1 A

. A GYÓG YSZER NEVE

g

y

Dimethyl fumarate Polpóharma 120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

D g

imethyl fumarate Polpharmya 240 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

sz

e

2 r

. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGkI ÖSSZETÉTEL

é

sz

Dimethyl fumarate Polpharma 120 mg gyomorníedv-ellenálló kemény kapszula:

1 t

20 mg dimetil-fumarátot tartalmaz kapszulánkéntm (dimethylis fumaras).

é

Dimethyl fumarate Polpharma 240 mg gyomornedv-ellennálló kemény kapszula:

2 y

40 mg dimetil-fumarátot tartalmaz kapszulánként (dimethylis ffumaras).

o

A r

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. g

a

m

3. GYÓGYSZERFORMA b

a

Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula h

o

Dimethyl fumarate Polpharma 120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula: 19 mm hosszú, tfehér és zöld színű kemény zselatin kapszulák “120 mg” jelöléssel. a

D e

imethyl fumarate Polpharma 240 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula: 23 mm hosszú, n világoszöld színű, kemény zselatin kapszulák “240 mg” jelölésssel. g

e

é

4 ly

. KLINIKAI JELLEMZŐK e

m

4.1 Terápiás javallatok e

g

Dimethyl fumarate Polpharma a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő sz felnőttek és 13 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott. ű

n

t

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Adagolás

A kezdő adag naponta kétszer 120 mg. Hét nap után az adagot a naponta kétszer 240 mg-os ajánlott fenntartó dózisra kell emelni (lásd 4.4 pont). Ha a beteg kihagy egy adagot, nem szabad kétszeres adagot bevenni. A beteg csak abban az esetben veheti be a kihagyott adagot, ha az adagok bevétele között eltelik 4 óra. Ellenkező esetben a betegnek meg kell várnia a következő adag esedékes időpontját. Az adag naponta kétszer 120 mg-ra történő ideiglenes csökkentése mérsékelheti a kipirulás és az emésztőrendszert érintő mellékhatások előfordulását. Az ajánlott naponta kétszer 240 mg-os fenntartó adagra 1 hónapon belül vissza kell állni.

ema-combined-h-5955-hu Pg. 2

Dimethyl fuma rate Polpharma-t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél,

a g

kik kipirulást vagy ayz emésztőrendszert érintő mellékhatásokat tapasztalnak a Dimethyl fumarate Polpharma étkezés közbóen történő bevétele javíthatja a tolerálhatóságot (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).

g

y

Különleges betegcsoportok sz

e

I r

dősek k

A é

dimetil-fumaráttal végzett klinikai vizsgálsatokban korlátozott volt az 55 éves vagy ennél idősebb betegek expozíciója, és a vizsgálatokba bevonzt 6í5 éves vagy ennél idősebb betegek száma nem volt

e t

legendő annak megállapításához, hogy a fiatalabbm betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2 pont). A hatóanyag hatásmechanizmusát alapul véve elméletilegé semmi sem indokolja az adagolás módosítását időseknél. n

y

f

Vese- és májkárosodás o

A r

dimetil-fumarátot nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásban szegnvedő betegek esetében. A

k a

linikai farmakológiai vizsgálatok alapján nincs szükség az adagolás módlosítására (lásd 5.2 pont). A

s o

úlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővigyázmatosság szükséges (lásd 4.4 pont). b

a

G

yermekek és serdülők h z adagolás felnőtteknél és 13 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél azonozs. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. a

A li

10–12 éves gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak.

A e

dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem n igazolták. g

e

Az alkalmazás módja é

S ly

zájon át történő alkalmazásra. e

m

A kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát vagy annak tartalmát nem szabad összetörni, e szétválasztani, feloldani, elszopogatni vagy elrágni, mivel a granulátum gyomornedv-ellenálló g bevonata védi a bélrendszert a készítmény irritáló hatásaitól. sz

ű

4 n

.3 Ellenjavallatok t

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Feltételezett vagy igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vér-/laboratóriumi vizsgálatok Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek vesefunkciós laboratóriumi vizsgálati eredményeinek változásait észlelték (lásd 4.8 pont). Ezeknek a változásoknak a klinikai következményei nem ismertek. Javasolt vesefunkciós vizsgálatot (pl. kreatinin, vér urea nitrogén (BUN), vizeletvizsgálat) végezni a kezelés megkezdése előtt, 3 és 6 hónappal a kezelés után, ezt követően 6-12 havonta, valamint ha klinikailag indokolt. A dimetil-fumaráttal végzett kezelés gyógyszer okozta májkárosodást eredményezhet, beleértve a májenzimszint-emelkedést (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] legalább 3-szorosára), valamint az összbilirubinszint-emelkedést (≥ 2 × ULN) is. Ennek kialakulása lehet azonnali, de jelentkezhet több hét vagy hosszabb idő elteltével is. A kezelés abbahagyása után a mellékhatások elmúlását figyelték meg. A szérumtranszaminázok (-aminotranszferázok) (például piruvát-transzamináz [GPT], más néven alanin-aminotranszferáz [ALAT], illetve a glutamát-

ema-combined-h-5955-hu Pg. 3

o A

xálacetát-transza mináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szintjét és az

ö g

sszbilirubinszintet jayvasolt meghatározni a kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt, ha klinikailag indokolt. ó

g

y

A dimetil-fumaráttal kezelt betesgzeknél lymphopenia alakulhat ki (lásd 4.8 pont). A dimetil-fumarátkezelés megkezdése előtt a lymphoecytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni.

H é

a az eredmények szerint a lymphocytaszáms a normál tartomány alatt van, akkor alaposan ki kell vizsgálni a lehetséges kiváltó okokat a dimetilz-fuímarát- kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumarátot

n t

em vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél mámr a kezelés megkezdése előtt alacsony lymphocytaszámot állapítottak meg, így körültekintőené kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor. A dimetil-fumarát alkalmazása nem kezdhető el olyan betegneknél, akiknél súlyos lymphopenia áll fenn

9 y

(a lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5 × 10 /l). f

o

A r

kezelés megkezdése után 3 havonta a lymphocytaszámra is kiterjegdő, teljes vérvizsgálatot kell

v a

égezni. l

o

m

A progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) megnövekedett kockázatab miatt a lymphopeniás betegeknél fokozott éberség javasolt, az alábbiak szerint: a

•

A PML megnövekedett kockázata miatt a dimetil-fumarát-kezelést le kell állítanhi azoknál a

b o

etegeknél, akiknél több mint 6 hónapon keresztül súlyos lymphopenia áll fenn (a z l 9 a ymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5 × 10 /l). t

• Azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám több mint 6 hónapon keresztül a

m 9 li

érsékelt csökkenést mutat (eléri vagy meghaladja a 0,5 × 10 /l értéket, de alacsonyabb, mint 0,8

9 e

× 10 /l), a dimetil-fumarát-kezelés előny/kockázat arányát újra kell értékelni. n

• Azoknál a beteknél, akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb az intézményi laboratóriumi g

r e

eferenciatartomány által meghatározott normál érték alsó határánál (lower limit of normal d

• LLN), az abszolút lymphocytaszám rendszeres ellenőrzése javasolt. Mérlegelni kell é

a ly

zokat a tényezőket, amelyek a PML kockázatát az egyes betegeknél tovább növelhetik e (lásd alább a PML-re vonatkozó alfejezetet). m

e

A lymphocytaszámot annak helyreállásáig nyomon kell követni (lásd 5.1 pont). A lymphocytaszám g

h s

elyreállása esetén alternatív kezelési lehetőségek hiányában, a kezelés megszakítását követően a z dimetil-fumarát alkalmazásának esetleges újraindításáról a klinikai állapot alapján kell döntést hozni. ű

n

t

Mágneses rezonancia képalkotás (MR-vizsgálat) A dimetl-fumarát-kezelés megkezdése előtt kiindulási (általában 3 hónapnál nem régebbi) MRI felvételnek kell rendelkezésre állnia referenciaként. A további MR-felvételek szükségességét a nemzeti és intézményi ajánlások alapján kell megfontolni. Az MR-vizsgálat elvégzése megfontolható a PML megnövekedett kockázatának kitett betegeknél, állapotuk fokozott figyelemmel történő megfigyelésének részeként. A PML klinikai gyanúja esetén diagnosztikai célból azonnal MR-vizsgálatot kell végezni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél PML-ről számoltak be (lásd 4.8 pont). A PML opportunista fertőzés, amelyet a John–Cunningham-vírus (JCV) okoz, és amely halálos kimenetelű lehet, vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. PML-esetek fordultak elő dimetil-fumarát és egyéb fumaráttartalmú gyógyszerek alkalmazásakor, lymphopenia fennállása esetén (LLN-nél alacsonyabb lymphocytaszám). Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a kockázat nem zárható ki az enyhe lymphopeniát mutató betegeknél sem. Lymphopenia fennállása esetén a PML megnövekedett kockázatához hozzájáruló további tényezők a következők lehetnek:

ema-combined-h-5955-hu Pg. 4

- A

A dimetil-f umarát-kezelés időtartama. A PML esetek körülbelül 1–5 év kezelés után fordultak lő, habár a kezyelés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert.

• Az immunvédekeózésben fontos szerepet játszó CD4+ és különösen a CD8+ T-lymphocytasejtek

s g

zámának nagymértékyű csökkenése (lásd 4.8 pont.).

