Dimethyl fumarate Accord 120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dimethyl fumarate Accord 120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Dimethyl fumarate Accord 240 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dimethyl fumarate Accord 120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 120 mg dimetil-fumarátot tartalmaz gyomornedv-ellenálló kemény kapszulánként. Dimethyl fumarate Accord 240 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 240 mg dimetil-fumarátot tartalmaz gyomornedv-ellenálló kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula (gyomornedv-ellenálló kapszula) Dimethyl fumarate Accord 120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 0-s méretű (körülbelül 21,3 × 7,5 mm), gyomornedv-ellenálló kemény zselatinkapszula zöld színű felső résszel és fehér színű alsó résszel, amelyre fekete tintával „HR1” jelölés van nyomtatva. A kapszula fehér vagy csaknem fehér, kerek, bikonvex, bélben oldódó réteggel bevont, mindkét oldalukon jelölés nélküli minitablettákat tartalmaz. Dimethyl fumarate Accord 240 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 0-s méretű (körülbelül 21,3 × 7,5 mm), gyomornedv-ellenálló kemény zselatinkapszula zöld színű felső résszel és zöld színű alsó résszel, amelyre fekete tintával „HR2” jelölés van nyomtatva. A kapszula fehér vagy csaknem fehér, kerek, bikonvex, bélben oldódó réteggel bevont, mindkét oldalukon jelölés nélküli minitablettákat tartalmaz.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dimethyl fumarate Accord a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőttek és 13 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező szakorvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Adagolás A kezdő adag naponta kétszer 120 mg. Hét nap után az adagot a naponta kétszer 240 mg-os ajánlott fenntartó dózisra kell emelni (lásd 4.4 pont). Ha a beteg kihagy egy adagot, nem szabad kétszeres adagot bevennie. A beteg csak abban az esetben veheti be a kihagyott adagot, ha az adagok bevétele között eltelik 4 óra. Ellenkező esetben a betegnek

meg kell várnia a következő adag esedékes időpontját. Az adag naponta kétszer 120 mg-ra történő ideiglenes csökkentése mérsékelheti a kipirulás és az emésztőrendszert érintő mellékhatások előfordulását. Az ajánlott naponta kétszer 240 mg-os fenntartó adagra 1 hónapon belül vissza kell állni. A Dimethyl fumarate Accord-ot étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik kipirulást vagy az emésztőrendszert érintő mellékhatásokat tapasztalnak, a Dimethyl fumarate Accord étkezés közben történő bevétele javíthatja a tolerálhatóságot (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont). Különleges betegcsoportok Idősek A Dimethyl fumarate Accord-dal végzett klinikai vizsgálatokban korlátozott volt az 55 éves vagy ennél idősebb betegek expozíciója, és a vizsgálatokba bevont 65 éves vagy ennél idősebb betegek száma nem volt elegendő annak megállapításához, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2 pont). A hatóanyag hatásmechanizmusát alapul véve, elméletileg semmi sem indokolja az adagolás módosítását időseknél. Vese- és májkárosodás A Dimethyl fumarate Accord-ot nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2 pont). A súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az adagolás felnőtteknél és 13 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél azonos. A 10–12 éves gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát vagy annak tartalmát nem szabad összetörni, szétválasztani, feloldani, elszopogatni vagy elrágni, mivel a minitabletták gyomornedv-ellenálló bevonata védi az emésztőrendszert a készítmény irritáló hatásaitól.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Feltételezett vagy igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vér-/laboratóriumi vizsgálatok Vesefunkció Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek vesefunkciós laboratóriumi vizsgálati eredményeinek változásait észlelték (lásd 4.8 pont). Ezeknek a változásoknak a klinikai következményei nem ismertek. Javasolt vesefunkciós vizsgálatot (pl. kreatinin, vér urea nitrogén

(BUN), vizeletvizsgálat) végezni a kezelés megkezdése előtt, 3 és 6 hónappal a kezelés után, ezt követően 6–12 havonta, valamint, ha klinikailag indokolt. Májfunkció A dimetil-fumaráttal végzett kezelés gyógyszer okozta májkárosodást eredményezhet, beleértve a májenzimszint-emelkedést (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] legalább 3-szorosára), valamint az összbilirubinszint-emelkedést (≥ 2 × ULN) is. Ez jelentkezhet napok, több hét vagy hosszabb idő elteltével is. A kezelés abbahagyása után a mellékhatások elmúlását figyelték meg. A szérumtranszaminázok (-aminotranszferázok) (pl. glutamát-piruvát-transzamináz [GPT], más néven alanin-aminotranszferáz [ALAT], illetve a glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szintjét és az összbilirubinszintet javasolt meghatározni a kezelés megkezdése előtt, valamint klinikailag indokolt esetben a kezelés alatt. Lymphocyták A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél lymphopenia alakulhat ki (lásd 4.8 pont). Közvetlenül a dimetil-fumarát-kezelés megkezdése előtt a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni. Ha az eredmények szerint a lymphocytaszám a normál tartomány alatt van, akkor alaposan ki kell vizsgálni a lehetséges kiváltó okokat a kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumarátot nem vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél már a kezelés megkezdése előtt alacsony lymphocytaszámot állapítottak meg, így körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor. A kezelés nem kezdhető el olyan betegeknél, akiknél súlyos lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám 9 alacsonyabb, mint 0,5 × 10 /l). A kezelés megkezdése után 3 havonta a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni. A PML megnövekedett kockázata miatt a lymphopeniás betegeknél fokozott odafigyelés javasolt, az alábbiak szerint:

• A kezelést le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél több mint 6 hónapon keresztül súlyos

9 lymphopenia áll fenn (a lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5 × 10 /l).

• Azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám több mint 6 hónapon keresztül

9 mérsékelt csökkenést mutat (eléri vagy meghaladja a 0,5 × 10 /l értéket, de alacsonyabb, mint 9 0,8 × 10 /l), a dimetil-fumarát-kezelés előny/kockázat arányát újra kell értékelni.

• Azoknál a beteknél, akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb az intézményi laboratóriumi

referenciatartomány által meghatározott normál érték alsó határánál (lower limit of normal, LLN), az abszolút lymphocytaszám rendszeres monitorozása javasolt. Mérlegelni kell azokat a tényezőket, amelyek a PML kockázatát az egyes betegeknél tovább növelhetik (lásd alább a PML-re vonatkozó alfejezetet). A lymphocytaszámot annak helyreállásáig nyomon kell követni (lásd 5.1 pont). A lymphocytaszám helyreállása esetén, alternatív kezelési lehetőségek hiányában, a kezelés megszakítását követően a dimetil-fumarát alkalmazásának esetleges újraindításáról a klinikai állapot alapján kell döntést hozni. Mágneses rezonanciás képalkotás (MR-vizsgálat) A dimetil-fumarát-kezelés megkezdése előtt kiindulási (általában 3 hónapnál nem régebbi) MRfelvételnek kell rendelkezésre állnia referenciaként. A további MR-felvételek szükségességét a nemzeti és intézményi ajánlások alapján kell megfontolni. Az MR-vizsgálat elvégzése megfontolható a PML megnövekedett kockázatának kitett betegeknél, állapotuk fokozott figyelemmel történő megfigyelésének részeként. A PML klinikai gyanúja esetén, diagnosztikai célból, azonnal MRvizsgálatot kell végezni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél PML-ről számoltak be (lásd 4.8 pont). A PML opportunista fertőzés, amelyet a John–Cunningham-vírus (JCV) okoz, és amely halálos kimenetelű lehet, vagy súlyos egészségkárosodást okozhat.

PML-esetek fordultak elő dimetil-fumarát és egyéb fumarát-tartalmú gyógyszerek alkalmazásakor, lymphopenia fennállása esetén (LLN-nél alacsonyabb lymphocytaszám). Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a kockázat nem zárható ki az enyhe lymphopeniát mutató betegeknél sem. Lymphopenia fennállása esetén a PML megnövekedett kockázatához hozzájáruló további tényezők a következők lehetnek:

• A dimetil-fumarát-kezelés időtartama. A PML-esetek körülbelül 1–5 év kezelés után fordultak

elő, habár a kezelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert.

• Az immunvédekezésben fontos szerepet játszó CD4+ és különösen a CD8+ T-lymphocytasejtek

számának nagymértékű csökkenése (lásd 4.8 pont.).

