az egyes DepoCyte kezelési ciklusok elején hangsúlyozandó az egyidejű dexametazon adagolás fontossága. A betegeket tájékoztatni kell arrból, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz, ha a neurotoxicitás jeleit, illetve tüneteit észlemlik, vagy ha a per os dexametazon kezelést nem jól tolerálják.

Az intrathecalisan beadott citarabinat émelygéssel, hányással vagy súlyos központi idegrendszeri

t g

oxicitással társult, amely néha rtartós neurológiai károsodáshoz vezetett, mint pl. a vakság, a myelopathia és egyéb neuroflóogiai toxicitás.

A DepoCyte más neuroetoxikus hatású kemoterápiás szerrel történő együttadása, vagy koponya/gerinc

s z

ugárkezeléssel törtsénő együttes alkalmazása fokozhatja a neurotoxicitás veszélyét.

Az intrathecaligs adagolást infectiós meningitis kísérheti. Hydrocephalusra is jelentettek, ezt

v ó

alószínűleyg az arachnoiditis váltotta ki.

g

A ceArebrospinalis folyadék áramlásának blokkolása vagy csökkenése a szabad citarabinszint emelkedését idézheti elő a liquorban, amely növeli a neurotoxicitás kockázatát. Ezért minden más, intrathecalis citotoxikus kezeléshez hasonlóan, a kezelés elkezdése előtt mérlegelni kell a cerebrospinalis folyadékáramlás vizsgálatának szükségességét. Bár intrathecalis beadás után nem várható jelentős szisztémás hatás, nem zárható ki a citarabin myelosuppressiv hatása. A citarabin intravénás beadását követő szisztémás toxicitás elsődlegesen leucopeniával, thrombocytopeniával és anaemiával együtt járó myelosuppressióban mutatkozik meg. Ezért a vérképző rendszer folyamatos megfigyelése javasolt. Szabad citarabin intravénás beadása után ritkán anaphylaxiás reakciókat jelentettek. Mivel a DepoCyte részecskék méretükben és alakjukban a fehérvérsejtekhez hasonlóak, a készítmény

beadása után a liquorvizsgálatot nagy körültekintéssel kell végezni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az intrathecalisan adott DepoCyte és egyéb gyógyszerek között nem figyeltek meg kölcsönhatást. Nem vizsgálták a DepoCyte együttadását egyéb, intrathecalisan alkalmazott daganatellenes gyógyszerekkel. A citarabin intrathecalis együttadása egyéb citosztatikumokkal fokozhatja a neurotoxicitás kockázatát.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és n őknél t

n

A ű

nyilvánvalóan csekély kockázat ellenére a fogamzóképes nők a terhesség kizárásáig nem kazphatnak citarabin kezelést, a gyógyszer adása alatt pedig megbízható fogamzásgátló módszert kell s alkalmazniuk. g

e

Tekintettel arra, hogy a citarabin mutagén potenciállal rendelkezik, így kromoszó ma rendellenességet okozhat a spermiumokban, ezért a DepoCyte kezelés alatt álló férfiak partnere eszámára javasolni kell

e ly

gy megbízható fogamzásgátló módszer alkalmazását.

d

Terhesség e

g

A DepoCyte-tal nem végeztek teratogenitási állatkísérleteket, és nenm állnak rendelkezésre terhes

n e

őkön elvégzett megfelelő, jól kontrollált vizsgálatok. li

a

A DepoCyte hatóanyaga, a citarabin a terhességben – főkétnt az első trimeszterben – szisztémásan

a a

lkalmazva károsíthatja a magzatot. Kevéssé kell azonzban a DepoCyte intrathecalis alkalmazását követően a magzati károsodás miatt aggódni, mert ao citarabin szisztémás expozíciója elhanyagolható. A nyilvánvalóan csekély kockázat ellenére a fog ahmzóképes nők a terhesség kizárásáig nem kaphatnak citarabin kezelést, a gyógyszer adása alatt pedaig megbízható fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. b

m

Szoptatás lo

a

N g

em ismeretes, hogy a citarabinr intrathecalis alkalmazás után kiválasztódik-e az anyatejbe. A DepoCyte intrathecalis beadfáosa után a szabad citarabin szisztémás expozíció mértéke elhanyagolható.

