Diacomit 100 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Diacomit 100 mg kemény kapszula

100 mg stiripentolt tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

méret, rózsaszín és fehér kapszula, „Diacomit 100 mg” felirattal, hossza 14 mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Diacomitot klobazámmal és valproáttal együtt kell alkalmazni kiegészítő terápiaként a refrakter (korábbi kezelésre nem reagáló) generalizált tónusos-klónusos görcsök kezelésére, súlyos myoclonusos epilepsziában szenvedő csecsemőknél (SMEI, Dravet-szindróma), akiknél a görcsök nem kontrollálhatóak megfelelően klobazámmal és valproáttal.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Diacomit kizárólag a csecsemő- és gyermekkori epilepszia diagnosztizálásában és kezelésében jártas gyermekorvos/gyermek neurológus felügyelete mellett alkalmazható. Adagolás Gyermekek és serdülők A stiripentol adagját mg/ttkg-ban kell kiszámolni. A napi adag 2 vagy 3 részre osztva adható be. A stiripentol kiegészítő terápia bevezetése során az adagot fokozatosan kell növelni, amíg el nem érik az 50 mg/ttkg/nap javasolt adagot, klobazámmal és valproáttal együtt adagolva. A stiripentol adagolását fokozatosan kell növeli, egy hétig 20 mg/ttkg/nap adaggal kezdve, majd egy hétig 30 mg/ttkg/nap adaggal. Az adagolás további növelése a beteg életkorától függ:

6 évnél fiatalabb gyermekek a harmadik héten további 20 mg/ttkg/nap adagot kell kapjanak, így érve

el három hét alatt a javasolt 50 mg/ttkg/nap adagot;

6 és 12 év közti gyermekek esetén minden héten további 10 mg/ttkg/nap mértékben kell növelni az

adagolást, így érve el négy hét alatt a javasolt 50 mg/ttkg/nap adagot;

12 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők esetén minden héten további 5 mg/ttkg/nap

mértékben kell növeli az adagolást, amíg a klinikai megítélés szerint el nem érik az optimális adagolást. Az 50 mg/ttkg/nap javasolt adagolás az elérhető klinikai tanulmányok eredményein alapszik, és ez volt a Diacomit adagolásának egyetlen formája, amelyet a kulcsfontosságú (pivotális) tanulmányokban értékeltek (lásd az 5.1 pontot).

A stiripentolt mindig étkezés közben kell bevenni, mert savas környezetben (így az üres gyomorban lévő gyomorsavnak kitéve) gyorsan lebomlik. A stiripentolt nem lehet tejjel vagy tejtermékkel (joghurt, lágy krémsajt stb.), szénsavas italokkal, gyümölcslével vagy koffeint, illetve teofillint tartalmazó ételekkel és italokkal bevenni. 3 év alatti gyermekek A stiripentol kulcsfontosságú (pivotális) klinikai értékelését 3 éves és afeletti, SMEI-ben szenvedő gyermekek körében végezték. A stiripentol 3 év alatti, SMEI-ben szenvedő gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai döntést egyéni mérlegelés alapján kell meghozni, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat. Ebben a fiatalabb betegcsoportban, a stiripentollal történő kiegészítő terápiát csak abban az esetben szabad megkezdeni, amikor a SMEI-diagnózis klinikailag igazolt (lásd az 5.1 pontot). A stiripentol 12 hónapos kor alatti alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak az adatok. Az ilyen korú gyermekeknél a stiripentol használatát a kezelőorvos folyamatos ellenőrzése mellett szabad végezni. 18 éves és annál idősebb betegek Nem gyűjtöttek elegendő számú felnőttről hosszú távú adatokat ahhoz, hogy a hatás fenntarthatóságát megerősítsék ebben a populációban. A kezelést addig kell folytatni, amíg hatásosság észlelhető. A stiripentollal egyidejűleg alkalmazott egyéb antiepileptikumok adagolásának módosítása Bár nem állnak rendelkezésre átfogó farmakológiai adatok a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatban, a klinikai tapasztalatok alapján, a stiripentollal együtt alkalmazott egyéb antiepileptikumok adagolásának és adagolási rendjének módosításával kapcsolatban az alábbi tanácsokat kell figyelembe venni.

Klobazám

A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a stiripentol bevezetésekor a klobazám napi adagja 0,5 mg/ttkg volt, amelyet rendszerint több dózisra osztva, naponta kétszer adagoltak. Mellékhatások vagy a klobazám-túladagolás tüneteinek jelentkezése (pl. álmosság, izom-hypotonia és ingerlékenység kisgyermekeknél) a napi adagot heti 25%-kal csökkentették. Dravet-szindrómás gyermekeknél stiripentollal együtt alkalmazva a klobazám plazmaszint körülbelül két-háromszoros, a norklobazám plazmaszint ötszörös emelkedéséről számoltak be.

Valproát

A stiripentol és a valproát közötti metabolikus interakció lehetősége mérsékelt, így a valproát adagolását nem szükséges módosítani a stiripentol bevezetésekor, kivéve az esetleges klinikai biztonságossági okokból történő módosítást. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a gasztrointesztinális rendszert érintő mellékhatások (pl. étvágycsökkenés, testtömegcsökkenés) jelentkezése esetén a valproát napi adagját hetente kb. 30%-kal csökkentették. Kóros laboratóriumi eredmények Kóros vérkép vagy májfunkciós vizsgálati eredmények esetén a stiripentol alkalmazásának folytatásáról vagy az adagjának módosításáról szóló klinikai döntést, illetve azt a döntést, hogy szükség van-e ezzel párhuzamosan a klobazám és a valproát adagjának módosítására, betegenként egyedileg kell meghozni, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat (lásd 4.4 pont). A gyógyszerforma hatása A tasakos gyógyszerforma Cmax-értéke valamivel magasabb, mint a kapszuláké, ezért a gyógyszerformák nem bioekvivalensek egymással. Amennyiben a gyógyszerformák közti váltásra van szükség, a tolerálhatósággal kapcsolatos problémák miatt ajánlott ezt kórházi felügyelet mellett megtenni (lásd az 5.2 pontot). Vese- és májkárosodás A stiripentol alkalmazása nem javasolt károsodott máj- és/vagy vesefunkciójú betegek esetén (lásd a 4.4 pontot).

Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulát egy pohár vízzel egészben kell lenyelni.

kibontani. A stiripentol és az étel közötti kölcsönhatásokért olvassa el a 4.5 pontot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Kórtörténetben szereplő, delírium formájában jelentkező pszichózis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Karbamazepin, fenitoin és fenobarbitál Ezek az anyagok nem adhatók együtt stiripentollal a Dravet-szindróma kezelésére. A klobazám és/vagy valproát napi adagját csökkenteni kell, ha a stiripentol terápia közben mellékhatások jelentkeznek (lásd a 4.2 pontot). A gyermekek növekedési üteme A stiripentol- és valproát-kezelés során gyakori gasztrointesztinális mellékhatások miatt (anorexia, étvágytalanság, hányinger, hányás) az ilyen gyógyszerek kombinációjával kezelt gyermekek növekedésének ütemét gondosan monitorozni kell. Vérkép A stiripentol, klobazám és valproát szedése során neutropénia alakulhat ki. A stiripentol-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a vérképet. Egyéb klinikai javallat hiányában a vérképet 6 havonta kell ellenőrizni. Májfunkció A stiripentol-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a májfunkciót. Egyéb klinikai javallat hiányában a májfunkciót 6 havonta kell ellenőrizni. Máj- vagy vesekárosodás Mivel nem állnak rendelkezésre károsodott máj- és vesefunkciójú betegekről specifikus klinikai adatok, a stiripentol alkalmazása nem javasolt károsodott máj- és/vagy vesefunkciójú betegek esetén (lásd a 4.2 pontot). A CYP enzimek működését befolyásoló anyagok A stiripentol a CYP2C19, a CYP3A4 és a CYP2D6 enzimek inhibitora, így azoknak az anyagoknak, amelyeket ezek az enzimek metabolizálnak, szignifikánsan magasabb plazmakoncentrációját idézheti elő, és a mellékhatások előfordulásának kockázatát is megnöveli (lásd a 4.5 pontot). In vitro kísérletek szerint a stiripentol metabolizmusának I. fázisát a CYP1A2, a CYP2C19 és a CYP3A4 és esetleg más enzimek is katalizálják. A stiripentolt óvatosan kell együtt alkalmazni olyan anyagokkal, amelyek ezen enzimek közül egynek vagy többnek inhibitorai vagy induktorai. Gyermekek és serdülők

A kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokba 3 évesnél fiatalabb gyerekeket nem vontak be. Ezért a 6 hónapos és 3 éves kor közötti gyerekeket a stiripentol-terápia idején gondos megfigyelés alatt kell tartani. A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A stiripentol hatását befolyásoló lehetséges gyógyszerkölcsönhatások Más antiepileptikumoknak a stiripentol farmakokinetikájára gyakorolt hatásáról nincs kielégítő vizsgálat. A CYP3A4 enzim inhibitoraként és szubsztrátjaként ismert makrolidok és azol típusú antifungális szerek hatása a stiripentol metabolizmusára nem ismert. Ugyanígy nem ismert a stiripentol hatása ezen szerek metabolizmusára. In vitro kísérletek szerint a stiripentol metabolizmusának I. fázisát a CYP1A2, a CYP2C19 és a CYP3A4 és esetleg más enzimek is katalizálják. A stiripentolt óvatosan kell együtt alkalmazni olyan anyagokkal, amelyek ezen enzimek közül egynek vagy többnek inhibitorai vagy induktorai. A stiripentol hatása a citokróm P450 enzimekre Számos ilyen kölcsönhatást részben igazoltak már az in vitro és a klinikai vizsgálatok. Az egyensúlyi szint emelkedése stiripentol, valproát és klobazám egyidejű alkalmazása esetén hasonlóan alakul felnőtteknél, mint gyermekeknél, bár az egyének közti eltérések jelentősek lehetnek. Terápiás koncentrációban a stiripentol szignifikánsan gátolja a CYP450 izoenzimjeit, például: CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4. Ezért számítani lehet metabolikus eredetű farmakokinetikai kölcsönhatásokra más gyógyszerekkel. Ezek a kölcsönhatások ezen hatóanyagok szisztémás koncentrációjának megemelkedését okozhatják, amely fokozhatja a farmakológiai hatást, illetve a mellékhatásokat erősítheti. Óvatosan kell eljárni, ha a klinikai körülmények miatt a stiripentolt olyan vegyületekkel kell kombinálni, amelyek CYP2C19-cel (pl. citaloprám, omeprazol) vagy CYP3A4-gyel (pl. HIV proteázgátlók, antihisztaminok, mint például az asztemizol és klórfeniramin, kalciumcsatorna-blokkolók, sztatinok, orális fogamzásgátlók, kodein) metabolizálnak, a mellékhatások fokozott kockázata miatt (lásd az antiepileptikumokat ebben a pontban). Javasolt a plazmakoncentrációt vagy a mellékhatásokat monitorozni. Szükség lehet az adagolás módosítására. A szűk terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokkal együtt való alkalmazását a súlyos mellékhatások jelentősen megnövekedett kockázata miatt kerülni kell. A CYP1A2 lehetséges gátlásáról rendelkezésre álló adatok korlátozottak, tehát nem zárható ki kölcsönhatás teofillinnel és koffeinnel a teofillin és a koffein megemelkedett plazmaszintje miatt, amelyet a gátolt májmetabolizmus okoz, és amely potenciálisan intoxikációhoz vezethet. Ezek együttes szedése a stiripentollal nem javasolt. Ez a figyelmeztetés nem korlátozódik a gyógyszerekre, jelentős mennyiségű élelmiszerre is vonatkozik (például: kóla, csokoládé, kávé, tea és energiaitalok), továbbá gyermekek számára készült táplálékra is: A beteg nem ihat kólát, amely jelentős mennyiségű koffeint tartalmaz, és nem ehet csokoládét, amelyben nyomokban teofillin található (lásd a 4.2 pontot). Mivel a stiripentol klinikailag elért plazmakoncentrációja in vitro gátolta a CYP2D6 izoenzimet, az ezzel az izoenzimmel metabolizált vegyületekkel, például: béta-blokkolók (propanolol, karvedilol, timolol), antidepresszánsok (fluoxetin, paroxetin, sertralin, imipramin, klomipramin), antipszichotikumok (haloperidol), fájdalomcsillapítók (kodein, dextrometorfán, tramadol), a stiripentollal metabolikus kölcsönhatásba léphetnek. A CYP2D6 által metabolizált és egyénileg dózistitrált gyógyszerek adagjainak beállítására lehet szükség.

A stiripentol lehetséges kölcsönhatása más gyógyszerekkel Megfelelő klinikai adatok hiányában az alábbi klinikailag releváns stiripentol-kölcsönhatásokra kell ügyelni: Nem kívánatos kombinációk (ha nem feltétlenül szükséges, mindenképpen el kell kerülni)

Anyarozs alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin)

Lehetséges végtagelhalás veszélyével járó ergotizmus (az anyarozs májban történő eliminációjának gátlása).

Ciszaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

Szívritmuszavarok, különösen megnyúlt QT-szakasszal járó kamrai tachycardia (TDP, torsade de pointes arrhythmia) kockázatának növekedése.

Immunszuppresszív szerek (takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz)

Megemelkedik az immunszuppresszív szer szintje a vérben (májban történő csökkent metabolizmus).

Sztatinok (atorvasztatin, szimvasztatin stb.)

