1. A GYÓGYSZER NEVE

Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrátum 20 mg docetaxelt tartalmaz üvegenként. A koncentrátum 27,73 mg docetaxelt tartalmaz ml-enként. Ismert hatású segédanyagok: Mindegyik koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 25,1 m/m% vízmentes etanolt (181 mg t vízmentes etanolt) tartalmaz. n

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. z

s

g

e

3. GYÓGYSZERFORMA m

e

Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz. ly A koncentrátum tiszta, viszkózus, sárga, sárgásbarna oldat. é Az oldószer színtelen oldat. d

e

g

n

4. KLINIKAI JELLEMZŐK e

4 a

.1 Terápiás javallatok t

a

E z

mlőcarcinoma o

A Docetaxel Teva doxorubicinnel és ciklofoszafamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt: b

• operábilis, nyirokcsomó-pozitívm emlőcarcinoma
• operábilis, nyirokcsomó-neglaotív emlőcarcinoma

a

O g

perábilis, nyirokcsomó-negatírv emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőfcoarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott ritériumok szerint alkalmrasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont).

e

A z

Docetaxel Teva dsoxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kyezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem

r g

észesültek cóitotoxikus kezelésben.

A Doce tgaxel Teva monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metaAsztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkiláló szert kellett alkalmazni. A Docetaxel Teva trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. A Docetaxel Teva kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni.

Nem kissejtes tüdőrák A Docetaxel Teva előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt. A Docetaxel Teva ciszplatinnal kombinációban nem eltávolítható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben. Prosztatacarcinoma A Docetaxel Teva prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban metasztatikus t kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma kezelésére javallt. n

A Docetaxel Teva androgén deprivációs terápiával (ADT) kombinációban, prednizonnal vagyz rednizolonnal, illetve prednizon vagy prednizolon nélkül, metasztatikus, hormonszenzitígv prosztatacarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallt. e

m

Gyomor adenocarcinoma e

A Docetaxel Teva ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban, metaszétatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis átmenet adenocarcindómáját – szenvedő betegek

k e

ezelésére javallt, akik metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezgelésben korábban nem részesültek. n

e

ej- és nyaki carcinoma a

t

A Docetaxel Teva ciszplatinnal és 5-fluorouracillal komabinációban lokálisan előrehaladott fej- és

n z

yaki squamosus sejtes carcinomában szenvedő betoegek indukciós kezelésére javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás a

b

A docetaxel-kezelés kizárólag a citotoximkus kemoterápiás kezelésre szakosodott részlegeken, a daganatellenes kemoterápiában járatolso szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont).

a

A g

dagolás r

E

mlő-, nem kissejtes tüdőr-, gyomor- valamint fej- és nyaki carcinoma esetén, ha nem ellenjavallt, per os kortikoszteroidot taretalmazó premedikáció alkalmazható, így például 16 mg dexametazon naponta

( z

pl. naponta kétszers 8 mg) 3 napig, a docetaxel beadása előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont). Metasztatikus, kaysztrációrezisztens prosztatacarcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő

k g

ombinált keózelésekor a javasolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a ydocetaxel infúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont). Metasz tagtikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésére, prednizonnal vagy prednizolonnal törtéAnő kombinált kezeléstől függetlenül, a javasolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont). Profilaktikus céllal G-CSF adható a haematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére. A docetaxelt egy órás infúzióban kell beadni három hetente. Emlőcarcinoma Az operábilis, nyirokcsomó-pozitív és nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma adjuváns kezelése esetén 2 2 a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m , amit 1 órával az 50 mg/m adagban alkalmazott doxorubicin és 2 az 500 mg/m adagban alkalmazott ciklofoszfamid adását követően, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés közben” fejezetet).

A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteg kezelésére a 2 docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m . Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia 2 2 ajánlott adagja 75 mg/m docetaxel és 50 mg/m doxorubicin. 2 Trasztuzumabbal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja 3 hetenként 100 mg/m , a trasztuzumab hetenkénti adása mellett. A pivotális vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját követő napon adták. A soronkövetkező docetaxel adagokat közvetlenül a trasztuzumab infúzió befejezése után adták be, amennyiben az előző trasztuzumab adag jól tolerálható volt. A trasztuzumab adagjával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. 2 2 Kapecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m 3 hetenként és 1250 mg/m kapecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit egy 1-hetes szünet követt. A kapecitabin dózisának testfelszínnek megfelelő kiszámítását lásd a kapecitabin alkalmazási n előírásában. ű

z

N s

em kissejtes tüdőrák g 2 Nem kissejtes tüdőrák elsővonalbeli keze2lésére a kombinációs terápia ajánlott adagja 75e mg/m docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m ciszplatin követ 30-60 perces infúzióban. Emgy előzetes sikertelen2, platinaalapú kemoterápiás kezelést követően a docetaxel-monoterápiae ajánlott adagja 75 mg/m . ly

é

Prosztatacarcinoma d

M e

etasztatikus, kasztrációrezisztens p2rosztatacarcinoma g A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m . 5 mg prednizon vagy prednnizolon adandó per os naponta kétszer, folyamatosan (lásd 5.1 pont). e

M a

etasztatikus, hormonszenzitív prosz2tatacarcinoma t A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m , 3 hetenként, 6 cikaluson keresztül. 5 mg prednizon vagy

p z

rednizolon adható per os naponta kétszer, folyamaotosan.

Gyomor adenocarcinoma 2 a A b 2 docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m egyórás infúzióban, ezt 1-3 órán át tartó infúzióban 75 mg/m ciszplatin 2követi (mindkettő csak az 1. nmap), majd a ciszplatin infúzió befejezése után 5 napig 750 mg/m /nap 5-fluorouracil 24-órálso folyamatos infúzió következik. A kezelést háromhetente ismétlik. A betegeket a ciszplatin aalkalmazásához antiemetikus premedikációban és megfelelő

h g

idratációban kell részesíteni. Ar hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése végett profilaktikus G-CSF-t kell használni (lásdf omég „Az adag módosítása kezelés közben”).

r

Fej- és nyaki carcinomae

A z

betegeket (a ciszsplatin alkalmazását megelőzően és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidráláysban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében

p g

rofilaktikusó G-CSF-t lehet alkalmazni. A TAX 323 és a TAX 324 vizsgálatban, mindegyik docetaxel karon szereyplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült.

g

• ASugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej és nyaki squamosus sejtes carcinoma („squamous cell carcinoma of the head neck” – SCCHN) indukciós kezelésében a docetaxel ajánlott adagja 2 2 75 mg/m egyórás infúzióban, melyet 75 mg/m ciszplatin egyórás infúziója követ az első 2 kezelési napon, majd 5-fluorouracil 750 mg/m /nap folyamatos infúziója következik 5 napon keresztül. Ez a kezelési séma 4 cikluson keresztül háromhetente ismétlendő. A kemoterápiás kezelést követően a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük.

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A lokálisan előrehaladott (tehnikailag nem reszekábilis, sebészetileg kis valószínűséggel gyógyítható és szervmegőrző célú) fej- és nyaki squamosus sejtes carcinomában (SCCHN) 2 szenvedő betegek indukciós kezelésében, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m egyórás 2 intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m ciszplatin 30 perces – háromórás

2 intravénás infúziója követ, végül naponta 1000 mg/m 5-fluorouracil követi, folyamatos infúzióban az 1.-től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismétlik, 3 kezelési cikluson keresztül. A kemoterápiát követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az adag módosítása kezelés közben Általánosságban 3 A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mmt. Azoknál a be3tegeknél, akiknél a docetaxel-kezelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig n 500 sejt/mm alatti neutrophil granulocytaszám, súlyos vagy kum2ulatív bőrelváltozás, illetve súlűyos

• 2 z 2

perifériás ne2uropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m ről 75 mg/m -re és/vagy 7s5 mg/m - 2 ről 60 mg/m -re kell csökkenteni. Amennyiben 60 mg/m dózis mellett továbbra is fennállgnak ezek a reakciók, akkor abba kell hagyni a kezelést. e

m

Az emlőcarcinoma adjuváns kezelése e Meg kell fontolni a G-CSF primer profilaktikus alkalmazását azoknál a betegelkynél, akik emlőcarcinoma miatti docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuéváns kezelésben részesülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/vagy neudtropeniás fertőzés alakul ki,

2 e

a docetaxel dózisát az összes soron következő ciklusban 60 mg/m -reg kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek andagját 60 mg/m²-re kell csökkenteni. e

C a

iszplatinnal kombinációban 2 t Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m docetaxaelt kaptak ciszplatinnal kombinációban és

z3

akiknek a minimális thrombocytaszám 25 000 sejt/mom alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropenia vagy egyéb súlyos, ne mh hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a 2 következő ciklus során 65 mg/m -re kell csökkaenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási eblőírást.

m

Kapecitabin kombináció esetén lo

• A kapecitabin adagolásánaka módosítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában.

• g

Amennyiben először lépr fel 2-es fokozatú toxicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabinf-okezelés megkezdésekor is fennáll, akkor a kezelést a toxicitás

0

-1-es fokozatúvá rmérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kzezelés.

• Amennyibens aciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel

3-as fokozyatú toxicitás, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell

g 2

halaszótani, majd a továbbiakban a docetaxel-kezelést 55 mg/m -es dózissal kell folytatni.

• Bármyely további toxicitás fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel

a dgagolását abba kell hagyni.

A

A trasztuzumab adagjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinációban Amennyiben a G-CSF adása ellenére lázas neutropeniás esemény, elhúzódó neutropenia vagy 2 neutropeniás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m -re kell csökkenteni. Amennyiben egymást követő szövődményes neutropeniás események fordulnak elő, a docetaxel 2 adagját 60-ról 45 mg/m -re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel 2 adagját 75-ről 60 mg/m -re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik 3 3 újra 1500 sejt/mm fölé és a vérlemezkék száma nem emelkedik újra 100 000 sejt/mm fölé, a betegeket nem szabad újabb docetaxel kezelési ciklusoknak kitenni. Amennyiben ezek a toxicitások továbbra is fennállnak, a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.4 pont).

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. 3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját stomatitis/mucositis Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, t minden ismételt kezelési ciklusban. n Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagjáűt.

4 z

-es fokozatú Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba,s stomatitis/mucositis miden ismételt kezelési ciklusban. g

M e

ásodik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját.

m

A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megefelelő alkalmazási

e ly

lőírást. é

Az SCCHN pivotális vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szöevődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkegzett, – a profilaktikus védettség

b n

iztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusbean G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6-15. napokon). li

Különleges betegcsoportok: a

z

Májkárosodásban szenvedő betegek o

A 2 h

100 mg/m docetaxel-monoterápia során nyaert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzaminbáz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szeresme fölé emelkedett, és az alkalikus fosz2fatázszint pedig 2,5-szer magasabb a normálérték felső határánloál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a sazérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALAT- és ASAT-szringt 3,5-szer, az alkalikus foszfatáz szint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt oaz adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. f gyomor adenocarcinoemában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálzatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT

( s

ASAT) szintje ay normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felgső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát ómeghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése –

e y

setükbegn a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban

s

zenAvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A Docetaxel Teva biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek nasopharyngealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A Docetaxel Teva-nak gyermekeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prostatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharyngealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása.

Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. t

n

A docetaxelt nem szabad alkalm3azni olyan betegeknél, akiknél a kiindulási neutrophil ű granulocytaszám 1500 sejt/mm alatt van. z

s

g

Rendelkezésre álló adatok hiányában a docetaxelt tilos súlyos májkárosodásban szenvedeő betegeknél alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont). m

e

A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait isl yfigyelembe kell venni.

é

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvdintézkedések

e

mlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxeln alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 1 6e mg (pl. naponta kétszer 8 mg) exametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyaadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérséketlhető. Prosztatacarcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órávaal és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd

4 z

.2 pont). o

Hematológia a

b

A docetaxel leggyakoribb mellékhatása ma neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a

1. napon éri el a mélypontot, de ez azl oidőszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

A docetaxel-terápiában részesülőg valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehetr újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visfsozatér (lásd 4.2 pont).

r

e 3, A docetaxel-kezelés szorán jelentkező súlyos neutropenia (<500 sejt/mm hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). y

g

zoknál a ybetegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas ne ugtropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSFkezeAlésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szorosmegfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül t túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgnáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb ű elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását.z A

s s

úlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generaligzált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, ne m kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxelelel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés solyrán kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeketé a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. d

e

B g

őrreakciók n

e

egfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a taalp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért ktiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vaezettek (lásd 4.2 pont).

z

o

Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutan ehous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermálias nekrolízist (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kbezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoroms megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, mleog kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását.

a

olyadékretenció r

A

súlyos folyadékretenciórban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatet kell tartani.

z

s

Légzőrendszeri zyavarok

g

kut respiyratórikus distressz szindrómát, interstíciális pneumoniát/pneumonitist, interstíciális tüdőbet egséget, pulmonális fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehAetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonális tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxelkezelés megszakítása. A korai támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxelkezelés folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni. Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100 mg/m docetaxel-monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5-

szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák 2 emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az SGPT (ALAT) és SGOT (ASAT) értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az (SGPT ALAT) és/vagy az SGOtT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a n normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normáléűrték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkzentése, setükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. Májkárosodásban szgenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel-kezelésben részesülő betegekre vonatkeozó adatok nem állnak rendelkezésre. m

e

Vesekárosodásban szenvedő betegek ly

é

Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesdekárosodásban szenvedő

b e

etegek esetén. g

n

Idegrendszer e

S a

úlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökktentését igényli (lásd 4.2 pont).

a

K z

ardiotoxicitás o

Szívelégtelenség kialakulását figyelték meg azaoknál a betegeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin bvagy epirubicin)-tartalmú kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálmos kimenetelű (lásd 4.8 pont).

Amennyiben a betegnél trasztuzugmabbal kombinált docetaxel-kezelést terveznek, előzetesen kardiális állapotfelmérést kell végezni. Ar kardiális állapotot a kezelés során mindvégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapbanf) oelősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. ovábbi részleteket lásd ar trasztuzumab alkalmazási előírásában.

e

K z

amrai arrhythmias, beleértve a kamrai tachycardia (néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doyxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó etegeknél. (ólásd 4.8 pont). Előzetes kayrdiológiai vizsgálat javasolt.

g

SzemAbetegségek Docatexellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, a docetaxel-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni (lásd 4.8 pont). Második elsődleges rosszindulatú daganatok Második elsődleges rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid

leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második elsődleges rosszindulatú daganatokat (lásd 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első és a második ciklust követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízisszindróma kockázata (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése. Egyéb A kezelés ideje alatt gondoskodni kell, mind férfiak, mind nők esetén a fogamzásgátlásról, illetve t

f n

érfiak esetén még legalább további 6 hónapig a kezelés befejezését követően (lásd 4.6 pont). ű

z

E s

rős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodong, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd e4.5 pont).

m

A

z emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetések e

Szövődményes neutropenia é Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúzódó nedutropenia, lázas neutropenia agy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése válhat szgükségessé (lásd 4.2 pont).

n

Gyomor-bélrendszeri szövődmények e

N li

eutropeniával vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdalom, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos gyomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet haladétkatalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell.

a

P z

angásos szívelégtelenség o A kezelés alatt és a követési periódusban is szük shéges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokaoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pbangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). m

4 vagy több pozitív nyirokcsomó a

M g

ivel az azoknál a betegeknél érszlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disefaose free survival, DFS), sem a teljes túlélés (overall survival, OS)

t

ekintetében nem volt statrisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezeleés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben

b z

izonyított (lásd 5.1s pont).

I g

dősek ó

Óvatoss ágg szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor KorlAátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztatacarcinoma vizsgálatban (TAX 327) 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális ödéma gyakorisága ≥10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál.

Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt betegt közül (221 beteg a III. fázisú vizsgálatban és 79 beteg a II. fázisú vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vnagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkel ű összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. z

A s

következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniágs fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb betegekkeel összehasonlítva. m TCF-vel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. e

Segédanyagok é Etanol d

E e

z a készítmény 181 mg alkoholt (vízmentes etanol) tartalmaz mindgegyik injekciós üvegben (25,1% (m/m)).. n

e

A 2 li

készítmény 100 mg/m -es dózisát 70 ttkg-os felnőtt esetéan alkalmazva, a szervezetben 23 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez, amely körülbelül 4 mg/100 tml véralkoholszint-emelkedéshez vezethet. Összehasonlításképpen, felnőttek esetén egy pohár bor vaagy 500 ml sör elfogyasztása után körülbelül

5 z

0 mg/100 ml-es véralkoholszint várható. o Mivel a készítményt általában lassan, 1 órán ker ehsztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik.

a

A készítmény együttes alkalmazása propilénbglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethet és memllékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációs kapacitásl oesetén.

a

A g

lkoholprobléma esetén a készrítmény ártalmas.

erhes vagy szoptató nőkr és gyermekek esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó.

e

F z

igyelembe kell vesnni a központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hatásokat.

4 g

.5 Gyógyószerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készí tgményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása.

A

Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. CYP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4 gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4

pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49% os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium-valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxtin kötődésére. n

A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nemz

b s

efolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplagtin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegye 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek. m

e

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás ly

é

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél d

e

A g

kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmnazni.

e

T li

erhesség a

t

A docetaxel terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áall rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy

a z

docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxiocus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxikus gy óhgyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Ezért a docetaxelt anem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen javallt. b

m

A fogamzásképes nőknek azt kell tanláocsolni, hogy ne legyenek terhesek docetaxel-kezelés alatt, de ha mégis teherbe esnek, akkor azonnaal értesítsék a kezelőorvosukat.

Szoptatás fo

r

A docetaxel lipofil anyaeg, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe.

A z

szoptatott csecsesmőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatást fel kellyfüggeszteni.

g

T ó

ermékenység

g

NemA klinikai vizsgálatokban a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ennek megfelelően docetaxel-kezelésben részesülő férfiak számára a kezelés ideje alatt és azt követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés, és javasolt tanácsot kérni a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A gyógyszerkészítményben található alkohol mennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt

lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Lehetséges vagy valószínű docetaxel alkalmazásával összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kezelési adatokból származnak: 2 2

• 1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.
• 258 doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.
• 406 ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. t
• 92 trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. n
• 255 kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. ű
• 332 (TAX 327) prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben résszesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vanngak feltüntetve). e

• 1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), d omxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). ly

• 300 gyomor adenocarcinomában szenvedő (III. fázisú vizsgálatban 2é21 beteg és II. fázisú

vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombináelt docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős ngemkívánatos események vannak feltüntetve). n

• 174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedő, ciszpla teinnal és 5-fluorouracillal kombinált

ocetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel ösaszefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). t

• 545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonnal vagy aprednizolonnal, és ADT-vel kombinált

d z

ocetaxel-kezelésben részesült beteg. o

Ezeket a reakciókat az NCI Egységes Toxicitáasi Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), továbbáb a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően írták le. A gyakoriságok meghatározása ma következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka l(o≥1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakaoriság nem állapítható meg).

Az egyes gyakorisági kategófroiákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek

m

egadásra. r

e

A z

kizárólag docetaxselre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely reverzíbilisy volt és nem kumulatív; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos

g 3

neutropenia (ó<500 sejt/mm ) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, yhasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetax eglt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák.

A

Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel-monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (≥5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását).

Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, t nehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcns vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). ű

z

I s

degrendszeri betegségek és tünetek g

e

Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4 .m2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia veagy az égő fájdalom jellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség jellemzi.l y

é

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei d

e

R g

everzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokozata általnában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a lábon é se a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb

s li

zindrómát is),valamint a karon, az arcon és a mellkason jealentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek meg. Ritktábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxeal-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához

v z

ezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körömrendoellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemzi. h

a

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellbépő reakciók

m

Az infúzió beadási helyén kialakult elvoáltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio, gyulladás, bőrpír vagy bőrszárazsága, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. olyadékretenciót, beleértve olyran eseményeket, mint perifériás ödéma, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadékgyülemfo, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás ödéma

r

endszerint az alsó végtagrokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után válhat generalizálttá. Ae folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd

4 z

.4 pont). s

A g

mellékhatáósok táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában docetaxel 100 mg/m² monoterápia esetén y

g

MedADRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: G4 neutropeniával parazitafertőzések 5,7%; beleértve a összefüggő fertőzés szepszist és a (G3/4: 4,6%) tüdőgyulladást is, melyek 1,7%-a halálos kimenetelű volt)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Thrombocytopenia nyirokrendszeri 76,4%); (G4: 0,2%) betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros t betegségek és tünetek neuropathia (G3: n 4,1%); ű

P z

erifériás motoros s neuropathia (G3/4: g 4%); e Ízérzés zavara (súlyos: m 0,07%) e Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: lySzívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) é ünetek e Érbetegségek és Hypotonia; g tünetek Hypertonia; n aemorrlhiagia Légzőrendszeri, Dyspnoe (súlyos: a

m t

ellkasi és 2,7%) a mediastinalis z betegségek és tünetek o

E h

mésztőrendszeri Stomatitis (G3/4: Székrekedés (súlyos: Oesophagitis (súlyos: betegségek és tünetek 5,3%); a 0,2%); 0,4%)

H b

asmenés (G3/4: 4%); Hasi fájdalom (súlyos

H m

ányinger (oG3/4: 4%); 1%); Hányás (Gl3/4: 3%) Gastrointestinalis

a v

g érzés (súlyos: 0,3%) bőr és a bőr alatti Aloopecia; szövet betegségei és B főrreakció (G3/4: ünetei e 5,9%); z Köröms rendellenességek g súlyos: 2,6%) A csont- és ó Myalgia (súlyos: 1,4%) Arthralgia

i y

zomrendgszer, valamint a kötős zövet betegségei s tünetei

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális eredetű

11,2%); mellkasi fájdalom Fájdalom (súlyos: 0,4%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Laboratóriumi és egyéb G3/4 bilirubinszint vizsgálatok eredményei emelkedése a vérben (<5%); G3/4 alkalikus foszfatáz-szint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 SGOT (ASAT)-szint emelkedése (<3%); t G3/4 SGPT n (ALAT)-szint ű emelkedése (<2%) z

s

2 g

Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában docetaxel 100 mg/m monoterápia eseténe

m

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek e Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniá-val. ly

é

Idegrendszeri betegségek és tünetek d

2 e

100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatásogk a betegek 35,3%–ánál reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán revenrzíbilisek voltak.

e

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei a Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis aloptecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások

7 a

3%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. z

o

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő rehakciók 2 A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózais medián értéke több mint 1000 mg/m , a folyadékretenció reverzíbilissé válásáig elteblt idő medián értéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kmezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre

lo 2)

tolódik (a kumulatív dózis medián értéke: 818,9 mg/m a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva ( a 2 a kumulatív dózis medián értékeg: 489,7 mg/m ), bár egyes betegeknél a kezelés elején is jelentették.

r

A o 2 mellékhatások táblázatos fösszefoglalása nem kissejtes tüdőcarcinomában docetaxel 75 mg/m monoterápia esetén r

e

z

MedDRA – szervrsendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

y m

g ellékhatások

Fertőző betegóségek és Fertőzések (G3/4: 5%) parazitaferytőzések érképzőszervi és Neutropenia (G4: 54,2%); Lázas neutropenia nyiroAkrendszeri betegségek és Anaemia (G3/4: 10,8%); tünetek Thrombocytopenia (G4: 1,7%) Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység (nem súlyos) tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Perifériás szenzoros neuropathia Perifériás motoros neuropathia tünetek (G3/4: 0,8%) (G3/4: 2,5%) Szívbetegségek és a szívvel Arrhythmia (nem súlyos) kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Hypotonia

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 3,3%); Székrekedés tünetek Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia; Köröm rendellenességek betegségei és tünetei Bőrreakció (G3/4: 0,8%) (súlyos: 0,8%) A csont- és izomrendszer, Myalgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: 12,4%); t alkalmazás helyén fellépő Folyadékretenció (súlyos: n reakciók 0,8%); ű

F z

ájdalom s Laboratóriumi és egyéb G3/4 emelkedett biglirubin-szint vizsgálatok eredményei a vérben (<2%) e

m

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel koembinált, 75 mg/m dózisú docetaxel-terápia esetén ly

é

edDRA – Nagyon gyakori Gyakori e Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások g mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 7,8%) n

p e

arazitafertőzések li Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: ta nyirokrendszeri 91,7%); a betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 9,4%); z Lázas neutropenia; o

T h

hrombocytopenia (G4: 0,8%) a mmunrendszeri m Túlérzékenység (G3/4: betegségek és tünetek lo 1,2%) Anyagcsere- és a Anorexia táplálkozási betegségek rg és tünetek o

I f

degrendszeri rP erifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek e neuropathia (G3: 0,4%) neuropathia (G3/4: z 0,4%)

S s

zívbetegségek éys a Szívelégtelenség; szívvel kapcsolgatos Arrhythmia (nem tünetek ó súlyos) rbeteg sgégek és Hypotonia tünetAek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Köröm
tünetei	rendellenességek

(súlyos: 0,4%); Bőrreakció (nem súlyos) A csont- és Myalgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei t Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: A beadást követő helyi n alkalmazás helyén 8,1%); reakciók ű ellépő reakciók Folyadékretenció s (súlyos: 1,2%); g Fájdalom e Laboratóriumi és egyéb G3/4 emelkedett G3/ 4m emelkedett SGOT vizsgálatok eredményei bilirubinszint a vérben (AeSAT)-szint (<1%); (<2,5%); lyG3/4 emelkedett SGPT G3/4 alkalikus é (ALAT)-szint (<1%)

f d

oszfatáz-szint e emelkedése a végrben (<2,5%) n

e

mellék2hatások táblázatos összefoglalása nem kissejtes tüadőcarcinomában ciszplatinnal kombinált, 75 mg/m dózisú docetaxel-terápia esetén t

a

z

MedDRA – Nagyon gyakori oGyakori Nem gyakori

s h

zervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 5,7a%)

p b

arazitafertőzések

V m

érképzőszervi és Neutropeniao (G4: Lázas neutropenia nyirokrendszeri 51,5%); l

b a

etegségek és tünetek Anaemgia (G3/4: 6,9%);

T r

horombocytopenia ( Gf4: 0,5%) mmunrendszeri e Túlérzékenység (G3/4: betegségek és tünetekz 2,5%) Anyagcsere- és s Anorexia

t y

áplálkozási begtegségek és tünetek ó

I y

degrendgszeri Perifériás szenzoros betegsé gek és tünetek neuropathia (G3: ,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia (G3/4: tünetek 0,7%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés betegségek és tünetek 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Köröm
tünetei	rendellenességek

(súlyos: 0,7%); t Bőrreakció (G3/4: n 0,2%) ű

A z

csont- és Myalgia (súlyos: 0,5%) s izomrendszer, valamint g a kötőszövet betegségei e és tünetei m Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: A beadást követő helyi e alkalmazás helyén 9,9%); reakciók; ly fellépő reakciók Folyadékretenció Fájdalom é súlyos: 0,7%); e Láz (G3/4: 1,2%) g Laboratóriumi és egyéb G3/4 emelkednett G3/4 emelkedett SGOT izsgálatok eredményei bilirubinl-is zint a vérben (ASAT)-szint (0,5%);

(2,1%)a;	G3/4 alkalikus
G3/4 temelkedett SGPT	foszfatáz-szint
zALAT)-szint (1,3%);	emelkedése a vérben

o (0,3%)

a

b

m

a

r

e

z

s

g

g

A

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú docetaxel-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G4: 32%);
nyirokrendszeri betegségek és	Lázas neutropenia (beleértve a
tünetek	lázas neutropeniát antibiotikum

alkalmazásával) vagy neutropeniás szepszist Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia t Idegrendszeri betegségek és Paresthesia; fejfájás; ízérzés n tünetek zavara; Hypoaesthesia ű

S z

zembetegségek és szemészeti Fokozott könnyezés; s tünetek kötőhártyagyulladás g Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenseég kapcsolatos tünetek m Érbetegségek és tünetek Lymphoedema e

L ly

égzőrendszeri, mellkasi és Epistaxis; pharyngolanryngealis mediastinalis betegségek és fájdalom; nasopharingitis; é ünetek dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea e Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger; hasmenés; hányás; g tünetek székrekedés; stomatitis; n

d e

yspepsia; hasi fájdalom li

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; ktiaütés;
betegségei és tünetei	köröm rendellenessaégek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgzia;
valamint a kötőszövet betegségei	végtagfájdalomo; csontfájdalom;

é h

s tünetei hátfájás a Általános tünetek, az alkalmazás Astheniba; perifériás ödéma; Letargia helyén fellépő reakciók pyremxia; kimerültség; nlyoálkahártya gyulladás; fájdalom; ainfluenzaszerű tünetek; mellkasi rg fájdalom; hidegrázás Laboratóriumi és egyéb fo Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei r

e

Lehetséges mellékhatzások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú

d s

ocetaxel-terápiay esetén

g

Szívbetegségóek és a szívvel kapcsolatos tünetek

T y

ünetek kgel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek 2,2%A-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegeknél a hematológiai toxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adat valószínűleg alulértékelt, 2 mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és

docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú docetaxel-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Fertőző betegségek és Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések <1%) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 63%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 10%) 3%) t

n

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Anorexia (G3/4: 1%); Dehidráció (G3/4: 2%ű)

é z

s tünetek Csökkent étvágy s Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Szédülés; g Paresthesia (G3/4: <1%) Fejfájás (G3/e4: <1%); Perifériá s mneuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés e Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis Dyslpynoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és tünetek fájdalom (G3/4: 2%) Kéöhögés (G3/4: <1%);

dE

e pistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 18%); g Gyomortáji fájdalom; Hasmenés (G3/4: 14%)n; Szájszárazság ányinger (G3/4: l6i%); Hányás (G3/4: 4a%);

S t

zékrekedés a(G3/4: 1%); Hasi fájdalzom (G3/4: 2%); Dyspepsoia bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kéz-l áb szindróma (G3/4: Dermatitis; és tünetei 24%a); Erythemás kiütések (G3/4:

b <

Alopecia (G3/4: 6%); 1%);

mK

o öröm rendellenességek Körömelszíneződés (6%); l (G3/4: 2%) Onycholysis (G3/4: 1%)

A a

csont- és izomrendszer, valamgint a Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4:

k r

ötőszövet betegségei és tüneotei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); f Hátfájás (G3/4: 1%)

Á r

ltalános tünetek, az alekalmazás helyén Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; fellépő reakciók z Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom s Kimerültség/gyengeség g G3/4: 5%); ó Perifériás ödéma (G3/4:

y 1

g %) Laborat óriumi és egyéb vizsgálatok Súlycsökkenés;

e A

redményei G3/4 emelkedett bilirubinszint a vérben (9%)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dózisú docetaxel-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%); Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: 0,6%) t Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Anorexia (G3/4: 0,6%) n és tünetek ű

I z

degrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Perifériás motoross neuropathia (G3: 1,2%); neuropathia (G3g/4: 0%) Ízérzés zavara (G3/4: 0%) e Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott kmönnyezés (G3/4: 0,6%) e

S y

zívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Csölkkent balkamra funkció tünetek (Gé3/4: 0,3%)

L d

égzőrendszeri, mellkasi és e Epistaxis (G3/4: 0%); mediastinalis betegségek és tünetek g Dyspnoe (G3/4: 0,6%); n Köhögés (G3/4: 0%)

E e

mésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: l2i,4%); Hasmenés (G3/t4a: 1,2%); Stomatitis/phaaringitis (G3/4: 0,9%); z Hányás (oG3/4: 1,2%) bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3/4: 6%); Bőrkiütés hámlással (G3/4:

é a

s tünetei Kbörömrendellenességek 0,3%); m(nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint al o Arthralgia (G3/4: 0,3%); kötőszövet betegségei és tünetei a Myalgia (G3/4: 0,3%) Általános tünetek, az alkalmazársg helyén Kimerültség (G3/4: 3,9%); fellépő reakciók o Folyadékretenció (súlyos:

f 0

r ,6%)

e

A mellékhatások táblzázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy

m s

etasztatikus horymo2nszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vel kombinált 75 mgg/m dózisú docetaxel-terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat)

M y

edDR gA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

A mellékhatások

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); betegségek és tünetek Anaemia Lázas neutropenia (G3-4: 15%)

Immunrendszeri betegségek és tünetek	Túlérzékenység (G3-4: 1%)
Endokrin betegségek és tünetek	Diabetes (G3-4: 1%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek	Anorexia

és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia (G3: 1%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Szédülés neuropathia (≥G3: 2%) a Fejfájás Szembetegségek és szemészeti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Hypotensio (G3: 0%) tünetek Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoea (G3: 1%) Pharyngitis (G3: 0%) mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés (G3: 0%) Felső légúti fertőzés (G3: 1%) t Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés (G3: 3%) Hányás (G3: 1%) n Stomatitis (G3: 0%) ű

S z

zékrekedés (G3: 0%) s Hányinger (G3: 1%) g Dyspepsia e Hasi fájdalom (G3: 0%) m Flatulencia e A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3: 3%) a Bőrlkyiütés és tünetei Körömrendellenességek é G3: 1%) e A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia g kötőszövet betegségei és tünetei n

Á e

ltalános tünetek, az alkalmazás helyén Letargia (G3-4: 2%li); Láz (G3: 1%) fellépő reakciók Influenzaszerű taünetek (G3: Oralis candidiasis

0 t

%) a Hypocalcaemia (G3: 0%) Asthenia (Gz3: 0%) Hypophosphataemia (G3-4: Folyadékoretenció 1%)

h H

ypokalaemia (G3: 0%)

a a

GETUG AFU15 vizsgálatból b

m

a

r

e

z

s

g

g

A

A mellékhatások táblázatos összefoglalása doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált, 75 mg/m² dózisú docetaxel adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok.

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 2,4%) parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés (G3/4: 2,6%) Vérképzőszervi és Anaemia (G3/4: 3%); nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: betegségek és tünetek 59,2%); t Thrombocytopenia n (G3/4: 1,6%); ű Lázas neutropenia z

( s

G3/4: NA) g Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: e betegségek és tünetek 0,6%) m Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: 1,5%) e táplálkozási betegségek ly és tünetek é

I d

degrendszeri Ízérzés zavara (G3/4: Perifériás motorose Ájulás (G3/4: 0%); betegségek és tünetek 0,6%); neuropathia (G3g/4: 0%) Neurotoxicitás (G3/4: Perifériás szenzoros n 0%);

e A

neuropathia (G3/4: li luszékonyság (G3/4: <0,1%) a 0%) Szembetegségek és Kötőhártyagyulladás Fokotzott zemészeti tünetek (G3/4: <0,1%) kzönnytermelés (G3/4: o<0,1%)

S h

zívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: szívvel kapcsolatos a 0,2%)

t b

ünetek

É m

rbetegségek és Hőhullámoko (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4: tünetek 0,5%) l Phlebitis (G3/4: 0%) 0%)

L a

égzőrendszeri, g Köhögés (G3/4: 0%)

m r

ellkasi és o mediastinalis f

b r

etegségek és tünetek e Emésztőrendszeri z Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetsek 5,0%); 0,4%)

y S

g tomatitis (G3/4: ó 6,0%);

y H

g ányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: ,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőrrendellenességek

(G3/4: 0,6%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,4%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

A csont- és Myalgia (G3/4: 0,7%); izomrendszer, valamint Arthralgia (G3/4: a kötőszövet betegségei 0,2%) és tünetei A nemi szervekkel és Amenorrhoea (G3/4: az emlőkkel NA) kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Asthenia (G3/4: alkalmazás helyén 10,0%); t fellépő reakciók Láz (G3/4: NA); n Perifériás oedema ű

( z

G3/4: 0,2%) s Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás (G3/4: g vizsgálatok eredményei 0%) e Súlycsökkenés (G3/4: m 0,2%) e

L é 2 ehetséges mellékhatások doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombináldt, 75 mg/m dózisú docetaxel adjuváns terápia esetén nyirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyirokcsomeó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél g

n

I e

degrendszeri betegségek és tünetek li A TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathiaa a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%),t és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A övetési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TzAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenz ohros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karoan 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észlmeltek perifériás szenzoros neuropathiát.

S a

zívbetegségek és a szívvel kapcsgolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TACr-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3%)

a fo

lakult ki pangásos szívelé gtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minrden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon

2 e

beteg, míg a FAC-kzaron 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vsizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %)

a y

lakult ki panggásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő ó10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg myeghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél

( g

0,2%) észeltek pangásos szívelégtelenséget.

A

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak

alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek.Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karotn 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. n

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók z

A s

TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterágpia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (1e6,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési p emriódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a eFAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. ly A TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és aé kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél d(1,5%), és a FAC-karon

7 e

36 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési pergiódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-knaron pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. e TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezadődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 2t36 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a köavetési periódus végén (tényleges átlagos

k z

övetési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%)o, a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. h

a

A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oebdemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 bemtegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a köveltoési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnéal sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt

m g

egfigyelhető. r Lymphoedema, mely a kezefléos alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon

2

betegnél (0,4%) perziszrtált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnéle (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek.

A z

stheniát, mely a ksezelés alatt kezdődött és a a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%y), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus

v g

égén a TACó-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető.

Akut leu gkaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0.1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,2%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem.

Neutropeniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer G-CSF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF Primer G-CSF

profilaxis nélkül profilaxissal

(n = 111) (n = 421)

n (%) n (%) t

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) 135 (32,1) n Lázas neutropenia 28 (25,2) 23 (5,5) ű

N z

eutropeniás fertőzés 14 (12,6) 21 (5,0s) Neutropeniás fertőzés (3-4-es fokozat) 2 (1,8) 5 (1,g2)

e

A mellékhatások táblázatos összefoglalása gyomor adenocarcinomában ciszplatinn aml és 2 5-fluorouracillal kombinált 75 mg/m dózisú docetaxel-terápia esetén e

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyaékori mellékhatások

m d

ellékhatások e

Fertőző betegségek és Neutropeniás fertőzés; g parazitafertőzések Fertőzés (G3/4: 11,7%) n

V e

érképzőszervi és Anaemia (G3/4: 20,9%); li nyirokrendszeri betegségek és Neutropenia (G3/4: 83a,2%);

t t

ünetek Thrombocytopenia a(G3/4: 8,8%); z Lázas neutropeonia

I h

mmunrendszeri betegségek és Túlérzékenység (G3/4: 1,7%) tünetek a nyagcsere- és táplálkozási Anomrexia (G3/4: 11,7%) betegségek és tünetek lo Idegrendszeri betegségek és aPerifériás szenzoros Szédülés (G3/4: 2,3%); tünetek rg neuropathia (G3/4: 8,7%) perifériás motoros neuropathia o (G3/4: 1,3%)

S f

zembetegségek és szemérs zeti Fokozott könnyezés (G3/4: 0%) tünetek e A fül és az egyensúlyz-érzékelő Halláskárosodás (G3/4: 0%)

s s

zerv betegségei yés tünetei Szívbetegségekg és a szívvel Arrhythmia (G3/4: 1,0%) kapcsolatos tóünetek

E y

mészt őgrendszeri betegségek és Hasmenés (G3/4: 19,7%); Székrekedés (G3/4: 1%); tünetAek Hányinger (G3/4: 16%); Emésztőrendszeri fájdalom Stomatitis (G3/4: 23,7%); (G3/4: 1%); Hányás (G3/4: 14,3%) Oesophagitis/dysphagia/odynop hagia (G3/4: 0,7%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia (G3/4: 4%) Bőrkiütés viszketéssel (G3/4: betegségei és tünetei 0,7%); Körömrendellenességek (G3/4: 0,7%); Hámlás (G3/4: 0%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Általános tünetek, az alkalmazás Letargia (G3/4: 19%); helyén fellépő reakciók Láz (G3/4: 2,3%); Folyadékretenció (súlyos/életveszélyes 1%) Lehetséges mellékhatások gyomor adenocarcinomában ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált, 2 75 mg/m dózisú docetaxel-terápia esetén Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 17,2%-ánál, illetve 13,5%-ánál fordultak elő, t függetlenül az alkalmazott G-CSF-től. A betegek 19,3%-ánál alkalmazták a G-CSF-t másodlagos n profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%-ban). Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betűegek 12,1%-ánál, illetve 3,4%-ánál fordult elő, amikor a betegeknél profilaktikus G-CSF kezelést z lkalmaztak, és a betegek 15,6%-ánál illetve 12,9%-ánál fordult elő profilaktikus G-CSF kgezelés nélkül (lásd 4.2 pont). e

m

A mellékhatások táb2lázatos összefoglalása fej és nyaki carcinomában, ciszplatinneal és 5-fluorouracillal kombinált 75 mg/m -es dózisú docetaxel-terápia esetén ly

é

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) d

e

g

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori n Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellék heatások mellékhatások

ertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 6,3%); a parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés t

J a

ó-, rosszindulatú és nem z Daganatos fájdalom meghatározott daganatok o (G3/4: 0,6%) (beleértve a cisztákat és h polipokat is) a

V b

érképzőszervi és Neutropenia (G3/4: Lázas neutropenia nyirokrendszeri betegségek 76,3%); Amnaemia

é lo

s tünetek (G3/4a: 9,2%); Thgrombocytopenia (Gr3/4: 5,2%);

I fo

mmunrendszeri Túlérzékenység (nem betegségek és tünetek r súlyos)

A e

nyagcsere- és z Anorexia (G3/4: 0,6%) táplálkozási betegsésgek és

t y

ünetek g Idegrendszerói betegségek Dysgeusia/parosmia; Szédülés

é y

s tünetegk Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4:

A 0

,6%)

Szembetegségek és	Fokozott könnyezés;
szemészeti tünetek	Conjunctivitis
A fül és az egyensúly-	Halláskárosodás

érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Myocardialis ischaemia Arrhythmia szívvel kapcsolatos tünetek (G3/4: 1,7%) (G3/4: 0,6%) Érbetegségek és tünetek Vénás rendellenességek (G3/4: 0,6%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés; betegségek és tünetek 0,6%); Oesophagitis/dysphagia

Stomatitis (G3/4:	/odynophagia (G3/4:
4,0%);	0,6%); Hasi fájdalom;
Hasmenés (G3/4:	Dyspepsia;
2,9%);	Gastrointestinalis
Hányás (G3/4: 0,6%)	vérzés (G3/4: 0,6%)

A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia (G3/4: 10,9%) Viszkető bőrkiütés; betegségei és tünetei Száraz bőr; Hámlás (G3/4: 0,6%) t A csont- és izomrendszer, Myalgia (G3/4: 0,6%) n valamint a kötőszövet ű

b z

etegségei és tünetei s Általános tünetek, az Letargia (G3/4: 3,4%); g alkalmazás helyén fellépő Láz (G3/4: 0,6%); e reakciók Folyadékretenció; m Oedema e Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás ly vizsgálatok eredményei é

• d

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát köveetően (TAX 324)

g

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori n Nem gyakori

s e

zervrendszerek mellékhatások mellékhalitások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 3,6%) Neutroapeniás fertőzés

p t

arazitafertőzések a Jó-, rosszindulatú és Dzaganatos fájdalom nem meghatározott o(G3/4: 1,2%)

d h

aganatok (beleértve a cisztákat és polipokat a

i b

1. m

Vérképzőszervi és	Neutropenilao (G3/4:
nyirokrendszeri	83,5%); a
betegségek és tünetek	Anaermgia (G3/4:

12o,4%); T fhrombocytopenia

r(

e G3/4: 4,0%); z Lázas neutropenia

I s

mmunrendszeri y Túlérzékenység betegségek és tgünetek Anyagcsere-óés Anorexia (G3/4:

t y

áplálkozgási betegségek 12,0%)

é

s tüAnetek Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia Szédülés (G3/4: 2,0%); betegségek és tünetek (G3/4: 0,4%); Perifériás motoros Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: neuropathia (G3/4: 0,4%) 1,2%) Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- Halláskárosodás (G3/4: érzékelő szerv 1,2%) betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Szívbetegségek és a Arrhythmia Myocardialis ischaemia szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) tünetek Érbetegségek és Vénás tünetek rendellenességek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Dyspepsia (G3/4: betegségek és tünetek 13,9%); 0,8%); Stomatitis (G3/4: Gastrointestinalis 20,7%); fájdalom (G3/4: 1,2%); Hányás (G3/4: 8,4%); Gastrointestinalis t Hasmenés (G3/4: vérzés (G3/4: 0,4%) n 6,8%); ű

O z

esophagitis/dysphagia s /odynophagia (G3/4: g 12,0%); e Székrekedés (G3/4: m 0,4%) e A bőr és a bőr alatti Alopecia (G3/4: 4,0%); Száraz bőr; ly szövet betegségei és Viszkető bőrkiütés Hámlás é ünetei e A csont- és Myalgia (G3/4: g0,4%) izomrendszer, valamint n

a e

kötőszövet betegségei li és tünetei a Általános tünetek, az Letargia (G3/4: 4,0%); t

a a

lkalmazás helyén Láz (G3/4: 3,6%); z fellépő reakciók Folyadékretenció o

( h

G3/4: 1,2%); Oedema (G3/4: 1,2%a)

L b

aboratóriumi és egyéb Súlycsökkenés Súlygyarapodás

v m

izsgálatok eredményei o

a

o

A forgalomba hozatalt köv eftőtapasztalatok

r

J e

óindulatú, rosszinduzlatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Második elsődlegyes rosszindulatú daganatok (gyakoriság: nem ismert), köztük non-Hodgkin lymphoma jelegntkezését figyelték meg, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganat jelenótkezésével összefüggő daganatellenes szerrel kombinációban alkalmazták. Akut myeloid leukaemia yés myelodysplasiás szindróma jelentkezését figyelték meg (gyakoriság: nem gyakori)

p g

ivotális vizsgálatokban, emlőkarcinomában alkalmazott TAC protokoll esetén.