• Korábbi immunszuppressszzív vagy immunmoduláló terápia (lásd alább).

e

A r

z orvosoknak értékelést kell végezniükk a betegeiknél annak meghatározására, hogy a tünetek

n é

eurológiai rendellenességet jeleznek-e, és hsa igen, akkor azok az SM jellemző tünetei vagy esetleg PML-re utalnak. zí

tm

A PML-re utaló első jel vagy tünet megjelenésekor a déimetil-fumarát-kezelést fel kell függeszteni és el kell végezni a megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat, belenértve a JCV DNS kvantitatív polimeráz

l y

áncreakció (PCR) módszerével történő kimutatását is a cereb rofspinális folyadékban. A PML tünetei hasonlóak lehetnek a sclerosis multiplex relapszusához. A PML-olel járó jellegzetes tünetek sokfélék,

n r

apok vagy hetek alatt súlyosbodnak, kialakulhat többek között a tesgt egyoldali, progresszív

g a

yengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar, valamint zavartságlhoz és

s o

zemélyiségváltozásokhoz vezető, a gondolkodásban, az emlékezőképességbmen és a tájékozódásban bekövetkező változások. Az orvosoknak különösen figyelniük kell a PML-re utabló olyan tünetekre, amelyeket a beteg nem biztos, hogy észrevesz. A betegeknek azt is javasolni kell, haogy tájékoztassák

p

artnerüket vagy gondozójukat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteketh is, amelyeket a

b o

etegek nem. z

a

P ta

ML csak JCV-fertőzés esetén alakulhat ki. Figyelembe kell venni, hogy a dimetil-fumarát-kezelés

b li

enrészesülő betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia anti-JCV antitest vizsgálat eredményeire

g e

yakorolt hatását. Azt is meg kell jegyezni, hogy egy negatív anti-JCV antitest vizsgálati eredmény n (normál lymphocytaszám mellett) nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét. g

e

Ha a betegnél PML alakul ki, a dimetil-fumarát-kezelést végleg le kell állítani. é

ly

K e

orábbi kezelés immunszupresszív vagy immunmoduláló terápiával m Nem végeztek vizsgálatokat a dimetil-fumarát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a e betegek más betegségmódosító kezelésről dimetil-fumarátra történő átállítása során. Lehetséges, hogy g a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a korábbi immunszupresszív kezelés hozzájárul a PML sz kialakulásához. ű

n

t

PML-esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, amely gyógyszernél a PML kockázata bizonyított. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy azoknál a PML eseteknél, amelyek a natalizumab közelmúltbeli leállítása után alakultak ki, lymphopenia nem feltétlenül állt fenn. Továbbá, a dimetil-fumarát-kezeléssel összefüggő, igazolt PML esetek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik korábban immunmoduláló kezelést kaptak. Amikor a betegeket más betegségmódosító kezelésről dimetl-fumarátra állítják át, figyelembe kell venni a másik kezelésben alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmechanizmusát. Ezzel elkerülhető az additív immunrendszeri hatás, és egyúttal csökkenthető az SM reaktiválódásának kockázata. A dimetil-fumarát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres időközönként teljes vérvizsgálatot javasolt végezni (lásd fent a Vér-/laboratóriumi vizsgálatok pontot). Súlyos vese- és májkárosodás A dimetil-fumarátot nem vizsgálták súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor (lásd 4.2 pont). Súlyos aktív emésztőrendszeri betegség

ema-combined-h-5955-hu Pg. 5

dimetil-fumarát ot nem vizsgálták súlyos, aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, zért körültekintően kyell eljárni az ilyen betegek esetében.

K g

ipirulás y Klinikai vizsgálatokban a dimestilz-fumaráttal kezelt betegek 34%-ánál jelentkezett kipirulás. A kipirulás az azt tapasztaló betegek teöbbségénél enyhe vagy közepes súlyosságú volt. Egészséges

ö r

nkéntesekkel végzett vizsgálatokból szkármazó adatok arra utalnak, hogy a dimetil-fumarát lkalmazásával összefüggő kipirulás valószísnűleg prosztaglandin-mediált. Azoknál a betegeknél, akiknél a kipirulás nem tolerálható, hasznos lezheít 75 mg, gyomornedv-ellenálló bevonat nélküli

a t

cetilszalicilsavval történő, rövid ideig tartó kezeléms (lásd 4.5 pont). Két, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a kipirulás előfordulása és súlyosséága az acetilszalicilsav adagolási időszakában alacsonyabb volt. n

y

f

Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt 2560 betegbőol 3 főnél jelentkezett súlyos

k r

ipirulásos tünet, amelyeket valószínűleg túlérzékenység vagy anaphgylaxiás reakció okozott. Ezek az

e a

semények nem voltak életet veszélyeztetők, azonban kórházi kezelést iglényeltek. A készítményt

f o

elíró orvosoknak és a betegeknek tudniuk kell, hogy súlyos kipirulásos reakcmiók esetében ilyen lehetőség is bekövetkezhet (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont). b

a

A

naphylaxiás reakciók h forgalomba hozatalt követően a dimetil-fumarát alkalmazása után jelentkező z anaphylaxia/anaphylactoid reakció eseteiről számoltak be. Tünetei közé tartozhatnak a dyspnoae,

h ta

ypoxia, hypotonia, angiooedema, bőrkiütés vagy urticaria. A dimetil-fumarát által indukált

a li

naphylaxia mechanizmusa nem ismert. Ezek a reakciók általában az első adag után jelentkeznek, de a

k e

ezelés során bármikor előfordulhatnak, és súlyosak, illetve életveszélyesek lehetnek. A betegek n figyelmét fel kell hívni, hogy hagyják abba a dimetil-fumarát alkalmazását, és azonnal forduljanak g

o e

rvoshoz, ha anaphylaxiára jellemző jeleket vagy tüneteket tapasztalnak. A kezelést nem szabad d újraindítani (lásd 4.8 pont). é

ly

F e

ertőzések m III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban hasonló gyakorisággal fordult elő fertőzés (60%, ill. e 58%) és súlyos fertőzés (2%, ill. 2%) a dimetil-fumaráttal, illetve a placebóval kezelt betegeknél. g Ugyanakkor, tekintettel a dimetil-fumarát immunomoduláló tulajdonságaira (lásd 5.1 pont), ha egy sz betegnél súlyos fertőzés jelentkezik, meg kell fontolni a dimetil-fumarát-kezelés felfüggesztését, ű alamint a kezelés újrakezdése előtt meg kell ismételni az előny/kockázat értékelését. A dimetil- t fumaráttal kezelt betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy fertőzéses tüneteikről számoljanak be egy orvosnak. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek nem kezdhetik meg a dimetil-fumarát-kezelést addig, amíg a fertőzés(ek) el nem múlt(ak). A súlyos fertőzések gyakorisága nem volt nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a lymphocytaszáma 9 9 0,8 × 10 /l alatt vagy 0,5 × 10 /l alatt volt (lásd 4.8 pont). Ha a dimetil-fumarát-kezelést közepesen súlyos vagy súlyos fokú, tartósan fennálló lymphopenia fennállása esetén is folytatják, nem lehet kizárni az opportunista fertőzések kockázatát, beleértve a PML-t is (lásd 4.4 pont, PML-ről szóló alpont). Herpes zoster-fertőzések A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster esetek fordultak elő. Az esetek többsége nem volt súlyos, azonban jelentettek súlyos eseteket is, köztük disszeminált herpes zostert, szemészeti vagy fülészeti tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést (Ramsay Hunt-szindróma), neurológiai tünetekkel járó herpes zoster-fertőzést, herpes zoster-meningoencephalitist és herpes zoster-meningomyelitist. Ezek az események a kezelés során bármikor jelentkezhetnek. A dimetil-fumarátot szedő betegeknél monitorozni kell a herpes zoster jeleit és tüneteit, különösen, ha egyidejűleg lymphocytopeniáról is beszámolnak. Herpes zoster kialakulása esetén megfelelő herpes zoster elleni kezelést kell alkalmazni. Súlyos fertőzés esetén mérlegelni kell a dimetil-fumarát-kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.8 pont).

ema-combined-h-5955-hu Pg. 6

A

g

A kezelés elkezdése y A dimetil-fumarát-kezelóést a kipirulás és az emésztőrendszeri mellékhatások előfordulásának

c g

sökkentése érdekében fokozyatosan kell bevezetni (lásd 4.2 pont).

sz

Fanconi-szindróma e

F r

anconi-szindróma eseteiről számoltak be egy olyan gyógyszer alkalmazása esetén, amely dimetil-

f é

umarátot tartalmaz egyéb fumársav-észtereskkel kombinációban. A vesekárosodás és az osteomalacia megelőzése érdekében fontos a Fanconi-szindzróíma korai diagnózisa és a dimetil-fumarát-kezelés

l t

eállítása, mivel a szindróma rendszerint visszafordmítható. A legfontosabb jelek a következők: proteinuria, glucosuria (normál vérglükózszint mellett)é, hyperaminoaciduria és phosphaturia (esetleg hypophosphataemia mellett). Az állapot súlyosbodását olnyan tünetek jelezhetik, mint a polyuria,

p y

olydipsia és a proximális izmok gyengesége. Ritkán nem lok aflizált csontfájdalommal járó hypophosphataemiás osteomalacia, a szérum emelkedett alkalikuos foszatáz-szintje és fáradásos

c r

sonttörés fordulhat elő. Lényeges, hogy a Fanconi-szindróma emelkgedett kreatininszint és alacsony

g a

lomerulusfiltrációs ráta nélkül is előfordulhat. Nem egyértelmű tünetek lesetén mérlegelni kell a

F o

anconi-szindróma lehetőségét és el kell végezni a megfelelő vizsgálatokat. m

b

Gyermekek és serdülők a

biztonságossági profil kvalitatív szempontból gyermekek és serdülők, valamint felnőttek zesetében hasonló, ezért a figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre is vonatkoznaak. A

b ta

iztonságossági profil kvantitatív eltéréseit lásd a 4.8 pontban.