• Korábbi immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápia (lásd alább).

Az orvosoknak értékelést kell végezniük a betegeiknél annak meghatározására, hogy a tünetek neurológiai rendellenességet jeleznek-e, és ha igen, akkor azok az SM jellemző tünetei vagy esetleg PML-re utalnak. A PML-re utaló első jel vagy tünet megjelenésekor a dimetil-fumarát-kezelést fel kell függeszteni és el kell végezni a megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat, beleértve a JCV DNS kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) módszerével történő kimutatását is a cerebrospinális folyadékban. A PML tünetei hasonlóak lehetnek a sclerosis multiplex relapszusához. A PML-lel járó jellegzetes tünetek sokfélék, napok vagy hetek alatt súlyosbodnak, kialakulhat többek között a test egyoldali, progresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar, valamint zavartsághoz és személyiségváltozásokhoz vezető, a gondolkodásban, az emlékezőképességben és a tájékozódásban bekövetkező változások. Az orvosoknak különösen figyelniük kell a PML-re utaló olyan tünetekre, amelyeket a beteg nem biztos, hogy észrevesz. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoztassák partnerüket vagy gondozójukat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket is, amelyeket a betegek nem. PML csak JCV-fertőzés esetén alakulhat ki. Figyelembe kell venni, hogy a dimetil-fumarát-kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia anti-JCV antitest vizsgálat eredményeire gyakorolt hatását. Azt is meg kell jegyezni, hogy egy negatív anti-JCV antitest vizsgálati eredmény (normál lymphocytaszám mellett) nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét. Ha a betegnél PML alakul ki, a dimetil-fumarát-kezelést végleg le kell állítani. Korábbi kezelés immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiával Nem végeztek vizsgálatokat a dimetil-fumarát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a betegek más betegségmódosító kezelésről dimetil-fumarátra történő átállítása során. Lehetséges, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a korábbi immunszuppresszív kezelés hozzájárul a PML kialakulásához. PML-eseteket jelentettek olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, amely gyógyszernél a PML kockázata bizonyított. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy a natalizumab-kezelés közelmúltbeli abbahagyását követően fellépő PML-esetekben előfordulhat, hogy nincs lymphopenia. Továbbá, a dimetil-fumarát-kezeléssel összefüggő, igazolt PML-esetek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik korábban immunmoduláló kezelést kaptak. Amikor a betegeket más betegségmódosító kezelésről dimetil-fumarátra állítják át, figyelembe kell venni a másik kezelésben alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmechanizmusát. Ezzel elkerülhető az additív immunrendszeri hatás, és egyúttal csökkenthető az SM reaktiválódásának

kockázata. A dimetil-fumarát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres időközönként teljes vérvizsgálatot javasolt végezni (lásd fent a Vér-/laboratóriumi vizsgálatok pontot). Súlyos vese- vagy májkárosodás A dimetil-fumarátot nem vizsgálták súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor (lásd 4.2 pont). Súlyos aktív emésztőrendszeri betegség A dimetil-fumarátot nem vizsgálták súlyos, aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek esetében. Kipirulás Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 34%-ánál jelentkezett kipirulás. A kipirulás az azt tapasztaló betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Azoknál a betegeknél, akiknél a kipirulás nem tolerálható, hasznos lehet 75 mg, gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavval történő, rövid ideig tartó kezelés (lásd 4.5 pont). Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a kipirulás előfordulása és súlyossága az acetilszalicilsav adagolási időszakában alacsonyabb volt. Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt 2560 betegből 3 főnél jelentkezett súlyos kipirulásos tünet, amelyeket valószínűleg túlérzékenység vagy anaphylaxiás reakció okozott. Ezek a mellékhatások nem voltak életet veszélyeztetők, azonban kórházi kezelést igényeltek. A készítményt felíró orvosoknak és a betegeknek tudniuk kell, hogy súlyos kipirulásos reakciók esetében ilyen lehetőség is bekövetkezhet (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont). Anaphylaxiás reakciók A forgalomba hozatalt követően a dimetil-fumarát alkalmazása után jelentkező anaphylaxia/anaphylactoid reakció eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Tünetei közé tartozhatnak a dyspnoe, hypoxia, hypotonia, angiooedema, bőrkiütés vagy urticaria. A dimetil-fumarát által indukált anaphylaxia mechanizmusa nem ismert. Ezek a reakciók általában az első adag után jelentkeznek, de a kezelés során bármikor előfordulhatnak, és súlyosak, illetve életveszélyesek lehetnek. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy hagyják abba a dimetil-fumarát alkalmazását, és azonnal forduljanak orvoshoz, ha anaphylaxiára jellemző jeleket vagy tüneteket tapasztalnak. A kezelést nem szabad újraindítani (lásd 4.8 pont). Fertőzések III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban hasonló gyakorisággal fordult elő fertőzés (60%, ill. 58%) és súlyos fertőzés (2%, ill. 2%) a dimetil-fumaráttal, illetve a placebóval kezelt betegeknél. Ugyanakkor, tekintettel a dimetil-fumarát immunomoduláló tulajdonságaira (lásd 5.1 pont), ha egy betegnél súlyos fertőzés jelentkezik, meg kell fontolni a dimetil-fumarát-kezelés felfüggesztését, valamint a kezelés újrakezdése előtt meg kell ismételni az előny/kockázat értékelését. A dimetil-fumaráttal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzéses tüneteikről számoljanak be orvosnak. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek nem kezdhetik meg a dimetil-fumarát-kezelést addig, amíg a fertőzés(ek) el nem múlt(ak). A súlyos fertőzések gyakorisága nem volt nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a lymphocytaszáma 9 9 0,8 × 10 /l alatt vagy 0,5 × 10 /l alatt volt (lásd 4.8 pont). Ha a dimetil-fumarát-kezelést közepesen súlyos vagy súlyos fokú, tartósan fennálló lymphopenia fennállása esetén is folytatják, nem lehet kizárni az opportunista fertőzések kockázatát, beleértve a PML-t is (lásd 4.4 pont, PML-ről szóló alpont).

Herpes zoster-fertőzések A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster eseteket jelentettek (lásd 4.8 pont). Az esetek többsége nem volt súlyos, azonban jelentettek súlyos eseteket is, köztük disszeminált herpes zostert, szemészeti vagy fülészeti tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést (Ramsay Hunt-szindróma), neurológiai tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést, herpes zoster-meningoencephalitist és herpes zoster-meningomyelitist. Ezek a mellékhatások a kezelés során bármikor jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a herpes zoster jeleit és tüneteit, különösen, ha egyidejűleg lymphocytopeniáról is beszámolnak. Herpes zoster kialakulása esetén megfelelő herpes zoster elleni kezelést kell alkalmazni. Súlyos fertőzés esetén mérlegelni kell a kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.8 pont). A kezelés elkezdése A kezelést a kipirulás és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulásának csökkentése érdekében fokozatosan kell bevezetni (lásd 4.2 pont). Fanconi-szindróma Fanconi-szindróma eseteiről számoltak be egy olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amely dimetilfumarátot tartalmaz egyéb fumársav-észterekkel kombinációban. A vesekárosodás és az osteomalacia megelőzése érdekében fontos a Fanconi-szindróma korai diagnózisa és a dimetil-fumarát-kezelés leállítása, mivel a szindróma rendszerint visszafordítható. A legfontosabb jelek a következők: proteinuria, glucosuria (normál vérglükózszint mellett), hyperaminoaciduria és phosphaturia (esetleg hypophosphataemia mellett). Az állapot súlyosbodását olyan tünetek jelezhetik, mint a polyuria, polydipsia és a proximális izmok gyengesége. Ritkán nem lokalizált csontfájdalommal járó hypophosphataemiás osteomalacia, a szérum emelkedett alkalikus foszfatáz-szintje és fáradásos csonttörés fordulhat elő. Lényeges, hogy a Fanconi-szindróma emelkedett kreatininszint és alacsony glomerulusfiltrációs ráta nélkül is előfordulhat. Nem egyértelmű tünetek esetén mérlegelni kell a Fanconi-szindróma lehetőségét és el kell végezni a megfelelő vizsgálatokat. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Antineoplasztikus, immunszuppresszív vagy kortikoszteroid-kezelések A dimetil-fumarátot nem vizsgálták antineoplasztikus vagy immunszuppresszív kezelésekkel kombináltan, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás során. A sclerosis multiplexszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a relapszusok intravénás kortikoszteroidokkal történő rövid távú párhuzamos kezelése nem társult a fertőzések előfordulásának klinikailag releváns emelkedésével. Vakcinák A nemzeti védőoltási rendben meghatározott, élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása a dimetil-fumarát-kezelés alatt megfontolható. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet összesen 71, RRSM‑ben szenvedő beteggel végeztek, a legalább 6 hónapon át naponta kétszer 240 mg dimetil-fumarátot kapó (n = 38) vagy a legalább 3 hónapon át nem pegilált interferon-kezelésben részesülő (n = 33) betegek hasonló immunválaszt adtak (melynek meghatározása: az oltás előtti titerhez képest legalább 2-szeres titeremelkedés az oltás után) a tetanus toxoidra (emlékeztető antigén) és egy konjugált meningococcus C poliszacharid vakcinára (neoantigén), míg egy nem konjugált pneumococcus 23-valens poliszacharid vakcina (T-sejt függő antigén) különféle szerotípusaira adott