A

z anyatejbe való kiválasrztódás lehetősége, és a szoptatott csecsemőkben jelentkező súlyos mellékhatások kockázaeta miatt a DepoCyte alkalmazása szoptató anyáknak nem ajánlott.

z

s

Termékenység y

g

N ó

em végezytek a DepoCyte reprodukciós toxicitását értékelő termékenységi vizsgálatokat. Mivel a DepoC ygte-tal intrathecalisan végzett kezelést követően a szabad citarabinnal történő szisztémás expoAzíció elhanyagolható, a csökkent termékenység kockázata valószínűleg csekély (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem jelentették, hogy a DepoCyte kezelés közvetlenül hatással lenne a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. A visszajelzett mellékhatások alapján azonban a betegeknek nem ajánlott a kezelés ideje alatt vezetni, illetve gépeket üzemeltetni.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A fázis I-IV. vizsgálatokban a DepoCyte-tal kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás (23%), az arachnoiditis (16%), a láz (14%), a gyengeség (13%), az émelygés (13%), a hányás

(12%), a zavartság (11%), a hasmenés (11%), a thrombocytopenia (10%) és a fáradtság (6%) volt. A lymphomás meningitises – citarabinnal és DepoCyte-tal egyaránt kezelt – betegekkel végzett fázis I-IV. vizsgálatok mellékhatásai az alábbi, 1. táblázatban, a MeDRA szervrendszeri osztályozás és gyakoriság (nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000)) szerint kerülnek felsorolásra. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek.

1. táblázat. A fázis I-IV. vizsgálatokban részt vevő, 50 mg DepoCyte-tal (n = 151 ciklus)

vagy citarabinnal (n = 99 ciklus) kezelt, lymphomás meningitisben szenvedő betegek

bármely kezelési csoportjában a ciklusok >10%-ában előforduló mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri t

b n

etegségek és tünetek ű

DepoCyte Nagyon gyakori: thrombocytopenia z Citarabin Nagyon gyakori: thrombocytopenia s

g

Idegrendszeri betegségek és tünetek e

DepoCyte Nagyon gyakori: arachnoiditis, zavmartság, fejfájás

C e

itarabin Nagyon gyakori: arachnoidiltiys, fejfájás Gyakori: zavartság é

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek d

DepoCyte Nagyon gyakori: hasmeenés, hányás,

é g

melygés n Citarabin Nagyon gyako eri: hasmenés, hányás, émelygés li

Általános tünetek, az alkalmazás helyén ta

fellépő reakciók a

DepoCyte Nagzyon gyakori: gyengeség, láz

Go

hyakori: kimerültség

C

itarabin a Nagyon gyakori: gyengeség, láz, b kimerültség

• A bevezető és fenntartó ciklus hossza 2m, illetve 4 hét volt, ami alatt a beteg 1 adag DepoCyte-ot vagy

4 adag citarabint kapott. Azoknál a belotegeknél, akik egy ciklusban nem kapták meg mind a 4 adag citarabint, a ciklust teljes ciklusnaka számolták.

rg

Idegrendszeri betegségek ésf toünetek

A DepoCyte potenciáliesan súlyos neurológiai toxicitást okozhat.

