Docetaxel Kabi 160 mg/8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

20 mg docetaxel 1 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben.

A koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 0,5 ml vízmentes etanolt tartalmaz (395 mg).

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum egy tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A DOCETAXEL KABI doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:

operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma
operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont). DOCETAXEL KABI doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban e miatt az állapotuk miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. DOCETAXEL KABI monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkiláló szert kellett alkalmazni. DOCETAXEL KABI trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. DOCETAXEL KABI kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

Prosztatacarcinoma

Gyomor adenocarcinoma

Fej- és nyaki carcinoma

elkezdve (lásd 4.4 pont). Metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javasolt premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.4 pont).

Emlőcarcinoma

2 2

2 6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés

2 2 2

2 2 kapecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit 1 hetes szünet követ. A

Nem kissejtes tüdőcarcinoma 2

2 Prosztatacarcinoma Metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma 2

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma 2

Gyomor adenocarcinoma 2 2

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

2 2

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2 intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m ciszplatin 30 perces – háromórás

előírást.

2 2 2

2 2

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját.

4-es fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása.

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját stomatitis/mucositis Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, minden ismételt kezelési ciklusban. Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba, miden ismételt stomatitis/mucositis kezelési ciklusban. Második esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az SCCHN pivotal vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, – a profilaktikus védettség biztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6-15. napokon). Speciális betegcsoportok: Májkárosodásban szenvedő betegek 2 A 100 mg/m docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (ALT és/vagy AST) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alkalikus foszfatázszint pedig 2,5-szer magasabb a 2 normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT- és AST-szint 3,5-szer, az alkalikus foszfatáz szint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek A DOCETAXEL KABI biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A DOCETAXEL KABI-nak gyermekeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási

előírását). Az alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 3 1500 sejt/mm -nél alacsonyabb kiindulási neutrophil granulocytaszámmal rendelkező betegek. Súlyosan károsodott májműködésű betegek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztata carcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a

napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). 3 A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (<500 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSFkezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont).

Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását. Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Légzőrendszeri zavarok Akut respiratórikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxelkezelés megszakítása. A korai támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxelkezelés folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni. Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100 mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5-szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós 2 próbák emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.). Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5-szeresénél, és az

A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az ALT és/vagy az AST szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát

Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első és a második ciklust követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízisszindróma kockázata (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése.

A fogamzóképes nőknek a docetaxel kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig gondoskodniuk kell a fogamzásgátlásról. A férfiaknak pedig a docetaxel kezelés alatt és annak

Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniaval vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz, ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS), sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). Idősek Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztata carcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága ≥10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint

65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a fázis III vizsgálatban és 79 beteg a fázis II vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb, és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-fel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Etanol Ez a készítmény 395 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz milliliterenként, amely egyenértékű 39,5 m/V% alkohollal. A készítmény 9 ml-ében található alkoholmennyiség 88,9 ml sörnek vagy 35,6 ml bornak felel meg. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: máj betegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. Mivel a készítményt általában lassan, több, mint 1 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik. Poliszorbát 80 Ez a gyógyszer 520 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. Felnőttek esetében az esetjelentések szerint a hepatotoxicitás jelei (emelkedett májenzimszintek) 35– 40 mg/ttkg kumulatív napi dózisnál jelentkeznek. Újszülötteknél 80 mg/ttkg/nap feletti poliszorbát-dózisok súlyos (halálos kimenetelű) hepatotoxicitást okoztak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása. A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. CYP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az

erős CYP3A4 gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A docetaxel-kezelést kapó férfiak és fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést illetve a teherbeesést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis bekövetkezik. A docetaxel genotoxicus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a fogamzóképes nőknek a docetaxel kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak pedig a docetaxel kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A docetaxel terhes nőkben történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőkben alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen indokolt. Szoptatás A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek azt mutatták, hogy a docetaxel befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ezért, a docetaxel kezelésben részesülő férfiaknak tanácsot kell kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Lehetséges vagy valószínű docetaxel alkalmazással összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kezelési adatokból származnak: 2 2

•	1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.
•	258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	332 (TAX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (fázis III vizsgálatban 221 beteg és fázis II

vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg. Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), továbbá a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A kizárólag docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzíbilis volt és nem kumulatív; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos 3 neutropenia (<500 sejt/mm ) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (≥5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő

betegekkel folytatott fázis III vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is), valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemzi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem-kissejtes tüdőcarcinomában DOCETAXEL KABI 2 100 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Vérképzőszervi és Neutropenia Thrombocytopenia nyirokrendszeri (G4: 76,4%); (G4: 0,2%) betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 8,9%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 4,1%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 4%); Ízérzés zavara (súlyos: 0,07%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia tünetek Hypertonia Haemorrhagia Légzőrendszeri, Dyspnoe (súlyos: 2,7%) mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Stomatitis (G3/4: Székrekedés (súlyos: Oesophagitis (súlyos: betegségek és tünetek 5,3%); 0,2%); 0,4%)

Hasmenés (G3/4: 4%);	Hasi fájdalom (súlyos:
Hányinger (G3/4: 4%);	1%)
Hányás (G3/4: 3%)	Gastrointestinalis

vérzés (súlyos: 0,3%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Bőrreakció (G3/4:
tünetei	5,9%);

Körömrendellenességek (súlyos: 2,6%) A csont- és Myalgia (súlyos: 1,4%) Arthralgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális mellkasi

11,2%); fájdalom (súlyos: Fájdalom 0,4%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben
eredményei	(<5%);

G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 AST-szint emelkedése (<3%); G3/4 ALT-szint emelkedése (<2%) 2 Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában DOCETAXEL KABI 100 mg/m monoterápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniaval Idegrendszeri betegségek és tünetek 2 100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ában reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 2 A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m , a folyadékretenció reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis 2 középértéke: 818,9 mg/m ) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis 2 középértéke: 489,7 mg/m ), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették. 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában DOCETAXEL KABI 75 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

MedDRA – szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 3,3%); Székrekedés tünetek Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia; Körömrendellenességek betegségei és tünetei Bőrreakció (G3/4: 0,8%) (súlyos: 0,8%) A csont- és izomrendszer, Myalgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos: 12,4%);
alkalmazás helyén fellépő	Folyadékretenció (súlyos:
reakciók	0,8%);

Fájdalom Laboratóriumi és egyéb G3/4 bilirubinszint emelkedése vizsgálatok eredményei a vérben (<2%) 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és	Fertőzések
parazitafertőzések	(G3/4: 7,8%)
Vérképzőszervi és	Neutropenia
nyirokrendszeri	(G4: 91,7%);
betegségek és tünetek	Anaemia

(G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 1,2%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 0,4%) neuropathia (G3/4: 0,4%)

Szívbetegségek és a	Szívelégtelenség;
szívvel kapcsolatos	Arrhythmia (nem
tünetek	súlyos)

Érbetegségek és Hypotonia tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%) Székrekedés

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,4%)

Bőrreakció (nem súlyos) A csont- és Myalgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: A beadást követő helyi alkalmazás helyén 8,1%); reakciók fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint	G3/4 AST-szint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben	emelkedése (<1%);
eredményei	(<2,5%);	G3/4 ALT-szint

G3/4 alkalikus emelkedése (<1%) foszfatázszint emelkedése a vérben (<2,5%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem-kissejtes tüdőcarcinomában ciszplatinnal kombinált 2 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzések parazitafertőzések (G3/4: 5,7%) Vérképzőszervi és Neutropenia Lázas neutropenia nyirokrendszeri (G4: 51,5%); betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 6,9%); Thrombocytopenia (G4: 0,5%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 2,5%)
Anyagcsere- és	Anorexia

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés betegségek és tünetek 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,7%)

Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont- és Myalgia (súlyos: 0,5%) izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos:	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	9,9%);	reakciók;
fellépő reakciók	Folyadékretenció	Fájdalom

(súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint	G3/4 AST-szint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben	emelkedése (0,5%);
eredményei	(2,1%);	G3/4 alkalikus

G3/4 ALT-szint foszfatázszint emelkedése (1,3%) emelkedése a vérben (0,3%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4: 32%);
nyirokrendszeri betegségek és	Lázas neutropenia (beleértve a
tünetek	lázas neutropeniát antibiotikum

alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszis Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Paraesthesia; fejfájás; ízérzés
tünetek	zavara; Hypoaesthesia
Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés;
tünetek	kötőhártyagyulladás

Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek	Lymphoedema
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolaryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet betegségei	végtagfájdalom; csontfájdalom;
és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia; perifériás oedema; Letargia helyén fellépő reakciók pyrexia; kimerültség; nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei 2 Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trastuzumabbal kombinált 100 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegekben a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg 2 alulértékelt, mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések <1%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Emésztőrendszeri betegségek és Stomatitis (G3/4: 18%); Felhasi fájdalom; tünetek Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%) Dermatitis; betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 6%); Erythemás kiütések (G3/4: körömrendellenességek (G3/4: <1%) 2%); Körömelszíneződés; Onycholysis (G3/4: 1%) A csont- és izomrendszer, Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: valamint a kötőszövet betegségei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); és tünetei Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; helyén fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%) Laboratóriumi és egyéb Súlycsökkenés; vizsgálatok eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (9%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések

Vérképzőszervi és Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: nyirokrendszeri betegségek és Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%);

tünetek	Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és	Túlérzékenység
tünetek	(G3/4: 0,6%)

Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 0,6%) betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Perifériás szenzoros neuropathia Perifériás motoros tünetek (G3/4: 1,2%) neuropathia (G3/4: 0%) Ízérzés zavara (G3/4: <0%)

Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés (G3/4:
tünetek	0,6%)
Szívbetegségek és a szívvel	Csökkent balkamra funkció
kapcsolatos tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);
tünetek	Köhögés (G3/4: 0%)

Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 2,4%); tünetek Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/Pharyngitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia; Bőrkiütés hámlással (G3/4: betegségei és tünetei Körömrendellenességek (nem 0,3%) súlyos) A csont- és izomrendszer, Myalgia (G3/4: 0,3%); valamint a kötőszövet betegségei Arthralgia (G3/4: 0,3%) és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Kimerültség (G3/4: 3,9%); helyén fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal, vagy prednizolonnal és ADT-vel 2 kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); betegségek és tünetek Anaemia Lázas neutropenia (G3-4: 15%)

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3-4: 1%)
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes (G3-4: 1%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek	Anorexia

és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia (G3: 1%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Szédülés neuropathia (≥G3: 2%) a Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Hypotensio (G3: 0%) tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoea (G3: 1%) Pharyngitis (G3: 0%) mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés (G3: 0%) Felső légúti fertőzés (G3: 1%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés (G3: 3%) Hányás (G3: 1%) Stomatitis (G3: 0%) Székrekedés (G3: 0%) Hányinger (G3: 1%) Dyspepsia Hasi fájdalom (G3: 0%) Flatulencia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3: 3%) a Bőrkiütés és tünetei Körömrendellenességek (G3: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal 2 kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok.

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzések parazitafertőzések (G3/4: 2,4%) Neutropeniás fertőzések (G3/4: 2,6%)

Vérképzőszervi és	Anaemia
nyirokrendszeri	(G3/4: 3%);
betegségek és tünetek	Neutropenia

(G3/4: 59,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 1,6%) Lázas neutropenia (G3/4: NA) Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek (G3/4: 0,6%) Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: 1,5%) táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Ízérzés zavara (G3/4: Perifériás motoros Ájulás (G3/4: 0%); betegségek és tünetek 0,6%); neuropathia (G3/4: Neurotoxicitás (G3/4: Perifériás szenzoros 0%) 0%); neuropathia (G3/4: Aluszékonyság (G3/4: <0,1%); 0%) Szembetegségek és Kötőhártyagyulladás Fokozott szemészeti tünetek (G3/4: <0,1%) könnytermelés (G3/4: <0,1%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: szívvel kapcsolatos 0,2%) tünetek Érbetegségek és Hőhullámok (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4: tünetek 0,5%) Phlebitis (G3/4: 0%) 0%) Légzőrendszeri, Köhögés (G3/4: 0%) mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetek 5,0%); 0,4%) Stomatitis (G3/4: 6%) Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőrrendellenességek

(G3/4: 0,6%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,4%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

A csont- és Myalgia (G3/4: 0,7%); izomrendszer, valamint Arthralgia (G3/4: a kötőszövet 0,2%); betegségei és tünetei A nemi szervekkel és Amenorrhea (G3/4: az emlőkkel NA) kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Asthenia (G3/4:
alkalmazás helyén	10,0%);
fellépő reakciók	Láz (G3/4: NA);

Perifériás oedema (G3/4: 0,2%)

Laboratóriumi és	Súlygyarapodás (G3/4:
egyéb vizsgálatok	0%);
eredményei	Súlycsökkenés (G3/4:

0,2%) Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 2 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél Idegrendszeri betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észleltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig

30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek. Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető. Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,1%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem.

Neutropéniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) 135 (32,1) Lázas neutropenia 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropeniás fertőzés 14 (12,6) 21 (5,0) Neutropeniás fertőzés (3-4- es 2 (1,8) 5 (1,2) fokozat) A mellékhatások táblázatos összefoglalása gyomor adenocarcinomában ciszplatinnal és 2 5-fluorouracillal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis	mellékhatások
Fertőző betegségek és	Neutropeniás fertőzés;
parazitafertőzések	Fertőzés (G3/4: 11,7%)
Vérképzőszervi és	Anaemia (G3/4: 20,9%);
nyirokrendszeri betegségek és	Neutropenia (G3/4: 83,2%);
tünetek	Thrombocytopenia (G3/4:

8,8%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri betegségek és	Túlérzékenység
tünetek	(G3/4: 1,7%)
Anyagcsere- és táplálkozási	Anorexia (G3/4: 11,7%)

betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Perifériás szenzoros Szédülés (G3/4: 2,3%); tünetek neuropathia (G3/4: 8,7%) Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 1,3%) Szembetegségek és szemészeti Fokozott könnyezés (G3/4: 0%) tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő Halláskárosodás (G3/4: 0%) szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Arrhythmia (G3/4: 1,0%) kapcsolatos tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés (G3/4: 19,7%); Székrekedés (G3/4: 1,0%); tünetek Hányinger (G3/4: 16%); Emésztőrendszeri fájdalom (G3/4: Stomatitis (G3/4: 23,7%); 1,0%); Hányás (G3/4: 14,3%) Oesophagitis/dysphagia/odynophagi a (G3/4: 0,7%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia (G3/4: 4,0%) Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: 0,7%) betegségei és tünetei Körömrendellenességek (G3/4: 0,7%); Hámlás (G3/4: 0%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis	mellékhatások
Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 19%);
alkalmazás helyén fellépő	Láz (G3/4: 2,3%);
reakciók	Folyadékretenció

(súlyos/életveszélyes: 1%) Lehetséges mellékhatások gyomor adenocarcinomában ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált 2 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 17,2%-ánál, illetve 13,5%-ánál fordultak elő, függetlenül az alkalmazott G-CSF-től. A betegek 19,3%-ánál alkalmazták a G-CSF-t másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%-ban). Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 12,1%-ánál, illetve 3,4%-ánál fordult elő, amikor a betegeknél profilaktikus G-CSF-kezelést alkalmaztak, és a betegek 15,6%-ánál, illetve 12,9%-ánál fordult elő profilaktikus G-CSF-kezelés nélkül (lásd 4.2 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása fej és nyaki carcinomában ciszplatinnal és 5-fluorouracillal 2 kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzések parazitafertőzések (G3/4: 6,3%) Neutropeniás fertőzések Jó-, rosszindulatú és Daganatos fájdalom nem meghatározott (G3/4: 0,6%) daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Neutropenia Lázas neutropenia nyirokrendszeri (G3/4: 76,3%); betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 9,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 5,2%) Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek (nem súlyos) Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: 0,6%) táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia; Szédülés betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,6%);

Szembetegségek és	Fokozott könnyezés;
szemészeti tünetek	Conjunctivitis
A fül és az egyensúly-	Halláskárosodás

érzékelő szerv betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Szívbetegségek és a Myocardialis ischaemia Arrhythmia szívvel kapcsolatos (G3/4: 1,7%) (G3/4: 0,6%) tünetek Érbetegségek és Vénás rendellenességek tünetek (G3/4: 0,6%) Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés; betegségek és tünetek 0,6%); Oesophagitis/dysphagia Stomatitis (G3/4: 4,0%) /odynophagia (G3/4:

Hasmenés (G3/4:	0,6%);
2,9%);	Hasi fájdalom;
Hányás (G3/4: 0,6%)	Dyspepsia;

Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,6%) A bőr és a bőr alatti Alopecia (G3/4: 10,9%) Viszkető bőrkiütés;

szövet betegségei és	Száraz bőr;
tünetei	Hámlás (G3/4: 0,6%)
A csont- és	Myalgia (G3/4: 0,6%

izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 3,4%);
alkalmazás helyén	Láz (G3/4: 0,6%);
fellépő reakciók	Folyadékretenció;

Oedema Laboratóriumi és Súlygyarapodás egyéb vizsgálatok eredményei

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzések Neutropeniás fertőzés parazitafertőzések (G3/4: 3,6%) Jó-, rosszindulatú és Daganatos fájdalom nem meghatározott (G3/4: 1,2%) daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és	Neutropenia
nyirokrendszeri	(G3/4: 83,5%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: táplálkozási betegségek 12,0%) és tünetek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia Szédülés (G3/4: 2,0%); betegségek és tünetek (G3/4: 0,4%); Perifériás motoros Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: neuropathia (G3/4: 0,4%) 1,2%) Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Halláskárosodás (G3/4: érzékelő szerv 1,2%) betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Arrhythmia Myocardialis szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) ischaemia tünetek Érbetegségek és Vénás tünetek rendellenességek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Dyspepsia (G3/4: betegségek és tünetek 13,9%); 0,8%);

Stomatitis (G3/4:	Hasi fájdalom (G3/4:
20,7%)	1,2%);
Hányás (G3/4: 8,4%);	Gastrointestinalis vérzés
Hasmenés (G3/4:	(G3/4: 0,4%)

6,8%); Oesophagitis/dysphagia /odynophagia (G3/4: 12,0%); Székrekedés (G3/4: 0,4%) A bőr és a bőr alatti Alopecia (G3/4: 4,0%); Száraz bőr; szövet betegségei és Viszkető bőrkiütés Hámlás tünetei A csont- és Myalgia (G3/4: 0,4%) izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 4,0%);
alkalmazás helyén	Láz (G3/4: 3,6%);
fellépő reakciók	Folyadékretenció

(G3/4: 1,2%); Oedema (G3/4: 1,2%) Laboratóriumi és Súlycsökkenés Súlygyarapodás egyéb vizsgálatok eredményei A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Második elsődleges rosszindulatú daganatok (gyakoriság: nem ismert), köztük non-Hodgkin lymphoma jelentkezését figyelték meg, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganat jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerrel kombinációban alkalmazták. Akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma jelentkezését figyelték meg (gyakoriság: nem ismert) pivotális vizsgálatokban, emlőkarcinomában alkalmazott TAC protokoll esetén. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelőszuppresszió és más hematológiai mellékhatásokat jelentettek.

