1. A GYÓGYSZER NEVE
Dexdor 100mikrogramm/ml koncentrátum oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A koncentrátum 100mikrogramm dexmedetomidinnek megfelelő dexmedetomidin-hidrokloridot tartalmaz milliliterenként.
200mikrogramm dexmedetomidint tartalmaz2ml-es ampullánként. 200mikrogramm dexmedetomidint tartalmaz2ml-es injekciós üvegenként. 400mikrogramm dexmedetomidint tartalmaz4ml-es injekciós üvegenként. 1000mikrogramm dexmedetomidint tartalmaz10ml-es injekciós üvegenként.
Hígítást követően a felhasználásra kész oldat koncentrációjának4mikrogramm/ml-nek vagy 8mikrogramm/ml-nek kell lennie.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1.pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos injekcióhoz (steril koncentrátum).
A koncentrátum tiszta, színtelen oldat, pH-ja 4,5–7,0
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Intenzív osztályon kezelt, a verbális stimulációra ébreszthető állapotnál nem mélyebb (a Richmondféle agitációs-szedációs skálán (RASS) 0 tól -3-as értékű) szedációt igénylő felnőtt betegek szedációjára.
Nem intubált felnőtt betegek szedációjára,szedációt, pl. éber szedációt igénylő diagnosztikai vagy sebészeti eljárás előtt és/vagy közben.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Intenzív osztályon kezelt, a verbális stimulációra ébreszthető állapotnál nem mélyebb (a
Richmond-féle agitációs-szedációs skálán (RASS) 0–3-as értékű) szedációt igénylő felnőtt
betegek szedációjára.
Csak kórházi alkalmazásra. A Dexdor az intenzív kezelést igénylő betegek ellátásában jártas, az egészségügyi ellátást végző szakembereknek kell beadnia.
Adagolás
A már intubált és szedált betegek dexmedetomidinre való állításakor az infúzió kezdeti sebessége 0,7mikrogramm/ttkg/óra, amit később a beteg reakciójától függően a 0,2-1,4mikrogramm/ttkg/óra dózistartományban fokozatosan módosítani lehet annak érdekében, hogy a kívánt mértékű szedációt elérjék. Rossz általános állapotú betegek esetében alacsonyabb kezdő infúziós sebesség alkalmazását kell mérlegelni. A dexmedetomidin igen hatékony, az infúzió sebességét óránkéntkell megállapítani. Az adag módosítását követően az új egyensúlyi állapotra jellemző mértékű szedáció kialakulásáig akár egy óra is eltelhet.
Maximális adag
A maximális 1,4mikrogramm/ttkg/óra adagot nem szabad túllépni. Azoknál a betegeknél, akiknél a dexmedetomidin maximális adagjával sem tudnak megfelelő szintű szedációt elérni, másik szedatív készítményre kell áttérni.
A Dexdor esetében telítő adag alkalmazása nem javasoltintenzív osztályon végzett szedálásban, illetve fokozott mellékhatásokkal jár. Szükség esetén propofol vagy midazolámadható egészen addig, amíg a dexmedetomidin klinikai hatásai ki nem alakulnak.
A kezelés időtartama
A Dexdor 14napnál hosszabb ideig történő alkalmazásával kapcsolatosan nincs tapasztalat. Az ezen időtartamot meghaladó alkalmazás esetén rendszeresen újra kell értékelni a Dexdor adását.
Nem intubált felnőtt betegek szedációjára,szedációt, pl. éber szedációt igénylő diagnosztikai
vagy sebészeti eljárás előtt és/vagy közben.
A Dexdor-t csakolyan egészségügyi szakemberadhatja be, aki jártas a műtőben vagy a diagnosztikai eljárások során végzett anesztetikus ellátásifeladatokban. Amennyiben a Dextor-t éber szedációra alkalmazzák, a diagnosztikai vagy sebészeti eljárásban nem résztvevő személyeknek a beteget folyamatosan monitorozniuk kell. A betegeket folyamatosan monitorozni kell ahipotenzió, hipertónia, bradikardia, légzésdepresszió, légúti elzáródás, apnoe, légszomj és/vagy oxigén-deszaturáció korai jeleire (lásd 4.8. pont).
A kiegészítő oxigént azonnal biztosítani kell és rendelkezésre kell bocsátani, amikor javallott. Az oxigén szaturációt impulzus-oximetriával kell monitorozni.
A Dexdor-t telítő infúzióként adják, melyet fenntartó infúzió követ. Az eljárástólfüggőenegyidejű helyi érzéstelenítésre vagy fájdalomcsillapításra lehet szükség a kívánt klinikai hatás elérése érdekében. További fájdalomcsillapítók vagy szedatívumok (például opioidok, midazolám vagy propofol) ajánlottak fájdalmas eljárások esetén, vagy ha nagyobb mélységű szedációra van szükség. A Dexdor farmakokinetikai megoszlási felezési ideje a becslések szerint körülbelül 6perc; ez vehető figyelembe,az egyéb beadott gyógyszerek hatásaival együtt, mikor a Dexdor kívánt klinikai hatásához szükséges titrálási időt kell meghatározni.
Éber szedáció megkezdése:
Telítő infúzió 1,0mikrogramm/ttkg 10percen át.Kevésbé invazív eljárások, például szemészeti műtét esetén, alkalmas lehet telítő infúzióként 0,5mikrogramm/ttkg 10percen át.
Éber szedáció fenntartása:
A fenntartóinfúziótáltalában 0,6–0,7mikrogramm/ttkg/órávalkezdjük, és ezt a kívánt klinikai hatás eléréséhez 0,2–1mikrogramm/ttkg/órásdózisokkal titráljuk. A fenntartóinfúziósebességét úgy kell beállítani, hogy elérjük a célzott szedációszintjét.