z

A s

citarabin intratyhecalis alkalmazása myelopathiát (3%) és egyéb neurológiai toxicitást okozhat, amely néha tartgós neurológiai károsodáshoz vezethet. A DepoCyte intrathecalis alkalmazását követően súlyos közpoónti idegrendszeri toxicitást, például állandó convulsiókat (7%), súlyos somnolentiát (3%),

h y

emipleggiát (1%), látászavarokat, beleértve a vakságot (1%), hallásvesztést (3%) és agyidegbénulást (3%) is jelentettek. Megfigyelték továbbá a perifériás neuropathia tüneteit és jeleit, mint például fájdaAlom (1%), zsibbadás (3%), paraesthesia (3%), hypaesthesia (2%), gyengeség (13%), illetve a széklet- (3%) és a vizelet- (1%) ürítés szabályozásának zavara (incontinentia). Néhány esetben a neurológiai panaszok és tünetek ezen együttesét cauda equina szindrómaként jelentették (3%). A feltehetően neurológiai toxicitást jelző mellékhatások a 2. táblázatban, a MeDRA szervrendszeri osztályozás és a gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek.

2. táblázat A fázis II., III. és IV. vizsgálatokban részt vevő, 50 mg DepoCyte-tal

(n = 99 ciklus) vagy citarabinnal (n = 84 ciklus) kezelt betegeknél a lehetséges

neurológiai toxicitásra utaló mellékhatások

Pszichiátriai kórképek

DepoCyte Gyakori: somnolentia Citarabin Gyakori: somnolentia

Idegrendszeri betegségek és tünetek

DepoCyte Gyakori: cauda equina szindróma, convulsiók, agyidegbénulás, hypaesthesia, myelopathia, paraesthesia, hemiplegia, zsibbadás Citarabin Gyakori: cauda equina szindróma, convulsiók, agyidegbénulás, hypaesthesia, myelopathia, t

p n

araesthesia, hemiplegia, zsibbadás ű

Szembetegségek és szemészeti tünetek z

D s

epoCyte Gyakori: látászavarok, vakság g Citarabin Gyakori: látászavarok, vakság e

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv m

betegségei és tünetei e

DepoCyte Gyakori: hallásvesztés ly Citarabin Gyakori: hallásvesztés é

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek d

e

D g

epoCyte Gyakori: a székletüríténs szabályozásának zavara (incontinent iae)

C li

itarabin Gyakori: végbél csökkent szabályozási képessége (inctoantinentia)

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek a

D z

epoCyte Gyakoroi: vizelet incontinentia Citarabin Gya khori: húgyhólyag csökkent szabályozási kéapessége (incontinentia)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén b

fellépő reakciók m

DepoCyte lo Nagyon gyakori: gyengeség a Gyakori: fájdalom

C g

itarabin r Nagyon gyakori: gyengeség fo Gyakori: fájdalom

Minden, DepoCyte-kzezelést kapó beteget egyidejűleg dexametazonnal kell kezelni az arachnoiditis tüneteinek enyhítésse érdekében. A toxikus hatás egyszeri vagy többszöri ismételt adaggal is összefügghet. Miyvel a toxikus hatások a kezelés bármely időszakában jelentkezhetnek (bár legnagyobb valószínűséggegl az 5 napos beadási időszakban fordulnak elő), a DepoCyte-kezelést kapó betegeknél

f ó

olyamatosyan figyelni kell a neurotoxicitás kialakulását. Ha a betegeknél kialakul a neurotoxicitás, csökken tgeni kell a következő DepoCyte adagokat, és amennyiben a toxicitás tartósan fennáll, a kezeAlést le kell állítani. A DepoCyte-tal végzett kezelés nagyon gyakori mellékhatása az arachnoiditis, amely több mellékhatásban megnyilvánuló szindróma. A valószínűleg meningealis irritációra utaló mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő: fejfájás (24%), émelygés (18%), hányás (17%), láz (12%), a nyakizmok merevsége (3%), nyaki fájdalom (4%), hátfájdalom (7%), meningismus (<1%), convulsiók (6%), hydrocephalus (2%) és a liquor pleiocytosisa, módosult tudatállapottal vagy anélkül (1%). Az alábbi, 3. táblázatban kerülnek felsorolásra ezek a reakciók a DepoCyte-tal, valamint a citarabinnal és metotrexáttal kezelt betegek esetén is.

A mellékhatások a MeDRA szervrendszeri osztályozás és a gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 – <1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek..

