1. A GYÓGYSZER NEVE

g

Dimetil-fumarát Tevay 120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula Dimetil-fumarát Teva 2ó40 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula

g

y

sz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISeÉGI ÖSSZETÉTEL

Dimetil-fumarát Teva 120 mg gyomornedév-ellenálló kemény kapszula

sz

1 ít

20 mg dimetil-fumarátot tartalmaz gyomornedv-emllenálló kemény kapszulánként.

é

Dimetil-fumarát Teva 240 mg gyomornedv-ellenálló kemnény kapszula

y

240 mg dimetil-fumarátot tartalmaz gyomornedv-ellenálló keméony kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. a

m

3 b

. GYÓGYSZERFORMA a

Gyomornedv-ellenálló kemény kapszula (gyomornedv-ellenálló kapszula) o

D t

imetil-fumarát Teva 120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula a Hozzávetőlegesen 21,7 mm méretű kapszulák fehér, átlátszatlan kapszulatesttel és kék, átlátszatlan li kupakkal. A kupakon és a kapszulatesten feketével nyomtatott „D120” jelöléssel. e

n

g

D e

imetil-fumarát Teva 240 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula d Hozzávetőlegesen 21,7 mm méretű kapszulák kék, átlátszatlan kapszulatesttel és kék, átlátszatlan é

k ly

upakkal. A kupakon és a kapszulatesten feketével nyomtatott „D240” jelöléssel. e

m

4 e

. KLINIKAI JELLEMZŐK g

sz

4.1 Terápiás javallatok ű

n

A t

Dimetil-fumarát Teva a relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő felnőttek és 13 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a sclerosis multiplex kezelésében tapasztalattal rendelkező orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Adagolás A kezdő adag naponta kétszer 120 mg. Hét nap után az adagot a naponta kétszer 240 mg-os ajánlott fenntartó dózisra kell emelni (lásd 4.4 pont). Ha a beteg kihagy egy adagot, nem szabad kétszeres adagot bevennie. A beteg csak abban az esetben veheti be a kihagyott adagot, ha az adagok bevétele között eltelik 4 óra. Ellenkező esetben a betegnek meg kell várnia a következő adag esedékes időpontját. Az adag naponta kétszer 120 mg-ra történő ideiglenes csökkentése mérsékelheti a kipirulás és az emésztőrendszert érintő mellékhatások előfordulását. Az ajánlott naponta kétszer 240 mg-os fenntartó adagra 1 hónapon belül vissza kell állni.

A Dimetil-fumarát Teva-t étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). Azoknál a betegeknél, akik ipirulást vagy az emésztőrendszert érintő mellékhatásokat tapasztalnak, a Dimetil-fumarát Teva étkezés közben törtgénő bevétele javíthatja a tolerálhatóságot (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).

y

K g

ülönleges betegcsoportok y

sz

Idősek e A dimetil-fumaráttal végzett klinikai rvikzsgálatokban korlátozott volt az 55 éves vagy ennél idősebb betegek expozíciója, és a vizsgálatokba beévont 65 éves vagy ennél idősebb betegek száma nem volt

e s

legendő annak megállapításához, hogy a fiatazlabb betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2 pont). A

h ít

atóanyag hatásmechanizmusát alapul véve, elmélmetileg semmi sem indokolja az adagolás módosítását időseknél. é

n

V y

ese- és májkárosodás

A f

dimetil-fumarátot nem vizsgálták vese- vagy májkárosodásbano szenvedő betegek esetében. A klinikai farmakológiai vizsgálatok alapján nincs szükség az adagolrásg módosítására (lásd 5.2 pont). A súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor elővaigyázatosság szükséges

( lo

lásd 4.4 pont). m

Gyermekek és serdülők a Az adagolás felnőtteknél és 13 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél ahzonos. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. o

z

A t

10–12 éves gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak. a A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem li igazolták. e

n

g

A e

z alkalmazás módja d

é

S ly

zájon át történő alkalmazásra. e

A m

kapszulát egészben kell lenyelni. A kapszulát vagy annak tartalmát nem szabad összetörni,

s e

zétválasztani, feloldani, elszopogatni vagy elrágni, mivel a tabletták gyomornedv-ellenálló bevonata g védi a bélrendszert a készítmény irritáló hatásaitól. sz

4.3 Ellenjavallatok n

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Feltételezett vagy igazolt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vér-/laboratóriumi vizsgálatok Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegek vesefunkciós laboratóriumi vizsgálati eredményeinek változásait észlelték (lásd 4.8 pont). Ezeknek a változásoknak a klinikai következményei nem ismertek. Javasolt vesefunkciós vizsgálatot (pl. kreatinin, vér urea nitrogén (BUN), vizeletvizsgálat) végezni a kezelés megkezdése előtt, 3 és 6 hónappal a kezelés után, ezt követően 6–12 havonta, valamint ha klinikailag indokolt. A dimetil-fumaráttal végzett kezelés gyógyszer okozta májkárosodást eredményezhet, beleértve a májenzimszint-emelkedést (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] legalább 3-szorosára), valamint az összbilirubinszint-emelkedést (≥ 2 × ULN) is. Ennek kialakulása lehet azonnali, de jelentkezhet több hét vagy hosszabb idő elteltével is. A kezelés abbahagyása után a mellékhatások elmúlását figyelték meg. A szérumtranszaminázok (-aminotranszferázok) (pl. glutamátpiruvát-transzamináz [GPT], más néven alanin-aminotranszferáz [ALAT], illetve a glutamát-

oxálacetát-transzamináz [GOT], más néven aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]) szintjét és az

ö A

sszbilirubinszint et javasolt meghatározni a kezelés megkezdése előtt, valamint klinikailag indokolt esetben a kezelés aglatt.

y

A g

dimetil-fumaráttal kezelt byetegeknél lymphopenia alakulhat ki (lásd 4.8 pont). Közvetlenül a dimetil-fumarát-kezelés megkeszdzése előtt a lymphocytaszámra is kiterjedő, teljes vérvizsgálatot kell végezni. e

Ha az eredmények szerint a lymphocytaszéám a normál tartomány alatt van, akkor alaposan ki kell

v s

izsgálni a lehetséges kiváltó okokat a dimetilz-fumarát-kezelés megkezdése előtt. A dimetil-fumarátot

n ít

em vizsgálták olyan betegek esetében, akiknél mámr a kezelés megkezdése előtt alacsony lymphocytaszámot állapítottak meg, így körültekintőené kell eljárni az ilyen betegek kezelésekor. A dimetil-fumarát alkalmazása nem kezdhető el olyan betegneknél, akiknél súlyos lymphopenia áll fenn

9 y

(a lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5 × 10 /l).

A kezelés megkezdése után 3 havonta a lymphocytaszámra is kiterrjegdő, teljes vérvizsgálatot kell végezni. a

A m

progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) megnövekedett kockázabta miatt a lymphopeniás betegeknél fokozott éberség javasolt, az alábbiak szerint: a

• A PML megnövekedett kockázata miatt a dimetil-fumarát-kezelést le kell állíta nhi azoknál a

betegeknél, akiknél több mint hat hónapon keresztül súlyos lymphopenia áll fenn (ao

l 9 za

ymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5 × 10 /l).

• ta

Azoknál a betegeknél, akiknél az abszolút lymphocytaszám több mint hat hónapon keresztül

m 9 li

érsékelt csökkenést mutat (eléri vagy meghaladja a 0,5 × 10 /l értéket, de alacsonyabb,

9 e

mint 0,8 × 10 /l), a dimetil-fumarát-kezelés előny/kockázat arányát újra kell értékelni. n

• Azoknál a beteknél, akiknél a lymphocytaszám alacsonyabb az intézményi laboratóriumi g

r e

eferenciatartomány által meghatározott normál érték alsó határánál (lower limit of normal – d LLN), az abszolút lymphocytaszám rendszeres ellenőrzése javasolt. Mérlegelni kell azokat a é

t ly

ényezőket, amelyek a PML kockázatát az egyes betegeknél tovább növelhetik (lásd alább a e PML-re vonatkozó alfejezetet). m

e

A lymphocytaszámot annak helyreállásáig nyomon kell követni (lásd 5.1 pont). A lymphocytaszám g helyreállása esetén, alternatív kezelési lehetőségek hiányában, a kezelés megszakítását követően a sz dimetil-fumarát alkalmazásának esetleges újraindításáról a klinikai állapot alapján kell döntést hozni. ű

n

Mágneses rezonanciás képalkotás (MR-vizsgálat) A dimetil-fumarát-kezelés megkezdése előtt kiindulási (általában 3 hónapnál nem régebbi) MRfelvételnek kell rendelkezésre állnia referenciaként. A további MR-felvételek szükségességét a nemzeti és intézményi ajánlások alapján kell megfontolni. Az MR-vizsgálat elvégzése megfontolható a PML megnövekedett kockázatának kitett betegeknél, állapotuk fokozott figyelemmel történő megfigyelésének részeként. A PML klinikai gyanúja esetén, diagnosztikai célból, azonnal MRvizsgálatot kell végezni. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) Dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél PML-ről számoltak be (lásd 4.8 pont). A PML opportunista fertőzés, amelyet a John–Cunningham-vírus (JCV) okoz, és amely halálos kimenetelű lehet, vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. PML-esetek fordultak elő dimetil-fumarát és egyéb fumaráttartalmú gyógyszerek alkalmazásakor lymphopenia fennállása esetén (LLN-nél alacsonyabb lymphocytaszám). Úgy tűnik, hogy a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő PML kockázatát, azonban a kockázat nem zárható ki az enyhe lymphopeniát mutató betegeknél sem.

Lymphopenia fennállása esetén a PML megnövekedett kockázatához hozzájáruló további tényezők a övetkezők lehetn ek:

• A dimetil-fumgarát-kezelés időtartama. A PML-esetek körülbelül 1–5 év kezelés után fordultak

e y

lő, habár a kezelóés időtartamával való pontos összefüggés nem ismert.

g

y

• Az immunvédekezésbens fozntos szerepet játszó CD4+ és különösen a CD8+ T-lymphocytasejtek

számának nagymértékű csökekenése (lásd 4.8 pont.).