Különleges betegcsoportok
Idősek
Normál esetben nincs szükség az adag módosításáraidős betegeknél (lásd 5.2pont). Az idősebb betegek fokozottabban vannak kitéve a hipotenzió kockázatának (lásd 4.4pont), azonban az éber szedációból rendelkezésre álló korlátozott adatok nem jelzik egyértelműen a dózisfüggést.
Vesekárosodás
Nincs szükség vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adag módosítására.
Májkárosodás
A dexmedetomidin a májban metabolizálódik, ezért fokozott óvatossággal kell adni májkárosodásban szenvedő betegeknek. Csökkentett fenntartó adag alkalmazását mérlegelni lehet (lásd 4.4.és 5.2.pont).
Gyermekekés serdülők
A Dexdor biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8.,5.1.és 5.2.pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Az alkalmazás módja
A Dexdort csak hígított intravénás infúzió formájában, koncentráció-vezérelt infúziós eszközzel szabad beadni. A gyógyszerkészítmény adagolást megelőző hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6.pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1.pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Előrehaladott (másod-vagy harmadfokú) vezetési blokk, amennyiben nincs pacemaker.
Nem kontrollált hipotenzió.
Akut cerebrovaszkuláris kórképek.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Monitorozás
A Dexdor intenzív osztályos körülmények közötti alkalmazásra, illetve a műtőben vagy a diagnosztikai eljárások során történő használatravaló. Egyébkörülmények közötti használata nem javasolt. Dexdor infúzió adása mellett a betegek szívműködését folyamatosan monitorozni kell. A nem intubált betegek légzését monitorozni kell a légzésdepresszió és egyes esetekben az apnoe kockázata miatt (lásd 4.8. pont).
A dexmedetomidin használat utáni felépüléshez szükséges idő a jelentések szerint kb. egy óra. Járóbetegek esetében a szoros monitorozást legalább egy óráig folytatni kell (vagy hosszabb ideig, a beteg állapotától függően), és még további legalább egy óráig orvosi felügyeletet kell biztosítani a beteg biztonsága érdekében.
Általános óvintézkedések
A Dexdor-tnem szabad bolus dózisban adni, intenzív osztályos ellátás során pedig a telítő dózis nem javasolt. Akészítményt alkalmazóknak, különösen a kezelés első néhány órája alatt, késznek kell lennie arra, hogy az agitáció akut gátlása érdekében vagy a beavatkozások alatt másik szedatívumot adjanak.Éber szedáció esetén más kis bolus szedatívum is használható, ha a szedáció szintjének gyors növekedése szükséges.
Egyes Dexdorral kezelt betegeknél megfigyelték, hogy stimulációra ébreszthetők és éberek. Ezt, egyéb klinikai jelek és tünetek hiányában, nem szabad a készítmény hatástalansága jelének tekinteni.
A dexmedetomidin általában nem okoz mély szedációt és a betegek könnyen felébreszthetők. A dexmedetomidin ezért nem alkalmas olyan betegek számára, akik nem tolerálják ezt a hatásprofilt, például azoknak, akik folyamatosan mély szedációt igényelnek.
A Dexdortnem szabad intubálásraáltalános érzéstelenítőindukciós szerként, vagy izomrelaxáns adása során szedáció biztosítására adni.
A dexmedetomidin nem rendelkezik néhány egyéb szedatívum görcsoldó hatásával, így nem fogja elnyomni a fennálló görcsaktivitást.
Óvatosságra van szükség, ha a dexmedetomidint egyéb szedatív vagy kardiovaszkuláris hatású szerrel együtt adják, mivel additív hatások léphetnek fel
A Dexdor nem javasolt betegvezérelt szedációhoz. Nem áll rendelkezésre elegendő adat.
Ha a Dexdortjáróbeteg-ellátás során használják, a betegeket rendszerint alkalmas harmadik fél gondozására kell bocsátani. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy tartózkodjanak a vezetéstől vagy más veszélyes feladatoktól, és ha lehetséges, kerüljék más szedáló szerek alkalmazását (pl. benzodiazepinek, opioidok, alkohol) megadott ideig, mely függ a dexmedetomidin megfigyelt hatásaitól, az eljárástól, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerektől, a beteg korától és állapotától.
Fokozott óvatosság szükséges akkor, amikor idősebb betegeknek adnak dexmedetomidint. 65év feletti idős betegek hajlamosak lehetnek a hipotenzióra dexmedetomidin alkalmazása esetén, beleértve az eljárások során használt telítő dózist. Mérlegelni kell a dózis csökkentését. Kérjük, olvassa el a 4.2.pontot.
Mortalitás ≤65éves életkorú, intenzív osztályon kezelt betegeknél
A 3904 kritikus állapotban levő felnőtt, intenzív osztályon kezelt beteg bevonásával végzett SPICE III pragmatikus randomizált kontrollos vizsgálatban dexmedetomidint alkalmaztak primer szedatívumként és összehasonlították a „szokásos ellátással”.A 90-napos mortalitásban nem volt átfogó különbség a dexmedetomidin-és a szokásos ellátásban részesülőcsoport között (a mortalitás 29,1% volt mindkét csoportban), azonban megfigyeltek életkorral összefüggő halálozási különbséget. A dexmedetomidint összefüggésbe hozták a mortalitás fokozott kockázatával a ≤65éves korcsoportban(esélyhányados: 1,26; 95%-os hitelességi intervallum: 1,02–1,56), összehasonlítva egyéb szedatívumokkal.Noha amechanizmus még nem ismert, a mortalitásra gyakorolt hatás heterogenitása az életkor függvényében legjobban azon betegeknél volt megfigyelhető, akiket nem posztoperatív ellátás céljából vettel fel, és az APACHEII-pontszámmal egyenesen arányosan, az életkorral fordítottan arányosan változott.Az eredményeket mérlegelni kell a fiatalabb betegeknél a dexmedetomidinnal várt klinikai előnyök tekintetében, összehasonlítva egyéb szedatívumokkal.
