Diptivil Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Diptivil Duo 50 mg/850 mg filmtabletta

Diptivil Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Diptivil Duo 50 mg/850 mg filmtabletta

50 mg vildagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot (ami 663 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

Diptivil Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta

50 mg vildagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot (ami 780 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Diptivil Duo 50 mg/850 mg filmtabletta

Sárga, ovális, kb. 20 mm hosszú és kb. 8 mm széles filmtabletta, az egyik oldalán „M”, a másik oldalán „V12” mélynyomású jelzéssel.

Diptivil Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta

Sötétárga, ovális, kb. 21 mm hosszú és kb. 8 mm széles filmtabletta, az egyik oldalán „M”, a másik oldalán „V13” mélynyomású jelzéssel.

KLINIKAI JELLEMZŐK

Terápiás javallatok

A Diptivil Duo 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként:

olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin-hidroklorid nem biztosít megfelelő kontrollt.

olyan betegeknél, akiket már külön tablettában adott vildagliptin és metformin-hidroklorid kombinációval kezelnek.

más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkra vonatkozóan rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).

Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥90 ml/perc)

A Diptivil Duo-val végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális kezelési rendje, a gyógyszer hatásossága és tolerabilitása alapján egyénre kell szabni úgy, hogy eközben a vildagliptin ne haladja meg az ajánlott 100 mg-os napi maximális dózist. A Diptivil Duo adagolása az 50 mg/850 mg-os vagy az 50 mg/1000 mg-os hatáserősségű tablettával is elkezdhető, naponta kétszer adva, az egyik tablettát reggel, a másikat este.

A metformin-monoterápia még tolerálható maximális dózisával nem megfelelően kontrollált betegek:

A Diptivil Duo kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin-dózist kell biztosítania.

A külön-külön adott vildagliptin és metformin tablettáról átállításra kerülő betegek:

A Diptivil Duo adását a már szedett vildagliptin és metformin dózisával kell elkezdeni.

A metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációval nem megfelelően kontrollált betegek:

A Diptivil Duo dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist), és a már szedett metformin-dózishoz hasonló dózist kell biztosítania. Ha a Diptivil Duo-t szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a szulfonilurea kisebb dózisban történő adását kell mérlegelni a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében.

Az inzulin és a még tolerálható maximális metformin-dózis kettős kombinációval nem megfelelően kontrollált betegek:

A Diptivil Duo dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist), és a már szedett metformin-dózishoz hasonló dózist kell biztosítania.

A vildagliptin/metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, oralis kombinációban nem igazolták.

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥65 év)

Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegeknél jellemző a vesekárosodás kialakulása, a Diptivil Duo-t szedő idősek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Vesekárosodás

A GFR-értéket a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

A metformin napi maximális dózisát lehetőleg naponta 2–3 részre kell elosztani. Azoknál a betegeknél, akiknél a GFR <60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) számba kell venni a metformin-kezelés megkezdése előtt.

Amennyiben nem áll rendelkezésre a Diptivil Duo megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett a monokomponenseket külön készítményben kell alkalmazni.

Májkárosodás

A Diptivil Duo nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő betegek esetén – azoknál a betegeknél sem, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont).

Gyermekek és serdülők

A Diptivil Duo alkalmazása nem ajánlott 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. A Diptivil Duo biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A Diptivil Duo étkezés közben történő, vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele csökkentheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2 pont).

Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis).

Diabéteszes prekóma.

Súlyos vesekárosodás (GRF <30 ml/perc) (lásd 4.4 pont).

Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például:

dehidráció;

súlyos infekció;

sokk;

jódozott kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása (lásd 4.4 pont).

Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például:

keringési vagy légzési elégtelenség;

szívinfarktus a közelmúltban;

sokk.

Májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont).

Akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus.

Szoptatás (lásd 4.6 pont).

Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általánosságban

A vildagliptin/metformin az inzulint igénylő betegeknél nem helyettesíti az inzulint, és nem alkalmazható 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott egy egészségügyi szakemberhez fordulni.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májkárosodás, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával járó állapot, valamint a laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. A diagnosztikai laboratóriumi eredmények a következők: a vér csökkent pH-értéke (<7,35), emelkedett plazmalaktátszint (>5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek: mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag-indukálta nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR <30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést megváltoztathatják (lásd 4.3 pont).

Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változásokat okoznak, vagy gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5 pont).

Májkárosodás

A májkárosodásban szenvedő betegek, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT vagy a GOT szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát, nem kezelhetők vildagliptin/metforminnal (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont).

A májenzimek ellenőrzése

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés abbahagyását követően visszatértek a normál tartományba. A beteg kiindulási enzimértékeinek megismerése érdekében a vildagliptin/metformin-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót a vildagliptin/metformin-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően is rendszeresen ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázszint emelkedik, egy második, ellenőrző májfunkciós vizsgálattal meg kell erősíteni az eredményeket, majd a továbbiakban a rendellenesség(ek) rendeződéséig gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Amennyiben a GOT vagy a GPT értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, a vildagliptin/metformin-kezelés leállítása javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság alakul ki, vagy akiknél májműködési zavarra utaló jelek észlelhetők, abba kell hagyni a vildagliptin/metformin adását.

A vildagliptin/metformin-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően a vildagliptin/metformin-kezelés nem kezdhető újra.

Bőrbetegségek

A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrlaesiókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és fekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrlaesiók nagyobb incidenciáját, a betegeknél a diabéteszes bőrlaesióra vonatkozó tapasztalat korlátozott volt. Továbbá, a forgalomba hozatalt követően beszámoltak bullosus és exfoliativ bőrelváltozásokról. Ezért, a cukorbetegek rutinszerű gondozásával összhangban, ellenőrzés javasolt a bőrelváltozások, például a hólyag- vagy fekélyképződés, észlelése érdekében.

Akut pancreatitis

A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tünetét.

Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis igazolódik, a vildagliptin-kezelést nem szabad újrakezdeni. Körültekintés szükséges olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel.

Hypoglykaemia

Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél fennállhat a hypoglykaemia kockázata. Ezért – a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében – a szulfonilurea kisebb dózisban történő adása mérlegelhető.

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását az általános, spinalis vagy epiduralis anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az oralis táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek a vildagliptin/metformin kombinációval. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik.

Vildagliptin

A vildagliptin esetében kicsi az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel való kölcsönhatás valószínűsége. Mivel a citokróm P (CYP) 450 enzimnek a vildagliptin nem szubsztrátja, illetve nem gátlója és nem induktora a CYP450 enzimeknek, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai.

A vildagliptinnel kombinációban adott pioglitazon, metformin és glibenklamid oralis antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban.

A digoxinnal (P-glikoprotein-szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9-szubsztrát) egészséges önkénteseknél végzett gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően.

Egészséges önkénteseknél interakciós vizsgálatokat végeztek amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciót. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg.

Kombináció ACE-gátlókkal

Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedhet (lásd 4.8 pont).

Más oralis antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, például a tiazidok, a kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és a szimpatomimetikumok.

Metformin

Együttadása nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Elővigyázatossággal adható kombinációk

Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz-2- (COX-2-) inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin II-receptor-blokkolók, valamint a diuretikumok, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor vagy a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges.

A glükokortikoidok, a béta-2-agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, a vildagliptin/metformin adagolását az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.

Az angiotenzinkonvertálóenzim- (ACE-) inhibitorok csökkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell.

A metformin vesén keresztüli kiválasztásában érintett renalis tubularis transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (például a szerveskation-transzporter-2 [OCT2] vagy a multidrog és toxin extrúziós [multidrog and toxin extrusion, MATE] fehérje gátlói, mint a ranolazin, a vandetanib, a dolutegravir és a cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját.

Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A vildagliptin és a metformin terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A vildagliptin esetén az állatokkal végzett vizsgálatok nagy dózisok alkalmazásakor reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A metformin esetén az állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak reprodukciós toxicitást. A vildagliptin és metformin esetén az állatokkal végzett vizsgálatok teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxicus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok alkalmazásakor (lásd 5.3 pont). Humán vonatkozásban a potenciális kockázat nem ismert. A vildagliptin/metformin nem alkalmazható terhesség alatt.

Szoptatás

Az állatokkal végzett vizsgálatok mind a vildagliptin, mind a metformin kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Az újszülöttnél a metformin okozta hypoglykaemia potenciális kockázata, valamint a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt a vildagliptin/metformin nem alkalmazható a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont).

Termékenység

A vildagliptin/metformminnal a humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat nem végeztek (lásd 5.3 pont).

A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem vizsgálták a készítmény hatását a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegek kerüljék a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Összesen 6197 olyan betegről gyűjtöttek biztonságossági adatokat, akik vildagliptin/metformint kaptak randomizált, placebokontrollos vizsgálatokban. Közülük 3698 beteg kapott vildagliptin/metformint és 2499 beteg kapott placebo/metformint.

A vildagliptin/metforminnal nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a vildagliptin/metformin, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2 pont).

A mellékhatások többsége enyhe és átmeneti volt, és azok nem igényelték a kezelés leállítását. Nem találtak összefüggést a mellékhatások, valamint az életkor, az etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között. A vildagliptin alkalmazása pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. Beszámoltak laktátacidózisról metformin alkalmazását követően, különösen olyan betegeknél, akiknél alapbetegségként vesekárosodás áll fenn (lásd 4.4 pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak klinikai vizsgálatokban monoterápiában, illetve kiegészítő (add‑on) kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra.

1. táblázat Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások vildagliptint és metformint (monokomponensű készítmények formájában vagy fix dózisú kombinációban) kapó betegeknél, illetve vildagliptint és metformint egyéb antidiabetikumokkal kombinációban kapó betegeknél

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése

Vildagliptin

Májkárosodás

Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin-kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés abbahagyását követően visszatértek a normál tartományba. A legfeljebb 24 hétig tartó, monoterápiával, illetve kiegészítő (add-on) kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték háromszorosát elérő vagy meghaladó GPT- vagy GOT-szint-emelkedés (ami a meghatározás szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszeri 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszeri 50 mg vildagliptin esetén 0,3%, az összes komparátor esetén pedig 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedése általában tünetmentes volt, nem progrediált, és nem járt cholestasissal vagy sárgasággal.

Angiooedema

Ritka esetekben beszámoltak angiooedemáról vildagliptin alkalmazásakor, a kontrollokhoz hasonló arányban. Nagyobb arányban jelentettek ilyen eseteket, amikor a vildagliptint ACE-gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe volt és a vildagliptin-kezelés folytatása során megszűnt.

Hypoglykaemia

A hypoglykaemia előfordulása nem gyakori volt, amikor a vildagliptint (0,4%) monoterápiában alkalmazták aktív komparátorral vagy placebóval (0,2%) összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban. Nem számoltak be nagyfokú vagy súlyos hypoglykaemia eseteiről. Metformin kiegészítéseként (add-on) alkalmazva a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%‑ánál fordult elő hypoglykaemia. Pioglitazon hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea és metformin hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Vildagliptint inzulinnal kombinációban alkalmazó betegeknél a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 14% volt a vildagliptin, és 16% volt a placebo esetében.

Metformin

A B12-vitamin felszívódásának csökkenése

Nagyon ritkán megfigyelték a B12-vitamin felszívódásának csökkenését, amely a szérumszint csökkenésével járt, olyan betegeknél, akiket hosszú ideig kezeltek metforminnal. Ha a betegnél megaloblastos anaemia alakul ki, gondolni kell arra, hogy akár ez is állhat a hátterében.