immunválasz mindkét kezelési csoportban változó volt. A három vakcinára adott, legalább 4-szeres antitest-titer emelkedésként meghatározott pozitív immunválaszt mindkét kezelési csoportban kevesebb vizsgálati alanynál sikerült elérni. A tetanus toxoidra és a 3-as szerotípusú pneumococcus poliszacharidra adott válaszban kismértékű számszerű különbségeket figyeltek meg a nem pegilált interferon javára. Dimetil-fumarátot szedő betegeknél az élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében fokozott lehet a klinikai fertőzés kockázata, ezért ilyen védőoltás nem adható dimetil-fumaráttal kezelt betegnek, azokat a ritka eseteket kivéve, amikor a vakcina be nem adása olyan nagy kockázattal járna, amely felülmúlja a vakcina és a dimetil-fumarát együttes alkalmazásának kockázatát. Más fumársav származékok A dimetil-fumaráttal történő kezelés során kerülni kell más fumársav származékok egyidejű (topikális vagy szisztémás) alkalmazását. Embereknél az észterázok nagy arányban metabolizálják a dimetil-fumarátot, mielőtt az elérné a szisztémás keringést, és további metabolizáció zajlik le a trikarboxilsav-cikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. Az in vitro CYP-inhibiciós és -indukciós vizsgálatokban, a p-glikoprotein vizsgálatban vagy a dimetil-fumarát és a monometil-fumarát (a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja) fehérjekötődésére irányuló vizsgálatokban gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó lehetséges kockázatokat nem azonosítottak. Egyéb szerek hatása a dimetil-fumarátra A sclerosis multiplexben szenvedő betegek által általánosan használt gyógyszereket (intramuszkulárisan beadott béta-1a interferon és glatiramer-acetát) klinikailag tesztelték a dimetilfumaráttal adott lehetséges kölcsönhatások tekintetében, és ezek nem módosították a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját. Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját nem befolyásolta, amikor az önkéntesek 4 napon, illetve 4 héten keresztül adagolva 325 mg (vagy ezzel egyenértékű), gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavat kaptak 30 perccel a dimetil-fumarát beadása előtt. RRSM-ben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az acetilszalicilsavkezelés lehetséges kockázatait a dimetil-fumaráttal történő együttes alkalmazást megelőzően. Az acetilszalicilsav tartós (> 4 hetes) folyamatos alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 és 4.8 pont). A nefrotoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidokkal, diuretikumokkal, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy lítiummal) folytatott egyidejű kezelés megnövelheti a vesében jelentkező mellékhatások (pl. proteinuria, lásd 4.8 pont) kialakulásának lehetőségét a dimetil-fumarátot szedő betegeknél (lásd 4.4 pont: Vér-/laboratóriumi vizsgálatok). A mértéktartó alkoholfogyasztás nem befolyásolta a dimetil-fumarát-expozíciót, és nem növelte a mellékhatások előfordulását. Erős, 30 térfogatszázalékot meghaladó alkoholtartalmú italok nagy mennyiségben történő fogyasztása a dimetil-fumarát bevételét követő egy órán belül kerülendő, mivel az alkohol az emésztőrendszeri mellékhatások gyakoriságának fokozódásához vezethet. A dimetil-fumarát hatása más szerekre In vitro CYP-indukciós vizsgálatokban nem mutattak ki kölcsönhatást a dimetil-fumarát és a szájon át alkalmazható fogamzásgátlók között. Egy in vivo vizsgálatban a dimetil-fumarát egy kombinált, szájon át alkalmazható fogamzásgátlóval (norgesztimát és etinilösztradiol) történő együttes alkalmazása nem mutatott lényeges változást a szájon át alkalmazható fogamzásgátló expozícióban.

Más progesztogéneket tartalmazó, szájon át alkalmazható fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, azonban nem várható, hogy a dimetil-fumarát befolyásolná ezek expozícióját. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A dimetil-fumarát terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A dimetil-fumarát alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.5 pont). A dimetil-fumarátot csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha egyértelműen szükség van rá, és a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt hatás lehetséges kockázatát. Szoptatás Nem ismert, hogy a dimetil-fumarát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A dimetil-fumarátkezelés alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a dimetil-fumarát milyen hatással van a humán termékenységre. A preklinikai vizsgálatokból származó adatok szerint a dimetil-fumarát nem jár a fertilitás csökkenésének emelkedett kockázatával (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dimetil-fumarát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a kipirulás (35%) és az emésztőrendszeri események (vagyis a hasmenés [14%], hányinger [12%], hasi fájdalom [10%], gyomortáji fájdalom [10%]) voltak. Úgy tűnik, a kipirulás és az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és a kipirulás és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán is. A kezelés abbahagyását eredményező leggyakoribb mellékhatások, melyekről beszámoltak, a kipirulás (3%) és az emésztőrendszeri események (4%) voltak. A II. és III. fázisú placebokontrollos és a nem kontrollos klinikai vizsgálatokban összesen 2513 beteg kapott dimetil-fumarátot legfeljebb 12 évig, az összesített expozíció pedig 11 318 személyévet tett ki. Összesen 1169 beteg részesült legalább 5 éves, míg 426 beteg legalább 10 éves dimetil-fumarátkezelésben. A nem kontrollos klinikai vizsgálatokból nyert tapasztalatok egyeznek a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban szerzett ismeretekkel. A mellékhatások táblázatos felsorolása

A klinikai vizsgálatokból, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be. A mellékhatások a MedDRA rendszerben alkalmazott kifejezésekkel, a MedDRA szervrendszeri besorolás szerint kerülnek bemutatásra. Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő kategóriák szerint kerül besorolásra:

-	Nagyon gyakori (≥ 1/10)
-	Gyakori (≥ 1/100–< 1/10)
-	Nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100)
-	Ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000)
-	Nagyon ritka (< 1/10 000)
-	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakorisági kategória

Fertőző betegségek és Gyomor- és bélhurut Gyakori parazitafertőzések Progresszív multifokális Nem ismert leukoencephalopathia (PML) Herpes zoster Nem ismert

Vérképzőszervi és	Lymphopenia	Gyakori
nyirokrendszeri betegségek és	Leukopenia	Gyakori
tünetek	Thrombocytopenia	Nem gyakori
Immunrendszeri betegségek és	Túlérzékenység	Nem gyakori
tünetek	Anaphylaxia	Nem ismert

Dyspnoe	Nem ismert
Hypoxia	Nem ismert
Hypotensio	Nem ismert
Angiooedema	Nem ismert

Idegrendszeri betegségek és Égő érzés Gyakori tünetek Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nagyon gyakori Hőhullám Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és Rhinorrhoea Nem ismert tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Nagyon gyakori tünetek Hányinger Nagyon gyakori

Gyomortáji fájdalom	Nagyon gyakori
Hasi fájdalom	Nagyon gyakori
Hányás	Gyakori
Dyspepsia	Gyakori
Gastritis	Gyakori
Emésztőrendszeri zavar	Gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett glutamát-oxálacetáttünetek transzamináz-szint, más néven Gyakori aszpartát-aminotranszferáz-szint Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint, más néven Gyakori alanin-aminotranszferáz-szint Gyógyszer okozta májkárosodás Ritka A bőr és a bőr alatti szövet Bőrviszketés Gyakori betegségei és tünetei Bőrkiütés Gyakori Erythema Gyakori Alopecia Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és Proteinuria Gyakori tünetek