• Korábbi immunszuppresszív vagy iémmunmoduláló terápia (lásd alább).

sz

z orvosoknak értékelést kell végezniük a betegeikmnél annak meghatározására, hogy a tünetek neurológiai rendellenességet jeleznek-e, és ha igen, akékor azok az SM jellemző tünetei vagy esetleg PML-re utalnak. n

y

A PML-re utaló első jel vagy tünet megjelenésekor a dimetil-fumoarát-kezelést fel kell függeszteni és el kell végezni a megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat, beleértve a JCrVg DNS kvantitatív polimeráz láncreakció (PCR) módszerével történő kimutatását is a cerebrospinálisa folyadékban. A PML tünetei

h lo

asonlóak lehetnek a sclerosis multiplex relapszusához. A PML-lel járó jellemgzetes tünetek sokfélék, napok vagy hetek alatt súlyosbodnak, kialakulhat többek között a test egyoldali, bprogresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar, valamint zavartsághoz és a személyiségváltozásokhoz vezető, a gondolkodásban, az emlékezőképességben és a tájhékozódásban bekövetkező változások. Az orvosoknak különösen figyelniük kell a PML-re utaló olyan otünetekre,

a z

melyeket a beteg nem biztos, hogy észrevesz. A betegeknek azt is javasolni kell, hogy tájékoaztassák

p t

artnerüket vagy gondozójukat a kezelésükről, mivel ők észrevehetnek olyan tüneteket is, amelyeaket a betegek nem. li

e

n

PML csak JCV-fertőzés esetén alakulhat ki. Figyelembe kell venni, hogy a dimetil-fumarát-kezelésben g részesülő betegeknél nem vizsgálták a lymphopenia anti-JCV antitest vizsgálat eredményeire d gyakorolt hatását. Azt is meg kell jegyezni, hogy egy negatív anti-JCV antitest vizsgálati eredmény é

( ly

normál lymphocytaszám mellett) nem zárja ki egy későbbi JCV-fertőzés lehetőségét. e

H m

a a betegnél PML alakul ki, a dimetil-fumarát-kezelést végleg le kell állítani.

e

g

Korábbi kezelés immunszuppresszív vagy immunmoduláló terápiával sz

Nem végeztek vizsgálatokat a dimetil-fumarát hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a n

b t

etegek más betegségmódosító kezelésről dimetil-fumarátra történő átállítása során. Lehetséges, hogy a dimetil- fumaráttal kezelt betegeknél a korábbi immunszuppresszív kezelés hozzájárul a PML kialakulásához. PML-esetek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, amely gyógyszernél a PML kockázata bizonyított. Az orvosoknak tisztában kell lenniük azzal, hogy azoknál a PML-eseteknél, amelyek a natalizumab közelmúltbeli leállítása után alakultak ki, lymphopenia nem feltétlenül állt fenn. Továbbá, a dimetil-fumarát-kezeléssel összefüggő, igazolt PML-esetek többsége olyan betegeknél fordult elő, akik korábban immunmoduláló kezelést kaptak. Amikor a betegeket más betegségmódosító kezelésről dimetil-fumarátra állítják át, figyelembe kell venni a másik kezelésben alkalmazott gyógyszer felezési idejét és hatásmechanizmusát. Ezzel elkerülhető az additív immunrendszeri hatás, és egyúttal csökkenthető az SM reaktiválódásának kockázata. A dimetil-fumarát-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres időközönként teljes vérvizsgálatot javasolt végezni (lásd fent a Vér-/laboratóriumi vizsgálatok pontot).

Súlyos vese- és májkárosodás

g

A dimetil-fumarátot nyem vizsgálták súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljáróni az ilyen betegek kezelésekor (lásd 4.2 pont).

g

y

Súlyos aktív emésztőrendszeri sbeztegség

e

A dimetil-fumarátot nem vizsgálták srúlkyos, aktív emésztőrendszeri betegségben szenvedő betegeknél, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen béetegek esetében.

sz

K ít

ipirulás m

é

Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt betegnek 34%-ánál jelentkezett kipirulás. A

k y

ipirulás az azt tapasztaló betegek többségénél enyhe vagy kö zepes súlyosságú volt. Egészséges

ö f

nkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó adatok arra utalnoak, hogy a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mregdiált. Azoknál a betegeknél, akiknél a kipirulás nem tolerálható, hasznos lehet 75 mg, gyomornedv-aellenálló bevonat nélküli

a lo

cetilszalicilsavval történő, rövid ideig tartó kezelés (lásd 4.5 pont). Két, egémszséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban a kipirulás előfordulása és súlyossága az acetilszalicilsav adbagolási időszakában alacsonyabb volt. a

Klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumaráttal kezelt 2560 betegből 3 főnél jelentkezett súloyos

k z

ipirulásos tünet, amelyeket valószínűleg túlérzékenység vagy anaphylaxiás reakció okozott. Eazek az

e t

semények nem voltak életet veszélyeztetők, azonban kórházi kezelést igényeltek. A készítményt a felíró orvosoknak és a betegeknek tudniuk kell, hogy súlyos kipirulásos reakciók esetében ilyen li lehetőség is bekövetkezhet (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont). e

n

g

A e

naphylaxiás reakciók d

é

forgalomba hozatalt követően a dimetil-fumarát alkalmazása után jelentkező e anaphylaxia/anaphylactoid reakció eseteiről számoltak be. Tünetei közé tartozhatnak a dyspnoe,

h m

ypoxia, hypotonia, angiooedema, bőrkiütés vagy urticaria. A dimetil-fumarát által indukált

a e

naphylaxia mechanizmusa nem ismert. Ezek a reakciók általában az első adag után jelentkeznek, de a g kezelés során bármikor előfordulhatnak, és súlyosak, illetve életveszélyesek lehetnek. A betegek sz figyelmét fel kell hívni, hogy hagyják abba a dimetil-fumarát alkalmazását, és azonnal forduljanak ű orvoshoz, ha anaphylaxiára jellemző jeleket vagy tüneteket tapasztalnak. A kezelést nem szabad n

ú t

jraindítani (lásd 4.8 pont). Fertőzések III. fázisú, placebokontrollos vizsgálatokban hasonló gyakorisággal fordult elő fertőzés (60%, ill. 58%) és súlyos fertőzés (2%, ill. 2%) a dimetil-fumaráttal, illetve a placebóval kezelt betegeknél. Ugyanakkor, tekintettel a dimetil-fumarát immunomoduláló tulajdonságaira (lásd 5.1 pont), ha egy betegnél súlyos fertőzés jelentkezik, meg kell fontolni a dimetil-fumarát-kezelés felfüggesztését, valamint a kezelés újrakezdése előtt meg kell ismételni az előny/kockázat értékelését. A dimetilfumaráttal kezelt betegek fel kell hívni arra, hogy fertőzéses tüneteikről számoljanak be egy orvosnak. Súlyos fertőzésben szenvedő betegek nem kezdhetik meg a dimetil-fumarát-kezelést addig, amíg a fertőzés(ek) el nem múlt(ak). A súlyos fertőzések gyakorisága nem volt nagyobb azoknál a betegeknél, akiknek a lymphocytaszáma 9 9 0,8 × 10 /l alatt vagy 0,5 × 10 /l alatt volt (lásd 4.8 pont). Ha a Dimetil-fumarát Teva-kezelést közepesen súlyos vagy súlyos fokú, tartósan fennálló lymphopenia fennállása esetén is folytatják, nem lehet kizárni az opportunista fertőzések kockázatát, beleértve a PML-t is (lásd 4.4 pont, PML-ről szóló alpont). Herpes zoster-fertőzések

A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster esetek fordultak elő. Az esetek többsége nem volt

s A

úlyos, azonban je lentettek súlyos eseteket is, köztük disszeminált herpes zostert, szemészeti vagy fülészeti tünetekkelg járó herpes zoster-fertőzést (Ramsay Hunt-szindróma), neurológiai tünetekkel járó

h y

erpes zoster-fertőzést, óherpes zoster-meningoencephalitist és herpes zoster-meningomyelitist. Ezek az

e g

semények a kezelés során byármikor jelentkezhetnek. A dimetil-fumarátot szedő betegeknél monitorozni kell a herpes zostesr jzeleit és tüneteit, különösen, ha egyidejűleg lymphocytopeniáról is beszámolnak. Herpes zoster kialakuelása esetén megfelelő herpes zoster elleni kezelést kell alkalmazni. Súlyos fertőzés esetén mérlegelni kellr ak dimetil-fumarát-kezelés felfüggesztését a fertőzés megszűnéséig (lásd 4.8 pont). é

sz

kezelés elkezdése m

é

A dimetil-fumarát-kezelést a kipirulás és az emésztőrendnszeri mellékhatások előfordulásának

c y

sökkentése érdekében fokozatosan kell bevezetni (lásd 4.2 po nt).