A

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelőszuppresszió és más hematológiai mellékhatásokat jelentettek. Gyakran szepszissel vagy több szervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravaszkuláris koagulációt (DIC) jelentettek. Immunrendszeri betegségek és tünetek Beszámoltak anaphylaxiás sokk egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről. Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem ismert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióik voltak.

Idegrendszeri betegségek és tünetek Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést is megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek. Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadása alatt és az allergiás reakciókkal összefüggésben fellépő átmeneti látászavarokat (villanások, fényfelvillanások, látótérkiesés) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után reverzíbilisek voltak. Ritkán jelentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszel együtt vagy anélkül, valamint fokozott könnyezéssel járó könnycsatorna elzáródást. Docetaxellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették.

t

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei n Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar és/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről. ű

z

S s

zívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek g Myocardialis infarctus ritka eseteit jelentették. e Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (gyakoriság nem ismert) néha f amtális kimenetelű eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszaefamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. ly

é

Érbetegségek és tünetek d

R e

itkán vénás tromboembóliás esetek előfordulásáról számoltak be. g

n

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek e

R li

itkán akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialias pneumoniát/pneumonitist, interstíciális tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist, valamint esetenként thalálos légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteit jelentettéka azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg

s z

ugárkezelést is kaptak. o

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek a Enterocolitis, beleértve colitis, ischemiás coblitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak be, potenciálisan halálos kimenetellel (gmyakoriság nem ismert). Gastrointestinalis események, beleértlvoe az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is, következtében jelentkező dehydrataio ritka előfordulását jelentették.

I g

leus és bélelzáródás ritka eseterit jelentették.

M

áj- és epebetegségek, illretve tünetek A májgyulladás nagyone ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp

a z

már előzetesen fesnnálló májbetegségben szenvedő betegeknél.

A g

bőr és a bőór alatti szövet betegségei és tünetei Lupus erytyhematosus bőr manifesztációja, hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, és bőrt érintő s úglyos mellékhatások, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TENA), és akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), fordultak elő docetaxel alkalmazása során. Docetaxel-kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elváltozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Permanens alopecia (gyakoriság nem ismert) eseteit jelentették. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Beszámoltak krónikus és akut veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikófaktorok, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása vagy emésztőrendszeri betegségek. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás.

Az injekció beadási helyén az ún. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő, korábbi extravazáció helyén fellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravazáció helyén (gyakorisága nem ismert). A folyadékretenciót nem ísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális ödémát ritkán jelentettek. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdőgyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén. Potenciálisan halálos kimenetelű tumorlízis-szindrómát jelentettek (gyakoriság nem ismert). A csont és izomrendszer betegségei és tünetei t

M n

yositist jelentettek a docetaxel-kezelés során (gyakoriság nem ismert).Feltételezett mellékhatáűsok bejelentése z

A s

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, gmert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelememel lehessen kísérni. m Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatá sokat a hatóság

r e

észére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. ly

é

4.9 Túladagolás d

e

N g

éhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolnásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyez nei, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosboldiása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, perifétriaás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnala G-CSF-kezelést kell kapnia.

E z

gyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó.o

a

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSbÁGOK

m

5.1 Farmakodinámiás tulajdonsálogok

a

Farmakoterápiás csoport: Taxánrogk, ATC kód: L01CD 02

Hatásmechanizmus r

e

A z

docetaxel daganastellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil mikrotubulusokkyá történő felépülését, és gátolja a mikrotubulin szétválását, mely a szabad tubulin mennyiségénekg jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel mikrotubulusokhoz való kötődése nem

b ó

efolyásoljya a protofilamentumok számát.

g

In viAtro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen mikrotubularis hálózat. Farmakodinámiás hatások A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle rágcsáló és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a pglikoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott rágcsáló és emberi transzplantált tumorokkal szemben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Emlőcarcinoma Docetaxel doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) ≥80% esetén 18-70 év közötti betegenél. A pozitív nyirokcsomók szám2a (1-3, 4+) alapjtán történő bes2orolást követően 1491 beteget randomizáltak. Az egyik csoport 50 mg/m doxorubicin nés 2 500 mg/m ciklofoszfam2id adását követően egy órával 75 mg/m docetaxelt (TAC csoport), mígű a 2 2 z másik csoport 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracilt és 500 mg/ms ciklofoszfamidot kapott (FAC csoport). Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal tögrtént 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusbean került beadásra az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azo nm betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagey infekció) lépett fel. A TAC vizsgálati csoportba került betegek antibiotikum profilaxisként napi kélytszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdőédően vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ödsztrogén és/vagy

p e

rogeszteron receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban gnapi 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, nill. a FAC-kezelést kapók 72%-ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtaki elő a részvevő intézményekben. Két interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim ellemzést 3 évvel azutánra tervezték, hogy

a a

betegek fele beválasztásra került. A második interim elemt zést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végaső elemzésre azután került sor, miután minden

b z

eteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akoiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az els őhdleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végponta a teljes túlélés (OS) volt.

b

Végső elemzést végeztek 96 hónapos (mmedián érték) utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmenlotes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. A TAC-kezelésben részesülő betegekanél a 10. évben a relapszusok száma csökkent a FAC-kezelésben

r g

észesülőkkel összehasonlítva (r39% ill. 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,0043). Tíz év elteltévfeol a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TAC-kezelés

e

setén a FAC-kezelésben rrészesülőkkel összehasonlítva (76% ill. 69%), ami 7%-os abszolút halálozási kockázatcsökkenést jzelent (p = 0,002). Mivel az előny a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a DSF, sem az OS szsempontjából nem volt statisztikailag szignifikáns, a pozitív előny/kockázat arány a TAC-kezelésben yrészesülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volt teljes

e g

gészében biózonyított.

Összefo glalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC-karon a FACA-karral összehasonlítva. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés

Beteg Betegek Relatív 95%-os p= Relatív 95%-os p=

alcsoportok száma hazárd* CI hazárd* CI

Poz.

nyirokcsomók

száma

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés

Beteg Betegek Relatív 95%-os p= Relatív 95%-os p=

alcsoportok száma hazárd* CI hazárd* CI

Poz.

nyirokcsomók

száma

Összes 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020 1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746 *az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva.

t

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás, kemoterápiára alkalmas betegek (GEICAM 980n5)

E z

gy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns s alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomában olyan betegek2 esetén, akgik alkalmasak a kemoterápiára. Ezerhatvan, olyan beteget randomizáltak 50 mg/m doxoruebicin és 2 2 500 mg/m cik2lofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m docetaxel (539 be temg a TAC-karon) 2 2 vagy 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracil és 500 mg/me ciklofoszfamid (521 beteg a FAC-karon) adjuváns terápiájaként történő adására, akik operábilliys, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomában szenvednek, és akiknél az 1998-as St. Gallen kritériumoék szerint (tumor méret

> d

2 cm és/vagy negatív ER és PR és/vagy magas szövettani/nuclear gradee (grade 2–3) és/vagy <35 év) magas a relapszus kockázata. Mindkét kezelés háromhetente egy alkaglommal történt, 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravnénás bolusban került beadásra az első napon, háromhetente. Primer profilaxisként G-CSF-kezelé ste rendeltek el a TAC-karon, miután

2 li

30 beteget randomizáltak. A 4-es fokozatú neutropenia, a alázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés incidenciája csökkent azoknál a betegeknél, akik primer Gt-CSF profilaxisban részesültek (lásd 4.8

p a

ont). A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztzrogén és/vagy progeszteron-receptor pozitív tumoros betegek mindkét vizsgálati karon napi 20 mog tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TACkezelésben részesülő betegek 57,3%-ánál, ill. a F hAC-kezelésben részesülők 51,2%-ánál a részvevő intézmények helyi irányelveinek megfelelően adjuváns sugárkezelést alkalmaztak.

b

Egy elsődleges és egy frissített elemzés mkészült. Az elsődleges elemzés akkor készült, amikor az

ö lo

sszes beteg követési ideje 5 évnél hosszabb volt (medián követési idő 77 hónap). A frissített elemzés

a a

kkor készült, amikor az összes bgeteg elérte a 10 éves követési periódust (medián követési idő 10 év és 5 hónap) (kivéve, akiknél DFS/rdisease free survival/ eseményt jelentettek, vagy, ha idő előtt elvesztek

a o

követés során). Az elsődl efges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági vrégpont a teljes túlélés (OS) volt.

e

z

A medián követési speriódus 77. hónapjában a TAC-karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes

t y

úlélés volt kimgutatható, mint a FAC-karon. A TAC-kezelésben részesülő betegeknél 32%-kal csökkent a vóisszaesés kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,68, 95%os CI (0,49y-0,93), p = 0,01). A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben

r g

észesü lő betegeknél 16,5%-kal csökkent a relapszus kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képeAst (relativ hazard = 0,84, 95%-os CI (0,65-1,08), p = 0,1646). A DFS adatok statisztikailag nem voltak szignifikánsak, de a tendencia még mindig a TAC-kezelés javára volt pozitív. A medián követési periódus 77. hónapjában a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a TACkaron, a halálozási kockázatnak a FAC-karon észlelthez viszonyított 24%-os csökkenésével (relatív hazárd = 0,76; 95%-os CI (0,46-1,26), p = 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél a halálozás kockázatának csökkenése 9%-os volt a FAC-kezelésben részesülő betegekéhez képest (relativ hazard = 0,91, 95%-os CI (0,63-1,32)). A túlélési ráta 93,7% volt a TAC-karon, és 91,4% a FAC-karon, a követési idő 8 éves időpontjában, valamint 91,3% a TAC-karon és 89% a FAC-karon a 10 éves követési időpontban.

A TAC-kezelés előny/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC-kezeléshez képest. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 77. hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot): Alcsoportok elemzése – Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (kezelendő/„Intent-to-Treat” analízis)

Beteg alcsoportok Betegek száma a Betegségmentes túlélés

TAC-csoportban Relatív hazárd* 95%-os CI t

Összesen 539 0,68 0,49-0,93 n

Életkor szerinti 1-es ű

k z

ategória s

<50 év 260 0,67 0,43g-1,05 >50 év 279 0,67 0e,43-1,05

Életkor szerinti 2-es m

kategória e

<35 év 42 0,31 ly 0,11-0,89 >35 év 497 0,73 é 0,52-1,01

H d

ormonreceptor e

státusz g

Negatív 195 0,7 n 0,45-1,1

P e

ozitív 344 li0 ,62 0,4-0,97

Tumor mérete a

≤ 2 cm 285 t 0,69 0,43-1,1

> a

2 cm 254 z 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade o

G h

rade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott a

g b

rade is)

G m

rade 2 21o6 0,77 0,46-1,3 Grade 3 2l59 0,59 0,39-0,9

M a

enopauza státusza g

P r

remenopauza o 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza f 254 0,72 0,47-1,12

* r

az 1-nél kisebb relatív haezárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FzAC-kezeléssel összehasonlítva.

s

M y

egtörtégnt a 2009-es St. Gallen-i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegséógmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül

y b

g emutatásra

A

TAC FAC Relatív hazárd

(TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95%-os CI) p-érték Megfelelnek a kemoterápia a relatív indikációinak Nem 18/214 26/227 0,796 0,4593 (8,4%) (11,5%) (0,434 – 1,459) Igen 48/325 69/294 0,606 0,0072 (14,8%) (23,5%) (0,42 – 0,877) TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid

CI = konfidencia intervallum, ER = ösztrogén-receptor PR = progeszteron-receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm-es tumorméret A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral. Docetaxel-monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik az 2 ajánlott, 100 mg/m docetaxelt kapták három hetente egyszer. t

n2 Az alkilálószerre nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze (75 műg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxozrubicin

1 s

4 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét,g p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent ae válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kmezelt beteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 1e5 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangálsyos szívelégtelenség következett be). é

A e

ntraciklinre nem reagáló bet2egeknél a docetaxelt mitomicin-C és vignblasztin kombinációjával 2 hasonlították össze (12 mg/m hat hetente és 6 mg/m három hetennte). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p<0,0001), és a progresszióigi eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapral, p = 0,01).

A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságosasági profilja a II. fázisú vizsgálatok során

é z

szlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). o

Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomaizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és a paklitaxel-terápiát hasonlították össze előrbehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin-kezelésben kellett volna2 részmesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott monoterápiaként, 100 mg/m aldoagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport p a2 aklitaxel-kezelést kapott 175 mgg/m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési protokoll szerinti kezelést háromrhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elfsoődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs

2

5%, p = 0,10) - a docetarxel meghosszabította a progresszióig eltelt medián időt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p<0,01), valamint a túléelés medián idejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p = 0,03).

A z

docetaxel-monotserápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel-csopyortban (23,0%).

g

D ó

ocetaxel ydoxorubicinnal kombinációban

g

Egy Anagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, koráb2ban nem kezelt, metasztatizáló 2 betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT kar), 2 2 illetve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

• A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138.

A progresszióig eltelt medián idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC-karon (95% CI: 27,4-36,0).

• Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon,

p = 0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8-65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2).

Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. t

n

Docetaxel trasztuzumabbal kombinációban ű

z

A s

docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus g emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatoett, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás keze2lés bmen. 186 beteg randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel- (100 mg/me) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztulzyumab docetaxellel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek eélőzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkdalmazott elsődleges módszer

e e

bben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémgia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluorescensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsngálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott ib etegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázaltban vannak összesítve:

D a 1 1

P ocetaxel ész trasztuzumab Docetaxel

araméter

on=92 n=94

Válaszarány h 61% 34% (95% CI) a (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) b 11,4 5,1 (95%-os CI) m (9,2-15,0) (4,4-6,2)

A lo

progresszióig eltelt medián idő ( a 10,6 5,7 hónap) g ( ( r 7,6-12,9) (5,0-6,5) 95%-os CI) o 2 2 A túlélés medián ideje (hón afp) 30,5 22,1 (95%-os CI) r (26,8-nm) (17,6-28,9)

“ e

1nm”: nem megbecsüzlhető vagy még nem érték el teljes analízis csopsort (intent-to-treat, kezelendő)

2 y

A túlélés becsgült medián ideje

Docetaxel ykapecitabinnal kombinációban

g

Egy Amulticentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes citotoxikus kemoterápia – például antraciklint tartalmazó – 2 sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak a docetaxellel (75 mg/m 2 egyórás infúzióban háromhetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba 2 (100 mg/m egyórás infúzióban háromhetente). A túlélés a docetaxel+kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés medián ideje 442 nap volt (docetaxel+kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel+kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel+kapecitabin karban volt jobb (p<0,0001).

A progresszióig eltelt medián idő 186 nap (docetaxel+kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem kissejtes tüdőrák Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel-karon (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat t (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggőn gyógyszerhasználat (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). ű Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1z hét

v s

olt. g

e

Docetaxel platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem ré smzesült betegeknél

e

Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem kissejtes tlüydőrákban (NSCLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzéőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizáltdák: docetaxel (T) 75 mg/m

2 e

egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m 2dózisú ciszplatin (Cigs) követ 30-60 perces infúzióban háromhetenként (TCis); docetaxel (T) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban e 2 (AUC 6 mg/ml×ml) 30-60 perces infúzióban három hetente; ilil etve vinorelbin (V) 25 2mg/m 6-10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus elsől napján adott 100 mg/m ciszplatinnal ombinációban 4 hetenként (VCis). t

a

A z

vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, oa progresszióig eltelt medián időt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza: h

a

bTCis VCis Statisztikai analízis

mn=408 n=404

Összesített túlélés a

( rg

Elsődleges végpont): A túlélés medián idefjoe (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122

r [

97,2%-os CI: 0,937; 1,342]*

1 e

z-éves túlélés (%) 46 41 Különbség: 5,4% s [95%-os CI: -1,1; 12,0] y 2-éves túlélés (%) 21 14 Különbség: 6,2%

g [

ó 95%-os CI: 0,2; 12,3]

A g

progresszióig eltelt medián idő (heteAk) 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 [95%-os CI: 0,876; 1,216] Összesített válaszarány (%): 31,6 24,5 Különbség: 7,1% [95%-os CI: 0,7; 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statifikációs tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegcsoport alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL-5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit.

A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus III. fázsú vizsgálatban (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS≥60, a következő terápiás csoportokba randomizálták: 2

• docetaxel 75 mg/m2 háromhetente, 10 alkalommal t
• docetaxel 30 mg/m 62 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalomnmal
• mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal ű

A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy z rednizolonnal kombinálták, folyamatosan. g

e

Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb telj ems túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású deocetaxel-karon tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll klayron tapasztaltakhoz képest. A különböző docetaxel-karok hatásossági végponjait a kontroll karréal szemben a következő táblázat foglalja össze: d

e

g

Végpont Docetaxel Doncetaxel Mitoxantron

háromhetente ehetente háromhetente

B li

etegek száma 335 a 334 337 A túlélés medián ideje (hónap) 18,9 t 17,4 16,5

9 a

5%-os CI (17,0-21,2) z (15,7-19,0) (14,4-18,6) Relatív hazárd 0,761 o 0,912 -- 95%-os CI (0,619-0,9 3h6) (0,747-1,113) -- † p-érték * 0,00a94 0,3624 -- Betegek száma 2b91 282 300 PSA** válasz arány (%) m45,4 47,9 31,7

9 lo

5%-os CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) p-érték* a 0,0005 <0,0001 --

B rg

etegek száma 153 154 157

F o

ájdalom válasz arány (%) f 34,6 31,2 21,7 95%-os CI r (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9)

p e

-érték* z 0,0107 0,0798 -- Betegek száma s 141 134 137

T y

umor válaszagrány (%) 12,1 8,2 6,6 95%-os CI ó (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) p-érték* y 0,1112 0,5853 --

†R g

éteges log rang-próba *StaAtisztikai szignifikancia küszöb = 0,0175 **PSA: Prosztata specifikus antigén Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a háromhetente adott docetaxelt. A globális életminőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok között.

Metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma STAMPEDE vizsgálat A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra: 2

• Szokásos kezelés + 75 mg/m docetacel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva
• Szokásos kezelés önmagában

A docetaxelt kombinációban alkalmazták napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal t kombinációban alkalmazták, folyamatosan. n A 1776 randomizált beteg közül, 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t ű randomizáltak szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-enz kapták szokásos kezelést önmagában. g

e

Ezeknél a metasztatikus porsztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlél éms szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagábaen kapó csoportban. Ez 19 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinácilóyban alkalmazott szokásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005). é

A e

metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docegtaxel-karon megfigyelt hatássossági eredményeket a kontroll karhoz képest a lenti táblázatn összegzi:

e

prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssela kombinációban alkalmazott docetaxel hatásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prtosztatacarcinómában szenvedő betegeknél STAMPEDE) z

o

Végpont Docetaxel + s zhokásos kezelés Szokásos kezelés önmagában Metasztatikus a 362 724 prosztatacarcinómában b szenvedő betegek száma m

lo 6

Medián teljes túlélés (hónap) 2 43

9 a

5%-os CI g 51-73 40-48 Korrigált relatív hazárd r 0,76

9 o

5%-os CI f (0,62-0,92) p-értéka r 0,005

R e

ecidívamentes túlélzés (Failure-Free survivsal) b

M y

edián (hónapg) 20,4 12 95%-os CI ó 16,8-25,2 9,6-12

g

KorrAigált relatív hazárd 0,66 95%-os CI (0,57-0,76) p-értéka < 0,001 a A p-értéket a valószínűségi hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikációs faktorokhoz igazították (kivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak alapján stratifikálták b Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének első igazolásáig eltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli legalacsonyabb PSA érték 50%-os emelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagy kezelés igazolta); lokális progresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progresszió; csontrendszert érintő esemény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál.