Dózisfüggő nemkívánatos reakciók, pl. rabdomiolízis kockázatának növekedése (a koleszterinszintcsökkentő gyógyszerek májban történő metabolizmusának csökkenése). Elővigyázatosságot igénylő kombinációk

Midazolám, triazolám, alprazolám

A benzodiazepin plazmaszintje megemelkedhet a májban történő csökkent metabolizmus következtében, amely fokozott szedációt okozhat.

Klórpromazin

A stiripentol fokozza a klórpromazin centrális depresszív hatását.

Az egyéb antiepileptikumokra (AED-k) kifejtett hatások

A CYP450 izoenzim CYP2C19 és CYP3A4 gátlása farmakokinetikai interakciókra léphet (májban történő metabolizmusuk gátlása miatt) fenobarbitállal, primidonnal, fenitoinnal, karbamazepinnel, klobazámmal (lásd a 4.2 pontot), valproáttal (lásd a 4.2 pontot), diazepámmal (fokozott izomrelaxáció), etoszuximiddal és tiagabinnal. Ennek következménye a felsorolt görcsgátló gyógyszerek megemelkedett plazmaszintje és az esetleges túladagolás fokozott kockázata. A stiripentollal együtt alkalmazott egyéb görcsgátlók plazmaszintjét javasolt folyamatos ellenőrzés alatt tartani, illetve szükség esetén adagjukat módosítani.

Topiramát

A stiripentolnak egy francia engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazása során a stiripentol, klobazám és valproát kombinációhoz a 230 beteg 41%-ának topiramátot adtak. E betegcsoport klinikai megfigyelése nem igazolta, hogy a topiramát adagjának és adagolási rendjének módosítására lenne szükség, ha stiripentollal együtt alkalmazzák. A topiramátot tekintve, nem fordulhat elő kompetitív gátlás a CYP2C19 esetében, mert ehhez feltehetőleg a topiramát standard adagolásával és adgolási rendjével elérhetőnél 515-ször nagyobb plazmakoncentrációra van szükség.

Levetiracetám

A levetiracetám nem megy keresztül nagyobb mértékű metabolizáción a májban. Ennek eredményeként a stiripentol és a levetiracetám között nem várható farmakokinetikai metabolikus gyógyszerkölcsönhatás.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az epilepsziával és az antiepileptikus gyógyszerekkel kapcsolatos általános kockázat Kimutatták, hogy az epilepsziás nők utódainál a fejlődési rendellenességek prevalenciája kétháromszor nagyobb, mint az általános népesség körében tapasztalható kb. 3%-os arány. Noha ehhez egyéb tényezők, pl. az epilepszia is hozzájárulhatnak, a rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy a növekedés oka nagyrészt a kezelés. A kezelt betegcsoportban a fejlődési rendellenességek növekedését a politerápiával együtt figyelték meg. Az epilepszia elleni kezelést azonban nem szabad megszakítani a terhesség idején, mert a betegség súlyosbodása az anyára és a magzatra nézve is végzetes lehet. A stiripentollal összefüggő kockázatok Nincsenek adatok a kezelésnek kitett terhességről. Az állatkísérletek eredményei alapján az anyára nézve nem toxikus adagokban nincsen közvetlen vagy közvetett káros hatása a terhességre, a magzati fejlődésre, a szülésre vagy a posztnatális fejlődésre (lásd 5.3 pont). A gyógyszer indikációját figyelembe véve a stiripentol alkalmazása terhes, illetve fogamzóképes nők körében nem várható. A stiripentol terhesség alatt történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai döntést egyéni mérlegelés alapján kell meghozni, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat. Terhes nőknek történő felírásakor fokozott körültekintéssel kell eljárni, illetve alkalmazása esetén célszerű hatékony fogamzásgátlást alkalmazni. Szoptatás Az anyatejbe történő kiválasztódással kapcsolatos humán vizsgálatok hiányában, illetve tekintve, hogy a stiripentol kecskékben szabadon átkerül a plazmából a tejbe, a kezelés alatt nem javasolt a szoptatás. Ha a stiripentol-terápiát szoptatás idején is folytatják, akkor a szoptatott csecsemőt gondos megfigyelés alatt kell tartani a mellékhatások észlelése végett. Termékenység Az állatkísérletek során nem észlelték a stiripentol fogamzóképességre gyakorolt hatását (lásd az 5.3 pontot). Nincs erre vonatkozó klinikai adat, emberre nézve a potenciális kockázat ismeretlen.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Mivel a stiripentol szédülést és ataxiát okozhat, szedése nagyban befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeknek javasolni kell, hogy addig ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket, amíg nincs meg a szükséges tapasztalatuk ahhoz, hogy felmérjék képességeik hátrányos befolyásoltságát (lásd a 4.8 pontot).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A stiripentol leggyakoribb mellékhatásai az anorexia, testtömegcsökkenés, álmatlanság, álmosság, ataxia, izom-hypotonia és disztónia. A mellékhatások táblázatos felsorolása A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások súlyosság szerint csökkenő sorrendben vannak felsorolva.

Szervrendszerenkénti Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem

kategóriák ismert

(MedDRA terminológia) Vérképzőszervi és Neutropénia Trombocitopénia

nyirokrendszeri *

betegségek és tünetek

Anyagcsere- és Anorexia,

táplálkozási étvágyvesztés,

betegségek és tünetek testtömegcsökkenés

Pszichiátriai Álmatlanság Agresszivitás, kórképek ingerlékenység, viselkedési zavarok, dacos viselkedés, túlzott izgatottság, alvászavarok Idegrendszeri Álmosság, ataxia, Hiperkinéziák

betegségek és tünetek izom-hypotonia,

disztónia

Szembetegségek és Diplopia

szemészeti tünetek

Emésztőrendszeri Hányinger,

betegségek és tünetek hányás

A bőr és a bőr alatti	Fotoszenzitivitás,
szövet betegségei és	bőrkiütés,
tünetei	bőrallergia,

urtikária

Általános tünetek, az Kimerültség

alkalmazás helyén

fellépő reakciók

Laboratóriumi és Emelkedett γ- A májfunkció

egyéb vizsgálatok GT kóros értékei

eredményei

Fertőzések és Pneumonia,

parazitafertőzések aspiratiót

követő pneumonia

A trombocitopénia adatai a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból is

származnak. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A fenti mellékhatások közül több gyakran más görcsgátló gyógyszerek emelkedett plazmakoncentrációja miatt jelentkezik (lásd a 4.4 és a 4.5 pontot), és megszűnik, ha e gyógyszerek adagját csökkentik. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai túladagolásról nincsenek adatok. Szupportív kezelést (intenzív osztályon elvégzett tüneti beavatkozásokat) kell folytatni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX17 Hatásmechanizmus Az állatkísérletek során a stiripentol antagonizálja az áramütés, pentetrazol és a bikukullin által kiváltott görcsöket. Rágcsálók esetében úgy tűnik, hogy a stiripentol növeli a γ-aminovajsav (GABA), az emlősök agyának fő gátló neurotranszmitterének szintjét az agyban. Ez a szinaptoszómális GABAfelvétel gátlásával és/vagy a GABA-transzamináz gátlásával valósulhat meg. A stiripentol ugyanakkor fokozta a GABA A receptor-mediált transzmisszióját az éretlen patkányagyvelőben, és a barbiturátokhoz hasonló mechanizmussal növelte a GABA A receptor kloridion-csatornáinak átlagos nyitvatartási idejét (a nyitások frekvenciáját nem). A stiripentol a farmakokinetikai interakciók következtében potencírozza más görcsgátlók (például a karbamazepin, a nátrium-valproát, a fenitoin, a fenobarbitál), valamint számos benzodiazepin hatását. A stiripentol mellékhatása nagyrészt több izoenzim, különösen az egyéb epilepsziaellenes gyógyszer májban történő lebontásában résztvevő CYP450 3A4 és 2C19 metabolikus gátlásán alapul. Klinikai hatásosság és biztonságosság A stiripentol kulcsfontosságú (pivotális) klinikai értékelését 3 éves és afeletti, SMEI-ben szenvedő gyermekek körében végezték. Egy francia engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazási programba 6 hónapos kortól vontak be gyerekeket, mert bizonyos esetekben a Dravet-szindróma diagnózisát ebben a korban már biztonsággal meg lehet állapítani. A Diacomit 3 év alatti, SMEI-ben szenvedő gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai döntést egyéni mérlegelés alapján kell meghozni, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat (lásd a 4.2 pontot). A randomizált, pacebokontrollos, kiegészítéses vizsgálatba 41 gyermeket vontak be, akik SMEIben szenvedtek. Az 1 hónapos kiindulási időszakot követően, a 2 hónapos kettős vak időszakban a valproát- és klobazám-kezelést placebóval (n=20) vagy stiripentollal (n=21) egészítették ki. Ezután a betegek nyílt elrendezésben kaptak stiripentolt. Azt a beteget tekintették reszpondernek, akiknél a klónusos (vagy tónusos-klónusos) görcsök gyakorisága a kettős vak periódus második hónapja során több mint 50%-kal csökkent a kiindulási időszakhoz képest. A stiripentol-csoportban 15 beteg (71%) volt reszponder (köztük kilenc főnél megszűntek a klónusos vagy tónusos-klónusos görcsök), míg a placebocsoportban mindössze egy beteg (5%) volt reszponder (mindegyiküknél előfordultak görcsrohamok; stiripentol 95%-os CI 52,1–90,7 vs. placebo 0–14,6). A különbség 95%-os konfidenciaintervalluma 42,2–85,7 volt. A kiindulási időszak értékéhez viszonyított változás százalékos aránya magasabb volt sritipentol-csoportban (69%), mint a placebocsoportban (+7%), p<0,0001. A stiripentolt kapó csoportban 21 betegnél jelentkeztek közepes erősségű mellékhatások (álmosság, étvágytalanság), míg a placebocsoportban nyolc betegnél, de a mellékhatások a párhuzamosan adott gyógyszer adagjának csökkentése után a 21 betegből 12-nél megszűntek (Chiron és mtsai, Lancet, 2000).

Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai vizsgálati adatok, amelyek alátámasztják az 50 mg/ttkg-nál nagyobb napi adagban alkalmazott stiripentol klinikai biztonságosságát. Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai vizsgálati adatok, melyek a stiripentol monoterápiaként történő alkalmazását támasztanák alá a Dravet-szindróma kezelésére.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A stiripentol alábbi farmakokinetikai tulajdonságairól egészséges felnőtt önkéntesekkel, illetve felnőtt betegekkel elvégzett vizsgálatok számoltak be. Felszívódás A stiripentol gyorsan felszívódik, plazmakoncentrációja a beadást követően kb. 1,5 óra alatt éri el a csúcsot. A stiripentol abszolút biohasznosulása nem ismert, mert intravénásan adott gyógyszerforma vizsgálat céljából nem érhető el. Szájon át történő beadás után jól felszívódik, és az így bevitt adag legnagyobb része a vizelettel ürül. A kapszula és a belsőleges szuszpenzióhoz való tasakos por gyógyszerformák relatív biohasznosulását egészséges férfi önkénteseken, egyszeri 1000 mg mennyiség szájon át történő alkalmazását követően vizsgálták. A két készítmény az AUC tekintetében bioekvivalens volt, de a Cmax tekintetében nem. A tasakos készítmény esetében a Cmax-értékek valamivel (23%-kal) magasabbak voltak a kapszulához viszonyítva, ezért nem feleltek meg a bioekvivalencia követelményeinek. A tmax-érték hasonló volt mindkét gyógyszerforma esetében. A stiripentol kapszuláról a belsőleges szuszpenzióhoz való porra való áttérés esetén javasolt a klinikai felügyelet. Eloszlás A stiripentol nagymértékben (kb. 99%-ban) kötődik a keringő plazmafehérjékhez. Elimináció A stiripentol szisztémás expozíciója az adaggal arányosnál jelentősen nagyobb mértékben nő. A plazma-clearance nagy adagok esetén jelentősen csökken; 600 mg/nap adag esetén kb. 40 l/ttkg/nap, 2400 mg-os adagnál kb. 8 l/ttkg/napra csökken. A stiripentol ismételt alkalmazása esetén a clearance lecsökken, feltehetőleg a metabolizmusért felelős citokróm P450 izoenzimek gátlása miatt. Az eliminációs felezési idő 4,5 óra és 13 óra közötti tartományban volt, és az adaggal együtt emelkedik. Biotranszformáció A stiripentol nagy mértékben metabolizálódik, a vizeletben 13 különböző metabolitot találtak. A fő metabolikus folyamatok a demetiláció és glükuronidáció, bár a folyamatokban résztvevő enzimek pontos azonosítása még nem teljesült. Az in vitro tanulmányok alapján a metabolizmus I. fázisában részt vevő legfőbb máj citokróm P450 izoenzimek a CYP1A2, a CYP2C19 és a CYP3A4. Kiválasztás A stiripentol legnagyobb része a vesén keresztül választódik ki. A stiripentol vizeletben található fő metabolitjai együttesen a szájon át bevitt akut adag legnagyobb részét (73%) kiteszik, míg 13–24%-ot találtak a székletben, változatlan formában. Farmakokinetikai vizsgálat gyermekeknél és serdülőknél A populáció farmakokinetikai vizsgálatát 35 Dravet-szindrómás gyermeken végezték el, akiket stiripentollal és két, a stiripentol farmakinetikájára ismert hatással nem bíró szerrel, valproáttal és klobazámmal kezeltek. A medián életkor 7,3 év volt (szélsőértékek: 1 – 17,6 év) és a stiripentol