Kardiovaszkuláris hatások és óvintézkedések
A dexmedetomidin a központi sympatholysisen keresztül csökkenti a szívritmust és a vérnyomást, azonban a nagyobb koncentrációk hatására hipertóniához vezető perifériás vazokonstrikció következik be (lásd 5.1.pont). A dexmedetomidin ezért nem alkalmas olyan betegek számára, akiknek nagymértékben instabil a kardiovaszkuláris állapota.
Fokozott óvatosság szükséges akkor, amikor már eredetileg is bradikard betegeknek adnak dexmedetomidint. A Dexdor 60/perc alatti pulzusszám mellett való alkalmazására vonatkozóan a tapasztalatok nagyon korlátozottak és az ilyen betegek esetében fokozott óvatosság szükséges. A bradikardia általában nem igényel kezelést, de szükség esetén általában reagált antikolinerg gyógyszerekre vagy az adag csökkentésére. A nagyon jó fizikai állapotú és alacsony nyugalmi szívfrekvenciájú betegek különösen érzékenyek az alfa-2 receptor agonisták bradikardizáló hatásaira; átmeneti szinuszleállással járó esetekről is beszámoltak.Emellett jelentették szívmegállás eseteit, amelyet gyakran előzött meg bradikardia vagy atrioventrikuláris blokk (lásd 4.8pont).
A dexmedetomidin vérnyomáscsökkentő hatásának nagyobb jelentősége lehet azoknál a betegeknél, akiknek már eredetileg is alacsony volt a vérnyomása (különösen, ha az nem reagált vérnyomásemelők adására); akik hipovolémiások; krónikusan alacsony a vérnyomásuk,vagy akiknél csökkent a funkcionális rezerv. Ilyenek például a súlyos kamraműködési zavarban szenvedő és az idős betegek; ezekben az esetekben fokozott óvatosságra van szükség (lásd 4.3.pont). Az alacsony vérnyomás általában nem igényel specifikus kezelést, azonban, amennyiben szükség van rá, a felhasználóknak készen kell lennie arra, hogy az adag csökkentése, folyadékok és/vagy vazokonstriktorok adása révén beavatkozzanak.
Csökkent perifériás autonóm aktivitás (például gerincvelő-sérülés) esetén a betegeknél kifejezettebbek a hemodinámiás változások a dexmedetomidin elkezdése után, ezért fokozott körültekintéssel kell őket kezelni.
Átmeneti hipertóniát elsősorban a telítő adag adása során, a dexmedetomidin perifériás vazokonstriktív hatásaival kapcsolatosan figyeltek meg. Telítő adag nem javasoltaz intenzív osztályon való szedáció esetében. A hipertóniát általában nem kellett kezelni, azonban a folyamatos infúzió sebességének csökkentése tanácsos lehet.
A nagyobb koncentráció mellett fellépő helyi vazokonstrikció jelentősége nagyobb lehet iszkémiás szívbetegségben vagy súlyos cerebrovaszkuláris betegségben szenvedő betegeknél, akiket szorosan kell monitorozni. Az adag csökkentését vagy a kezelés felfüggesztését mérlegelni kell a szívizom vagy az agy iszkémiájára utaló tünetek fellépése esetén.
Fokozott óvatosság szükséges akkor, amikor a dexmedetomidint együtt használják gerinc-vagy epidurális érzéstelenítéssel a hipotenzió vagy a brahikardia esetleges fokozott kockázata miatt.
Májkárosodásban szenvedő betegek
Óvatosságra van szükség súlyos májkárosodás esetén, mivel a túl nagy adagok a dexmedetomidin clearance csökkenése miatt fokozhatják a mellékhatások, a túlzott szedáció vagy a hatás elhúzódásának a kockázatát.
Neurológiai betegségekben szenvedő betegek
Súlyos idegrendszeri betegségekben, például fejsérülés esetén és ideggyógyászati műtét után, korlátozott a dexmedetomidin alkalmazásával kapcsolatos tapasztalat, ezért ilyen esetben óvatossággal kellhasználni, különösen, ha mély szedációra van szükség. A dexmedetomidin csökkentheti az agyi vérátáramlást és a koponyaűri nyomást, ezt mérlegelni kell a kezelés kiválasztásakor.
Egyéb
Elhúzódó alkalmazás után az alfa-2 agonisták hirtelen abbahagyása ritkán megvonási reakciókkal járt. Ezt a lehetőséget mérlegelni kell, ha a betegnél a dexmedetomidin leállítását követően röviddel izgatottság és hipertónia alakul ki.
A dexmedetomidin hipertermiát idézhet elő, mely rezisztens lehet a szokásos hűtési módszerekre. A dexmedetomidinnalvégzett kezelést hosszantartó,nem megmagyarázható tartós láz esetén abba kell hagyni,és alkalmazása nem ajánlott malignus hipertermiára hajlamos betegeknél.
Diabetes insipidust jelentettek dexmedetomidin-kezeléssel kapcsolatosan. Amennyiben polyuria jelentkezik, javasolt a dexmedetomidinnal végzett kezelés leállítása,valamint a szérum nátriumszintjénekés a vizelet ozmolalitásánakellenőrzése.
A Dexdor kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
A dexmedetomidin anesztetikumokkal, szedatívumokkal, hipnotikumokkal és opiátokkal való együttadása valószínűleg a hatások fokozódásához vezet, beleértve a szedatív, anesztetikus és kardiorespiratorikus hatásokat. Az izoflurán, a propofol, az alfentanil ésa midazolámesetében végzett specifikus vizsgálatok megerősítették a fokozott hatást.