Fanconi-szindróma rg

a

F lo

anconi-szindróma eseteiről számoltak be egy olyan gyógyszer alkalmazása mesetén, amely dimetilfumarátot tartalmaz egyéb fumársav-észterekkel kombinációban. A vesekárosodábs és az osteomalacia megelőzése érdekében fontos a Fanconi-szindróma korai diagnózisa és a dimetil-fuamarát-kezelés leállítása, mivel a szindróma rendszerint visszafordítható. A legfontosabb jelek a köve thkezők: proteinuria, glucosuria (normál vérglükózszint mellett), hyperaminoaciduria és phosphatuoria (esetleg

h z

ypophosphataemia mellett). Az állapot súlyosbodását olyan tünetek jelezhetik, mint a polyuria,

p t

olydipsia és a proximális izmok gyengesége. Ritkán nem lokalizált csontfájdalommal járó a hypophosphataemiás osteomalacia, a szérum emelkedett alkalikus foszatáz-szintje és fáradásos li csonttörés fordulhat elő. Lényeges, hogy a Fanconi-szindróma emelkedett kreatininszint és alacsony e

n

glomerulus filtrációs ráta nélkül is előfordulhat. Nem egyértelmű tünetek esetén mérlegelni kell a g

F e

anconi-szindróma lehetőségét és el kell végezni a megfelelő vizsgálatokat. d

é

G ly

yermekek és serdülők e

A m

biztonságossági profil kvalitatív szempontból gyermekek és serdülők, valamint felnőttek esetében

h e

asonló, ezért a figyelmeztetések és óvintézkedések gyermekekre és serdülőkre is vonatkoznak. A g biztonságossági profil kvantitatív eltéréseit lásd a 4.8 pontban. sz

A dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságát gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták. n

Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz gyomornedv-ellenálló kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A dimetil-fumarátot nem vizsgálták antineoplasztikus vagy immunszuppresszív kezelésekkel kombináltan, ezért körültekintően kell eljárni az ilyen gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás során. A sclerosis multiplexszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a relapszusok intravénás kortikoszteroidokkal történő rövid távú párhuzamos kezelése nem társult a fertőzések előfordulásának klinikailag releváns emelkedésével. A nemzeti védőoltási rendben meghatározott, élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinák egyidejű alkalmazása a dimetil-fumarát-kezelés alatt megfontolható. Egy klinikai vizsgálatban, amelyet összesen 71, relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedő beteggel végeztek, a legalább 6 hónapon át naponta kétszer 240 mg dimetil-fumarátot kapó (n = 38) vagy a legalább 3 hónapon át nem pegilált interferon-kezelésben részesülő (n = 33) betegek hasonló immunválaszt adtak (melynek meghatározása: az oltás előtti titerhez képest legalább 2-szeres titeremelkedés az oltás után) a tetanus toxoidra (emlékeztető antigén) és egy konjugált meningococcus C poliszacharid vakcinára (neoantigén), míg egy nem konjugált pneumococcus 23-valens poliszacharid vakcina (T-sejt függő

antigén) különféle szerotípusaira adott immunválasz mindkét kezelési csoportban változó volt. A

h A

árom vakcinára a dott, legalább 4-szeres antitest-titer emelkedésként meghatározott pozitív immunválaszt mindgkét kezelési csoportban kevesebb vizsgálati alanynál sikerült elérni. A tetanus

t y

oxoidra és a 3-as szerotóípusú pneumococcus poliszacharidra adott válaszban kismértékű számszerű

k g

ülönbségeket figyeltek megy a nem pegilált interferon javára.

sz

Dimetil-fumarátot szedő betegeknéel az élő, attenuált kórokozót tartalmazó vakcinák hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikair akdatok nem állnak rendelkezésre. Az élő kórokozókat tartalmazó vakcinák esetében fokozott lehet a klinikaéi fertőzés kockázata, ezért ilyen védőoltás nem adható

d s

imetil-fumaráttal kezelt betegnek, azokat a riztka eseteket kivéve, amikor a vakcina be nem adása

o ít

lyan nagy kockázattal járna, amely felülmúlja a vmakcina és a dimetil-fumarát együttes alkalmazásának kockázatát. é

n

dimetil-fumaráttal történő kezelés során kerülni kell más fu mársav származékok egyidejű (topikális

v f

agy szisztémás) alkalmazását. o

Embereknél az észterázok nagy arányban metabolizálják a dimetil-fumaarátot, mielőtt az elérné a

s lo

zisztémás keringést, és további metabolizáció zajlik le a trikarboxilsav-ciklumson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 (CYP) rendszer. Az in vitro CYP-inhibicióbs és -indukciós vizsgálatokban, a p-glikoprotein vizsgálatban vagy a dimetil-fumarát és a monometail-fumarát (a dimetil-fumarát elsődleges metabolitja) fehérjekötődésére irányuló vizsgálatokban h gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó lehetséges kockázatokat nem azonosítottak. o

A t

sclerosis multiplexben szenvedő betegek által általánosan használt gyógyszereket a (intramuszkulárisan beadott béta-1a interferon és glatiramer-acetát) klinikailag tesztelték a dimetil- li fumaráttal adott lehetséges kölcsönhatások tekintetében, és ezek nem módosították a dimetil-fumarát e

n

farmakokinetikai profilját. g

e

d

Egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a dimetil- é

f ly

umarát alkalmazásával összefüggő kipirulás valószínűleg prosztaglandin-mediált. Két, egészséges e önkéntesekkel végzett vizsgálatban a dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját nem befolyásolta,

a m

mikor az önkéntesek 4 napon, illetve 4 héten keresztül adagolva 325 mg (vagy ezzel egyenértékű),

g e

yomornedv-ellenálló bevonat nélküli acetilszalicilsavat kaptak 30 perccel a dimetil-fumarát beadása g előtt. Relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő betegeknél mérlegelni kell az acetilszalicilsav-kezelés sz lehetséges kockázatait a dimetil-fumaráttal történő együttes alkalmazást megelőzően. Az ű acetilszalicilsav tartós (> 4 hetes) folyamatos alkalmazását nem vizsgálták (lásd 4.4 és 4.8 pont). n

A nefrotoxikus gyógyszerekkel (például aminoglikozidokkal, diuretikumokkal, nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel vagy lítiummal) folytatott egyidejű kezelés megnövelheti a vesében jelentkező mellékhatások (pl. proteinuria, lásd 4.8 pont) kialakulásának lehetőségét a dimetilfumarátot szedő betegeknél (lásd 4.4 pont: Vér-/laboratóriumi vizsgálatok). A mértéktartó alkoholfogyasztás nem befolyásolta a dimetil-fumarát-expozíciót, és nem növelte a mellékhatások számát. Erős, 30 térfogatszázalékot meghaladó alkoholtartalmú italok nagy mennyiségben történő fogyasztása a dimetil-fumarát bevételét követő egy órán belül kerülendő, mivel az alkohol az emésztőrendszeri mellékhatások gyakoriságának fokozódásához vezethet. In vitro CYP-indukciós vizsgálatokban nem mutattak ki kölcsönhatást a dimetil-fumarát és a szájon át alkalmazható fogamzásgátlók között. Egy in vivo vizsgálatban a dimetil-fumarát egy kombinált, szájon át alkalmazható fogamzásgátlóval (norgesztimát és etinilösztradiol) történő együttes alkalmazása nem mutatott lényeges változást a szájon át alkalmazható fogamzásgátló expozícióban. Más progesztogéneket tartalmazó, szájon át alkalmazható fogamzásgátlókkal nem végeztek interakciós vizsgálatokat, azonban nem várható, hogy a dimetil-fumarát befolyásolná ezek expozícióját. Gyermekek és serdülők

I A

nterakciós vizsgá latokat csak felnőttek körében végeztek.

g

4 y

.6 Termékenység, tóerhesség és szoptatás

g

y

Terhesség sz

e

A dimetil-fumarát terhes nőknél törtérnők alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áéll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást

i s

gazoltak (lásd 5.3 pont). A dimetil-fumarát alzkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan

f ít

ogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmmaznak megfelelő fogamzásgátlást (lásd 4.5 pont). Dimetil-fumarát Teva-t csak akkor szabad terhesség aléatt alkalmazni, ha egyértelműen szükség van rá, és a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakoronlt hatás lehetséges kockázatát.

y

Szoptatás o

Nem ismert, hogy a dimetil-fumarát vagy metabolitjai kiválasztódnak-ea a humán anyatejbe. Az

a lo

nyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárnmi. Döntést kell hozni , hogy a szoptatást függesztik fel, vagy Dimetil-fumarát Teva-kezelést szakítják mbeg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét a nő szempontjából. a

Termékenység o

N t

incsenek adatok arra vonatkozóan, hogy a dimetil-fumarát milyen hatással van a humán a termékenységre. A preklinikai vizsgálatokból származó adatok szerint a dimetil-fumarát nem jár a li fertilitás csökkenésének emelkedett kockázatával (lásd 5.3 pont). e

n

g

4 e

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre d

é

Dimetil-fumarát Teva nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez e és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem végeztek a gépjárművezetéshez és a gépek

k m

ezeléséhez szükséges képességekre irányuló vizsgálatokat, ugyanakkor klinikai vizsgálatokban nem

é e

szleltek a dimetil-fumaráttal összefüggésbe hozható olyan hatásokat, amelyek ezt a képességet g potenciálisan befolyásolhatják. sz

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások n

A biztonsági profil összefoglalása A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a leggyakoribb mellékhatások (≥ 10%-os gyakoriság) a kipirulás és az emésztőrendszeri események (vagyis a hasmenés, hányinger, hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom) voltak. Úgy tűnik, a kipirulás és az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) alakulnak ki, és a kipirulás és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán is. A dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a készítmény szedésének abbahagyását eredményező leggyakoribb mellékhatások (> 1%-os gyakoriság), melyekről beszámoltak, a kipirulás (3%) és az emésztőrendszeri események (4%) voltak. A placebokontrollos és a nem kontrollos klinikai vizsgálatokban összesen 2513 beteg kapott dimetilfumarátot legfeljebb 12 évig, az összesített expozíció pedig 11 318 személyévet tett ki. Összesen 1169 beteg részesült legalább 5 éves, míg 426 beteg legalább 10 éves dimetil-fumarát-kezelésben. A nem kontrollos klinikai vizsgálatokból nyert tapasztalatok egyeznek a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban szerzett ismeretekkel. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatokból, engedélyezés utáni gyógyszerbiztonságossági vizsgálatokból és spontán

jelentésekből származó mellékhatásokat az alábbi táblázat mutatja be.

g

A mellékhatások a MyedDRA rendszerben alkalmazott kifejezésekkel, a MedDRA szervrendszeri besorolás szerint kerülnóek bemutatásra. Az alábbi mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő

k g

ategóriák szerint kerül besoyrolásra:

-	Nagyon gyakori (≥ 1/10)s z
-	Gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) e
-	Nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/1r00k)

• Ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) é

- s

Nagyon ritka (< 1/10 000) z

- ít

Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álmló adatokból nem állapítható meg)

é

MedDRA szervrendszer Mellékhatás n Gyakorisági kategória

F y

ertőző betegségek és Gyomor- és bélhurut Gyakori

p fo

arazitafertőzések Progresszív multifokális Nem ismert

l r

eukoencephalopathia (PML) g

H a

erpes zoster Nlem ismert

V o

érképzőszervi és Lymphopenia Gyakmori nyirokrendszeri betegségek és Leukopenia Gyakori b tünetek Thrombocytopenia Nem gyakoari