medián napi adagja 45,4 mg/ttkg/nap volt (szélsőértékek: 27,1 – 89,3 mg/ttkg/nap), két vagy három külön dózisban adva. Az adatokat leginkább az egyrekeszes modell írja le, első rendű abszorpciós és eliminációs -1 folyamatokkal. A populáció becsült abszorpciós együtthatója, a ka 2,08 óra volt (a random hatás standard szórása = 122%). A clearance és az eloszlási térfogat a testtömeggel allometrikusan függött össze, sorrendben 0,433 és 1 exponensekkel: ahogy a testtömeg 10 kg-ról 60 kg-ra nőtt, a látszólagos orális clearance 2,60 l/óráról 5,65 l/órára és a látszólagos eloszlási térfogat 32,0 l-ről 191,8 l-re nőtt. Ennek eredményeként az eliminációs felezési idő 8,5 óráról (10 ttkg) 23,5 órára (60 ttkg) nőtt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az állatkísérletes (patkányokkal, majmokkal, egerekkel elvégzett) toxikológiai vizsgálatok nem mutattak ki egyértelmű toxicitásrendszert, eltekintve a hepatocelluláris hipertrófiával társult májmegnagyobbodástól, amely a stiripentol rágcsálóknak és nem rágcsálóknak nagy adagban történő adásával alakult ki. Ez az eredmény feltehetőleg annak köszönhető, hogy a máj megpróbál alkalmazkodni a nagy metabolikus terheléshez. A stiripentol patkány- és nyúlkísérletekben nem volt teratogén; egy egérvizsgálatban (de a többi hasonló vizsgálatban nem) alacsony incidenciájú szájpadhasadék-elváltozást figyeltek meg az anyára nézve toxikus adag (800 mg/ttkg/nap) mellett. Ezeket az egér- és nyúlkísérleteket még a helyes laboratóriumi gyakorlat követelményeinek bevezetése előtt végezték el. A patkányokon elvégzett fertilitási, általános reprodukciós, valamint pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok nem tártak fel eredményt, leszámítva 800 mg/ttkg/nap adagban adott stiripentolra toxikus reakciókat mutató anyák szoptatott utódainak túlélési arányának enyhe csökkenését (lásd a 4.6 pontot). Genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak ki mutagén vagy klasztogén hatást. A patkányokon elvégzett karcinogenitási vizsgálatok eredménye negatív lett. Az egerekben csak enyhén emelkedett meg a májadenomák és karcinomák incidenciája a 78 héten át 200 vagy 600 mg/ttkg/nap adaggal kezelt állatokban, de a 60 mg/ttkg/nap adaggal kezeltekben nem. Tekintettel a stiripentol genotoxicitásának hiányára, illetve az egerek májának májenzim-indukció jelenlétében mutatott különleges daganatképzési hajlamára, ezt az eredményt nem tekintjük úgy, hogy a betegek tumorképződési kockázatának növekedését jelzi.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulatöltet povidon karboximetil-keményítő-nátrium magnézium-sztearát (E470b) Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) eritrozin (E127) indigotin (E132) Nyomdafesték sellak (E904) fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 A csomagolás típusa és kiszerelése

Polietilén tartály lezárható és gyermekzáras polipropilén csavaros kupakkal. 100 db kapszulát tartalmazó tartály dobozban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biocodex, 22 rue des Aqueducs, 94250 Gentilly, Franciaország.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/367/013

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. január 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. szeptember 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Diacomit 250 mg kemény kapszula

250 mg stiripentol kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

méret, rózsaszínű kapszula, „Diacomit 250 mg” felirattal

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Diacomit kizárólag a csecsemő- és gyermekkori epilepszia diagnosztizálásában és kezelésében jártas gyermekorvos/gyermek neurológus felügyelete alatt alkalmazható. Adagolás Gyermekek és serdülők A stiripentol adagját mg/ttkg-ban kell kiszámolni. A napi adag 2 vagy 3 részre osztva adható be. A stiripentol kiegészítő terápia bevezetése során az adagot fokozatosan kell növelni, amíg el nem érik az 50 mg/ttkg/nap javasolt adagot, klobazámmal és valproáttal együtt adagolva. A stiripentol adagolását fokozatosan kell növeli, egy hétig 20 mg/ttkg/nap adaggal kezdve, majd egy hétig 30 mg/ttkg/nap adaggal. Az adagolás további növelése a beteg életkorától függ:

6 évnél fiatalabb gyermekek a harmadik héten további 20 mg/ttkg/nap adagot kell kapjanak, így érve

el három hét alatt a javasolt 50 mg/ttkg/nap adagot;

6 és 12 év közti gyermekek esetén minden héten további 10 mg/ttkg/nap mértékben kell növelni az

adagolást, így esetükben négy hét alatt érhető el a javasolt 50 mgtt/kg/nap adagolás;

12 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők esetén minden héten további 5 mg/ttkg/nap

mértékben kell növeli az adagolást, amíg az orvos megítélése szerint el nem érik az optimális adagolást. Az 50 mg/ttkg/nap javasolt adagolás az elérhető klinikai tanulmányok eredményein alapszik, és ez volt a Diacomit adagolásának egyetlen formája, amelyet a kulcsfontosságú (pivotális) tanulmányokban értékeltek (lásd 5.1 pont).

A stiripentolt mindig étkezés közben kell bevenni, mert savas környezetben (így az üres gyomorban lévő gyomorsavnak kitéve) gyorsan lebomlik. A stiripentolt nem lehet tejjel vagy tejtermékkel (joghurt, lágy krémsajt, stb.), szénsavas italokkal, gyümölcslével vagy koffeint, illetve teofillint tartalmazó ételekkel és italokkal bevenni. 3 év alatti gyermekek A stiripentol kulcsfontosságú (pivotális) klinikai értékelését 3 éves és afeletti, SMEI-ben szenvedő gyermekek körében végezték. A stiripentol 3 év alatti, SMEI-ben szenvedő gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai döntést egyéni mérlegelés alapján kell meghozni, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat. Ebben a fiatalabb betegcsoportban, a stiripentollal történő kiegészítő terápiát csak abban az esetben szabad megkezdeni, amikor a SMEI-diagnózis klinikailag igazolt (lásd 5.1 pont). A stiripentol 12 hónapos kor alatti alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak az adatok. Az ilyen korú gyermekeknél a stiripentol használatát a kezelőorvos folyamatos ellenőrzése mellett szabad végezni. 18 éves és annál idősebb betegek Nem gyűjtöttek elegendő számú felnőttről hosszú távú adatokat ahhoz, hogy a hatás fenntarthatóságát megerősítsék ebben a populációban. A kezelést addig kell folytatni, amíg hatásosság észlelhető. A stiripentollal egyidejűleg alkalmazott egyéb antiepileptikumok adagolásának módosítása Bár nem állnak rendelkezésre átfogó farmakológiai adatok a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatban, a klinikai tapasztalatok alapján, a stiripentollal együtt alkalmazott egyéb antiepileptikumok dózisának és adagolási sémájának módosításával kapcsolatban az alábbi tanácsokat kell figyelembe venni.

Klobazám

Valproát

A stiripentol és a valproát közötti metabolikus interakció lehetősége mérsékelt, így a valproát adagolását nem szükséges módosítani a stiripentol bevezetésekor, kivéve az esetleges klinikai biztonságossági okokból történő módosítást. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a gastrointestinalis rendszert érintő nemkívánatos reakciók (pl. étvágycsökkenés, testsúlycsökkenés) jelentkezése esetén a valproát napi adagját hetente 30%-kal csökkentették. Kóros laboratóriumi eredmények Kóros vérkép vagy májfunkciós vizsgálati eredmények esetén, betegenként egyedileg kell mérlegelni, hogy a stiripentol további alkalmazását folytatják, vagy az adagját módosítják, illetve szükség van-e ezzel párhuzamosan a klobazám és a valproát adagjának módosítására, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat (lásd 4.4 pont). A gyógyszerforma hatása A tasakos gyógyszerformuláció Cmax értéke valamivel magasabb mint a kapszuláké, ezért a formulációk nem bioekvivalensek egymással. Amennyiben a formulációk váltására kerülne sor, ajánlott ezt kórházi felügyelet mellett tenni, amennyiben problémák adódnának a tolerálhatósággal (lásd 5.2 pont). Vese- és májelégtelenségben szenvedő betegek A stiripentol alkalmazása nem javasolt károsodott máj és/vagy vesefunkciójú betegek esetén (lásd 4.4 pont). A gyógyszer szedésének módja

Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulát egy pohár vízzel egészben kell lenyelni.

kibontani. A stiripentolnak étellel való kölcsönhatásához lásd 4.5 pont.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Kórtörténetben szereplő, delírium formájában jelentkező pszichózis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Karbamazepin, fenitoin és fenobarbitál Ezek az anyagok nem adható együtt stiripentollal a Dravet-szindróma kezelésére. A stiripentol terápia idején a klobazám és/vagy valproát adagját csökkenteni kell a mellékhatások jelentkezése esetén (lásd 4.2 pont). A gyermekek növekedési sebessége Mivel a stiripentol és valproát-kezelés idején gyakran fordulhatnak elő gastrointestinalis nemkívánatos reakciók (anorexia, étvágytalanság, hányinger, hányás), az ilyen gyógyszer kombinációval kezelt gyermekek növekedésének sebességét gondosan monitorozni kell. Vérkép A stiripentol, klobazám és valproát alkalmazása során neutropenia alakulhat ki. A stiripentol kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a vérképet. Egyéb klinikai javallat hiányában a vérképet hathavonta kell ellenőrizni. Májfunkció A stiripentol kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a májfunkciót. Egyéb klinikai javallat hiányában a májfunkciót hathavonta kell ellenőrizni. Vese- és májkárosodás Mivel a károsodott máj- és vesefunkciójú betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre specifikus klinikai adatok, ilyen esetekben a stiripentol alkalmazása nem javasolt (lásd 4.2 pont). A CYP enzimeket akadályozó anyagok A stiripentol gátolja a CYP2C19, CYP3A4 és CYP2D6 enzimeket, és jelentősen megemeli azoknak az anyagoknak a plazmakoncentrációját, amelyeket ezek az enzimek bontanak le, ezzel megnövelve a mellékhatások kockázatát (lásd 4.5 pont). Laboratóriumi tanulmányok azt mutatták, hogy a stiripentol metabolizmusának 1. fázisát a CYP1A2, CYP2C19, valamint CYP3A4 enzimek, és valószínűleg más enzimek is katalizálják. Javasolt a fokozott odafigyelés, amikor a stiripentolt olyan anyagokkal együtt alkalmazzuk, amelyek gátolják vagy emelik az egyik vagy több enzim szintjét. Gyermekek és serdülők A pivotal klinikai vizsgálatokban nem vettek részt 3 év alatti gyermekek. Éppen ezért a 6 hónapos és 3 éves kor közötti gyerekeket a stiripentol terápia idején célszerű gondos megfigyelés alatt tartani.

A gyógyszer kapszulánként kevesebb mint 1mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, lényegében nátriummentesnek tekinthető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A stiripentolt befolyásoló lehetséges gyógyszerkölcsönhatások Nincs meghatározva, hogy az egyéb görcsgátló gyógyszerek milyen hatással vannak a stiripentol farmakokinetikájára. Nem ismert, hogy a CYP3A4 gátló makrolidok és azol típusú gombaellenes gyógyszerek, valamint ugyanezen enzim szubsztrátjai milyen hatást fejtenek ki a stiripentol metabolizmusára. Ugyanígy nem ismert, hogy a stiripentol milyen hatást fejt ki az említett gyógyszerek metabolizmusára. Laboratóriumi tanulmányok azt mutatták, hogy a stiripentol metabolizmusának 1. fázisát a CYP1A2, CYP2C19, valamint CYP3A4 enzimek, és valószínűleg más enzimek is katalizálják. Javasolt a fokozott odafigyelés, amikor a stiripentolt olyan anyagokkal együtt alkalmazzuk, amelyek gátolják vagy emelik az egyik vagy több enzim szintjét. A stiripentol hatása a citokróm P450 enzimekre Számos ilyen kölcsönhatást részben igazoltak már az in vitro és a klinikai vizsgálatok. Az egyensúlyi gyógyszerszintek emelkedése stiripentol, valproát és klobazám egyidejű alkalmazása esetén hasonlóan alakul felnőtteknél, mint gyermekeknél, bár jelentős egyedi eltérések lehetnek. Terápiás koncentrációban a stiripentol jelentős mértékű gátló hatást fejt ki több CYP450 izoenzimre: például a CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimekre. Ennek eredményeként várhatóan előfordulnak a metabolikus eredetű farmakokinetikai kölcsönhatások más gyógyszerekkel. Ezek a kölcsönhatások valószínűleg azt eredményezik, hogy ezeknek a hatóanyagoknak a szisztémás koncentrációja megemelkedik, amely fokozhatja a farmakológiai hatást, illetve felerősítheti a mellékhatásokat. Fokozott körültekintéssel kell eljárni, ha a klinikai körülmények azt igénylik, hogy a stiripentolt olyan anyagokkal adjuk együtt, amelyek a CYP2C19 (pl. citalopram, omeprazol) vagy a CYP3A4 (pl. HIV-proteáz inhibitorok, antihisztaminok például asztemizol és klórfeniramin, kalciumcsatorna blokkolók, sztatinak, orális fogamzásgátló, kodein) enzimeken metabolizálódnak, mert fokozott a mellékhatások előfordulásának kockázata (lásd alább ebben a részben a görcsgátló gyógyszereket). A plazmakoncentráció, illetve a mellékhatások előfordulásának folyamatos ellenőrzése javasolt. Az adagolás módosítása válhat szükségessé. Kerülni kell az alacsony terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokkal való együttes alkalmazást, mert a súlyos mellékhatások előfordulásának kockázata jelentősen megnövekedhet. A CYP1A2 izoenzim lehetséges gátlásával kapcsolatban rendelkezésre álló adatok korlátozottak, ezért a nem zárható ki teljes mértékben a teofillinnel és koffeinnel kapcsolatos kölcsönhatás, mivel a teofillin és a koffein plazmaszintje megemelkedhet a lelassult májmetabolizmus következtében, amely mérgezést okozhat. Stiripentollal való egyidejű használatuk nem javasolt. Ez a figyelmeztetés nemcsak a gyógyszerekre vonatkozik (például: kóla, csokoládé, kávé, tea és energiaitalok), hanem számos, gyermekeknek készült élelmiszerre is. A beteg nem ihat kólát, amely jelentős mennyiségű koffeint tartalmaz, és nem ehet csokoládét, amelyben nyomokban teofillin található (lásd 4.2 pont). Mivel a stiripentol klinikailag alkalmazott adagolás mellett kialakuló plazmakoncentrációban in vitro gátolja a CYP2D6 izoenzimet, az ezen az úton metabolizálódó anyagok, például: béta-blokkolók (propanolol, karvedilol, timolol), antidepresszánsok (fluoxetin, paroxetin, szertralin, imipramin, klomipramin), antipszichotikumok (haloperidol), fájdalomcsillapítók (kodein, dextrometorfan, tramadol), stiripentollal metabolikus kölcsönhatásba léphetnek. Az adagolás módosítására lehet szükség a CYP2D6 enzim által metabolizált anyagok esetén, amelyek dózisát egyedileg kell beállítani.