3. táblázat. A fázis II., III. és IV. vizsgálatokban részt vevő betegeknél a lehetséges

meningealis irritációra utaló mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és tünetek

DepoCyte (n = 929 ciklus) Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: convulsiók, szerzett hydrocephalus, liquor pleiocytosisa

Nem gyakori: meningismus

Metotrexát (n = 258 ciklus) Nagyon gyakori: fejfájás Gyakori: convulsiók, szerzett hydrocephalus, t

m n

eningismus ű Citarabin (n = 99 ciklus) Nagyon gyakori: fejfájás z Gyakori: convulsiók, meningismus s

g

Emésztőrendszeri betegségek és e

tünetek m

DepoCyte (n = 929 ciklus) Nagyon gyakori: hányás, émelygés

M e

etotrexát (n = 258 ciklus) Nagyon gyakori: hányás, émelygélsy Citarabin (n = 99 ciklus) Nagyon gyakori: hányás, émelyégés

A csont- és izomrendszer, valamint a d

kötőszövet betegségei és tünetei e

D g

epoCyte (n = 929 ciklus) Gyakori: hátfájdalom, nnyaki fájdalom, a nyakizmok merevsé gee Metotrexát (n = 258 ciklus) Gyakori: hátfájdalliom, nyaki fájdalom Nem gyakori:t a nyakizmok merevsége Citarabin (n = 99 ciklus) Gyakori: háatfájdalom, nyaki fájdalom, a nyakizmozk merevsége

o

Általános tünetek, az alkalmazás helyén h

fellépő reakciók a

DepoCyte (n = 929 ciklus) bNagyon gyakori: láz Metotrexát (n = 258 ciklus) mGyakori: láz Citarabin (n = 99 ciklus) lo Nagyon gyakori: láz *A ciklus hossza 2 hét volt, amely alatt a beteg 1 adag DepoCyte-ot, illetve 4 adag citarabint vagy metotrexátot kapott. Azoknál a rbgetegeknél, akik nem kapták meg mind a 4 adag citarabint, illetve metotrexátot, a ciklust töredféok ciklusnak számolták.

Laboratóriumi vizsgálaetok

z

A s

DepoCyte alkaylmazását és intrathecalis metotrexát- vagy citarabin-kezelést követően egyaránt megfigyelték ag liquor fehérjeszintjének és fehérvérsejtszámának átmeneti emelkedését is. Mivel ezeket a reakciókat óismeretlen méretű populációból jelentették, lehetetlen megbízhatóan megbecsülni

g y

yakorisgágukat.

F A

eltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül

4.9 Túladagolás

DepoCyte túladagolásról nem számoltak be. A DepoCyte túladagolása súlyos arachnoiditist, így encephalopathiát okozhat. Egy régebbi, nem kontrollos vizsgálat során, amelyben dexametazon prophylaxist még nem alkalmaztak, a betegek 125 mg egyszeri adagokat kaptak. Egy beteg a 125 mg DepoCyte intraventricularis beadását követő 36 órán belül encephalopathia következtében meghalt. Ez a beteg azonban egyidejűleg teljes agyra kiterjedő sugárkezelés kapott, és megelőzően intraventricularis metotrexát-kezelésben részesült. Az intrathecalis DepoCyte injekciónak, illetve a DepoCyte injekció beadása után felszabaduló citarabinnak nincs specifikus antidotuma. Egy olyan esetben, amikor az intrathecalis szabad citarabintt túladagolták, a cerebrospinalis folyadékot izotóniás nátrium-klorid oldattal cserélték le, és ez az eljnárás

h ű

atékony lehet a DepoCyte túladagolás esetén is. A túladagolás kezelése az életfunkciók z figyelembevételével történik. s

g

e

5 m

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

e

5 ly

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

F d

armakoterápiás csoport: Antimetabolitok, pirimidin analógok, ATC-kóed: L01BC01.