A e

dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták. n

g

I e

smert hatású segédanyag d A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag é

„ ly

nátriummentes”. e

m

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók e

g

A dimetil-fumarátot nem vizsgálták antineoplasztikus vagy immunszuppresszív kezelésekkel sz kombináltan, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás ű

s n

orán. A sclerosis multiplexszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a relapszusok intravénás t kortikoszteroidokkal történő rövid távú párhuzamos kezelése nem társult a fertőzések előfordulásának klinikailag releváns emelkedésével. A nemzeti védőoltási rendben meghatározott, élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása a dimetil-fumarát-kezelés alatt megfontolható. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet összesen 71, relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő beteggel végeztek, a legalább 6 hónapon át naponta kétszer 240 mg dimetil-fumarátot kapó (n = 38) vagy a legalább 3 hónapon át nem pegilált interferon-kezelésben részesülő (n = 33) betegek hasonló immunválaszt adtak (melynek meghatározása: az oltás előtti titerhez képest legalább 2-szeres titeremelkedés az oltás után) a tetanus toxoidra (emlékeztető antigén) és egy konjugált meningococcus C poliszacharid vakcinára (neoantigén), míg egy nem konjugált pneumococcus 23-valens poliszacharid vakcina (T-sejt függő antigén) különféle szerotípusaira adott immunválasz mindkét kezelési csoportban változó volt. A három vakcinára adott, legalább 4-szeres antitest-titer emelkedésként meghatározott pozitív immunválaszt mindkét kezelési csoportban kevesebb vizsgálati alanynál sikerült elérni. A tetanus toxoidra és a 3-as szerotípusú pneumococcus poliszacharidra adott válaszban kismértékű számszerű különbségeket figyeltek meg a nem pegilált interferon javára. A dimetil-fumarátot szedő betegeknél az élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében fokozott lehet a klinikai fertőzés kockázata, ezért ilyen védőoltás nem adható

ema-combined-h-5955-hu Pg. 7

d A

imetil-fumaráttal kezelt betegnek, azokat a ritka eseteket kivéve, amikor a vakcina be nem adása

o g

lyan nagy kockázattayl járna, amely felülmúlja a vakcina és a dimetil-fumarát együttes alkalmazásának kockázaótát.

g

y

A dimetil-fumaráttal történő keszelés során kerülni kell más fumársav származékok egyidejű (topikális vagy szisztémás) alkalmazását. e

E é

mbereknél az észterázok nagy arányban msetabolizálják a dimetil-fumarátot, mielőtt az elérné a szisztémás keringést, és további metabolizációz zíajlik le a trikarboxilsav-cikluson keresztül, de ebben

n t

em játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendsmzer. Az in vitro CYP-inhibiciós és -indukciós vizsgálatokban, a p-glikoprotein vizsgálatban vagy a déimetil-fumarát és a monometil-fumarát (a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja) fehérjekötődéséren irányuló vizsgálatokban

g y

yógyszerkölcsönhatásra vonatkozó lehetséges kockázatokat n efm azonosítottak.

o

A r

sclerosis multiplexben szenvedő betegek által általánosan használtg gyógyszereket

( a

intramuszkulárisan beadott béta-1a interferon és glatiramer-acetát) kliniklailag tesztelték a dimetil-

f o

umaráttal adott lehetséges kölcsönhatások tekintetében, és ezek nem módosímtották a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját. b

a

E

gészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hhogy a dimetil-

f o

umarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Két, egészzséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját nem befolyásaolta,

a ta

mikor az önkéntesek 4 napon, illetve 4 héten keresztül adagolva 325 mg (vagy ezzel egyenértékű),

g li

yomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavat kaptak 30 perccel a dimetil-fumarát beadása

e e

lőtt. Relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az acetilszalicilsav-kezelés n lehetséges kockázatait a dimetil-fumaráttal történő együttes alkalmazást megelőzően. Az g

a e

cetilszalicilsav tartós (> 4 hetes) folyamatos alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 és 4.8 pont). d

é

A ly

nefrotoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidokkal, diuretikumokkal, nem szteroid e gyulladáscsökkentőkkel vagy lítiummal) folytatott egyidejű kezelés megnövelheti a vesében m jelentkező mellékhatások (pl. proteinuria, lásd 4.8 pont) kialakulásának lehetőségét a dimetil- e fumarátot szedő betegeknél (lásd 4.4 pont: Vér-/laboratóriumi vizsgálatok). g

sz

A mértéktartó alkoholfogyasztás nem befolyásolta a dimetil-fumarát-expozíciót, és nem növelte a ű

m n

ellékhatások számát. Erős, 30 térfogatszázalékot meghaladó alkoholtartalmú italok nagy t mennyiségben történő fogyasztása a dimetil-fumarát bevételét követő egy órán belül kerülendő, mivel az alkohol az emésztőrendszeri mellékhatások gyakoriságának fokozódásához vezethet. In vitro CYP-indukciós vizsgálatokban nem mutattak ki kölcsönhatást a dimetil-fumarát és a szájon át alkalmazható fogamzásgátlók között. Egy in vivo vizsgálatban a dimetil-fumarát egy kombinált, szájon át alkalmazható fogamzásgátlóval (norgesztimát és etinilösztradiol) történő együttes alkalmazása nem mutatott lényeges változást a szájon át alkalmazható fogamzásgátló expozícióban. Más progesztogéneket tartalmazó, szájon át alkalmazható fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, azonban nem várható, hogy a dimetil-fumarát befolyásolná ezek expozícióját. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A dimetil-fumarát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A dimetil-fumarát alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak megfelelő fogamzásgátlást (lásd 4.5 pont). A

ema-combined-h-5955-hu Pg. 8

d A

imetil-fumarátot csak akkor szabad terhesség alatt alkalmazni, ha egyértelműen szükség van rá, és a

l g

ehetséges előnyök myeghaladják a magzatra gyakorolt hatás lehetséges kockázatát.

S g

zoptatás y Nem ismert, hogy a dimetil-fumsarát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemeőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Döntést kell hozni

a r

rról, hogy a szoptatást függesztik fel, vkagy a dimetil-fumarát-kezelést szakítják meg, figyelembe véve szoptatás előnyét a gyermek, valamint a tesrápia előnyét a nő szempontjából.

T t

ermékenység m Nincsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a dimetil-fuémarát milyen hatással van a humán termékenységre. A preklinikai vizsgálatokból származó andatok szerint a dimetil-fumarát nem jár a

f y

ertilitás csökkenésének emelkedett kockázatával (lásd 5.3 po ntf).

4 r

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezgeléséhez szükséges képességekre

a

A dimetil-fumarát nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gmépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem végeztek a gépjárművezetéshezb és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre irányuló vizsgálatokat, ugyanakkor klinikai viazsgálatokban nem

é

szleltek a dimetil-fumaráttal összefüggésbe hozható olyan hatásokat, amelyek ezt a kéhpességet

p o

otenciálisan befolyásolhatják. z

a

4 ta

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A e

biztonsági profil összefoglalása n

g

A e

dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%-os gyakoriság) a d kipirulás és az emésztőrendszeri események (vagyis a hasmenés, hányinger, hasi fájdalom, gyomortáji é ájdalom) voltak. Úgy tűnik, a kipirulás és az emésztőrendszeri események a kezelés korai e szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és a kipirulás és az emésztőrendszeri m események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő e kezelés folyamán is. A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a készítmény szedésének abbahagyását g eredményező leggyakoribb mellékhatások (> 1%-os gyakoriság), melyekről beszámoltak, a kipirulás sz (3%) és az emésztőrendszeri események (4%) voltak. ű

n

t

A placebokontrollos és a nem kontrollos klinikai vizsgálatokban összesen 2513 beteg kapott dimetilfumarátot és legfeljebb 12 évig követték őket, az összesített expozíció pedig 11 318 személyévet tett ki. Összesen 1169 beteg részesült legalább 5 éves, míg 426 beteg legalább 10 éves dimetil-fumarátkezelésben. A nem kontrollos klinikai vizsgálatokból nyert tapasztalatok egyeznek a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban szerzett ismeretekkel. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokból és spontán jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be. A mellékhatások a MedDRA rendszerben alkalmazott kifejezésekkel, a MedDRA szervrendszeri besorolás szerint kerülnek bemutatásra. Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő kategóriák szerint kerül besorolásra:

-	Nagyon gyakori (≥ 1/10)
-	Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10)
-	Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100)
-	Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000)
-	Nagyon ritka (< 1/10 000)
-	Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

ema-combined-h-5955-hu Pg. 9

A

MedDRA szervr egndszer Mellékhatás Gyakorisági

y kategória

F ó

ertőző betegségek és g Gyomor- és bélhurut Gyakori

p y

arazitafertőzések s Progresszív multifokális Nem ismert

z l

e eukoencephalopathia (PML)

rH

kerpes zoster Nem ismert

é

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Lymsphzopenia Gyakori betegségek és tünetek L í eukopentiam Gyakori Thrombocytopeénia Nem gyakori

I n

mmunrendszeri betegségek és Túlérzékenység y Nem gyakori tünetek Anaphylaxia fo Nem ismert