A dexmedetomidin és az izoflurán, a propofol, az alfentanil és a midazolámközött nem mutattak ki farmakokinetikai kölcsönhatásokat. Mindazonáltal a potenciális farmakodinámiás kölcsönhatások miatt a dexmedetomidinnal való együttes adáskor a dexmedetomidin vagy az egyidejűleg adott anesztetikum, szedatívum, hipnotikum vagy opiátadagjának csökkentésére lehet szükség.
A dexmedetomidin CYP enzim, beleértve a CYP2B6 enzim-gátló hatását vizsgálták emberi máj mikroszóma inkubációban. Az in vitrovizsgálat arra utal, hogy fennáll a dexmedetomidin és a dominánsan CYP2B6 enzimen metabolizáló szubsztrátok között az in vivokölcsönhatás lehetősége.
Megfigyelték, hogy a dexmedetomidinnek in vitroCYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 és CYP3A4 enzim induktor hatása van; az in vivoindukciót sem lehet kizárni. Ennek klinikai jelentősége nem ismert.
A vérnyomáscsökkentő és bradikardizáló hatások fokozódásának lehetőségét mérlegelni kell olyan betegeknél, akik egyéb, ezeket a hatásokat kiváltó gyógyszereket, például béta-blokkolókat kapnak, bár egy ezmolollal végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat során mérsékeltek voltak az additív hatások.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A dexmedetomidin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésreinformáció, illetve korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. mértékben áll
Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont). A Dexdor nem használható a terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapotadexmedetomidinnel való kezelést igényel.
Szoptatás
A dexmedetomidin kiválasztódikahumánanyatejbe, de a kezelés felfüggesztése után 24órával a kimutatási szint alá csökken.Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.A dexmedetomidin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől–figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve.
Termékenység
Egy patkányfertilitás-vizsgálat során a dexmedetomidinnek nem volt hatása a hím vagy a nőstény állatok termékenységére.Nem állnak rendelkezésre humánadatok a termékenységről.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy megadott ideig tartózkodjanak a vezetéstől vagy más veszélyes feladatoktól azután, hogy Dexdor-t kaptak éber szedáció során.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Mellékhatásprofil összefoglalása
Intenzív osztályon kezelt felnőtt betegek szedációja A dexmedetomidin esetébenintenzív osztályos körülmények közötta leggyakrabban jelentett mellékhatás a betegek körülbelül 25%-ában az alacsony vérnyomás, 15%-ában a hipertónia, és 13%ában a bradikardia.Az alacsony vérnyomás és a bradikardia voltak azok a dexmedetomidinnel kapcsolatos leggyakoribb súlyos mellékhatások, melyek a véletlenszerűen besorolt és intenzív osztályon kezelt betegek 1,7%-ában, illetve 0,9%-ában előfordultak.
Éber szedáció A dexmedetomidinnel kapcsolatos leggyakoribb, az éber szedáció során jelentett mellékhatások az alábbiak(a III.fázisú vizsgálatokprotokolljai előre meghatározott küszöbértékeket tartalmaztak a vérnyomás, a légzésszám és a szívfrekvencia változásaira vonatkozóan a mellékhatások jelentéséhez).
- Hipotenzió (55% a dexmedetomidin-csoportban vs.30% a placebo-csoportban, akik kiegészítő
midazolámot és fentanilt kaptak)
- Légzésdepresszió (38% a dexmedetomidin-csoportban vs.35% a placebo-csoportban, akik
kiegészítő midazolámot és fentanilt kaptak)
- Bradikardia (14% a dexmedetomidin-csoportban vs.4% a placebo-csoportban, akik kiegészítő
midazolámot és fentanilt kaptak)
A mellékhatások táblázatos összefoglalása
Az 1.táblázatban felsorolt mellékhatások az intenzív ellátással kapcsolatos klinikai vizsgálatok összesített adatai alapján kerültek összegyűjtésre.
A mellékhatásokat gyakorisági csoportok alapján rangsorolták, először a leggyakoribbat adták meg. A gyakorisági fogalmakat az alábbiak szerint határozták meg: Nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –≤1/100), ritka ≥1/10000 –≤1/1000), nagyon ritka (≤1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapíthatómeg).
1.táblázatMellékhatások
Endokrin betegségek és tünetek
Nem ismert: Diabetes insipidus
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek:
Gyakori: hiperglikémia, hipoglikémia Nem gyakori: metabolikus acidózis, hipalbuminémia
Pszichiátriai kórképek:
Gyakori: izgatottság Nem gyakori: hallucináció
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek:
1,2 Nagyon gyakori: bradikardia Gyakori: szívizomiszkémia vagy -infarktus, tahikardia 1 1 Nem gyakori: atrioventrikuláris blokk , csökkent szívteljesítmény, szívmegállás
Érbetegségek és tünetek:
1,2 1,2 Nagyon gyakori: hipotenzió , hipertónia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:
2,3 Nagyon gyakori: légzésdepresszió Nem gyakori: légszomj, apnoe
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
2 2 Gyakori: émelygés , hányás, szájszárazság Nem gyakori: haspuffadás
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Gyakori: megvonási szindróma, hipertermia Nem gyakori: hatástalan a gyógyszer, szomjúság
1 Lásd a kiválasztott mellékhatások részletes leírását. 2 Beavatkozás alatti szedáció során is megfigyelhető mellékhatás 3 ‘Gyakorinak’ tekinthető előfordulás az intenzív osztályon végzett szedálás vizsgálatokban
Kiválasztott mellékhatások részletes leírása
A klinikailag jelentős hipotenziót vagy bradikardiát a 4.4.pontban leírt módon kell kezelni.