g

Hatásmechanizmus n

e

A DepoCyte közvetlenül a cerebrospinalis folyadékba beadaható, szabályozott hatóanyagfelszabadulású citarabin. t

a

z

A citarabin sejtciklus-specifikus antineoplastikum, aomely kizárólag az S-fázisban hat a sejtosztódásra. A citarabin a sejten belül citarabin-5’-trifoszfáttá h(ara-CTP), aktív metabolittá alakul. A hatásmechanizmus nem teljesen ismert, de feltaételezhető, hogy az ara-CTP elsődlegesen a DNS szintézis gátlásán keresztül hat. A DNS-be ébs RNS-be történő beépülése is hozzájárulhat a citarabin citotoxicitásához. A citarabin a gyorsan mosztódó emlős sejtkultúrák számos fajtájára nézve citotoxikus.

A sejtciklus fázisára specifikus antiametabolitok esetén a neoplasticus sejtek citotoxikus

k g

oncentrációval történő expozícriójának időtartama fontos jellemzője a hatásosságnak.

fo

F

armakodinámiás hatásokr

e

T z

öbb mint 60 sejtvosnalat vizsgáló in vitro kísérletekben az 50%-os növekedésgátlást előidéző átlagos citarabin koncentyráció (IC50) körülbelül 10 µM (2,4 µg/ml) volt két napos beadás esetén és 0,1 µM

( g

0,024 µg/mló) hat napos beadás esetén. A vizsgálatok arra is rámutattak, hogy számos szolid tumor sejtvonal éyrzékeny citarabinra, különösen, ha hosszabb ideig érintkeznek a hatóanyaggal.

g

KlinAikai hatásosság és biztonságosság Egy nyílt, aktív-kontrollos, multicentrumos klinikai vizsgálatban 35, lymphomás meningitises beteget (akiknél a cerebrospinalis folyadék citológiai vizsgálata során malignus sejteket találtak) randomizáltak DepoCyte (n=18) vagy szabad citarabin (n=17) intrathecalis kezelésre. Az 1 hónapos Indukciós terápiás fázis során 2 hetente 50 mg a DepoCyte injekciót, illetve hetente kétszer 50 mg szabad citarabint adtak intrathecalisan. A kezelésre nem reagáló betegeket 4 hét után kizárták a vizsgálati protokollból. A reagáló betegek (akiknél a cerebrospinalis folyadékban a kezelés hatására nem volt kimutatható malignus sejt és nem progrediáltak a neurológiai tünetek) stabilizáló, majd fenntartó kezelést kaptak 29 héten át.

A reagáló betegek aránya 13/18 (72%, 95% konfidencia intervallumok mellett: 47, 90) a DepoCyte injekciót kapó betegek esetén és 3/17 (a betegek 18%-a, 95%-os konfidencia intervallum: 4, 43) a szabad citarabint kapó betegek esetén. Statisztikailag szignifikáns összefüggést figyeltek meg a kezelés és a terápiás válasz között (Fisher-féle teszt p-érték = 0,002). A DepoCyte injekciót kapó betegek nagy része ment tovább az Indukciós terápia után a következő terápiás lépésekre. A DepoCyte injekciót kapó betegek átlagosan, betegenként 5 ciklust (adagot) kaptak (1-10 adag) az átlagosan 90 napos kezelési időtartam alatt (1-207 nap). A másodlagos végpontoknál, így a terápiás válasz időtartama, a progressziómentes túlélési idő, neurológiai jelek és tünetek, Karnofsky státusz, életminőség és általános túlélés tekintetében nem mutatkozott statisztikailag szignifikáns eltérés. Az átlagos progressziómentes túlélés (a neurológiai progresszióig, illetve az elhalálozásig eltelt időtartamként definiálva) minden kezelt beteg esetén 77, illetve 48 nap volt a DepoCyte, illetve a szabad citarabin esetén. A 12 hónap múlva életben lévő t betegek aránya a DepoCyte injekciót kapó csoportban 24%-os, míg a szabad citarabint kapó n

c ű

soportban 19% volt. z

s

Gyermekek g

e

Egy nyílt, nem összehasonlító dóziseszkalációs tanulmány során, primer agytu mor következtében kialakult neoplasias vagy leukémiás meningitisben szenvedő, 18 gyermek (4e–19 éves) esetében a

m ly

aximális intrathecalis tolerálható dózis 35 mg volt.