Májműködés

Izolált esetekben beszámoltak a májfunkciós vizsgálatok rendellenességeiről vagy hepatitisről, amelyek a metformin-terápia abbahagyásakor megszűntek.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Gastrointestinalis mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor fordulnak elő, és az esetek többségében spontán megszűnnek. Megelőzésük érdekében ajánlott a metformin napi dózisát 2 részre osztva bevenni étkezés közben vagy azt követően. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Túladagolás

A vildagliptin/metformin túladagolására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok.

Vildagliptin

A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak.

Tünetek

A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egy egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnöveléses tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400 mg-os dózis alkalmazásakor három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paraesthesia, láz, ödéma, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600 mg-os dózis alkalmazásakor egy betegnél lépett fel ödéma a kézen és a lábfejen, valamint a kreatin-foszfokináz (CPK), GOT, C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel ödéma a lábfejen, melyet két esetben paraesthesia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött.

Metformin

A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, amely sürgősségi állapot, és kórházban kell kezelni.

Kezelés

A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, bár az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY151) igen. Szupportív kezelés javasolt.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, oralis vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC-kód: A10BD08

Hatásmechanizmus

A vildagliptin/metformin – a 2-es típusú dibéteszes betegek glykaemiás kontrolljának javítása érdekében – két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szer kombinációja: a vildagliptin a szigetsejtserkentők csoportjának, míg a metformin-hidroklorid a biguanidok csoportjának az egyik tagja.

A vildagliptin, a szigetsejtserkentők csoportjába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4-) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés csökkentésével hat.

Farmakodinámiás hatások

Vildagliptin

A vildagliptin elsősorban a DPP-4 gátlásával hat, amely a GLP-1 (glükagonszerű peptid-1) és a GIP (glükózdependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim.

A vildagliptin alkalmazása a DPP-4-aktivitás gyors és teljes gátlását okozza, ami a GLP-1 és GIP inkretin hormonok éhomi (illetve étkezés előtti) és postprandialis endogén szintjének növekedését okozza.

Ezen inkretin hormonok endogén szintjének növelése révén a vildagliptin javítja a béta-sejtek glükózzal szembeni érzékenységét, ami jobb glükózdependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50–100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a béta-sejt-működés markereit, köztük a HOMA-β-t (Homeostasis Model Assessment–β), a proinzulin/inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett, étkezési toleranciavizsgálattal mért béta-sejt-válaszkészség mértékét. Nem diabéteszes (normoglykaemiás) egyéneknél a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszintet.

Az endogén GLP-1-szint növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfa-sejtek glükózérzékenységét is, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glükagon-elválasztást.

A hyperglykaemia során fellépő inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke fokozódik a magasabb inkretinhormon-szint hatására, melynek következtében csökken az éhomi (illetve étkezés előtti) és postprandialis hepaticus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez.

A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték.

Metformin

A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és a postprandialis plazmaglükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, sem testtömeg-növekedést.

A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását:

a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével;

az izomban, az inzulinszenzitivitás mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és glükózhasznosítást;

a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával.

A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracellularis glikogénszintézist, és fokozza a membránban lévő specifikus glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzportkapacitását.

Embernél, a vércukorszintre kifejtett hatástól függetlenül, a metformin kedvező hatással van a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és a triglicerid-szérumszintet.

A prospektív, randomizált UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) vizsgálat megállapította az intenzív vércukorszint-kontroll hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabéteszben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta ki:

a diabétesz okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), a csak diétázó csoporttal szemben (43,3 esemény/1000 betegév), p = 0,0023, és a kombinált szulfonilurea, illetve az inzulin monoterápiás csoporttal szemben (40,1 esemény/1000 betegév), p = 0,0034;

a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta 12,7 esemény/1000 betegév, p = 0,017;

a teljes mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5 esemény/1000 betegév, a csak diétával (20,6 esemény/1000 betegév) szemben (p = 0,011), és a kombinált szulfonilurea, illetve az inzulin monoterápiás csoporttal (18,9 esemény/1000 betegév) szemben (p = 0,021);