Gyakran szepszissel vagy több szervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravaszkuláris koagulációt (DIC) jelentettek. Immunrendszeri betegségek és tünetek Beszámoltak anaphylaxiás sokk egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről. Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem ismert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióik voltak. Idegrendszeri betegségek és tünetek Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadása alatt és az allergiás reakciókkal összefüggésben fellépő átmeneti látászavarokat (villanások, fényfelvillanások, látótérkiesés) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzíbilisek voltak. Ritkán jelentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszel együtt vagy anélkül, valamint fokozott könnyezéssel járó könnycsatorna elzáródást. Docetaxellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették. Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (gyakoriság nem ismert) néha fatális kimenetelű eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. Érbetegségek és tünetek Ritkán vénás tromboembóliás esetek előfordulásáról számoltak be. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritkán akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist, valamint esetenként halálos légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteit jelentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg sugárkezelést is kaptak. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Enterocolitis, beleértve colitis, ischemiás colitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert). Gastrointestinalis események, beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is, következtében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették. Máj- és epebetegségek illetve tünetek A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lupus erythematosus bőr manifesztációja, hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, és bőrt érintő súlyos mellékhatások, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) fordultak elő docetaxel alkalmazása során. Docetaxel kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elváltozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Folyamatosan fennálló alopecia (gyakorisága nem ismert) eseteit jelentették.

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Beszámoltak akut és krónikus veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikó faktorok, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása vagy emésztőrendszeri betegségek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. Az injekció beadási helyén az ún. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő, korábbi extravazáció helyén fellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravazáció helyén (gyakorisága nem ismert). A folyadékretenciót nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális ödémát ritkán jelentettek. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdőgyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén. Potenciálisan halálos kimenetelű tumorlízis-szindrómát jelentettek (gyakoriság nem ismert). A csont és izomrendszer betegségei és tünetei Myositist jelentettek a docetaxel-kezelés során (gyakoriság nem ismert). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF-kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakodinámiás hatások A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a p-glikoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben. Klinikai hatásosság és biztonságosság Emlőcarcinoma DOCETAXEL KABI doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) ≥80% esetén, 18-70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3,4+) 2 alapján történő besorolást követően 1491 beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50 mg/m 2 2 doxorubicin és 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m docetaxelt (TAC kar), 2 2 2 míg a másik csoport 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracilt és 500 mg/m ciklofoszfamidot kapott (FAC kar). Mindkét kezelési sémát háromhetente egy alkalommal alkalmazták, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC karra került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően, vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteron receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, ill. a FAC-kezelést kapók 72%-ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a részvevő intézményekben. Két interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemzést 3 évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztása került. A második interim elemzést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. Végső elemzést végeztek átlagos 96 hónapos utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. 10 év elteltével a TAC-kezelésben részesülő betegekben a 10. évben a visszaesések száma csökkent a FACkezelésben részesülőkkel összehasonlítva (39% ill. 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,0043). Tíz év elteltével a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TACkezelés esetén a FAC kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (76% ill. 69%), ami 7%-os abszolút halálozási kockázatcsökkenést jelent (p=0,002). Mivel a haszon a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a DSF, sem az OS szempontjából nem volt statisztikailag szignifikáns, az előny/kockázat arány a TAC kezelésben részesülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volt teljes egészében bizonyított. Összefoglalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC-karon a FAC-karral összehasonlítva. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés

Beteg Betegek Relatív 95% CI p= Relatív 95% CI p=

alcsoportok száma hazárd * hazárd *

Poz.

nyirokcsomók

száma

Összes	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és a teljes

túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva Operábilis, nyirokcsomó-negatív, emlőcarcinomában szenvedő, kemoterápiára alkalmasnak tartott betegek (GEICAM 9805) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a DOCETAXEL KABI adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomában olyan betegek esetén, akik 2 alkalmasak a kemoterápiára. Ezerhatvan, olyan beteget randomizáltak 50 mg/m doxorubicin és 2 2 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m DOCETAXEL KABI (539 beteg a 2 2 2 TAC-karon) vagy 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracil és 500 mg/m ciklofoszfamid (521 beteg a FAC karon) adjuváns terápiájaként történő adására, akik operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomában szenvednek, és akiknél az 1998-as St. Gallen kritériumok szerint (tumor méret >2 cm és/vagy negatív ER és PR és/vagy magas szövettani/nuclear grade (grade 2-3) és/vagy <35 év) magas a relapszus kockázata. Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt, 6 cikluson keresztül. A DOCETAXEL KABI egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon, háromhetente. Primer profilaxisként G-CSF-kezelést rendeltek el a TAC-karon, miután 230 beteget randomizáltak. A 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés incidenciája csökkent azoknál a betegeknél, akik primer G-CSF profilaxisban részesültek (lásd 4.8 pont). A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén-és/vagy progeszteron-receptor pozitív tumoros betegek mindkét vizsgálati karon napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 57,3%-ánál, ill. a FAC-kezelésben részesülők 51,2%-ánál a részvevő intézmények helyi irányelveinek megfelelően adjuváns sugárkezelést alkalmaztak. Egy elsődleges és egy frissített elemzés készült. Az elsődleges elemzés akkor készült, amikor az összes beteg követési ideje 5 évnél hosszabb volt (medián követési idő 77 hónap). A frissített elemzés akkor készült, amikor az összes beteg elérte a 10 éves követési periódust (medián követési idő 10 év és 5 hónap) (kivéve, akiknél DFS/disease free survival/ eseményt jelentettek, vagy, ha idő előtt elvesztek a követés során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A medián követési periódus 77. hónapjában a TAC-karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható, mint a FAC-karon. A TAC-kezelésben részesülő betegeknél 32%-kal csökkent a visszaesés kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,68, 95%-os CI (0,49-0,93), p = 0,01). A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél 16,5%-kal csökkent a relapszus kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relativ hazard = 0,84, 95%-os CI (0,65-1,08), p = 0,1646). A DFS adatok statisztikailag nem voltak szignifikánsak, de a tendencia még mindig a TAC-kezelés javára volt pozitív. A medián követési periódus 77. hónapjában a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a TAC-karon, a halálozási kockázatnak a FAC-karon észlelthez viszonyított 24%-os csökkenésével (relatív hazárd = 0,76; 95%-os CI (0,46-1,26), p = 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél a halálozás kockázatának csökkenése 9%-os volt a FAC-kezelésben részesülő betegekéhez képest (relativ hazard = 0,91, 95%-os CI (0,63-1,32)). A

túlélési ráta 93,7% volt a TAC-karon, és 91,4% a FAC-karon, a követési idő 8 éves időpontjában, valamint 91,3% a TAC-karon és 89% a FAC-karon a 10 éves követési időpontban. A TAC-kezelés haszon/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC-kezeléshez képest. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 77. Hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot): Alcsoportok elemzése – Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (beválogatás szerinti/„Intent-to-Treat” analízis)

Beteg alcsoportok Betegek száma a TAC Betegségmentes túlélés

csoportban Relatív hazárd* 95% CI

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1.

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 ≥50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2.

kategória

<35 év 42 0,31 0,11-0,89 ≥35 év 497 0,73 0,52-1,01

Hormonreceptor

státusz

Negatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0,97

Tumor mérete

≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 ≥2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade

Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott grade is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12

az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel

kapcsolatos összefüggésére utal a FAC kezeléssel összehasonlítva. Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra

TAC FAC Relatív hazárd

(TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95% CI) p-érték

Megfelelnek a kemoterápia relatív a indikációinak Nem 18/214 26/227 0,796 (0,434-1,459) 0,4593 (8,4%) (11,5%) Igen 48/325 69/294 0,606 (0,42-0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%)

TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum; ER= ösztrogén receptor PR = progeszteron receptor a ER/PR-negatív, vagy Grade 3, vagy tumorméret >5 cm A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral. DOCETAXEL KABI monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkiláló anyagra nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 2 100 mg m docetaxelt kaptak háromhetente egyszer. Az alkiláló anyagra nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75 mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubicinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával 2 2 hasonlították össze (12 mg/m hathetente és 6 mg/m háromhetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel monoterápiát és a paklitaxel terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott 2 monoterápiaként, 100 mg/m adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport paklitaxel- 2 kezelést kapott 175 mg/ m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési sémát háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs. 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabbította a progresszióig eltelt középidőt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés középidejét (15,3 hónap vs. 12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel csoportban (23,0%). DOCETAXEL KABI doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló 2 2 betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT kar), 2 2 illetve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138. A

progresszióig eltelt közép-idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az ACkaron (95% CI: 27,4-36,0).

Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon,

p = 0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8 - 65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2).

Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. DOCETAXEL KABI trasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg 2 randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel (100 mg/m ) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a pivotal vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluoreszcens in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve: 1 1 Paraméter Docetaxel és trasztuzumab Docetaxel n = 92 n = 94 Válaszarány 61% 34% (95% CI) (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) 11,4 5,1 (95% CI) (9,2-15,0) (4,4-6,2) A progresszióig eltelt középidő 10,6 5,7 (hónap) (7,6-12,9) (5,0-6,5) (95% CI)

2 2 A túlélés középideje (hónap) 30,5 22,1 (95% CI) (26,8-nm) (17,6-28,9) ”nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1 teljes analízis csoport („intent-to-treat”) 2 A túlélés becsült középideje DOCETAXEL KABI kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes antraciklint tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét 2 követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m 2 egyórás infúzióban háromhetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba 2 (100 mg/m egyórás infúzióban háromhetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés középideje 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt középidő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel).

Nem kissejtes tüdőcarcinoma Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül Egy III. fázisú vizsgálatban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel karban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p <0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerkészítmények használata (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. DOCETAXEL KABI platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m 2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban 2 háromhetenként; docetaxel (T) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 2 6 mg/mlxmin) 30-60 perces infúzióban háromhetente (TCis) illetve vinorelbin (V) 25 mg/m 610 2 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként (VCis). A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt középidőt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza: TCis VCis Statisztikai analízis n = 408 n = 404 Összesített túlélés (elsődleges végpont): A túlélés középideje (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122 [97,2% CI: 0,937, 1,342]* 1-éves túlélés (%) 46 41 Különbség: 5,4% [95% CI:-1,1, 12,0] 2-éves túlélés (%) 21 14 Különbség: 6,2% [95% CI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt középidő 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 (hét): [95%CI: 0,876; 1,216] Összesített válaszarány (%): 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95% CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegpopuláció alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva.

Prosztata carcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus fázis III vizsgálatban (TAX327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták:

docetaxel 75 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal

docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal

Mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan. Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb összesített túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel karban tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karjában tapasztaltakhoz képest. A docetaxel különböző karjainak hatásossági végpontjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze:

Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron

háromhetente hetente háromhetente

Betegek száma 335 334 337 A túlélés középideje (hónap) 18,9 17,4 16,5 95% CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6) Relatív hazárd 0,761 0,912 — 95% CI (0,619-0,936) (0,747-1,113) — † p-érték* 0,0094 0,3624 — Betegek száma 291 282 300 PSA** válasz arány (%) 45,4 47,9 31,7 95% CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 <0,0001 — Betegek száma 153 154 157 Fájdalom válasz arány (%) 34.6 31.2 21,7 95% CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,0107 0,.0798 — Betegek száma 141 134 137 Tumor válasz arány (%) 12,1 8.2 6,6 95% CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) p-érték* 0,1112 0,5853 —

f Réteges log rang-próba *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 **PSA: Prosztata specifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges, hogy bizonyos betegeknél ez előnyt jelentene a háromhetente adott docetaxelhez képest. A globális életminőség tekintetében nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között.

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma STAMPEDE vizsgálat A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra: 2

Szokásos kezelés + 75 mg/m docetaxel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
Szokásos kezelés önmagában

A docetaxelt kombinációban alkalmazták napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazták, folyamatosan. A 1776 randomizált beteg közül, 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t randomizáltak szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták a szokásos kezelést önmagában. Ezeknél a metasztatikus porsztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagában kapó csoportban. Ez 19 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott szokásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005). A metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatásossági eredményeket a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel hatásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (STAMPEDE) Végpont Docetaxel + szokásos kezelés Szokásos kezelés önmagában Metasztatikus 362 724 prosztatacarcinómában szenvedő betegek száma Medián teljes túlélés (hónap) 62 43 95%-os CI 51-73 40-48 Korrigált relatív hazárd 0,76 95%-os CI (0,62-0,92) p-értéka 0,005 Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival) b Medián (hónap) 20,4 12 95%-os CI 16,8-25,2 9,6-12 Korrigált relatív hazárd 0,66 95%-os CI (0,57-0,76) p-értéka < 0,001

CHAARTED vizsgálat Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba: 2

ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003). A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatásossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Betegek száma 397 393 Medián teljes túlélés (hónap) Minden beteg 57,6 44.0 95%-os CI 49,1-72,8 34,4-49,1 Korrigált relatív hazárd 0.61 -- 95%-os CI (0,47-0,80) -p-értéka 0,0003 -- Progressziómentes túlélés Medián (hónap) 19,8 11,6 95%-os CI 16,7-22,8 10,8-14,3 Korrigált relatív hazárd 0,60 -- 95%-os CI 0,51-0,72 -p-érték* P<0,0001 -- PSA válasz** a 6. hónapnál – N(%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-értéka* < 0,0001 -- PSA válasz** a 12. hónapnál – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8) p-értéka* < 0,0001 -- Kasztrációrezisztens prosztatcarcinoma jelentkezéséig eltelt időb Medián (hónap) 20,2 11,7 95%-os CI (17,2-23,6) (10,8-14,7) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,51-0,72) -p-értéka* <0,0001 --

Klinikai progresszióig eltelt időc Medián (hónap) 33,0 19,8 95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,50-0,75) -p-értéka* < 0,0001 --

a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

p-érték leíró céllal.

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve.

b Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül. c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint). Gyomor adenocarcinoma Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálatot folytattak le, hogy kiértékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, 2 akiknél a KPS >70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (F) 2 2 (750 mg/m naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napon) történt, vagy 2 2 ciszplatinnal 100 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF karon és 4 hét a CF karon. A TCF karon az alkalmazott kezelési ciklus medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCF kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF kar javára. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve. A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében

Végpont TCF CF

n = 221 n = 224 A progresszióig eltelt középidő (hónap) 5,6 3,7 (95% CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Relatív hazárd 1,473 (95%CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004

A túlélés középideje (hónap) 9,2 8,6 (95%CI) (8,38-10,58) 18,4 (7,16-9,46) 2 éves becsült érték (%) 8,8 Relatív hazárd 1,293 (95% CI) (1,041-1,606) *p-érték 0,0201 Összesített válaszarány (CR+PR) (%) 36,7 25,4 p-érték 0,0106 B etegség progressziója, mint a legjobb összesített 16,7 25,9 válasz (%) *Nem rétegezett log rang próba A kor, nem és faj alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF kezelésből származó előny, a CF kezeléssel szemben.

Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai haszonra utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Egy fázis III, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel karon szereplő betegek, 75 mg/m docetaxel (T), majd 2 2 75 mg/m ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát háromhetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem haladt előre, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás kezelésben (RT) 2 2 részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát háromhetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem fejlődött tovább, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) átlagosan 33,7 hónapos utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés középideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF karon, mint a PF karon (teljes túlélés középideje: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

A progressziómentes túlélés középideje 11,4 8,3 (hónap) (10,1-14,0) (7,4-9,1) (95% CI) Korrigált relatív hazárd 0,70 (95% CI) (0,55-0,89) *p-érték 0,0042

Túlélés középideje (hónap) 18,6 14,5 (95% CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7) Relatív hazárd 0,72 (95% CI) (0,56-0,93) **p-érték 0,0128

Legjobb összesített válasz a kemoterápiára (%) 67,8 53,6 (95% CI) (60,4-74,6) (46,0-61,0) ***p-érték 0,006 A legjobb összesített válasz a vizsgálati kezelésre [kemoterápia ± sugárterápia] (%) 72,3 58,6 (95% CI) (65,1-78,8) (51,0-65,8)

***p-érték 0,006 A válasz középideje a kemoterápia ± n=128 n=106 sugárterápiára (hónap) 15,7 11,7 (95% CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4)

Relatív kockázati arány 0,72 (95% CI) (0,52-0,99) **p-érték 0,0457 Egynél kisebb relatív kockázati arány a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

performance státuszhoz korrigálva) ** Nem rétegzett log rang-próba *** Khí-négyzet teszt Életminőségi paraméterek A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). Klinikai haszon paraméterek A performance status skála szerint, - melyet a fej- és nyak alskálájára alkalmaztak annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, - szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF karon szereplő betegek esetén, mint a PF karon lévőknél. A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt középidő lényegesen hosszabb volt a TPF kar esetén, mint a PF karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal.