I h

mmunrendszeri betegségek és Túlérzékenység Nem gyakori o tünetek Anaphylaxia Nem ismert z

D a

yspnoe Nem ismert t

H a

ypoxia Nem ismert l

H i

ypotonia Nem ismert e Angiooedema Nem ismert n

I g

degrendszeri betegségek és Égő érzés Gyakori e tünetek d

É é

rbetegségek és tünetek Kipirulás Nagyon gyakori ly Hőhullám Gyakori e

L m

égzőrendszeri, mellkasi és Rhinorrhoea Nem ismert mediastinalis betegségek és e

t g

ünetek s Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Nagyon gyakori zű tünetek Hányinger Nagyon gyakori n

G t

yomortáji fájdalom Nagyon gyakori

Hasi fájdalom	Nagyon gyakori
Hányás	Gyakori
Dyspepsia	Gyakori
Gastritis	Gyakori
Emésztőrendszeri zavar	Gyakori

Máj- és epebetegségek, illetve Emelkedett glutamát-oxálacetát- Gyakori tünetek transzamináz-szint, más néven aszpartát- aminotranszferázszint Emelkedett glutamát-piruvát- Gyakori transzamináz-szint, más néven alanin-aminotranszferáz-szint Gyógyszer okozta májkárosodás Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet Bőrviszketés Gyakori betegségei és tünetei Bőrkiütés Gyakori Erythema Gyakori Alopecia Gyakori Vese- és húgyúti betegségek és Proteinuria Gyakori tünetek Általános tünetek, az Forróság érzése Gyakori

alkalmazás helyén fellépő

r A

eakciók

L g

aboratóriumi és egyyéb Ketonok a vizeletben Nagyon gyakori vizsgálatok eredményeói Albumin jelenléte a vizeletben Gyakori

g C

y sökkent fehérvérsejtszám Gyakori

sz

Egyes kiválasztott mellékhatások isemertetése

K é

ipirulás s

zí

A placebokontrollos vizsgálatokban a kipirulás (3t4m% a 4%-kal szemben) és a hőhullámok (7% a 2%kal szemben) gyakorisága megemelkedett a dimetil-fuméaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. A kipirulás általában kipiruláskénnt vagy hőhullámként van meghatározva, de

m y

ás események is beletartozhatnak (pl. melegségérzés, piross ágf, viszketés és égő érzés). Úgy tűnik, a kipirulás a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapboan) alakul ki, és a kipirulás a tünetet

t rg

apasztaló betegeknél időszakosan jelentkezhet a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. A

k a

ipirulás a betegek többségénél enyhe vagy közepes súlyossággal jelentkelzoett. Összességében a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 3%-a hagyta abba a gyógyszer szedését a kmipirulás miatt. A generalizált erythemával, bőrkiütéssel és/vagy bőrviszketéssel jellemezhető súlyobs kipirulás gyakorisága kevesebb mint 1% volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél (lásd 4.2a, 4.4. és 4.5 pont).

E o

mésztőrendszeri események z

a

A ta

z emésztőrendszeri események gyakorisága (pl. hasmenés [14% a 10%-kal szemben], hányinger l [12% a 9%-kal szemben], gyomortáji fájdalom [10% a 6%-kal szemben], hasi fájdalom [9% a 4%-kail

s e

zemben], hányás [8% az 5%-kal szemben] és emésztési zavar [5% a 3%-kal szemben]) n megemelkedett a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebót kapó betegekhez viszonyítva. Úgy g

t e

űnik, az emésztőrendszeri események a kezelés korai szakaszában (elsősorban az első hónapban) d alakulnak ki, és az emésztőrendszeri események a tünetet tapasztaló betegeknél időszakosan továbbra é

i ly

s jelentkezhetnek a dimetil-fumaráttal történő kezelés folyamán. Az emésztőrendszeri események az e azokat tapasztaló betegek többségénél enyhék vagy közepesen súlyosak. A dimetil-fumaráttal kezelt m betegek négy százaléka (4%) hagyta abba a gyógyszer szedését az emésztőrendszeri események miatt. e Súlyos emésztőrendszeri események, beleértve a gastroenteritist és a gastritist, a dimetil-fumaráttal g kezelt betegek 1%-ánál fordultak elő (lásd 4.2 pont). sz

M n

ájműködés t Placebokontrollos vizsgálatok adatai alapján azon betegek többségénél, akiknél megemelkedtek a hepatikus transzaminázszintek, az értékek alacsonyabbak voltak a normálérték felső határának háromszorosánál (< 3 × ULN). Elsősorban a kezelés első 6 hónapjában volt megfigyelhető, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél megnövekedett a hepatikus transzaminázszintek emelkedésének gyakorisága a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva. A glutamát-piruvát-transzamináz (alaninaminotranszferáz) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (aszpartát-aminotranszferáz) értékeinek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését a placebót kapó betegek 5%-ánál és 2%-ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 6%-ánál és 2%-ánál észlelték. A készítmény szedésének a megemelkedett hepatikus transzaminázok miatti abbahagyása < 1% volt, és hasonló mértékű volt a dimetil-fumaráttal és a placebóval kezelt betegeknél. A transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedését az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg placebokontrollos vizsgálatokban nem figyelték meg. A forgalomba hoztalt követő időszakban a dimetil-fumarát alkalmazását követően beszámoltak a májenzimszintek emelkedéséről, valamint gyógyszer okozta májkárosodás eseteiről (a transzaminázértékek ≥ 3 × ULN mértékű emelkedése az összbilirubinszint > 2 × ULN mértékű emelkedésével egyidejűleg), amelyek a kezelés leállítására rendeződtek. Lymphopenia

A placebokontrollos vizsgálatokban a legtöbb beteg (> 98%) lymphocyta-értékei normálisak voltak a ezelés megkezdé se előtt. A dimetil-fumaráttal történő kezelés alatt az első év során csökkent az átlagos lymphocytagszám, ami ezt követően stabilizálódott. A lymphocytaszámok átlagosan

h y

ozzávetőleg 30%-kal cósökkentek a kiindulási értékekhez képest. A lymphocytaszámok átlag- és k g 9 özépértékei a normál határéyrtékeken belül maradtak. 0,5 × 10 /l-nél alacsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg a placebóval kezseltz betegek kevesebb mint 1%-ánál, illetve a dimetil-fumaráttal kezelt 9 betegek 6%-ánál. 0,2 × 10 /l-nél alaecsonyabb lymphocytaszámot figyeltek meg 1 dimetil-fumaráttal kezelt betegnél, viszont nem volt ilyern keredmény egyetlen placebóval kezelt betegnél sem.

é

K s

linikai vizsgálatokban (kontrollos és nem kozntrollos vizsgálatokban egyaránt) a dimetil-fumaráttal

k ít 9

ezelt betegek 41%-a volt lymphopeniás (amelyet mezekben a vizsgálatokban 0,91 × 10 /l alatti 9 lymphocytaszámban határoztak meg). Enyhe lymphopéeniát (lymphocytaszám: 0,8 × 10 /l vagy ennél 9 magasabb, de alacsonyabb, mint 0,91 × 10 /l ) a betegek n28%-ánál, legalább 6 hónapon keresztül

y 9

fennálló, közepesen súlyos lymphopeniát (lymphocytaszám: 0 ,5 × 10 /l vagy ennél magasabb, de a 9 f lacsonyabb, mint 0,8 × 10 /l) a betegek 11%-ánál, legalább 6 hóonapon keresztül fennálló, súlyos l 9 r ymphopeniát (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,5 × 10 /l) pedigg a betegek 2%-ánál figyeltek meg. A súlyos lymphopeniában szenvedő betegek csoportjában a lympahocytaszám többnyire 0,5 ×

1 9 lo

0 /l alatt maradt a kezelés folytatása során is. m

Továbbá, egy kontroll nélküli, prospektív, forgalomba hozatalt követő vizsgálatbana a dimetil-fumarátkezelés 48. hetében (n = 185) a CD4+ T-lymphocytasejtek számának csökkenése a be tehgek 37%-ánál m 9 o 9 érsékelt (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,4 × 10 /l, de eléri vagy meghaladja a 0,2 ×z 10 /l 9 értéket), a betegek 6%-ánál pedig súlyos (lymphocytaszám alacsonyabb, mint 0,2 × 10 /l) mératékű

v t

olt, míg a CD8+ T-lymphocytasejtek száma gyakrabban volt csökkent mértékű, a betegek legfeljaebb 5 9 9 l 9%-ánál 0,2 × 10 /l-nél alacsonyabb, legfeljebb 25%-uknál pedig 0,1 × 10 /l-nél alacsonyabb volt a i sejtszám. Kontrollos és nem kontrollos klinikai vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél a dimetil- e

n

fumarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN-nél alacsonyabb volt, mindaddig g

m e

onitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre (lásd 5.1 pont). d

é

F ly

ertőzések, beleértve a PML-t és az opportunista fertőzéseket is e

P m

rogresszív multifokális leukoencephalopathiát (PML) okozó John–Cunningham-vírus (JCV) okozta

f e

ertőzések eseteiről számoltak be a dimetil-fumarát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). A g PML halálos kimenetelű lehet vagy súlyos egészségkárosodást okozhat. Az egyik klinikai vizsgálatban sz egy dimetil-fumarátot szedő, tartósan fennálló, súlyos lymphopeniában (a lymphocytaszám ű t 9 n úlnyomórészt 0,5 × 10 /l alatt volt 3,5 éven keresztül) szenvedő betegnél halálos kimenetelű PML t alakult ki. A forgalomba hozatalt követően közepesen súlyos és enyhe lymphopenia mellett is 9 előfordult PLM (> 0,5 × 10 /l és < LLN közötti lymphocytaszám, a helyi laboratóriumi referenciatartomány szerint). Számos olyan PML-esetnél, ahol a PML diagnózisakor a T-sejtek alcsoportjai meghatározásra 9 kerültek, a CD8+ T-sejtek száma 0,1 × 10 /l alá csökkent, míg a CD4+ T-sejtek számának csökkenése 9 változó volt (tartomány: < 0,05–0,5 × 10 /l), és nagyobb összefüggést mutatott a lymphopenia 9 általános súlyosságával (lymphocytaszám < 0,5 × 10 /l és < LLN között). Következésképpen, ezeknél a betegeknél a CD4+/CD8+ arány magasabb volt. Úgy tűnik, a tartósan fennálló, közepesen súlyos vagy súlyos lymphopenia növeli a dimetil-fumarátkezeléssel összefüggő PML kockázatát, azonban a PML enyhe lymphopeniában szenvedő betegeknél is előfordult. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően jelentett PML-esetek többsége 50 évesnél idősebb betegeknél fordult elő. A dimetil-fumarát alkalmazásakor herpes zoster-fertőzésekről számoltak be. Egy folyamatban lévő, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban, amelyben 1736 SM-ben szenvedő beteget kezeltek dimetilfumaráttal, a betegek körülbelül 5%-a tapasztalt egy vagy több herpes zoster-eseményt, amelyek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A legtöbb alanynál, beleértve azokat is, akik súlyos herpes zoster-fertőzést tapasztaltak, a lymphocytaszám a normálérték alsó határa felett volt. Azon betegek döntő többségénél, akiknél a lymphocytaszám az LLN érték alatt volt, a lymphopeniát