a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11 esemény/1000 betegév, csak diéta 18 esemény/1000 betegév (p = 0,01).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknél a glykaemiás kontroll a metformin-monoterápia ellenére nem volt kielégítő, az 6 hónapos kezelés után – a placebóhoz viszonyítva – további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közti különbség –0,7% [50 mg vildagliptin] és –1,1% [100 mg vildagliptin] közé esik). A kiindulási szinthez képest ≥0,7%-os HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (46% és 60%), mint a metformin + placebo csoportban (20%).

Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése 0,9%-os volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és 1,0%-os volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, 1,9 kg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál 0,3 kg-os volt a testtömeg-növekedés.

Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg – átlagos dózis a két év elteltével: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (napi átlagos dózis: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c átlagos csökkenése 0,4%-os volt a metformin mellé adott vildagliptin, és 0,5%-os volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömegváltozás a vildagliptin alkalmazásakor –0,2 ttkg, míg a glimepirid alkalmazásakor +1,6 ttkg volt. A hypoglykaemia incidenciája szignifikánsan kisebb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, valamint a testtömegváltozásban és a hypoglykaemiában észlelt különbségek is fennmaradtak.

Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer adott 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (napi átlagos dózis: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa: 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése 0,81%-os volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c: 8,4%), és 0,85%-os volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c: 8,5%). A statisztikai noninferioritás igazolódott (95%-os CI: –0,11; –0,20). A vildagliptin alkalmazásakor a testtömegváltozás +0,1 ttkg, míg a gliklazid esetén +1,4 ttkg volt.

Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin/metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra) mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin 1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin 1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg dózisban adott metformin 1,36%-kal, és a naponta kétszer 50 mg dózisban adott vildagliptin 1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ≥10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ≥1500 mg) és glimepiriddel (naponta ≥4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a HbA1c-szintet. A 8,8%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,76%-os volt.

A VERIFY egy ötéves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat volt, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin/metformin korai kombinációs terápia (n = 998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált kezelés (szekvenciális terápiás csoport, n = 1003) hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszeri 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette a „kezdeti terápia igazolt kudarcáig eltelt idő”-vel (HbA1c-érték ≥7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p <0,001). A kezdeti terápia kudarcának (HbA1c-érték ≥7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a szekvenciális terápiás csoportban.

Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n = 276) vagy metformin nélkül (n = 173) adott stabil dózisú bázis vagy premix inzulinnal (napi átlagos dózis: 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest szignifikánsan csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban a 8,8%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés 0,72%-os volt. Az egyidejűleg metforminnal, illetve metformin nélkül adott inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése 0,63%-os, illetve 0,84%-os volt. A teljes populációban a hypoglykaemia incidenciája a vildagliptin-csoportban 8,4%, a placebocsoportban pedig 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 kg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést (–0,7 kg) tapasztaltak.

Egy másik 24 hetes vizsgálatban, amelyet olyan betegekkel végeztek, akiknek igen előrehaladott 2-es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid és hosszú hatású, átlagos inzulin-dózis: 80 NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia incidenciája kisebb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%).

Cardiovascularis kockázat

Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlagosan 50 hetes, a komparátorok esetében átlagosan 49 hetes) időtartamú, III. és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események metaanalízisét végezték el, amely kimutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat – a komparátorokhoz viszonyított – emelkedésével. Az igazolt jelentős cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) – beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is – kompozit végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív komparátorok és a placebo esetén (Mantel–Haenszel-féle relatív kockázat; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI: 0,61–1,11]). A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be jelentős cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség-eseményeket – vagyis a definíció szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget – vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek (M-H RR 1,08 [95%-os CI: 0,68–1,70]).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombináció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk).