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt, fázis III klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók, és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikerességét formálisan nem értékelték. A 2 docetaxel karon szereplő betegek, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravénás 2 infúzióban, majd 100 mg/m ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, 2 végül naponta 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált sugárkezelésben 2 részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) kaptak az első 2 napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT kezelésben részesült.

Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22. napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon szereplő betegek, 7 hetes CRT kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95% konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rangpróba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF karral összehasonlítva (túlélés középideje: 70,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak alatt. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS középidejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 0,56-0,90-os 95% CI; log-rank teszt p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be: A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Végpont Docetaxel + Cis + 5-FU Cis+5-FU

n = 225 n = 246 A teljes túlélés középideje (hónap): 70,6 30,1 (95% CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) Relatív hazárd: 0,70 (95% CI) (0,54-0,90) *p-érték 0,0058 A PFS középideje (hónap): 35,5 13,1 (95% CI) (19,3-NA) (10,6-20,2) Relatív hazárd: 0,71 (95% CI) (0,56 - 0,90) **p-érték 0,004 A legjobb összesített válasz a kemoterápiára 71,8 64,2 (CR+PR) (%): (65,8-77,2) (57,9-70,2) (95% CI) ***p-érték 0,070 A legjobb összesített válasz (CR + PR) a vizsgálati kezelésre [kemoterápia ± kemo- 76,5 71,5 radioterápia] (%) (70,8-81,5) (65,5-77,1) (95%CI) ***p-érték 0,209 Egynél kisebb relatív kockázati arány a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez. Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez.

Nem korrigált rétegzett log rang-próba

** Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva *** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

36 perces, a gamma (terminális) fázisra pedig 11,1 és 17,5 óra közötti felezési idővel, 24 órán belüli mintavétel esetében. Egy további vizsgálatban, amelyben a docetaxel farmakokinetikáját értékelték a betegeknél, hasonló (75–100 mg/m2) dózisok, de hosszabb (22 napos) időintervallum esetén, hosszabb, 91–120 óra közötti, átlagos terminális eliminációs felezési időt találtak. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás 2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 µg/ml-es átlagos plazmacsúcs 2 szintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra·µg/ml volt. A teljes test clearance középértéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogat pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció 14 Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszernek csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paraméterek nagyon közel álltak a fázis I vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Károsodott májműködés Kis számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥ 1,5x és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5x nagyobb, mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinált kezelés Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Capecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó fázis I vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5’-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatin Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljához.

Ciszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12 szolid tumoros betegnél nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Prednizon Nem észlelték a prednizonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel lehetséges karcinogén hatását nem tanulmányozták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során, egérben genotoxikusnak bizonyult, aneugén mechanizmuson keresztül. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A docetaxel patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak és foetotoxikusnak bizonyult. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poliszorbát 80 Vízmentes etanol Vízmentes citromsav (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg 2 év Az injekciós üveg felnyitása után Minden injekciós üveg csak egyszeri használatra alkalmas és felnyitás után azonnal felhasználandó. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felbontást követő tárolási idő és a tárolás körülménye a felhasználó felelőssége. Az infúziós zsákhoz történő hozzáadást követően Mikrobiológiai szempontból, a feloldást / hígítást ellenőrzött, aszeptikus körülmények között kell elvégezni és a gyógyszerkészítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a feloldást / hígítást követő tárolási idő és a tárolás körülménye a felhasználó felelőssége. o A docetaxel infúziós oldatot ajánlás szerint hozzáadva az infúziós zsák tartalmához, az oldat 25 C alatt tárolva 6 órán keresztül stabil marad. Hat órán belül fel kell használni (beleértve azt az egyórás időtartamot is, ameddig az intravénás infúzió beadása tart).

Az ajánlás szerint elkészített infúziós oldat felhasználás közbeni fizikai és kémiai stabilitása nem PVC o zsákban, 2-8 C-on tárolva legfeljebb 48 órán keresztül bizonyított.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml koncentrátumot tartalmazó 6 ml-es átlátszó, színtelen, I. típusú injekciós üveg flurotec bevonatú gumidugóval, alumínium kupakkal és zöld lepattintható védőlappal. Minden egyes doboz 1 db injekciós üveget tartalmaz

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A DOCETAXEL KABI daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a DOCETAXEL KABI oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt. Amennyiben a DOCETAXEL KABI koncentrátum, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, azt szappanos vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a DOCETAXEL KABI koncentrátum, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a nyálkahártyákkal, azokat vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Az intravénás alkalmazás előkészítése Az infúziós oldat elkészítése

NE használjon egyéb olyan docetaxel tartalmú gyógyszerkészítményt ezzel a gyógyszerrel együtt

(DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak 1 injekciós

üveget tartalmaz), mely 2 db injekciós üvegből áll (koncentrátum és oldószer).

A DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot NEM

szükséges oldószerrel előzetesen feloldani, a készítmény készen áll az infúzióhoz történő

direkt hozzáadásra.

Minden egyes injekciós üveg egyszeri felhasználásra alkalmas és azonnal fel kell használni. Amennyiben az injekciós üvegeket hűtve tárolják, a szükséges mennyiségű DOCETAXEL KABI koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt felhasználás előtt 5 percig tartsa 25 °C alatt. Szükséges lehet több DOCETAXEL KABI oldatos infúzióhoz való koncentrátum alkalmazása a szükséges adag beadásához. Aszeptikus körülmények között, kalibrált fecskendővel vegye ki a DOCETAXEL KABI oldatos infúzióhoz való koncentrátum szükséges mennyiségét.

A „DOCETAXEL KABI 20 mg/1 ml”-t tartalmazó injekciós üvegben a docetaxel

koncentrációja 20 mg/ml.

Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. Az infúziós zsákban lévő oldatot 25 °C alatt tárolva, 6 órán belül fel kell használni, melybe beleértendő az 1 órás időtartam, amíg a beteg az infúziót kapja. Mint minden parenterális készítményt, a DOCETAXEL KABI infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni. A docetaxel infúziós oldat túltelített, ezért idővel kikristályosodhat. Ha kristályok jelennek meg, az oldat nem használható tovább és megsemmisítendő. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/770/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. február 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

80 mg docetaxel 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben.

A koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 2 ml vízmentes etanolt tartalmaz (1,58 g).

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum egy tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A DOCETAXEL KABI doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:

operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma
operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

Prosztatacarcinoma

kasztrációrezisztens prosztata carcinoma kezelésére javallt.

Gyomor adenocarcinoma

Fej- és nyaki carcinoma

Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztata carcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal

Emlőcarcinoma

2 2

6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés

2 2 2

2 2 kapecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit 1 hetes szünet követ. A

Nem kissejtes tüdőcarcinoma 2

2 Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma 2

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma 2

Gyomor adenocarcinoma 2 2

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

2 2

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2 intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m ciszplatin 30 perces – háromórás 2

előírást.

2 2 2

2 2

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját.

4-es fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása.

Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását. Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Légzőrendszeri zavarok Akut respiratórikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxelkezelés megszakítása. A korai támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxelkezelés folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni. Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100 mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5-szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós 2 próbák emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.).

Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5-szeresénél, és az

A fogamzóképes nőknek a docetaxel kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig gondoskodniuk kell a fogamzásgátlásról. A férfiaknak pedig a docetaxel kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig kell gondoskodniuk a fogamzásgátlásról (lásd 4.6 pont). Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniaval vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz, ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS), sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). Idősek Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztata carcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága ≥10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál.

Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a fázis III vizsgálatban és 79 beteg a fázis II vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb, és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-fel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Etanol Ez a készítmény 1,58 g alkoholt (etanolt) tartalmaz 4 milliliterenként, amely egyenértékű 39,5 m/V% alkohollal. A készítmény 9 ml-ében található alkoholmennyiség 88,9 ml sörnek vagy 35,6 ml bornak felel meg. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: máj betegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. Mivel a készítményt általában lassan, több, mint 1 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik. Poliszorbát 80 Ez a gyógyszer 520 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. Felnőttek esetében az esetjelentések szerint a hepatotoxicitás jelei (emelkedett májenzimszintek) 35– 40 mg/ttkg kumulatív napi dózisnál jelentkeznek. Újszülötteknél 80 mg/ttkg/nap feletti poliszorbát-dózisok súlyos (halálos kimenetelű) hepatotoxicitást okoztak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4 gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A docetaxel-kezelést kapó férfiak és fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést illetve a teherbeesést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis bekövetkezik. A docetaxel genotoxicus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A docetaxel terhes nőkben történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőkben alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen indokolt. Szoptatás A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek azt mutatták, hogy a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ezért a docetaxel kezelésben részesülő férfiaknak tanácsot kell kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

2 2

•	1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.
•	258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	332 (TAX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (fázis III vizsgálatban 221 beteg és fázis II

174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált

nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (≥5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott fázis III vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is), valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemzi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont).

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában DOCETAXEL KABI 100 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzések G4 neutropeniával parazitafertőzések (G3/4: 5,7%; beleértve összefüggő fertőzés a szepszist és a (G3/4: 4,6%) tüdőgyulladást is, melyek 1,7%-a halálos kimenetelű volt) Vérképzőszervi és Neutropenia Thrombocytopenia nyirokrendszeri (G4: 76,4%); (G4: 0,2%) betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 8,9%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

Hasmenés (G3/4: 4%);	Hasi fájdalom (súlyos:
Hányinger (G3/4: 4%);	1%)
Hányás (G3/4: 3%)	Gastrointestinalis

vérzés (súlyos: 0,3%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Bőrreakció (G3/4:
tünetei	5,9%);

Körömrendellenességek (súlyos: 2,6%) A csont- és Myalgia (súlyos: 1,4%) Arthralgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális mellkasi

11,2%); fájdalom (súlyos: Fájdalom 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben
eredményei	(<5%);

G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 AST-szint emelkedése (<3%); G3/4 ALT-szint emelkedése (<2%) 2 Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában DOCETAXEL KABI 100 mg/m monoterápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopenia-val Idegrendszeri betegségek és tünetek 2 100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ában reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 2 A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m , a folyadékretenció reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis 2 középértéke: 818,9 mg/m ) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis 2 középértéke: 489,7 mg/m ), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették. A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem-kissejtes tüdőcarcinomában DOCETAXEL KABI 2 75 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

MedDRA – szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és Perifériás szenzoros Perifériás motoros tünetek neuropathia (G3/4: 0,8%); neuropathia (G3/4: 2,5%) Szívbetegségek és a szívvel Arrhythmia (nem súlyos) kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 3,3%); Székrekedés tünetek Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia; Körömrendellenességek betegségei és tünetei Bőrreakció (G3/4: 0,8%) (súlyos: 0,8%) A csont- és izomrendszer, Myalgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos: 12,4%);
alkalmazás helyén fellépő	Folyadékretenció (súlyos:
reakciók	0,8%);

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és	Fertőzések
parazitafertőzések	(G3/4: 7,8%)
Vérképzőszervi és	Neutropenia
nyirokrendszeri	(G4: 91,7%);
betegségek és tünetek	Anaemia

(G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 1,2%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 0,4%) neuropathia (G3/4: 0,4%)

Szívbetegségek és a	Szívelégtelenség;
szívvel kapcsolatos	Arrhythmia (nem
tünetek	súlyos)

Érbetegségek és Hypotonia tünetek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%) Székrekedés

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint	G3/4 AST-szint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben	emelkedése (<1%);
eredményei	(<2,5%);	G3/4 ALT-szint

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 2,5%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia (G3/4: tünetek 0,7%) Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés betegségek és tünetek 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,7%)

Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont- és Myalgia (súlyos: 0,5%) izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos:	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	9,9%);	reakciók;
fellépő reakciók	Folyadékretenció	Fájdalom

(súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint	G3/4 AST-szint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben	emelkedése (0,5%);
eredményei	(2,1%);	G3/4 alkalikus

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4: 32%);
nyirokrendszeri betegségek és	Lázas neutropenia (beleértve a
tünetek	lázas neutropeniát antibiotikum

alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszis Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Paraesthesia; fejfájás; ízérzés
tünetek	zavara; Hypoaesthesia
Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés;
tünetek	kötőhártyagyulladás

Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Lymphoedema

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolaryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet betegségei	végtagfájdalom; csontfájdalom;
és tünetei	hátfájás

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések <1%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Szembetegségek és szemészeti Fokozott könnyezés tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis fájdalom Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); tünetek Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és Stomatitis (G3/4: 18%); Felhasi fájdalom; tünetek Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%) Dermatitis; betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 6%); Erythemás kiütések (G3/4: körömrendellenességek (G3/4: <1%) 2%); Körömelszíneződés; Onycholysis (G3/4: 1%) A csont- és izomrendszer, Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: valamint a kötőszövet betegségei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); és tünetei Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; helyén fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%) Laboratóriumi és egyéb Súlycsökkenés; vizsgálatok eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (9%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések

Vérképzőszervi és Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: nyirokrendszeri betegségek és Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%);

tünetek	Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és	Túlérzékenység
tünetek	(G3/4: 0,6%)

Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés (G3/4:
tünetek	0,6%)
Szívbetegségek és a szívvel	Csökkent balkamra funkció
kapcsolatos tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);
tünetek	Köhögés (G3/4: 0%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 2,4%); tünetek Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/Pharyngitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia; Bőrkiütés hámlással (G3/4: betegségei és tünetei Körömrendellenességek (nem 0,3%) súlyos) A csont- és izomrendszer, Myalgia (G3/4: 0,3%); valamint a kötőszövet betegségei Arthralgia (G3/4: 0,3%) és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás Kimerültség (G3/4: 3,9%); helyén fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vel 2 kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); betegségek és tünetek Anaemia Lázas neutropenia (G3-4: 15%)

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3-4: 1%)
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes (G3-4: 1%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek	Anorexia

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal 2 kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok.

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzések parazitafertőzések (G3/4: 2,4%) Neutropeniás fertőzések (G3/4: 2,6%)

Vérképzőszervi és	Anaemia
nyirokrendszeri	(G3/4: 3%);
betegségek és tünetek	Neutropenia

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetek 5,0%); 0,4%) Stomatitis (G3/4: 6%) Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőrrendellenességek

(G3/4: 0,6%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,4%) A csont- és Myalgia (G3/4: 0,7%); izomrendszer, valamint Arthralgia (G3/4: a kötőszövet 0,2%); betegségei és tünetei A nemi szervekkel és Amenorrhea (G3/4: az emlőkkel NA) kapcsolatos betegségek és tünetek

Általános tünetek, az	Asthenia (G3/4:
alkalmazás helyén	10,0%);
fellépő reakciók	Láz (G3/4: NA);

Perifériás oedema (G3/4: 0,2%)

Laboratóriumi és	Súlygyarapodás (G3/4:
egyéb vizsgálatok	0%);
eredményei	Súlycsökkenés (G3/4:

egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észleltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek. Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető.

Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,1%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. Neutropéniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis	mellékhatások
Fertőző betegségek és	Neutropeniás fertőzés;
parazitafertőzések	Fertőzés (G3/4: 11,7%)
Vérképzőszervi és	Anaemia (G3/4: 20,9%);
nyirokrendszeri betegségek és	Neutropenia (G3/4: 83,2%);
tünetek	Thrombocytopenia (G3/4:

8,8%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri betegségek és	Túlérzékenység
tünetek	(G3/4: 1,7%)
Anyagcsere- és táplálkozási	Anorexia (G3/4: 11,7%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

Hányás (G3/4: 14,3%) Oesophagitis/dysphagia/odynophagi a (G3/4: 0,7%)

A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia (G3/4: 4,0%) Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: 0,7%) betegségei és tünetei Körömrendellenességek (G3/4: 0,7%); Hámlás (G3/4: 0%)

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 19%);
alkalmazás helyén fellépő	Láz (G3/4: 2,3%);
reakciók	Folyadékretenció

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Szembetegségek és	Fokozott könnyezés;
szemészeti tünetek	Conjunctivitis
A fül és az egyensúly-	Halláskárosodás

érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Myocardialis ischaemia Arrhythmia szívvel kapcsolatos (G3/4: 1,7%) (G3/4: 0,6%) tünetek Érbetegségek és Vénás rendellenességek tünetek (G3/4: 0,6%) Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés; betegségek és tünetek 0,6%); Oesophagitis/dysphagia Stomatitis (G3/4: 4,0%) /odynophagia (G3/4:

Hasmenés (G3/4:	0,6%);
2,9%);	Hasi fájdalom;
Hányás (G3/4: 0,6%)	Dyspepsia;

Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,6%) A bőr és a bőr alatti Alopecia (G3/4: 10,9%) Viszkető bőrkiütés;

szövet betegségei és	Száraz bőr;
tünetei	Hámlás (G3/4: 0,6%)
A csont- és	Myalgia (G3/4: 0,6%

izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 3,4%);
alkalmazás helyén	Láz (G3/4: 0,6%);
fellépő reakciók	Folyadékretenció;

Oedema Laboratóriumi és Súlygyarapodás egyéb vizsgálatok eredményei

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Vérképzőszervi és	Neutropenia
nyirokrendszeri	(G3/4: 83,5%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia Immunrendszeri Túlérzékenység

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

betegségek és tünetek Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: táplálkozási betegségek 12,0%) és tünetek Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia Szédülés (G3/4: 2,0%); betegségek és tünetek (G3/4: 0,4%); Perifériás motoros Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: neuropathia (G3/4: 0,4%) 1,2%) Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Halláskárosodás (G3/4: érzékelő szerv 1,2%) betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Arrhythmia Myocardialis szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) ischaemia tünetek Érbetegségek és Vénás tünetek rendellenességek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Dyspepsia (G3/4: betegségek és tünetek 13,9%); 0,8%);

Stomatitis (G3/4:	Hasi fájdalom (G3/4:
20,7%)	1,2%);
Hányás (G3/4: 8,4%);	Gastrointestinalis vérzés
Hasmenés (G3/4:	(G3/4: 0,4%)

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 4,0%);
alkalmazás helyén	Láz (G3/4: 3,6%);
fellépő reakciók	Folyadékretenció

myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma jelentkezését figyelték meg (gyakoriság: nem ismert) pivotális vizsgálatokban, emlőkarcinomában alkalmazott TAC protokoll esetén. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelőszuppresszió és más hematológiai mellékhatásokat jelentettek. Gyakran szepszissel vagy több szervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravaszkuláris koagulációt (DIC) jelentettek. Immunrendszeri betegségek és tünetek Beszámoltak anaphylaxiás sokk egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről. Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem ismert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióik voltak. Idegrendszeri betegségek és tünetek Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadása alatt és az allergiás reakciókkal összefüggésben fellépő átmeneti látászavarokat (villanások, fényfelvillanások, látótérkiesés) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzíbilisek voltak. Ritkán jelentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszel együtt vagy anélkül, valamint fokozott könnyezéssel járó könnycsatorna elzáródást. Docetaxellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették. Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (gyakoriság nem ismert) néha fatális kimenetelű eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. Érbetegségek és tünetek Ritkán vénás tromboembóliás esetek előfordulásáról számoltak be. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritkán akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist, valamint esetenként halálos légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteit jelentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg sugárkezelést is kaptak. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Enterocolitis, beleértve colitis, ischemiás colitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert). Gastrointestinalis események, beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is, következtében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették. Máj- és epebetegségek illetve tünetek A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lupus erythematosus bőr manifesztációja, hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, és bőrt érintő súlyos mellékhatások, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis

(TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) fordultak elő docetaxel alkalmazása során. Docetaxel kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elváltozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Folyamatosan fennálló alopecia (gyakorisága nem ismert) eseteit jelentették. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Beszámoltak akut és krónikus veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikó faktorok, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása vagy emésztőrendszeri betegségek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. Az injekció beadási helyén az ún. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő, korábbi extravazáció helyén fellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravazáció helyén (gyakorisága nem ismert). A folyadékretenciót nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális ödémát ritkán jelentettek. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdőgyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén. Potenciálisan halálos kimenetelű tumorlízis-szindrómát jelentettek (gyakoriság nem ismert). A csont és izomrendszer betegségei és tünetei Myositist jelentettek a docetaxel-kezelés során (gyakoriság nem ismert). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen microtubularis hálózat. Farmakodinámiás hatások A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a p-glikoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben. Klinikai hatásosság és biztonságosság Emlőcarcinoma DOCETAXEL KABI doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) ≥80% esetén, 18-70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3,4+) 2 alapján történő besorolást követően 1491 beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50 mg/m 2 2 doxorubicin és 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m docetaxelt (TAC kar), 2 2 2 míg a másik csoport 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracilt és 500 mg/m ciklofoszfamidot kapott (FAC kar). Mindkét kezelési sémát háromhetente egy alkalommal alkalmazták, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC karra került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően, vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteron receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, ill. a FAC-kezelést kapók 72%-ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a részvevő intézményekben. Két interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemzést 3 évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztása került. A második interim elemzést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. Végső elemzést végeztek átlagos 96 hónapos utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. 10 év elteltével a TAC-kezelésben részesülő betegekben a 10. évben a visszaesések száma csökkent a FACkezelésben részesülőkkel összehasonlítva (39% ill. 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,0043). Tíz év elteltével a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TACkezelés esetén a FAC kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (76% ill. 69%), ami 7%-os abszolút halálozási kockázatcsökkenést jelent (p=0,002). Mivel a haszon a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a DSF, sem az OS szempontjából nem volt statisztikailag szignifikáns, az előny/kockázat arány a TAC kezelésben részesülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volt teljes egészében bizonyított. Összefoglalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC-karon a FAC-karral összehasonlítva.

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés

Beteg Betegek Relatív 95% CI p= Relatív 95% CI p=

alcsoportok száma hazárd * hazárd *

Poz.

nyirokcsomók

száma

Összes	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és a teljes

(relatív hazárd = 0,76; 95%-os CI (0,46-1,26), p = 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél a halálozás kockázatának csökkenése 9%-os volt a FAC-kezelésben részesülő betegekéhez képest (relativ hazard = 0,91, 95%-os CI (0,63-1,32)). A túlélési ráta 93,7% volt a TAC-karon, és 91,4% a FAC-karon, a követési idő 8 éves időpontjában, valamint 91,3% a TAC-karon és 89% a FAC-karon a 10 éves követési időpontban. A TAC-kezelés haszon/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC-kezeléshez képest. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 77. hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot): Alcsoportok elemzése – Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (beválogatás szerinti/„Intent-to-Treat” analízis)

Beteg alcsoportok Betegek száma a TAC Betegségmentes túlélés

csoportban Relatív hazárd* 95% CI

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1.

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 ≥50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2.

kategória

<35 év 42 0,31 0,11-0,89 ≥35 év 497 0,73 0,52-1,01

Hormonreceptor

státusz

Negatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0,97

Tumor mérete

≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 ≥2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade

Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott grade is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12

az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel

TAC FAC Relatív hazárd

(TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95% CI) p-érték

Megfelelnek a kemoterápia relatív a indikációinak Nem 18/214 26/227 0,796 (0,434-1,459) 0,4593

(8,4%) (11,5%) Igen 48/325 69/294 0,606 (0,42-0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%) TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum; ER= ösztrogén receptor PR = progeszteron receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3, vagy tumorméret >5 cm A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral. DOCETAXEL KABI monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkiláló anyagra nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 2 100 mg m docetaxelt kaptak háromhetente egyszer. Az alkiláló anyagra nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75 mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubicinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával 2 2 hasonlították össze (12 mg/m hathetente és 6 mg/m háromhetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel monoterápiát és a paklitaxel terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott 2 monoterápiaként, 100 mg/m adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport paklitaxel- 2 kezelést kapott 175 mg/ m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési sémát háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs. 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabbította a progresszióig eltelt középidőt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés középidejét (15,3 hónap vs. 12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel csoportban (23,0%). DOCETAXEL KABI doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló 2 2 betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT kar), 2 2 illetve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138. A

progresszióig eltelt közép-idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az ACkaron (95% CI: 27,4-36,0).

Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon,

p = 0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8 - 65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. DOCETAXEL KABI trasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg 2 randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel (100 mg/m ) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a pivotal vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluoreszcens in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve: 1 1 Paraméter Docetaxel és trasztuzumab Docetaxel n = 92 n = 94 Válaszarány 61% 34% (95% CI) (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) 11,4 5,1 (95% CI) (9,2-15,0) (4,4-6,2) A progresszióig eltelt középidő 10,6 5,7 (hónap) (7,6-12,9) (5,0-6,5) (95% CI)

klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt középidő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem kissejtes tüdőcarcinoma Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül Egy III. fázisú vizsgálatban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel karban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p <0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerkészítmények használata (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. DOCETAXEL KABI platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m 2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban 2 háromhetenként; docetaxel (T) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 2 6 mg/mlxmin) 30-60 perces infúzióban háromhetente (TCis) illetve vinorelbin (V) 25 mg/m 610 2 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként (VCis). A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt középidőt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza: TCis VCis Statisztikai analízis n = 408 n = 404 Összesített túlélés (elsődleges végpont): A túlélés középideje (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122 [97,2% CI: 0,937, 1,342]* 1-éves túlélés (%) 46 41 Különbség: 5,4% [95% CI:-1,1, 12,0] 2-éves túlélés (%) 21 14 Különbség: 6,2% [95% CI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt középidő 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 (hét): [95%CI: 0,876; 1,216] Összesített válaszarány (%): 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95% CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegpopuláció alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit.

A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztata carcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus fázis III vizsgálatban (TAX327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták:

docetaxel 75 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal

docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal

Mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron

háromhetente hetente háromhetente

Betegek száma 335 334 337 A túlélés középideje (hónap) 18,9 17,4 16,5 95% CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6) Relatív hazárd 0,761 0,912 — 95% CI (0,619-0,936) (0,747-1,113) —

† p-érték* 0,0094 0,3624 — Betegek száma 291 282 300 PSA** válasz arány (%) 45,4 47,9 31,7 95% CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 <0,0001 — Betegek száma 153 154 157 Fájdalom válasz arány (%) 34.6 31.2 21,7 95% CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,0107 0,.0798 — Betegek száma 141 134 137 Tumor válasz arány (%) 12,1 8.2 6,6 95% CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) p-érték* 0,1112 0,5853 — f Réteges log rang-próba *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 **PSA: Prosztata specifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges, hogy bizonyos betegeknél ez előnyt jelentene a háromhetente adott docetaxelhez képest. A globális életminőség tekintetében nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között.

Szokásos kezelés + 75 mg/m docetaxel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
Szokásos kezelés önmagában

ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
ADT önmagában

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Klinikai progresszióig eltelt időc Medián (hónap) 33,0 19,8 95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,50-0,75) -p-értéka* < 0,0001 --

a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

p-érték leíró céllal.

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve. b Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül. c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint). Gyomor adenocarcinoma Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálatot folytattak le, hogy kiértékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, 2 akiknél a KPS >70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (F) 2 2 (750 mg/m naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napon) történt, vagy 2 2 ciszplatinnal 100 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF karon és 4 hét a CF karon. A TCF karon az alkalmazott kezelési ciklus medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCF kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF kar javára. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve. A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében

Végpont TCF CF

n = 221 n = 224 A progresszióig eltelt középidő (hónap) 5,6 3,7 (95% CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Relatív hazárd 1,473 (95%CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004

utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF kezelésből származó előny, a CF kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai haszonra utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

A progressziómentes túlélés középideje 11,4 8,3 (hónap) (10,1-14,0) (7,4-9,1) (95% CI) Korrigált relatív hazárd 0,70 (95% CI) (0,55-0,89) *p-érték 0,0042

Túlélés középideje (hónap) 18,6 14,5 (95% CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7)

Relatív hazárd 0,72 (95% CI) (0,56-0,93) **p-érték 0,0128 Legjobb összesített válasz a kemoterápiára (%) 67,8 53,6 (95% CI) (60,4-74,6) (46,0-61,0) ***p-érték 0,006 A legjobb összesített válasz a vizsgálati kezelésre [kemoterápia ± sugárterápia] (%) 72,3 58,6 (95% CI) (65,1-78,8) (51,0-65,8)

***p-érték 0,006 A válasz középideje a kemoterápia ± n=128 n=106 sugárterápiára (hónap) 15,7 11,7 (95% CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4)

Relatív kockázati arány 0,72 (95% CI) (0,52-0,99) **p-érték 0,0457 Egynél kisebb relatív kockázati arány a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22. napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon szereplő betegek, 7 hetes CRT kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95% konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rangpróba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF karral összehasonlítva (túlélés középideje: 70,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak alatt. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS középidejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 0,56-0,90-os 95% CI; log-rank teszt p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be: A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Végpont Docetaxel + Cis + 5-FU Cis+5-FU

Nem korrigált rétegzett log rang-próba

** Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva *** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeken végzett fázis I vizsgálatokban 2 20-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma (terminális) fázisra pedig 11,1 és 17,5 óra közötti felezési idővel, 24 órán belüli mintavétel esetében. Egy további vizsgálatban, amelyben a docetaxel farmakokinetikáját értékelték a 2 betegeknél, hasonló (75–100 mg/m ) dózisok, de hosszabb (22 napos) időintervallum esetén, hosszabb, 91–120 óra közötti, átlagos terminális eliminációs felezési időt találtak. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás 2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 µg/ml-es átlagos plazmacsúcs 2 szintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra·µg/ml volt. A teljes test clearance középértéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogat pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció 14 Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszernek csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paraméterek nagyon közel álltak a fázis I vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Károsodott májműködés Kis számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥ 1,5x és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5x nagyobb, mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinált kezelés Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Capecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó fázis I vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5’-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait.

Ciszplatin Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljához. Ciszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12 szolid tumoros betegnél nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Prednizon Nem észlelték a prednizonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során, egérben genotoxikusnak bizonyult, aneugén mechanizmuson keresztül. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A docetaxel patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak és foetotoxikusnak bizonyult. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poliszorbát 80 Vízmentes etanol Vízmentes citromsav (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

felhasználásra, a feloldást / hígítást követő tárolási idő és a tárolás körülménye a felhasználó felelőssége. o A docetaxel infúziós oldatot ajánlás szerint hozzáadva az infúziós zsák tartalmához, az oldat 25 C alatt tárolva 6 órán keresztül stabil marad. Hat órán belül fel kell használni (beleértve azt az egyórás időtartamot is, ameddig az intravénás infúzió beadása tart). Az ajánlás szerint elkészített infúziós oldat felhasználás közbeni fizikai és kémiai stabilitása nem PVC o zsákban, 2-8 C-on tárolva legfeljebb 48 órán keresztül bizonyított.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

4 ml koncentrátumot tartalmazó 6 ml-es átlátszó, színtelen, I. típusú injekciós üveg flurotec bevonatú gumidugóval, alumínium kupakkal és kék lepattintható védőlappal. Minden egyes doboz 1 db injekciós üveget tartalmaz

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

NE használjon egyéb olyan docetaxel tartalmú gyógyszerkészítményt ezzel a gyógyszerrel együtt

(DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak 1 injekciós

üveget tartalmaz), mely 2 db injekciós üvegből áll (koncentrátum és oldószer).

A DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot NEM

szükséges oldószerrel előzetesen feloldani, a készítmény készen áll az infúzióhoz történő

direkt hozzáadásra.

A „DOCETAXEL KABI 80 mg/4 ml”-t tartalmazó injekciós üvegben a docetaxel

koncentrációja 20 mg/ml.

A DOCETAXEL KABI oldatos infúzióhoz való koncentrátumot 5%-os glükóz oldatot vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó 250 ml-es infúziós zsákba vagy palackba kell injektálni egyszeri injektálással (egy beszúrással). Amennyiben 190 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, alkalmazzon nagyobb infúziós térfogatot annak érdekében, hogy a 0,74 mg/ml docetaxel koncentrációt ne haladja meg. Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. Az infúziós zsákban lévő oldatot 25 °C alatt tárolva, 6 órán belül fel kell használni, melybe beleértendő az 1 órás időtartam, amíg a beteg az infúziót kapja. Mint minden parenterális készítményt, a DOCETAXEL KABI infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni. A docetaxel infúziós oldat túltelített, ezért idővel kikristályosodhat. Ha kristályok jelennek meg, az oldat nem használható tovább és megsemmisítendő. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/770/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. február 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

120 mg docetaxel 6 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben.

A koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 3 ml vízmentes etanolt tartalmaz (2,37 g).

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum egy tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A DOCETAXEL KABI doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:

operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma
operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben. Prosztatacarcinoma

kastrációrezisztens prosztatacarcinoma kezelésére javallt.

prednizolonnal, illetve prednizon vagy prednizolon nélkül, metasztatikus, hormonszenzitív prosztata carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallt. Gyomor adenocarcinoma

Fej- és nyaki carcinoma

Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javasolt premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.4 pont).

Emlőcarcinoma

2 2

6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés

2 2 2

2 2

Nem kissejtes tüdőcarcinoma 2

2 Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma 2

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma 2

Gyomor adenocarcinoma 2 2

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

2 2

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2 intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m ciszplatin 30 perces – háromórás 2

előírást.

2 2 2

2 2

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját.

4-es fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása.

típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő

adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztata carcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd 4.2 pont). Hematológia A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a

napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). 3 A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSFkezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont).

Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását. Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Légzőrendszeri zavarok Akut respiratórikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxelkezelés megszakítása. A korai támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxelkezelés folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni. Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100 mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5-szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós 2 próbák emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.). Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5-szeresénél, és az

Tumorlízis-szindróma

Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első és a második ciklust követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízisszindróma kockázata (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése.

A fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig gondoskodniuk kell a fogamzásgátlásról. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak

Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniaval vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS), sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). Idősek Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztata carcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága ≥10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi

reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a fázis III vizsgálatban és 79 beteg a fázis II vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb, és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-vel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Etanol Ez a készítmény 2,37 g alkoholt (etanolt) tartalmaz 6 milliliterenként, amely egyenértékű 39,5 m/V% alkohollal. A készítmény 9 ml-ében található alkoholmennyiség 88,9 ml sörnek vagy 35,6 ml bornak felel meg. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: máj betegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. Mivel a készítményt általában lassan, több, mint 1 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik. Poliszorbát 80 Ez a gyógyszer 520 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. Felnőttek esetében az esetjelentések szerint a hepatotoxicitás jelei (emelkedett májenzimszintek) 35– 40 mg/ttkg kumulatív napi dózisnál jelentkeznek. Újszülötteknél 80 mg/ttkg/nap feletti poliszorbát-dózisok súlyos (halálos kimenetelű) hepatotoxicitást okoztak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása. A készítmény együttes alkalmazása propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitás esetén. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, terfenadin, ketokonazol, eritromicin és troleandomicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. CYP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és

vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4 gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A docetaxel-kezelést kapó férfiak és fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést illetve a teherbeesést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis bekövetkezik. A docetaxel genotoxicus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A docetaxel terhes nőkben történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőkben alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen ndokolt. Szoptatás A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek azt mutatták, hogy a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ezért, a docetaxel kezelésben részesülő férfiaknak tanácsot kell kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló

hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

•	1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.
•	258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	332 (TAX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (fázis III vizsgálatban 221 beteg és fázis II

174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált

Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (≥5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott fázis III vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is), valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemzi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont). 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában DOCETAXEL KABI 100 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

kimenetelű volt) Vérképzőszervi és Neutropenia Thrombocytopenia nyirokrendszeri (G4: 76,4%); (G4: 0,2%) betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 8,9%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

Hasmenés (G3/4: 4%);	Hasi fájdalom (súlyos:
Hányinger (G3/4: 4%);	1%)
Hányás (G3/4: 3%)	Gastrointestinalis

vérzés (súlyos: 0,3%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Bőrreakció (G3/4:
tünetei	5,9%);

Körömrendellenességek (súlyos: 2,6%) A csont- és Myalgia (súlyos: 1,4%) Arthralgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális mellkasi

11,2%); fájdalom (súlyos: Fájdalom 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben
eredményei	(<5%);

G3/4 alkalikus foszfatázszint

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

emelkedése a vérben (<4%); G3/4 AST-szint emelkedése (<3%); G3/4 ALT-szint emelkedése (<2%) 2 Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában DOCETAXEL KABI 100 mg/m monoterápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopenia-val Idegrendszeri betegségek és tünetek 2 100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ában reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 2 A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m , a folyadékretenció reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis 2 középértéke: 818,9 mg/m ) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis 2 középértéke: 489,7 mg/m ), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették. A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem-kissejtes tüdőcarcinomában DOCETAXEL KABI 2 75 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: 5%) parazitafertőzések Vérképzőszervi és Neutropenia Lázas neutropenia nyirokrendszeri betegségek és (G4: 54,2%); tünetek Anaemia (G3/4: 10,8%); Thrombocytopenia (G4: 1,7%) Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység (nem súlyos) tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Perifériás szenzoros Perifériás motoros tünetek neuropathia (G3/4: 0,8%); neuropathia (G3/4: 2,5%) Szívbetegségek és a szívvel Arrhythmia (nem súlyos) kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 3,3%); Székrekedés tünetek Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia; Körömrendellenességek betegségei és tünetei Bőrreakció (G3/4: 0,8%) (súlyos: 0,8%)

MedDRA – szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

A csont- és izomrendszer, Myalgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos: 12,4%);
alkalmazás helyén fellépő	Folyadékretenció (súlyos:
reakciók	0,8%);

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és	Fertőzések
parazitafertőzések	(G3/4: 7,8%)
Vérképzőszervi és	Neutropenia
nyirokrendszeri	(G4: 91,7%);
betegségek és tünetek	Anaemia

(G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 1,2%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 0,4%) neuropathia (G3/4: 0,4%)

Szívbetegségek és a	Szívelégtelenség;
szívvel kapcsolatos	Arrhythmia (nem
tünetek	súlyos)

Érbetegségek és Hypotonia tünetek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%) Székrekedés

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,4%)

Bőrreakció (nem súlyos) A csont- és Myalgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: A beadást követő helyi alkalmazás helyén 8,1%); reakciók fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 1,2%); Fájdalom

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint	G3/4 AST-szint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben	emelkedése (<1%);
eredményei	(<2,5%);	G3/4 ALT-szint

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 2,5%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia (G3/4: tünetek 0,7%) Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés betegségek és tünetek 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,7%)

Bőrreakció (G3/4: 0,2%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

A csont- és Myalgia (súlyos: 0,5%) izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos:	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	9,9%);	reakciók;
fellépő reakciók	Folyadékretenció	Fájdalom

(súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint	G3/4 AST-szint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben	emelkedése (0,5%);
eredményei	(2,1%);	G3/4 alkalikus

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4: 32%);
nyirokrendszeri betegségek és	Lázas neutropenia (beleértve a
tünetek	lázas neutropeniát antibiotikum

alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszis Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Paraesthesia; fejfájás; ízérzés
tünetek	zavara; Hypoaesthesia
Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés;
tünetek	kötőhártyagyulladás

Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek	Lymphoedema
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolanryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet betegségei	végtagfájdalom; csontfájdalom;
és tünetei	hátfájás

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegekben a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg 2 alulértékelt, mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések <1%)

Vérképzőszervi és Neutropenia (G3/4: 63%); Thrombocytopenia (G3/4: nyirokrendszeri betegségek és Anaemia (G3/4: 10%) 3%) tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia (G3/4: 1%); Dehidráció (G3/4: 2%) betegségek és tünetek Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Szédülés; tünetek Paresthesia (G3/4: <1%) Fejfájás (G3/4: <1%); Perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti Fokozott könnyezés tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolanryngealis fájdalom Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); tünetek Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és Stomatitis (G3/4: 18%); Felhasi fájdalom; tünetek Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%) Dermatitis; betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 6%); Erythemás kiütések (G3/4: körömrendellenességek (G3/4: <1%) 2%); Körömelszíneződés;

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Onycholysis (G3/4: 1%)

A csont- és izomrendszer, Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: valamint a kötőszövet betegségei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); és tünetei Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; helyén fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%) Laboratóriumi és egyéb Súlycsökkenés; vizsgálatok eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (9%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések

Vérképzőszervi és Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: nyirokrendszeri betegségek és Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%);

tünetek	Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és	Túlérzékenység
tünetek	(G3/4: 0,6%)

Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés (G3/4:
tünetek	0,6%)
Szívbetegségek és a szívvel	Csökkent balkamra funkció
kapcsolatos tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);
tünetek	Köhögés (G3/4: 0%)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vel 2 kombinált 75 mg/m dózisú Docetaxel Kabi terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); betegségek és tünetek Anaemia Lázas neutropenia (G3-4: 15%)

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3-4: 1%)
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes (G3-4: 1%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek	Anorexia

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal 2 kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzések parazitafertőzések (G3/4: 2,4%) Neutropeniás fertőzések (G3/4: 2,6%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Vérképzőszervi és	Anaemia
nyirokrendszeri	(G3/4: 3%);
betegségek és tünetek	Neutropenia

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőrrendellenességek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Általános tünetek, az	Asthenia (G3/4:
alkalmazás helyén	10,0%);
fellépő reakciók	Láz (G3/4: NA);

Perifériás oedema (G3/4: 0,2%)

Laboratóriumi és	Súlygyarapodás (G3/4:
egyéb vizsgálatok	0%);
eredményei	Súlycsökkenés (G3/4:

0,2%) Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 2 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél Idegrendszeri betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észleltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált, és a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%)

észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek. Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető. Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,1%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. Neutropéniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat.

Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis	mellékhatások
Fertőző betegségek és	Neutropeniás fertőzés;
parazitafertőzések	Fertőzés (G3/4: 11,7%)
Vérképzőszervi és	Anaemia (G3/4: 20,9%);
nyirokrendszeri betegségek és	Neutropenia (G3/4: 83,2%);
tünetek	Thrombocytopenia (G3/4:

8,8%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri betegségek és	Túlérzékenység
tünetek	(G3/4: 1,7%)
Anyagcsere- és táplálkozási	Anorexia (G3/4: 11,7%)

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 19%);
alkalmazás helyén fellépő	Láz (G3/4: 2,3%);
reakciók	Folyadékretenció

(súlyos/életveszélyes: 1%)

Lehetséges mellékhatások gyomor adenocarcinomában ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált 2 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 17,2%-ánál, illetve 13,5%-ánál fordultak elő, függetlenül az alkalmazott G-CSF-től. A betegek 19,3%-ánál alkalmazták a G-CSF-t másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%-ban). Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 12,1%-ánál, illetve 3,4%-ánál fordult elő, amikor a betegeknél profilaktikus G-CSF-kezelést alkalmaztak, és a betegek 15,6%-ánál, illetve 12,9%-ánál fordult elő profilaktikus G-CSF-kezelés nélkül (lásd 4.2 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása fej és nyaki carcinomában ciszplatinnal és 5-fluorouracillal 2 kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Szembetegségek és	Fokozott könnyezés;
szemészeti tünetek	Conjunctivitis
A fül és az egyensúly-	Halláskárosodás

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés; betegségek és tünetek 0,6%); Oesophagitis/dysphagia Stomatitis (G3/4: 4,0%) /odynophagia (G3/4:

Hasmenés (G3/4:	0,6%);
2,9%);	Hasi fájdalom;
Hányás (G3/4: 0,6%)	Dyspepsia;

Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,6%) A bőr és a bőr alatti Alopecia (G3/4: 10,9%) Viszkető bőrkiütés;

szövet betegségei és	Száraz bőr;
tünetei	Hámlás (G3/4: 0,6%)
A csont- és	Myalgia (G3/4: 0,6%

izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 3,4%);
alkalmazás helyén	Láz (G3/4: 0,6%);
fellépő reakciók	Folyadékretenció;

Oedema Laboratóriumi és Súlygyarapodás egyéb vizsgálatok eredményei

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Vérképzőszervi és	Neutropenia
nyirokrendszeri	(G3/4: 83,5%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Halláskárosodás (G3/4: érzékelő szerv 1,2%) betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Arrhythmia Myocardialis szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) ischaemia tünetek Érbetegségek és Vénás tünetek rendellenességek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Dyspepsia (G3/4: betegségek és tünetek 13,9%); 0,8%);

Stomatitis (G3/4:	Hasi fájdalom (G3/4:
20,7%)	1,2%);
Hányás (G3/4: 8,4%);	Gastrointestinalis vérzés
Hasmenés (G3/4:	(G3/4: 0,4%)

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 4,0%);
alkalmazás helyén	Láz (G3/4: 3,6%);
fellépő reakciók	Folyadékretenció

Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem ismert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióik voltak. Idegrendszeri betegségek és tünetek Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadása alatt és az allergiás reakciókkal összefüggésben fellépő átmeneti látászavarokat (villanások, fényfelvillanások, látótérkiesés) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzíbilisek voltak. Ritkán jelentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszel együtt vagy anélkül, valamint fokozott könnyezéssel járó könnycsatorna elzáródást. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették. Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (gyakoriság nem ismert) néha fatális kimenetelű eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. Érbetegségek és tünetek Ritkán vénás tromboembóliás esetek előfordulásáról számoltak be. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritkán akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist, valamint esetenként halálos légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteit jelentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg sugárkezelést is kaptak. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Enterocolitis, beleértve colitis, ischemiás colitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert). Gastrointestinalis események, beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is, következtében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették. Máj- és epebetegségek illetve tünetek A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lupus erythematosus bőr manifesztációja és hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, és a bőrt érintő súlyos mellékhatások, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) fordultak elő docetaxel alkalmazása során. Docetaxel kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elváltozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Folyamatosan fennálló alopecia (gyakorisága nem ismert) eseteit jelentették. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Beszámoltak akut és krónikus veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikó faktorok, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása vagy emésztőrendszeri betegségek.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. Az injekció beadási helyén az ún. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő, korábbi extravazáció helyén fellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravazáció helyén (gyakorisága nem ismert). A folyadékretenciót nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális ödémát ritkán jelentettek. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdőgyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén. Potenciálisan halálos kimenetelű tumorlízis-szindrómát jelentettek (gyakoriság nem ismert). A csont és izomrendszer betegségei és tünetei Myositist jelentettek a docetaxel-kezelés során (gyakoriság nem ismert). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes készítmények, taxánok, ATC kód: L01CD 02 Hatásmechanizmus A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő felépülését, és gátolja a microtubulin szétválását, mely a szabad tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen microtubularis hálózat. Farmakodinámiás hatások A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a p-glikoprotein kifejeződésére,

amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben. Klinikai hatásosság és biztonságosság Emlőcarcinoma DOCETAXEL KABI doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) ≥80% esetén, 18-70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3,4+) 2 alapján történő besorolást követően 1491 beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50 mg/m 2 2 doxorubicin és 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m docetaxelt (TAC kar), 2 2 2 míg a másik csoport 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracilt és 500 mg/m ciklofoszfamidot kapott (FAC kar). Mindkét kezelési sémát háromhetente egy alkalommal alkalmazták, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC karra került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően, vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteron receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, ill. a FAC-kezelést kapók 72%-ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a részvevő intézményekben. Két interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemzést 3 évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztása került. A második interim elemzést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. Végső elemzést végeztek átlagos 96 hónapos utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. 10 év elteltével a TAC-kezelésben részesülő betegekben a 10. évben a visszaesések száma csökkent a FACkezelésben részesülőkkel összehasonlítva (39% ill. 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,0043). Tíz év elteltével a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TACkezelés esetén a FAC kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (76% ill. 69%), ami 7%-os abszolút halálozási kockázatcsökkenést jelent (p=0,002). Mivel a haszon a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a DSF, sem az OS szempontjából nem volt statisztikailag szignifikáns, az előny/kockázat arány a TAC kezelésben részesülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volt teljes egészében bizonyított. Összefoglalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC-karon a FAC-karral összehasonlítva. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés

Beteg Betegek Relatív 95% CI p= Relatív 95% CI p=

alcsoportok száma hazárd * hazárd *

Poz.

nyirokcsomók

száma

Összes	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,00
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,00
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,27

az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és a teljes

valamint 91,3% a TAC-karon és 89% a FAC-karon a 10 éves követési időpontban. A TAC-kezelés haszon/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC-kezeléshez képest. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 77. hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot): Alcsoportok elemzése – Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (beválogatás szerinti/„Intent-to-Treat” analízis)

Beteg alcsoportok Betegek száma a TAC Betegségmentes túlélés

csoportban Relatív hazárd* 95% CI

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1.

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 ≥50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2.

kategória

<35 év 42 0,31 0,11-0,89 ≥35 év 497 0,73 0,52-1,01

Hormonreceptor

státusz

Negatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0,97

Tumor mérete

≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 ≥2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade

Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott grade is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12

az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel

TAC FAC Relatív hazárd

(TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95% CI) p-érték

FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum; ER= ösztrogén receptor PR = progeszteron receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3, vagy tumorméret >5 cm A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral. DOCETAXEL KABI monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkiláló anyagra nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 2 100 mg m docetaxelt kaptak háromhetente egyszer. Az alkiláló anyagra nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75 mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubicinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával 2 2 hasonlították össze (12 mg/m hathetente és 6 mg/m háromhetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel monoterápiát és a paklitaxel terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott 2 monoterápiaként, 100 mg/m adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport paklitaxel- 2 kezelést kapott 175 mg/ m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési sémát háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs. 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabbította a progresszióig eltelt középidőt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés középidejét (15,3 hónap vs. 12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel csoportban (23,0%). DOCETAXEL KABI doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló 2 2 betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT kar), 2 2 illetve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138. A

progresszióig eltelt közép-idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az ACkaron (95% CI: 27,4-36,0).

Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon,

p = 0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8 - 65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2).

Paraméter Docetaxel és trasztuzumab Docetaxel

n = 92 n = 94

Válaszarány 61% 34% (95% CI) (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) 11,4 5,1 (95% CI) (9,2-15,0) (4,4-6,2) A progresszióig eltelt középidő 10,6 5,7 (hónap) (7,6-12,9) (5,0-6,5) (95% CI)

TCis VCis Statisztikai analízis

n = 408 n = 404

Összesített túlélés (elsődleges végpont): A túlélés középideje (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122 [97,2% CI: 0,937, 1,342]* 1-éves túlélés (%) 46 41 Különbség: 5,4% [95% CI:-1,1, 12,0] 2-éves túlélés (%) 21 14 Különbség: 6,2% [95% CI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt középidő 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 (hét): [95%CI: 0,876; 1,216] Összesített válaszarány (%): 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95% CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegpopuláció alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva.

docetaxel 75 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal

docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal

Mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron

háromhetente hetente háromhetente

Szokásos kezelés + 75 mg/m docetaxel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
Szokásos kezelés önmagában

ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációbal alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003). A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatásossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Klinikai progresszióig eltelt időc Medián (hónap) 33,0 19,8 95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,50-0,75) -p-értéka* < 0,0001 --

a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

p-érték leíró céllal.

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve.