D r

yspnoe g Nem ismert

H a

ypoxia lo Nem ismert Hypotensio mNem ismert

A b

ngiooedema Nema ismert

I

degrendszeri betegségek és tünetek Égő érzés Gyakorih

o

Érbetegségek és tünetek Kipirulás Nagyon gyakzori

a

Hőhullám Gyakori ta

L l

égzőrendszeri, mellkasi és R i m hinorrhoea Nem ismert e ediastinalis betegségek és tünetek n

E g

mésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Nagyon gyakori e tünetek H d ányinger Nagyon gyakori é

G l

yomortáji fájdalom Nagyon gyakori y

e

Hasi fájdalom Nagyon gyakori m Hányás Gyakori e

D g

yspepsia Gyakori s

zű

Gastritis Gyakori

n

Emésztőrendszeri zavar Gyakori t Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett glutamát- Gyakori tünetek oxálacetáttranszamináz-szint, más néven aszpartát-aminotranszferáz-szint Emelkedett glutamát Gyakori piruváttranszamináz-szint, más néven alanin-aminotranszferáz-szint Gyógyszer okozta májkárosodás Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet Bőrviszketés Gyakori betegségei és tünetei

Bőrkiütés	Gyakori
Erythema	Gyakori
Alopecia	Gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és Proteinuria Gyakori tünetek Általános tünetek, az alkalmazás Forróság érzése Gyakori helyén fellépő reakciók Ketonok a vizeletben Nagyon gyakori

ema-combined-h-5955-hu Pg. 10

A

Laboratóriumi és eggyéb vizsgálatok Albumin jelenléte a vizeletben Gyakori eredményei y C ó sökkent fehérvérsejtszám Gyakori

g

E y

gyes kiválasztott mellékhatásosk ismertetése

ze

Kipirulás rk A placebokontrollos vizsgálatokban a kipéirulás (34% a 4%-kal szemben) és a hőhullámok (7% a

2 s

%-kal szemben) gyakorisága megemelkedettz a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A kipirulás általában kiíptirulásként vagy hőhullámként van meghatározva, de más események is beletartozhatnak (pl. melegségérzés, pirosság, viszketés és égő érzés). Úgy tűnik, a

k é

ipirulás a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakul ki, és a kipirulás a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhet a dimetil-fuymaráttal történő kezelés folyamán. A

k f

ipirulás a betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyossággaol jelentkezett. Összességében a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 3%-a hagyta abba a gyógyszer szredgését a kipirulás miatt. A generalizált erythemával, bőrkiütéssel és/vagy bőrviszketéssel jellemezahető súlyos kipirulás

g l

yakorisága kevesebb, mint 1% volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (lásd 4.2, 4.4. és 4.5 pont).

m

E b

mésztőrendszeri események a Az emésztőrendszeri események gyakorisága (pl. hasmenés [14% a 10%-kal szemben ]h, hányinger [12% a 9%-kal szemben], gyomortáji fájdalom [10% a 6%-kal szemben], hasi fájdalom o [9% a 4%-kal szemben], hányás [8% az 5%-kal szemben] és emésztési zavar [5% a 3%-kal szaemben]) megemelkedett a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. Útgay tűnik, az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) li alakulnak ki, és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra e

i n

s jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. Az emésztőrendszeri események az g azokat tapasztaló betegek többségénél enyhék vagy közepesen súlyosak. A dimetil-fumaráttal kezelt e

b d

etegek négy százaléka (4%) hagyta abba a gyógyszer szedését az emésztőrendszeri események miatt. é Súlyos emésztőrendszeri események, beleértve a gastroenteritist és a gastritist, a dmetil-fumaráttal ly kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd 4.2 pont). e

m

Májműködés e

P g

lacebokontrollos vizsgálatok adatai alapján azon betegek többségénél, akiknél megemelkedtek a s

h z

epatikus transzaminázszintek, az értékek alacsonyabbak voltak a normálérték felső határának ű háromszorosánál (< 3 × ULN). Elsősorban a kezelés első 6 hónapjában volt megfigyelhető, hogy a n

d t

imetil-fumaráttal kezelt betegeknél megnövekedett a hepatikus transzaminázszintek emelkedésének gyakorisága a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva. A glutamát-piruvát-transzamináz (alaninaminotranszferáz) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) értékeinek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését a placebót kapó betegek 5%-ánál és 2%-ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-ánál és 2%-ánál észlelték. A készítmény szedésének a megemelkedett hepatikus transzaminázok miatti abbahagyása < 1% volt, és hasonló mértékű volt a dimetil-fumaráttal és a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg. A forgalomba hoztalt követő időszakban a dimetil-fumarát alkalmazását követően beszámoltak a májenzimszintek emelkedéséről, valamint gyógyszer okozta májkárosodás eseteiről (a transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedése az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg), amelyek a kezelés leállítására rendeződtek. Lymphopenia A placebokontrollos vizsgálatokban a legtöbb beteg (> 98%) lymphocyta-értékei normálisak voltak a kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumaráttal történő kezelés alatt az első év során csökkent az átlagos lymphocytaszám, ami ezt követően stabilizálódott. A lymphocytaszámok átlagosan hozzávetőleg 30%-kal csökkentek a kiindulási értékekhez képest. A lymphocytaszámok átlag- és

ema-combined-h-5955-hu Pg. 11

A 9

középértékei a no rmál határértékeken belül maradtak. 0,5 × 10 /l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot

f g

igyeltek meg a placeybóval kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt b ó9 etegek 6%-ánál. 0,2 × 10g/l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg 1 dimetil-fumaráttal kezelt betegnél, viszont nem yvolt ilyen eredmény egyetlen placebóval kezelt betegnél sem.

sz

Klinikai vizsgálatokban (kontrollose és nem kontrollos vizsgálatokban egyaránt) a dimetil-fumaráttal

r 9

kezelt betegek 41%-a volt lymphopeniáks (amelyet ezekben a vizsgálatokban 0,91 × 10 /l alatti l é 9 ymphocytaszámban határoztak meg). Enyhse lymphopeniát (lymphocytaszám: 0,8 × 10 /l vagy ennél m 9 z agasabb, de alacsonyabb, mint 0,91 × 10 /l) a íbetegek 28%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül f t 9 ennálló, közepesen súlyos lymphopeniát (lymphocmytaszám: 0,5 × 10 /l vagy ennél magasabb, de 9 alacsonyabb, mint 0,8 × 10 /l) a betegek 11%-ánál, legéalább 6 hónapon keresztül fennálló, súlyos l n 9 ymphopeniát (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5 × 10y/l) pedig a betegek 2%-ánál figyeltek meg. A súlyos lymphopeniában szenvedő betegek csoportjába nf a lymphocytaszám többnyire 0,5 × 1 9 o 0 /l alatt maradt a kezelés folytatása során is.

T a

ovábbá, egy kontroll nélküli, prospektív, forgalomba hozatalt követő vizlsgálatban a dimetil-fumarát-

k o

ezelés 48. hetében (n = 185) a CD4+ T-lymphocytasejtek számának csökkemnése a betegek 37%-ánál 9 9 mérsékelt (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,4 × 10 /l, de eléri vagy meghalabdja a 0,2 × 10 /l 9 értéket), a betegek 6%-ánál pedig súlyos (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,2 ×a 10 /l) mértékű

v

olt, míg a CD8+ T-lymphocytasejtek száma gyakrabban volt csökkent mértékű, a betehgek legfeljebb 5 9 9 o 9%-ánál 0,2 × 10 /l-nél alacsonyabb, legfeljebb 25%-uknál pedig 0,1 × 10 /l-nél alacsonyazbb volt a sejtszám. Kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a daimetil-

f ta

umarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN-nél alacsonyabb volt, mindaddig

m li

onitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre (lásd 5.1 pont).

e

n

Fertőzések, beleértve a PML-t és az opportunista fertőzéseket is g Progresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) okozó John–Cunningham-vírus (JCV) okozta d fertőzések eseteiről számoltak be a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). A é

P ly

ML halálos kimenetelű lehet vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. Az egyik klinikai vizsgálatban e egy dimetil-fumarátot szedő, tartósan fennálló, súlyos lymphopeniában (a lymphocytaszám m 9 túlnyomórészt 0,5 × 10 /l alatt volt 3,5 éven keresztül) szenvedő betegnél halálos kimenetelű PML e alakult ki. A forgalomba hozatalt követően közepesen súlyos és enyhe lymphopenia mellett is g e 9 s lőfordult PLM (> 0,5 × 10 /l és < LLN közötti lymphocytaszám, a helyi laboratóriumi z referenciatartomány szerint). ű

n

t

Számos olyan PML-esetnél, ahol a PML diagnózisakor a T-sejtek alcsoportjai meghatározásra 9 kerültek, a CD8+ T-sejtek száma 0,1 × 10 /l alá csökkent, míg a CD4+ T-sejtek számának csökkenése 9 változó volt (tartomány: < 0,05 – 0,5 × 10 /l), és nagyobb összefüggést mutatott a lymphopenia 9 általános súlyosságával (lymphocytaszám < 0,5 × 10 /l és < LLN között). Következésképpen, ezeknél a betegeknél a CD4+/CD8+ arány magasabb volt. Úgy tűnik, a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarátkezeléssel összefüggő PML kockázatát, azonban a PML enyhe lymphopeniában szenvedő betegeknél is előfordult. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően jelentett PML-esetek többsége 50 évesnél idősebb betegeknél fordult elő. A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-fertőzésekről számoltak be. Egy folyamatban lévő, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban, amelyben 1736 SM-ben szenvedő beteget kezeltek dimetilfumaráttal, a betegek körülbelül 5%-a tapasztalt egy vagy több herpes zoster eseményt, amelyek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A legtöbb alanynál, beleértve azokat is, akik súlyos herpes zoster-fertőzést tapasztaltak, a lymphocytaszám a normálérték alsó határa felett volt. Azon betegek döntő többségénél, akiknél a lymphocytaszám az LLN érték alatt volt, a lymphopeniát közepesen súlyos vagy súlyos fokúnak értékelték. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt herpes zoster fertőzéses esetek többsége nem volt súlyos és kezelés hatására elmúlt. A forgalomba hozatalt követően a herpes zoster fertőzésben szenvedő betegek abszolút lymphocytaszámáról (absolute

ema-combined-h-5955-hu Pg. 12

l A

ymphocyte count , ALC) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A jelentett esetekben azonban g 9 9 a betegeknél közepeseyn súlyos (lymphocytaszám ≥ 0,5 × 10 /l – < 0,8 × 10 /l) vagy súlyos ( ó 9 9 lymphocytaszám < 0,5 × g10 /l – 0,2 × 10 /l) lymphopenia állt fenn (lásd 4.4 pont).