CHAARTED vizsgálat Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba: 2

• ADT + 75 mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
• ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlésést jeletett a docetaxellelt kombinációban alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallnum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003). ű

z

A s

docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzig:

e

A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatássossága metasztatikus, ho rmonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED) e

Végpont Docetaxel + ADT éADT önmagában

B d

etegek száma 397 e 393 Medián teljes túlélés (hónap) g Minden beteg 57,6 n 44,0 95%-os CI 49,1-72,8 e 34,4-49,1

K li

orrigált relatív hazárd 0,61 a -- 95%-os CI (0,47-0,8t0) --

a a

p-érték 0,z0003 -- Progressziómentes túlélés o Medián (hónap) h 19,8 11,6 95%-os CI a 16,7-22,8 10,8-14,3

K b

orrigált relatív hazárd 0,60 -- 95%-os CI m 0,51-0,72 --

p lo

-érték* P<0,0001 --

P a

SA válasz** a 6. hónapnál – N(g%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-értéka* r < 0,0001 --

P fo

SA válasz** a 12. hónapn ál – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8) p-értéka* r < 0,0001 --

K e

asztrációrezisztens zprosztatcarcinoma jelentkezéséig eltelst időb

M y

edián (hónapg) 20,2 11,7 95%-os CI ó (17,2-23,6) (10,8-14,7) Korrigált ryelatív hazárd 0,61 --

9 g

5%-os CI (0,51-0,72) -p-értAéka* <0,0001 -- Klinikai progresszióig eltelt időc Medián (hónap) 33,0 19,8 95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,50-0,75) -p-értéka* < 0,0001 -a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba

• p-érték leíró céllal.

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve. b Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül. c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint). Gyomor adenocarcinoma t

n

Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot végeztek, hogy értékeljék a docetűaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában - beleértve a z

g s

astroesophagealis junkció adenocarcinomáját - szenvedő betegek kezelésénél, akik korábgban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, 2 akiknél a K2PS>70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-f lmuorouracillal (F) 2 (750 mg/m naponta 5 n2apig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napoen) történt, vagy 2 ciszplatinnal 100 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m napolnyta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF-karon és 4 hét a CF-karon. é A TCF-karon az alkalmazott kezelési ciklusok medián száma betegenkéndt 6 volt (1 és 16 között), míg

a e

CF-karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progressgzióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCFkar javára. A teljes túlélés, a mortali táes kockázatának 22,7%-os

c li

sökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt a(p = 0,0201), a TCF kar javára. A hatásossági eredményeket a következő táblázatban foglaltátk össze.

a

A z

docetaxel hatásossága gyomor adenocarocinomában szenvedő betegek kezelésében

Végpont a TCF CF

b n=221 n=224 A progresszióig eltelt medián midő

( o

hónap) l 5,6 3,7 (95%-osCI) a (4,86-5,91) (3,45-4,47)

R rg

elatív hazárd 1,473

( o

95%-os CI) f (1,189-1,825) *p-érték r 0,0004

A e

túlélés mzedián ideje (hónap) 9,2 8,6 (95%-os sCI) (8,38-10,58) (7,16-9,46)

2 y

évegs becsült érték (%) 18,4 8,8 Reólatív hazárd 1,293 (y95%-os CI) (1,041-1,606)

g*

p-érték 0,0201 A Összesített válaszarány (CR+PR) (%) 36,7 25,4 36,7 25,4 p-érték 0,0106 Betegség progressziója mint a legjobb 16,7 25,9 Összesített Válasz (%) *Nem rétegzett log rang-próba A kor, nem és rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest.

Egy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF-kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF-kezelésből származó előny, a CF-kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai előnyre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma t

n

• Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) ű

z

E s

gy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX3g23) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki sqeuamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inope rámbilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO perform2ance statusú beeteget randomizáltak 2 a két kezelési kar egyikébe. A d2ocetaxel-karon a betegek 75 mg/m docetaxel l(yT), majd 75 mg/m ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptaék naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokbdan, 4 kezelési cikluson

k e

eresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalábgb csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25%-os csökkenése)n tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, az oek a betegek, akiknek a betegsége nem

p li

rogrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelőena (PF/RT) alkalmazott s2ugárterápiás kezelésben 2(RT) részesültek. Az összehasonlító karon szerteplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5z napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tu mhor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoteraápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek ba betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PmF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagylományos dózisokkal (1,8 Gy–2,0 Gy napi egyszer 5 napon keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléraéséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta

k g

étszer, a besugárzások között 6r óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kefzoelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő

b

etegek 10 napon keresztrül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesüzltek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A svizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hoysszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF-karral összehasonlítva,

p g

= 0,0042 (móedián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) 33,7 hónapos (medián érték) utánkövetési időszak esetén. A teljes túlyélésmedián ideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén sgzignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon, mint a PF-karon (teljes túlélés medián ideje: 18,6 vs 14,5 Ahónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva. A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intent-to-treat – értékelés)

Végpont Docetaxel+Cis+5-FU Cis+5-FU

n=177 n=181

Medián progressziómentes túlélés (hónap) 11,4 8,3 (95%-osCI) (10,1-14,0) (7,4-9,1)

Végpont Docetaxel+Cis+5-FU Cis+5-FU

n=177 n=181

Korrigált relatív hazárd 0,70 (95%-os CI) (0,55-0,89) *p-érték 0,0042 Túlélés medián ideje (hónap) 18,6 14,5 (95%-os CI) (15,7-24,0) (11,6-18,7) Relatív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,56-0,93) **p-érték 0,0128 A legjobb összesített válasz a 67,8 53,6 kemoterápiára (%) (60,4-74,6) (46,0-61,0) t (95%-osCI) n ***p-érték 0,006 ű

A z

legjobb összesített válasz a vizsgálati s kezelésre [kemoterápia+/- sugárterápia] (%) 72,3 58g,6 (65,1-78,8) (51e,0-65,8) ***p-érték 0,006 m A válasz medián időtartama a kemoterápia n=128 e n=106

+ ly

sugárterápiára 15,7 11,7 (95%-os CI) (13,4-24,6) é (10,2-17,4)

R d

elatív hazárd e0,72 (95%-os CI) g(0,52-0,99) **p-érték n 0,0457

E e

gynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5-FU lkiombinációjának kedvez. *Cox modell (az elsődleges daganat területéhez, T és N kltinaikai stádiumokhoz és a WHO performance státuszhoz korrigálva) a **Nem rétegzett log rang-próba z ***Khí-négyzet teszt o

É a

letminőségi paraméterek b A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevmesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mliont a PF-kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). a

Klinikai előny paraméterek o A performance status skála f, – melynek a fej- és nyak alskáláját alkalmazták annak megállapítására,

h r

ogy milyen a beszéd éerthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, – lényegesen kedvezőbzb értékeket mutatott a TPF-karon szereplő betegek esetén, mint a PF-karon lévőknél. s

A y

WHO perforgmance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt medián idő szignifikánsan hosszabb volót a TPF-kar esetén mint a PF-karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő

s y

kála értgéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalom csillapításra utal.

A

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók, és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzésének sikerességét formálisan nem értékelték. A

2 docetaxel-karon lévő betegek, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, 2 majd 100 mg/m ciszplatint (P) 30 perces - háromórás intravénás infúzió formájában, végül naponta 2 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált 2 sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) 2 kaptak az első napon, 30 perces - háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT-kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22. napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon lévő betegek, 7 hetes CRT t kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órnás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülűékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hzét hétig,

7 s

0-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegsgég elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden deocetaxel-karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleg ems hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenéseével (relatív hazárd (HR)=0,70, 95%-os konfidencia intervallum (CI)=0,54-0,90), szignifikánsan hlyosszabb volt (log rangpróba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF-kaérral összehasonlítva (teljes túlélés medián ideje: 70,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követdési időszak esetén. A

m e

ásodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a prgogresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS medián idejét illetően (TPF-re 35,5 hnónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 95%-os C Ie 0,56-0,90; log-rank teszt p = 0,004. hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja bae:

t

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, loakálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő

b z

etegek kezelésében (kezelendoő – intent-to-treat – értékelés)

Végpont a Docetaxel+Cis+5-FU Cis+5-FU

b n=255 n=246

Teljes túlélés medián ideje (hónapok) m 70,6 30,1

( o

95%-os CI) l (49,0-NA) (20,9-51,5) Relatív hazárd: a 0,70

( rg

95%-os CI) (0,54-0,90)

* o

p-érték f 0,0058 PFS medián ideje (hónapork) 35,5 13,1

( e

95%-os CI) z (19,3-NA) (10,6-20,2) Relatív hazárd: s 0,71

( y

95%-os CI) g (0,56-0,90) **p-érték ó 0,004 A legjobb yösszesített válasz a 71,8 64,2

k g

emoterápiára (CR+PR) (%) (65,8-77,2) (57,9-70,2) (95%A-os CI) ***p-érték 0,070 A legjobb összesített válasz (CR + PR) a vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/sugárkezeléssel kombinált kemoterápia] 76,5 71,5 (%) (70,8-81,5) (65,5-77,1) (95%-os CI) ***p-érték 0,209 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez. *Nem korrigált rétegzett log rang-próba **Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva

***Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a docetaxel hatóanyagú gyógyszerek vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok t

n

Felszívódás ű

z

A s

docetaxel fa2rmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeknél végzett I. fázisú vizsgáglatokban 20-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózisteól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perc ems, a béta fázisra 36 perces, a gamma fázisra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részbeen annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlylási térből.

é

Eloszlás d

e

2 g

A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása utánn 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos plazmacsúcsszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mi kerogramm/ml volt. A teljes test

c 2 li

learance medián értéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi a(steady state) megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variabilitása mtegközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. a

z

o

Elimináció h

a1 H b 4 árom daganatos betegnél végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidmatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székloletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyisaég mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő

i g

naktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyiségef otávozott.

r

Különleges betegcsopoertok

z

s

Kor és nem y

5 g

77 beteg beóvonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farymakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak az I. fázisú vizsgálatok alapján becsült értékek hgez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme.

A

Májkárosodás Kis számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT ≥1,5× és az alkalikus foszfatáz ≥2,5× nagyobb mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). Folyadékretenció Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

Kombinált kezelés Doxorubicin Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. Kapecitabin A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. t

n

Ciszplatin ű Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva, a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiábzan mért

é s

rtékhez. Röviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilgja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljával. e

m

Ciszplatin és 5-fluoruracil e A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumolyros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. é

P e

rednizon és dexametazon g A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalnmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. e

P a

rednizolon t Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinaetikájára gyakorolt hatását.

z

o

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálato kh eredményei

a

A docetaxel karcinogén potenciálját nem vibzsgálták.

m

A docetaxel in vitro micronucleus és lkoromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során egaérben mutagénnek bizonyult. Az Ames-tesztben vagy a

C g

HO/HGPRT génmutációs assary-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetafxoel farmakológiai aktivitásával.

r

A rágcsálókban végzette toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások

a z

rra utalnak, hogy as docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

g

6 ó

. GYÓyGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

g

6.1 ASegédanyagok felsorolása

Koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg: Poliszorbát 80 Vízmentes etanol Oldószeres injekciós üveg: Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

• 18 hónap.
• Premix oldat: A kémiai és fizikai stabilitását bizonyítottan megőrzi 8 órán át 2°C-8°C között,

vagy szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) tárolva. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős és ez nem lehet hosszabb 24 óránál 2-8°C-on tárolva, kivéve, ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt.

• Infúziós oldat: A kémiai és fizikai stabilitását bizonyítottan megőrzi 4 órán át

szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) tárolva. Mikrobiológiai szempontból a készítménytt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolási időénrt és körülményekért a felhasználó felelős és ez nem lehet hosszabb 24 óránál 2-8°C-on tároűlva, kivéve, ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. z

s

g

6.4 Különleges tárolási előírások e

m

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. e Nem fagyasztható! ly A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. é A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. d

e

6 g

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése n

e

inden doboz tartalmaz: a

• 1 db koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget ést
• 1 db oldószeres injekciós üveget. a

z

o

• Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrá tuhm oldatos injekcióhoz injekciós üveg

I-es típusú, 6 ml-es, átlátszó injekciós üaveg brómbutil gumidugóval és lepattintható kupakkal.

b

Az injekciós üveg 0,72 ml 27,73 mg/ml koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltettérfogloat: 24,4 mg/0,88 ml). Ezt a töltettérfogatot a docetaxel fejlesztése során határozták ameg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a

p g

remix elkészítése soránr (lásd 4. pont) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a „holt térfogat” miatt követkfoezik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a docetaxel injekciós üveghez

j

áró oldószer teljesr tartalmával történő hígítás után, minimálisan kinyerhető 2 ml 10 mg/ml docetaxel tartalmeú premix oldatot kapjunk, ami megfelel a feltüntetett 20 mg/0.72 ml injekciós

ü z

veg mennysiségnek.

• g

Oldósózeres injekciós üveg I-esy típusú, 6 ml-es, átlátszó injekciós üveg brómbutil gumidugóval és lepattintható kupakkal.

g

AAz oldószeres injekciós üveg 1,28 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz (töltettérfogat: 1,71 ml). Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a Docetaxel Teva 20 mg/0,72 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegének tartalmához adva 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Docetaxel Teva daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a Docetaxel Teva oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt.

Amennyiben a Docetaxel Teva koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappanos vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a Docetaxel Teva koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a nyálkahártyákkal, akkor azokat vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Előkészítés az intravénás alkalmazásra

1. A Docetaxel Teva premix oldat (10 mg docetaxel/ml) elkészítése

Ha az injekciós üvegeket hűtve tárolták, akkor a kívánt számú Docetaxel Teva-s dobozt hagyja 5 percig szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) állni.

t

Tűvel ellátott fecskendőt használva, aszeptikusan szívja fel a Docetaxel Teva-hoz való oldószeres n injekciós üveg egész tartalmát azáltal, hogy részben felfordítja az injekciós üveget. ű

z

A s

fecskendő teljes tartalmát fecskendezze a megfelelő Docetaxel Teva injekciós üvegbe. g

e

Távolítsa el a fecskendőt és a tűt, majd forgassa a keveréket óvatos mozdulatokkal 4m5 másodpercig. Rázni nem szabad. e

Hagyja a premix oldatot tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°Con) állni, majd ellenőrizze hogy az oldat homogén és tiszta-e. (A habzás mdég 5 perc után is normális a

k e

észítményben lévő poliszorbát 80 miatt.) g

n

A premix oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz, és azonnal fel k eell használni az infúziós oldat észítéséhez. Mindamellett bizonyított, hogy a premix oldaat kémiai és fizikai stabilitását mind 2°C és 8°C között, mind szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-ont) 8 órán át megőrzi.

a

b z

) Az infúziós oldat elkészítése o

Egynél több premix injekciós üvegre lehet szüakség ahhoz, hogy a beteg számára szükséges adagot megkapjuk. A beteg számára szükséges, miblligrammban kifejezett adag alapján, beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendők segítségével maszeptikusan szívja ki a megfelelő térfogatú, 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot lao kellő számú premix injekciós üvegből. Például egy 140 mg-os docetaxel adaghoz 14 ml docetaxela premix oldatra lenne szüksége.

A megfelelő mennyiségű prfeomix oldatot egy 5%-os glükóz oldatos infúziót vagy 9 mg/ml-es (0,9%-

o

1. nátrium-klorid oldatosr infúziót tartalmazó 250 ml-es nem PVC anyagú infúziós zsákba vagy

palackba kell injektálnie.

z

s

Ha 200 mg-nál naygyobb docetaxel dózisra van szükség, akkor nagyobb mennyiségű infúziós oldatot

h g

asználjon, íógy az infúziós oldat koncentrációja nem haladja meg a 0,74 mg/ml-t.

Az infú zgiós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keveArni. A Docetaxel Teva infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni. Aszeptikus körülmények között egyórás infúzió formájában szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) és normál világítási körülmények mellett kell beadni. Mint minden parenterális készítményt, a Docetaxel Teva premix oldatot és infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat csapadékot tartalmaz, meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

t

EU/1/09/611/001 n

z

9 s

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ g

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA e

m

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. január 26. e A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. júliusl y22.

é

1 e

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA g

n

e

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszeraügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található. t

a

z

o

a

b

m

a

r

e

z

s

g

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrátum 80 mg docetaxelt tartalmaz üvegenként. A koncentrátum 27,73 mg docetaxelt tartalmaz ml-enként. Ismert hatású segédanyagok: Mindegyik koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 25,1 m/m% vízmentes etanolt (723 mg t vízmentes etanolt) tartalmaz. n

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. z

s

g

e

3. GYÓGYSZERFORMA m

e

Koncentrátum és oldószer oldatos infúzióhoz. ly A koncentrátum tiszta, viszkózus, sárga, sárgásbarna oldat. é Az oldószer színtelen oldat. d

e

g

n

4. KLINIKAI JELLEMZŐK e

4 a

.1 Terápiás javallatok t

a

E z

mlőcarcinoma o

A Docetaxel Teva doxorubicinnel és ciklofoszafamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt: b

• operábilis, nyirokcsomó-pozitívm emlőcarcinoma
• operábilis, nyirokcsomó-neglaotív emlőcarcinoma

a

O g

perábilis, nyirokcsomó-negatírv emlőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőfcoarcinoma elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott ritériumok szerint alkalmrasak a kemoterápiára (lásd 5.1 pont).

e

A z

Docetaxel Teva dsoxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kyezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem

r g

észesültek cóitotoxikus kezelésben.

A Doce tgaxel Teva monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metaAsztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy alkiláló szert kellett alkalmazni. A Docetaxel Teva trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus emlőcarcinomájának kezelésére javallt, akiknek a daganata HER2-t overexpresszál, és akik korábban nem kaptak metasztatikus betegség miatt kemoterápiát. A Docetaxel Teva kombinációban kapecitabinnal citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során antraciklin származékot kellett alkalmazni.

Nem kissejtes tüdőrák A Docetaxel Teva előzetes kemoterápiás kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt. A Docetaxel Teva ciszplatinnal kombinációban nem eltávolítható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem részesültek kemoterápiás kezelésben. Prosztatacarcinoma A Docetaxel Teva prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban metasztatikus, t kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma kezelésére javallt. n

A Docetaxel Teva androgén deprivációs terápiával (ADT) kombinációban, prednizonnal vagyz rednizolonnal, illetve prednizon vagy prednizolon nélkül, metasztatikus, hormonszenzitígv prosztatacarcinomában szenvedő betegek kezelésére javallt. e

m

Gyomor adenocarcinoma e

A Docetaxel Teva ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban, metaszétatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis átmenet adenocarcindómáját – szenvedő betegek

k e

ezelésére javallt, akik metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezgelésben korábban nem részesültek. n

e

ej- és nyaki carcinoma a

t

A Docetaxel Teva ciszplatinnal és 5-fluorouracillal komabinációban lokálisan előrehaladott fej- és

n z

yaki squamosus sejtes carcinomában szenvedő betoegek indukciós kezelésére javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás a

b

A docetaxel-kezelés kizárólag a citotoximkus kemoterápiás kezelésre szakosodott részlegeken, a daganatellenes kemoterápiában járatolso szakorvos felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont).

a

A g

dagolás r

E

mlő-, nem kissejtes tüdőr-, gyomor- valamint fej- és nyaki carcinoma esetén, ha nem ellenjavallt, per os kortikoszteroidot taretalmazó premedikáció alkalmazható, így például 16 mg dexametazon naponta

( z

pl. naponta kétszers 8 mg) 3 napig, a docetaxel beadása előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont). Metasztatikus, kaysztrációrezisztens prosztatacarcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő

k g

ombinált keózelésekor a javasolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a ydocetaxel infúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont). Metasz tagtikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésére, prednizonnal vagy prednizolonnal törtéAnő kombinált kezeléstől függetlenül, a javasolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont). A haematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére profilaktikus céllal G-CSF adható. A docetaxelt egy órás infúzióban kell beadni három hetente. Emlőcarcinoma Az operábilis, nyirokcsomó-pozitív és nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma adjuváns kezelése esetén 2 2 a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m , amit 1 órával az 50 mg/m adagban alkalmazott doxorubicin és 2 az 500 mg/m adagban alkalmazott ciklofoszfamid adását követően, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül kell alkalmazni (TAC protokoll) (lásd még az „Adag módosítása kezelés közben” fejezetet).

A lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteg kezelésére a 2 docetaxel ajánlott adagja monoterápiában 100 mg/m . Elsővonalbeli kezelésben a kombinációs terápia 2 2 ajánlott adagja 75 mg/m docetaxel és 50 mg/m doxorubicin. 2 Trasztuzumabbal kombinálva a docetaxel ajánlott adagja 3 hetenként 100 mg/m , a trasztuzumab hetenkénti adása mellett. A pivotális vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját követő napon adták. A soronkövetkező docetaxel adagokat közvetlenül a trasztuzumab infúzió befejezése után adták be, amennyiben az előző trasztuzumab adag jól tolerálható volt. A trasztuzumab adagjával és alkalmazásával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. 2 2 Kapecitabinnal kombinációban a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m 3 hetenként és 1250 mg/m kapecitabin, naponta kétszer (étkezés után 30 percen belül) 2 héten át, amit egy 1-hetes szünet követt. A kapecitabin dózisának testfelszínnek megfelelő kiszámítását lásd a kapecitabin alkalmazási n előírásában. ű

z

N s

em kissejtes tüdőrák g 2 Nem kissejtes tüdőrák elsővonalbeli keze2lésére a kombinációs terápia ajánlott adagja 75e mg/m docetaxel, amelyet közvetlenül 75 mg/m ciszplatin követ 30-60 perces infúzióban. Emgy előzetes sikertelen2, platinaalapú kemoterápiás kezelést követően a docetaxel-monoterápiae ajánlott adagja 75 mg/m . ly

é

Prosztatacarcinoma d

M e

etasztatikus, kasztrációrezisztens p2rosztatacarcinoma g A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m . 5 mg prednizon vagy prednnizolon adandó per os naponta kétszer, folyamatosan (lásd 5.1 pont). e

M a

etasztatikus, hormonszenzitív prosz2tatacarcinoma t A docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m , 3 hetenként, 6 cikaluson keresztül. 5 mg prednizon vagy

p z

rednizolon adható per os naponta kétszer, folyamaotosan.

Gyomor adenocarcinoma 2 a A b 2 docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m egyórás infúzióban, ezt 1-3 órán át tartó infúzióban 75 mg/m ciszplatin 2követi (mindkettő csak az 1. nmap), majd a ciszplatin infúzió befejezése után 5 napig 750 mg/m /nap 5-fluorouracil 24-órálso folyamatos infúzió következik. A kezelést háromhetente ismétlik. A betegeket a ciszplatin aalkalmazásához antiemetikus premedikációban és megfelelő

h g

idratációban kell részesíteni. Ar hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése végett profilaktikus G-CSF-t kell használni (lásdf omég „Az adag módosítása kezelés közben”).

r

Fej- és nyaki carcinomae

A z

betegeket (a ciszsplatin alkalmazását megelőzően és azt követően) antiemetikus premedikációban és megfelelő hidráláysban kell részesíteni. A hematológiai toxicitás kockázatának csökkentése érdekében

p g

rofilaktikusó G-CSF-t lehet alkalmazni. A TAX 323 és a TAX 324 vizsgálatban, mindegyik docetaxel karon szereyplő beteg profilaktikus antibiotikum kezelésben részesült.

g

• ASugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

Az inoperábilis, lokálisan előrehaladott fej és nyaki squamosus sejtes carcinoma („squamous cell carcinoma of the head neck” – SCCHN) indukciós kezelésében a docetaxel ajánlott adagja 2 2 75 mg/m egyórás infúzióban, melyet 75 mg/m ciszplatin egyórás infúziója követ az első 2 kezelési napon, majd 5-fluorouracil 750 mg/m /nap folyamatos infúziója következik 5 napon keresztül. Ez a kezelési séma 4 cikluson keresztül háromhetente ismétlendő. A kemoterápiás kezelést követően a betegeknek sugárkezelésben kell részesülniük.

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A lokálisan előrehaladott (tehnikailag nem reszekábilis, sebészetileg kis valószínűséggel gyógyítható és szervmegőrző célú) fej- és nyaki squamosus sejtes carcinomában (SCCHN) 2 szenvedő betegek indukciós kezelésében, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m egyórás 2 intravénás infúzióban az első napon, melyet 100 mg/m ciszplatin 30 perces – háromórás

2 intravénás infúziója követ, végül naponta 1000 mg/m 5-fluorouracil követi, folyamatos infúzióban az 1.-től a 4. napig. Ezt a kezelési sémát háromhetenként ismétlik, 3 kezelési cikluson keresztül. A kemoterápiát követően, a betegeket sugárkezeléssel kombinált kemoterápiában kell részesíteni. A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. Az adag módosítása kezelés közben Általánosságban 3 A docetaxelt akkor lehet alkalmazni, amikor a neutrophil granulocyták száma legalább 1500 sejt/mmt. Azoknál a be3tegeknél, akiknél a docetaxel-kezelés alatt lázas neutropenia, több mint egy hétig n 500 sejt/mm alatti neutrophil granulocytaszám, súlyos vagy kum2ulatív bőrelváltozás, illetve súlűyos

• 2 z 2

perifériás ne2uropathia jelentkezik, a docetaxel adagját 100 mg/m ről 75 mg/m -re és/vagy 7s5 mg/m - 2 ről 60 mg/m -re kell csökkenteni. Amennyiben 60 mg/m dózis mellett továbbra is fennállgnak ezek a reakciók, akkor abba kell hagyni a kezelést. e

m

Az emlőcarcinoma adjuváns kezelése e Meg kell fontolni a G-CSF primer profilaktikus alkalmazását azoknál a betegelkynél, akik emlőcarcinoma miatti docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuéváns kezelésben részesülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/vagy neudtropeniás fertőzés alakul ki,

2 e

a docetaxel dózisát az összes soron következő ciklusban 60 mg/m -reg kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek andagját 60 mg/m²-re kell csökkenteni. e

C a

iszplatinnal kombinációban 2 t Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m docetaxaelt kaptak ciszplatinnal kombinációban és

z3

akiknek a minimális thrombocytaszám 25 000 sejt/mom alá süllyedt a korábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropenia vagy egyéb súlyos, ne mh hematológiai toxicitás lép fel, a docetaxel adagját a 2 következő ciklus során 65 mg/m -re kell csökkaenteni. A ciszplatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási eblőírást.

m

Kapecitabin kombináció esetén lo

• A kapecitabin adagolásánaka módosítását lásd a kapecitabin alkalmazási előírásában.

• g

Amennyiben először lépr fel 2-es fokozatú toxicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabinf-okezelés megkezdésekor is fennáll, akkor a kezelést a toxicitás

0

-1-es fokozatúvá rmérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kzezelés.

• Amennyibens aciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel

3-as fokozyatú toxicitás, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell

g 2

halaszótani, majd a továbbiakban a docetaxel-kezelést 55 mg/m -es dózissal kell folytatni.

• Bármyely további toxicitás fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel

a dgagolását abba kell hagyni.

A

A trasztuzumab adagjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását. Ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinációban Amennyiben a G-CSF adása ellenére lázas neutropeniás esemény, elhúzódó neutropenia vagy 2 neutropeniás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m -re kell csökkenteni. Amennyiben egymást követő szövődményes neutropeniás események fordulnak elő, a docetaxel 2 adagját 60-ról 45 mg/m -re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel 2 adagját 75-ről 60 mg/m -re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik 3 3 újra 1500 sejt/mm fölé és a vérlemezkék száma nem emelkedik újra 100 000 sejt/mm fölé, a betegeket nem szabad újabb docetaxel kezelési ciklusoknak kitenni. Amennyiben ezek a toxicitások továbbra is fennállnak, a kezelést meg kell szakítani (lásd 4.4 pont).

A javasolt adag módosítása toxicitás esetén, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal (5-FU) kombinációban történő docetaxellel kezelt betegeknél:

Toxicitás Adag beállítás

3-as fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját Második esemény: ekkor 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját. 4-es fokozatú hasmenés Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU adagját. Második esemény: kezelés megszakítása. 3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját stomatitis/mucositis Második esemény: az 5-FU alkalmazását hagyja csak abba, t minden ismételt kezelési ciklusban. n Harmadik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagjáűt.

4 z

-es fokozatú Első esemény: csak az 5-FU alkalmazását hagyja abba,s stomatitis/mucositis miden ismételt kezelési ciklusban. g

M e

ásodik esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel adagját.

m

A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megefelelő alkalmazási

e ly

lőírást. é

Az SCCHN pivotális vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szöevődményes neutropenia (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkegzett, – a profilaktikus védettség

b n

iztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusbean G-CSF-t alkalmazni (pl. a 6-15. napokon). li

Különleges betegcsoportok: a

z

Májkárosodásban szenvedő betegek o

A 2 h

100 mg/m docetaxel-monoterápia során nyaert farmakokinetikai adatok alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzaminbáz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT(ASAT)) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szeresme fölé emelkedett, és az alkalikus fosz2fatázszint pedig 2,5-szer magasabb a normálérték felső határánloál, a docetaxel ajánlott adagja 75 mg/m (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a sazérum bilirubinszintje meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALAT- és ASAT-szringt 3,5-szer, az alkalikus foszfatáz szint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt oaz adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. f gyomor adenocarcinoemában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálzatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT

( s

ASAT) szintje ay normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felgső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát ómeghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése –

e y

setükbegn a docetaxel nem alkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban

s

zenAvedő, más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Gyermekek és serdülők A Docetaxel Teva biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyermekek nasopharyngealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A Docetaxel Teva-nak gyermekeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prostatacarcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú, kevéssé differenciált nasopharyngealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása.

Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján időseknél nincs szükség az adagolás módosítására. 60 évnél idősebb betegek esetén alkalmazott kapecitabin kombináció esetében a kapecitabin kezdő adagját 75%-ra ajánlott csökkenteni (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az alkalmazás módja A készítmény elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. t

n

A docetaxelt nem szabad alkalm3azni olyan betegeknél, akiknél a kiindulási neutrophil ű granulocytaszám 1500 sejt/mm alatt van. z

s

g

Rendelkezésre álló adatok hiányában a docetaxelt tilos súlyos májkárosodásban szenvedeő betegeknél alkalmazni (lásd 4.2 és 4.4 pont). m

e

A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait isl yfigyelembe kell venni.

é

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvdintézkedések

e

mlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxeln alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 1 6e mg (pl. naponta kétszer 8 mg) exametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyaadékretenció incidenciája és súlyossága, valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérséketlhető. Prosztatacarcinoma kezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órávaal és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd

4 z

.2 pont). o

Hematológia a

b

A docetaxel leggyakoribb mellékhatása ma neutropenia. A neutrophil granulocytaszám átlagosan a

1. napon éri el a mélypontot, de ez azl oidőszak rövidebb is lehet az erőteljesen előkezelt betegek esetén.

A docetaxel-terápiában részesülőg valamennyi betegnél gyakran kell a vérképet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehetr újból elkezdeni, ha a neutrophil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visfsozatér (lásd 4.2 pont).

r

e 3, A docetaxel-kezelés szorán jelentkező súlyos neutropenia (<500 sejt/mm hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). y

g

zoknál a ybetegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas ne ugtropenia és a neutropeniás fertőzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSFkezeAlésben részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 és 4.8 pont). Doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist azoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).

Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szorosmegfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül t túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgnáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb ű elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását.z A

s s

úlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generaligzált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, ne m kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxelelel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés solyrán kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeketé a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. d

e

B g

őrreakciók n

e

egfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a taalp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért ktiütésekről is beszámoltak, amelyek a docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vaezettek (lásd 4.2 pont).

z

o

Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutan ehous adverse reaction, SCAR), köztük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermálias nekrolízist (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kbezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoroms megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, mleog kell fontolni a docetaxel-kezelés megszakítását.

a

olyadékretenció r

A

súlyos folyadékretenciórban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatet kell tartani.

z

s

Légzőrendszeri zyavarok

g

kut respiyratórikus distressz szindrómát, interstíciális pneumoniát/pneumonitist, interstíciális tüdőbet egséget, pulmonális fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehAetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. Amennyiben új, vagy romló pulmonális tünetek jelentkeznek a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxelkezelés megszakítása. A korai támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxelkezelés folytatásának előnyeit körültekintően kell mérlegelni. Májkárosodásban szenvedő betegek 2 Azokban a 100 mg/m docetaxel-monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5-

szeresét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák 2 emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az SGPT (ALAT) és SGOT (ASAT) értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOtT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a n normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normáléűrték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkzentése, setükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. Májkárosodásban szgenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel-kezelésben részesülő betegekre vonatkeozó adatok nem állnak rendelkezésre. m

e

Vesekárosodásban szenvedő betegek ly

é

Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesdekárosodásban szenvedő

b e

etegek esetén. g

n

Idegrendszer e

S a

úlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökktentését igényli (lásd 4.2 pont).

a

K z

ardiotoxicitás o

Szívelégtelenség kialakulását figyelték meg azaoknál a betegeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin bvagy epirubicin)-tartalmú kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálmos kimenetelű (lásd 4.8 pont).

Amennyiben a betegnél trasztuzugmabbal kombinált docetaxel-kezelést terveznek, előzetesen kardiális állapotfelmérést kell végezni. Ar kardiális állapotot a kezelés során mindvégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapbanf) oelősegítve ezzel az esetlegesen kialakuló kardiális diszfunkció észlelését. ovábbi részleteket lásd ar trasztuzumab alkalmazási előírásában.

e

K z

amrai arrhythmias, beleértve a kamrai tachycardia (néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doyxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó etegeknél. (ólásd 4.8 pont). Előzetes kayrdiológiai vizsgálat javasolt.

g

SzemAbetegségek Docatexellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljeskörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, a docetaxel-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni (lásd 4.8 pont). Második elsődleges rosszindulatú daganatok Második elsődleges rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel kombinációban alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid

leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második elsődleges rosszindulatú daganatokat (lásd 4.8 pont). Tumorlízis-szindróma Tumorlízis-szindrómát jelentettek a docetaxel-kezeléssel kapcsolatban az első és a második ciklust követően (lásd 4.8 pont). Szorosan ellenőrizni kell azokat a betegeket, akiknél fennáll a tumorlízisszindróma kockázata (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, kiterjedt daganat, gyors progresszió). A kezelés megkezdése előtt ajánlott a dehidráció korrekciója és a magas húgysavszint kezelése. Egyéb t

n

A kezelés ideje alatt gondoskodni kell, mind férfiak, mind nők esetén a fogamzásgátlásról, illeztve

f s

érfiak esetén még legalább további 6 hónapig a kezelés befejezését követően (lásd 4.6 pognt).

e

Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazmodon, nelfinavir,

r

itonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendőe (lásd 4.5 pont).

Az emlőcarcinoma adjuváns kezelésével kapcsolatos további figyelmeztetéséek

S e

zövődményes neutropenia g Azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia lép fel (elhúznódó neutropenia, lázas neutropenia vagy fertőzés), G-CSF adása, valamint az adag csökkentése vál heat szükségessé (lásd 4.2 pont).

Gyomor-bélrendszeri szövődmények ta Neutropeniával vagy anélkül kialakuló korai hasi fájdaloam, hasi érzékenység, láz ill. hasmenés súlyos

g z

yomor-bélrendszeri toxicitás előjele lehet, melyet ohaladéktalanul ki kell vizsgálni és kezelni kell.

Pangásos szívelégtelenség a A kezelés alatt és a követési periódusban is bszükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC mprotokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív emlőkarcinómában szenvedő betegeklnoél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 poant).

4 vagy több pozitív nyirokcsfoomó

M

ivel az azoknál a betegerknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a betegségmentes túlélés e(disease free survival, DFS), sem a teljes túlélés (overall survival, OS)

t z

ekintetében nem vsolt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsomójú betegek esetén alkalmazott TACy-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem volt teljes mértékben izonyított (lóásd 5.1 pont).

Idősek g

A

Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esetén. Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 333 beteggel folytatott prosztatacarcinoma (TAX 327) vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya ≥10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a fiatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális ödéma

gyakorisága ≥10%-kal nagyobb a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. Óvatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinoma vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról, neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés előfordulását a fiatalabb betegekhez képest. t

n

Óvatosság gyomor adenocarcinoma kezelésekor ű A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelzt beteg özül (221 beteg a III. fázisú vizsgálatban és 79 beteg a II. fázisú vizsgálatban), 74 beteg 6g5 éves vagy még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben a fiatalabb betegekkele összehasonlítva nagyobb volt a súlyos nemkívánatos események előfordulása. m A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neuetropeniás fertőzés előfordulási aránya ≥10% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél a fiatalabb blyetegekkel összehasonlítva. é TCF-vel kezelt időseket szigorúan ellenőrizni kell. d

e

S g

egédanyagok n Etanol e

E li

z a készítmény 723 mg alkoholt (vízmentes etanol) tartalmaaz mindegyik injekciós üvegben (25,1% (m/m)).. t

a

2 z

A készítmény 100 mg/m -es dózisát 70 ttkg-os felnőottesetén alkalmazva, a szervezetben 23 mg/ttkg etanolexpozíciót eredményez, amely körülbelül 4h mg/100 ml véralkoholszint-emelkedéshez vezethet. Összehasonlításképpen, felnőttek esetén egy paohár bor vagy 500 ml sör elfogyasztása után körülbelül 50 mg/100 ml-es véralkoholszint várható. b Mivel a készítményt általában lassan, 1 ómrán keresztül adják be, az alkohol hatása kevésbé jelentkezik.

A készítmény együttes alkalmazágsa propilénglikol- vagy etanoltartalmú egyéb gyógyszerekkel az etanol akkumulációjához vezethret és mellékhatásokat okozhat, különösen kisgyermekeknél, alacsony vagy éretlen metabolizációsf koapacitás esetén.

r

Alkoholprobléma esetéen a készítmény ártalmas.

z

s

Terhes vagy szopytató nők és gyermekek esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó.

g

F ó

igyelembye kell venni a központi idegrendszerre gyakorolt lehetséges hatásokat.

g

4.5 AGyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A készítményben található alkohol mennyisége miatt megváltozhat egyéb gyógyszerek hatása. Az in vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a docetaxel metabolizmusát olyan vegyületek egyidejű alkalmazása módosíthatja, amelyek a citokróm P450-3A-t serkentik, gátolják, vagy általa metabolizálódnak (és ezáltal kompetitíven gátolhatják az enzimet), mint a ciklosporin, ketokonazol és eritromicin. Ezért az ilyen gyógyszereket szedő betegek kezelésekor a jelentős kölcsönhatás lehetősége miatt óvatosságra van szükség. CYP3A4 gátlókkal együtt alkalmazva, a csökkent metabolizmus eredményeként, növekedhet a docetaxel mellékhatások előfordulása. Amennyiben erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol,

itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása nem kerülhető el, szoros klinikai megfigyelés indokolt, valamint az erős CYP3A4 gátlóval történő kezelés alatt megoldás lehet a docetaxel adagjának módosítása (lásd 4.4 pont). Egy 7 beteggel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a docetaxel és az erős CYP3A4 gátló ketokonazol együttes alkalmazása a docetaxel-clearance jelentős, 49% os csökkenéséhez vezetett. A docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját. A docetaxel nagymértékben (95% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel lehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszertű vizsgálatokat; a fehérjéhez szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, n propranolol, propafenon, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium-valproát – meglévő iűn vitro kölcsönhatások nem befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a dzigitoxin ötődésére. g

e

A docetaxel, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalm amzásuk nem befolyásolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a ekarboplatin közötti kölcsönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-el ymintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

4 e

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

n

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél e

A a

kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátló módszert ketll alkalmazni.

a

T z

erhesség o

A docetaxel terhes nőknél történő alkalmazásáaról nem áll rendelkezésre információ. Kimutatták, hogy a docetaxel nyulakban és patkányokban embryotoxicus és foetotoxicus, továbbá a patkányokban csökkenti a termékenységet. Más citotoxmikus gyógyszerekhez hasonlóan magzati ártalmat okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák. Ezért a dolocetaxelt nem szabad alkalmazni a terhesség alatt, kivéve, ha az egyértelműen javallt. a

A fogamzásképes nőknek azfto kell tanácsolni, hogy ne legyenek terhesek docetaxel-kezelés alatt, de ha

m

égis teherbe esnek, akkorr azonnal értesítsék a kezelőorvosukat.

e

S z

zoptatás s

A g

docetaxel ólipofil anyag, de nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. A szoptatoytt csecsemőknél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt a docetaxel-kezelés ideje alatt a szoptatá sgt fel kell függeszteni.

A

Termékenység Nem klinikai vizsgálatokban a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja a férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ennek megfelelően docetaxel-kezelésben részesülő férfiak számára a kezelés ideje alatt és azt követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés, és javasolt tanácsot kérni a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A gyógyszerkészítményben található alkohol mennyisége és a gyógyszer

mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógyszerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjárművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Lehetséges vagy valószínű docetaxel alkalmazásával összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az al2ábbi kezelési adatokból származnak: t 2

• 1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában. n
• 258 doxorubicinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. ű
• 406 ciszplatinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. z

• s

92 trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. g

• 255 kapecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. e
• 332 (TAX 327) prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-keze lmésben részesült

beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeek vannak feltüntetve). ly

• 1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálaétban), doxorubicinnel és

ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg d(a kezeléssel összefüggő,

k e

linikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüntetgve).

• 300 gyomor adenocarcinomában szenvedő (III. fázisú vizsgnálatban 221 beteg és II. fázisú

vizsgálatban 79 beteg) ciszplatinnal és 5-fluorouracillal k eombinált docetaxel-kezelésben

r li

észesült beteg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag ajelentős nemkívánatos események vannak feltüntetve). t

• 174 és 251, fej- és nyaki carcinomában szenvedőa, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált

d z

ocetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeoléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltünte thve).