Farmakokinetikai tulajdonságok

Vildagliptin/metformin

Felszívódás

A vildagliptin/metformin három dóziserőssége (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg és 50 mg/1000 mg) és a szabad kombinációban külön tablettaként alkalmazott vildagliptin és metformin-hidroklorid megfelelő dózisainak bioekvivalenciáját bizonyították.

A táplálék nem befolyásolja a vildagliptin/metforminban jelen lévő vildagliptin felszívódásának sem a mértékét, sem a sebességét. A vildagliptin/metformin 50 mg/1000 mg hatáserősségben jelen lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a Cmax 26%‑os, az AUC 7%-os csökkenése, valamint a tmax megnyúlása (2,0–4,0 óra) tükröz.

Az alábbi megállapítások a vildagliptin/metforminban jelen lévő egyes hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.

Vildagliptin

Felszívódás

Éhgyomorra történő oralis adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma-csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével alakul ki. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő adása az éhgyomorra történő adagoláshoz képest a Cmax-érték (19%‑os) csökkenését okozta. A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%.

Eloszlás

A vildagliptin kismértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik el a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban, intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravascularis eloszlásra utal.

Biotranszformáció

Ember esetében a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, amely a bevitt dózis 69%‑át érinti. A legfőbb metabolit (LAY151) farmakológiailag inaktív – a ciano-molekularész hidrolízisének terméke –, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre; ezt az amid-hidrolízis terméke követi (a bevitt dózis 4%‑a). Egy, DPP-4-hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP450-inhibitor és/vagy -induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 vagy CYP3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét.

Elimináció

14C-izotóppal jelölt vildagliptin oralis alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizelettel, és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürült a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin teljesplazma-clearance-értéke 41 liter/óra, a renalis clearance-érték pedig 13 liter/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2 óra. Oralis alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra.

Linearitás/nonlinearitás

A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmakoncentráció–idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban.

A betegek jellemzői

Nem: Széles életkor- és BMI- (testtömegindex-) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4-gátlását nem befolyásolja a nem.

Életkor: Egészséges idős egyéneknél (≥70 év) a teljes vildagliptin-expozíció (100 mg naponta egyszer) 32%-kal, a plazma-csúcskoncentráció 18%-kal nőtt a fiatal (18–40 év) egészséges egyénekkel összehasonlítva. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP‑4-gátlását nem befolyásolja a beteg életkora.

Májkárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú májkárosodásban (Child–Pugh A–C) a vildagliptin expozíciójában nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%).

Vesekárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos fokú vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíciója növekedett (Cmax 8–66%; AUC 32–134%), és a teljestest-clearance csökkent a normális vesefunkciójú egyénekhez viszonyítva.

Etnikai hovatartozás: A korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs semmilyen jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára.

Metformin

Felszívódás

Egyetlen per os metformin-dózis után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 2,5 óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50-60%. Egy oralis dózis után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20-30% volt.

Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin-dózisok és adagolási rend esetén a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1 mikrogramm/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin-plazmaszint (Cmax) nem haladta meg a 4 mikrogramm/ml-t, még maximális dózisoknál sem.

A táplálék némiképp késlelteti a metformin felszívódását és csökkenti annak mértékét. Egy 850 mg-os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentrációja 40%-kal alacsonyabb volt, az AUC 25%-kal csökkent, és a plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható; a metformin a vörösvértestekben eloszlik. Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) a 63–276 liter tartományba esik.

Biotranszformáció

A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél nem azonosítottak metabolitokat.

Elimináció

A metformin renalis excretióval eliminálódik. A metformin renalis clearance-értéke >400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubularis szekrécióval eliminálódik. Egyetlen per os dózis alkalmazása után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a renalis clearance a kreatinin-clearance-csökkenés mértékével arányosan csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet.

A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A vildagliptin/metformin hatóanyag-kombinációval legfeljebb 13 hétig tartó, állatokkal végzett vizsgálatok történtek. A kombinációval kapcsolatba hozható, új toxicitást nem észleltek. Az alábbi adatok a vildagliptinnel vagy metforminnal külön-külön végzett vizsgálatokból származó eredmények.