y

Laboratóriumi eltérések sz A placebokontrollos vizsgálatokbane a vizeletben levő ketonok (1+ vagy magasabb) mennyisége

m r

agasabb volt a dimetil-fumaráttal kezkelt betegeknél (45%), mint a placebóval kezelt betegeknél

( é

10%). Ezekben a klinikai vizsgálatokban nesm figyeltek meg kedvezőtlen klinikai következményeket.

A t

z 1,25-dihidroxi-D-vitamin szintje csökkent (a kömzépérték százalékos csökkenése a kezelés megkezdésétől a 2. évig 25% a 15%-kal szemben), valéamint a mellékpajzsmirigy-hormon (PTH) mennyisége megnövekedett (a középérték százalékos növnekedése a kiindulástól a 2. évig 29% a 15%-

k y

al szemben) a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebó vfal kezeltekhez viszonyítva. Mindkét paraméter átlagértékei a normál tartományon belül maradtak. o

A a

z átlagos eosinophilszám átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés lelső 2 hónapjában.

o

m

Gyermekek és serdülők b Egy 96 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, RRSM-ben szenvedőa 10–< 18 éves

g

yermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatban (120 mg naponta kétszer 7 nahpon át, majd a

k o

ezelés fennmaradó részében 240 mg naponta kétszer; vizsgálati populáció, n = 78) a gyermzekek és serdülők biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél korábban megfigyeltheaz.

A li

gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat elrendezése eltért a felnőttek

p e

lacebokontrollos klinikai vizsgálataitól, ezért nem zárható ki, hogy a vizsgálati elrendezés hozzájárult n a mellékhatások gyermekeknél és serdülőknél, illetve felnőtteknél észlelt számszerű eltéréséhez. g

e

Az alábbi mellékhatásokat gyakrabban (≥ 10%) jelentették gyermekeknél és serdülőknél, mint é elnőtteknél: e

• Fejfájást a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 28%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a m

interferonnal kezelt betegek 36%-ával. e

• Emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 74%-ánál g

jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 31%-ával. Ezeknél a betegeknél a sz dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban hasi fájdalomról és hányásról számoltak be. ű

• n

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt t betegek 32%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 11%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban oropharyngealis fájdalomról és köhögésről számoltak be.

• Dysmenorrhoeát a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 17%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a

interferonnal kezelt betegek 7%-ával. Egy kis esetszámú, 24 hetes, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, RRSM-ben szenvedő, 13–17 éves serdülők bevonásával végzett vizsgálatban (120 mg naponta kétszer 7 napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240 mg naponta kétszer; biztonságossági populáció, n = 22), amelyet egy 96 hetes kiterjesztéses vizsgálat követett (240 mg naponta kétszer; biztonságossági populáció, n = 20), a biztonságossági profil hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél megfigyelthez. A 10–12 éves gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak. A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem igazolták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

ema-combined-h-5955-hu Pg. 13

4 A

.9 Túladagolá s

g

y

Beszámoltak a dimetil-fóumaráttal történő túladagolás eseteiről. Az ezekben az esetekben leírt tünetek

m g

egfeleltek a dimetil-fumaráyt ismert mellékhatásprofiljának. Nincs olyan ismert terápiás beavatkozás, amely felgyorsítja a dimetil-fumsazrát eliminációját, és nincs ismert antidotuma. Amennyiben klinikailag indokolt, túladagolás eseetén tüneti szupportív kezelés indítása javallott.

é

sz

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGíOK

tm

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok é

n

F y

armakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb imm ufnszuppresszánsok, ATC kód: L04AX07 o

H a

atásmechanizmus l

M o

ég nem sikerült teljesen felderíteni, hogy a dimetil-fumarát milyen mechanmizmusokkal fejti ki terápiás hatását sclerosis multiplexben. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hobgy a dimetil-fumarát farmakodinámiás válaszreakciói elsősorban az eritroid eredetű 2-es típusú nukleárisa faktor 2-szerű

f

aktor 2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)) transzkripciós útvonal aktihvációja révén

k o

özvetítődnek. Kimutatták, hogy a dimetil-fumarát a betegeknél up-regulálja az Nrf2-függőz antioxidáns géneket (pl. NAD(P)H dehidrogenáz, kinon 1; [NQO1]). a

F li

armakodinámiás hatások

A e

z immunrendszerre kifejtett hatások n A dimetil-fumarát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokat mutatott a preklinikai és g

k e

linikai vizsgálatokban. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát, amely a dimetil-fumarát d elsődleges metabolitja, a preklinikai modellekben jelentős mértékben csökkentette az immunsejtek é

a ly

ktiválódását, ebből következően pedig a gyulladáskeltő citokinek gyulladásos stimulusra adott e válaszreakció során történő kibocsátását. Psoriasisos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a m dimetil-fumarát hatással volt a lymphocyta-fenotípusokra a gyulladáskeltő citokinprofilok (TH1, TH17) e down-regulációja révén, és a gyulladáscsökkentő citokinek (TH2) termelése felé billentette a g folyamatot. A dimetil-fumarát többféle inflammatorikus és neuroinflammatorikus károsodási sz modellben mutatott terápiás aktivitást. Az SM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú ű izsgálatokban (DEFINE, CONFIRM és ENDORSE) a dimetil-fumaráttal történő kezelés hatására az t átlagos lymphocytaszámok átlagosan a kiindulási értékük körülbelül 30%-ával csökkentek az első év folyamán, ezután az értékek stabilizálódtak. Ezekben a vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél 3 dimetil-fumarát -kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN (910 sejt/mm ) alatt volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre. Az 1. ábra azon betegek arányát mutatja, akik a becslések szerint hosszan tartó, súlyos lymphopenia nélkül elérik az LLN-szintet a Kaplan–Meier-módszer alapján. A meghatározás szerint a lymphocytaszám helyreállásának kiindulási értéke (recovery baseline, RBL) a dimetil-fumarát-kezelés leállítását megelőzően, a kezelés alatt mért utolsó ALC. Azon betegek becsült arányát, akik a kiinduláskor (RBL) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopeniában szenvedtek, és a 9 lymphocytaszámuk a 12. hétre és a 24. hétre eléri az LLN-szintet (ALC ≥ 0,9 × 10 /l), az 1. táblázat, a

1. táblázat és a 3. táblázat mutatja be 95%-os pontonkénti konfidenciaintervallummal. A túlélési

függvény Kaplan–Meier-féle becslésének standard hibája Greenwood-képlettel kerül kiszámításra.

1. ábra: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a kiindulási

3

értékről (RBL) visszatér a ≥ 910 sejt/mm LLN-szintre

ema-combined-h-5955-hu Pg. 14

A

g

y

g

y

sz

e

é

sz

ít

m

é

y

f

o

a

m

b

a

o

1. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám za a

becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) enyhe lymphopeniában ta

szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket li

e

E a n

nyhe lymphopeniát mutató, Kiindulás 12. hét 24. hét g

kockázatnak kitett betegek száma N = 86 N = 12 N = 4 e

LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI) 0,81 0,90 d

( é

0,71–0,89) (0,81–0,96) l a 3 y Kiinduláskor (RBL) ≥ 800–< 910 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos e lymphopeniában szenvedő betegeket. m

e

2. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a g

b s

ecslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) közepesen súlyos lymphopeniában z

szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket ű

n

a t

Közepesen súlyos lymphopeniát Kiindulás 12. hét 24. hét

mutató, kockázatnak kitett betegek N = 124 N = 33 N = 17

száma

LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI) 0,57 0,70 (0,46–0,67) (0,60–0,80) a 3 Kiinduláskor (RBL) ≥ 500–< 800 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.

3. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a

becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) súlyos lymphopeniában

szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket

a

Súlyos lymphopeniát mutató, Kiindulás 12. hét 24. hét

kockázatnak kitett betegek száma N = 18 N = 6 N = 4

LLN-szintet elérők aránya (95%-os CI) 0,43 0,62 (0,20–0,75) (0,35–0,88) a 3 Kiinduláskor (RBL) < 500 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket. Klinikai hatásosság és biztonságosság

ema-combined-h-5955-hu Pg. 15

K A

ét, 2 éves, rando mizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (DEFINE,1234 beteggel, és

C g

ONFIRM, 1417 beteyggel) végeztek, relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő betegekkel. Az SM progóresszív formájában szenvedő betegek nem kerültek be ezekbe a vizsgálatokba.

g

y

A hatásosságot (lásd az alábbi tsábzlázatot) és a biztonságosságot olyan betegeknél bizonyították, akiknek a Kiterjesztett Rokkantságie Állapot Skálán (Expanded Disability Status Scale – EDSS) 0 és 5

k r

özötti pontszáma volt, és akiknél előfokrdult legalább 1 relapszus a randomizálást megelőző évben,

v é

agy pedig a randomizálás előtti 6 hétben késszült róluk olyan koponya mágneses rezonanciás (MR-) vizsgálat, amin látható volt legalább egy gadozlíníium-dúsulással járó (Gd+) lézió. A CONFIRM

v t

izsgálatban volt egy, a kiértékelő számára vakon vmizsgált (azaz a vizsgálati kezelésre adott választ kiértékelő vizsgálóorvos/vizsgáló nem ismerte az alkalémazott kezelést) összehasonlító referenciakészítmény, a glatiramer-acetát. n

y

f

A DEFINE vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinoek középértékei a következők voltak:

3 r

9 éves életkor, 7,0 éve fennálló betegség, és 2,0-es EDSS pontszámg. Továbbá a betegek 16%-ának az

E a

DSS pontszáma >3,5 volt, 28%-uknál következett be ≥2 relapszus az előlző évben és 42%-uk kapott

m o

ár más, jóváhagyott SM kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatmba belépő betegek 36%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 1,4). b

a

A

CONFIRM vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékei a khövetkezők

v o

oltak: 37 éves életkor, 6,0 éve fennálló betegség, és 2,5-es EDSS pontszám. Továbbá a betzegek 17%ának az EDSS pontszáma >3,5 volt, 32%-uknál következett be ≥2 relapszus az előző évben ésa 30%-uk

k ta

apott már más, jóváhagyott SM kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő betegek

4 li

5%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 2,4).

e

n

A placebóhoz viszonyítva a dimetil-fumaráttal kezelt betegek klinikailag jelentős és statisztikailag g

s e

zignifikáns csökkenést mutattak: a DEFINE vizsgálat elsődleges végpontjában, a 2 év alatt relapszáló d betegek arányában; valamint a CONFIRM vizsgálat elsődleges végpontjában, az éves szintre vetített é

r ly

elapszusrátában (annualised relapse rate, ARR) 2 év alatt. e

m

A CONFIRM vizsgálatban az ARR a glatiramer-acetát csoportban 0,286, a placebocsoportban pedig e 0,401 volt, ami 29%-os csökkenésnek felel meg (p = 0,013), és összhangban van a jóváhagyott g alkalmazási előírással. sz

ű

n

DEFINE CONFIRM t

Placebo dimetil-fumarát Placebo dimetil- Glatiramer-

240 mg fumarát acetát

naponta kétszer 240 mg

naponta

kétszer

a

Klinikai végpontok

Betegek száma 408 410 363 359 350 Éves relapszusráta 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Arányhányados 0,47 0,56 0,71 (95%-os CI) (0,37–0,61) (0,42–0,74) (0,55–0,93) Relapszálók aránya 0,461 0,270*** 0.410 0,291** 0,321** Kockázati arány 0,51 0,66 0,71 (95%-os CI) (0,40–0,66) (0,51–0,86) (0,55 –0,92) # # Megerősített, 12 0,271 0,164** 0,169 0,128 0,156 hétig fennálló funkciózavar progressziót mutatók aránya

ema-combined-h-5955-hu Pg. 16

K A

ockázati arán y 0,62 0,79 0,93

( g

95%-os CI) y (0,44–0,87) (0,52–1,19) (0,63–1,37)

M ó

egerősített, 24 0,g169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# hétig y

f s

ennálló z funkciózavar e

p rk

rogressziót é mutatók aránya s

K z

ockázati arány 0,77 ít 0,62 0,87 (95%-os CI) (0,52–1,14) m (0,37–1,03) (0,55–1,38) M b é

R-végpontok n

Betegek száma 165 152 1y44 147 161

Ú

j vagy újonnan 16,5 3,2 19,9f o 5,7 9,6 növekvő T2 léziók (7,0) (1,0)*** (11,0) r (2,0)*** (3,0)***

s g

zámának átlaga a (középértéke) 2 év lo alatt m Léziók arányának 0,15 0,29 b 0,46

á a

tlaga (0,10–0,23) (0,21–0,41) h(0,33–0,63) (95%-os CI) o

A z

Gd léziók 1,8 0,1 2,0 0,5 0,7 a számának átlaga (0) (0)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)**t a (középértéke) a 2 év li

a

latt e

E n

sélyhányados 0,10 0,26 0,39 g (95%-os CI) (0,05–0,22) (0,15–0,46) (0,24–0,65) e

A d

2 év alatt újonnan 5,7 2,0 8,1 3,8 4,5 é

k l

ialakult (2,0) (1,0)*** (4,0) (1,0)*** (2,0)** y

h e

ypointenzív T1

l m

éziók

s e

zámának átlaga g (középértéke) s

L z

éziók arányának 0,28 0,43 0,59 ű átlaga (0,20–0,39) n (0,30–0,61) (0,42–0,82) t (95%-os CI) a A klinikai végpontok összes analízise ITT (intention-to-treat, beválasztás szerinti) populációban b történt; Az MR-analízis MRI-kohorsz alkalmazásával történt *P-érték < 0,05; **P-érték < 0,01; ***P-érték < 0,0001; #statisztikailag nem szignifikáns A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokból (DEFINE és CONFIRM) 1736 alkalmas RRSM-beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 8 éves kiterjesztett vizsgálatba (ENDORSE). A vizsgálat elsődleges célja a dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságának értékelése volt RRSMben szenvedő betegeknél. Az 1736 beteg kb. felét (909, 52%) legalább 6 évig kezelték. A 3 vizsgálatban 501 beteget kezeltek folyamatosan 240 mg dimetil-fumarát-tal naponta kétszer, és 249 beteg, akiket korábban a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban placebóval kezeltek, az ENDORSE vizsgálatban napi kétszeri 240 mg-os kezelést kapott. A folyamatosan napi kétszeri kezelésben részesült betegeket legfeljebb 12 évig kezelték. Az ENDORSE vizsgálat során a naponta kétszer 240 mg dimetil-fumarát-tal kezelt betegek több mint felénél nem lépett fel relapszus. A 3 vizsgálatban folyamatosan, naponta kétszer kezelt betegek esetében a korrigált ARR 0,187 volt (95%-os CI: [0,156–0,224]) a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban, és 0,141 (95%-os CI: [0,119–0,167]) az ENDORSE vizsgálatban. A korábban placebóval kezelt betegek esetében a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban számított korrigált ARR 0,330-ról (95%-os CI: [0,266–0,408]) 0,149-re csökkent (95%-os CI: [0,116–0,190]) az ENDORSE

ema-combined-h-5955-hu Pg. 17

v A

izsgálatban.

g

y

Az ENDORSE vizsgálaótban a betegek többségénél (> 75%) nem igazoltak funkciózavar-progressziót

( g

a funkciózavar-progresszió yfolyamatos fennállása 6 hónapon keresztül). A három vizsgálat összesített eredményei azt mutatták, hogy sa zdimetil-fumarát-tal kezelt betegeknél a megerősített funkciózavarprogresszió aránya konzisztens és aelacsony volt, az ENDORSE vizsgálatban pedig a betegek átlagos

E r

DSS pontszámai enyhén emelkedtek. kAz MR-értékelések (a 6. évig, 752 olyan betegnél, akik

k é

orábban a DEFINE és CONFIRM vizsgálastok MR-vizsgálati kohorszába tartoztak) azt mutatták, hogy a betegek többségénél (körülbelül 90%-uzkínál) nem volt Gd-dúsulással járó lézió. A 6 év alatt az

ú t

j vagy újonnan növekvő T2-léziók, valamint az újm T1-léziók számának éves korrigált átlaga (középértéke) alacsony maradt. é

n

H y

atásosság a magas aktivitású betegségben szenvedő betegek nfél: A DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban a magas betegségaktoivitású betegek alcsoportjában a

k r

ezelés konzisztensen befolyásolta a relapszusokat, míg a 3 hónapig gfennálló funkciózavar-

p a

rogresszióig eltelt időre gyakorolt hatást nem sikerült egyértelműen meglhatározni. A vizsgálatok

e o

lrendezése miatt a következőképpen határozták meg a magas betegségaktivimtást:

• a betegnél 2 vagy több relapszus jelentkezik egy év alatt, és egy vagy többb Gd-dúsulással járó

lézió látható az agyról készített MR felvételen (n = 42 a DEFINE, n = 51 a aCONFIRM

v

izsgálatban), vagy h

- o

a beteg nem reagál egy teljes és megfelelő (legalább egy évig tartó) béta-interferon zkezelésre, legalább 1 relapszusa volt az előző évben a kezelés mellett, és legalább 9, T2-hiperintentzitású lézió vagy legalább 1 Gd-dúsulással járó lézió látható a cranialis MR-felvételen, vagy a beateg

r li

elapszusrátája az előző évben nem változott vagy emelkedett a megelőző 2 évhez képest