• 545 (STAMPEDE vizsgálat), prednizonanal vagy prednizolonnal, és ADT-vel kombinált

docetaxel-kezelésben részesült beteg.b

m

Ezeket a reakciókat az NCI Egységesl oToxicitási Kritériumainak (3-as fokozat = G3, 3-4-es fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4)a, továbbá a COSTART és a MedDRA terminológiának megfelelően

í g

rták le. A gyakoriságok meghartározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/1f0o0), ritka (≥1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a

r

endelkezésre álló adatokrból a gyakoriság nem állapítható meg).

e

A z

z egyes gyakorisásgi kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. y

g

kizárólagy docetaxelre vonatkozó, leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: neutropenia (mely r egverzíbilis volt és nem kumulatív; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos 3 neutrAopenia (<500 sejt/mm ) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a docetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. Trasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥10%-ban előforduló nemkívánatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel-monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súlyos nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántos események előfordulási gyakorisága. Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (≥5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló, emlőcarcinomában szenvedő

betegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek, fel vannak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). Az ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán: Immunrendszeri betegségek és tünetek

t

Túlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultakn elő, melyek súlyossága általában enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek űa következők voltak: kipirulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájzás,

n s

ehézlégzés, valamint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy högrgőgörcs vagy generalizált kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont). e

m

Idegrendszeri betegségek és tünetek e

Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kellé. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesdthesia vagy az égő fájdalom

j e

ellemző. A motoros jellegű neurológiai tüneteket főleg a gyengeség gjellemzi.

n

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei e

R a

everzíbilis bőrjelenségeket figyeltek meg, amelyek fokoztata általában az enyhétől a közepes fokúig terjedt. A gyakran viszketéssel járó kiütések általában a alábon és a kézen (beleértve a súlyos kéz és láb

s z

zindrómát is),valamint a karon, az arcon és a mellkoason jelentek meg. A bőrkiütések általában a docetaxel infúziót követő 1 héten belül jelentek mheg. Ritkábban számoltak be súlyos tünetekről, mint a hámlással kísért bőrkiütések, amelyek ritkán a docetaxel-kezelés szüneteltetéséhez vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A súlyos körbömrendellenességeket hypo- vagy hyperpigmentatio és néha fájdalom és onycholysis jellemezi. m

Általános tünetek, az alkalmazás healyén fellépő reakciók

Az infúzió beadási helyén kfiaolakult elváltozások általában enyhék voltak, hyperpigmentatio,

g

yulladás, bőrpír vagy bőrszárazság, phlebitis vagy extravasatio és véna körüli duzzanat fordult elő. Folyadékretenciót, bezleértve olyan eseményeket, mint perifériás ödéma, ritkábban pleuralis vagy perikardiális folyadsékgyülem, ascites és testtömeg-gyarapodás – jelentettek. A perifériás ödéma rendszerint az alsyó végtagokon kezdődik, és 3 kilogrammos vagy azt meghaladó súlygyarapodás után

v g

álhat generaólizálttá. A folyadékretenció az előfordulás és a súlyosság szempontjából kumulatív (lásd 4.4 pont). y

g

A meAllékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában docetaxel 100 mg/m² monoterápia esetén

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: G4 neutropeniával parazitafertőzések 5,7%; beleértve a összefüggő fertőzés szepszist és a (G3/4: 4,6%) tüdőgyulladást is, melyek 1,7%-a halálos kimenetelű volt)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Thrombocytopenia nyirokrendszeri 76,4%); (G4: 0,2%) betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 8.9%); Lázas neutropenia

Immunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegségek és tünetek	5,3%)
Anyagcsere- és	Anorexia

táplálkozási betegségek és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros t betegségek és tünetek neuropathia (G3: n 4,1%); ű

P z

erifériás motoros s neuropathia (G3/4: g 4%); e Ízérzés zavara (súlyos: m 0,07%) e Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: lySzívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) é ünetek e Érbetegségek és Hypotonia; g tünetek Hypertonia; n aemorrlhiagia Légzőrendszeri, Dyspnoe (súlyos: a

m t

ellkasi és 2,7%) a mediastinalis z betegségek és tünetek o

E h

mésztőrendszeri Stomatitis (G3/4: Székrekedés (súlyos: Oesophagitis (súlyos: betegségek és tünetek 5,3%); a 0,2%); 0,4%)

H b

asmenés (G3/4: 4%); Hasi fájdalom (súlyos

H m

ányinger (oG3/4: 4%); 1%); Hányás (Gl3/4: 3%) Gastrointestinalis

a v

g érzés (súlyos: 0,3%) bőr és a bőr alatti Aloopecia; szövet betegségei és B főrreakció (G3/4: ünetei e 5,9%); z Köröms rendellenességek g súlyos: 2,6%) A csont- és ó Myalgia (súlyos: 1,4%) Arthralgia

i y

zomrendgszer, valamint a kötős zövet betegségei s tünetei

Általános tünetek, az	Folyadékretenció	A beadást követő helyi
alkalmazás helyén	(súlyos: 6,5%);	reakciók;
fellépő reakciók	Asthenia (súlyos:	Nem kardiális eredetű

11,2%); mellkasi fájdalom Fájdalom (súlyos: 0,4%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Laboratóriumi és egyéb G3/4 bilirubinszint vizsgálatok eredményei emelkedése a vérben (<5%); G3/4 alkalikus foszfatáz-szint emelkedése a vérben (<4%); G3/4 SGOT (ASAT)-szint emelkedése (<3%); t G3/4 SGPT n (ALAT)-szint ű emelkedése (<2%) z

s

2 g

Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában docetaxel 100 mg/m monoterápia eseténe

m

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek e Ritka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniá-val. ly

é

Idegrendszeri betegségek és tünetek d

2 e

100 mg/m docetaxel-kezelést követően a neurotoxikus mellékhatásogk a betegek 35,3%–ánál reverzíbilisek voltak. Az események 3 hónapon belül spontán revenrzíbilisek voltak.

e

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei a Nagyon ritka: egy esetben fordult elő nem reverzíbilis aloptecia a vizsgálat végén. A bőrelváltozások

7 a

3%-a 21 napon belül reverzíbilis volt. z

o

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő rehakciók 2 A kezelés abbahagyásáig adott kumulatív dózais medián értéke több mint 1000 mg/m , a folyadékretenció reverzíbilissé válásáig elteblt idő medián értéke pedig 16,4 hét (0-42 hét) volt. A közepes fokú és a súlyos fokú retenció kmezdete a premedikációban részesült betegekben későbbre

lo 2)

tolódik (a kumulatív dózis medián értéke: 818,9 mg/m a premedikáció nélküli beteghez viszonyítva ( a 2 a kumulatív dózis medián értékeg: 489,7 mg/m ), bár egyes betegeknél a kezelés elején is jelentették.

r

A o 2 mellékhatások táblázatos fösszefoglalása nem kissejtes tüdőcarcinomában docetaxel 75 mg/m monoterápia esetén r

e

z

MedDRA – szervrsendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

y m

g ellékhatások

Fertőző betegóségek és Fertőzések (G3/4: 5%) parazitaferytőzések érképzőszervi és Neutropenia (G4: 54,2%); Lázas neutropenia nyiroAkrendszeri betegségek és Anaemia (G3/4: 10,8%); tünetek Thrombocytopenia (G4: 1,7%) Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység (nem súlyos) tünetek Anyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Perifériás szenzoros neuropathia Perifériás motoros neuropathia tünetek (G3/4: 0,8%) (G3/4: 2,5%) Szívbetegségek és a szívvel Arrhythmia (nem súlyos) kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Hypotonia

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 3,3%); Székrekedés tünetek Stomatitis (G3/4: 1,7%); Hányás (G3/4: 0,8%); Hasmenés (G3/4: 1,7%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia; Köröm rendellenességek betegségei és tünetei Bőrreakció (G3/4: 0,8%) (súlyos: 0,8%) A csont- és izomrendszer, Myalgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: 12,4%); t alkalmazás helyén fellépő Folyadékretenció (súlyos: n reakciók 0,8%); ű

F z

ájdalom s Laboratóriumi és egyéb G3/4 emelkedett biglirubin-szint vizsgálatok eredményei a vérben (<2%) e

m

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel koembinált, 75 mg/m dózisú docetaxel-terápia esetén ly

é

edDRA – Nagyon gyakori Gyakori e Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások g mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 7,8%) n

p e

arazitafertőzések li Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: ta nyirokrendszeri 91,7%); a betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 9,4%); z Lázas neutropenia; o

T h

hrombocytopenia (G4: 0,8%) a mmunrendszeri m Túlérzékenység (G3/4: betegségek és tünetek lo 1,2%) Anyagcsere- és a Anorexia táplálkozási betegségek rg és tünetek o

I f

degrendszeri rP erifériás szenzoros Perifériás motoros betegségek és tünetek e neuropathia (G3: 0,4%) neuropathia (G3/4: z 0,4%)

S s

zívbetegségek éys a Szívelégtelenség; szívvel kapcsolgatos Arrhythmia (nem tünetek ó súlyos) rbeteg sgégek és Hypotonia tünetAek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: 5%); betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 7,8%); Hasmenés (G3/4: 6,2%); Hányás (G3/4: 5%); Székrekedés

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Köröm
tünetei	rendellenességek

(súlyos: 0,4%); Bőrreakció (nem súlyos) A csont- és Myalgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei t Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: A beadást követő helyi n alkalmazás helyén 8,1%); reakciók ű ellépő reakciók Folyadékretenció s (súlyos: 1,2%); g Fájdalom e Laboratóriumi és egyéb G3/4 emelkedett G3/ 4m emelkedett SGOT vizsgálatok eredményei bilirubinszint a vérben (AeSAT)-szint (<1%); (<2,5%); lyG3/4 emelkedett SGPT G3/4 alkalikus é (ALAT)-szint (<1%)

f d

oszfatáz-szint e emelkedése a végrben (<2,5%) n

e

mellék2hatások táblázatos összefoglalása nem kissejtes tüadőcarcinomában ciszplatinnal kombinált, 75 mg/m dózisú docetaxel-terápia esetén t

a

z

MedDRA – Nagyon gyakori oGyakori Nem gyakori

s h

zervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 5,7a%)

p b

arazitafertőzések

V m

érképzőszervi és Neutropeniao (G4: Lázas neutropenia nyirokrendszeri 51,5%); l

b a

etegségek és tünetek Anaemgia (G3/4: 6,9%);

T r

horombocytopenia ( Gf4: 0,5%) mmunrendszeri e Túlérzékenység (G3/4: betegségek és tünetekz 2,5%) Anyagcsere- és s Anorexia

t y

áplálkozási begtegségek és tünetek ó

I y

degrendgszeri Perifériás szenzoros betegsé gek és tünetek neuropathia (G3: ,7%); Perifériás motoros neuropathia (G3/4: 2%) Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek Érbetegségek és Hypotonia (G3/4: tünetek 0,7%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés betegségek és tünetek 9,6%); Hányás (G3/4: 7,6%); Hasmenés (G3/4: 6,4%); Stomatitis (G3/4: 2%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia;
szövet betegségei és	Köröm
tünetei	rendellenességek

(súlyos: 0,7%); t Bőrreakció (G3/4: n 0,2%) ű

A z

csont- és Myalgia (súlyos: 0,5%) s izomrendszer, valamint g a kötőszövet betegségei e és tünetei m Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: A beadást követő helyi e alkalmazás helyén 9,9%); reakciók; ly fellépő reakciók Folyadékretenció Fájdalom é súlyos: 0,7%); e Láz (G3/4: 1,2%) g Laboratóriumi és egyéb G3/4 emelkednett G3/4 emelkedett SGOT izsgálatok eredményei bilirubinl-is zint a vérben (ASAT)-szint (0,5%);

(2,1%)a;	G3/4 alkalikus
G3/4 temelkedett SGPT	foszfatáz-szint
zALAT)-szint (1,3%);	emelkedése a vérben

o (0,3%)

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emalőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m²

d b

ózisú docetaxel-terápia esetén

m

M lo

edDRA – szervrendszerek aNagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

Vérképzőszervi és g Neutropenia (G4: 32%);

n r

yirokrendszeri betegségek éos Lázas neutropenia (beleértve a tünetek f lázas neutropeniát antibiotikum

r a

e lkalmazásával) vagy z neutropeniás szepszist Anyagcsere- és tápslálkozási Anorexia

b y

etegségek és tgünetek Pszichiátriai ókórképek Insomnia

I y

degrendgszeri betegségek és Paresthesia; fejfájás; ízérzés tünetek zavara; Hypoaesthesia

S A

zembetegségek és szemészeti Fokozott könnyezés; tünetek kötőhártyagyulladás Szívbetegségek és a szívvel Szívelégtelenség kapcsolatos tünetek

Érbetegségek és tünetek	Lymphoedema
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolanryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	köröm rendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet betegségei	végtagfájdalom; csontfájdalom;
és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia; perifériás ödéma; Letargia helyén fellépő reakciók pyrexia; kimerültség; nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás t vizsgálatok eredményei n

L z

ehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisús docetaxel terápia esetén g

e

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek m Tünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal eegyütt kapó betegek 2,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordluylt elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antracikélin adjuváns kezelést

s d

zemben a docetaxelt egymagában alkalmazó csoport 55%-ával. e

g

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek n

T e

rasztuzumabot és docetaxelt kapó betegeknél a hematológiali it oxicitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32a% 3/4 fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hotgy ez az adat valószínűleg alulértékelt,

2 a

mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában zközismerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszáomok alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előford uhlása szintén emelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxael önmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal

s b

zemben).

m

A lo 2

mellékhatások táblázatos összefoaglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú docetaxel-terápia esetén g

r

M fo

edDRA – szervrendszer ek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

r mellékhatások

F e

ertőző betegségek ézs Oralis candidiasis (G3/4: parazitafertőzések s <1%)

V y

érképzőszervgi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 63%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek éós tünetek Anaemia (G3/4: 10%) 3%)

A g

nyagcsere- és táplálkozási betegségek Anorexia (G3/4: 1%); Dehidráció (G3/4: 2%) s tünetek Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Szédülés; Paresthesia (G3/4: <1%) Fejfájás (G3/4: <1%); Perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és tünetek fájdalom (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 18%); Gyomortáji fájdalom; Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kéz-láb szindróma (G3/4: Dermatitis; és tünetei 24%); Erythemás kiütések (G3/4: Alopecia (G3/4: 6%); <1%); t Köröm rendellenességek Körömelszíneződés (6%n); (G3/4: 2%) Onycholysis (G3/4: 1%ű)

A z

csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (sG3/4: kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); g Hátfájás (G3/e4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén Asthenia (G3/4: 3%); Letargia; m fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdaloem Kimerültség/gyengeség ly (G3/4: 5%); é

P d

erifériás ödéma (G3/4: e 1%) g Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok n Súlycsökkenés;

e e

redményei li G3/4 emelkedett a bilirubinszint a vérben (9%)

t

A a

mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikz2us, kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mgo/m dózisú docetaxel-terápia esetén

MedDRA – szervrendszerek Naagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mb

ellékhatások

F m

ertőző betegségek és o Fertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések l

V a

érképzőszervi és nyirokrendszegri Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4:

b r

etegségek és tünetek o Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%); f Lázas neutropenia mmunrendszeri betegseégek és tünetek Túlérzékenység (G3/4: z 0,6%)

A s

nyagcsere- és táyplálkozási betegségek Anorexia (G3/4: 0,6%) és tünetek g Idegrendszerói betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Perifériás motoros

y n

g europathia (G3: 1,2%); neuropathia (G3/4: 0%)

Í

A zérzés zavara (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos	Csökkent balkamra funkció
tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);

Köhögés (G3/4: 0%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 2,4%); Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3/4: 6%); Bőrkiütés hámlással (G3/4: és tünetei Körömrendellenességek 0,3%); (nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia (G3/4: 0,3%); kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,3%) t Általános tünetek, az alkalmazás helyén Kimerültség (G3/4: 3,9%); n fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: ű

0 z

,6%) s

g

A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vaegy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizo lomnnal és ADT-vel 2 kombinált 75 mg/m dózisú docetaxel-terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat) e

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Géyakori mellékhatások

m d

ellékhatások e

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%)g; betegségek és tünetek Anaemia n

L e

ázas neutropenial (iG3-4: 15%) a

t

I a

mmunrendszeri betegségek és tünetek z Túlérzékenység (G3-4: 1%) Endokrin betegségek és tünetek o Diabetes (G3-4: 1%) nyagcsere- és táplálkozási betegségek Anorexia

é a

s tünetek b Pszichiátriai kórképek mInsomnia (G3: 1%) Idegrendszeri betegségek és tünetek lo Perifériás szenzoros Szédülés a neuropathia (≥G3: 2%) a rg Fejfájás Szembetegségek és szemészfeoti tünetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvre l kapcsolatos Hypotensio (G3: 0%) tünetek e Légzőrendszeri, mellzkasi és Dyspnoea (G3: 1%) Pharyngitis (G3: 0%)

m s

ediastinalis beteygségek és tünetek Köhögés (G3: 0%) g Felső légúti fertőzés (G3: ó 1%)

E y

mészt őgrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés (G3: 3%) Hányás (G3: 1%) A Stomatitis (G3: 0%) Székrekedés (G3: 0%) Hányinger (G3: 1%) Dyspepsia Hasi fájdalom (G3: 0%) Flatulencia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3: 3%) a Bőrkiütés és tünetei Körömrendellenességek (G3: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból A mellékhatások táblázatos összefoglalása doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált, 75 mg/m² dózisú docetaxel adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyirokcsomó-negatív t (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok. n

M z

edDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakorsi

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatgások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 2,4%) e parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés m (G3/4: 2,6%) e Vérképzőszervi és Anaemia (G3/4: 3%); ly nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: é

b d

etegségek és tünetek 59,2%); e Thrombocytopenia g (G3/4: 1,6%); n

L e

ázas neutropenia li (G3/4: NA) a Immunrendszeri Túlértzékenység (G3/4:

b a

etegségek és tünetek 0z,6%) Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: 1,5%) o

t h

áplálkozási betegségek és tünetek a degrendszeri Ízérzés zavara (G3/4: Perifériás motoros Ájulás (G3/4: 0%);

b m

etegségek és tünetek 0,6%); o neuropathia (G3/4: 0%) Neurotoxicitás (G3/4: Perifériás slzenzoros 0%);

n a

europgathia (G3/4: Aluszékonyság (G3/4:

< r

0o,1%) 0%) Szembetegségek és K fötőhártyagyulladás Fokozott

s r

zemészeti tünetek e (G3/4: <0,1%) könnytermelés (G3/4: z <0,1%) Szívbetegségek és as Arrhythmia (G3/4:

s y

zívvel kapcsolgatos 0,2%) tünetek ó rbetegsgégek és Hőhullámok (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4: tünetek 0,5%) Phlebitis (G3/4: 0%) 0%)

L A

égzőrendszeri, Köhögés (G3/4: 0%) mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetek 5,0%); 0,4%) Stomatitis (G3/4: 6,0%); Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%) A bőr és a bőr alatti Alopecia (perzisztáló: t szövet betegségei és <3%); n tünetei Bőrrendellenességek ű (G3/4: 0,6%); z

K s

öröm- g rendellenességek e (G3/4: 0,4%) m A csont- és Myalgia (G3/4: 0,7%); e izomrendszer, valamint Arthralgia (G3/4: ly a kötőszövet betegségei 0,2%) é

é d

s tünetei e A nemi szervekkel és Amenorrhoea (G3/4: g az emlőkkel NA) n

k e

apcsolatos betegségek i

é l

s tünetek a Általános tünetek, az Asthenia (G3/4: t

a a

lkalmazás helyén 10,0%); z fellépő reakciók Láz (G3/4: NA); o Perifériás oedema h (G3/4: 0,2%) a

L b

aboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás (G3/4: vizsgálatok eredményei m 0%)

lo S

a úlycsökkenés (G3/4: g 0,2%)

r

L fo 2

ehetséges mellékhatások doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált, 75 mg/m dózisú docetaxel adjuváns terápia esetén nyrirokcsomó-pozitív (TAX 316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805)

e e

mlőcarcinomás betezgeknél

s

I y

degrendszeri bgetegségek és tünetek A TAX 316 óvizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusigy fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A

k g

övetési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedigA 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3%) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt.

A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észeltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. t A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig n perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak bűe.A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon zpedig 30

b s

etegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végégn (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát. m

e

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek ly A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és éa kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (d27,2%) és a FAC-karon 736

b e

etegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódgus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karnon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. e GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemotaerápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és ta FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek.Amenorrhea a követési időszak végén (átlagoas követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon

7 z

betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0o,8%) volt megfigyelhető.

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépaő reakciók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemábt, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%lo) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési aidő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig

4 g

betegnél (0,5%) észleltek. r A TAX 316 vizsgálatban lymfophoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése

u

táni követési periódusig rfennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1e%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos

á z

tlagos követési idős 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. y

A g

TAX 316 óvizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési peyriódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 bet egből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos köveAtési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhető. A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek.

Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető. Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nél (0.4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,1%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem t diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. n

Neutropeniás szövődmények z

A s

z alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropengia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik perofilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICA Mm vizsgálat.

e

Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer G-lCySF profilaxissal és anélkül (GEICAM 9805) é

e

Primer G-CSF g Primer G-CSF

profilaxis nélküln profilaxissal

(n = 111) e (n = 421)

n li

(%a) n (%)

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (t93,7) 135 (32,1)

L a

ázas neutropenia 2z8 (25,2) 23 (5,5) Neutropeniás fertőzés o14 (12,6) 21 (5,0) Neutropeniás fertőzés (3-4-es fokozat) h 2 (1,8) 5 (1,2)

a

mellékhatások táblázatos összefoglalása gyomor adenocarcinomában ciszplatinnal és 5 2 m -fluorouracillal kombinált 75 mg/m odózisú docetaxel-terápia esetén

M a

edDRA – szervrendszer g Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

r mellékhatások

F fo

ertőző betegségek és Neutropeniás fertőzés; parazitafertőzések r Fertőzés (G3/4: 11,7%)

V e

érképzőszervi és nyzirokrendszeri Anaemia (G3/4: 20,9%); betegségek és tünetsek Neutropenia (G3/4: 83,2%);

y T

g hrombocytopenia (G3/4: ó 8,8%);

y L

g ázas neutropenia Immun rendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4:

A 1

,7%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek Anorexia (G3/4: 11,7%) és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Szédülés (G3/4: 2,3%); neuropathia (G3/4: 8,7%) perifériás motoros neuropathia (G3/4: 1,3%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0%) A fül és az egyensúly-érzékelő szerv Halláskárosodás (G3/4: 0%) betegségei és tünetei

MedDRA – szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Arrhythmia (G3/4: 1,0%) tünetek Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés (G3/4: 19,7%); Székrekedés (G3/4: 1%); tünetek Hányinger (G3/4: 16%); Emésztőrendszeri fájdalom Stomatitis (G3/4: 23,7%); (G3/4: 1%); Hányás (G3/4: 14,3%) Oesophagitis/dysphagia/ody nophagia (G3/4: 0,7%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3/4: 4%) Bőrkiütés viszketéssel és tünetei (G3/4: 0,7%); Körömrendellenességek t (G3/4: 0,7%); n Hámlás (G3/4: 0%) ű

Á z

ltalános tünetek, az alkalmazás helyén Letargia (G3/4: 19%); s fellépő reakciók Láz (G3/4: 2,3%); g Folyadékretenció e (súlyos/életveszélyes 1%) m

e

Lehetséges mellékhatások gyomor adenocarcinomában ciszplatinnal és 5-fluolryouracillal kombinált, 7 2 é 5 mg/m dózisú docetaxel-terápia esetén d

e

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek g Lázas neutropenia és neutropeniás fertőzés a betegek 17,2%-ánál inlletve 13,5%-ánál fordultak elő,

f e

üggetlenül az alkalmazott G-CSF-től. A betegek 19,3%-ánáll ail kalmazták a G-CSF-t másodlagos profilaxisként (a kezelési ciklusok 10,7%-ban). Lázas neutraopenia és neutropeniás fertőzés a betegek 12,1%-ánál illetve 3,4%-ánál fordult elő, amikor a betegektnél profilaktikus G-CSF kezelést

a a

lkalmaztak, és a betegek 15,6%-ánál illetve 12,9%-ánzál fordult elő profilaktikus G-CSF kezelés nélkül (lásd 4.2 pont). o

A mellékhatások táblázatos összefoglalása feja és nyaki carcinomában, ciszplatinnal és 5-fluorouracillal

2 b

kombinált 75 mg/m -es dózisú docetaxel-terápia esetén

m

• lo

Sugárterápia indukciós kemotearápiát követően (TAX 323)

MedDRA – oNagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek f mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és r Fertőzés (G3/4: 6,3%);

p e

arazitafertőzések z Neutropeniás fertőzés Jó-, rosszindulatúy és nem Daganatos fájdalom meghatározott gdaganatok (G3/4: 0,6%) (beleértve a cóisztákat és

p y

olipokagt is) Vérkép zőszervi és Neutropenia (G3/4: Lázas neutropenia

n A

yirokrendszeri betegségek 76,3%); Anaemia és tünetek (G3/4: 9,2%); Thrombocytopenia (G3/4: 5,2%); Immunrendszeri Túlérzékenység (nem betegségek és tünetek súlyos) Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: 0,6%) táplálkozási betegségek és tünetek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Idegrendszeri betegségek Dysgeusia/parosmia; Szédülés és tünetek Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: 0,6%)

Szembetegségek és	Fokozott könnyezés;
szemészeti tünetek	Conjunctivitis
A fül és az egyensúly-	Halláskárosodás

érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Myocardialis ischaemia Arrhythmia t szívvel kapcsolatos tünetek (G3/4: 1,7%) (G3/4: 0,6%) n Érbetegségek és tünetek Vénás rendellenességek ű

( z

G3/4: 0,6%) s Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Székrekedés; g betegségek és tünetek 0,6%); Oesophagitis/dysphagia e Stomatitis (G3/4: /odynophagia (G3/4: m 4,0%); 0,6%); Hasi fájdalom; e Hasmenés (G3/4: Dyspepsia; ly 2,9%); Gastrointestinalis é

H d

ányás (G3/4: 0,6%) vérzés (G3/4: 0e,6%) A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia (G3/4: 10,9%) Viszkető bőrgkiütés; betegségei és tünetei Száraz bőrn; ámlláis (G3/4: 0,6%) A csont- és izomrendszer, Myaalgia (G3/4: 0,6%)

v t

alamint a kötőszövet a betegségei és tünetei z Általános tünetek, az Letargia (G3/4: 3,4%)o;

a h

lkalmazás helyén fellépő Láz (G3/4: 0,6%); reakciók Folyadékretenciaó;

O b

edema m Laboratóriumi és egyéb lo Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei a

• Kemoterápiával kombináolt sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

f

M r

edDRA – e Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer z mellékhatások mellékhatások mellékhatások

s

Fertőző betegséggek és Fertőzés (G3/4: 3,6%) Neutropeniás fertőzés parazitafertőózések

J y

ó-, ros sgzindulatú és Daganatos fájdalom nem Ameghatározott (G3/4: 1,2%) daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Vérképzőszervi és	Neutropenia (G3/4:
nyirokrendszeri	83,5%);
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4:

12,4%); Thrombocytopenia (G3/4: 4,0%); Lázas neutropenia

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszer mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: táplálkozási betegségek 12,0%) és tünetek Idegrendszeri Dysgeusia/parosmia Szédülés (G3/4: 2,0%); betegségek és tünetek (G3/4: 0,4%); Perifériás motoros Perifériás szenzoros neuropathia (G3/4: neuropathia (G3/4: 0,4%) t 1,2%) n Szembetegségek és Fokozott könnyezés Conjunctivitis ű

s z

zemészeti tünetek s A fül és az egyensúly- Halláskárosodás (G3/4: g érzékelő szerv 1,2%) e betegségei és tünetei m Szívbetegségek és a Arrhythmia Meyocardialis ischaemia szívvel kapcsolatos (G3/4: 2,0%) ly tünetek é

É d

rbetegségek és e Vénás tünetek g rendellenességek Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Dyspepsia (Gn3/4:

b e

etegségek és tünetek 13,9%); 0,8%); li Stomatitis (G3/4: Gastroaintestinalis

2 t

0,7%); fájdaalom (G3/4: 1,2%); Hányás (G3/4: 8,4%); Gzastrointestinalis Hasmenés (G3/4: ovérzés (G3/4: 0,4%)

6 h

,8%); Oesophagitis/dysbphagia /odynophagia (G3/4:

1 m

2,0%); o Székrekedéls (G3/4:

0 a

,4%) g bőr és a bőr alatti Aloopecia (G3/4: 4,0%); Száraz bőr; szövet betegségei és V fiszkető bőrkiütés Hámlás ünetei e A csont- és z Myalgia (G3/4: 0,4%) izomrendszer, valamsint

a y

kötőszövet begtegségei és tünetei ó

Á y

ltalánogs tünetek, az Letargia (G3/4: 4,0%); alkalma zás helyén Láz (G3/4: 3,6%);

f A

ellépő reakciók Folyadékretenció (G3/4: 1,2%); Oedema (G3/4: 1,2%) Laboratóriumi és egyéb Súlycsökkenés Súlygyarapodás vizsgálatok eredményei

A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Jóindulatú, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Második elsődleges rosszindulatú daganatok (gyakoriság: nem ismert), köztük non-Hodgkin lymphoma jelentkezését figyelték meg, ha a docetaxelt ismerten második elsődleges rosszindulatú daganat jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerrel kombinációban alkalmazták. Akut myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindróma jelentkezését figyelték meg (gyakoriság: nem gyakori) pivotális vizsgálatokban, emlőkarcinomában alkalmazott TAC protokoll esetén. Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Csontvelőszuppresszió és más hematológiai mellékhatásokat jelentettek. Gyakran szepszissel vagy több szervi elégtelenséggel összefüggésben fellépő disszeminált intravaszkuláris koagulációt (DIC) jelentettek. t

n

Immunrendszeri betegségek és tünetek z

B s

eszámoltak anaphylaxiás sokk egyes, néha fatális kimenetelű eseteiről. g Docetaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakciókról számoltak be (gyakorisága nem isemert) olyan betegek esetén, akiknek korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakcióimk voltak.

I e

degrendszeri betegségek és tünetek ly Docetaxel alkalmazása során ritkán görcsöket és átmeneti eszméletvesztést éis megfigyeltek. Ezek a reakciók néha a gyógyszer infúziója során jelentkeznek. d

e

S g

zembetegségek és szemészeti tünetek n Nagyon ritka esetben, jellegzetesen a gyógyszer infúziós beadá sea alatt és az allergiás reakciókkal

ö i

sszefüggésben fellépő átmeneti látászavarokat (villanások, flényfelvillanások, látótérkiesés) jelentettek. Ezek a panaszok az infúzió befejezése után revtearzíbilisek voltak. Ritkán jelentettek fokozott könnyezést conjunctivitisszeal együtt vagy anélkül, valamint fokozott

k z

önnyezéssel járó könnycsatorna elzáródást. Docetaoxellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. h

a

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegsébgei és tünetei Beszámoltak ototoxicitás, hallászavar ésm/vagy halláscsökkenés ritka eseteiről.

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis infarctus ritka esertegit jelentették. Kamrai arrhythmia, beleértvfeo a kamrai tachycardia (gyakoriság nem ismert) néha fatális kimenetelű

e

seteit jelentették a docetarxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó zbetegeknél.

s

Érbetegségek és tyünetek Ritkán vénás trgomboembóliás esetek előfordulásáról számoltak be.

Légzőre ngdszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek RitkáAn akut respiratorikus distressz szindrómát, interstitialis pneumoniát/pneumonitist, interstíciális tüdőbetegséget, pulmonalis fibrosist, valamint esetenként halálos légzési elégtelenséget jelentettek. Sugárkezelés okozta pneumonitis ritka eseteit jelentették azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg sugárkezelést is kaptak. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Enterocolitis, beleértve colitis, ischemiás colitis és neutropeniás enterocolitis ritka eseteiről számoltak be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert). Gastrointestinalis események, beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is, következtében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteit jelentették.

Máj- és epebetegségek illetve tünetek A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Lupus erythematosus bőr manifesztációja, hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, és bőrt érintő súlyos mellékhatások, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermális nekrolízis (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), fordultak elő docetaxel alkalmazása során. Docetaxel-kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elváltozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Permanens alopecia (gyakoriság nem ismert) eseteit jelentették. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek t Beszámoltak krónikus és akut veseelégtelenségről. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan ankut veseelégtelenségre hajlamosító rizikófaktorok, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazűása vagy emésztőrendszeri betegségek. z

s

g

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók e A korábban besugárzott területeken ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. m Az injekció beadási helyén az ún. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen töreténő beadását követő, korábbi extravazáció helyén fellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a lkyorábbi extravazáció helyén (gyakorisága nem ismert). é

A e

folyadékretenciót nem ísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizógdok. Dehydratiót, illetve pulmonális ödémát ritkán jelentettek. n

e

nyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek a Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számtoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdőgyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentaették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és

h z

ypocalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrenodszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén. Potenciálisan halálos kimenetelű tumorlí zhis-szindrómát jelentettek (gyakoriság nem ismert).

a

A csont és izomrendszer betegségei és tünetbei Myositist jelentettek a docetaxel-kezelésm során (gyakoriság nem ismert).

Feltételezett mellékhatások bejelenatése A gyógyszer engedélyezését körvgetően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy fao gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. r Az egészségügyi szakeembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság

r z

észére az V. függeslékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladóagolás

Néhány gesetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. TúlaAdagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF-kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Taxánok, ATC kód: L01CD 02

Hatásmechanizmus A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil mikrotubulusokká történő felépülését, és gátolja a mikrotubulin szétválását, mely a szabad tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel mikrotubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen mikrotubularis hálózat. Farmakodinámiás hatások t

n

A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különféle rágcsáló és emberi tumor ű sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daganatsejtek ellen a klónképző z

v s

izsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el a sejtekben és ez a magas koncentrgáció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyiek sejtsoron a pglikoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a d omcetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az előrehaladott rágcsáló és emberi treanszplantált tumorokkal szemben. ly

é

Klinikai hatásosság és biztonságosság d

e

mlőcarcinoma n

e

D li

ocetaxel doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációaban: adjuváns terápia

t

Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomás betegeak (TAX 316)

z

o

Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat ahdatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív aemlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) ≥80% esetén 18-70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3, 4+) 2 alapján történő besorolást2 követően 1491m beteget randomizáltak. Az egyik csoport 50 mg/m o 2 doxorubicin és 500 mg/m ciklofoszflam2id adását követően egy órával 75 mg/m docetaxelt (TAC c a 2 soport), m2íg a másik csoport 50g mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracilt és 500 mg/m ciklofoszfamidot karpott (FAC csoport). Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt 6 cikluson keresztül.f Aodocetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban erült beadásra az első narpon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes eneutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel.

A z

TAC vizsgálati csoportba került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kayptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően vagy ezzel

e g

gyenértékű ókezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteroyn receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven kgeresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, ill. a FAC-kezelést kapók 72%-ánál a helAyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a részvevő intézményekben. Két interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemzést 3 évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztásra került. A második interim elemzést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. Végső elemzést végeztek 96 hónapos (medián érték) utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. A TAC-kezelésben részesülő betegeknél a 10. évben a relapszusok száma csökkent a FAC-kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (39% ill. 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg

(p = 0,0043). Tíz év elteltével a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TAC-kezelés esetén a FAC-kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (76% ill. 69%), ami 7%-os abszolút halálozási kockázatcsökkenést jelent (p = 0,002). Mivel az előny a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a DSF, sem az OS szempontjából nem volt statisztikailag szignifikáns, a pozitív előny/kockázat arány a TAC-kezelésben részesülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volt teljes egészében bizonyított. Összefoglalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC-karon a FAC-karral összehasonlítva. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre: t

n

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés ű

Beteg Betegek Relatív 95%-os p= Relatív 95%-os z p=

lcsoportok száma hazárd* CI hazárd* CI g

Poz. e

nyirokcsomók m

száma e

Összes 745 0,80 0,68-0,93 0,0043 0,74 ly0,61-0,90 0,0020 1-3 467 0,72 0,58-0,91 0,0047 0,62 é 0,46-0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70-1,09 0,2290 0,8d7 0,67-1,12 0,2746

* e

az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hosszabb betegségmengtes túléléssel és teljes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva.n

e

O li

perábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás, kemoteraápiára alkalmas betegek (GEICAM 9805)

t

E a

gy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adataiz alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőocarcinomában olyan betegek2 esetén, akik alkalmasak a kemoterápiára. Ezerhatvan, olyan b ehteget randomizáltak 50 mg/m doxorubicin és 2 a 2 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m docetaxel (539 beteg a TAC-karon) 2 b 2 2 vagy 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracil és 500 mg/m ciklofoszfamid (521 beteg a FAC-karon) adjuváns terápmiájaként történő adására, akik operábilis, nyirokcsomó-negatív

e lo

mlőcarcinomában szenvednek, és akiknél az 1998-as St. Gallen kritériumok szerint (tumor méret

> a

2 cm és/vagy negatív ER és PRg és/vagy magas szövettani/nuclear grade (grade 2–3) és/vagy <35 év) magas a relapszus kockázata. Mrindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt, 6 cikluson

k o

eresztül. A docetaxel egyó frás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon, háromhetenter. Primer profilaxisként G-CSF-kezelést rendeltek el a TAC-karon, miután

2 e

30 beteget randomizzáltak. A 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés incidenciája csökkesnt azoknál a betegeknél, akik primer G-CSF profilaxisban részesültek (lásd 4.8

p y

ont). A kemotgerápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteron-receptor pozitív tumoros beteógek mindkét vizsgálati karon napi 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TACkezelésbeny részesülő betegek 57,3%-ánál, ill. a FAC-kezelésben részesülők 51,2%-ánál a részvevő

i g

ntézmé nyek helyi irányelveinek megfelelően adjuváns sugárkezelést alkalmaztak.

A

Egy elsődleges és egy frissített elemzés készült. Az elsődleges elemzés akkor készült, amikor az összes beteg követési ideje 5 évnél hosszabb volt (medián követési idő 77 hónap). A frissített elemzés akkor készült, amikor az összes beteg elérte a 10 éves követési periódust (medián követési idő 10 év és 5 hónap) (kivéve, akiknél DFS/disease free survival/ eseményt jelentettek, vagy, ha idő előtt elvesztek a követés során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A medián követési periódus 77. hónapjában a TAC-karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható, mint a FAC-karon. A TAC-kezelésben részesülő betegeknél 32%-kal csökkent a visszaesés kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,68, 95%-

os CI (0,49-0,93), p = 0,01). A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél 16,5%-kal csökkent a relapszus kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relativ hazard = 0,84, 95%-os CI (0,65-1,08), p = 0,1646). A DFS adatok statisztikailag nem voltak szignifikánsak, de a tendencia még mindig a TAC-kezelés javára volt pozitív. A medián követési periódus 77. hónapjában a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a TACkaron, a halálozási kockázatnak a FAC-karon észlelthez viszonyított 24%-os csökkenésével (relatív hazárd = 0,76; 95%-os CI (0,46-1,26), p = 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözött szignifikánsan a két csoportban. A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél a halálozás kockázatának csökkenése 9%-os volt a FAC-kezelésben részesülő betegekéhez képest (relativ hazard = 0,91, 95%-os CI (0,63-1,32)). A túlélési ráta 93,7% volt a TAC-karon, és 91,4% a FAC-karon, a követési idő 8 éves időpontjában, t valamint 91,3% a TAC-karon és 89% a FAC-karon a 10 éves követési időpontban. n

A TAC-kezelés előny/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC-kezeléshez képest. z

s

g

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognoszetikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 7m7. hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot): e

Alcsoportok elemzése – Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarciénomás betegekkel végzett vizsgálatban (kezelendő/„Intent-to-Treat” analídzis)

e

g

Beteg alcsoportok Betegek száma a Bnetegségmentes túlélés

TAC-csoportban Relatív ehazárd* 95%-os CI

Ö li

sszesen 539 a 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1-es t

ategória z

<50 év 260 o 0,67 0,43-1,05 >50 év 279 h 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2-es a

k b

ategória

<35 év 42 m 0,31 0,11-0,89

> lo

35 év a497 0,73 0,52-1,01

Hormonreceptor g

státusz r

N fo

egatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív r 344 0,62 0,4-0,97

T e

umor mérete z

< 2 cm s 285 0,69 0,43-1,1

> y

2 cm g 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani górade

Grade 1 (idye tartozik a 64 0,79 0,24-2,6

m g

eg nem határozott gradAe is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12 *az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva.

Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra

TAC FAC Relatív hazárd

(TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95%-os CI) p-érték Megfelelnek a kemoterápia a relatív indikációinak Nem 18/214 26/227 0,796 0,4593 (8,4%) (11,5%) (0,434 – 1,459) Igen 48/325 69/294 0,606 0,0072 t (14,8%) (23,5%) (0,42 – 0,877) n TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid ű

F z

AC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid s CI = konfidencia intervallum, ER = ösztrogén-receptor g PR = progeszteron-receptor e a m ER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm-es tumorméret

e

A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták al kyezelési csoporttal, mint faktorral. é

D e

ocetaxel-monoterápia g

n

K e

ét randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alilk ilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem r2eagáló, metasztatikus emlőcarcinomábana szenvedő beteget vizsgáltak, akik az ajánlott 100 mg/m docetaxelt kapták három hetente egyszter.

a

z 2

Az alkilálószerre nem reagáló betegeknél a docetaxoelt doxorubicinnal hasonlították össze (75 mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta vo lhna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelat időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a

d b

ocetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben ma 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%)

h lo

agyta abba a kezelést folyadékreteanció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%) szakította meg a kezelést kardiálgis toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség következett be). r

ntraciklinre nem reageáló bet2egeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával 2 hasonlították össze (1z2 mg/m hat hetente és 6 mg/m három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33%y szemben 12%, p<0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), vaglamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01).

A két III. fyázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során

é g

szlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont).

A

Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és a paklitaxel-terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin-kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt 2 kapott monoterápiaként, 100 mg/m adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport 2 paklitaxel-kezelést kapott 175 mg/m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs 25%, p = 0,10) - a docetaxel meghosszabította a progresszióig eltelt medián időt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p<0,01), valamint a túlélés medián idejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p = 0,03).

A docetaxel-monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel-csoportban (23,0%). Docetaxel doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló 2 2 betegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT-kar), 2 2 illetve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC-kar) kombinálták. Mindkét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.

• A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138.