Végpont TCF CF

n = 221 n = 224 A progresszióig eltelt középidő (hónap) 5,6 3,7 (95% CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Relatív hazárd 1,473 (95%CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Egy fázis III, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel karon szereplő betegek, 75 mg/m docetaxel (T), majd 2 2 75 mg/m ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát három hetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem haladt előre, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás kezelésben (RT) 2 2 részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát háromhetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem fejlődött tovább, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 hónap) átlagosan 33,7 hónapos utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés középideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF karon, mint a PF karon (teljes túlélés középideje: 18,6 vs. 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

A progressziómentes túlélés középideje 11,4 8,3 (hónap) (10,1-14,0) (7,4-9,1) (95% CI) Korrigált relatív hazárd 0,70 (95% CI) (0,55-0,89) *p-érték 0,0042

Túlélés középideje (hónap) 18,6 14,5 (95% CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7) Relatív hazárd 0,72 (95% CI) (0,56-0,93) **p-érték 0,0128

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

***p-érték 0,006 A válasz középideje a kemoterápia ± n=128 n=106 sugárterápiára (hónap) 15,7 11,7 (95% CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4)

Relatív kockázati arány 0,72 (95% CI) (0,52-0,99) **p-érték 0,0457 Egynél kisebb relatív kockázati arány a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22. napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon szereplő betegek, 7 hetes CRT kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95% konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rangpróba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF karral összehasonlítva (túlélés középideje: 70,6 vs. 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak alatt. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS középidejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 0,56-0,90-os 95% CI; log rang-próba p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be: A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Végpont Docetaxel + Cis + 5-FU Cis+5-FU

Nem korrigált rétegzett log rang-próba

** Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva *** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeken végzett fázis I vizsgálatokban 2 20-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma (terminális) fázisra pedig 11,1 és 17,5 óra közötti felezési idővel, 24 órán belüli mintavétel esetében. Egy további vizsgálatban, amelyben a docetaxel farmakokinetikáját értékelték a 2 betegeknél, hasonló (75–100 mg/m ) dózisok, de hosszabb (22 napos) időintervallum esetén, hosszabb, 91–120 óra közötti, átlagos terminális eliminációs felezési időt találtak. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás 2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 µg/ml-es átlagos plazmacsúcs 2 szintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra·µg/ml volt. A teljes test clearance középértéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogat pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció 14 Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. A radioaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszernek csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paraméterek nagyon közel álltak a fázis I vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Károsodott veseműködés Kis számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥ 1,5x és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5x nagyobb, mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinált kezelés Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Kapecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó fázis I vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5’-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait.

5. 3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel lehetséges karcinogén hatását nem tanulmányozták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során, egérben genotoxikusnak bizonyult, aneugén mehcanizmuson keresztül. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A docetaxel patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak és foetotoxikusnak bizonyult. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poliszorbát 80 Vízmentes etanol Vízmentes citromsav (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

6 ml koncentrátumot tartalmazó 6 ml-es átlátszó, színtelen, I. típusú injekciós üveg flurotec bevonatú gumidugóval, alumínium kupakkal és piros lepattintható védőlappal. Minden egyes doboz 1 db injekciós üveget tartalmaz

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

NE használjon egyéb olyan docetaxel tartalmú gyógyszerkészítményt ezzel a gyógyszerrel együtt

(DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak 1 injekciós

üveget tartalmaz), mely 2 db injekciós üvegből áll (koncentrátum és oldószer).

A DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot NEM

szükséges oldószerrel előzetesen feloldani, a készítmény készen áll az infúzióhoz történő

direkt hozzáadásra.

A „DOCETAXEL KABI 120 mg/6 ml”-t tartalmazó injekciós üvegben a docetaxel

koncentrációja 20 mg/ml.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/770/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. február 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

160 mg docetaxel 8 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben.

A koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 4 ml vízmentes etanolt tartalmaz (3,16 g).

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum egy tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A DOCETAXEL KABI doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:

operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma
operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont). DOCETAXEL KABI doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek citotoxikus kezelésben. DOCETAXEL KABI monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkiláló szert kellett alkalmazni. DOCETAXEL KABI trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. DOCETAXEL KABI kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni.

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

Prosztatacarcinoma

prednizolonnal, illetve prednizon vagy prednizolon nélkül, metasztatikus, hormonszenzitív prosztata carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallt. Gyomor adenocarcinoma

Fej- és nyaki carcinoma

Metasztatikus, kaszttrációrezisztens prosztata carcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal

Emlőcarcinoma

2 2

6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés

2 2 2

2 2

Nem kissejtes tüdőcarcinoma 2

2 Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma 2

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma 2

Gyomor adenocarcinoma 2 2

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

2 2

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2 intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m ciszplatin 30 perces – háromórás 2

előírást.

2 2 2

2 2

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját.

4-es fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). 3 A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSFkezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont).

Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását. Folyadékretenció A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. Légzőrendszeri zavarok Akut respiratórikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonalis tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxelkezelés megszakítása. A korai támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxelkezelés folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni. Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100 mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (ALT és/vagy AST) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5-szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós 2 próbák emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.). Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALT és AST értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5-szeresénél, és az

A fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig gondoskodniuk kell a fogamzásgátlásról. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig kell gondoskodniuk a fogamzásgátlásról (lásd 4.6 pont) Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont). Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések Szövődményes neutropenia Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szükségessé (lásd 4.2 pont). Gyomor-bélrendszeri szövődmények Neutropeniaval vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz, ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell. Pangásos szívelégtelenség A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). 4 vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS), sem a teljes túlélés (overall survival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). Idősek Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztata carcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága ≥10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál.

Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a fázis III vizsgálatban és 79 beteg a fázis II vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb, és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-vel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Etanol Ez a készítmény 3,16 g alkoholt (etanolt) tartalmaz 8 milliliterenként, amely egyenértékű 39,5 m/V% alkohollal. A készítmény 9 ml-ében található alkoholmennyiség 88,9 ml sörnek vagy 35,6 ml bornak felel meg. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: máj betegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. Mivel a készítményt általában lassan, több, mint 1 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik. Poliszorbát 80 Ez a gyógyszer 520 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. Felnőttek esetében az esetjelentések szerint a hepatotoxicitás jelei (emelkedett májenzimszintek) 35– 40 mg/ttkg kumulatív napi dózisnál jelentkeznek. Újszülötteknél 80 mg/ttkg/nap feletti poliszorbát-dózisok súlyos (halálos kimenetelű) hepatotoxicitást okoztak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A docetaxel-kezelést kapó férfiak és fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést illetve a teherbeesést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis bekövetkezik. A docetaxel genotoxicus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A docetaxel terhes nőkben történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőkben alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen indokolt. Szoptatás A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Állatkísérletek azt mutatták, hogy a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ezért, a docetaxel kezelésben részesülő férfiaknak tanácsot kell kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt potenciális hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

2 2

•	1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.
•	258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	332 (TAX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (fázis III vizsgálatban 221 beteg és fázis II

174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált

nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (≥5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott fázis III vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is), valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemzi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont).

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában DOCETAXEL KABI 100 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

Hasmenés (G3/4: 4%);	Hasi fájdalom (súlyos:
Hányinger (G3/4: 4%);	1%)
Hányás (G3/4: 3%)	Gastrointestinalis

vérzés (súlyos: 0,3%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Bőrreakció (G3/4:
tünetei	5,9%);

Körömrendellenességek (súlyos: 2,6%) A csont- és Myalgia (súlyos: 1,4%) Arthralgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális mellkasi

11,2%); fájdalom (súlyos: Fájdalom 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben
eredményei	(<5%);

G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 AST-szint emelkedése (<3%); G3/4 ALT-szint emelkedése (<2%) 2 Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában DOCETAXEL KABI 100 mg/m monoterápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopenia-val Idegrendszeri betegségek és tünetek 2 100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ában reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 2 A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m , a folyadékretenció reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis 2 középértéke: 818,9 mg/m ) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis 2 középértéke: 489,7 mg/m ), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették. A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem-kissejtes tüdőcarcinomában DOCETAXEL KABI 2 75 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

MedDRA – szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos: 12,4%);
alkalmazás helyén fellépő	Folyadékretenció (súlyos:
reakciók	0,8%);

Fájdalom Laboratóriumi és egyéb G3/4 bilirubinszint emelkedése vizsgálatok eredményei a vérben (<2%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem-kissejtes tüdőcarcinomában doxorubicinnel kombinált 2 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és	Fertőzések
parazitafertőzések	(G3/4: 7,8%)
Vérképzőszervi és	Neutropenia
nyirokrendszeri	(G4: 91,7%);
betegségek és tünetek	Anaemia

(G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 1,2%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 0,4%) neuropathia (G3/4: 0,4%)

Szívbetegségek és a	Szívelégtelenség;
szívvel kapcsolatos	Arrhythmia (nem
tünetek	súlyos)

Érbetegségek és Hypotonia tünetek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%) Székrekedés

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint	G3/4 AST-szint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben	emelkedése (<1%);
eredményei	(<2,5%);	G3/4 ALT-szint

G3/4 alkalikus emelkedése (<1%) foszfatázszint emelkedése a vérben (<2,5%) 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában ciszplatinnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 2,5%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,7%)

Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont- és Myalgia (súlyos: 0,5%) izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos:	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	9,9%);	reakciók;
fellépő reakciók	Folyadékretenció	Fájdalom

(súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint	G3/4 AST-szint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben	emelkedése (<0,5%);
eredményei	(2,1%);	G3/4 alkalikus

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4: 32%);
nyirokrendszeri betegségek és	Lázas neutropenia (beleértve a
tünetek	lázas neutropeniát antibiotikum

alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszis Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Paraesthesia; fejfájás; ízérzés
tünetek	zavara; Hypoaesthesia
Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés;
tünetek	kötőhártyagyulladás

Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Lymphoedema

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolaryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet betegségei	végtagfájdalom; csontfájdalom;
és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia; perifériás oedema; Letargia helyén fellépő reakciók pyrexia; kimerültség; nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegekben a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg 2 alulértékelt, mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések <1%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Szembetegségek és szemészeti Fokozott könnyezés tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis fájdalom Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); tünetek Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és Stomatitis (G3/4: 18%); Felhasi fájdalom; tünetek Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%) Dermatitis; betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 6%); Erythemás kiütések (G3/4: körömrendellenességek (G3/4: <1%) 2%); Körömelszíneződés; Onycholysis (G3/4: 1%) A csont- és izomrendszer, Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: valamint a kötőszövet betegségei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); és tünetei Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; helyén fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%) Laboratóriumi és egyéb Súlycsökkenés; vizsgálatok eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (9%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezistens prosztatcarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések

Vérképzőszervi és Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: nyirokrendszeri betegségek és Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%);

tünetek	Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és	Túlérzékenység
tünetek	(G3/4: 0,6%)

Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés (G3/4:
tünetek	0,6%)
Szívbetegségek és a szívvel	Csökkent balkamra funkció
kapcsolatos tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);
tünetek	Köhögés (G3/4: 0%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); betegségek és tünetek Anaemia Lázas neutropenia (G3-4: 15%)

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3-4: 1%)
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes (G3-4: 1%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek	Anorexia

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyirokcsomónegatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzések parazitafertőzések (G3/4: 2,4%) Neutropeniás fertőzések (G3/4: 2,6%)

Vérképzőszervi és	Anaemia
nyirokrendszeri	(G3/4: 3%);
betegségek és tünetek	Neutropenia

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetek 5,0%); 0,4%) Stomatitis (G3/4: 6%) Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőrrendellenességek

Általános tünetek, az	Asthenia (G3/4:
alkalmazás helyén	10,0%);
fellépő reakciók	Láz (G3/4: NA);

Perifériás oedema (G3/4: 0,2%)

Laboratóriumi és	Súlygyarapodás (G3/4:
egyéb vizsgálatok	0%);
eredményei	Súlycsökkenés (G3/4:

0,2%) 2 Lehetséges mellékhatások doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél Idegrendszeri betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges

követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észleltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek. Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető.

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis	mellékhatások
Fertőző betegségek és	Neutropeniás fertőzés;
parazitafertőzések	Fertőzés (G3/4: 11,7%)
Vérképzőszervi és	Anaemia (G3/4: 20,9%);
nyirokrendszeri betegségek és	Neutropenia (G3/4: 83,2%);
tünetek	Thrombocytopenia (G3/4:

8,8%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri betegségek és	Túlérzékenység
tünetek	(G3/4: 1,7%)
Anyagcsere- és táplálkozási	Anorexia (G3/4: 11,7%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés (G3/4: 19,7%); Székrekedés (G3/4: 1,0%); tünetek Hányinger (G3/4: 16%); Emésztőrendszeri fájdalom (G3/4: Stomatitis (G3/4: 23,7%); 1,0%); Hányás (G3/4: 14,3%) Oesophagitis/dysphagia/odynophagi a (G3/4: 0,7%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia (G3/4: 4,0%) Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: 0,7%) betegségei és tünetei Körömrendellenességek (G3/4: 0,7%); Hámlás (G3/4: 0%)

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 19%);
alkalmazás helyén fellépő	Láz (G3/4: 2,3%);
reakciók	Folyadékretenció

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia; Szédülés betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,6%);

Szembetegségek és	Fokozott könnyezés;
szemészeti tünetek	Conjunctivitis
A fül és az egyensúly-	Halláskárosodás

Hasmenés (G3/4:	0,6%);
2,9%);	Hasi fájdalom;
Hányás (G3/4: 0,6%)	Dyspepsia;

Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,6%) A bőr és a bőr alatti Alopecia (G3/4: 10,9%) Viszkető bőrkiütés;

szövet betegségei és	Száraz bőr;
tünetei	Hámlás (G3/4: 0,6%)
A csont- és	Myalgia (G3/4: 0,6%

izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 3,4%);
alkalmazás helyén	Láz (G3/4: 0,6%);
fellépő reakciók	Folyadékretenció;

Oedema Laboratóriumi és Súlygyarapodás egyéb vizsgálatok eredményei

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Vérképzőszervi és	Neutropenia
nyirokrendszeri	(G3/4: 83,5%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: táplálkozási betegségek 12,0%) és tünetek Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia Szédülés (G3/4: 2,0%); betegségek és tünetek (G3/4: 0,4%); Perifériás motoros Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: neuropathia (G3/4: 0,4%) 1,2%) Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Halláskárosodás (G3/4: érzékelő szerv 1,2%) betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Arrhythmia Myocardialis szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) ischaemia tünetek Érbetegségek és Vénás tünetek rendellenességek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Dyspepsia (G3/4: betegségek és tünetek 13,9%); 0,8%);

Stomatitis (G3/4:	Hasi fájdalom (G3/4:
20,7%)	1,2%);
Hányás (G3/4: 8,4%);	Gastrointestinalis vérzés
Hasmenés (G3/4:	(G3/4: 0,4%)

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 4,0%);
alkalmazás helyén	Láz (G3/4: 3,6%);
fellépő reakciók	Folyadékretenció

(G3/4: 1,2%); Oedema (G3/4: 1,2%) Laboratóriumi és Súlycsökkenés Súlygyarapodás egyéb vizsgálatok eredményei

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Második elsődleges rosszindulatú daganatok (gyakoriság: nem ismert), köztük non-Hodgkin lymphoma jelentkezését figyelték meg, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganat jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerrel kombinációban alkalmazták. Akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma jelentkezését figyelték meg (gyakoriság: nem ismert) pivotális vizsgálatokban, emlőkarcinomában alkalmazott TAC protokoll esetén. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelőszuppresszió és más hematológiai mellékhatásokat jelentettek. Gyakran szepszissel vagy több szervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravaszkuláris koagulációt (DIC) jelentettek. Immunrendszeri betegségek és tünetek Beszámoltak anaphylaxiás sokk egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről. Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem ismert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióik voltak. Idegrendszeri betegségek és tünetek Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadása alatt és az allergiás reakciókkal összefüggésben fellépő átmeneti látászavarokat (villanások, fényfelvillanások, látótérkiesés) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzíbilisek voltak. Ritkán jelentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszel együtt vagy anélkül, valamint fokozott könnyezéssel járó könnycsatorna elzáródást. Docetaxellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették. Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (gyakoriság nem ismert) néha fatális kimenetelű eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. Érbetegségek és tünetek Ritkán vénás tromboembóliás esetek előfordulásáról számoltak be. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritkán akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist, valamint esetenként halálos légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteit jelentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg sugárkezelést is kaptak. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Enterocolitis, beleértve colitis, ischemiás colitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert). Gastrointestinalis események, beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is, következtében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették.

Máj- és epebetegségek illetve tünetek A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lupus erythematosus bőr manifesztációja, hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, és bőrt érintő súlyos mellékhatások, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP) fordultak elő docetaxel alkalmazása során. Docetaxel kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elváltozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Folyamatosan fennálló alopecia (gyakorisága nem ismert) eseteit jelentették. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Beszámoltak akut és krónikus veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikó faktorok, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása vagy emésztőrendszeri betegségek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. Az injekció beadási helyén az ún. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő, korábbi extravazáció helyén fellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravazáció helyén (gyakorisága nem ismert). A folyadékretenciót nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális ödémát ritkán jelentettek. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdőgyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén. Potenciálisan halálos kimenetelű tumorlízis-szindrómát jelentettek (gyakoriság nem ismert). A csont és izomrendszer betegségei és tünetei Myositist jelentettek a docetaxel-kezelés során (gyakoriság nem ismert). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes

készítmények, taxánok, ATC kód: L01CD 02 Hatásmechanizmus A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő felépülését, és gátolja a microtubulin szétválását, mely a szabad tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen microtubularis hálózat. Farmakodinámiás hatások A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a p-glikoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben. Klinikai hatásosság s biztonságosság Emlőcarcinoma DOCETAXEL KABI doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) ≥80% esetén, 18-70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3,4+) 2 alapján történő besorolást követően 1491 beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50 mg/m 2 2 doxorubicin és 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m docetaxelt (TAC kar), 2 2 2 míg a másik csoport 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracilt és 500 mg/m ciklofoszfamidot kapott (FAC kar). Mindkét kezelési sémát háromhetente egy alkalommal alkalmazták, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC karra került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően, vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteron receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, ill. a FAC-kezelést kapók 72%-ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a részvevő intézményekben. Két interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemzést 3 évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztása került. A második interim elemzést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. Végső elemzést végeztek átlagos 96 hónapos utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. 10 év elteltével a TAC-kezelésben részesülő betegekben a 10. évben a visszaesések száma csökkent a FACkezelésben részesülőkkel összehasonlítva (39% ill. 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,0043). Tíz év elteltével a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TACkezelés esetén a FAC kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (76% ill. 69%), ami 7%-os abszolút

halálozási kockázatcsökkenést jelent (p=0,002). Mivel a haszon a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a DSF, sem az OS szempontjából nem volt statisztikailag szignifikáns, az előny/kockázat arány a TAC kezelésben részesülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volt teljes egészében bizonyított. Összefoglalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC-karon a FAC-karral összehasonlítva. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés

Beteg Betegek Relatív 95% CI p= Relatív 95% CI p=

alcsoportok száma hazárd * hazárd *

Poz.

nyirokcsomók

száma

Összes	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,002
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,00 0
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,27 4

az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és a teljes

TAC-kezelésben részesülő betegeknél 16,5%-kal csökkent a relapszus kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relativ hazard = 0,84, 95%-os CI (0,65-1,08), p = 0,1646). A DFS adatok statisztikailag nem voltak szignifikánsak, de a tendencia még mindig a TAC-kezelés javára volt pozitív. A medián követési periódus 77. hónapjában a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a TAC-karon, a halálozási kockázatnak a FAC-karon észlelthez viszonyított 24%-os csökkenésével (relatív hazárd = 0,76; 95%-os CI (0,46-1,26), p = 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél a halálozás kockázatának csökkenése 9%-os volt a FAC-kezelésben részesülő betegekéhez képest (relativ hazard = 0,91, 95%-os CI (0,63-1,32)). A túlélési ráta 93,7% volt a TAC-karon, és 91,4% a FAC-karon, a követési idő 8 éves időpontjában, valamint 91,3% a TAC-karon és 89% a FAC-karon a 10 éves követési időpontban. A TAC-kezelés haszon/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC-kezeléshez képest. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 77. hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot): Alcsoportok elemzése – Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (beválogatás szerinti/„Intent-to-Treat” analízis)

Beteg alcsoportok Betegek száma a TAC Betegségmentes túlélés

csoportban Relatív hazárd* 95% CI

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1.