Általános tünetek, az alkalmazás Forróság érzése Gyakori helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb Ketonok a vizeletben Nagyon gyakori vizsgálatok eredményei Albumin jelenléte a vizeletben Gyakori Csökkent fehérvérsejtszám Gyakori Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Kipirulás A placebokontrollos vizsgálatokban a kipirulás (34% a 4%-kal szemben) és a hőhullámok (7% a 2%-kal szemben) gyakorisága megemelkedett a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A kipirulás általában kipirulásként vagy hőhullámként van meghatározva, de más események is beletartozhatnak (pl. melegségérzés, pirosság, viszketés és égő érzés). Úgy tűnik, a kipirulás a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakul ki, és a kipirulás a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhet a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. A kipirulás a betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyossággal jelentkezett. Összességében a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 3%-a hagyta abba a gyógyszer szedését a kipirulás miatt. A generalizált erythemával, bőrkiütéssel és/vagy bőrviszketéssel jellemezhető súlyos kipirulás gyakorisága kevesebb, mint 1% volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (lásd 4.2, 4.4. és 4.5 pont). Emésztőrendszeri mellékhatások Az emésztőrendszeri események gyakorisága (pl. hasmenés [14% a 10%-kal szemben], hányinger [12% a 9%-kal szemben], gyomortáji fájdalom [10% a 6%-kal szemben], hasi fájdalom [9% a 4%-kal szemben], hányás [8% az 5%-kal szemben] és emésztési zavar [5% a 3%-kal szemben]) megemelkedett a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. Úgy tűnik, az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és az emésztőrendszeri mellékhatások a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra is jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. Az emésztőrendszeri események az azokat tapasztaló betegek többségénél enyhék vagy közepesen súlyosak. A dimetil-fumaráttal kezelt betegek négy százaléka (4%) hagyta abba a gyógyszer szedését az emésztőrendszeri mellékhatások miatt. Súlyos emésztőrendszeri események, beleértve a gastroenteritist és a gastritist, a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd 4.2 pont). Májműködés Placebokontrollos vizsgálatok adatai alapján azon betegek többségénél, akiknél megemelkedtek a hepatikus transzaminázszintek, az értékek < 3 × ULN mértékűek voltak. Elsősorban a kezelés első 6 hónapjában volt megfigyelhető, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél megnövekedett a hepatikus transzaminázszintek emelkedésének gyakorisága a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva. A glutamát-piruvát-transzamináz (alanin-aminotranszferáz) és a glutamát-oxálacetáttranszamináz (aszpartát-aminotranszferáz) értékeinek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését a placebót kapó betegek 5%-ánál és 2%-ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-ánál és 2%-ánál észlelték. A készítmény szedésének a megemelkedett hepatikus transzaminázok miatti abbahagyása < 1% volt, és hasonló mértékű volt a dimetil-fumaráttal és a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg. A forgalomba hoztalt követő időszakban a dimetil-fumarát alkalmazását követően beszámoltak a májenzimszintek emelkedéséről, valamint gyógyszer okozta májkárosodás eseteiről (a transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedése az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg), amelyek a kezelés leállítására rendeződtek. Lymphopenia

A placebokontrollos vizsgálatokban a legtöbb beteg (> 98%) lymphocytaszámai normálisak voltak a kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumaráttal történő kezelés alatt az első év során csökkent az átlagos lymphocytaszám, ami ezt követően stabilizálódott. A lymphocytaszámok átlagosan hozzávetőleg 30%-kal csökkentek a kiindulási értékekhez képest. A lymphocytaszámok átlag- és 9 mediánértékei a normál határértékeken belül maradtak. 0,5 × 10 /l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg a placebóval kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt 9 betegek 6%-ánál. 0,2 × 10 /l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg 1 dimetil-fumaráttal kezelt betegnél, viszont nem volt ilyen eredmény egyetlen placebóval kezelt betegnél sem. Klinikai vizsgálatokban (kontrollos és nem kontrollos vizsgálatokban egyaránt) a dimetil-fumaráttal 9 kezelt betegek 41%-a volt lymphopeniás (amelyet ezekben a vizsgálatokban 0,91 × 10 /l alatti 9 lymphocytaszámban határoztak meg). Enyhe lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,8 × 10 /l vagy ennél 9 magasabb, de alacsonyabb, mint 0,91 × 10 /l ) a betegek 28%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül 9 fennálló, közepesen súlyos lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,5 × 10 /l vagy ennél magasabb, de 9 alacsonyabb, mint 0,8 × 10 /l) a betegek 11%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül fennálló, súlyos 9 lymphopeniát (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5 × 10 /l) pedig a betegek 2%-ánál figyeltek meg. 9 A súlyos lymphopeniában szenvedő betegek csoportjában a lymphocytaszám többnyire 0,5 × 10 /l alatt maradt a kezelés folytatása során is. Továbbá, egy nem kontrollos, prospektív, forgalomba hozatalt követő vizsgálatban a dimetil-fumarátkezelés 48. hetében (n = 185) a CD4+ T-lymphocytasejtek számának csökkenése a betegek 37%-ánál 9 9 mérsékelt (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,4 × 10 /l, de eléri vagy meghaladja a 0,2 × 10 /l 9 értéket), a betegek 6%-ánál pedig súlyos (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,2 × 10 /l) mértékű volt, míg a CD8+ T-lymphocytasejtek száma gyakrabban volt csökkent mértékű, a betegek legfeljebb 9 9 59%-ánál 0,2 × 10 /l-nél alacsonyabb, legfeljebb 25%-uknál pedig 0,1 × 10 /l-nél alacsonyabb volt a sejtszám. Kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil-fumarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN-nél alacsonyabb volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre (lásd 5.1 pont). Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) PML‑t okozó John–Cunningham-vírus (JCV) okozta fertőzések eseteiről számoltak be a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). A PML halálos kimenetelű lehet vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. Az egyik klinikai vizsgálatban egy dimetil-fumarátot szedő, 9 tartósan fennálló, súlyos lymphopeniában (a lymphocytaszám túlnyomórészt 0,5 × 10 /l alatt volt 3,5 éven keresztül) szenvedő betegnél halálos kimenetelű PML alakult ki. A forgalomba hozatalt 9 követően közepesen súlyos és enyhe lymphopenia mellett is előfordult PLM (> 0,5 × 10 /l és < LLN közötti lymphocytaszám, a helyi laboratóriumi referenciatartomány szerint). Számos olyan PML-esetnél, ahol a PML diagnózisakor a T-sejtek alcsoportjai meghatározásra 9 kerültek, a CD8+ T-sejtek száma 0,1 × 10 /l alá csökkent, míg a CD4+ T-sejtek számának csökkenése 9 változó volt (tartomány: < 0,05–0,5 × 10 /l), és nagyobb összefüggést mutatott a lymphopenia 9 általános súlyosságával (lymphocytaszám < 0,5 × 10 /l és < LLN között). Következésképpen, ezeknél a betegeknél a CD4+/CD8+ arány magasabb volt. Úgy tűnik, a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarátkezeléssel összefüggő PML kockázatát, azonban a PML enyhe lymphopeniában szenvedő betegeknél is előfordult. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően jelentett PML-esetek többsége 50 évesnél idősebb betegeknél fordult elő. Herpes zoster-fertőzések A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-fertőzésekről számoltak be. A hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban, amelyben 1736 SM-ben szenvedő beteget kezeltek, a betegek körülbelül 5%-a tapasztalt egy vagy több herpes zoster-eseményt, amelyek 42%‑a enyhe, 55%‑a közepesen súlyos és 3%‑a súlyos volt. Az első dózis dimetil-fumaráttól a kialakulásig eltelt idő körülbelül 3 hónaptól 10 évig terjedt. Négy beteg tapasztalt súlyos kimenetelű eseményeket, ezek mindegyike