közepesen súlyos vagy súlyos fokúnak értékelték. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt herpes

z A

oster-fertőzéses e setek többsége nem volt súlyos és kezelés hatására elmúlt. A forgalomba hozatalt követően a herpes zgoster fertőzésben szenvedő betegek abszolút lymphocytaszámáról (absolute

l y

ymphocyte count, ALCó) korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A jelentett esetekben azonban a g 9 9 betegeknél közepesen súlyoys (lymphocytaszám ≥ 0,5 × 10 /l – < 0,8 × 10 /l) vagy súlyos 9 9 (lymphocytaszám < 0,5 × 10 /ls – z0,2 × 10 /l) lymphopenia állt fenn (lásd 4.4 pont).

e

Laboratóriumi eltérések rk

é

A s

placebokontrollos vizsgálatokban a vizeletbzen levő ketonok (1+ vagy magasabb) mennyisége

m ít

agasabb volt a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknmél (45%), mint a placebóval kezelt betegeknél (10%). Ezekben a klinikai vizsgálatokban nem figyelteék meg kedvezőtlen klinikai következményeket.

n

z 1,25-dihidroxi-D-vitamin szintje csökkent (a középérték sz ázalékos csökkenése a kezelés

m f

egkezdésétől a 2. évig 25% a 15%-kal szemben), valamint a moellékpajzsmirigy-hormon (PTH) mennyisége megnövekedett (a középérték százalékos növekedése ar kgiindulástól a 2. évig 29% a 15%kal szemben) a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a placebóval kezelatekhez viszonyítva. Mindkét

p lo

araméter átlagértékei a normál tartományon belül maradtak.

Az átlagos eosinophilszám átmeneti emelkedését figyelték meg a kezelés első 2 hónaapjában.

Gyermekek és serdülők o

E t

gy 96 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, aktív kontrollos, RRSM-ben szenvedő 10–< 18 évesa

g li

yermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatban (120 mg naponta kétszer 7 napon át, majd a

k e

ezelés fennmaradó részében 240 mg naponta kétszer; vizsgálati populáció, n = 78) a gyermekek és n serdülők biztonságossági profilja hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél korábban megfigyelthez. g

e

d

A gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálat elrendezése eltért a felnőttek é

p ly

lacebokontrollos klinikai vizsgálataitól, ezért nem zárható ki, hogy a vizsgálati elrendezés hozzájárult e a mellékhatások gyermekeknél és serdülőknél, illetve felnőtteknél észlelt számszerű eltéréséhez. m Az alábbi mellékhatásokat gyakrabban (≥ 10%) jelentették gyermekeknél és serdülőknél, mint g felnőtteknél: sz

• Fejfájást a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 28%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a ű

i n

nterferonnal kezelt betegek 36%-ával. t

• Emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 74%-ánál

jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 31%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban hasi fájdalomról és hányásról számoltak be.

• Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségeket és tüneteket a dimetil-fumaráttal kezelt

betegek 32%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a interferonnal kezelt betegek 11%-ával. Ezeknél a betegeknél a dimetil-fumarát alkalmazásakor a leggyakrabban oropharyngealis fájdalomról és köhögésről számoltak be.

• Dysmenorrhoeát a dimetil-fumaráttal kezelt betegek 17%-ánál jelentettek, szemben a béta-1a

interferonnal kezelt betegek 7%-ával. Egy kis esetszámú, 24 hetes, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, RRSM-ben szenvedő, 13–17 éves gyermekek és serdülők bevonásával végzett vizsgálatban (120 mg naponta kétszer 7 napon át, majd a kezelés fennmaradó részében 240 mg naponta kétszer; biztonságossági populáció, n = 22), amelyet egy 96 hetes kiterjesztéses vizsgálat követett (240 mg naponta kétszer; biztonságossági populáció, n = 20), a biztonságossági profil hasonlónak tűnt a felnőtt betegeknél megfigyelthez. A 10–12 éves gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló adatok korlátozottak. A dimetil-fumarát biztonságosságát és hatásosságát 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél még nem igazolták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen ísérni. Az egészs égügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az Vg. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

y

4 g

.9 Túladagolás y

sz

Beszámoltak a dimetil-fumaráttal töerténő túladagolás eseteiről. Az ezekben az esetekben leírt tünetek megfeleltek a dimetil-fumarát ismert rmkellékhatásprofiljának. Nincs olyan ismert terápiás beavatkozás, amely felgyorsítja a dimetil-fumarát elimiénációját, és nincs ismert antidotuma. Amennyiben

k s

linikailag indokolt, túladagolás esetén tüneti zszupportív kezelés indítása javallott.

m

é

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK n

y

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok o

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, egyéb immunszuppraesszánsok, ATC kód:

L lo

04AX07 m

Hatásmechanizmus a

Még nem sikerült teljesen felderíteni, hogy a dimetil-fumarát milyen mechanizmusokkal ofejti ki

t z

erápiás hatását sclerosis multiplexben. A preklinikai vizsgálatok azt mutatják, hogy a dimetil-afumarát

f t

armakodinámiás válaszreakciói elsősorban az eritroid eredetű 2-es típusú nukleáris faktor 2-szerűa faktor 2 (Nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (Nrf2)) transzkripciós útvonal aktivációja révénl i közvetítődnek. Kimutatták, hogy a dimetil-fumarát a betegeknél up-regulálja az Nrf2-függő e

n

antioxidáns géneket (pl. NAD(P)H dehidrogenáz, kinon 1; [NQO1]). g

e

d

Farmakodinámiás hatások é

A e

z immunrendszerre kifejtett hatások

m

A e

dimetil-fumarát gyulladáscsökkentő és immunmoduláló tulajdonságokat mutatott a preklinikai és g klinikai vizsgálatokban. A dimetil-fumarát és a monometil-fumarát, amely a dimetil-fumarát sz elsődleges metabolitja, a preklinikai modellekben jelentős mértékben csökkentette az immunsejtek ű aktiválódását, ebből következően pedig a gyulladáskeltő citokinek gyulladásos stimulusra adott n

v t

álaszreakció során történő kibocsátását. Psoriasisos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a dimetil-fumarát hatással volt a lymphocyta-fenotípusokra a gyulladáskeltő citokinprofilok (TH1, TH17) down-regulációja révén, és a gyulladáscsökkentő citokinek (TH2) termelése felé billentette a folyamatot. A dimetil-fumarát többféle inflammatorikus és neuroinflammatorikus károsodási modellben mutatott terápiás aktivitást. Az SM-ben szenvedő betegek bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatokban (DEFINE, CONFIRM és ENDORSE) a dimetil-fumaráttal történő kezelés hatására az átlagos lymphocytaszámok átlagosan a kiindulási értékük körülbelül 30%-ával csökkentek az első év folyamán, ezután az értékek stabilizálódtak. Ezekben a vizsgálatokban azokat a betegeket, akiknél 3 dimetil-fumarát-kezelés abbahagyásakor a lymphocytaszám az LLN (910 sejt/mm ) alatt volt, mindaddig monitorozták, amíg a lymphocytaszám visszatért az LLN-szintre. Az 1. ábra azon betegek arányát mutatja, akik a becslések szerint hosszan tartó, súlyos lymphopenia nélkül elérik az LLN-szintet a Kaplan–Meier-módszer alapján. A meghatározás szerint a lymphocytaszám helyreállásának kiindulási értéke (recovery baseline, RBL) a dimetil-fumarát-kezelés leállítását megelőzően, a kezelés alatt mért utolsó ALC. Azon betegek becsült arányát, akik a kiinduláskor (RBL) enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú lymphopeniában szenvedtek, és a 9 lymphocytaszámuk a 12. hétre és a 24. hétre eléri az LLN-szintet (ALC ≥ 0,9 × 10 /l), az 1. táblázat, a

1. táblázat és a 3. táblázat mutatja be 95%-os pontonkénti konfidenciaintervallummal. A túlélési

függvény Kaplan–Meier-féle becslésének standard hibája Greenwood-képlettel kerül kiszámításra.

1. ábra: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a

3

kiindulási értékről (RBL) visszatér a ≥ 910 sejt/mm LLN-szintre

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

1. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphbocytaszám a

b a

ecslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) enyhe l ymphopeniában

s h

zenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő beotegeket

Enyhe lymphopeniáta mutató, Kiindulás 12. hét 24. htéat

kockázatnak kitett betegek száma N = 86 N = 12 N = 4 li

LLN-szintet elérők aránya 0,81 0,90 e (95%-os CI) (0,71–0,89) (0,81–0,96) n

a g

3 Kiinduláskor (RBL) ≥ 800–< 910 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos e lymphopeniában szenvedő betegeket. d

é

2. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a e

b m

ecslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) közepesen súlyos

lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában e

s g

zenvedő betegeket s

zű

Közepesen súlyos lymphopeniáta Kiindulás 12. hét 24. hét n

mutató, kockázatnak kitett betegek N = 124 N = 33 N = 17 t

száma

LLN-szintet elérők aránya 0,57 0,70 (95%-os CI) (0,46–0,67) (0,60–0,80) a 3 Kiinduláskor (RBL) ≥ 500–< 800 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket.