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 ≥50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2.

kategória

<35 év 42 0,31 0,11-0,89 ≥35 év 497 0,73 0,52-1,01

Hormonreceptor

státusz

Negatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0,97

Tumor mérete

≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 ≥2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade

Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott grade is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12

az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel

kapcsolatos összefüggésére utal a FAC kezeléssel összehasonlítva.

Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra

TAC FAC Relatív hazárd

(TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95% CI) p-érték

Megfelelnek a kemoterápia relatív a indikációinak Nem 18/214 26/227 0,796 (0,434-1,459) 0,4593 (8,4%) (11,5%) Igen 48/325 69/294 0,606 (0,42-0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%) TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum; ER= ösztrogén receptor PR = progeszteron receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3, vagy tumorméret >5 cm A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral. DOCETAXEL KABI monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkiláló anyagra nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik 2 100 mg m docetaxelt kaptak háromhetente egyszer. Az alkiláló anyagra nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75 mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubicinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával 2 2 hasonlították össze (12 mg/m hathetente és 6 mg/m háromhetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel monoterápiát és a paklitaxel terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott 2 monoterápiaként, 100 mg/m adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport paklitaxel- 2 kezelést kapott 175 mg/ m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési sémát háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs. 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabbította a progresszióig eltelt középidőt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés középidejét (15,3 hónap vs. 12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel csoportban (23,0%).

DOCETAXEL KABI doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló 2 2 betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT kar), 2 2 illetve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138. A

progresszióig eltelt közép-idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az ACkaron (95% CI: 27,4-36,0).

Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon,

Paraméter Docetaxel és trasztuzumab Docetaxel

n = 92 n = 94

DOCETAXEL KABI kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes antraciklint tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét 2 követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m 2 egyórás infúzióban háromhetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba 2 (100 mg/m egyórás infúzióban háromhetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés középideje 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt középidő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem kissejtes tüdőcarcinoma Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül Egy III. fázisú vizsgálatban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel karban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p <0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerkészítmények használata (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. DOCETAXEL KABI platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m 2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban 2 háromhetenként; docetaxel (T) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 2 6 mg/mlxmin) 30-60 perces infúzióban három hetente (TCis) illetve vinorelbin (V) 25 mg/m 2 6-10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként (VCis). A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt középidőt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza:

TCis VCis Statisztikai analízis

n = 408 n = 404

TCis VCis Statisztikai analízis

n = 408 n = 404

Összesített válaszarány (%): 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95% CI: 0,7, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statisztikai tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegpopuláció alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL-5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztata carcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus fázis III vizsgálatban (TAX327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták:

docetaxel 75 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal

docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal

Mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron

háromhetente hetente háromhetente

f Réteges log rang-próba *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 **PSA: Prosztata specifikus antigén

Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges, hogy bizonyos betegeknél ez előnyt jelentene a háromhetente adott docetaxelhez képest. A globális életminőség tekintetében nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között. Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma STAMPEDE vizsgálat A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra: 2

Szokásos kezelés + 75 mg/m docetaxel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
Szokásos kezelés önmagában

a A p-értéket a valószínűségi hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikációs faktorokhoz igazították (kivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak alapján stratifikálták b Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének első igazolásáig eltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli legalacsonyabb PSA érték 50%-os emelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagy kezelés igazolta); lokális progresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progresszió; csontrendszert érintő esemény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál. CHAARTED vizsgálat Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba:

ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációbal alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003). A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatásossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Klinikai progresszióig eltelt időc Medián (hónap) 33,0 19,8

95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,50-0,75) -p-értéka* < 0,0001 --

a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

p-érték leíró céllal.

Végpont TCF CF

n = 221 n = 224 A progresszióig eltelt középidő (hónap) 5,6 3,7 (95% CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Relatív hazárd 1,473 (95%CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004

A kor, nem és faj alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF kezelésből származó előny, a CF kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai haszonra utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Egy fázis III, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel karon szereplő betegek, 75 mg/m docetaxel (T), majd 2 2 75 mg/m ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát három hetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem haladt előre, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás kezelésben (RT) 2 2 részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát háromhetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem fejlődött tovább, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 hónap) átlagosan 33,7 hónapos utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés középideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF karon, mint a PF karon (teljes túlélés középideje: 18,6 vs. 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

A progressziómentes túlélés középideje 11,4 8,3 (hónap) (10,1-14,0) (7,4-9,1) (95% CI)

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

Korrigált relatív hazárd 0,70 (95% CI) (0,55-0,89) *p-érték 0,0042

Túlélés középideje (hónap) 18,6 14,5 (95% CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7) Relatív hazárd 0,72 (95% CI) (0,56-0,93) **p-érték 0,0128 Legjobb összesített válasz a kemoterápiára (%) 67,8 53,6 (95% CI) (60,4-74,6) (46,0-61,0) ***p-érték 0,006 A legjobb összesített válasz a vizsgálati kezelésre [kemoterápia ± sugárterápia] (%) 72,3 58,6 (95% CI) (65,1-78,8) (51,0-65,8)

***p-érték 0,006 A válasz középideje a kemoterápia ± n=128 n=106 sugárterápiára (hónap) 15,7 11,7 (95% CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4)

Relatív kockázati arány 0,72 (95% CI) (0,52-0,99) **p-érték 0,0457 Egynél kisebb relatív kockázati arány a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2 docetaxel karon szereplő betegek, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravénás 2 infúzióban, majd 100 mg/m ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, 2 végül naponta 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált sugárkezelésben 2 részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) kaptak az első 2 napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22. napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon szereplő betegek, 7 hetes CRT kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95% konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rangpróba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF karral összehasonlítva (túlélés középideje: 70,6 vs. 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak alatt. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS középidejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 0,56-0,90-os 95% CI; log rang-próba p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be: A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Végpont Docetaxel + Cis + 5-FU Cis+5-FU

Nem korrigált rétegzett log rang-próba

** Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva

*** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Kapecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó fázis I vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5’-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatin Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljához. Ciszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12 szolid tumoros betegnél nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Prednizolon Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel lehetséges karcinogén hatását nem tanulmányozták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során egérben genotoxikusnak bizonyult, aneugén mechanizmuson keresztül. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A docetaxel patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak és foetotoxikusnak bizonyult. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poliszorbát 80 Vízmentes etanol Vízmentes citromsav (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Az infúziós zsákhoz történő hozzáadást követően Mikrobiológiai szempontból, a feloldást / hígítást ellenőrzött, aszeptikus körülmények között kell elvégezni és a gyógyszerkészítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a feloldást / hígítást követő tárolási idő és a tárolás körülménye a felhasználó felelőssége. o A docetaxel infúziós oldatot ajánlás szerint hozzáadva az infúziós zsák tartalmához, az oldat 25 C alatt tárolva 6 órán keresztül stabil marad. Hat órán belül fel kell használni (beleértve azt az egyórás időtartamot is, ameddig az intravénás infúzió beadása tart). Az ajánlás szerint elkészített infúziós oldat felhasználás közbeni fizikai és kémiai stabilitása nem PVC o zsákban, 2-8 C-on tárolva legfeljebb 48 órán keresztül bizonyított.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

8 ml koncentrátumot tartalmazó 10 ml-es átlátszó, színtelen, I. típusú injekciós üveg flurotec bevonatú gumidugóval, alumínium kupakkal és sárga lepattintható védőlappal. Minden egyes doboz 1 db injekciós üveget tartalmaz

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

NE használjon egyéb olyan docetaxel tartalmú gyógyszerkészítményt ezzel a gyógyszerrel együtt

(DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak 1 injekciós

üveget tartalmaz), mely 2 db injekciós üvegből áll (koncentrátum és oldószer).

A DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot NEM

szükséges oldószerrel előzetesen feloldani, a készítmény készen áll az infúzióhoz történő

direkt hozzáadásra.

beadásához. Aszeptikus körülmények között, kalibrált fecskendővel vegye ki a DOCETAXEL KABI oldatos infúzióhoz való koncentrátum szükséges mennyiségét.

A „DOCETAXEL KABI 160 mg/8 ml”-t tartalmazó injekciós üvegben a docetaxel

koncentrációja 20 mg/ml.

A DOCETAXEL KABI oldatos infúzióhoz való koncentrátumot 5%-os glükóz oldatot vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó 250 ml-es infúziós zsákba vagy palackba kell injektálni egyszeri injektálással (egy beszúrással). Amennyiben 190 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, alkalmazzon nagyobb infúziós térfogatot annak érdekében, hogy a 0,74 mg/ml docetaxel koncentrációt ne haladja meg. Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. Az infúziós zsákban lévő oldatot 25 °C alatt tárolva, 6 órán belül fel kell használni, melybe beleértendő az 1 órás időtartam, amíg a beteg az infúziót kapja. Mint minden parenterális készítményt, a DOCETAXEL KABI infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni. A docetaxel infúziós oldat túltelített, ezért idővel kikristályosodhat. Ha kristályok jelennek meg, az oldat nem használható tovább és megsemmisítendő. Bármilyen fel nem használtgyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/770/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. február 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

180 mg docetaxel 9 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben.

A koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 4,5 ml vízmentes etanolt tartalmaz (3,55 g).

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum egy tiszta, színtelen vagy halványsárga színű oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Emlőcarcinoma A DOCETAXEL KABI doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt:

operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma
operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

Nem kissejtes tüdőcarcinoma

metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt az állapotuk miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben. Prosztatacarcinoma

Gyomor adenocarcinoma

Fej- és nyaki carcinoma

Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztata carcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal

Emlőcarcinoma

2 2

6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés

2 2 2

2 2

Nem kissejtes tüdőcarcinoma 2

2 Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma 2

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma 2

Gyomor adenocarcinoma 2 2

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

2 2

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2 intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m ciszplatin 30 perces – háromórás 2

előírást.

2 2 2

2 2

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját.

4-es fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása.

típusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). 3 A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 500 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSFkezelésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont). Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első

A fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig gondoskodniuk kell a fogamzásgátlásról. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak

Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg közül (221 beteg a fázis III vizsgálatban és 79 beteg a fázis II vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy még idősebb, és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkel összehasonlítva. TCF-vel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. Segédanyagok Etanol Ez a készítmény 3,55 g alkoholt (etanolt) tartalmaz 9 milliliterenként, amely egyenértékű 39,5 m/V% alkohollal. A készítmény 9 ml-ében található alkoholmennyiség 88,9 ml sörnek vagy 35,6 ml bornak felel meg. Alkoholprobléma esetén a készítmény ártalmas. Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek (pl.: máj betegség vagy epilepszia) esetén a készítmény szedése megfontolandó. Mivel a készítményt általában lassan, több, mint 1 órán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik. Poliszorbát 80 Ez a gyógyszer 520 mg poliszorbát 80-at tartalmaz milliliterenként. Felnőttek esetében az esetjelentések szerint a hepatotoxicitás jelei (emelkedett májenzimszintek) 35– 40 mg/ttkg kumulatív napi dózisnál jelentkeznek. Újszülötteknél 80 mg/ttkg/nap feletti poliszorbát-dózisok súlyos (halálos kimenetelű) hepatotoxicitást okoztak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

ketokonazol, eritromicin és troleandomicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. CYP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4 gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49%-os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/ Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A docetaxel-kezelést kapó férfiak és fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a gyermeknemzést illetve a teherbeesést, valamint hogy azonnal tájékoztassák a kezelőorvost, ha ez mégis bekövetkezik. A docetaxel genotoxicus kockázata miatt (lásd 5.3 pont), a fogamzóképes nőknek a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 2 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A férfiaknak pedig a docetaxel-kezelés alatt és annak befejezése után még 4 hónapig hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. Terhesség A docetaxel terhes nőkben történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőkben alkalmazzák. Ezért a docetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen indokolt. Szoptatás A docetaxel lipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység

Állatkísérletek azt mutatták, hogy a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ezért, a docetaxel kezelésben részesülő férfiaknak tanácsot kell kérniük a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt potenciális hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

•	1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.
•	258, doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	406, ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	92, trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	255, kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
•	332 (TAX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

300, gyomor adenocarcinomában szenvedő (fázis III vizsgálatban 221 beteg és fázis II

174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve).

545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált

Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (≥5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott fázis III vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). Idegrendszeri betegségek és tünetek Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Reverzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb szindrómát is), valamint a karon, az arcon és a mellkason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemzi. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az infúzió beadási helyén kialakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, beleértve olyan eseményeket, mint perifériás oedema, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás oedema rendszerint az alsó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont).

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőkarcinómában DOCETAXEL KABI 100 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

Hasmenés (G3/4: 4%);	Hasi fájdalom (súlyos:
Hányinger (G3/4: 4%);	1%)
Hányás (G3/4: 3%)	Gastrointestinalis

vérzés (súlyos: 0,3%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Bőrreakció (G3/4:
tünetei	5,9%);

Körömrendellenességek (súlyos: 2,6%) A csont- és Myalgia (súlyos: 1,4%) Arthralgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális mellkasi

11,2%); fájdalom (súlyos: Fájdalom 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben
eredményei	(<5%);

G3/4 alkalikus foszfatázszint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 AST-szint emelkedése (<3%); G3/4 ALT-szint emelkedése (<2%) 2 Lehetséges mellékhatások emlőkarcinómában DOCETAXEL KABI 100 mg/m monoterápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopenia-val Idegrendszeri betegségek és tünetek 2 100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ában reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán reverzíbilisek voltak. A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis alopecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások 73%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 2 A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózis középértéke több mint 1000 mg/m , a folyadékretenció reverzíbilissé válásáig eltelt idő középértéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre tolódik (a kumulatív dózis 2 középértéke: 818,9 mg/m ) a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva (a kumulatív dózis 2 középértéke: 489,7 mg/m ), bár egyes betegekben a kezelés elején is jelentették. A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem-kissejtes tüdőkarcinómában DOCETAXEL KABI 2 75 mg/m monoterápia esetén

MedDRA – szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

MedDRA – szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos: 12,4%);
alkalmazás helyén fellépő	Folyadékretenció (súlyos:
reakciók	0,8%);

Fájdalom Laboratóriumi és egyéb G3/4 bilirubinszint emelkedése vizsgálatok eredményei a vérben (<2%) 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőkarcinómában doxorubicinnel kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és	Fertőzések
parazitafertőzések	(G3/4: 7,8%)
Vérképzőszervi és	Neutropenia
nyirokrendszeri	(G4: 91,7%);
betegségek és tünetek	Anaemia

(G3/4: 9,4%); Lázas neutropenia; Thrombocytopenia (G4: 0,8%)

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 1,2%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 0,4%) neuropathia (G3/4: 0,4%)

Szívbetegségek és a	Szívelégtelenség;
szívvel kapcsolatos	Arrhythmia (nem
tünetek	súlyos)

Érbetegségek és Hypotonia tünetek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%) Székrekedés

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,4%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint	G3/4 AST-szint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben	emelkedése (<1%);
eredményei	(<2,5%);	G3/4 ALT-szint

G3/4 alkalikus emelkedése (<1%) foszfatázszint emelkedése a vérben (<2,5%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása nem-kissejtes tüdőkarcinómában ciszplatinnal kombinált 2 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Immunrendszeri	Túlérzékenység
betegségek és tünetek	(G3/4: 2,5%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3: 3,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Körömrendellenességek
tünetei	(súlyos: 0,7%)

Bőrreakció (G3/4: 0,2%) A csont- és Myalgia (súlyos: 0,5%) izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Asthenia (súlyos:	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	9,9%);	reakciók;
fellépő reakciók	Folyadékretenció	Fájdalom

(súlyos: 0,7%); Láz (G3/4: 1,2%)

Laboratóriumi és	G3/4 bilirubinszint	G3/4 AST-szint
egyéb vizsgálatok	emelkedése a vérben	emelkedése (<0,5%);
eredményei	(2,1%);	G3/4 alkalikus