elmúlt. A legtöbb alanynál, beleértve azokat is, akik súlyos herpes zoster-fertőzést tapasztaltak, a lymphocytaszám a normálérték alsó határa felett volt. Azon betegek döntő többségénél, akiknél a lymphocytaszám az LLN érték alatt volt, a lymphopeniát közepesen súlyos vagy súlyos fokúnak értékelték. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt herpes zoster-fertőzéses esetek többsége nem volt súlyos és kezelés hatására elmúlt. A forgalomba hozatalt követően a herpes zoster fertőzésben szenvedő betegek abszolút lymphocytaszámáról (absolute lymphocyte count, ALC) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A jelentett esetekben azonban a betegeknél közepesen súlyos 9 9 9 (lymphocytaszám ≥ 0,5 × 10 /l – 0,8 × 10 /l) vagy súlyos (lymphocytaszám < 0,5 × 10 /l – 9 0,2 × 10 /l) lymphopenia állt fenn (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi eltérések A placebokontrollos vizsgálatokban a vizeletben levő ketonok (1+ vagy magasabb) mennyisége magasabb volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (45%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10%). Ezekben a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg kedvezőtlen klinikai következményeket. Az 1,25-dihidroxi-D-vitamin szintje csökkent (a mediánérték százalékos csökkenése a kezelés megkezdésétől a 2. évig 25% a 15%-kal szemben), valamint a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) mennyisége megnövekedett (a mediánérték százalékos növekedése a kiindulástól a 2. évig 29% a 15%-kal szemben) a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez viszonyítva. Mindkét paraméter átlagértékei a normál tartományon belül maradtak. Az átlagos eosinophilszám átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés első 2 hónapjában. Gyermekek és serdülők Egy 96 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos vizsgálatban az RRSM-ben szenvedő (n = 7, 10– 13 éves és n = 71, 13–< 18 éves) gyermekeket és serdülőket 120 mg‑mal kezelték naponta kétszer 7 napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240 mg‑mal naponta kétszer. A gyermekek és serdülők biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél korábban megfigyelthez. A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat elrendezése eltért a felnőttek placebokontrollos klinikai vizsgálataitól, ezért nem zárható ki, hogy a vizsgálati elrendezés hozzájárult a nemkívánatos események gyermekeknél és serdülőknél, illetve felnőtteknél észlelt számszerű eltéréséhez. Emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket, továbbá légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségeket és tüneteket, valamint fejfájás és dysmenorrhoea mellékhatásokat jelentettek gyakrabban (≥ 10%) gyermekeknél és serdülőknél, mint felnőtteknél. Ezeket a nemkívánatos eseményeket a gyermekek és serdülők alábbi százalékánál jelentették:

• Fejfájást a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 28%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a

interferonnal kezelt betegek 36%-ával.

• Emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 74%-ánál

jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 31%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban hasi fájdalomról és hányásról számoltak be.

• Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt

betegek 32%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 11%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban oropharyngealis fájdalomról és köhögésről számoltak be.

• Dysmenorrhoeát a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 17%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a

interferonnal kezelt betegek 7%-ával. Egy kis esetszámú, 24 hetes, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, RRSM-ben szenvedő, 13–17 éves serdülők bevonásával végzett vizsgálatban (120 mg naponta kétszer 7 napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240 mg naponta kétszer; n = 22), amelyet egy 96 hetes kiterjesztéses vizsgálat követett (240 mg naponta kétszer; n = 20), a biztonságossági profil hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél megfigyelthez.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Beszámoltak a dimetil-fumaráttal történő túladagolás eseteiről. Az ezekben az esetekben leírt tünetek megfeleltek a dimetil-fumarát ismert biztonságossági profiljának. Nincs olyan ismert terápiás beavatkozás, amely felgyorsítja a dimetil-fumarát eliminációját, és nincs ismert antidotuma. Amennyiben klinikailag indokolt, túladagolás esetén tüneti szupportív kezelés indítása javallott.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppresszánsok, ATC kód: L04AX07 Hatásmechanizmus Még nem sikerült teljesen felderíteni, hogy a dimetil-fumarát milyen mechanizmusokkal fejti ki terápiás hatását sclerosis multiplexben. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dimetil-fumarát farmakodinámiás válaszreakciói elsősorban az eritroid eredetű 2-es típusú nukleáris faktor 2-szerű faktor 2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)) transzkripciós útvonal aktivációja révén közvetítődnek. Kimutatták, hogy a dimetil-fumarát a betegeknél up-regulálja az Nrf2-függő antioxidáns géneket (pl. NAD(P)H dehidrogenáz, kinon 1; [NQO1]). Farmakodinámiás hatások Az immunrendszerre kifejtett hatások A dimetil-fumarát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokat mutatott a preklinikai és klinikai vizsgálatokban. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát, amely a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja, a preklinikai modellekben jelentős mértékben csökkentette az immunsejtek aktiválódását, ebből következően pedig a gyulladáskeltő citokinek gyulladásos stimulusra adott válaszreakció során történő kibocsátását. Psoriasisos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumarát hatással volt a lymphocyta-fenotípusokra a gyulladáskeltő citokinprofilok (TH1, TH17) down-regulációja révén, és a gyulladáscsökkentő citokinek (TH2) termelése felé billentette a folyamatot. A dimetil-fumarát többféle inflammatorikus és neuroinflammatorikus károsodási modellben mutatott terápiás aktivitást. Az SM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatokban (DEFINE, CONFIRM és ENDORSE) a dimetil-fumaráttal történő kezelés hatására az átlagos lymphocytaszámok átlagosan a kiindulási értékük körülbelül 30%-ával csökkentek az első év folyamán, ezután az értékek stabilizálódtak. Ezekben a vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a 9 kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN (0,9 × 10 /l) alatt volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre. Az 1. ábra azon betegek arányát mutatja, akik a becslések szerint hosszan tartó, súlyos lymphopenia nélkül elérik az LLN-szintet a Kaplan–Meier-módszer alapján. A meghatározás szerint a lymphocytaszám helyreállásának kiindulási értéke (recovery baseline, RBL) a kezelés leállítását megelőzően, a kezelés alatt mért utolsó ALC. Azon betegek becsült arányát, akik a kiinduláskor (RBL) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopeniában szenvedtek, és a 9 lymphocytaszámuk a 12. hétre és a 24. hétre eléri az LLN-szintet (ALC ≥ 0,9 × 10 /l), az 1. táblázat, a

1. táblázat és a 3. táblázat mutatja be 95%-os pontonkénti konfidenciaintervallummal. A túlélési

függvény Kaplan–Meier-féle becslésének standard hibája Greenwood-képlettel kerül kiszámításra.

1. ábra: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a

3 9

kiindulási értékről (RBL) visszatér a ≥ 910 sejt/mm (0,9 × 10 /l) LLN-szintre

3 9 3 9 3 9 Megjegyzés: 500 sejt/mm = 0,5 × 10 /l; 800 sejt/mm = 0,8 × 10 /l; 910 sejt/mm = 0,9 × 10 /l.

1. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a

becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) enyhe lymphopeniában

szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket

a

Enyhe lymphopeniát mutató, Kiindulás 12. hét 24. hét

kockázatnak kitett betegek száma N = 86 N = 12 N = 4

LLN-szintet elérők aránya (95%-os 0,81 0,90 CI) (0,71–0,89) (0,81–0,96) a 9 9 Kiinduláskor (RBL) < 0,9 × 10 /l és ≥ 0,8 × 10 /l ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.

2. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a

becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) közepesen súlyos lymphopeniában

szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket

a

Közepesen súlyos lymphopeniát Kiindulás 12. hét 24. hét

mutató, kockázatnak kitett N = 124 N = 33 N = 17

betegek száma

LLN-szintet elérők aránya (95%-os 0,57 0,70 CI) (0,46–0,67) (0,60–0,80) a 9 9 Kiinduláskor (RBL) < 0,8 × 10 /l és ≥ 0,5 × 10 /l ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.

3. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a

becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) súlyos lymphopeniában

szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket

a

Súlyos lymphopeniát mutató, Kiindulás 12. hét 24. hét

kockázatnak kitett betegek száma N = 18 N = 6 N = 4

LLN-szintet elérők aránya (95%-os 0,43 0,62 CI) (0,20–0,75) (0,35–0,88) a 9 Kiinduláskor (RBL) < 0,5 × 10 /l ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két, 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (DEFINE, 1234 beteggel, és CONFIRM, 1417 beteggel) végeztek RRSM‑ben szenvedő betegekkel. Az SM progresszív formájában szenvedő betegek nem kerültek be ezekbe a vizsgálatokba. A hatásosságot (lásd a 4. táblázatot) és a biztonságosságot olyan betegeknél bizonyították, akiknek a Kiterjesztett Rokkantsági Állapot Skálán (Expanded Disability Status Scale – EDSS) 0 és 5 közötti pontszáma volt, és akiknél előfordult legalább 1 relapszus a randomizálást megelőző évben, vagy pedig a randomizálás előtti 6 hétben készült róluk olyan koponya MR‑vizsgálat, amin látható volt legalább egy gadolínium-dúsulással járó (Gd+) lézió. A CONFIRM vizsgálatban volt egy, a kiértékelő számára vakon vizsgált (azaz a vizsgálati kezelésre adott választ kiértékelő vizsgálóorvos/vizsgáló nem ismerte az alkalmazott kezelést) összehasonlító referenciakészítmény, a glatiramer-acetát. A DEFINE vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek mediánértékei a következők voltak: 39 éves életkor, 7,0 éve fennálló betegség, és 2,0-es EDSS pontszám. Továbbá a betegek 16%ának az EDSS pontszáma > 3,5 volt, 28%-uknál következett be ≥ 2 relapszus az előző évben és 42%uk kapott már más, jóváhagyott SM kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 36%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 1,4). A CONFIRM vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek mediánértékei a következők voltak: 37 éves életkor, 6,0 éve fennálló betegség, és 2,5-es EDSS pontszám. Továbbá a betegek 17%ának az EDSS pontszáma > 3,5 volt, 32%-uknál következett be ≥ 2 relapszus az előző évben és 30%uk kapott már más, jóváhagyott SM kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek 45%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 2,4). A placebóhoz viszonyítva a dimetil-fumaráttal kezelt betegek klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns csökkenést mutattak: a DEFINE vizsgálat elsődleges végpontjában, a 2 év alatt relapszáló betegek arányában; valamint a CONFIRM vizsgálat elsődleges végpontjában, az éves szintre vetített relapszusrátában (annualised relapse rate, ARR) 2 év alatt.

4. táblázat: A DEFINE és a CONFIRM vizsgálat klinikai és MR-végpontjai

DEFINE CONFIRM

Placebo Dimetil- Placebo Dimetil- Glatiramer-

fumarát fumarát acetát

240 mg 240 mg

a

Klinikai végpontok

Betegek száma 408 410 363 359 350 Éves relapszusráta 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Arányhányados 0,47 0,56 0,71 (95%-os CI) (0,37–0,61) (0,42–0,74) (0,55–0,93) Relapszálók aránya 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Kockázati arány 0,51 0,66 0,71 (95%-os CI) (0,40–0,66) (0,51–0,86) (0,55–0,92)

DEFINE CONFIRM

Placebo Dimetil- Placebo Dimetil- Glatiramer-

fumarát fumarát acetát

240 mg 240 mg

# # Megerősített, 12 hétig 0,271 0,164** 0,169 0,128 0,156 fennálló funkciózavarprogressziót mutatók aránya Kockázati arány 0,62 0,79 0,93 (95%-os CI) (0,44–0,87) (0,52–1,19) (0,63–1,37) # # Megerősített, 24 hétig 0,169 0,128# 0,125 0,078 0,108 fennálló funkciózavarprogressziót mutatók aránya Kockázati arány 0,77 0,62 0,87 (95%-os CI) (0,52–1,14) (0,37–1,03) (0,55–1,38) b

MR-végpontok

Betegek száma	165	152	144	147	161
Új vagy újonnan növekvő	16,5	3,2	19,9	5,7	9,6
T2-léziók számának átlaga	(7,0)	(1,0)***	(11,0)	(2,0)***	(3,0)***

(középértéke) 2 év alatt Léziók arányának 0,15 0,29 0,46 átlaga (95%-os CI) (0,10–0,23) (0,21–0,41) (0,33–0,63) A Gd léziók számának átlaga 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7 (mediánértéke) a 2 év alatt (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)** Esélyhányados 0,10 0,26 0,39 (95%-os CI) (0,05–0,22) (0,15–0,46) (0,24–0,65) A 2 év alatt újonnan kialakult 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5 hypointenzív T1-léziók (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)** számának átlaga (mediánértéke) Léziók arányának 0,28 0,43 0,59 átlaga (95%-os CI) (0,20–0,39) (0,30–0,61) (0,42–0,82) a b A klinikai végpontok összes analízise ITT (intention-to-treat, beválasztás szerinti) populációban történt; Az MR-analízis MRI-kohorsz alkalmazásával történt *P-érték < 0,05; **P-érték < 0,01; ***P-érték < 0,0001; #statisztikailag nem szignifikáns A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokból (DEFINE és CONFIRM) 1736 alkalmas RRSM-beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 8 éves kiterjesztett vizsgálatba (ENDORSE). A vizsgálat elsődleges célja a dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságának értékelése volt RRSMben szenvedő betegeknél. Az 1736 beteg kb. felét (909, 52%) legalább 6 évig kezelték. A 3 vizsgálatban 501 beteget kezeltek folyamatosan 240 mg dimetil-fumaráttal naponta kétszer, és 249 beteg, akiket korábban a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban placebóval kezeltek, az ENDORSE vizsgálatban napi kétszeri 240 mg-os kezelést kapott. A folyamatosan napi kétszeri kezelésben részesült betegeket legfeljebb 12 évig kezelték. Az ENDORSE vizsgálat során a naponta kétszer 240 mg dimetil-fumaráttal kezelt betegek több mint felénél nem lépett fel relapszus. A 3 vizsgálatban folyamatosan, naponta kétszer kezelt betegek esetében a korrigált ARR 0,187 volt (95%-os CI: [0,156–0,224]) a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban, és 0,141 (95%-os CI: [0,119–0,167]) az ENDORSE vizsgálatban. A korábban placebóval kezelt betegek esetében a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban számított korrigált ARR 0,330-ról (95%-os CI: [0,266–0,408]) 0,149-re csökkent (95%-os CI: [0,116–0,190]) az ENDORSE vizsgálatban. Az ENDORSE vizsgálatban a betegek többségénél (> 75%) nem igazoltak funkciózavar-progressziót (a funkciózavar-progresszió folyamatos fennállása 6 hónapon keresztül). A három vizsgálat összesített eredményei azt mutatták, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a megerősített funkciózavar-

progresszió aránya konzisztens és alacsony volt, az ENDORSE vizsgálatban pedig a betegek átlagos EDSS pontszámai enyhén emelkedtek. Az MR-értékelések (a 6. évig, 752 olyan betegnél, akik korábban a DEFINE és CONFIRM vizsgálatok MR-vizsgálati kohorszába tartoztak) azt mutatták, hogy a betegek többségénél (körülbelül 90%-uknál) nem volt Gd-dúsulással járó lézió. A 6 év alatt az új vagy újonnan növekvő T2-léziók, valamint az új T1-léziók számának éves korrigált átlaga alacsony maradt. Hatásosság a magas aktivitású betegségben szenvedő betegeknél: A DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban a magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában a kezelés konzisztensen befolyásolta a relapszusokat, míg a 3 hónapig fennálló funkciózavarprogresszióig eltelt időre gyakorolt hatást nem sikerült egyértelműen meghatározni. A vizsgálatok elrendezése miatt a következőképpen határozták meg a magas betegségaktivitást:

• a betegnél 2 vagy több relapszus jelentkezik egy év alatt, és egy vagy több Gd-dúsulással járó

lézió látható az agyról készített MR-felvételen (n = 42 a DEFINE, n = 51 a CONFIRM vizsgálatban), vagy