3. táblázat: Kaplan–Meier-módszer; Azon betegek aránya, akiknél a lymphocytaszám a

becslések szerint eléri az LLN-szintet, és kiinduláskor (RBL) súlyos

lymphopeniában szenvednek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában

szenvedő betegeket

Súlyos lymphopeniáta mutató, Kiindulás 12. hét 24. hét

kockázatnak kitett betegek száma N = 18 N = 6 N = 4

LLN-szintet elérők aránya 0,43 0,62 (95%-os CI) (0,20–0,75) (0,35–0,88) a 3 Kiinduláskor (RBL) < 500 sejt/mm ALC-t mutató betegek, kivéve a hosszan tartó, súlyos lymphopeniában szenvedő betegeket. Klinikai hatásosság és biztonságosság

Két, 2 éves, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot (DEFINE, 1234 beteggel, és

C A

ONFIRM, 1417 beteggel) végeztek relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben (RRSM) szenvedő betegekkel. Az SMg progresszív formájában szenvedő betegek nem kerültek be ezekbe a vizsgálatokba.

y

A g

hatásosságot (lásd az alábbyi táblázatot) és a biztonságosságot olyan betegeknél bizonyították, akiknek a Kiterjesztett Rokkantssázgi Állapot Skálán (Expanded Disability Status Scale – EDSS) 0 és 5 közötti pontszáma volt, és akiknéel előfordult legalább 1 relapszus a randomizálást megelőző évben, vagy pedig a randomizálás előtti 6 hértbken készült róluk olyan koponya mágneses rezonanciás (MR-) vizsgálat, amin látható volt legalább egy géadolínium-dúsulással járó (Gd+) lézió. A CONFIRM

v s

izsgálatban volt egy, a kiértékelő számára vazkon vizsgált (azaz a vizsgálati kezelésre adott választ

k ít

iértékelő vizsgálóorvos/vizsgáló nem ismerte az amlkalmazott kezelést) összehasonlító referenciakészítmény, a glatiramer-acetát. é

n

DEFINE vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemz őinek középértékei a következők voltak:

3 f

9 éves életkor, 7,0 éve fennálló betegség, és 2,0-es EDSS pontsozám. Továbbá a betegek 16%-ának az EDSS pontszáma >3,5 volt, 28%-uknál következett be ≥2 relapszurs agz előző évben és 42%-uk kapott már más, jóváhagyott SM kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizasgálatba belépő betegek 36%-

á lo

nál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 1,4). m

A CONFIRM vizsgálatban részt vevő betegek kiindulási jellemzőinek középértékeai a következők voltak: 37 éves életkor, 6,0 éve fennálló betegség, és 2,5-es EDSS pontszám. Továbbá ha betegek 17%ának az EDSS pontszáma >3,5 volt, 32%-uknál következett be ≥2 relapszus az előző évbeon és 30%-uk

k z

apott már más, jóváhagyott SM kezelést. Az MR-vizsgálati kohorszban a vizsgálatba belépő abetegek

4 t

5%-ánál találtak Gd+ léziót a kiinduláskor (Gd+ léziók átlagos száma 2,4). a

li

A placebóhoz viszonyítva a dimetil-fumaráttal kezelt betegek klinikailag jelentős és statisztikailag e

n

szignifikáns csökkenést mutattak: a DEFINE vizsgálat elsődleges végpontjában, a 2 év alatt relapszáló g

b e

etegek arányában; valamint a CONFIRM vizsgálat elsődleges végpontjában, az éves szintre vetített d relapszusrátában (annualised relapse rate, ARR) 2 év alatt. é

A e

CONFIRM vizsgálatban az ARR a glatiramer-acetát-csoportban 0,286, a placebocsoportban pedig

0 m

,401 volt, ami 29%-os csökkenésnek felel meg (p = 0,013), és összhangban van a jóváhagyott

a e

lkalmazási előírással. g

sz

DEFINE CONFIRM ű

n

Placebo Dimetil- Placebo Dimetil- Glatiramer - t

fumarát fumarát acetát

240 mg	240 mg
naponta	naponta
kétszer	kétszer

a

Klinikai végpontok

Betegek száma 408 410 363 359 350 Éves relapszusráta 0,364 0,172*** 0,401 0,224*** 0,286* Arányhányados 0,47 0,56 0,71 (95%-os CI) (0,37–0,61) (0,42–0,74) (0,55–0,93) Relapszálók aránya 0,461 0,270*** 0,410 0,291** 0,321** Kockázati arány (95%-os CI) 0,51 0,66 0,71 (0,40–0,66) (0,51–0,86) (0,55–0,92) # # Megerősített, 12 hétig fennálló 0,271 0,164** 0,169 0,128 0,156 funkciózavar progressziót mutatók aránya Kockázati arány (95%-os CI) 0,62 0,79 0,93 (0,44–0,87) (0,52–1,19) (0,63–1,37) Megerősített, 24 hétig fennálló 0,169 0,128# 0,125 0,078# 0,108# funkciózavar progressziót mutatók aránya Kockázati arány (95%-os CI) 0,77 0,62 0,87

(0,52–1,14) (0,37–1,03) (0,55–1,38)

Ab

MR-végpontok

B g

etegek száma y 165 152 144 147 161 Új vagy újonnan növekóvő 16,5 3,2 (1,0)*** 19,9 5,7 (2,0)*** 9,6

T g

2- léziók számának átlagay (7,0) (11,0) (3,0)*** (középértéke) 2 év alatt sz Léziók arányának átlaga e 0,15 0,29 0,46

( r

95%-os CI) k (0,10–0,23) (0,21–0,41) (0,33–0,63)

A é

Gd léziók számának átlaga 1,8 s0,1 2,0 0,5 0,7 (középértéke) a 2 év alatt (0) z(0í)*** (0,0) (0,0)*** (0,0)**

E t

sélyhányados (95%-os CI) 0,10 m 0,26 0,39 (0,05–0,é22) (0,15–0,46) (0,24–0,65)

A n

2 év alatt újonnan kialakult 5,7 2,0 y8,1 3,8 4,5 hypointenzív T1-léziók (2,0) (1,0)*** (f4,0) (1,0)*** (2,0)** számának átlaga (középértéke) o Léziók arányának átlaga 0,28 a0,43 0,59 (95%-os CI) (0,20–0,39) l(0o,30–0,61) (0,42–0,82) a b A klinikai végpontok összes analízise ITT (intention-to-treat, beválasztás szerinti) pmopulációban történt; Az MR-analízis MRI-kohorsz alkalmazásával történt b *P-érték < 0,05; **P-érték < 0,01; ***P-érték < 0,0001; #statisztikailag nem szignifikáns a

A kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokból (DEFINE és CONFIRM) 1736 alkalmas RRoSM-beteget vontak be egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 8 éves kiterjesztett vizsgálatba (ENDORSE). At vizsgálat elsődleges célja a dimetil-fumarát hosszú távú biztonságosságának értékelése volt RRSMa-

b li

en szenvedő betegeknél. Az 1736 beteg kb. felét (909, 52%) legalább 6 évig kezelték. A

3 e

vizsgálatban 501 beteget kezeltek folyamatosan 240 mg dimetil-fumaráttal naponta kétszer, és n 249 beteg, akiket korábban a DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban placebóval kezeltek, az g

E e

NDORSE vizsgálatban napi kétszeri 240 mg-os kezelést kapott. A folyamatosan napi kétszeri d kezelésben részesült betegeket legfeljebb 12 évig kezelték. é

A e

z ENDORSE vizsgálat során a naponta kétszer 240 mg dimetil-fumaráttal kezelt betegek több m mint felénél nem lépett fel relapszus. A 3 vizsgálatban folyamatosan, naponta kétszer kezelt betegek e esetében a korrigált ARR 0,187 volt (95%-os CI: [0,156–0,224]) a DEFINE és CONFIRM g vizsgálatokban, és 0,141 (95%-os CI: [0,119–0,167]) az ENDORSE vizsgálatban. A korábban sz placebóval kezelt betegek esetében a DEFINE és CONFIRM vizsgálatokban számított korrigált ARR ű

0 n

,330-ról (95%-os CI: [0,266–0,408]) 0,149-re csökkent (95%-os CI: [0,116–0,190]) az ENDORSE t vizsgálatban. Az ENDORSE vizsgálatban a betegek többségénél (> 75%) nem igazoltak funkciózavar-progressziót (a funkciózavar-progresszió folyamatos fennállása 6 hónapon keresztül). A három vizsgálat összesített eredményei azt mutatták, hogy a dimetil-fumaráttal kezelt betegeknél a megerősített funkciózavarprogresszió aránya konzisztens és alacsony volt, az ENDORSE vizsgálatban pedig a betegek átlagos EDSS pontszámai enyhén emelkedtek. Az MR-értékelések (a 6. évig, 752 olyan betegnél, akik korábban a DEFINE és CONFIRM vizsgálatok MR-vizsgálati kohorszába tartoztak) azt mutatták, hogy a betegek többségénél (körülbelül 90%-uknál) nem volt Gd-dúsulással járó lézió. A 6 év alatt az új vagy újonnan növekvő T2-léziók, valamint az új T1-léziók számának éves korrigált átlaga (középértéke) alacsony maradt. Hatásosság a magas aktivitású betegségben szenvedő betegeknél: A DEFINE és a CONFIRM vizsgálatokban a magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában a kezelés konzisztensen befolyásolta a relapszusokat, míg a 3 hónapig fennálló funkciózavarprogresszióig eltelt időre gyakorolt hatást nem sikerült egyértelműen meghatározni. A vizsgálatok elrendezése miatt a következőképpen határozták meg a magas betegségaktivitást:

• a betegnél 2 vagy több relapszus jelentkezik egy év alatt, és egy vagy több Gd-dúsulással járó

lézió látható az agyról készített MR-felvételen (n = 42 a DEFINE, n = 51 a CONFIRM vizsgálatban), vagy