A stiripentol lehetséges kölcsönhatása más gyógyszerekkel Megfelelő klinikai adatok hiányában, fokozott körültekintéssel kell eljárni az alábbi klinikailag releváns kölcsönhatással stiripentol esetén: Nemkívánatos kombinációk (kizárólag elkerülhetetlen esetben alkalmazható)

Anyarozs alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin)

Lehetséges végtagelhalás veszélyével járó ergotizmus (az anyarozs alkaloidok máj eliminációjának gátlása).

Cizaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

Szívritmuszavarok és különösen torsades de pointes/„wave burst” arrhythmia kockázatának növekedése.

Immunszuppresszív szerek (takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz)

Megemelkedik az immunszuppresszív szer vérszintje (csökkent májmetabolizmus).

Sztatinok (atorvasztatin, szimvasztatin stb.)

Dózisfüggő nemkívánatos reakciók, pl. rhabdomyolysis kockázatának növekedése (a koleszterinszint csökkentő gyógyszerek májmetabolizmusának csökkenése). Fokozott odafigyelést igénylő kombinációk

Midazolám, triazolám, alprazolám

A benzodiazepin plazmaszintje megemelkedhet a májban történő csökkent metabolizmus következtében, amely fokozott szedációt okozhat.

Klórpromazin

A stiripentol fokozza a klórpromazin centrális depresszív hatását.

Az egyéb epilepszia elleni gyógyszerekre (AED-k) kifejtett hatások

A CYP2C19 és CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek gátlása miatt farmakokinetikai kölcsönhatások alakulhatnak ki a következő hatóanyagokkal (májmetabolizmusuk gátlása miatt): fenobarbitál, primidon, fenitoin, karbamazepin, klobazám (lásd 4.2 pont), valproát (lásd 4.2 pont), diazepám (fokozott izomrelaxáció), etoszuximid és tiagabin. Ennek következtében a felsorolt görcsgátló gyógyszerek plazmaszintje megemelkedik, és fokozódik az esetleges túladagolás veszélye. A stiripentollal együtt alkalmazott egyéb görcsgátlók plazmaszintjét javasolt folyamatos ellenőrzés alatt tartani, illetve szükség esetén adagjukat módosítani.

Topiramát

Egy francia stiripentol program során a stiripentol, klobazám és valproát kombinációhoz a 230 beteg 41%-ánál topiramátot adtak. Az ezen betegcsoporttal kapcsolatos klinikai megfigyelések nem igazolták, hogy a topiramát dózisának és adagolási sémájának módosítására lenne szükség stiripentollal való együttes alkalmazás esetén. A topiramátot tekintve, nem fordulhat elő kompetitív CYP2C19 enzimgátlás, mert ehhez feltehetőleg a standard topiramát dózissal és adagolási sémával elérhetőnél 5-15-ször nagyobb plazmakoncentrációra van szükség.

Levetiracetám

A levetiracetám nem megy keresztül nagyobb mértékű májmetabolizáción a májban. Ennek eredményeként a stiripentol és a levetiracetám között nem várható farmakokinetikai metabolikus gyógyszerkölcsönhatás.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az epilepsziával és a görcsgátló gyógyszerekkel kapcsolatos általános kockázat Kimutatták, hogy az epilepsziás nők utódainál a fejlődési rendellenességek prevalenciája kétháromszor nagyobb, mint az általános népesség körében tapasztalható kb. 3%-os arány. Bár egyéb tényezők, pl. az epilepszia is hozzájárulhatnak, a rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy ez a növekedés nagyrészt a kezelés miatt alakul ki. A kezelt betegcsoportban a politerápia esetén észlelték a fejlődési rendellenességek kialakulását. Az epilepszia elleni kezelést azonban nem szabad megszakítani a terhesség idején, mert a betegség súlyosbodása az anyára és a magzatra nézve is végzetes lehet. A stiripentollal összefüggő kockázatok Nincsenek a terhességre vonatkozó adatok. Állatkísérletek nem jeleztek közvetlen vagy közvetett káros hatást a terhességre, a magzati fejlődésre, szülésre és a posztnatális fejlődésre, az anyára nem mérgező adagok esetén (lásd 5.3 pont). A gyógyszer indikációját figyelembe véve a stiripentol alkalmazása terhes, illetve fogamzóképes nők körében nem várható. A stiripentol terhesség idején történő alkalmazásáról egyedi mérlegelés alapján kell dönteni, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat. Terhes nőknek történő felíráskor fokozott körültekintéssel kell eljárni, illetve alkalmazása esetén célszerű hatékony fogamzásgátlást alkalmazni. Szoptatás Az anyatejbe történő kiválasztódással kapcsolatos humán vizsgálatok hiányában, illetve tekintve, hogy a stiripentol kecskékben szabadon átkerül a plazmából a tejbe, a kezelés alatt nem javasolt a szoptatás. Ha a stiripentol-terápiát szoptatás idején is folytatják, akkor a szoptatott csecsemőt gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e nemkívánatos hatások. Termékenység Az állatkísérletek során nem észlelték a stiripentol fogamzóképességre gyakorolt hatását (lásd 5.3 rész). Nincs erre vonatkozó klinikai adat, az emberi szervezetre jelentett potenciális kockázat ismeretlen.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Mivel a stiripentol szédülést és ataxiát okozhat, szedése nagyban befolyásolja a vezetéshez és gépkezeléshez szükséges képességeket. A betegeknek javasolni kell, hogy addig ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket, amíg nincs meg a szükséges tapasztalatuk ahhoz, hogy felmérjék képességeik hátrányos befolyásoltságát (lásd a 4.8 pontot).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása A stiripentol leggyakoribb mellékhatásai az anorexia, testtömegcsökkenés, álmatlanság, álmosság, ataxia, izom-hypotonia és dystonia. A mellékhatásokat bemutató táblázat A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem megállapítható). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem Ritka Nem ismert

enkénti gyakori gyakori

kategóriák

(MedDRA terminológia) Vérképzőszerv Neutropenia Thrombocytope i és nia*

nyirokrendsze

ri betegségek

és tünetek

Anyagcsere- és Anorexia,

táplálkozási	étvágycsökke
betegségek és	nés,
tünetek	testtömegcsö

kkenés Pszichiátriai Insomnia Agresszivitás, kórképek ingerlékenysé g, viselkedési zavarok, dacos viselkedés, túlzott izgatottság, alvászavarok Idegrendszeri Álmosság, Hyperkinesiák

betegségek és ataxia, izom-

tünetek hypotonia, dystonia

Szembetegsége Diplopia

k és szemészeti

tünetek

Emésztőrends Hányinger, zeri hányás

betegségek és

tünetek

A bőr és a bőr	Fotoszenzitiv
alatti szövetek	itás,
betegségei és	bőrkiütés,
tünetei	bőrallergia,

urticaria Általános Kimerültség

tünetek, az

alkalmazást

helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi Emelkedett γ- kóros és egyéb GT májfunkciós

vizsgálatok értékek

eredményei

Fertőzések és	Pneumonia,
parazitafertőz	aspiratiót
ések	követő

pneumonia

A thrombocytopeniára vonatkozó adatok mindkét klinikai vizsgálatból, valamint a forgalomba

hozatal utáni tapasztalatokból származnak.

A kiemelt mellékhatások leírása A fenti nemkívánatos mellékhatások többsége gyakran a többi görcsgátló gyógyszer plazmakoncentrációjának emelkedése miatt jelentkezik (lásd 4.4 és 4.5 pont), és ezen gyógyszerek adagjának csökkentése után megszűnik. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai túladagolással kapcsolatban nincsenek adatok. A kezelés támogató (intenzívosztályon elvégzett tüneti beavatkozások).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

több mint 50%-kal csökkent a kiindulási időszakhoz képest. 15 (71%) beteg reagált a stiripentolra (responder) (ide értve azt a kilencet, akiknél egyáltalán nem fordultak elő klónusos vagy tónusosklónusos görcsök), míg a placebo csoportban mindössze 1 (5%) responder volt (mindegyiküknél előfordultak görcsrohamok; stiripentol 95% CI 52,1-90,7 vs. placebo 0-14,6). A különbség 95%-os konfidencia intervalluma 42,2-85,7 volt. A kiindulási értékhez viszonyított változás százalékos aránya magasabb volt sritipentol (-69%), mint a placebo (+7%) esetén, p<0,0001. A stiripentolt kapó csoportban 21 betegnél jelentkeztek közepes erősségű mellékhatások (álmosság, étvágytalanság, míg a placebo csoportban 8 betegnél, de a mellékhatások a párhuzamosan adott gyógyszer adagjának csökkentése után a 21 betegből 12 esetben megszűntek (Chiron és mások, Lancet, 2000). Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai vizsgálati adatok, amelyek alátámasztják az 50 mg/kg-nál nagyobb napi adagban alkalmazott stiripentol klinikai biztonságosságát. Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai vizsgálati adatok, melyek a stiripentol monoterápia Dravet-szindrómában történő alkalmazását támasztanák alá.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A stiripentollal kapcsolatosan az alábbi farmakokinetikai tulajdonságokról számoltak be az egészséges felnőtt önkéntesekkel, illetve felnőtt betegekkel elvégzett vizsgálatokban. Felszívódás A stiripentol gyorsan felszívódik, maximális plazma koncentrációját a beadást követően kb. 1,5 óra múlva éri el. A stiripentol abszolút biohasznosulása nem ismert, mert intravénásan adott gyógyszerforma vizsgálat céljából nem érhető el. Szájon át történő beadás után jól felszívódik, és az így bevitt adag legnagyobb része a vizelettel ürül. A kapszulák és a tasakos formulációjú, belsőleges szuszpenzióhoz való por közötti relatív biohasznosulást egészséges férfi önkéntesek bevonásával, egyszeri 1000 mg mennyiség szájon át történő alkalmazását követően vizsgálták. A két formuláció az AUC tekintetében bioekvivalens, de a Cmax tekintetében nem. A tasakos formuláció esetében a Cmax értékek valamivel (23 %-kal) magasabbak voltak a kapszulához viszonyítva, ezért ezen a téren nem feleltek meg a bioekvivalencia követelményeinek. A Tmax érték hasonló volt mindkét formuláció esetében. A stiripentol tartalmú kapszuláról a belsőleges szuszpenzióhoz való porra való áttéréskor kórházi felügyelet javasolt. Eloszlás A stiripentol nagymértékben kötődik a keringő plazmafehérjékhez (kb. 99%-ban). Elimináció A szisztémás stiripentol expozíciója az adaggal arányosnál jelentősen nagyobb mértékben nő. A plazma clearance nagy adagok esetén jelentősen csökken; 600 mg/nap adag esetén kb. 40 l/kg/napról, amely 2400 mg adagnál kb. 8 l/kg/napra csökken. A stiripentol ismételt alkalmazása esetén a clearance lecsökken, feltehetőleg a metabolizmusért felelős citokróm P450 izoenzimek gátlása miatt. Az eliminációs felezési idő 4,5 és 13 óra közötti tartományban volt, és az adaggal együtt emelkedik. Biotranszformáció A stiripentol nagymértékben metabolizálódik, 13 különböző metabolitot találtak a vizeletben. A metabolizmus fő útvonalai a demetilálás és glükuronid-képzés, bár a folyamatokban résztvevő enzimeket még nem sikerült pontosan azonosítani. A laboratóriumi tanulmányok alapján, a legfőbb máj citokróm P450 izoenzimeket, melyek az 1. fázisú metabolizmusban vesznek részt, CYP1A2, CYP2C19 és CYP3A4 enzimeknek tekintik. Kiválasztás