( e

n = 177 a DEFINE, n = 141 a CONFIRM vizsgálatban). n

g

G e

yermekek és serdülők d A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát RRSM-ben szenvedő gyermekeknél és é

s ly

erdülőknél egy randomizált, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos (béta-1a interferon), párhuzamos e csoportos vizsgálatban értékelték, amelyben 10–< 18 éves, RRSM-ben szenvedő gyermekek és m serdülők vettek részt. Százötven beteget randomizáltak dimetil-fumarát-kezelésre (240 mg per os, e naponta kétszer) vagy béta-1a interferon-kezelésre (30 mikrogramm im., hetente egyszer) 96 héten g keresztül. A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 96. héten sz nem találtak új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziókat az agyi MR-felvételeken. A ű

f n

ő másodlagos végpont az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperintenzív léziók száma volt az t agyi MR-felvételeken a 96. héten. Leíró statisztika kerül bemutatásra, mivel az elsődleges végpontra vonatkozóan előre nem terveztek megerősítő hipotézist. Az ITT-populációban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiinduláshoz viszonyítva a 96. héten nem volt észlelhető új vagy újonnan megnagyobbodott T2-lézió az MR-felvételen, 12,8% volt a dimetil-fumarát-csoportban és 2,8% a béta-1a interferon-csoportban. A kiinduláshoz viszonyítva az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-léziók átlagos száma a 96. héten (amelyet a kiindulási T2-léziók számához és kiindulási életkorhoz igazítottak [ITT-populáció, az MR-vizsgálati eredményekkel nem rendelkező betegek kivételével]) 12,4 volt a dimetil-fumarát-csoportban, és 32,6 a béta-1a interferoncsoportban. A 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálati szakasz lezárásáig a klinikai relapszus valószínűsége a dimetilfumarát-csoportban 34%, a béta-1a interferon-csoportban pedig 48% volt. A dimetil-fumaráttal kezelt (13–< 18 éves) gyermekek és serdülők biztonságossági profilja minőségileg megegyezett a felnőtt betegeknél korábban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

ema-combined-h-5955-hu Pg. 18

szájon át alkalm azott dimetil-fumarát a keringésbe kerülés előtt gyors ütemű, észterázok általi

h g

idrolízisen esik át, myajd az elsődleges metabolitjává, monometil-fumaráttá alakul, ami szintén aktív anyag. A dimetil-fumaráót szájon át történő bevételét követően nem határozható meg a dimetil-fumarát

m g

ennyisége a plazmában. Ezyért a dimetil-fumarátra vonatkozó összes farmakokinetikai analízist a plazmában levő monometil-fumsazráttal végezték. A farmakokinetikai adatokat sclerosis multiplexes betegektől és egészséges önkénteseektől nyerték.

F é

elszívódás s A monometil-fumarát tm értéke 2-2,5 óra. Mzivel a Dimethyl fumarate Polpharma kemény kapszulák ax í

g t

yomornedv-ellenálló bevonattal védett granulátummokat tartalmaznak, addig nem kezdődik meg a felszívódásuk, amíg el nem hagyják a gyomrot (ez áltaélában kevesebb mint 1 órát vesz igénybe). Naponta kétszer 240 mg étellel történő bevételét követőenn a csúcsérték középértéke (Cm ) 1,72 mg/l, y ax az összesített görbe alatti terület (AUC, area under the curve) efxpozíció pedig 8,02 óra×mg/l volt a sclerosis multiplexes betegek esetében. A dózistartomány-vizsgáolatokban (120–360 mg) a Cmax és az

A r

UC általánosságban körülbelül a dózis emelésével arányosan emelkgedett. Sclerosis multiplexben

s a

zenvedő betegeknél a napi háromszori adagolási rendben 4 órás kihagyáls volt két 240 mg-os dózis

b o

eadása között. Ez az expozíció minimális mértékű felhalmozódását eredménmyezte, aminek következtében a Cmax középértéke 12%-kal emelkedett a napi kétszeri adagoláshobz képest (1,72 mg/l a napi kétszeri adagolás esetében, a napi háromszori adagolás 1,93 mg/l-es értékével aszemben), és ez

n

em befolyásolta a biztonságosságot. h

o

z

Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a dimetil-fumarát expozíciójára. Azonban a dimetil-t fumarátot a jobb tolerálhatóság miatt, tekintettel a kipirulásra vagy az emésztőrendszeri nemkívánaatos

e li

seményekre étellel kell bevenni (lásd 4.2 pont).

e

n

Elosztás e 240 mg dimetil-fumarát szájon át történő bevételét követően a látszólagos eloszlási térfogat 60 l és d 90 l között változik. A monometil-fumarát emberi plazmafehérjéhez történő kötődése általában 27% és é

4 ly

0% közé esik. e Biotranszformáció e Az emberi szervezetben a dimetil-fumarát nagy mértékben metabolizálódik, a bevett adag kevesebb, g mint 0,1%-a választódik ki a vizeletben változatlan dimetil-fumarát formában. A szisztémás sz keringésbe jutása előtt a vegyületet először észterázok metabolizálják, melyek egyaránt jelen vannak ű

a n

z emésztőrendszerben, a vérben és a szövetekben. További metabolizáción esik át trikarboxilsav- t cikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. Egy egyszeri 14 240 mg-os C-dimetil-fumarát adagolást elemző vizsgálatban az emberi plazmából a glükózt azonosították, mint predomináns metabolitot. A keringésben levő többi metabolit közé tartozik a fumársav, a citromsav és a monometil-fumarát. A fumársav folytatólagos (downstream) metabolizációja a trikarboxilsav-cikluson keresztül történik, és a CO2 kilélegzése szolgál az elimináció elsődleges módjául. Elimináció A CO2 kilélegzése a dimetil-fumarát eliminációjának elsődleges útvonala, mely módon a bevitt adag 60%-a távozik. A veséken keresztül és a széklettel történő kiválasztás az elimináció másodlagos útjai, melyeken keresztül a bevitt dózis 15,5%-a (vese) és 0,9%-a (széklet) távozik. A monometil-fumarát terminális felezési ideje rövid (körülbelül 1 óra), és 24 óra elteltével az emberek többségének keringésében a monometil-fumarát már nincs jelen. Terápiás adagolási rend esetén az anyavegyület vagy a monometil-fumarát nem halmozódik fel a dimetil-fumarát több dózisának bevétele esetén sem. Linearitás A vizsgált 120-360 mg-os dózistartományban egy vagy több adag esetén a dimetil-fumarát-expozíció a bevett adaggal megközelítőleg arányosan emelkedik.

ema-combined-h-5955-hu Pg. 19

A

g

Farmakokinetika külöynleges betegcsoportoknál A variancia-analízis (ANóOVA) eredményei alapján a testtömeg az expozíció (Cm és AUC) fő g ax kovariánsa RRSM-ben szenvyedő betegek esetében, de ez nem befolyásolta a klinikai vizsgálatban mért biztonságossági és hatékonyságsi zeredményeket.

e

A r

nem és az életkor nem volt klinikailakg jelentős hatással a dimetil-fumarát farmakokinetikájára. A

f é

armakokinetikát 65 éves vagy ennél idősebsb betegeknél nem vizsgálták.

G t

yermekek és serdülők m A naponta kétszer alkalmazott 240 mg dimetil-fumaráté farmakokinetikai profilját egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban, RRSM-bnen szenvedő 13-17 éves betegek bevonásával

é y

rtékelték (n = 21). A dimetil-fumarát farmakokinetikája ezek nfél a serdülőkorú betegeknél összhangban volt azzal, amit korábban felnőtt betegeknél megfigoyeltek (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l;

A r

UC0-12h: 3,62 ± 1,16 mg×óra/l, ami 7,24 mg×óra/l-es napi össz AUgC-nek felel meg).

a

Vesekárosodás m Mivel a vese a dimetil-fumarát eliminációjának másodlagos útvonala, és a bevitt badag kevesebb, mint 16%-ának eltávolításáért felel, a farmakokinetikát nem vizsgálták vesekárosodásbana szenvedő

e

gyéneknél. h

o

Májkárosodás t Mivel a dimetil-fumarátot és a monometil-fumarátot észterázok metabolizálják a CYP450 rendszear

r li

észvétele nélkül, a farmakokinetikát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő egyéneknél.

e

n

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei g

e

Az alábbi Toxikológia és Reprodukcióra kifejtett toxicitás című részekben leírt mellékhatásokat nem é igyelték meg klinikai vizsgálatokban, de észlelték állatoknál a klinikai expozíciós szinthez hasonló e szintek esetében. m

e

Genotoxicitás g A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát negatív eredményt mutatott egy in vitro assay-sorozatban sz (Ames, kromoszóma-rendellenességek emlősök sejtjeiben). A dimetil-fumarát negatív eredményt ű

m n

utatott a patkányokkal végzett in vivo micronucleus assay során. t Karcinogenitás A dimetil-fumarát karcinogenitásával kapcsolatos vizsgálatokat maximum 2 éven keresztül folytatták egerekkel és patkányokkal. A dimetil-fumarátot szájon át adták be 25, 75, 200 és 400 mg/ttkg/nap adagban egereknek, és 25, 50, 100 és 150 mg/ttkg/nap adagban patkányoknak. Egereknél a renalis tubularis carcinoma gyakorisága a napi 75 mg/ttkg adag esetén megemelkedett, ami a javasolt emberi dózissal egyenértékű expozíciót (AUC) jelent. Patkányoknál a renalis tubularis carcinoma és a herék Leydig-sejtes adenomájának gyakorisága a napi 100 mg/ttkg adag esetén megemelkedett, ami a javasolt emberi dózisnál körülbelül 2-szer nagyobb expozíciót jelent. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberi kockázatok vonatkozásában. A mirigyeket nem tartalmazó gyomorterület (előgyomor) laphámsejtes papillomájának és carcinomájának gyakorisága megemelkedett az egereknél a javasolt emberi dózissal egyenértékű expozíció, a patkányoknál pedig a javasolt emberi dózis alatti expozíció hatására (az AUC alapján). A rágcsálók előgyomrának nincs emberi megfelelője. Toxikológia A dimetil-fumarát szondával, szájon át beadott szuszpenziójával (dimetil-fumarát 0,8%-os hidroxipropil-metil-cellulózban) végeztek toxicitási vizsgálatokat rágcsálókon, nyulakon és

ema-combined-h-5955-hu Pg. 20

m A

ajmokon. A kut yákon végzett krónikus vizsgálatot szájon át beadott dimetil-fumarát kapszulákkal

v g

égezték. y

A g

dimetil-fumarát ismételt szyájon át történő adása után elváltozásokat figyeltek meg a vesékben az egereknél, a patkányoknál, a kustyzáknál és a majmoknál. Károsodásra utaló renalis tubularis epithelialis regenerálódást figyeltek meg az össezes fajnál. Renalis tubularis hyperplasiát figyeltek meg azoknál a

p r

atkányoknál, akik egész életükben (2 ékves vizsgálat) kapták a készítményt. Azoknál a kutyáknál, melyek 11 hónapon keresztül naponta kaptsák szájon át a dimetil-fumarátot, a corticalis atrophiára vonatkozóan számított küszöbértéket az AUCz-éríték alapján javasolt dózis 3-szorosánál figyelték meg.