Vildagliptin

Kutyáknál az intracardialis ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a hatásmentes dózis15 mg/ttkg volt (a Cmax alapján a humán expozíció 7-szerese).

Patkányoknál és egereknél habos alveolaris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőben. A hatásmentes dózis patkányoknál 25 mg/ttkg (az AUC alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg egereknél 750 mg/ttkg volt (a humán expozíció 142-szerese).

Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és – nagyobb dózisok alkalmazásakor – véres székletet. A hatásmentes dózist nem határozták meg.

A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén.

Egy patkányokkal végzett, a fertilitást és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálat szerint nincs bizonyíték arra, hogy a vildagliptin káros hatást gyakorolna a fertilitásra, a reprodukciós teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embryofoetalis toxicitást patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Patkányoknál a hullámos bordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testtömeg-paraméterek csökkenésével járt, és a hatásmentes dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10-szerese). Nyulak esetében kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg – a retardált fejlődésre utaló – magzatitesttömeg-csökkenést és csontvázeltéréseket; a hatásmentes dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9‑szerese). Egy pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatot végeztek patkányokkal. Csak anyai toxicitás mellett, ≥150 mg/ttkg dózisnál figyeltek meg eltéréseket az F1-generációban, köztük a testtömeg átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését.

Egy 2 éves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokkal, 900 mg/ttkg-ig terjedő oralis dózisokkal (az ajánlott maximális dózisok alkalmazásakor megfigyelhető humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának – vildagliptinnek tulajdonítható – növekedését. Egy másik 2 éves karcinogenitási vizsgálatot egerek esetén végeztek, 1000 mg/ttkg-ig terjedő oralis dózisokkal. Az emlő-adenocarcinomák és a haemangiosarcomák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenocarcinomák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a haemangiosarcomák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16‑szorosa) hatásmentes dózis mellett. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős humán kockázatot, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, és a tumorok előfordulását csak egyetlen fajnál, ott is csak nagyon nagy szisztémás expozíció mellett észlelték.

Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban makákóknál bőrlaesiókat írtak le ≥5 mg/ttkg/nap dózisok alkalmazásakor. Ezek következetesen az acralis részeken (kéz, lábfej, fül és farok) voltak megfigyelhetők. Az 5 mg/ttkg/nap dózis alkalmazásakor (ami közelítőleg megfelel a 100 mg-os dózis alkalmazásakor megfigyelhető humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzibilis elváltozások voltak, és nem jártak hisztopatológiai eltérésekkel. ≥20 mg/ttkg/nap dózis alkalmazásakor (a 100 mg-os humán dózis alkalmazása mellett megfigyelhető AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa) pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farokfekélyeket írtak le, a megfelelő hisztopatológiai elváltozásokkal. ≥80 mg/ttkg dózis alkalmazásakor a farok nekrotikus laesióit figyelték meg. 160 mg/ttkg/nap dózissal kezelt majmoknál egy 4 hetes gyógyulási időszak alatt a bőrlaesiók nem voltak reverzibilisek.

Metformin

A metforminnal kapcsolatban a hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

hidroxipropilcellulóz (E463)

magnézium-sztearát

Filmbevonat

hipromellóz (E464)

sárga vas-oxid (E172)

titán-dioxid (E171)

makrogol 8000 (E1521)

talkum (E553b)

Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

Felhasználhatósági időtartam

3 év

Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

Csomagolás típusa és kiszerelése

30 db, 60 db vagy 180 db filmtabletta OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban és dobozban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II. csoport

Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

MSN Labs Europe Limited

KW20A, Corradino Park

Paola PLA 3000

Málta

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Diptivil Duo 50 mg/850 mg filmtabletta

OGYI-T-24704/01 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24704/02 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

Diptivil Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta

OGYI-T-24704/03 30× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

OGYI-T-24704/04 60× OPA/Al/PVC//Al buborékcsomagolásban

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2026. február 13.

A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. február 13.