A stiripentol legnagyobb része a vesén keresztül választódik ki. A stiripentol vizeletben megtalálható metabolitjai együttesen a per os adag legnagyobb részét (73%) kiteszik, míg 12-24% található meg a székletben, változatlan formában. Gyermekgyógyászati populációs farmakokinetikai vizsgálat A populáció farmakokinetikai vizsgálata 35, Dravet szindrómás gyermeken került elvégzésre, akiket stiripentollal és két olyan anyaggal, valproáttal és klobazámmal kezeltek, melyek jelen ismeretek szerint nincsenek hatással a stiripentol farmakokinetikájára. A medián életkor 7,3 év volt (szélsőértékek: 1 – 17,6 év) és a stiripentol medián napi adagja 45,4 mg/kg/nap volt (szélsőértékek: 27,1 - 89,3 mg/kg/nap), két vagy három külön dózisban adva. Az adatok leginkább egy egy kompartmentes modellel, első rendű abszorpciós és eliminációs -1 folyamatokkal mutattak egyezést. A populáció becsült abszorpciós ráta Ka állandója 2,8 óra volt (a random hatástól való standard deviáció = 122%). A clearance és a megoszlási volumen allometrikus modellel függött össze a testtömeggel, melynek exponensei sorrendben 0,433 és 1 voltak: ahogy a testtömeg 10-ről 60 kg-ra nőtt, a látszólagos orális clearance 2,60-ról 5,56 l/órára és a látszólagos megoszlási volumen 32,0-ről 191,8 l-re nőtt. Ennek eredményeképpen az eliminációs felezési idő 8,5 óráról (10 kg) 23,5 órára (60 kg) nőtt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Állatkísérletes (patkányokkal, majmokkal, egerekkel elvégzett) toxikológiai vizsgálatok nem mutattak egyértelmű toxicitást, eltekintve a hepatocelluláris hyperthrophiával társult máj megnagyobbodástól, amely akkor alakult ki, amikor a stiripentolt rendkívül nagy adagban adták rágcsálóknak és nem rágcsálóknak. Ez az eredmény feltehetőleg annak köszönhető, hogy a máj megpróbál alkalmazkodni a nagy metabolikus terheléshez. A stiripentol patkányban és nyúlban nem volt teratogén; egy egereken elvégzett vizsgálatban (de a többi vizsgálatban nem) alacsony incidenciájú szájpadhasadék-elváltozást figyeltek meg az anyára halálos adag (800 mg/kg/nap) alkalmazása esetén. Ezek az egereken és nyulakon elvégzett vizsgálatok még a Helyes Laboratóriumi Gyakorlat követelményeinek bevezetése előtt zajlottak le. A patkányokon elvégzett fertilitási, általános reprodukciós, valamint pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatok eseménytelenül zajlottak, azt az egyet kivéve, hogy 800 mg/kg/nap adagban adott stiripentolra mérgezéses tüneteket mutató anyák által szoptatott utódok túlélési aránya enyhe csökkenést mutatott (lásd 4.6 pont). Genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak ki mutagén vagy klasztogén hatást. A patkányokon elvégzett karcinogenitás vizsgálatok negatívak voltak. Egerekben mindössze enyhén emelkedett meg a májadenomák és carcinomák incidenciája azokban az állatokban, amelyeket 200 vagy 600 mg/kg/nap adaggal kezeltek 78 héten át, de azoknál nem, amelyeknél a kezelés 60 mg/kg/nap adaggal történt. Tekintettel arra, hogy a stiripentol nem mutatott genotoxicitást, illetve, hogy jól ismert az egér máj különleges daganatképzési hajlama májenzim indukció jelenlétében, ez az eredmény nem tekinthető úgy, hogy a hatóanyag a betegeknél daganatkeltő hatású.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulamag Povidon A típusú karboximetil-keményítő-nátrium Magnézium-sztearát (E470b) Kapszulahéj Zselatin

Titán-dioxid (E171) Eritrozin (E127) Indigotin (E132) Nyomdafesték Shellac (E904) Fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében a gyógyszert tartsa megfelelően lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A 30 vagy 90 kapszulát tartalmazó polipropilén palack a felnyitást egyértelműen jelző zárral és polietilén csavaros kupakkal. A 60 kapszulát tartalmazó áttetsző polietilén palackot gyermekzárral, és a felnyitást egyértelműen jelző polipropilén csavaros kupakkal zártuk le. A palackokat kartonpapír dobozba csomagoljuk. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biocodex, 22 rue des Aqueducs, 94250 Gentilly, Franciaország.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/367/001-3

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. január 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. szeptember 20

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Diacomit 500 mg kemény kapszula

500 mg stiripentol kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

méret, rózsaszínű kapszula, „Diacomit 500 mg” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Diacomit kizárólag a csecsemő- és gyermekkori epilepszia diagnosztizálásában és kezelésében jártas gyermekorvos/gyermek neurológus felügyelete alatt alkalmazható. Adagolás Gyermekek és serdülők A stiripentol adagját mg/ttkg-ban kell kiszámolni. A napi adag 2 vagy 3 részre osztva adható be. A stiripentol kiegészítő terápia bevezetése során az adagot fokozatosan kell növelni, amíg el nem érik az 50 mg/ttkg/nap javasolt adagot, klobazámmal és valproáttal együtt adagolva. A stiripentol adagolását fokozatosan kell növeli, egy hétig 20 mgtt/kg/nap adaggal kezdve, majd egy hétig 30 mg/ttkg/nap adaggal. Az adagolás további növelése a beteg életkorától függ:

6 évnél fiatalabb gyermekek a harmadik héten további 20 mg/ttkg/nap adagot kell kapjanak, így érve

el három hét alatt a javasolt 50 mg/ttkg/nap adagot;

6 és 12 év közti gyermekek esetén minden héten további 10 mgtt/kg/nap mértékben kell növelni az

adagolást, így esetükben négy hét alatt érhető el a javasolt 50 mgtt/kg/nap adagolás;

12 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők esetén minden héten további 5 mg/ttkg/nap

A stiripentolt mindig étkezés közben kell bevenni, mert savas környezetben (így az üres gyomorban lévő gyomorsavnak kitéve) gyorsan lebomlik. A stiripentolt nem lehet tejjel vagy tejtermékkel (joghurt, lágy krémsajt, stb.), szénsavas italokkal, gyümölcslével vagy koffeint, illetve teofillint tartalmazó ételekkel és italokkal bevenni. 3 év alatti gyermekek A stiripentol kulcsfontosságú (pivotális) klinikai értékelését 3 éves és afeletti, SMEI-ben szenvedő gyermekek körében végezték. A stiripentol 3 év alatti, SMEI-ben szenvedő gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai döntést egyéni mérlegelés alapján kell meghozni, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat. Ebben a fiatalabb betegcsoportban, a stiripentollal történő kiegészítő terápiát csak abban az esetben szabad megkezdeni, amikor a SMEI-diagnózis klinikailag igazolt (lásd 5.1 pont). A stiripentol 12 hónapos kor alatti alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak az adatok. Az ilyen korú gyermekeknél a stiripentol használatát a kezelőorvos folyamatos ellenőrzése mellett szabad végezni. 18 éves és annál idősebb betegek Nem gyűjtöttek elegendő számú felnőttről hosszú távú adatokat ahhoz, hogy a hatás fenntarthatóságát megerősítsék ebben a populációban. A kezelést addig kell folytatni, amíg hatásosság észlelhető. A stiripentollal egyidejűleg alkalmazott egyéb antiepileptikumok adagolásának módosítása Bár nem állnak rendelkezésre átfogó farmakológiai adatok a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatban, a klinikai tapasztalatok alapján, a stiripentollal együtt alkalmazott egyéb antiepileptikumok dózisának és adagolási sémájának módosításával kapcsolatban az alábbi tanácsokat kell figyelembe venni.

Klobazám

Valproát

A stiripentol és a valproát közötti metabolikus interakció lehetősége mérsékelt, így a valproát adagolását nem szükséges módosítani a stiripentol bevezetésekor, kivéve az esetleges klinikai biztonságossági okokból történő módosítást. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a gastrointestinalis rendszert érintő nemkívánatos reakciók (pl. étvágycsökkenés, testsúlycsökkenés) jelentkezése esetén a valproát napi adagját hetente 30%-kal csökkentették. Kóros laboratóriumi eredmények Kóros vérkép vagy májfunkciós vizsgálati eredmények esetén, betegenként egyedileg kell mérlegelni, hogy a stiripentol további alkalmazását folytatják, vagy az adagját módosítják, illetve szükség van-e ezzel párhuzamosan a klobazám és a valproát adagjának módosítására, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat (lásd 4.4 pont). A gyógyszerforma hatása A tasakos gyógyszerformuláció Cmax értéke valamivel magasabb mint a kapszuláké, ezért a formulációk nem bioekvivalensek egymással. Amennyiben a formulációk váltására kerülne sor, ajánlott ezt kórházi felügyelet mellett tenni, amennyiben problémák adódnának a tolerálhatósággal (lásd 5.2 pont). Vese- és májelégtelenségben szenvedő betegek A stiripentol alkalmazása nem javasolt károsodott máj és/vagy vesefunkciójú betegek esetén (lásd 4.4 pont). A gyógyszer szedésének módja

Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulát egy pohár vízzel egészben kell lenyelni.

kibontani. A stiripentolnak étellel való kölcsönhatásához lásd 4.5 pont.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Kórtörténetben szereplő, delírium formájában jelentkező pszichózis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A gyógyszer kapszulánként kevesebb mint 1mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, lényegében nátriummentesnek tekinthető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A stiripentolt befolyásoló lehetséges gyógyszerkölcsönhatások Nincs meghatározva, hogy az egyéb görcsgátló gyógyszerek milyen hatással vannak a stiripentol farmakokinetikájára. Nem ismert, hogy a CYP3A4 gátló makrolidok és azol típusú gombaellenes gyógyszerek, valamint ugyanezen enzim szubsztrátjai milyen hatást fejtenek ki a stiripentol metabolizmusára. Ugyanígy nem ismert, hogy a stiripentol milyen hatást fejt ki az említett gyógyszerek metabolizmusára. Laboratóriumi tanulmányok azt mutatták, hogy a stiripentol metabolizmusának 1. fázisát a CYP1A2, CYP2C19, valamint CYP3A4 enzimek, és valószínűleg más enzimek is katalizálják. Javasolt a fokozott odafigyelés, amikor a stiripentolt olyan anyagokkal együtt alkalmazzuk, amelyek gátolják vagy emelik az egyik vagy több enzim szintjét. A stiripentol hatása a citokróm P450 enzimekre. Számos ilyen kölcsönhatást részben igazoltak már az in vitro és a klinikai vizsgálatok. Az egyensúlyi gyógyszerszintek emelkedése stiripentol, valproát és klobazám egyidejű alkalmazása esetén hasonlóan alakul felnőtteknél, mint gyermekeknél, bár jelentős egyedi eltérések lehetnek. Terápiás koncentrációban a stiripentol jelentős mértékű gátló hatást fejt ki több CYP450 izoenzimre: például a CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimekre. Ennek eredményeként várhatóan előfordulnak a metabolikus eredetű farmakokinetikai kölcsönhatások más gyógyszerekkel. Ezek a kölcsönhatások valószínűleg azt eredményezik, hogy ezeknek a hatóanyagoknak a szisztémás koncentrációja megemelkedik, amely fokozhatja a farmakológiai hatást, illetve felerősítheti a mellékhatásokat. Fokozott körültekintéssel kell eljárni, ha a klinikai körülmények azt igénylik, hogy a stiripentolt olyan anyagokkal adjuk együtt, amelyek a CYP2C19 (pl. citalopram, omeprazol) vagy a CYP3A4 (pl. HIV-proteáz inhibitorok, antihisztaminok például asztemizol és klórfeniramin, kalciumcsatorna blokkolók, sztatinak, orális fogamzásgátló, kodein) enzimeken metabolizálódnak, mert fokozott a mellékhatások előfordulásának kockázata (lásd alább ebben a részben a görcsgátló gyógyszereket). A plazmakoncentráció, illetve a mellékhatások előfordulásának folyamatos ellenőrzése javasolt. Az adagolás módosítása válhat szükségessé. Kerülni kell az alacsony terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokkal való együttes alkalmazást, mert a súlyos mellékhatások előfordulásának kockázata jelentősen megnövekedhet. A CYP1A2 izoenzim lehetséges gátlásával kapcsolatban rendelkezésre álló adatok korlátozottak, ezért a nem zárható ki teljes mértékben a teofillinnel és koffeinnel kapcsolatos kölcsönhatás, mivel a teofillin és a koffein plazmaszintje megemelkedhet a lelassult májmetabolizmus következtében, amely mérgezést okozhat. Stiripentollal való egyidejű használatuk nem javasolt. Ez a figyelmeztetés nemcsak a gyógyszerekre vonatkozik (például: kóla, csokoládé, kávé, tea és energiaitalok), hanem számos, gyermekeknek készült élelmiszerre is. A beteg nem ihat kólát, amely jelentős mennyiségű koffeint tartalmaz, és nem ehet csokoládét, amelyben nyomokban teofillin található (lásd 4.2 pont). Mivel a stiripentol klinikailag alkalmazott adagolás mellett kialakuló plazmakoncentrációban in vitro gátolja a CYP2D6 izoenzimet, az ezen az úton metabolizálódó anyagok, például: béta-blokkolók (propanolol, karvedilol, timolol), antidepresszánsok (fluoxetin, paroxetin, szertralin, imipramin, klomipramin), antipszichotikumok (haloperidol), fájdalomcsillapítók (kodein, dextrometorfan, tramadol), stiripentollal metabolikus kölcsönhatásba léphetnek. Az adagolás módosítására lehet szükség a CYP2D6 enzim által metabolizált anyagok esetén, amelyek dózisát egyedileg kell beállítani.