• a beteg nem reagál egy teljes és megfelelő (legalább egy évig tartó) béta-interferon kezelésre,

legalább 1 relapszusa volt az előző évben a kezelés mellett, és legalább 9, T2-hiperintenzitású lézió vagy legalább 1 Gd-dúsulással járó lézió látható a cranialis MR-felvételen, vagy a beteg relapszusrátája az előző évben nem változott vagy emelkedett a megelőző 2 évhez képest (n = 177 a DEFINE, n = 141 a CONFIRM vizsgálatban). Gyermekek és serdülők A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát RRSM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos (béta-1a interferon), párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték, amelyben 10– 18 éves, RRSM-ben szenvedő gyermekek és serdülők vettek részt. Százötven beteget randomizáltak dimetil-fumarát-kezelésre (240 mg per os, naponta kétszer) vagy béta-1a interferon-kezelésre (30 mikrogramm im., hetente egyszer) 96 héten keresztül. A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 96. héten nem találtak új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziókat az agyi MR-felvételeken. A fő másodlagos végpont az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziók száma volt az agyi MR-felvételeken a 96. héten. Leíró statisztika kerül bemutatásra, mivel az elsődleges végpontra vonatkozóan előre nem terveztek megerősítő hipotézist. Az ITT-populációban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiinduláshoz viszonyítva a 96. héten nem volt észlelhető új vagy újonnan megnagyobbodott T2-lézió az MR-felvételen, 12,8% volt a dimetil-fumarát-csoportban és 2,8% a béta-1a interferon-csoportban. A kiinduláshoz viszonyítva az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-léziók átlagos száma a 96. héten (amelyet a kiindulási T2-léziók számához és kiindulási életkorhoz igazítottak [ITT-populáció, az MR-vizsgálati eredményekkel nem rendelkező betegek kivételével]) 12,4 volt a dimetil-fumarát-csoportban, és 32,6 a béta-1a interferoncsoportban. A 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálati szakasz lezárásáig a klinikai relapszus valószínűsége a dimetilfumarát-csoportban 34%, a béta-1a interferon-csoportban pedig 48% volt. A dimetil-fumaráttal kezelt (13– 18 éves) gyermekek és serdülők biztonságossági profilja minőségileg megegyezett a felnőtt betegeknél korábban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szájon át alkalmazott dimetil-fumarát a keringésbe kerülés előtt gyors, észterázok általi hidrolízisen esik át, majd az elsődleges metabolitjává, monometil-fumaráttá alakul, ami szintén aktív anyag. A dimetil-fumarát szájon át történő bevételét követően nem határozható meg a dimetil-fumarát mennyisége a plazmában. Ezért a dimetil-fumarátra vonatkozó összes farmakokinetikai analízist a plazmában levő monometil-fumaráttal végezték. A farmakokinetikai adatokat sclerosis multiplexes betegektől és egészséges önkéntesektől nyerték.

Felszívódás A monometil-fumarát tmax-értéke 2–2,5 óra. Mivel a dimetil-fumarát kemény kapszulák gyomornedvellenálló bevonattal védett minitablettákat tartalmaznak, addig nem kezdődik meg a felszívódásuk, amíg el nem hagyják a gyomrot (ez általában kevesebb mint 1 órát vesz igénybe). Naponta kétszer 240 mg étellel történő bevételét követően a csúcsérték mediánértéke (Cmax) 1,72 mg/l, a görbe alatti terület (AUC, area under the curve) expozíció pedig 8,02 óra×mg/l volt a sclerosis multiplexes betegek esetében. A dózistartomány-vizsgálatokban (120–360 mg) a Cmax és az AUC általánosságban körülbelül a dózis emelésével arányosan emelkedett. Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a napi háromszori adagolási rendben 4 órás kihagyás volt két 240 mg-os dózis beadása között. Ez az expozíció minimális mértékű felhalmozódását eredményezte, aminek következtében a Cmax mediánértéke 12%-kal emelkedett a napi kétszeri adagoláshoz képest (1,72 mg/l a napi kétszeri adagolás esetében, a napi háromszori adagolás 1,93 mg/l-es értékével szemben), és ez nem befolyásolta a biztonságosságot. Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a dimetil-fumarát expozíciójára. Azonban a dimetil-fumarátot a jobb tolerálhatóság miatt, tekintettel a kipirulásra vagy az emésztőrendszeri nemkívánatos eseményekre étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont). Eloszlás 240 mg dimetil-fumarát szájon át történő bevételét követően a látszólagos eloszlási térfogat 60 l és 90 l között változik. A monometil-fumarát humán plazmafehérjéhez történő kötődése általában 27% és 40% közé esik. Biotranszformáció Az emberi szervezetben a dimetil-fumarát nagy mértékben metabolizálódik, a bevett adag kevesebb, mint 0,1%-a választódik ki a vizeletben változatlan dimetil-fumarát formában. A szisztémás keringésbe jutása előtt a vegyületet először észterázok metabolizálják, melyek egyaránt jelen vannak az emésztőrendszerben, a vérben és a szövetekben. További metabolizáción esik át trikarboxilsavcikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. Egy egyszeri 14 240 mg-os C-dimetil-fumarát adagolást elemző vizsgálatban az emberi plazmából a glükózt azonosították, mint predomináns metabolitot. A keringésben levő többi metabolit közé tartozik a fumársav, a citromsav és a monometil-fumarát. A fumársav további (downstream) metabolizációja a trikarboxilsav-cikluson keresztül történik, és a CO2 kilélegzése szolgál az elimináció elsődleges módjául. Elimináció A CO2 kilélegzése a dimetil-fumarát eliminációjának elsődleges útvonala, mely módon a bevitt adag 60%-a távozik. A veséken keresztül és a széklettel történő kiválasztás az elimináció másodlagos útjai, melyeken keresztül a bevitt dózis 15,5%-a (vese) és 0,9%-a (széklet) távozik. A monometil-fumarát terminális felezési ideje rövid (körülbelül 1 óra), és 24 óra elteltével az emberek többségének keringésében a monometil-fumarát már nincs jelen. Terápiás adagolási rend esetén a dimetil-fumarát vagy a monometil-fumarát nem halmozódik fel a dimetil-fumarát több dózisának bevétele esetén sem. Linearitás A vizsgált 120–360 mg-os dózistartományban egy vagy több adag esetén a dimetil-fumarát-expozíció a bevett adaggal megközelítőleg arányosan emelkedik. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál

A variancia-analízis (ANOVA) eredményei alapján a testtömeg az expozíció (Cmax és AUC) fő kovariánsa RRSM-ben szenvedő betegek esetében, de ez nem befolyásolta a klinikai vizsgálatban mért biztonságossági és hatékonysági eredményeket. A nem és az életkor nem volt klinikailag jelentős hatással a dimetil-fumarát farmakokinetikájára. A farmakokinetikát 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél nem vizsgálták. Vesekárosodás Mivel a vese a dimetil-fumarát eliminációjának másodlagos útvonala, és a bevitt adag kevesebb, mint 16%-ának eltávolításáért felel, a farmakokinetikát nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő egyéneknél. Májkárosodás Mivel a dimetil-fumarátot és a monometil-fumarátot észterázok metabolizálják a CYP450 rendszer részvétele nélkül, a farmakokinetikát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő egyéneknél. Gyermekek és serdülők A naponta kétszer alkalmazott 240 mg dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban, RRSM-ben szenvedő 13–17 éves betegek bevonásával értékelték (n = 21). A dimetil-fumarát farmakokinetikája ezeknél a serdülőkorú betegeknél összhangban volt azzal, amit korábban felnőtt betegeknél megfigyeltek (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0-12h: 3,62 ± 1,16 mg×óra/l, ami 7,24 mg×óra/l-es napi össz AUC-nek felel meg).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az alábbi Toxikológia és Reprodukcióra kifejtett toxicitás című részekben leírt mellékhatásokat nem figyelték meg klinikai vizsgálatokban, de észlelték állatoknál a klinikai expozíciós szinthez hasonló szintek esetében. Genotoxicitás A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát negatív eredményt mutatott egy in vitro assay-sorozatban (Ames, kromoszóma-rendellenességek emlősök sejtjeiben). A dimetil-fumarát negatív eredményt mutatott a patkányokkal végzett in vivo micronucleus assay során. Karcinogenitás A dimetil-fumarát karcinogenitásával kapcsolatos vizsgálatokat maximum 2 éven keresztül folytatták egerekkel és patkányokkal. A dimetil-fumarátot szájon át adták be 25, 75, 200 és 400 mg/ttkg/nap adagban egereknek, és 25, 50, 100 és 150 mg/ttkg/nap adagban patkányoknak. Egereknél a renalis tubularis carcinoma gyakorisága a napi 75 mg/ttkg adag esetén megemelkedett, ami a javasolt humán dózissal egyenértékű expozíciót (AUC) jelent. Patkányoknál a renalis tubularis carcinoma és a herék Leydig-sejtes adenomájának gyakorisága a napi 100 mg/ttkg adag esetén megemelkedett, ami a javasolt humán dózisnál körülbelül 2-szer nagyobb expozíciót jelent. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak humán kockázatok vonatkozásában. A mirigyeket nem tartalmazó gyomorterület (előgyomor) laphámsejtes papillomájának és carcinomájának gyakorisága megemelkedett az egereknél a javasolt humán dózissal egyenértékű expozíció, a patkányoknál pedig a javasolt humán dózis alatti expozíció hatására (az AUC alapján). A rágcsálók előgyomrának nincs emberi megfelelője. Toxikológia A dimetil-fumarát szondával, szájon át beadott szuszpenziójával (dimetil-fumarát 0,8%-os hidroxipropil-metil-cellulózban) végeztek toxicitási vizsgálatokat rágcsálókon, nyulakon és majmokon. A kutyákon végzett krónikus toxicitási vizsgálatot szájon át beadott dimetil-fumarát