Viszonylag egészséges, nem intenzív ellátásban részesülő, dexmedetomidinnel kezelt személyeknél a bradikardia esetenként szinuszleálláshoz vagy szünethez vezetett. A tünetek a lábszár felemelésére és antikolinerg szerek, például atropin vagy glikopirrolát adására reagáltak. Egyedi esetekben a bradikardia a már korábban bradikardiás betegeknél aszisztolés időszakokba progrediált.Emellett jelentették szívmegállás eseteit, amelyet gyakran előzött meg bradikardia vagy atrioventrikuláris blokk.
A hipertónia a telítő adag alkalmazásakor jelentkezett, ezt a reakciót a telítő adag mellőzése, az infúziós sebesség csökkentése vagy a telítő adag csökkentése révén lehet mérsékelni.
Gyermekekés serdülők
1hónaposnál idősebb, döntően műtéten átesett gyermekeknél értékelték a legfeljebb 24órás, intenzív osztályon végzett kezelést, és a felnőttekéhez hasonló biztonságossági profilt találtak. Az újszülöttekre (28–44gesztációs hét) vonatkozó adatok nagyon korlátozottak, és csak ≤0,2mikrogramm/ttkg/óra fenntartó dózisra korlátozódnak.Az irodalomban egyetlen olyan esetről számoltak be, amikor egy újszülöttben hipotermiás bradikardia lépett fel.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére azV. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikénkeresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek
Több dexmedetomidin túladagolással járó esetről számoltak be a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követő időszakban. Ezekben az esetekben a jelentések szerint a dexmedetomidin legnagyobb infúziós sebessége egy 20hónapos gyermeknél 36percen át 60mikrogramm/ttkg/óra, illetve egy felnőttnél 15percen át 30mikrogramm/ttkg/óra volt. A túladagolással kapcsolatosan a leggyakoribb mellékhatás a bradikardia, a hipotenzió, hipertonia, a túlzott szedáció, a légzésdepresszió és a szívleállás volt.
Kezelés
Klinikai tünetekkel járó túladagolás esetén a dexmedetomidin infúzió adagját csökkenteni kell,vagy adását le kell állítani. A várható hatások elsősorban kardiovaszkuláris jellegűek,és a klinikailag javallt módon kell őket kezelni (lásd 4.4.pont). Nagy koncentráció mellett a hipertónia kifejezettebb lehet, mint a hipotenzió. A klinikai vizsgálatok során a szinusz leállással járó esetek spontán megszűntek, vagy reagáltak atropin-és glikopirrolát-kezelésre. Egyedi, szívleálláshoz vezető súlyos esetekben reszuszcitációra volt szükség.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, egyéb hipnotikumok és szedatívumok, ATC kód: N05CM18
A dexmedetomidin változatos farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező szelektív alfa-2 receptor agonista. A szimpatikus idegvégződéseken a noradrenalin felszabadulás csökkentése révén szimpatolitikus hatása van. A szedatív hatás a döntően noradrenerg agytörzsi magban, a locus coeruleusban a kisülések csökkentésének köszönhető. A dexmedetomidinnek fájdalomcsillapítóés anesztetikus/anesztetikum-megtakarító hatásai is vannak. A kardiovaszkuláris hatások az adagtól függenek; alacsonyabb infúziós sebesség mellett a centrális hatások dominálnak, ami a szívfrekvencia és a vérnyomás csökkenéséhez vezet. Nagyobb adagok esetén a perifériás érszűkítő hatások dominálnak, ami a szisztémás érellenállás és vérnyomás emelkedéséhez vezet, miközben a bradikardizáló hatás továbbra is kifejezett. A dexmedetomidin viszonylag mentes a légzésdepressziós hatásoktól, ha monoterápiában, egészséges embereknek adják.
Intenzív osztályon kezelt felnőtt betegek szedációja
Azokban a placebokontrollosvizsgálatok során, melyekbenkorábban intubált és midazolámmalvagy propofollal szedált posztoperatív intenzív ellátásban részesülő betegek vettek részt, a Dexdor kifejezetten csökkentette 24órán belül a szedatívumok (midazolám vagy propofol) és opiátok sürgősségi adását. A legtöbb dexmedetomidinnel kezelt beteg nem igényelt kiegészítő szedatív kezelést. A betegeket sikeresen lehetett a Dexdor infúzió adásának abbahagyása nélkül extubálni. Az intenzív ellátáson kívüli vizsgálatok megerősítették, hogy a Dexdor infúziót biztonsággal lehet adni azoknak a betegeknek is, akiket endotrachealisan nem intubáltak, feltéve, hogy megfelelően ellenőrzik őket.
Egy olyan, döntően belgyógyászati betegcsoport esetében, ahol enyhe–közepes mértékű (RASS 0--
- szedációra volt szükség az intenzív osztályon legfeljebb 14napon át, a dexmedetomidin hatása a
célként megjelölt szedációs időtartomány tekintetében hasonló volt a midazoláméhoz(arány: 1,07; 95%-osCI 0,971–1,176) és a propofoléhoz (arány: 1,00; 95%-osCI 0,922–1,075), a midazolámhoz képest csökkentette a gépi lélegeztetés időtartamát, illetve a midazolámhozés a propofolhoz képest csökkentette az extubációig eltelt idő hosszát. A propofollal és midazolámmalegyaránt összehasonlítva a betegek könnyebben ébredtek, jobban kooperáltak és könnyebben tudtak kommunikálni, függetlenül attól, hogy jelen volt-e vagy sem fájdalom. A dexmedetomidinnel kezelt betegeknél alacsony vérnyomás és bradikardia gyakrabban, de tahikardia ritkábban fordult elő a midazolámmalkezelt betegekhez képest. A dexmedetomidinnel kezelt betegeknélgyakoribb volt a tahikardia, de hasonlóan gyakori volt a hipotenzió, mint a propofollalkezelt betegeknél. A CAM-ICUskála alapján mért delírium mértéke egy vizsgálat során a midazolámhozképest csökkent, a delíriummal kapcsolatos mellékhatások pedig dexmedetomidin mellett ritkábbak voltak a propofolhoz képest. A vizsgálatot a nem kielégítő szedáció miatt idő előtt abbahagyó betegeket vagy propofolra, vagy midazolámraállították át. A nem kielégítő szedáció kockázata azoknál a betegeknél nőtt, akiket közvetlenül a gyógyszerváltás előtt a szokásos ellátással nehezen lehetett szedálni.