Anyarozs alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin)

Lehetséges végtagelhalás veszélyével járó ergotizmus (az anyarozs alkaloidok máj eliminációjának gátlása).

Cizaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

Szívritmuszavarok és különösen torsades de pointes/„wave burst” arrhythmia kockázatának növekedése.

Immunszuppresszív szerek (takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz)

Megemelkedik az immunszuppresszív szer vérszintje (csökkent májmetabolizmus).

Sztatinok (atorvasztatin, szimvasztatin stb.)

Midazolám, triazolám, alprazolám

A benzodiazepin plazmaszintje megemelkedhet a májban történő csökkent metabolizmus következtében, amely fokozott szedációt okozhat.

Klórpromazin

A stiripentol fokozza a klórpromazin centrális depresszív hatását.

Az egyéb epilepszia elleni gyógyszerekre (AED-k) kifejtett hatások

Topiramát

Levetiracetám

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem Ritka Nem ismert

enkénti gyakori gyakori

kategóriák

(MedDRA terminológia) Vérképzőszerv Neutropenia Thrombocytope i és nia*

nyirokrendsze

ri betegségek

és tünetek

Anyagcsere- és Anorexia,

táplálkozási	étvágycsökke
betegségek és	nés,
tünetek	testtömegcsö

kkenés Pszichiátriai Insomnia Agresszivitás, kórképek ingerlékenysé g, viselkedési zavarok, dacos viselkedés, túlzott izgatottság, alvászavarok Idegrendszeri Álmosság, Hyperkinesiák

betegségek és ataxia, izom-

tünetek hypotonia, dystonia

Szembetegsége Diplopia

k és szemészeti

tünetek

Emésztőrends Hányinger, zeri hányás

betegségek és

tünetek

A bőr és a bőr	Fotoszenzitiv
alatti szövetek	itás,
betegségei és	bőrkiütés,
tünetei	bőrallergia,

urticaria Általános Kimerültség

tünetek, az

alkalmazást

helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi Emelkedett γ- kóros és egyéb GT májfunkciós

vizsgálatok értékek

eredményei

Fertőzések és	Pneumonia,
parazitafertőz	aspiratiót
ések	követő

pneumonia

A thrombocytopeniára vonatkozó adatok mindkét klinikai vizsgálatból, valamint a forgalomba

hozatal utáni tapasztalatokból származnak.

4.9 Túladagolás

Klinikai túladagolással kapcsolatban nincsenek adatok. A kezelés támogató (intenzívosztályon elvégzett tüneti beavatkozások).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszulamag Povidon A típusú karboximetil-keményítő-nátrium Magnézium-sztearát (E470b) Kapszulahéj Zselatin

Titán-dioxid (E171) Nyomdafesték Shellac (E904) Fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében a gyógyszert tartsa megfelelően lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biocodex, 22 rue des Aqueducs, 94250 Gentilly, Franciaország.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/367/004-6

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. január 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. szeptember 20

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Diacomit 250 mg por belsőleges szuszpenzióhoz tasakban.

250 mg stiripentol zacskónként. Ismert hatású segédanyagok 2,5 mg aszpartám, 500 mg porlasztott glükóz oldat és 2,4 mg szorbit zacskónként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz Halvány rózsaszín kristályos por

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

6 évnél fiatalabb gyermekek a harmadik héten további 20 mg/ttkg/nap adagot kell kapjanak, így érve

el három hét alatt a javasolt 50 mg/ttkg/nap adagot;

6 és 12 év közti gyermekek esetén minden héten további 10 mg/ttkg/nap mértékben kell növelni az

adagolást, így esetükben négy hét alatt érhető el a javasolt 50 mg/ttkg/nap adagolás;

12 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők esetén minden héten további 5 mg/ttkg/nap

mértékben kell növeli az adagolást, amíg az orvos megítélése szerint el nem érik az optimális adagolást.

Az 50 mg/ttkg/nap javasolt adagolás az elérhető klinikai tanulmányok eredményein alapszik, és ez volt a Diacomit adagolásának egyetlen formája, amelyet a kulcsfontosságú (pivotális) tanulmányokban értékeltek (lásd 5.1 pont). A stiripentolt mindig étkezés közben kell bevenni, mert savas környezetben (így az üres gyomorban lévő gyomorsavnak kitéve) gyorsan lebomlik. A stiripentolt nem lehet tejjel vagy tejtermékkel (joghurt, lágy krémsajt, stb.), szénsavas italokkal, gyümölcslével vagy koffeint, illetve teofillint tartalmazó ételekkel és italokkal bevenni. 3 év alatti gyermekek A stiripentol kulcsfontosságú (pivotális) klinikai értékelését 3 éves és afeletti, SMEI-ben szenvedő gyermekek körében végezték. A stiripentol 3 év alatti, SMEI-ben szenvedő gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai döntést egyéni mérlegelés alapján kell meghozni, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat. Ebben a fiatalabb betegcsoportban, a stiripentollal történő kiegészítő terápiát csak abban az esetben szabad megkezdeni, amikor a SMEI-diagnózis klinikailag igazolt (lásd 5.1 pont). A stiripentol 12 hónapos kor alatti alkalmazásával kapcsolatban korlátozottak az adatok. Az ilyen korú gyermekeknél a stiripentol használatát a kezelőorvos folyamatos ellenőrzése mellett szabad végezni. 18 éves és annál idősebb betegek Nem gyűjtöttek elegendő számú felnőttről hosszú távú adatokat ahhoz, hogy a hatás fenntarthatóságát megerősítsék ebben a populációban. A kezelést addig kell folytatni, amíg hatásosság észlelhető. A stiripentollal egyidejűleg alkalmazott egyéb antiepileptikumok adagolásának módosítása Bár nem állnak rendelkezésre átfogó farmakológiai adatok a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatban, a klinikai tapasztalatok alapján, a stiripentollal együtt alkalmazott egyéb antiepileptikumok dózisának és adagolási sémájának módosításával kapcsolatban az alábbi tanácsokat kell figyelembe venni.

Klobazám

Valproát

A stiripentol és a valproát közötti metabolikus interakció lehetősége mérsékelt, így a valproát adagolását nem szükséges módosítani a stiripentol bevezetésekor, kivéve az esetleges klinikai biztonságossági okokból történő módosítást. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a gastrointestinalis rendszert érintő nemkívánatos reakciók (pl. étvágycsökkenés, testsúlycsökkenés) jelentkezése esetén a valproát napi adagját hetente 30%-kal csökkentették. Kóros laboratóriumi eredmények Kóros vérkép vagy májfunkciós vizsgálati eredmények esetén, betegenként egyedileg kell mérlegelni, hogy a stiripentol további alkalmazását folytatják, vagy az adagját módosítják, illetve szükség van-e ezzel párhuzamosan a klobazám és a valproát adagjának módosítására, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat (lásd 4.4 pont). A gyógyszerforma hatása A tasakos gyógyszerformuláció Cmax értéke valamivel magasabb mint a kapszuláké, ezért a formulációk nem bioekvivalensek egymással. Amennyiben a formulációk váltására kerülne sor, ajánlott ezt kórházi felügyelet mellett tenni, amennyiben problémák adódnának a tolerálhatósággal (lásd 5.2 pont).

Vese- és májelégtelenségben szenvedő betegek A stiripentol alkalmazása nem javasolt károsodott máj és/vagy vesefunkciójú betegek esetén (lásd 4.4 pont). A gyógyszer szedésének módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulát egy pohár vízzel egészben kell lenyelni. A stiripentolnak étellel való kölcsönhatásához lásd 4.5 pont.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Kórtörténetben szereplő, delírium formájában jelentkező pszichózis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pivotal klinikai vizsgálatokban nem vettek részt 3 év alatti gyermekek. Éppen ezért a 6 hónapos és 3 éves kor közötti gyerekeket a stiripentol terápia idején célszerű gondos megfigyelés alatt tartani. A stiripentol por belsőleges szuszpenzióhoz zacskóban, aszpartámot (fenilalanin-forrást) tartalmaz. Sem nem-klinikai, sem klinikai adatok nem állnak rendelkezésre az aszpartámnak a 12 hétnél kisebb korú csecsemőknél való értékelésére. Ezért fenilketonúriában szenvedők számára ártalmas lehet. A ritka glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert, mert a készítmény glükózt tartalmaz. Mivel az ízesítő alkotórész kis mennyiségű szorbitot tartalmaz, az örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. A gyógyszer tasakonként kevesebb mint 1mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, lényegében nátriummentesnek tekinthető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A stiripentolt befolyásoló lehetséges gyógyszerkölcsönhatások Nincs meghatározva, hogy az egyéb görcsgátló gyógyszerek milyen hatással vannak a stiripentol farmakokinetikájára. Nem ismert, hogy a CYP3A4 gátló makrolidok és azol típusú gombaellenes gyógyszerek, valamint ugyanezen enzim szubsztrátjai milyen hatást fejtenek ki a stiripentol metabolizmusára. Ugyanígy nem ismert, hogy a stiripentol milyen hatást fejt ki az említett gyógyszerek metabolizmusára. Laboratóriumi tanulmányok azt mutatták, hogy a stiripentol metabolizmusának 1. fázisát a CYP1A2, CYP2C19, valamint CYP3A4 enzimek, és valószínűleg más enzimek is katalizálják. Javasolt a fokozott odafigyelés, amikor a stiripentolt olyan anyagokkal együtt alkalmazzuk, amelyek gátolják vagy emelik az egyik vagy több enzim szintjét. A stiripentol hatása a citokróm P450 enzimekre. Számos ilyen kölcsönhatást részben igazoltak már az in vitro és a klinikai vizsgálatok. Az egyensúlyi gyógyszerszintek emelkedése stiripentol, valproát és klobazám egyidejű alkalmazása esetén hasonlóan alakul felnőtteknél, mint gyermekeknél, bár jelentős egyedi eltérések lehetnek. Terápiás koncentrációban a stiripentol jelentős mértékű gátló hatást fejt ki több CYP450 izoenzimre: például a CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimekre. Ennek eredményeként várhatóan előfordulnak a metabolikus eredetű farmakokinetikai kölcsönhatások más gyógyszerekkel. Ezek a kölcsönhatások valószínűleg azt eredményezik, hogy ezeknek a hatóanyagoknak a szisztémás koncentrációja megemelkedik, amely fokozhatja a farmakológiai hatást, illetve felerősítheti a mellékhatásokat. Fokozott körültekintéssel kell eljárni, ha a klinikai körülmények azt igénylik, hogy a stiripentolt olyan anyagokkal adjuk együtt, amelyek a CYP2C19 (pl. citalopram, omeprazol) vagy a CYP3A4 (pl. HIV-proteáz inhibitorok, antihisztaminok például asztemizol és klórfeniramin, kalciumcsatorna blokkolók, sztatinak, orális fogamzásgátló, kodein) enzimeken metabolizálódnak, mert fokozott a mellékhatások előfordulásának kockázata (lásd alább ebben a részben a görcsgátló gyógyszereket). A plazmakoncentráció, illetve a mellékhatások előfordulásának folyamatos ellenőrzése javasolt. Az adagolás módosítása válhat szükségessé. Kerülni kell az alacsony terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokkal való együttes alkalmazást, mert a súlyos mellékhatások előfordulásának kockázata jelentősen megnövekedhet. A CYP1A2 izoenzim lehetséges gátlásával kapcsolatban rendelkezésre álló adatok korlátozottak, ezért a nem zárható ki teljes mértékben a teofillinnel és koffeinnel kapcsolatos kölcsönhatás, mivel a teofillin és a koffein plazmaszintje megemelkedhet a lelassult májmetabolizmus következtében, amely mérgezést okozhat. Stiripentollal való egyidejű használatuk nem javasolt. Ez a figyelmeztetés nemcsak a gyógyszerekre vonatkozik (például: kóla, csokoládé, kávé, tea és energiaitalok), hanem

számos, gyermekeknek készült élelmiszerre is. A beteg nem ihat kólát, amely jelentős mennyiségű koffeint tartalmaz, és nem ehet csokoládét, amelyben nyomokban teofillin található (lásd 4.2 pont). Mivel a stiripentol klinikailag alkalmazott adagolás mellett kialakuló plazmakoncentrációban in vitro gátolja a CYP2D6 izoenzimet, az ezen az úton metabolizálódó anyagok, például: béta-blokkolók (propanolol, karvedilol, timolol), antidepresszánsok (fluoxetin, paroxetin, szertralin, imipramin, klomipramin), antipszichotikumok (haloperidol), fájdalomcsillapítók (kodein, dextrometorfan, tramadol), stiripentollal metabolikus kölcsönhatásba léphetnek. Az adagolás módosítására lehet szükség a CYP2D6 enzim által metabolizált anyagok esetén, amelyek dózisát egyedileg kell beállítani. A stiripentol lehetséges kölcsönhatása más gyógyszerekkel Megfelelő klinikai adatok hiányában, fokozott körültekintéssel kell eljárni az alábbi klinikailag releváns kölcsönhatással stiripentol esetén: Nemkívánatos kombinációk (kizárólag elkerülhetetlen esetben alkalmazható)

Anyarozs alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin)

Lehetséges végtagelhalás veszélyével járó ergotizmus (az anyarozs alkaloidok máj eliminációjának gátlása).

Cizaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

Szívritmuszavarok és különösen torsades de pointes/„wave burst” arrhythmia kockázatának növekedése.

Immunszuppresszív szerek (takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz)

Megemelkedik az immunszuppresszív szer vérszintje (csökkent májmetabolizmus).

Sztatinok (atorvasztatin, szimvasztatin stb.)

Midazolám, triazolám, alprazolám

A benzodiazepin plazmaszintje megemelkedhet a májban történő csökkent metabolizmus következtében, amely fokozott szedációt okozhat.

Klórpromazin

A stiripentol fokozza a klórpromazin centrális depresszív hatását.

Az egyéb epilepszia elleni gyógyszerekre (AED-k) kifejtett hatások

Topiramát

Levetiracetám

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az epilepsziával és a görcsgátló gyógyszerekkel kapcsolatos általános kockázat Kimutatták, hogy az epilepsziás nők utódainál a fejlődési rendellenességek prevalenciája kétháromszor nagyobb, mint az általános népesség körében tapasztalható kb. 3%-os arány. Bár egyéb tényezők, pl. az epilepszia is hozzájárulhatnak, a rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy ez a növekedés nagyrészt a kezelés miatt alakul ki. A kezelt betegcsoportban a politerápia esetén észlelték a fejlődési rendellenességek kialakulását. Az epilepszia elleni kezelést azonban nem szabad megszakítani a terhesség idején, mert a betegség súlyosbodása az anyára és a magzatra nézve is végzetes lehet. A stiripentollal összefüggő kockázatok Nincsenek a terhességre vonatkozó adatok. Állatkísérletek nem jeleztek közvetlen vagy közvetett káros hatást a terhességre, a magzati fejlődésre, szülésre és a posztnatális fejlődésre, az anyára nem mérgező adagok esetén (lásd 5.3 pont). A gyógyszer indikációját figyelembe véve a stiripentol alkalmazása terhes, illetve fogamzóképes nők körében nem várható. A stiripentol terhesség idején történő alkalmazásáról egyedi mérlegelés alapján kell dönteni, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat. Terhes nőknek történő felíráskor fokozott körültekintéssel kell eljárni, illetve alkalmazása esetén célszerű hatékony fogamzásgátlást alkalmazni. Szoptatás Az anyatejbe történő kiválasztódással kapcsolatos humán vizsgálatok hiányában, illetve tekintve, hogy a stiripentol kecskékben szabadon átkerül a plazmából a tejbe, a kezelés alatt nem javasolt a szoptatás. Ha a stiripentol-terápiát szoptatás idején is folytatják, akkor a szoptatott csecsemőt gondos megfigyelés alatt kell tartani, hogy nem jelentkeznek-e nemkívánatos hatások. Termékenység Az állatkísérletek során nem észlelték a stiripentol fogamzóképességre gyakorolt hatását (lásd 5.3 rész). Nincs erre vonatkozó klinikai adat, az emberi szervezetre jelentett potenciális kockázat ismeretlen.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a következők voltak: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatok alapján nem megállapítható). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem Ritka Nem ismert

enkénti gyakori gyakori

kategóriák

(MedDRA terminológia) Vérképzőszerv Neutropenia Thrombocytope i és nia*

nyirokrendsze

ri betegségek

és tünetek

Anyagcsere- és Anorexia,

táplálkozási	étvágycsökke
betegségek és	nés,
tünetek	testtömegcsö

kkenés Pszichiátriai Insomnia Agresszivitás, kórképek ingerlékenysé g, viselkedési zavarok, dacos viselkedés, túlzott izgatottság, alvászavarok Idegrendszeri Álmosság, Hyperkinesiák

betegségek és ataxia, izom-

tünetek hypotonia, dystonia

Szembetegsége Diplopia

k és szemészeti

tünetek

Emésztőrends Hányinger, zeri hányás

betegségek és

tünetek

A bőr és a bőr	Fotoszenzitiv
alatti szövetek	itás,
betegségei és	bőrkiütés,
tünetei	bőrallergia,

urticaria Általános Kimerültség

tünetek, az

alkalmazást

helyén fellépő

reakciók

Laboratóriumi Emelkedett γ- kóros és egyéb GT májfunkciós

vizsgálatok értékek

eredményei

Szervrendszer Nagyon Gyakori Nem Ritka Nem ismert

enkénti gyakori gyakori

kategóriák

(MedDRA terminológia)

Fertőzések és	Pneumonia,
parazitafertőz	aspiratiót
ések	követő

pneumonia

A thrombocytopeniára vonatkozó adatok mindkét klinikai vizsgálatból, valamint a forgalomba

hozatal utáni tapasztalatokból származnak. A kiemelt mellékhatások leírása A fenti nemkívánatos mellékhatások többsége gyakran a többi görcsgátló gyógyszer plazmakoncentrációjának emelkedése miatt jelentkezik (lásd 4.4 és 4.5 pont), és ezen gyógyszerek adagjának csökkentése után megszűnik. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségeken keresztül.

4.9 Túladagolás

Klinikai túladagolással kapcsolatban nincsenek adatok. A kezelés támogató (intenzívosztályon elvégzett tüneti beavatkozások).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Egy francia jótékonysági programban 6 hónapos kortól vontak be gyerekeket, mert a Dravetszindróma diagnózisát ebben a korban lehet biztonsággal megállapítani. A Diacomit 3 év alatti, SMEIben szenvedő gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai döntést egyéni mérlegelés alapján kell meghozni, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat (lásd 4.2 pont). Negyvenegy SMEI-ben szenvedő gyermeket vontak be egy randomizált, placebo-kontrollált, kiegészítéses vizsgálatba. 1 hónapos kiindulási periódust követően, a 2 hónapos kettős vak időszakban a valproát és klobazám kezelést placebóval (n=20) vagy stiripentollal (n=21) egészítették ki. Ezután a betegek nyílt elrendezésben kaptak stiripentolt. Azt a beteget tekintették reszpondernek, akiknél a klónusos (vagy tónusos-klónusos) görcsök gyakorisága a kettős vak periódus második hónapja során több mint 50%-kal csökkent a kiindulási időszakhoz képest. 15 (71%) beteg reagált a stiripentolra (responder) (ide értve azt a kilencet, akiknél egyáltalán nem fordultak elő klónusos vagy tónusosklónusos görcsök), míg a placebo csoportban mindössze 1 (5%) responder volt (mindegyiküknél előfordultak görcsrohamok; stiripentol 95% CI 52,1-90,7 vs. placebo 0-14,6). A különbség 95%-os konfidencia intervalluma 42,2-85,7 volt. A kiindulási értékhez viszonyított változás százalékos aránya magasabb volt sritipentol (-69%), mint a placebo (+7%) esetén, p<0,0001. A stiripentolt kapó csoportban 21 betegnél jelentkeztek közepes erősségű mellékhatások (álmosság, étvágytalanság, míg a placebo csoportban 8 betegnél, de a mellékhatások a párhuzamosan adott gyógyszer adagjának csökkentése után a 21 betegből 12 esetben megszűntek (Chiron és mások, Lancet, 2000). Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai vizsgálati adatok, amelyek alátámasztják az 50 mg/kg-nál nagyobb napi adagban alkalmazott stiripentol klinikai biztonságosságát. Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai vizsgálati adatok, melyek a stiripentol monoterápia Dravet-szindrómában történő alkalmazását támasztanák alá.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A stiripentollal kapcsolatosan az alábbi farmakokinetikai tulajdonságokról számoltak be az egészséges felnőtt önkéntesekkel, illetve felnőtt betegekkel elvégzett vizsgálatokban. Felszívódás A stiripentol gyorsan felszívódik, maximális plazma koncentrációját a beadást követően kb. 1,5 óra múlva éri el. A stiripentol abszolút biohasznosulása nem ismert, intravénásan adott gyógyszerforma vizsgálat céljából nem érhető el. Szájon át történő beadás után jól felszívódik, és az így bevitt adag legnagyobb része a vizelettel ürül. A kapszulák és a tasakos formulációjú, belsőleges szuszpenzióhoz való por közötti relatív biohasznosulást egészséges férfi önkéntesek bevonásával, egyszeri 1000 mg mennyiség szájon át történő alkalmazását követően vizsgálták. A két formuláció az AUC tekintetében bioekvivalens, de a Cmax tekintetében nem. A tasakos formuláció esetében a Cmax értékek valamivel (23 %-kal) magasabbak voltak a kapszulához viszonyítva, ezért ezen a téren nem feleltek meg a bioekvivalencia követelményeinek. A Tmax érték hasonló volt mindkét formuláció esetében. A stiripentol tartalmú kapszuláról a belsőleges szuszpenzióhoz való porra való áttéréskor kórházi felügyelet javasolt. Eloszlás A stiripentol nagymértékben kötődik a keringő plazmafehérjékhez (kb. 99%-ban). Elimináció A szisztémás stiripentol expozíciója az adaggal arányosnál jelentősen nagyobb mértékben nő. A plazma clearance nagy adagok esetén jelentősen csökken; 600 mg/nap adag esetén kb. 40 l/kg/napról, amely 2400 mg adagnál kb. 8 l/kg/napra csökken. A stiripentol ismételt alkalmazása esetén a clearance

lecsökken, feltehetőleg a metabolizmusért felelős citokróm P450 izoenzimek gátlása miatt. Az eliminációs felezési idő 4,5 és 13 óra közötti tartományban volt, és az adaggal együtt emelkedik. Biotranszformáció A stiripentol nagymértékben metabolizálódik, 13 különböző metabolitot találtak a vizeletben. A metabolizmus fő útvonalai a demetilálás és glükuronid-képzés, bár a folyamatokban résztvevő enzimeket még nem sikerült pontosan azonosítani. A laboratóriumi tanulmányok alapján, a legfőbb máj citokróm P450 izoenzimeket, melyek az 1. fázisú metabolizmusban vesznek részt, CYP1A2, CYP2C19 és CYP3A4 enzimeknek tekintik. Kiválasztás A stiripentol legnagyobb része a vesén keresztül választódik ki. A stiripentol vizeletben megtalálható metabolitjai együttesen a per os adag legnagyobb részét (73%) kiteszik, míg 12-24% található meg a székletben, változatlan formában. Gyermekgyógyászati populációs farmakokinetikai vizsgálat A populáció farmakokinetikai vizsgálata 35, Dravet szindrómás gyermeken került elvégzésre, akiket stiripentollal és két olyan anyaggal, valproáttal és klobazámmal kezeltek, melyek jelen ismeretek szerint nincsenek hatással a stiripentol farmakokinetikájára. A medián életkor 7,3 év volt (szélsőértékek: 1 – 17,6 év) és a stiripentol medián napi adagja 45,4 mg/kg/nap volt (szélsőértékek: 27,1 - 89,3 mg/kg/nap), két vagy három külön dózisban adva. Az adatok leginkább egy egy kompartmentes modellel, első rendű abszorpciós és eliminációs -1 folyamatokkal mutattak egyezést. A populáció becsült abszorpciós ráta Ka állandója 2,8 óra volt (a random hatástól való standard deviáció = 122%). A clearance és a megoszlási volumen allometrikus modellel függött össze a testtömeggel, melynek exponensei sorrendben 0,433 és 1 voltak: ahogy a testtömeg 10-ről 60 kg-ra nőtt, a látszólagos orális clearance 2,60-ról 5,56 l/órára és a látszólagos megoszlási volumen 32,0-ről 191,8 l-re nőtt. Ennek eredményeképpen az eliminációs felezési idő 8,5 óráról (10 kg) 23,5 órára (60 kg) nőtt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Povidon A típusú karboximetil-keményítő-nátrium Glükózoldat, porlasztva szárított Eritrozin (E127) Titán-dioxid (E171) Aszpartám (E951) Tutti-frutti aroma (szorbitot tartalmaz) Karmellóz-nátrium Hidroxietilcellulóz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében a gyógyszert tartsa megfelelően lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A zacskók papír/alumínium/polietilén filmből készülnek. 1 doboz 30, 60 és 90 zacskót tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biocodex, 22 rue des Aqueducs, 94250 Gentilly, Franciaország.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/367/007-9

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma : 2007. január 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. szeptember 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Diacomit 500 mg por belsőleges szuszpenzióhoz tasakban

500 mg stiripentol zacskónként. Ismert hatású segédanyagok 5 mg aszpartám, 1000 mg porlasztott glükóz oldat és 4,8 mg szorbit zacskónként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz Halvány rózsaszín kristályos por

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

4.2 Adagolás és alkalmazás

6 évnél fiatalabb gyermekek a harmadik héten további 20 mg/ttkg/nap adagot kell kapjanak, így érve

el három hét alatt a javasolt 50 mg/ttkg/nap adagot;

6 és 12 év közti gyermekek esetén minden héten további 10 mg/ttkg/nap mértékben kell növelni az

adagolást, így esetükben négy hét alatt érhető el a javasolt 50 mg/ttkg/nap adagolás;

12 éves és annál idősebb gyermekek és serdülők esetén minden héten további 5 mg/ttkg/nap

mértékben kell növeli az adagolást, amíg az orvos megítélése szerint el nem érik az optimális adagolást.