G3/4 ALT-szint foszfatázszint emelkedése (1,3%) emelkedése a vérben (0,3%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőkarcinómában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4: 32%);
nyirokrendszeri betegségek és	Lázas neutropenia (beleértve a
tünetek	lázas neutropeniát antibiotikum

alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszis Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek

Pszichiátriai kórképek	Insomnia
Idegrendszeri betegségek és	Paraesthesia; fejfájás; ízérzés
tünetek	zavara; Hypoaesthesia
Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés;
tünetek	kötőhártyagyulladás

Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Lymphoedema

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolaryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet betegségei	végtagfájdalom; csontfájdalom;
és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia; perifériás oedema; Letargia helyén fellépő reakciók pyrexia; kimerültség; nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei Lehetséges mellékhatások emlőkarcinómában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegekben a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg 2 alulértékelt, mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőkarcinómában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések <1%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Szembetegségek és szemészeti Fokozott könnyezés tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis fájdalom Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); tünetek Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és Stomatitis (G3/4: 18%); Felhasi fájdalom; tünetek Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet Kéz-láb szindróma (G3/4: 24%) Dermatitis; betegségei és tünetei Alopecia (G3/4: 6%); Erythemás kiütések (G3/4: körömrendellenességek (G3/4: <1%) 2%); Körömelszíneződés; Onycholysis (G3/4: 1%) A csont- és izomrendszer, Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: valamint a kötőszövet betegségei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); és tünetei Hátfájás (G3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; helyén fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom Kimerültség/gyengeség (G3/4: 5%); Perifériás oedema (G3/4: 1%) Laboratóriumi és egyéb Súlycsökkenés; vizsgálatok eredményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (9%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezistens prosztatakarcinómában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI terápia esetén

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések

Vérképzőszervi és Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: nyirokrendszeri betegségek és Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%);

tünetek	Lázas neutropenia
Immunrendszeri betegségek és	Túlérzékenység
tünetek	(G3/4: 0,6%)

Szembetegségek és szemészeti	Fokozott könnyezés (G3/4:
tünetek	0,6%)
Szívbetegségek és a szívvel	Csökkent balkamra funkció
kapcsolatos tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);
tünetek	Köhögés (G3/4: 0%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

adatbázis

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); betegségek és tünetek Anaemia Lázas neutropenia (G3-4: 15%)

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3-4: 1%)
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes (G3-4: 1%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek	Anorexia

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőkarcinómában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal 2 kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Fertőző betegségek és Fertőzések parazitafertőzések (G3/4: 2,4%) Neutropeniás fertőzések (G3/4: 2,6%)

Vérképzőszervi és	Anaemia
nyirokrendszeri	(G3/4: 3%);
betegségek és tünetek	Neutropenia

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetek 5,0%); 0,4%) Stomatitis (G3/4: 6%) Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőrrendellenességek

Általános tünetek, az	Asthenia (G3/4:
alkalmazás helyén	10,0%);
fellépő reakciók	Láz (G3/4: NA);

Perifériás oedema (G3/4: 0,2%)

Laboratóriumi és	Súlygyarapodás (G3/4:
egyéb vizsgálatok	0%);
eredményei	Súlycsökkenés (G3/4:

0,2%) Lehetséges mellékhatások emlőkarcinómában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 2 75 mg/m dózisú DOCETAXEL KABI adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél Idegrendszeri betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és

egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észleltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek. Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető.

PrimerG-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis	mellékhatások
Fertőző betegségek és	Neutropeniás fertőzés;
parazitafertőzések	Fertőzés (G3/4: 11,7%)
Vérképzőszervi és	Anaemia (G3/4: 20,9%);
nyirokrendszeri betegségek és	Neutropenia (G3/4: 83,2%);
tünetek	Thrombocytopenia (G3/4:

8,8%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri betegségek és	Túlérzékenység
tünetek	(G3/4: 1,7%)
Anyagcsere- és táplálkozási	Anorexia (G3/4: 11,7%)

MedDRA – szervrendszer- Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

adatbázis mellékhatások

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 19%);
alkalmazás helyén fellépő	Láz (G3/4: 2,3%);
reakciók	Folyadékretenció

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia; Szédülés betegségek és tünetek Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,6%);

Szembetegségek és	Fokozott könnyezés;
szemészeti tünetek	Conjunctivitis
A fül és az egyensúly-	Halláskárosodás

Hasmenés (G3/4:	0,6%);
2,9%);	Hasi fájdalom;
Hányás (G3/4: 0,6%)	Dyspepsia;

Gastrointestinalis vérzés (G3/4: 0,6%) A bőr és a bőr alatti Alopecia (G3/4: 10,9%) Viszkető bőrkiütés;

szövet betegségei és	Száraz bőr;
tünetei	Hámlás (G3/4: 0,6%)
A csont- és	Myalgia (G3/4: 0,6%

izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 3,4%);
alkalmazás helyén	Láz (G3/4: 0,6%);
fellépő reakciók	Folyadékretenció;

Oedema Laboratóriumi és Súlygyarapodás egyéb vizsgálatok eredményei

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

adatbázis

Vérképzőszervi és	Neutropenia
nyirokrendszeri	(G3/4: 83,5%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

Stomatitis (G3/4:	Hasi fájdalom (G3/4:
20,7%)	1,2%);
Hányás (G3/4: 8,4%);	Gastrointestinalis vérzés
Hasmenés (G3/4:	(G3/4: 0,4%)

Általános tünetek, az	Letargia (G3/4: 4,0%);
alkalmazás helyén	Láz (G3/4: 3,6%);
fellépő reakciók	Folyadékretenció

(G3/4: 1,2%); Oedema (G3/4: 1,2%) Laboratóriumi és Súlycsökkenés Súlygyarapodás egyéb vizsgálatok eredményei

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Második elsődleges rosszindulatú daganatok (gyakoriság: nem ismert), köztük non-Hodgkin lymphoma jelentkezését figyelték meg, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganat jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerrel kombinációban alkalmazták. Akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma jelentkezését figyelték meg (gyakoriság: nem ismert) pivotális vizsgálatokban, emlőkarcinomában alkalmazott TAC protokoll esetén. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelőszuppresszió és más hematológiai mellékhatásokat jelentettek. Gyakran szepszissel vagy több szervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravaszkuláris koagulációt (DIC) jelentettek. Immunrendszeri betegségek és tünetek Beszámoltak anaphylaxiás sokk egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről. Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem ismert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióik voltak. Idegrendszeri betegségek és tünetek Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadása alatt és az allergiás reakciókkal összefüggésben fellépő átmeneti látászavarokat (villanások, fényfelvillanások, látótérkiesés) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzíbilisek voltak. Ritkán jelentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszel együtt vagy anélkül, valamint fokozott könnyezéssel járó könnycsatorna elzáródást. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették. Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (gyakoriság nem ismert) néha fatális kimenetelű eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. Érbetegségek és tünetek Ritkán vénás tromboembóliás esetek előfordulásáról számoltak be. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritkán akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstitialis tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist, valamint esetenként halálos légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteit jelentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg sugárkezelést is kaptak. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Enterocolitis, beleértve colitis, ischemiás colitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert). Gastrointestinalis események, beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is, következtében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették.

Máj- és epebetegségek illetve tünetek A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lupus erythematosus bőr manifesztációja és hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, és a bőrt érintő súlyos mellékhatások, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP fordultak elő nagyon ritkán előfordultak docetaxel alkalmazása során. Docetaxel kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elváltozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Folyamatosan fennálló alopecia (gyakorisága nem ismert) eseteit jelentették. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Beszámoltak akut és krónikus veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikó faktorok, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása vagy emésztőrendszeri betegségek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. Az injekció beadási helyén az ún. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő, korábbi extravazáció helyén fellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravazáció helyén (gyakorisága nem ismert). A folyadékretenciót nem kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális ödémát ritkán jelentettek. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdőgyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén. Potenciálisan halálos kimenetelű tumorlízis-szindrómát jelentettek (gyakoriság nem ismert). A csont és izomrendszer betegségei és tünetei Myositist jelentettek a docetaxel-kezelés során (gyakoriság nem ismert). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport:daganatellenes szerek, növényi alkaloidok és egyéb természetes

készítmények, taxánok, ATC kód: L01CD 02 Hatásmechanizmus A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil microtubulusokká történő felépülését, és gátolja a microtubulin szétválását, mely a szabad tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel microtubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen microtubularis hálózat. Farmakodinámiás hatások A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle egér és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a p-glikoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott egér és emberi transzplantált tumorokkal szemben. Klinikai hatásosság és biztonságosság Emlőcarcinoma DOCETAXEL KABI doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) ≥80% esetén, 18-70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3,4+) 2 alapján történő besorolást követően 1491 beteg került randomizálásra. Az egyik csoport 50 mg/m 2 2 doxorubicin és 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m docetaxelt (TAC kar), 2 2 2 míg a másik csoport 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracilt és 500 mg/m ciklofoszfamidot kapott (FAC kar). Mindkét kezelési sémát háromhetente egy alkalommal alkalmazták, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC karra került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően, vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteron receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifent kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, ill. a FAC-kezelést kapók 72%-ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a részvevő intézményekben. Két interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemzést 3 évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztása került. A második interim elemzést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. Végső elemzést végeztek átlagos 96 hónapos utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. 10 év elteltével a TAC-kezelésben részesülő betegekben a 10. évben a visszaesések száma csökkent a FACkezelésben részesülőkkel összehasonlítva (39% ill. 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,0043). Tíz év elteltével a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TACkezelés esetén a FAC kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (76% ill. 69%), ami 7%-os abszolút

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés

Beteg Betegek Relatív 95% CI p= Relatív 95% CI p=

alcsoportok száma hazárd * hazárd *

Poz.

nyirokcsomók

száma

Összes	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-	0,2746

az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és a tel jes

Beteg alcsoportok Betegek száma a TAC Betegségmentes túlélés

csoportban Relatív hazárd* 95% CI

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1.

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 ≥50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2.

kategória

<35 év 42 0,31 0,11-0,89 ≥35 év 497 0,73 0,52-1,01

Hormonreceptor

státusz

Negatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0,97

Tumor mérete

≤2 cm 285 0,69 0,43-1,1 ≥2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade

Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott grade is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12

az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel

kapcsolatos összefüggésére utal a FAC kezeléssel összehasonlítva.

TAC FAC Relatív hazárd

(TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95% CI) p-érték

A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138. A

progresszióig eltelt közép-idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az ACkaron (95% CI: 27,4-36,0).

Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon,

Paraméter Docetaxel és trasztuzumab Docetaxel

n = 92 n = 94

Válaszarány 61% 34% (95% CI) (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) 11,4 5,1 (95% CI) (9,2-15,0) (4,4-6,2) A progresszióig eltelt középidő (hónap) 10,6 5,7 (95% CI) (7,6-12,9) (5,0-6,5)

DOCETAXEL KABI kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes antraciklint tartalmazó citotoxikus kemoterápia sikertelenségét 2 követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak véletlenszerűen a docetaxellel (75 mg/m 2 egyórás infúzióban háromhetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba 2 (100 mg/m egyórás infúzióban háromhetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés középideje 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt középidő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem kissejtes tüdőcarcinoma Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül Egy III. fázisú vizsgálatban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel karban (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p <0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerkészítmények használata (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. DOCETAXEL KABI platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m 2 egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban 2 háromhetenként; docetaxel (T) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 2 6 mg/mlxmin) 30-60 perces infúzióban három hetente (TCis) illetve vinorelbin (V) 25 mg/m 610 2 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként (VCis). A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt középidőt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza:

TCis VCis Statisztikai analízis

n = 408 n = 404

TCis VCis Statisztikai analízis

n = 408 n = 404

docetaxel 75 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal

docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal

Mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal

Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron

háromhetente hetente háromhetente

f Réteges log rang-próba *Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175

**PSA: Prosztata specifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges, hogy bizonyos betegeknél ez előnyt jelentene a háromhetente adott docetaxelhez képest. A globális életminőség tekintetében nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között. Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma STAMPEDE vizsgálat A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra:

Szokásos kezelés + 75 mg/m docetaxel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
Szokásos kezelés önmagában

ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációbal alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003). A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatásossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED).

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Klinikai progresszióig eltelt időc

Medián (hónap) 33,0 19,8 95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,50-0,75) -p-értéka* < 0,0001 --

a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

p-érték leíró céllal.

Végpont TCF CF

n = 221 n = 224 A progresszióig eltelt középidő (hónap) 5,6 3,7 (95% CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Relatív hazárd 1,473 (95%CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004

*Nem rétegezett log rang próba A kor, nem és faj alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF kezelésből származó előny, a CF kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai haszonra utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma

Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Egy fázis III, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel karon szereplő betegek, 75 mg/m docetaxel (T), majd 2 2 75 mg/m ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát három hetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem haladt előre, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás kezelésben (RT) 2 2 részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési sémát háromhetes ciklusokban 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem fejlődött tovább, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs. 8,3 hónap) átlagosan 33,7 hónapos utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés középideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF karon, mint a PF karon (teljes túlélés középideje: 18,6 vs. 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva.

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Végpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 177 n = 181

A progressziómentes túlélés középideje 11,4 8,3 (hónap) (10,1-14,0) (7,4-9,1) (95% CI) Korrigált relatív hazárd 0,70 (95% CI) (0,55-0,89) *p-érték 0,0042

***p-érték 0,006 A válasz középideje a kemoterápia ± n=128 n=106 sugárterápiára (hónap) 15,7 11,7 (95% CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4)

Relatív kockázati arány 0,72 (95% CI) (0,52-0,99) **p-érték 0,0457 Egynél kisebb relatív kockázati arány a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók, és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikerességét formálisan nem értékelték. A 2 docetaxel karon szereplő betegek, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravénás 2 infúzióban, majd 100 mg/m ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, 2 végül naponta 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált sugárkezelésben 2 részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) kaptak az első 2 napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22. napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon szereplő betegek, 7 hetes CRT kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95% konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rangpróba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF karral összehasonlítva (túlélés középideje: 70,6 vs. 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak alatt. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS középidejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 0,56-0,90-os 95% CI; log rang-próba p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be: A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében („intention-to-treat értékelés”)

Végpont Docetaxel + Cis + 5-FU Cis+5-FU

n = 225 n = 246 A legjobb összesített válasz (CR + PR) a vizsgálati kezelésre [kemoterápia ± kemo- 76,5 71,5 radioterápia] (%) (70,8-81,5) (65,5-77,1) (95%CI) ***p-érték 0,209 Egynél kisebb relatív kockázati arány a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez. Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez.

Nem korrigált rétegzett log rang-próba

** Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva *** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeken végzett fázis I vizsgálatokban 2 20-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma (terminális) fázisra pedig 11,1 és 17,5 óra közötti felezési idővel, . 24 órán belüli mintavétel esetében. Egy további vizsgálatban, amelyben a docetaxel farmakokinetikáját értékelték a 2 betegeknél, hasonló (75–100 mg/m ) dózisok, de hosszabb (22 napos) időintervallum esetén, hosszabb, 91–120 óra közötti, átlagos terminális eliminációs felezési időt találtak A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás 2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 µg/ml-es átlagos plazmacsúcs 2 szintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra·µg/ml volt. A teljes test clearance középértéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogat pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variációja megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció 14 Három daganatos betegen végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszernek csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paraméterek nagyon közel álltak a fázis I vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Károsodott májműködés Kis számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepes fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥ 1,5x és az alkalikus foszfatáz ≥ 2,5x nagyobb, mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont).

Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Kombinált kezelés Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Kapecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó fázis I vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5’-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatin Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljához. Ciszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12 szolid tumoros betegnél nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Prednizon Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nem tanulmányozták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során egérben genotoxikusnak bizonyult, aneugén mechanizmuson keresztül. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A docetaxel patkányokban és nyulakban embriotoxikusnak és foetotoxikusnak bizonyult. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poliszorbát 80 Vízmentes etanol Vízmentes citromsav (a pH beállításához)

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A hígított gyógyszerre vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

9 ml koncentrátumot tartalmazó 10 ml-es átlátszó, színtelen, I. típusú injekciós üveg flurotec bevonatú gumidugóval, alumínium kupakkal és narancssárga lepattintható védőlappal. Minden egyes doboz 1 db injekciós üveget tartalmaz

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

NE használjon egyéb olyan docetaxel tartalmú gyógyszerkészítményt ezzel a gyógyszerrel együtt

(DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak 1 injekciós

üveget tartalmaz), mely 2 db injekciós üvegből áll (koncentrátum és oldószer).

A DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot NEM

szükséges oldószerrel előzetesen feloldani, a készítmény készen áll az infúzióhoz történő

direkt hozzáadásra.

A „DOCETAXEL KABI 180 mg/9 ml”-t tartalmazó injekciós üvegben a docetaxel

koncentrációja 20 mg/ml.

A DOCETAXEL KABI oldatos infúzióhoz való koncentrátumot 5%-os glükóz oldatot vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó 250 ml-es infúziós zsákba vagy palackba kell injektálni egyszeri injektálással (egy beszúrással). Amennyiben 190 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, alkalmazzon nagyobb infúziós térfogatot annak érdekében, hogy a 0,74 mg/ml docetaxel koncentrációt ne haladja meg. Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. Az infúziós zsákban lévő oldatot 25 °C alatt tárolva, 6 órán belül fel kell használni, melybe beleértendő az 1 órás időtartam amíg a beteg az infúziót kapja. Mint minden parenterális készítményt, a DOCETAXEL KABI infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni. A docetaxel infúziós oldat túltelített, ezért idővel kikristályosodhat. Ha kristályok jelennek meg, az oldat nem használható tovább és megsemmisítendő. Bármilyen fel nem használtgyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1, 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/12/770/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. május 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2017. február 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.