5 d

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok e

g

Felszívódás n

e

A DepoCyte lumbalpunctiós, illetve intraventricularis katétaeren át történő beadását követő rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok elemzése alapjtán a szabad citarabin mind az agykamrában,

m a

ind pedig a lumbalis részben 5 óra elteltével éri el a zcsúcskoncentrációt. A csúcskoncentráció elérését bifázisos elimináció követi, amely egy kezdoeti hirtelen koncentrációesésből, majd egy ezt követő lassú csökkenésből áll, amely 12,5 mg – 7h5 mg közötti adagolási tartományban 100-263 óra terminális felezési időt jelent. Ezzel ellentétbean 30 mg szabad citarabin intrathecalis beadást követően bifázisos cerebrospinalis folyadék koncentrábciós profil mellett 3,4 óra terminális felezési idővel ürül ki. m

A DepoCyte (75 mg) farmakokinetaikai paraméterei olyan neoplasticus meningitises betegek esetén,

a g

kiknek a gyógyszert intraventricularisan vagy lumbalpunctióval adták be, arra utalnak, hogy a hatóanyag expozíciója a venftoricularis vagy lumbalis térben hasonló, függetlenül a beadás módjától.

E

mellett, a szabad citarabrinnal összevetve, ez a gyógyszerforma a beadás módjától és a mintavételezés helyétől függően 27-71e-szeresére növeli a biológiai felezési időt. A kapszulált citarabin koncentráció,

v z

alamint azoknak as lipid részecskéknek a száma, amelyek az injekcióban a citarabin molekulákat magukba zárják (ykapszulálják), hasonló eloszlást követ. A szabad és a kapszulált citarabin AUC-k a DepoCyte ventgricularis beadását követően lineárisan emelkednek az adag növelésével, amely azt jelzi,

h ó

ogy a citayrabin felszabadulás a DepoCyte injekcióból, valamint a citarabin farmakokinetikája az emberi cgerebrospinalis folyadékban lineáris lefolyású.

A

Eloszlás A citarabin lassan jut át a cerebrospinalis folyadékból a plazmába, de, itt gyorsan átalakul uracilarabinoziddá (ara-U), inaktív metabolitjává. 50 mg és 75 mg DepoCyte intrathecalis beadása után a szabad citarabin szisztémás hatása elhanyagolható volt. Biotranszformáció A citarabin elsődlegesen ara-U (1-β-D-arabinofuranozil-uracil vagy uracil-arabinozid) inaktív metabolittá alakulva a vizelettel ürül. A szisztémásan adott citarabinnal ellentétben, amely a plazmában gyorsan ara-U-vá alakul át, intrathecalis beadás után a cerebrospinalis folyadékban a

citarabin ara-U átalakulás elhanyagolható, mert a központi idegrendszer szöveteiben és a cerebrospinalis folyadékban lényegesen alacsonyabb az átalakulásért felelős citidin-deamináz enzimaktivitás. A citarabin cerebrospinalis folyadékban mért clearance-ének sebessége megfelel a cerebrospinalis folyadék 0,24 ml/perc térfogati sebességnek. Elimináció A citarabin és a predomináns foszfolipid komponens (DOPC) eloszlását és clearance-ét DepoCyte intrathecalis beadását követően rágcsálókban vizsgálták. Az izotóppal jelölt citarabin és DOPC gyorsan eloszlott az idegszövetben. A citarabin több, mint 90%-a a 4. napra, további 2,7%-a pedig a

1. napra ürült ki. Az eredmények azt mutatják, hogy a lipid alkotórész hidrolízist követően, az

intrathecalis térben történő lebomlás után nagymértékben beépül a szövetekbe.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei n