A t

zoknál a majmoknál, amelyek 12 hónapon kereszmtül naponta kapták szájon át a dimetil-fumarátot, egysejtes necrosist az AUC-érték alapján javasolt dóziés 2-szerese mellett figyeltek meg. Interstitialis fibrosist és corticalis atrophiát az AUC-érték alapján javansolt dózisnál 6-szor nagyobb adag mellett

f y

igyeltek meg. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jeflentőséggel bírnak az emberekre vonatkozóan. o

P a

atkányoknál és kutyáknál a herékben a tubuli seminiferi csírahámjának dlegenerálódását figyelték

m o

eg. Ezt patkányok esetében körülbelül a javasolt dózisszinten, kutyák esetémben pedig a javasolt dózis 3-szorosa (az AUC alapján) mellett figyelték meg. Nem ismert, hogy ezek az erebdmények milyen jelentőséggel bírnak az emberekre vonatkozóan. a

E o

gerek és patkányok előgyomrában megfigyeltek laphámsejtes hyperplasiát és hyperkeratoszist, gyulladást, valamint laphámsejtes papillomát és carcinomát a 3 hónapos vagy annál hosszabb a

i ta

dőtartamú vizsgálatokban. Az egerek és patkányok előgyomrának nincs emberi megfelelője.

R e

eprodukcióra kifejtett toxicitás n A dimetil-fumarát hím patkányoknak, szájon át, 75, 250, és 375 mg/ttkg/nap adagban, a párosodás g

e e

lőtt és alatt adva nem volt hatással a hímek termékenységére, még a legnagyobb vizsgált dózis (az d AUC alapján a javasolt dózis legalább 2-szerese) esetében sem. A dimetil-fumarát nőstény é

p ly

atkányoknak, szájon át, 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap adagban, a párosodás előtt és alatt, valamint a e vemhesség 7. napjáig adva a 14 naponkénti oestrus fázisok számának csökkenését idézte elő, és m növelte a meghosszabbodott diestrus fázisú állatok számát a legnagyobb vizsgált dózis (az AUC e alapján javasolt dózis 11-szerese) esetében. Azonban ezek a változások nem befolyásolták a g termékenységet vagy a világra hozott életképes magzatok számát. sz Patkányoknál és nyulaknál kimutatták, hogy a dimetil-fumarát átjut a placenta membránján a magzati ű érkeringésbe, és a szer magzati és anyai plazmakoncentrációjának aránya 0,48-0,64 és 0,1 volt. t A dimetil-fumarát egyik dózisánál sem figyeltek meg fejlődési rendellenességeket a patkányoknál vagy a nyulaknál. A vemhes patkányoknak szájon át, 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap adagban, a szervfejlődés időszakában adott dimetil-fumarát anyai mellékhatásokat okozott az AUC alapján javasolt dózis 4-szeresén, valamint alacsony magzati súlyt és késleltetett csontosodást idézett elő (a metatarsusokban és a hátsó végtag phalanxaiban) az AUC alapján javasolt dózis 11-szeresén. Az alacsonyabb magzati súlyt és a késleltetett csontosodást az anyai toxicitás (csökkent testsúly és ételfogyasztás) következményének tartották. A vemhes nyulaknak szájon át, 25, 75, és 150 mg/ttkg/nap adagban, a szervfejlődés alatt adott dimetilfumarát nem volt hatással az embrió és a magzat fejlődésére, viszont az anya testsúlyának csökkenését okozta az AUC alapján javasolt dózis 7-szeresén, illetve az abortálódások számának megnövekedését idézte elő az AUC alapján javasolt dózis 16-szorosán. Patkányoknak szájon át, 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap adagban, a terhesség és a szoptatás alatt adott dimetil-fumarát csökkent testsúlyt eredményezett az F1 utódokban, valamint késleltetett szexuális érést okozott a hímnemű F1 utódokban az AUC alapján javasolt dózis 11-szerese esetén. Ez nem volt hatással az F1 utódok termékenységére. Az utódok alacsonyabb testsúlyát az anyai toxicitás következményének tartották.

ema-combined-h-5955-hu Pg. 21

F A

iatal patkányokk al végzett két toxicitási vizsgálatban a születés utáni 28. naptól a 90–93. napig (ami mbereknél körülbelüyl 3 éves és annál idősebb kornak felel meg) naponta per os adagolt dimetilfumarát alkalmazásakoró a felnőtt állatoknál megfigyelthez hasonló, a vesét és az előgyomrot érintő

c g

élszervi toxicitás mutatkozoytt. Az első vizsgálatban a dimetil-fumarát legfeljebb 140 mg/ttkg/nap maximális dózisban (gyermekesk zés serdülők korlátozott mennyiségű AUC-adatai alapján a javasolt humán dózis körülbelül 4,6-szeresee) történő alkalmazása nem volt hatással a fejlődésre, az

i r

degrendszeri eredetű viselkedésre vagyk a hímek és nőstények termékenységére. Hasonlóképpen, a

m é

ásodik vizsgálatban a dimetil-fumarát fiatasl hím patkányoknál legfeljebb 375 mg/ttkg/nap maximális dózisban (az ajánlott gyermekgyógyászati dózzis ímellett feltételezett AUC körülbelül 15-szöröse)

t t

örténő alkalmazásakor nem figyeltek meg a hímekm termékenységére és járulékos szerveire gyakorolt hatást. Ugyanakkor a combcsont és a lumbális csigolyáék ásványi anyag-tartalmának és csontsűrűségének csökkenése nyilvánvaló volt a fiatal hímn patkányoknál. Fiatal patkányoknál

c y

sontdenzitometriai eltéréseket is megfigyeltek egy másik fum áfrsav-észter, a diroximel-fumarát per os alkalmazását követően, amely in vivo ugyanazon aktív metabolitotá, a monometil-fumaráttá alakul át. A

f r

iatal patkányoknál észlelt denzitometriai változások esetében a meggfigyelhető mellékhatást még nem

o a

kozó dózisszint (no observed adverse effect level, NOAEL) körülbelül 1l,5-szerese az ajánlott

g o

yermekgyógyászati dózis feltételezett AUC-értékének. Lehetséges, hogy a cmsontokat érintő hatások összefüggésben állnak az alacsonyabb testtömeggel, de egy közvetlen hatás szerebpe nem zárható ki. A csontokat érintő hatások felnőtt betegek vonatkozásában korlátozott jelentőséggel baírnak. Gyermekek

é

s serdülők vonatkozásában az eredmények jelentősége nem ismert. h

o

t

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK a

6 e

.1 Segédanyagok felsorolása n

g

A e

kapszula tartalma d kroszkarmellóz-nátrium é

v ly

ízmentes kolloid szilícium-dioxid e nátrium-sztearil-fumarát m metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer (1:1) e metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer (1:1), 30%-os diszperzió talkum z trietil-citrát ű

p n

oliszorbát 80 t glicerin-monosztearát 40-55 Kapszulahéj zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172) brillantkék FCF (E133) Kapszula felirat sellak fekete vas-oxid (E172) propilénglikol (E1520) 28%-os ammónium-hidroxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

ema-combined-h-5955-hu Pg. 22

3 A

év

g

y

6.4 Különleges tárolóási előírások

g

y

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.s z

e

C r

somagolás típusa és kiszerelése k

é

sz

120 mg-os kapszulák: 14 vagy 56 db kapszula Aíl//PVC/PVDC buborékcsomagolásban.

2 t

40 mg-os kapszulák: 56 vagy 168 db kapszula Alm//PVC/PVDC buborékcsomagolásban.

é

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmin forgalomba.

y

f

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedésoek

B a

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmislítését a gyógyszerekre

v o

onatkozó előírások szerint kell végrehajtani. m

b

a

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA h

o

Zakłady Farmaceutyczne POLPHARMA S.A. t ul. Pelplińska 19, 83-200 Starogard Gdański, Lengyelország a

e

n

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) g

e

120 mg: é

E ly

U/1/22/1635/001 e EU/1/22/1635/002 m

e

240 mg: g EU/1/22/1635/003 sz EU/1/22/1635/004 ű

n

t

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 13.05.2022

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

13.01.2023 A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

ema-combined-h-5955-hu Pg. 23