• a beteg nem reagál egy teljes és megfelelő (legalább egy évig tartó) béta-interferon kezelésre,

legalább 1 relapszusa volt az előző évben a kezelés mellett, és legalább 9, T2-hiperintenzitású

l A

ézió vagy l egalább 1 Gd-dúsulással járó lézió látható a cranialis MR-felvételen, vagy a beteg relapszusrátágja az előző évben nem változott vagy emelkedett a megelőző 2 évhez képest

( y

n = 177 a DEFINóE, n = 141 a CONFIRM vizsgálatban).

g

y

Gyermekek és serdülők sz

e

A dimetil-fumarát biztonságosságát érs khatásosságát RRSM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél egy randomizált, nyílt elrendeézésű, aktív kontrollos (béta-1a interferon), párhuzamos

c sz

soportos vizsgálatban értékelték, amelyben 10–í< 18 éves, RRSM-ben szenvedő gyermekek és serdülők vettek részt. Százötven beteget randomitzámltak dimetil-fumarát-kezelésre (240 mg per os, naponta kétszer) vagy béta-1a interferon-kezelésre (30é mikrogramm im., hetente egyszer) 96 héten keresztül. A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a bentegeknek az aránya volt, akiknél a 96. héten

n y

em találtak új vagy újonnan megnagyobbodott T2-hiperinten zív léziókat az agyi MR-felvételeken. A

f f

ő másodlagos végpont az új vagy újonnan megnagyobbodott T2o-hiperintenzív léziók száma volt az

a r

gyi MR-felvételeken a 96. héten. Leíró statisztika kerül bemutatásrag, mivel az elsődleges végpontra vonatkozóan előre nem terveztek megerősítő hipotézist. a

m

Az ITT-populációban azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kiinduláshoz vibszonyítva a 96. héten nem volt észlelhető új vagy újonnan megnagyobbodott T2-lézió az MR-felvételen, a12,8% volt a

d

imetil-fumarát-csoportban és 2,8% a béta-1a interferon-csoportban. A kiinduláshoz vihszonyítva az új vagy újonnan megnagyobbodott T2-léziók átlagos száma a 96. héten (amelyet a kiindulásoi T2-léziók számához és kiindulási életkorhoz igazítottak [ITT-populáció, az MR-vizsgálati eredményekkel tnem rendelkező betegek kivételével]) 12,4 volt a dimetil-fumarát-csoportban, és 32,6 a béta-1a interferaon-

c li

soportban.

e

n

A 96 hetes, nyílt elrendezésű vizsgálati szakasz lezárásáig a klinikai relapszus valószínűsége a dimetil- g

f e

umarát-csoportban 34%, a béta-1a interferon-csoportban pedig 48% volt. d

é

dimetil-fumaráttal kezelt (13–< 18 éves) gyermekek és serdülők biztonságossági profilja e minőségileg megegyezett a felnőtt betegeknél korábban megfigyeltekkel (lásd 4.8 pont). m

e

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok g

z

A szájon át alkalmazott dimetil-fumarát a keringésbe kerülés előtt gyors ütemű, észterázok általi ű

h n

idrolízisen esik át, majd az elsődleges metabolitjává, monometil-fumaráttá alakul, ami szintén aktív t anyag. A dimetil-fumarát szájon át történő bevételét követően nem határozható meg a dimetil-fumarát mennyisége a plazmában. Ezért a dimetil-fumarátra vonatkozó összes farmakokinetikai analízist a plazmában levő monometil-fumaráttal végezték. A farmakokinetikai adatokat sclerosis multiplexes betegektől és egészséges önkéntesektől nyerték. Felszívódás A monometil-fumarát tmax-értéke 2–2,5 óra. Mivel a dimetil-fumarát kemény kapszulák gyomornedvellenálló bevonattal védett tablettákat tartalmaznak, addig nem kezdődik meg a felszívódásuk, amíg el nem hagyják a gyomrot (ez általában kevesebb mint 1 órát vesz igénybe). Naponta kétszer 240 mg étellel történő bevételét követően a csúcsérték középértéke (Cmax) 1,72 mg/l, az összesített görbe alatti terület (AUC, area under the curve) expozíció pedig 8,02 óra×mg/l volt a sclerosis multiplexes betegek esetében. A dózistartomány-vizsgálatokban (120–360 mg) a Cmax és az AUC általánosságban körülbelül a dózis emelésével arányosan emelkedett. Sclerosis multiplexben szenvedő betegeknél a napi háromszori adagolási rendben 4 órás kihagyás volt két 240 mg-os dózis beadása között. Ez az expozíció minimális mértékű felhalmozódását eredményezte, aminek következtében a Cmax középértéke 12%-kal emelkedett a napi kétszeri adagoláshoz képest (1,72 mg/l a napi kétszeri adagolás esetében, a napi háromszori adagolás 1,93 mg/l-es értékével szemben), és ez nem befolyásolta a biztonságosságot. Az ételnek nincs klinikailag jelentős hatása a dimetil-fumarát expozíciójára. Azonban a dimetil-

fumarátot a jobb tolerálhatóság miatt, tekintettel a kipirulásra vagy az emésztőrendszeri nemkívánatos

e A

seményekre étell el kell bevenni (lásd 4.2 pont).

g

E y

loszlás ó

g

y

240 mg dimetil-fumarát szájons átz történő bevételét követően a látszólagos eloszlási térfogat 60 l és 90 l között változik. A monometil-feumarát emberi plazmafehérjéhez történő kötődése általában 27% és 40% közé esik. rk

é

B s

iotranszformáció z

m

Az emberi szervezetben a dimetil-fumarát nagy mértékében metabolizálódik, a bevett adag kevesebb, mint 0,1%-a választódik ki a vizeletben változatlan dimentil-fumarát formában. A szisztémás

k y

eringésbe jutása előtt a vegyületet először észterázok metabo lizálják, melyek egyaránt jelen vannak

a f

z emésztőrendszerben, a vérben és a szövetekben. További metoabolizáción esik át trikarboxilsavcikluson keresztül, de ebben nem játszik szerepet a citokróm P450 r(CgYP) rendszer. Egy egyszeri 2 14 a 40 mg-os C-dimetil-fumarát adagolást elemző vizsgálatban az emberi pllazmából a glükózt azonosították, mint predomináns metabolitot. A keringésben levő többi meotabolit közé tartozik a fumársav, a citromsav és a monometil-fumarát. A fumársav folytatólagos (downsbtream) metabolizációja a trikarboxilsav-cikluson keresztül történik, és a CO2 kilélegzése szaolgál az elimináció elsődleges módjául. h

o

E z

limináció a

ta

A CO2 kilélegzése a dimetil-fumarát eliminációjának elsődleges útvonala, mely módon a bevitt adagl i 60%-a távozik. A veséken keresztül és a széklettel történő kiválasztás az elimináció másodlagos útjai, e

n

melyeken keresztül a bevitt dózis 15,5%-a (vese) és 0,9%-a (széklet) távozik. g

e

d

A monometil-fumarát terminális felezési ideje rövid (körülbelül 1 óra), és 24 óra elteltével az emberek é

t ly

öbbségének keringésében a monometil-fumarát már nincs jelen. Terápiás adagolási rend esetén az e anyavegyület vagy a monometil-fumarát nem halmozódik fel a dimetil-fumarát több dózisának

b m

evétele esetén sem.

e

g

Linearitás sz

A vizsgált 120–360 mg-os dózistartományban egy vagy több adag esetén a dimetil-fumarát-expozíció n

a t

bevett adaggal megközelítőleg arányosan emelkedik. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál A variancia-analízis (ANOVA) eredményei alapján a testtömeg az expozíció (Cmax és AUC) fő kovariánsa RRSM-ben szenvedő betegek esetében, de ez nem befolyásolta a klinikai vizsgálatban mért biztonságossági és hatékonysági eredményeket. A nem és az életkor nem volt klinikailag jelentős hatással a dimetil-fumarát farmakokinetikájára. A farmakokinetikát 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél nem vizsgálták. Gyermekek és serdülők A naponta kétszer alkalmazott 240 mg dimetil-fumarát farmakokinetikai profilját egy kis esetszámú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban, RRSM-ben szenvedő 13–17 éves betegek bevonásával értékelték (n = 21). A dimetil-fumarát farmakokinetikája ezeknél a serdülőkorú betegeknél összhangban volt azzal, amit korábban felnőtt betegeknél megfigyeltek (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC0- 12h: 3,62 ± 1,16 mg×óra/l, ami 7,24 mg×óra/l-es napi össz AUC-nek felel meg). Vesekárosodás

Mivel a vese a dimetil-fumarát eliminációjának másodlagos útvonala, és a bevitt adag kevesebb,

m A

int 16%-ának el távolításáért felel, a farmakokinetikát nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő egyéneknél. g

y

M g

ájkárosodás y

sz

Mivel a dimetil-fumarátot és a moneometil-fumarátot észterázok metabolizálják a CYP450 rendszer részvétele nélkül, a farmakokinetikát rnekm vizsgálták májkárosodásban szenvedő egyéneknél.

é

5 s

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálaztok eredményei

m

Az alábbi Toxikológia és Reprodukcióra kifejtett toxicéitás című részekben leírt mellékhatásokat nem figyelték meg klinikai vizsgálatokban, de észlelték állatonknál a klinikai expozíciós szinthez hasonló

s y

zintek esetében.