ű

z

A DepoCyte injekcióban található lipidekkel (DOPC és DPPG), illetve az azokhoz hasonló s foszfolipidekkel kapcsolatban rendelkezésre álló toxikológiai adatok áttekintése arra mutagtott rá, hogy

e e

zeket a lipideket számos állatfaj még hosszú távú alkalmazás és g/kg nagyságrendű adagok mellett is jól tolerálja. m

e

M ly

ajmokon elvégzett akut és szubakut toxicitási vizsgálatokban az intrathecalisan adott DepoCyte

i é

njekciót a majmok 10 mg adagban tolerálták (amely embernél 100 mg addagnak felel meg). Az intrathecalis DepoCyte injekciót kapó állatoknál enyhe, illetve közepese gerincburok- és agyhártyagyulladást és/agy csillagsejtes aktiválódást figyeltek meg. Ezek a váltgozások feltehetően egyeznek más intrathecalisan adott készítmények, például a nem kapszulált citaranbin toxikus hatásaival. Hasonló

v e

áltozásokat (általában minimális vagy enyhe mértékben) figylieltek meg kizárólag DepoFoam készítményt (DepoCyte vivőanyag citarabin nélkül) kapó álalatokban is, de a nátrium-klorid oldatot kapó kontroll állatokban nem. Egereken, patkányokon és ktutyákon elvégzett vizsgálatok azt mutatták,

h a

ogy a citarabin nagymértékben toxikus hatású a vérkzépző rendszerre.

o

A DepoCyte injekcióval nem végeztek karcinog ehnitási, mutagenitási, illetve reproduktív toxicitási vizsgálatokat. A hatóanyag, a citarabin, in vitrao vizsgálatok során mutagénnek bizonyult, és clastogénnek mutatkozott in vitro (kromoszóbma elváltozásokat, és testvérkromatida cserét idézett elő emberi leukocytákban) és in vivo (kromomszóma elváltozások és testvérkromatida cserés eljárás rágcsáló csontszövetben, egér micronluocleus assay) vizsgálatokban. A citarabin in vitro hörcsög embriósejtek és patkányból szármaazó H43 sejtek transzformációját okozta. A citarabin clastogén

h g

atású volt a meiózisos sejtekrer; intraperitonealisan (i.p.) citarabinnal kezelt egerekben dózisfüggő elváltozásokat okozott a spefromiumok fejrészében, valamint kromoszóma elváltozásokat idézett elő. A

s

zakirodalom nem említ orlyan vizsgálatokat, amelyekben a citarabin fertilitásra gyakorolt hatását vizsgálták. Tekintettel aerra, hogy a DepoCyte intrathecalis beadása után a szabad citarabin szisztémás

e z

xpozíciója elhanyasgolható, a károsodott fertilitás kockázata kicsi.

g

6 ó

. GYÓyGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

g

6.1 ASegédanyagok felsorolása

Koleszterin Triolein Dioleoil-foszfatidilkolin (DOPC) Dipalmitoil-foszfatidil-glicerin (DPPG) Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A DepoCyte és egyéb készítmények között fennálló farmakokinetikai gyógyszer-kölcsönhatásokkal kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek. A DepoCyte nem hígítható és nem keverhető egyéb gyógyszerekkel, mert a koncentráció, illetve a pH megváltozása befolyásolhatja a mikroszemcsék stabilitását.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

18 hónap. Mikrobiológiai szempontból az első felnyitás után azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő alkalmazás előtti tárolás idejéért és annak t körülményeiért a felhasználó a felelős, és normál esetben 18°C – 22°C-on ez nem lehet 4 óránál n

h ű

osszabb. z

s

6.4 Különleges tárolási előírások g

e

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. m Nem fagyasztható! e

ly

6 é

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése d

e

1. típusú, 5 ml szuszpenzióban 50 mg citarabint tartalmazó injekciós ügveg, amely fluorgyantával

bevont gumidugóval és lepattintható alumíniumkupakkal van lezárnva.