A gyermekgyógyászati hatásosságot egy dózis-kontrollált, intenzív osztályos vizsgálatban mutatták ki, nagyrészt műtéten átesett, 1hónap és ≤ 17év közötti gyerekeken. A dexmedetomidinnel kezelt betegek körülbelül 50%-ánál nem volt szükség midazolám kiegészítő alkalmazására a 20,3órás medián időtartamú, de 24 órát meg nem haladó kezelési idő alatt. 24óránál hosszabb kezelésre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Az újszülöttekre (28-44gesztációs hét) vonatkozó adatok nagyon korlátozottak, és csak alacsony dózisokra (≤0,2mikrogramm/ttkg/óra) korlátozódnak -(lásd 5.2 és 4.4pont). Az újszülöttek különösen érzékenyek lehetnek Dexdor bradikardizáló hatásaira hipotermia esetén, valamint a szívfrekvencia-függő szívteljesítményt érintő zavarok esetén.
A kettős vak komparátor-kontrollosICU-vizsgálatok során a dexmedetomidinnel kezelt betegeknél (n=778) a kortizol-szupresszió előfordulási gyakorisága 0,5% volt, szemben a midazolámmal(n=338) vagy a propofollal (n=275) kezelt betegeknél észlelt 0%-kal. Ezt az eseményt 1esetben enyhe, 3esetben mérsékelt fokúként jelentették.
Éber szedáció
A nem intubált betegek sebészeti vagy diagnosztikai eljárása előtt és/vagy során végzett szedációjához alkalmazott dexmedetomidin biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus klinikai vizsgálattal ellenőrizték.
1. vizsgálat: randomizált, elektív sebészeti műtéteken/eljárásokon monitorozott anesztéziai ellátás keretében és helyi/regionális érzéstelenítésen áteső betegek az alábbi telítő infúzió adagolásával:1mikrogramm/ttkg (n=129), vagy 0,5mikrogramm/ttkg (n=134) dexmedetomidin, illetve placebo (normál sóoldat; n=63) 10percen át, majd ezt követően fenntartó infúzió 0,6mikrogramm/ttkg/órától. A vizsgált hatóanyag fenntartó infúzióját az alábbiak szerint titrálták: 0,2mikrogramm/ttkg/óra –1mikrogramm/ttkg/óra. A célzott szedációs szintet elérő betegek aránya (az Observer éberségi/szedációs értékelési skáláján ≤4), akiknél nem volt szükség kiegészítő midazolámra, 54% volt az 1mikrogramm/ttkg, és 40% a 0,5mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, míg 3% a placebót kapó betegek között. Az 1mikrogramm/ttkg dexmedetomidint és 0,5mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó, kiegészítő midazolámot nem igénylő betegek arányához képest a randomizált kockázatkülönbség 48% (95%-osCI: 37% –57%) és40% (95%-osCI: 28% – 48%) volt, a placebóval összehasonlítva. A kiegészítő midazolám dózis mediánja (tartománya) a következő volt az egyes csoportokban: 1,5mg (0,5–7,0) az 1,0mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, 2,0mg (0,5–8,0) a 0,5mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, míg 4,0mg (0,5–14,0) a placebót kapó betegek között. A kiegészítő midazolám adagjai átlagának különbsége az 1mikrogramm/ttkg dexmedetomidint és 0,5mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, a placebót kapó betegekkel összehasonlítva –3,1mg (95%-osCI: –3,8-től– 2,5-ig) és –2,7mg (95%-osCI: –3,3-től–2,1-ig) volt, a dexmedetomidin javára. Az első kiegészítő dózis középideje a következő volt az egyes csoportokban: 114perc az 1,0mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, 40perc a 0,5mikrogramm/ttkg dexmedetomidint kapó betegek között, míg 20perc a placebót kapó betegek között. 2. vizsgálat: randomizált, helyi érzéstelenítésben, száloptikás eszközzel végzett éber intubáláson áteső betegek az alábbi telítő infúzió adagolásával: dexmedetomidin 1mikrogramm/ttkg (n=55), illetve placebo (normál sóoldat; n=50) 10percen át, majd ezt követően fix fenntartó infúzió 0,7mikrogramm/ttkg/óra. A Ramsay-féle szedációs skála ≥2értékének fenntartása érdekében a dexmedetomidint kapó betegek 53%-a nem igényelt kiegészítő midazolámot, a placebót kapó betegek 14%-ával összehasonlítva. A dexmedetomidint kapó, kiegészítő midazolámot nem igénylő betegek arányához képest a randomizált kockázatkülönbség 43% (95%-osCI: 23%–57%) volt, a placebóval összehasonlítva. A kiegészítő midazolám dózis átlaga a következő volt az egyes csoportokban: 1,1mg a dexmedetomidint kapó betegek között, míg 2,8mg a placebót kapó betegek között. A kiegészítő midazolámadagjai átlagának különbsége –1,8mg (95%-osCI: –2,7-től–0,86-ig) volt, a dexmedetomidin javára.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A dexmedetomidin farmakokinetikáját egészséges önkénteseknél rövid ideig tartó intravénás adás, illetve ICU-betegeknél hosszú távú infúziós kezelést követően értékelték.