Klobazám

Valproát

A stiripentol és a valproát közötti metabolikus interakció lehetősége mérsékelt, így a valproát adagolását nem szükséges módosítani a stiripentol bevezetésekor, kivéve az esetleges klinikai biztonságossági okokból történő módosítást. A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban a gastrointestinalis rendszert érintő nemkívánatos reakciók (pl. étvágycsökkenés, testsúlycsökkenés) jelentkezése esetén a valproát napi adagját hetente 30%-kal csökkentették. Kóros laboratóriumi eredmények Kóros vérkép vagy májfunkciós vizsgálati eredmények esetén, betegenként egyedileg kell mérlegelni, hogy a stiripentol további alkalmazását folytatják, vagy az adagját módosítják, illetve szükség van-e ezzel párhuzamosan a klobazám és a valproát adagjának módosítására, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat (lásd 4.4 pont). A gyógyszerforma hatása A tasakos gyógyszerformuláció Cmax értéke valamivel magasabb mint a kapszuláké, ezért a formulációk nem bioekvivalensek egymással. Amennyiben a formulációk váltására kerülne sor, ajánlott ezt kórházi felügyelet mellett tenni, amennyiben problémák adódnának a tolerálhatósággal (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Kórtörténetben szereplő, delírium formájában jelentkező pszichózis.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pivotal klinikai vizsgálatokban nem vettek részt 3 év alatti gyermekek. Éppen ezért a 6 hónapos és 3 éves kor közötti gyerekeket a stiripentol terápia idején célszerű gondos megfigyelés alatt tartani. A Diacomit por belsőleges szuszpenzióhoz zacskóban, aszpartámot (fenilalanin-forrást) tartalmaz. Sem nem-klinikai, sem klinikai adatok nem állnak rendelkezésre az aszpartámnak a 12 hétnél kisebb korú csecsemőknél való értékelésére.Ezért fenilketonúriában szenvedők számára ártalmas lehet. A ritka glükóz-galaktóz felszívódási zavarban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert, mert a készítmény glükózt tartalmaz. Mivel az ízesítő alkotórész kis mennyiségű szorbitot tartalmaz, az örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. A gyógyszer tasakonként kevesebb mint 1mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz, lényegében nátriummentesnek tekinthető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A stiripentolt befolyásoló lehetséges gyógyszerkölcsönhatások Nincs meghatározva, hogy az egyéb görcsgátló gyógyszerek milyen hatással vannak a stiripentol farmakokinetikájára. Nem ismert, hogy a CYP3A4 gátló makrolidok és azol típusú gombaellenes gyógyszerek, valamint ugyanezen enzim szubsztrátjai milyen hatást fejtenek ki a stiripentol metabolizmusára. Ugyanígy nem ismert, hogy a stiripentol milyen hatást fejt ki az említett gyógyszerek metabolizmusára. Laboratóriumi tanulmányok azt mutatták, hogy a stiripentol metabolizmusának 1. fázisát a CYP1A2, CYP2C19, valamint CYP3A4 enzimek, és valószínűleg más enzimek is katalizálják. Javasolt a fokozott odafigyelés, amikor a stiripentolt olyan anyagokkal együtt alkalmazzuk, amelyek gátolják vagy emelik az egyik vagy több enzim szintjét. A stiripentol hatása a citokróm P450 enzimekre. Számos ilyen kölcsönhatást részben igazoltak már az in vitro és a klinikai vizsgálatok. Az egyensúlyi gyógyszerszintek emelkedése stiripentol, valproát és klobazám egyidejű alkalmazása esetén hasonlóan alakul felnőtteknél, mint gyermekeknél, bár jelentős egyedi eltérések lehetnek. Terápiás koncentrációban a stiripentol jelentős mértékű gátló hatást fejt ki több CYP450 izoenzimre: például a CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimekre. Ennek eredményeként várhatóan előfordulnak a metabolikus eredetű farmakokinetikai kölcsönhatások más gyógyszerekkel. Ezek a kölcsönhatások valószínűleg azt eredményezik, hogy ezeknek a hatóanyagoknak a szisztémás koncentrációja megemelkedik, amely fokozhatja a farmakológiai hatást, illetve felerősítheti a mellékhatásokat. Fokozott körültekintéssel kell eljárni, ha a klinikai körülmények azt igénylik, hogy a stiripentolt olyan anyagokkal adjuk együtt, amelyek a CYP2C19 (pl. citalopram, omeprazol) vagy a CYP3A4 (pl. HIV-proteáz inhibitorok, antihisztaminok például asztemizol és klórfeniramin, kalciumcsatorna blokkolók, sztatinak, orális fogamzásgátló, kodein) enzimeken metabolizálódnak, mert fokozott a mellékhatások előfordulásának kockázata (lásd alább ebben a részben a görcsgátló gyógyszereket). A plazmakoncentráció, illetve a mellékhatások előfordulásának folyamatos ellenőrzése javasolt. Az adagolás módosítása válhat szükségessé. Kerülni kell az alacsony terápiás indexű CYP3A4 szubsztrátokkal való együttes alkalmazást, mert a súlyos mellékhatások előfordulásának kockázata jelentősen megnövekedhet. A CYP1A2 izoenzim lehetséges gátlásával kapcsolatban rendelkezésre álló adatok korlátozottak, ezért a nem zárható ki teljes mértékben a teofillinnel és koffeinnel kapcsolatos kölcsönhatás, mivel a teofillin és a koffein plazmaszintje megemelkedhet a lelassult májmetabolizmus következtében, amely mérgezést okozhat. Stiripentollal való egyidejű használatuk nem javasolt. Ez a figyelmeztetés nemcsak a gyógyszerekre vonatkozik (például: kóla, csokoládé, kávé, tea és energiaitalok), hanem

Anyarozs alkaloidok (ergotamin, dihidroergotamin)

Lehetséges végtagelhalás veszélyével járó ergotizmus (az anyarozs alkaloidok máj eliminációjának gátlása).

Cizaprid, halofantrin, pimozid, kinidin, bepridil

Szívritmuszavarok és különösen torsades de pointes/„wave burst” arrhythmia kockázatának növekedése.

Immunszuppresszív szerek (takrolimusz, ciklosporin, szirolimusz)

Megemelkedik az immunszuppresszív szer vérszintje (csökkent májmetabolizmus).

Sztatinok (atorvasztatin, szimvasztatin stb.)

Midazolám, triazolám, alprazolám

A benzodiazepin plazmaszintje megemelkedhet a májban történő csökkent metabolizmus következtében, amely fokozott szedációt okozhat.

Klórpromazin

A stiripentol fokozza a klórpromazin centrális depresszív hatását.

Az egyéb epilepszia elleni gyógyszerekre (AED-k) kifejtett hatások

Topiramát

Levetiracetám

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Szervrendszerenk Nagyon Gyakori Nem Ritka Nem ismert

énti kategóriák gyakori gyakori

(MedDRA terminológia) Vérképzőszervi és Neutropenia Thrombocytope

nyirokrendszeri nia*

betegségek és

tünetek

Anyagcsere- és	Anorexia,
táplálkozási	étvágycsökke
betegségek és	nés,
tünetek	testtömegcsö

kkenés Pszichiátriai Insomnia Agresszivitás, kórképek ingerlékenysé g, viselkedési zavarok, dacos viselkedés, túlzott izgatottság, alvászavarok Idegrendszeri Álmosság, Hyperkinesiák

betegségek és ataxia, izom-

tünetek hypotonia, dystonia

Szembetegségek és Diplopia

szemészeti tünetek

Emésztőrendszeri Hányinger,

betegségek és hányás

tünetek

A bőr és a bőr	Fotoszenzitiv
alatti szövetek	itás,
betegségei és	bőrkiütés,
tünetei	bőrallergia,

urticaria

Általános tünetek, Kimerültség

az alkalmazást

helyén fellépő

reakciók

Szervrendszerenk Nagyon Gyakori Nem Ritka Nem ismert

énti kategóriák gyakori gyakori

(MedDRA terminológia) Laboratóriumi és Emelkedett γ- kóros

egyéb vizsgálatok GT májfunkciós

eredményei értékek

Fertőzések és Pneumonia,

parazitafertőzések aspiratiót

követő pneumonia

A thrombocytopeniára vonatkozó adatok mindkét klinikai vizsgálatból, valamint a forgalomba

4.9 Túladagolás

Klinikai túladagolással kapcsolatban nincsenek adatok. A kezelés támogató (intenzívosztályon elvégzett tüneti beavatkozások).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A stiripentol kulcsfontosságú (pivotális) klinikai értékelését 3 éves és afeletti SMEI-ben szenvedő gyermekek körében végezték. Egy francia jótékonysági programban 6 hónapos kortól vontak be gyerekeket, mert a Dravetszindróma diagnózisát ebben a korban lehet biztonsággal megállapítani. A Diacomit 3 év alatti, SMEIben szenvedő gyermekeknél történő alkalmazásával kapcsolatos klinikai döntést egyéni mérlegelés alapján kell meghozni, figyelembe véve a lehetséges klinikai előnyöket és kockázatokat (lásd 4.2 pont). Negyvenegy SMEI-ben szenvedő gyermeket vontak be egy randomizált, placebo-kontrollált, kiegészítéses vizsgálatba. 1 hónapos kiindulási periódust követően, a 2 hónapos kettős vak időszakban a valproát és klobazám kezelést placebóval (n=20) vagy stiripentollal (n=21) egészítették ki. Ezután a betegek nyílt elrendezésben kaptak stiripentolt. Azt a beteget tekintették reszpondernek, akiknél a klónusos (vagy tónusos-klónusos) görcsök gyakorisága a kettős vak periódus második hónapja során több mint 50%-kal csökkent a kiindulási időszakhoz képest. 15 (71%) beteg reagált a stiripentolra (responder) (ide értve azt a kilencet, akiknél egyáltalán nem fordultak elő klónusos vagy tónusosklónusos görcsök), míg a placebo csoportban mindössze 1 (5%) responder volt (mindegyiküknél előfordultak görcsrohamok; stiripentol 95% CI 52,1-90,7 vs. placebo 0-14,6). A különbség 95%-os konfidencia intervalluma 42,2-85,7 volt. A kiindulási értékhez viszonyított változás százalékos aránya magasabb volt sritipentol (-69%), mint a placebo (+7%) esetén, p<0,0001. A stiripentolt kapó csoportban 21 betegnél jelentkeztek közepes erősségű mellékhatások (álmosság, étvágytalanság, míg a placebo csoportban 8 betegnél, de a mellékhatások a párhuzamosan adott gyógyszer adagjának csökkentése után a 21 betegből 12 esetben megszűntek (Chiron és mások, Lancet, 2000). Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai vizsgálati adatok, amelyek alátámasztják az 50 mg/kg-nál nagyobb napi adagban alkalmazott stiripentol klinikai biztonságosságát. Nem állnak rendelkezésre olyan klinikai vizsgálati adatok, melyek a stiripentol monoterápia Dravet-szindrómában történő alkalmazását támasztanák alá.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

amely 2400 mg adagnál kb. 8 l/kg/napra csökken. A stiripentol ismételt alkalmazása esetén a clearance lecsökken, feltehetőleg a metabolizmusért felelős citokróm P450 izoenzimek gátlása miatt. Az eliminációs felezési idő 4,5 és 13 óra közötti tartományban volt, és az adaggal együtt emelkedik. Biotranszformáció A stiripentol nagymértékben metabolizálódik, 13 különböző metabolitot találtak a vizeletben. A metabolizmus fő útvonalai a demetilálás és glükuronid-képzés, bár a folyamatokban résztvevő enzimeket még nem sikerült pontosan azonosítani. A laboratóriumi tanulmányok alapján, a legfőbb máj citokróm P450 izoenzimeket, melyek az 1. fázisú metabolizmusban vesznek részt, CYP1A2, CYP2C19 és CYP3A4 enzimeknek tekintik. Kiválasztás A stiripentol legnagyobb része a vesén keresztül választódik ki. A stiripentol vizeletben megtalálható metabolitjai együttesen a per os adag legnagyobb részét (73%) kiteszik, míg 12-24% található meg a székletben, változatlan formában. Gyermekgyógyászati populációs farmakokinetikai vizsgálat A populáció farmakokinetikai vizsgálata 35, Dravet szindrómás gyermeken került elvégzésre, akiket stiripentollal és két olyan anyaggal, valproáttal és klobazámmal kezeltek, melyek jelen ismeretek szerint nincsenek hatással a stiripentol farmakokinetikájára. A medián életkor 7,3 év volt (szélsőértékek: 1 – 17,6 év) és a stiripentol medián napi adagja 45,4 mg/kg/nap volt (szélsőértékek: 27,1 - 89,3 mg/kg/nap), két vagy három külön dózisban adva. Az adatok leginkább egy egy kompartmentes modellel, első rendű abszorpciós és eliminációs -1 folyamatokkal mutattak egyezést. A populáció becsült abszorpciós ráta Ka állandója 2,8 óra volt (a random hatástól való standard deviáció = 122%). A clearance és a megoszlási volumen allometrikus modellel függött össze a testtömeggel, melynek exponensei sorrendben 0,433 és 1 voltak: ahogy a testtömeg 10-ről 60 kg-ra nőtt, a látszólagos orális clearance 2,60-ról 5,56 l/órára és a látszólagos megoszlási volumen 32,0-ről 191,8 l-re nőtt. Ennek eredményeképpen az eliminációs felezési idő 8,5 óráról (10 kg) 23,5 órára (60 kg) nőtt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében a gyógyszert tartsa megfelelően lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A zacskók papír/alumínium/polietilén filmből készülnek. 1 doboz 30, 60 és 90 zacskót tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biocodex, 22 rue des Aqueducs, 94250 Gentilly, Franciaország.

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/06/367/010-12

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. január 4. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. szeptember 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.