Genotoxicitás rg

a

A lo

dimetil-fumarát és a monometil-fumarát negatív eredményt mutatott egy inm vitro assay-sorozatban (Ames, kromoszóma-rendellenességek emlősök sejtjeiben). A dimetil-fumarát nebgatív eredményt mutatott a patkányokkal végzett in vivo micronucleus assay során. a

Karcinogenitás o

A t

dimetil-fumarát karcinogenitásával kapcsolatos vizsgálatokat maximum 2 éven keresztül folytaatták egerekkel és patkányokkal. A dimetil-fumarátot szájon át adták be 25, 75, 200 és 400 mg/ttkg/nap li adagban egereknek, és 25, 50, 100 és 150 mg/ttkg/nap adagban patkányoknak. Egereknél a renalis e

n

tubularis carcinoma gyakorisága a napi 75 mg/ttkg adag esetén megemelkedett, ami a javasolt emberi g

d e

ózissal egyenértékű expozíciót (AUC) jelent. Patkányoknál a renalis tubularis carcinoma és a herék d Leydig-sejtes adenomájának gyakorisága a napi 100 mg/ttkg adag esetén megemelkedett, ami a é

j ly

avasolt emberi dózisnál körülbelül 2-szer nagyobb expozíciót jelent. Nem ismert, hogy ezek az e eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberi kockázatok vonatkozásában.

m

A e

mirigyeket nem tartalmazó gyomorterület (előgyomor) laphámsejtes papillomájának és g carcinomájának gyakorisága megemelkedett az egereknél a javasolt emberi dózissal egyenértékű sz expozíció, a patkányoknál pedig a javasolt emberi dózis alatti expozíció hatására (az AUC alapján). ű A rágcsálók előgyomrának nincs emberi megfelelője. n

Toxikológia A dimetil-fumarát szondával, szájon át beadott szuszpenziójával (dimetil-fumarát 0,8%-os hidroxipropil-metil-cellulózban) végeztek toxicitási vizsgálatokat rágcsálókon, nyulakon és majmokon. A kutyákon végzett krónikus vizsgálatot szájon át beadott dimetil-fumarát kapszulákkal végezték. A dimetil-fumarát ismételt szájon át történő adása után elváltozásokat figyeltek meg a vesékben az egereknél, a patkányoknál, a kutyáknál és a majmoknál. Károsodásra utaló renalis tubularis epithelialis regenerálódást figyeltek meg az összes fajnál. Renalis tubularis hyperplasiát figyeltek meg azoknál a patkányoknál, akik egész életükben (2 éves vizsgálat) kapták a készítményt. Azoknál a kutyáknál, amelyek 11 hónapon keresztül naponta kapták szájon át a dimetil-fumarátot, a corticalis atrophiára vonatkozóan számított küszöbértéket az AUC-érték alapján javasolt dózis 3-szorosánál figyelték meg. Azoknál a majmoknál, amelyek 12 hónapon keresztül naponta kapták szájon át a dimetil-fumarátot, egysejtes necrosist az AUC-érték alapján javasolt dózis 2-szerese mellett figyeltek meg. Interstitialis fibrosist és corticalis atrophiát az AUC-érték alapján javasolt dózisnál 6-szor nagyobb adag mellett figyeltek meg. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőséggel bírnak az emberekre vonatkozóan. Patkányoknál és kutyáknál a herékben a tubuli seminiferi csírahámjának degenerálódását figyelték

meg. Ezt patkányok esetében körülbelül a javasolt dózisszinten, kutyák esetében pedig a javasolt

d A

ózis 3-szorosa (a z AUC alapján) mellett figyelték meg. Nem ismert, hogy ezek az eredmények milyen jelentőségggel bírnak az emberekre vonatkozóan.

y

E g

gerek és patkányok előgyomyrában megfigyeltek laphámsejtes hyperplasiát és hyperkeratosist, gyulladást, valamint laphámsejstesz papillomát és carcinomát a 3 hónapos vagy annál hosszabb időtartamú vizsgálatokban. Az egereek és patkányok előgyomrának nincs emberi megfelelője.

Reprodukcióra kifejtett toxicitás é

sz

dimetil-fumarát hím patkányoknak, szájon át, 75m, 250, és 375 mg/ttkg/nap adagban, a párosodás előtt és alatt adva nem volt hatással a hímek termékenyéségére, még a legnagyobb vizsgált dózis (az AUC alapján a javasolt dózis legalább 2-szerese) esetébenn sem. A dimetil-fumarát nőstény

p y

atkányoknak, szájon át, 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap adagban , a párosodás előtt és alatt, valamint a

v f

emhesség 7. napjáig adva a 14 naponkénti oestrus fázisok számoának csökkenését idézte elő, és növelte a meghosszabbodott diestrus fázisú állatok számát a legnagrygobb vizsgált dózis (az AUC alapján javasolt dózis 11-szerese) esetében. Azonban ezek a változásoka nem befolyásolták a

t lo

ermékenységet vagy a világra hozott életképes magzatok számát. m

Patkányoknál és nyulaknál kimutatták, hogy a dimetil-fumarát átjut a placenta memabránján a magzati vérkeringésbe, és a szer magzati és anyai plazmakoncentrációjának aránya 0,48–0,64 éhs 0,1 volt. A dimetil-fumarát egyik dózisánál sem figyeltek meg fejlődési rendellenességeket a patkányooknál vagy a

n z

yulaknál. A vemhes patkányoknak szájon át, 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap adagban, a szervfejalődés

i t

dőszakában adott dimetil-fumarát anyai mellékhatásokat okozott az AUC alapján javasolt dózis 4aszeresén, valamint alacsony magzati súlyt és késleltetett csontosodást idézett elő (a metatarsusokban ié s a hátsó végtag phalanxaiban) az AUC alapján javasolt dózis 11-szeresén. Az alacsonyabb magzati e

n

súlyt és a késleltetett csontosodást az anyai toxicitás (csökkent testsúly és ételfogyasztás) g

k e

övetkezményének tartották. d

é

vemhes nyulaknak szájon át, 25, 75, és 150 mg/ttkg/nap adagban, a szervfejlődés alatt adott dimetil- e fumarát nem volt hatással az embrió és a magzat fejlődésére, viszont az anya testsúlyának csökkenését

o m

kozta az AUC alapján javasolt dózis 7-szeresén, illetve az abortálódások számának megnövekedését

i e

dézte elő az AUC alapján javasolt dózis 16-szorosán. g

sz

Patkányoknak szájon át, 25, 100, és 250 mg/ttkg/nap adagban, a terhesség és a szoptatás alatt adott ű dimetil-fumarát csökkent testsúlyt eredményezett az F1 utódokban, valamint késleltetett szexuális n

é t

rést okozott a hímnemű F1 utódokban az AUC alapján javasolt dózis 11-szerese esetén. Ez nem volt hatással az F1 utódok termékenységére. Az utódok alacsonyabb testsúlyát az anyai toxicitás következményének tartották. Fiatal patkányokkal végzett két toxicitási vizsgálatban a születés utáni 28. naptól a 90–93. napig (ami embereknél körülbelül 3 éves és annál idősebb kornak felel meg) naponta per os adagolt dimetilfumarát alkalmazásakor a felnőtt állatoknál megfigyelthez hasonló, a vesét és az előgyomrot érintő célszervi toxicitás mutatkozott. Az első vizsgálatban a dimetil-fumarát legfeljebb 140 mg/ttkg/nap maximális dózisban (gyermekek és serdülők korlátozott mennyiségű AUC-adatai alapján a javasolt humán dózis körülbelül 4,6-szerese) történő alkalmazása nem volt hatással a fejlődésre, az idegrendszeri eredetű viselkedésre vagy a hímek és nőstények termékenységére. Hasonlóképpen, a második vizsgálatban a dimetil-fumarát fiatal hím patkányoknál legfeljebb 375 mg/ttkg/nap maximális dózisban (az ajánlott gyermekgyógyászati dózis mellett feltételezett AUC körülbelül 15-szöröse) történő alkalmazásakor nem figyeltek meg a hímek termékenységére és járulékos szerveire gyakorolt hatást. Ugyanakkor a combcsont és a lumbális csigolyák ásványi anyag-tartalmának és csontsűrűségének csökkenése nyilvánvaló volt a fiatal hím patkányoknál. Fiatal patkányoknál csontdenzitometriai eltéréseket is megfigyeltek egy másik fumársav-észter, a diroximel-fumarát per os alkalmazását követően, amely in vivo ugyanazon aktív metabolittá, a monometil-fumaráttá alakul át. A fiatal patkányoknál észlelt denzitometriai változások esetében a megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (no observed adverse effect level, NOAEL) körülbelül 1,5-szerese az ajánlott gyermekgyógyászati dózis feltételezett AUC-értékének. Lehetséges, hogy a csontokat érintő hatások

összefüggésben állnak az alacsonyabb testtömeggel, de egy közvetlen hatás szerepe nem zárható ki. A

c A

sontokat érintő h atások felnőtt betegek vonatkozásában korlátozott jelentőséggel bírnak. Gyermekek és serdülők vonatkogzásában az eredmények jelentősége nem ismert.

y

g

y

6. GYÓGYSZERÉSZETIs JzELLEMZŐK

e

6.1 Segédanyagok felsorolása rk

é

A s

kapszula tartalma z

m

mikrokristályos cellulóz é kroszkarmellóz-nátrium n

v y

ízmentes kolloid szilícium-dioxid

m f

agnézium-sztearát o metakrilsav-metil-metakrilát-kopolimer rg trietil-citrát a

m lo

etakrilsav-etil-akrilát-kopolimer, diszperzió m talkum b

a

Kapszulahéj h

o

z z

selatin a

t t

itán-dioxid (E171) a brillantkék FCF (E133) li

e

n

Kapszula jelölőfestéke g

e

d

sellak é

f ly

ekete vas-oxid (E172) e propilén-glikol

k m

álium-hidroxid

e

g

6.2 Inkompatibilitások sz

Nem értelmezhető. n

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Dimetil-fumarát Teva 120 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 14 db és 14×1 db kapszula PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban és 100 db kapszula hőforrasztott polipropilén kupakkal lezárt, fehér HDPE tartályban. Dimetil-fumarát Teva 240 mg gyomornedv-ellenálló kemény kapszula 56 db, 56×1 db és 196 db kapszula PVC/PE/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban és 100 db és 168 db kapszula hőforrasztott polipropilén kupakkal lezárt, fehér HDPE tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

g

6.6 A megsemmisíytésre vonatkozó különleges óvintézkedések

B g

ármilyen fel nem használt gyyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kelsl vzégrehajtani.

e

7. A FORGALOMBA HOZATALIé ENGEDÉLY JOGOSULTJA

sz

T ít

EVA GmbH m Graf-Arco-Str. 3 é 89079 Ulm n

N y

émetország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) a

E m

U/1/22/1702/001 b EU/1/22/1702/002 a EU/1/22/1702/003 h EU/1/22/1702/004 o

E z

U/1/22/1702/005 a

E t

U/1/22/1702/006 a EU/1/22/1702/007 li EU/1/22/1702/008 e

n

g

e

d

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ é

K ly

IADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA e

A m

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

e

g

sz

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ű

n

A t

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.