Eloszlás
A dexmedetomidin két kompartmentes megoszlási modellt mutat. Egészséges önkénteseknél gyors a megoszlási fázis, a megoszlási felezési idő (t1/2alfa) a becslések szerint körülbelül 6perc. A terminális felezési idő (t1/2) átlagos becsült értéke körülbelül 9-2,5 óra (minimum 1,35, maximum 3,68 óra), az egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat (Vss) átlagos becsült értéke körülbelül 1,16-2,16 l/ttkg (90-151liter). A plazma clearance (Cl) átlagos becsült értéke körülbelül 0,46-0,73 l/ttkg/óra(35,7– 51,1 l/óra). Ezen Vss és Cl becsült értékek mellett az átlagos testtömeg 69kg volt. A dexmedetomidin plazma farmakokinetiai értékei 24óra után ezekhez hasonlóak voltak az ICUpopulációban. A farmakokinetikai paraméterek becsült értékei: a t1/2körülbelül 1,5óra, a Vss körülbelül 93liter és a Cl körülbelül 43l/óra. A dexmedetomidin farmakokinetikája a 0,2 és 1,4mikrogramm/ttkg/óra dózistartományban lineáris, nem akkumulálódik az akár 14napig tartó kezelés során sem. A dexmedetomidin 94%-a plazmafehérjékhez kötött. A plazmafehérjékhez való kötődés a 0,85 és 85ng/ml koncentráció-tartománybanállandó. A dexmedetomidin egyaránt kötődik a humán szérum albuminhoz és az alfa-1-savas glikoproteinhez; a plazmában a dexmedetomidint elsődlegesen kötő fehérje a szérum albumin.
Biotranszformáció és elimináció
A dexmedetomidin a májban intenzív metabolizmus révén eliminálódik. A kezdeti metabolikus reakcióknak három típusa van: közvetlen N-glukuronidáció, közvetlen N-metiláció és citokróm P450katalizált oxidáció. A legnagyobb mennyiségben keringő dexmedetomidin metabolit a két Nglukuronid-izomer. A H-1, N-metil 3-hidroximetil dexmedetomidin O-glukuronid metabolit szintén a dexmedetomidin biotranszformáció egyik keringő terméke. A citokróm P-450 két kisebb mennyiségben keringő metabolit, a dexmedetomidin 3-metil csoport hidroxilációjával képződő 3-hidroximetil dexmedetomidin és az imidazol gyűrű oxidációjával képződő H-3 metabolit kialakulását katalizálja. A rendelkezése álló adatok alapján az oxidált metabolitok képződését több CYP izoforma (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 és CYP2C19) végzi. Ezeknek a metabolitoknak elhanyagolható a farmakológiai hatása.
Az izotóppal jelzett dexmedetomidin intravénás adását követő 9nap alatt a beadott radioaktivitás 95%-a a vizeletben, 4%-a a székletben jelent meg. A vizeletben kimutatott fő metabolitok a két Nglukuronid izomerek voltak; ezek együttesen az adag körülbelül 34%-át tették ki. Az N-metil 3hidroximetil dexmedetomidin O-glukuronid a dózis 14,51%-át tette ki. Kisebb arányban jelen lévő dexmedetomidin-metabolit volt a karboxilsav, a 3-hidroximetil dexmedetomidin és annak Oglukuronid származéka, melyek egyenként az adag 1,11–7,66%-át tették ki. A beadott hatóanyag kevesebb mint 1%-át mutatták ki a vizeletben. A vizeletben a metabolitok körülbelül 28%-a nem azonosított minor metabolit.
Különleges betegcsoportok
A nem vagy az életkor alapján nem figyeltek meg nagyobb mértékű farmakokinetikai különbségeket.
A dexmedetomidin plazmafehérjékhez való kötődése májkárosodásban szenvedő személyeknél az egészséges egyénekhez képest csökkent. A plazmában a nem kötött dexmedetomidin átlagos százalékos aránya az egészséges személyeknél mért 8,5%-ról a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél mért 17,9%-ig terjed. Különböző mértékű (Child-Pugh-szerinti A, B, vagy C besorolású) májkárosodásban szenvedő személyeknél a dexmedetomidin máj-clearance értéke csökkent, a plazma eliminációs t1/2megnyúlt. A nem kötött dexmedetomidin plazma clearance-értékek az enyhe, közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél az egészséges személyeknél megfigyelt értékek 59%, 51% és 32%-a volt. Az átlagos t1/2értéke az enyhe, közepes, illetve súlyos fokú májkárosodásban szenvedőknél 3,9, 5,4, és 7,4órára nőtt. Bár a dexmedetomidin a hatásnak
megfelelően adják, a májkárosodásban szenvedő betegeknél a májkárosodás mértékétől és a reakciótól függően szükség lehet a kezdeti/ fenntartó adag csökkentésének mérlegelésére.
A dexmedetomidin farmakokinetikája súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő betegeknél az egészséges személyekhez képest nem változik.
Az újszülött csecsemők (28–44gesztációs hét) és a 17 éves kor közötti gyermekekre vonatkozó adatok korlátozottak. A dexmedetomidin felezési ideje gyermekeknél (1 hónapos –17 éves) hasonlónak tűnik a felnőtteknél észlelthez, de az újszülötteknél (1 hónaposnál fiatalabb) magasabbnak tűnik. Az 1 hónapos –6éves korcsoportokban a testtömegre korrigált plazma�clearance érték nagyobbnak tűnt, de csökkent idősebb gyermekeknél. A testtömegre korrigált plazma–clearance-érték újszülötteknél (1 hónaposnál fiatalabb) az éretlenség miatt alacsonyabbnak tűnt (0,9l/óra/ttkg) az idősebb csoporthoz képest. A rendelkezésre álló adatokat a következő táblázat foglalja össze:
Átlag (95%-os CI) Clearance Életkor N Felezési idő (óra) (l/óra/ttkg) 0,93 4,47 1 hónaposnál fiatalabb 28 (0,76–1,14) (3,81–5,25) 1 hónapos –6hónaposnál 1,21 2,05 14 fiatalabb (0,99–1,48) (1,59–2,65) 6 hónapos –12hónaposnál 1,11 2,01 15 fiatalabb (0,94–1,31) (1,81–2,22) 12 hónapos – 1,06 1,97 13 24hónaposnál fiatalabb (0,87–1,29) (1,62–2,39) 2 éves –6 évesnél 1,11 1,75 26 fiatalabb (1,00–1,23) (1,57–1,96) 6 éves –17 évesnél 0,80 2,03 28 fiatalabb (0,69–0,92) (1,78–2,31)
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos,farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.