kapszulákkal végezték. A dimetil-fumarát ismételt szájon át történő adása után elváltozásokat figyeltek meg a vesékben az egereknél, a patkányoknál, a kutyáknál és a majmoknál. Károsodásra utaló renalis tubularis epithelialis regenerálódást figyeltek meg az összes fajnál. Renalis tubularis hyperplasiát figyeltek meg azoknál a patkányoknál, akik egész életükben (2 éves vizsgálat) kapták a készítményt. Azoknál a kutyáknál, amelyek 11 hónapon keresztül naponta kapták szájon át a dimetil-fumarátot, a corticalis atrophiára vonatkozóan számított küszöbértéket az AUC-érték alapján javasolt dózis 3-szorosánál figyelték meg. Azoknál a majmoknál, amelyek 12 hónapon keresztül naponta kapták szájon át a dimetil-fumarátot, egysejtes necrosist az AUC-érték alapján javasolt dózis 2-szerese mellett figyeltek meg. Interstitialis fibrosist és corticalis atrophiát az AUC-érték alapján javasolt dózisnál 6-szor nagyobb adag mellett figyeltek meg. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberekre vonatkozóan. Patkányoknál és kutyáknál a herékben a tubuli seminiferi csírahámjának degenerálódását figyelték meg. Ezt patkányok esetében körülbelül a javasolt dózisszinten, kutyák esetében pedig a javasolt dózis 3-szorosa (az AUC alapján) mellett figyelték meg. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberekre vonatkozóan. Egerek és patkányok előgyomrában megfigyeltek laphámsejtes hyperplasiát és hyperkeratosist, gyulladást, valamint laphámsejtes papillomát és carcinomát a 3 hónapos vagy annál hosszabb időtartamú vizsgálatokban. Az egerek és patkányok előgyomrának nincs emberi megfelelője. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás A dimetil-fumarát hím patkányoknak, szájon át, 75, 250, és 375 mg/ttkg/nap adagban, a párosodás előtt és alatt adva nem volt hatással a hímek termékenységére, még a legnagyobb vizsgált dózis (az AUC alapján a javasolt dózis legalább 2-szerese) esetében sem. A dimetil-fumarát nőstény patkányoknak, szájon át, 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap adagban, a párosodás előtt és alatt, valamint a vemhesség 7. napjáig adva a 14 naponkénti oestrus fázisok számának csökkenését idézte elő, és növelte a meghosszabbodott diestrus fázisú állatok számát a legnagyobb vizsgált dózis (az AUC alapján javasolt dózis 11-szerese) esetében. Azonban ezek a változások nem befolyásolták a termékenységet vagy a világra hozott életképes magzatok számát. Patkányoknál és nyulaknál kimutatták, hogy a dimetil-fumarát átjut a placenta membránján a magzati vérkeringésbe, és a szer magzati és anyai plazmakoncentrációjának aránya 0,48–0,64 és 0,1 volt. A dimetil-fumarát egyik dózisánál sem figyeltek meg fejlődési rendellenességeket a patkányoknál vagy a nyulaknál. A vemhes patkányoknak szájon át, 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap adagban, a szervfejlődés időszakában adott dimetil-fumarát anyai mellékhatásokat okozott az AUC alapján javasolt dózis 4-szeresén, valamint alacsony magzati súlyt és késleltetett csontosodást idézett elő (a metatarsusokban és a hátsó végtag phalanxaiban) az AUC alapján javasolt dózis 11-szeresén. Az alacsonyabb magzati súlyt és a késleltetett csontosodást az anyai toxicitás (csökkent testsúly és ételfogyasztás) következményének tartották. A vemhes nyulaknak szájon át, 25, 75, és 150 mg/ttkg/nap adagban, a szervfejlődés alatt adott dimetilfumarát nem volt hatással az embrió és a magzat fejlődésére, viszont az anya testsúlyának csökkenését okozta az AUC alapján javasolt dózis 7-szeresén, illetve az abortálódások számának megnövekedését idézte elő az AUC alapján javasolt dózis 16-szorosán. Patkányoknak szájon át, 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap adagban, a terhesség és a szoptatás alatt adott dimetil-fumarát csökkent testsúlyt eredményezett az F1 utódokban, valamint késleltetett szexuális érést okozott a hímnemű F1 utódokban az AUC alapján javasolt dózis 11-szerese esetén. Ez nem volt hatással az F1 utódok termékenységére. Az utódok alacsonyabb testsúlyát az anyai toxicitás következményének tartották. Fiatal állatokra kifejtett toxicitás

Fiatal patkányokkal végzett két toxicitási vizsgálatban a születés utáni 28. naptól a 90–93. napig (ami embereknél körülbelül 3 éves és annál idősebb kornak felel meg) naponta per os adagolt dimetilfumarát alkalmazásakor a felnőtt állatoknál megfigyelthez hasonló, a vesét és az előgyomrot érintő célszervi toxicitás mutatkozott. Az első vizsgálatban a dimetil-fumarát legfeljebb 140 mg/ttkg/nap maximális dózisban (gyermekek és serdülők korlátozott mennyiségű AUC-adatai alapján a javasolt humán dózis körülbelül 4,6-szerese) történő alkalmazása nem volt hatással a fejlődésre, az idegrendszeri eredetű viselkedésre vagy a hímek és nőstények termékenységére. Hasonlóképpen, a második vizsgálatban a dimetil-fumarát fiatal hím patkányoknál legfeljebb 375 mg/ttkg/nap maximális dózisban (az ajánlott gyermekgyógyászati dózis mellett feltételezett AUC körülbelül 15-szöröse) történő alkalmazásakor nem figyeltek meg a hímek termékenységére és járulékos szerveire gyakorolt hatást. Ugyanakkor a combcsont és a lumbális csigolyák ásványi anyag-tartalmának és csontsűrűségének csökkenése nyilvánvaló volt a fiatal hím patkányoknál. Fiatal patkányoknál csontdenzitometriai eltéréseket is megfigyeltek egy másik fumársav-észter, a diroximel-fumarát per os alkalmazását követően, amely in vivo ugyanazon aktív metabolittá, a monometil-fumaráttá alakul át. A fiatal patkányoknál észlelt denzitometriai változások esetében a megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (no observed adverse effect level, NOAEL) körülbelül 1,5-szerese az ajánlott gyermekgyógyászati dózis feltételezett AUC-értékének. Lehetséges, hogy a csontokat érintő hatások összefüggésben állnak az alacsonyabb testtömeggel, de egy közvetlen hatás szerepe nem zárható ki. A csontokat érintő hatások felnőtt betegek vonatkozásában korlátozott jelentőséggel bírnak. Gyermekek és serdülők vonatkozásában az eredmények jelentősége nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma (gyomornedv-ellenálló bevonattal ellátott minitabletták) szilikátos mikrokristályos cellulóz talkum kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (1:1) trietil-citrát metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1), 30%-os diszperzió Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) brillantkék FCF (E133) fekete vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) Kapszula felirat (fekete tinta) sellak (E904) fekete vas-oxid (E172) kálium-hidroxid (E525)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

120 mg-os kapszulák: 14 db kapszula PVC/PE/PVDC-Al buborékcsomagolásban. 14 × 1 db kapszula adagonként perforált PVC/PE/PVDC-Al buborékcsomagolásban. 240 mg-os kapszulák: 56 vagy 168 db kapszula PVC/PE/PVDC-Al buborékcsomagolásban. 56 × 1 db vagy 168 × 1 db kapszula adagonként perforált PVC/PE/PVDC-Al buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, a Edifici Est, 6 Planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

120 mg-os kapszulák: EU/124/1811/001 EU/1/24/1811/002 240 mg-os kapszulák: EU/1/24/1811/003 EU/1/24/1811/004 EU/1/24/1811/005 EU/1/24/1811/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. április 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.