e

A DepoCyte külön kartondobozokban kerül forgalomba, amaelyek mindegyike egyadagos injekciós üveget tartalmaz. t

a

z

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óovintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk h

a

A DepoCyte injekció előkészítése b

m

Tekintettel a DepoCyte toxikus tulajdloonságaira, kezeléskor megfelelő óvintézkedéseket kell tenni. Lásd alább az „A DepoCyte kezeléasére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatások” című részt.

rg

Az injekciós üvegeket legaláfbob 30 percen át hagyni kell szobahőmérsékletre melegedni (18-22°C), és a észecskék reszuszpendálrásához közvetlenül az injekciós üvegből történő felszívás előtt óvatosan meg kell forgatni. Nem szabead erősen felrázni. Tovább oldás vagy hígítás nem szükséges.

z

s

A DepoCyte beadyása

g

A ó

DepoCyte-ot kizárólag intrathecalis úton lehet beadni.

g

A DeApoCyte injekciót közvetlenül beadás előtt fecskendőbe fel kell szívni. Miután ez egy egyszerhasználatos injekciós üveg, és nem tartalmaz tartósítószert, a gyógyszert az injekciós üvegből történt felszívást követően 4 órán belül fel kell használni. A fel nem használt gyógyszert nem szabad később felhasználni. A DepoCyte gyógyszert nem szabad összekeverni más készítményekkel (lásd 6.2 pont). A szuszpenziót nem szabad felhígítani. A DepoCyte injekció beadásához nem használható szerelékbe beépített szűrő. A DepoCyte injekciót közvetlenül a cerebrospinalis folyadékba kell beadni intraventricularis katéteren át vagy lumbalpunctióval. A DepoCyte injekciót lassan, 1-5 percen keresztül kell beadni. A lumbalpunctióval történt beadás után a beteget utasítani kell, hogy 1 órán át lapos ágyon feküdjön. A betegeket az azonnali toxikus hatások jelentkezésével kapcsolatban orvosi megfigyelés alatt kell tartani.

A DepoCyte beadásának napjától 5 napon át a betegek napi kétszer 4 mg dexametazont kapnak orálisan vagy intravénásan. A DepoCyte kezelésére, megsemmisítésére vonatkozó útmutatások A készítmény toxikus tulajdonságai miatt az alábbi óvintézkedéseket kell megtenni:

• a személyzetnek megfelelően képzettnek kell lennie a daganatellenes készítmények kezelése

terén;

• gyermeket tervező férfi és női dolgozók, illetve terhes nők nem dolgozhatnak az anyaggal;
• a személyzetnek védőruhát kell viselnie: szemüveg, köpeny, egyszer használatos kesztyű és

arcmaszk;

• a gyógyszer előkészítéséhez külön helyet kell kijelölni (lehetőleg lamináris box-ot). A

munkaterületet eldobható, műanyag hátsórészű, abszorbens papírral kell befedni; t

• a gyógyszer beadása és rendrakás során keletkezett minden anyagot veszélyes hulladéktartó n

z ű

sákokban kell elhelyezni, amelyet magas hőmérsékleten elégetnek majd; z

• ha az anyag véletlenül a bőrre kerül, az érintett területet azonnal mossa le bő szappanoss vízzel;
• ha az anyag véletlenül nyálkahártyára kerül, akkor az érintett területet bő vízzel azognnal öblítse

l e

e és forduljon orvoshoz.

m

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését ae gyógyszerekre

v ly

onatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani

d

e

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTgJA

n

P e

acira Limited li Wessex House a Marlow Road t

B a

ourne End z Buckinghamshire o SL8 5SP h Nagy-Britannia a

b

m

8 o

. A FORGALOMBA HOZATAlLI ENGEDÉLY SZÁMA

a

E g

U/1/01/187/001 r

fo

9. A FORGALOMeBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M z

EGÚJÍTÁsSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hgozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. július 11.

A ó

forgalomyba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2011. július 11.

g

A

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.