A reproduktív toxicitási vizsgálatok során a dexmedetomidinnek nem volt hatása patkányban a hím vagy nőstény állatok termékenységére, és a patkányban vagy a nyúlban semfigyeltek meg teratogén hatásokat. A nyúl vizsgálat során adott legnagyobb adag intravénásan 96mikrogramm/ttkg/nap volt, ez a klinikai expozíciós tartományhoz hasonló expozíciót biztosított. A patkány vizsgálat során alkalmazott legnagyobb adag szubkután200 mikrogramm/ttkg/nap volt, ami nagyobb embrio-fötális halálozást és csökkent magzati testtömeget okozott. Ezek a hatások egyértelmű anyai toxicitás mellett álltak fenn. Csökkent magzati testtömeget észleltek a 18mikrogramm/ttkg/nap dózissal végzett patkány fertilitási vizsgálat során, illetve 54mikrogramm/ttkg/nap dózis esetén a csökkent magzati testtömeg mellett a csontosodás is késett. A patkányoknál észlelt expozíciós szinteknél a patkányokat ért expozíció a klinikai expozíciós tartomány alatt volt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
nátrium-klorid injekcióhozvaló víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6.pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
A kompatibilitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a dexmedetomidin bizonyos természetes eredetű gumikhoz potenciálisan adszorbeálódik. Bár a dexmedetomidint a hatásnak megfelelően adagolják, tanácsos, hogy a beadáshoz használt eszközökben használt tömítők szintetikus gumiból, vagy bevont felületű természetes gumiból álljanak.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
Hígítás után Az elkészített oldat kémiai és fizikaistabilitása 25°C-on 24órán át igazolt.
Mikrobiológiai szempontból a készítménytazonnal fel kell használnikivéve, ha a hígítás ellenőrzöttés validált aszeptikus körülmények között történt. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely2°C –8°C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől való védelem érdekében az ampullák vagy injekciós üvegek a külső csomagolásban tárolandók.
A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3.pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
2 ml-es, I-es típusú üveg ampullák 2, 5 vagy 10 ml-es I-es típusú, üvegből készült injekciós üvegek (2, 4 és 10 ml töltőtérfogattal), szürke bromobutil gumidugó fluoropolimer bevonattal.
Kiszerelések 5x2 ml ampulla 25x2 ml ampulla 5x2 ml injekciós üveg 4x4ml injekciós üveg 4x10ml injekciós üveg
Nem feltétlenül mindegyikkiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az ampulla és az injekciós üvegek csak egyszeri alkalmazásra valók.
Oldatelkészítése
A Dexdort50mg/ml (5%) glükóz-, Ringer-, mannit-vagy 9mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval lehet hígítani annak érdekében, hogy az alkalmazás előtt a szükséges 4mikrogramm/ml vagy 8mikrogramm/ml koncentrációtelérjék. Az infúzió elkészítéséhez szükséges térfogatokat lásd táblázatos formában alább.
Abban az esetben, ha a szükséges koncentráció 4mikrogramm/ml:
Dexdor infúzió
100mikrogramm/ml Hígításra használt oldat
Infúzió teljes térfogata
koncentrátum oldatos térfogata
injekcióhoz térfogata
| 2 ml | 48 ml | 50 ml |
| 4 ml | 96 ml | 100 ml |
| 10 ml | 240 ml | 250 ml |
| 20 ml | 480 ml | 500 ml |
Abban az esetben, ha a szükséges koncentráció 8mikrogramm/ml:
Dexdor infúzió
100mikrogramm/ml Hígításra használt oldat
Infúzió teljes térfogata
koncentrátum oldatos térfogata
injekcióhoz térfogata
| 4 ml | 46 ml | 50 ml |
| 8 ml | 92 ml | 100 ml |
| 20 ml | 230 ml | 250 ml |
| 40 ml | 460 ml | 500 ml |
Az oldatot finoman össze kell rázni, hogy jól elkeveredjen.
A Dexdort alkalmazás előtt meg kell tekinteni, hogy nincsenek-e benne részecskék vagy nem látható-e benne elszíneződés.
Kimutatták, hogy a Dexdoraz alábbi, együttesen adott intravénás folyadékokkal és gyógyszerekkel kompatibilis:
Ringer-laktát, 5% glükóz oldat, 9mg/ml (0,9%)nátrium-klorid oldatos injekció, 200mg/ml (20%) mannitol, tiopentál-nátrium, etomidát, vekuronium-bromid, pankuronium-bromid, szukcinilkolin, atrakurium-bezilát, mivakurium-klorid, rokuronium-bromid, glikopirrolát-bromid, fenilefrin-HCl, atropin-szulfát, dopamin, noradrenalin, dobutamin, midazolám, morfin-szulfát, fentanil-citrát és plazma pótszer.
Bármilyenfel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Finnország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/11/718/001-002, EU/1/11/718/004, EU/1/11/718/006-007
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. szeptember 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. május 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEKDÁTUMA
A gyógyszerrőlrészletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/)található.