A progresszióig eltelt medián idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét atz AC-karon (95% CI: 27,4-36,0). n

• Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon, ű

p = 0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8-65,9), és 46,5z% az

A s

C-karon (95% CI: 39,8-53,2). g

e

Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neu tmropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% ves. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AlCy-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és éa súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), dbal kamra ejekciós frakció

( e

LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVgEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy bnetegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miat t,e 3 betegnél pangásos szívelégtelenség

m li

iatt). a Az European Organisation for Research and Treatment of tCancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható aés stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés

s z

orán is. o

Docetaxel trasztuzumabbal kombinációban a

b

A docetaxel trasztuzumabbal kombinácimóban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgáltálko, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek meatasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg

g 2

randomizálása történt trasztuzurmabbal vagy anélkül adott docetaxel (100 mg/m ) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antfroaciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel

e

gyütt történő alkalmazásra attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns antraciklint vaegy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer

e z

bben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részében fluorescyensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult

a g

z IHC alapjóán 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozityív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve:

g

1 1

P A Docetaxel és trasztuzumab Docetaxel

araméter

n=92 n=94

Válaszarány 61% 34% (95%-os CI) (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) 11,4 5,1 (95%-os CI) (9,2-15,0) (4,4-6,2) A progresszióig eltelt medián idő 10,6 5,7 (hónap) (7,6-12,9) (5,0-6,5) (95%-os CI) 2 2 A túlélés medián ideje (hónap) 30,5 22,1 (95%-os CI) (26,8-nm) (17,6-28,9)

“nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1 teljes analízis csoport (intent-to-treat, kezelendő) 2 A túlélés becsült medián ideje Docetaxel kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésében előzetes citotoxikus kemoterápia – például antraciklint tartalmazó – 2 sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak a docetaxellel (75 mg/m 2 egyórás infúzióban háromhetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes ny2ugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba t (100 mg/m egyórás infúzióban háromhetente). A túlélés a docetaxel+kapecitabin kombinációs kanrban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés medián ideje 442 nap volt (docetaxel+kapecitabin) szemben a ű 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációbazn (a linikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel+kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docegtaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel+kapecitabin karban volt joebb (p<0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap (docetaxel+kapecitabin), illetve 128 nap vmolt (csak docetaxel). e

Nem kissejtes tüdőrák é

E e

lőzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával gvagy anélkül

n

A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegekné le a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs.

7 2 li

hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/ma dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési atrány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel-karon (40%), mint a legjobb szupportív kezelaésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel

2 z

összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxoel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használa tha (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerhasználat (p = 0,06), valamint a sugaárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékbelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. m

Docetaxel platina származékokkal akombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél

Egy III. fázisú vizsgálatban f1o218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC)

s

zenvedő beteget vizsgáltrak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemoterápiás kezelést. eA betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m

z 2

egyórás infúzióbans, amit közvetlenül 75 mg/m 2dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban háromhetenként (yTCis); docetaxel (T) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban

g 2

(AUC 6 mg/óml×ml) 30-60 perces infúzióban három hetente; illetve vinorelbin (V) 25 2mg/m 6-10 perceys infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m ciszplatinnal kombin ágcióban 4 hetenként (VCis).

A

A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt medián időt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza:

TCis VCis Statisztikai analízis

n=408 n=404

Összesített túlélés (Elsődleges végpont): A túlélés medián ideje (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122 [97,2%-os CI: 0,937; 1,342]*

TCis VCis Statisztikai analízis

n=408 n=404

1-éves túlélés (%) 46 41 Különbség: 5,4% [95%-os CI: -1,1; 12,0] 2-éves túlélés (%) 21 14 Különbség: 6,2% [95%-os CI: 0,2; 12,3]

A progresszióig eltelt medián idő (hetek) 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 [95%-os CI: 0,876; 1,216] Összesített válaszarány (%): 31,6 24,5 Különbség: 7,1% t [95%-os CI: 0,7; 13,5] n *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statifikációs tényezőkhöz (a betegség stádiűuma, a

k z

ezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegcsoport alapján. s

g

A e

másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL-5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status vmáltozása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredeményeit.

A é

docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak ndem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. e

g

P n

rosztatacarcinoma e

Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma ta

a

A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kzombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban sozenvedő betegek esetében randomizált

m h

ulticentrikus III. fázisú vizsgálatban (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a

K a

PS≥60, a következő terá2piás csoportokba brandomizálták:

•	docetaxel 75 mg/m2 háromhetentem, 10 alkalommal
•	docetaxel 30 mg/m 62 hetes cikolusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal
•	mitoxantron 12 mg/m háromahetente, 10 alkalommal

A docetaxel alkalmazását mindrhgárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, ofolyamatosan.

f

zok a betegek, akik háeromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb teljes túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel-karon tapasztalható túléléssnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karon tapasztaltakhoz

k y

épest. A különgböző docetaxel-karok hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglaólja össze:

égpAont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron

háromhetente hetente háromhetente

Betegek száma 335 334 337 A túlélés medián ideje (hónap) 18,9 17,4 16,5 95%-os CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6) Relatív hazárd 0,761 0,912 -- 95%-os CI (0,619-0,936) (0,747-1,113) -- † p-érték * 0,0094 0,3624 -- Betegek száma 291 282 300 PSA** válasz arány (%) 45,4 47,9 31,7 95%-os CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 <0,0001 --

Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron

háromhetente hetente háromhetente

Betegek száma 153 154 157 Fájdalom válasz arány (%) 34,6 31,2 21,7 95%-os CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,0107 0,0798 -- Betegek száma 141 134 137 Tumor válaszarány (%) 12,1 8,2 6,6 95%-os CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) p-érték* 0,1112 0,5853 -- † Réteges log rang-próba *Statisztikai szignifikancia küszöb = 0,0175 t **PSA: Prosztata specifikus antigén n

F z

igyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági psrofilt mutatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnybgen részesíteni, mint a háromhetente adott docetaxelt. e

m

A globális életminőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikai különbseég a terápiás csoportok között. ly

é

etasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma e

g

STAMPEDE vizsgálat n

e

szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel abiztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatiktus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, zenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikusz, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisoú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelé shi karokra:

• 2 a

Szokásos kezelés + 75 mg/m docetacel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva

• b

Szokásos kezelés önmagában A docetaxelt kombinációban alkalmaztámk napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal

k lo

ombinációban alkalmazták, folyamaatosan. A 1776 randomizált beteg közül,g 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t randomizáltak szokásos kezelésrsel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták

a fo

szokásos kezelést önmag ában.

r

E e

zeknél a metasztatikzus porsztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docsetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagában kapó csoportban. Ez

1 y

9 hónappal hogsszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott szokásos kezóelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005).

A g

metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatásAsossági eredményeket a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel hatásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (STAMPEDE) Végpont Docetaxel + szokásos kezelés Szokásos kezelés önmagában Metasztatikus 362 724 prosztatacarcinómában szenvedő betegek száma Medián teljes túlélés (hónap) 62 43

95%-os CI 51-73 40-48 Korrigált relatív hazárd 0,76 95%-os CI (0,62-0,92) p-értéka 0,005 Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival) b Medián (hónap) 20,4 12 95%-os CI 16,8-25,2 9,6-12 Korrigált relatív hazárd 0,66 95%-os CI (0,57-0,76) t p-értéka < 0,001 n a A p-értéket a valószínűségi hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikáűciós aktorokhoz igazították (kivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálsati időszak ablapján stratifikálták g Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalábeb egyikének első igazolásáig eltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli leg amlacsonyabb PSA érték 50%-os emelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagye kezelés igazolta); lokális progresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progrelsyszió; csontrendszert érintő esemény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál. é

C e

HAARTED vizsgálat g

n

Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazot t edocetaxel biztonságosságát és

h li

atásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív porasztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CtHAARTED). Összesen 790 beteget oroltak be 2 kezelési csoportba: z 2

• ADT + 75 mg/m docetaxel az ADT keozdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át
• ADT önmagában h

a

medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hómnappal hosszabb medián teljes túlésést jeletett a docetaxellel

k lo

ombinációban alkalmazott ADT easetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003). g

r

A fo

docetaxel-kar hatásosság i eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi:

r

A e

docetaxel és az ADzT kombináció alkalmazásának hatássossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómásban szenvedő betegeknél (CHAARTED)

gV

ó égpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Betegek szyáma 397 393

M g

edián teljes túlélés (hónap) MindAen beteg 57,6 44,0 95%-os CI 49,1-72,8 34,4-49,1 Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,47-0,80) -p-értéka 0,0003 -- Progressziómentes túlélés Medián (hónap) 19,8 11,6 95%-os CI 16,7-22,8 10,8-14,3 Korrigált relatív hazárd 0,60 -- 95%-os CI 0,51-0,72 -p-érték* P<0,0001 --

PSA válasz** a 6. hónapnál – N(%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-értéka* < 0,0001 -- PSA válasz** a 12. hónapnál – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8) p-értéka* < 0,0001 -- Kasztrációrezisztens prosztatcarcinoma jelentkezéséig eltelt időb Medián (hónap) 20,2 11,7 95%-os CI (17,2-23,6) (10,8-14,7) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,51-0,72) -p-értéka* <0,0001 -- Klinikai progresszióig eltelt időc

M t

edián (hónap) 33,0 19,8 n 95%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,8) ű

K z

orrigált relatív hazárd 0,61 -- s 95%-os CI (0,50-0,75) -- g p-értéka* < 0,0001 -- e a Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. m Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba e

• p-érték leíró céllal. ly

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, kéét egymást követő

a d

lkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve. e b Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = ag randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó ncsontmetasztázisok súlyosbodása,

p e

rogresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Rei sponse Evaluation Criteria in Solid

T l

umours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkaezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül. t

c a

A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtzól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszioó a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizs gháló értékelése szerint).

a

G b

yomor adenocarcinoma

m

E lo

gy multicentrikus, nyílt elrendezéasű, randomizált vizsgálatot végeztek, hogy értékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásossággát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában - beleértve a gastroesophagealis junkció adenrocarcinomáját - szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a

m o

etasztatikus betegségre k efmoterápiás kezelésben nem részes2ültek. 445 beteget kezeltek összesen, akiknél a KPS>70 volt. Ar kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (F) 2 e 2 (750 mg/m naponta 5z n2apig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napon) történt, vagy c s 2 iszplatinnal 100y mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartamga 3 hét volt a TCF-karon és 4 hét a CF-karon. A TCF-karonó az alkalmazott kezelési ciklusok medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF-karony 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió

k g

ockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővAel (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF kar javára. A hatásossági eredményeket a következő táblázatban foglalták össze. A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében

Végpont TCF CF

n=221 n=224 A progresszióig eltelt medián idő (hónap) 5,6 3,7 (95%-os CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47)

Végpont TCF CF

n=221 n=224 Relatív hazárd 1,473 (95%-os CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004 A túlélés medián ideje (hónap) 9,2 8,6 (95%-os CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46) 2 éves becsült érték (%) 18,4 8,8 Relatív hazárd 1,293 (95%-os CI) (1,041-1,606) *p-érték 0,0201 Összesített válaszarány (CR+PR) (%) 36,7 25,4 t 36,7 25,4 n p-érték 0,0106 ű

B z

etegség progressziója mint a legjobb 16,7 25,9 s Összesített Válasz (%) g *Nem rétegzett log rang-próba e

m

A kor, nem és rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következeetesen a TCF

k y

ezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. l

é

E d

gy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési anealízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF-kezeglés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető vnolt a TCF-kezelésből származó

e e

lőny, a CF-kezeléssel szemben. li

a

Ö t

sszességében, az életminőség (QoL) és a klinikai előnayre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kzezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános oegészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és

h h

osszabb idő telt el a Karnofsky-féle teljesítmén y állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. a

b

F m

ej- és nyaki carcinoma o

• a

Sugárterápia indukciós kegmoterápiát követően (TAX 323)

r

E fo

gy III. fázisú, multicentrik us, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelrés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus

c e

arcinomában (SCCHzN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHsN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak y 2 2 a két kezelési kgar egyikébe. A d2ocetaxel-karon a betegek 75 mg/m docetaxel (T), majd 75 mg/m ciszplatin (P)ó, végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Eyzt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson

k g

eresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdiAmenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás 2 kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 2 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy–2,0 Gy napi egyszer 5 napon

keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF-karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) 33,7 hónapos (medián érték) utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés medián ideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon, mint a PF-karon (teljes túlélés medián ideje: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva.

t

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-bnen szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intent-to-treat – értékelés) ű

z

V s

égpont Docetaxel+Cis+5-FU Cis+5g-FU

n=177 ne=181

Medián progressziómentes túlélés (hónap) 11,4 m 8,3 (95%-os CI) (10,1-14,0) e (7,4-9,1) Korrigált relatív hazárd 0,70 ly (95%-os CI) (0,55-0é,89) *p-érték 0,d0042

T e

úlélés medián ideje (hónap) 18,6 g 14,5 (95%-os CI) (15,7-24,0) n (11,6-18,7)

R e

elatív hazárd i 0,72

( l

95%-os CI) a (0,56-0,93) **p-érték t 0,0128

A a

legjobb összesített válasz a z 67,8 53,6 kemoterápiára (%) o (60,4-74,6) (46,0-61,0) (95%-os CI) h ***p-érték a 0,006 legjobb összesített válasz a vizsgálati

k m

ezelésre [kemoterápia+/- sugárterápiao] (%) 72,3 58,6 l (65,1-78,8) (51,0-65,8)

* a

**p-érték g 0,006 válasz medián időtartama ao kemoterápia n=128 n=106 + sugárterápiára f 15,7 11,7

( r

95%-os CI) e (13,4-24,6) (10,2-17,4) Relatív hazárd z 0,72 (95%-os CI) s (0,52-0,99)

* y

*p-érték g 0,0457 Egynél kisebób relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

* y

Cox mogdell (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO performance státuszh oz korrigálva)

* A

*Nem rétegzett log rang-próba ***Khí-négyzet teszt Életminőségi paraméterek A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF-kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). Klinikai előny paraméterek A performance status skála, – melynek a fej- és nyak alskálát alkalmazták annak megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, –

lényegesen kedvezőbb értékeket mutatott a TPF-karon szereplő betegek esetén, mint a PF-karon lévőknél. A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt medián idő szignifikánsan hosszabb volt a TPF-kar esetén mint a PF-karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal.

• Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan t előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizánltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailagű nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyzíthatók,

é s

s akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelésge kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzé2sének sikerességét formálisan neem értékelték. A docetaxel-karon2 lévő betegek, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intrav émnás infúzióban, majd 100 m2g/m ciszplatint (P) 30 perces - háromórás intravénás infúzió formájáeban, végül naponta 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1–től a 4. napig. Ezt a kleyzelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden néem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemdoterápiával kombinált

e 2

sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő bgetegek 100 mg/m ciszp2latint (P) kaptak az első napon, 30 perces - háromórás intravénás infúzió fornmájában, majd 1000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napi ge. Ezt a kezelési protokoll szerinti ezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keraesztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (tPF/CRT), CRT-kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétaől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a

l z

egutolsó ciklus 22. napjától 56. napjáig), mindkét koezelési karon lévő betegek, 7 hetes CRT kezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, het ehnként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2b Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikomr mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vaglyo nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel-karon szereplő beteg profilaktikus antibioatikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági

v g

égpontjaként a teljes túlélés (OrS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR)=0,70, 95%-os konfidefnocia intervallum (CI)=0,54-0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log

r

angpróba, p = 0,0058) a rdocetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF karral összehasonlítva (teljes túlélés medián ideje: 70e,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A

m z

ásodlagos végponst, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javyulást a PFS medián idejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén

s g

tatisztikailagó szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 95%-os CI 0,56-0,90; log-rank teszt p = 0,004. A hatásossyági eredményeket a következő táblázat mutatja be:

g

AA docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intent-to-treat – értékelés)

Végpont Docetaxel+Cis+5-FU Cis+5-FU

n=255 n=246

Teljes túlélés medián ideje (hónapok) 70,6 30,1 (95%-os CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) Relatív hazárd: 0,70 (95%-os CI) (0,54-0,90) *p-érték 0,0058

Végpont Docetaxel+Cis+5-FU Cis+5-FU

n=255 n=246

PFS medián ideje (hónapok) 35,5 13,1 (95%-os CI) (19,3-NA) (10,6-20,2) Relatív hazárd: 0,71 (95%-os CI) (0,56-0,90) **p-érték 0,004 A legjobb összesített válasz a 71,8 64,2 kemoterápiára (CR+PR) (%) (65,8-77,2) (57,9-70,2) (95%-os CI) ***p-érték 0,070 A legjobb összesített válasz (CR + PR) a t vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/- n sugárkezeléssel kombinált kemoterápia] 76,5 71,5 ű

( z

%) (70,8-81,5) (65,5-77s,1) (95%-os CI) g ***p-érték 0,209 e Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjána km kedvez. *Nem korrigált rétegzett log rang-próba e

* y

*Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszörös összehasonlításra nem klorrigálva ***Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva é

N d

A - nem értelmezhető e

g

Gyermekek és serdülők n

e

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülőka esetén minden korosztálynál eltekint a a

d t

ocetaxel hatóanyagú gyógyszerek vizsgálati eredményaeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prosztaztacarcinoma, gyomorcarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típuosú kevéssé differenciált nasopharingealis

c h

arcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

a

5 b

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

m

F lo

elszívódás a

g

A docetaxel farmakokinetikai turlajdonságait daganatos betegeknél végzett I. fázisú vizsgálatokban

2 2 fo

0-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farrmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra

3 e

6 perces, a gamma fzázisra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogys a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből.

g

Eloszlás ó

g 2-

A 100 mg/m es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos plazmAacsúcsszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljes test 2 clearance medián értéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi (steady state) megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variabilitása megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció 14 Három daganatos betegnél végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő

inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak a fázis I. vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagy neme. Májkárosodás Kis számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepesen súlyos fokú májkárosodásban t szenvedtek (ALAT, ASAT ≥1,5× és az alkalikus foszfatáz ≥2,5× nagyobb mint a normál érték felsnő határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). ű

z

F s

olyadékretenció g Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, esúlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezés rme.

e

Kombinált kezelés ly

é

Doxorubicin d

K e

ombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicing clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin éns ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk nem befolyásolta. e

K a

apecitabin t A kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönzhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredményei szerint a kapecitabin nem befolyásolja ao docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (Cmax és AUC), míg a docetaxel sem befolyásolja a ka phecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. a

b

Ciszplatin m Ciszplatinnal kombinációban alkalmalzova, a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel infúazió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a

m g

onoterápiában alkalmazott cisrzplatin profiljával.

C

iszplatin és 5-fluoruracirl A docetaxel, ciszplatin eés 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem

b z

efolyásolta az egyses gyógyszerek farmakokinetikáját.

P g

rednizon ésó dexametazon A prednizoylon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokáso sg dexametazon premedikáció mellett.

A

Prednizolon Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során egérben mutagénnek bizonyult. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával.

A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg: Poliszorbát 80 Vízmentes etanol t

n

Oldószeres injekciós üveg: ű Injekcióhoz való víz z

s

g

6.2 Inkompatibilitások e

m

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. e

6.3 Felhasználhatósági időtartam é

• e

18 hónap. g

• Premix oldat: A kémiai és fizikai stabilitását bizonyítottan mnegőrzi 8 órán át 2°C-8°C között,

vagy szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) tárolva. M eikrobiológiai szempontból a észítményt azonnal fel kell használni. Ha nem haszanálják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó feletlős és ez nem lehet hosszabb 24 óránál 2-8°C-on tárolva, kivéve, ha a hígítás kontrollált aés validált aszeptikus körülmények között

t z

örtént. o

• Infúziós oldat: A kémiai és fizikai stabilit áhsát bizonyítottan megőrzi 4 órán át

szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-oan) tárolva. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem habsználják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó fmelelős és ez nem lehet hosszabb 24 óránál 2-8°C-on tárolva, kivéve, ha a hígítás kontrolláltl éos validált aszeptikus körülmények között történt.

a

6 g

.4 Különleges tárolási előírások

L

egfeljebb 25°C-on tárolarndó. Nem fagyasztható! e

A z

fénytől való védeslem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A hígított gyógysyzerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

g

6 ó

.5 Csomyagolás típusa és kiszerelése

g

MindAen doboz tartalmaz:

• 1 db koncentrátumot tartalmazó injekciós üveget és
• 1 db oldószeres injekciós üveget.

• Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üveg

I-es típusú, 15 ml-es, átlátszó injekciós üveg brómbutil gumidugóval és lepattintható kupakkal. Az injekciós üveg 2,88 ml 27,73 mg/ml koncentrációjú docetaxel oldatot tartalmaz poliszorbát 80-ban (töltettérfogat: 94,4 mg/3,40 ml). Ezt a töltettérfogatot a docetaxel fejlesztése során határozták meg annak a folyadékveszteségnek a kompenzálására, amely a premix elkészítése során (lásd 4. pont) a habzás, az üveg falára történő feltapadás és a „holt térfogat” miatt következik be. Ez a töltetrámérés biztosítja, hogy a docetaxel injekciós üveghez

járó oldószer teljes tartalmával történő hígítás után, minimálisan kinyerhető 8 ml 10 mg/ml docetaxel tartalmú premix oldatot kapjunk, ami megfelel a feltüntetett 80 mg/2.88 ml injekciós üveg mennyiségnek.

• Oldószeres injekciós üveg

I-es típusú, 15 ml-es, átlátszó injekciós üveg brómbutil gumidugóval és lepattintható kupakkal. Az oldószeres injekciós üveg 5,12 ml injekcióhoz való vizet tartalmaz (töltettérfogat: 6,29 ml). Az oldószeres injekciós üveg teljes tartalmát a Docetaxel Teva 80 mg/2,88 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz injekciós üvegének tartalmához adva 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot kapunk.

t

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény n

kezelésével kapcsolatos információk ű

z

A s

Docetaxel Teva daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez hasgonlóan a Docetaxel Teva oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű haesználata javasolt. m

e

Amennyiben a Docetaxel Teva koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldalty érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappanos vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiében a Docetaxel Teva koncentrátum, premix oldat vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a nyálkdahártyákkal, akkor azokat ízzel azonnal alaposan le kell mosni. g

n

Előkészítés az intravénás alkalmazásra e

a a

) A Docetaxel Teva premix oldat (10 mg docetaxel/mtl) elkészítése

a

H z

a az injekciós üvegeket hűtve tárolták, akkor a kívoánt számú Docetaxel Teva-s dobozt hagyja 5 percig szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-o nh) állni.

a

Tűvel ellátott fecskendőt használva, aszeptibkusan szívja fel a Docetaxel Teva-hoz való oldószeres injekciós üveg egész tartalmát azáltal, homgy részben felfordítja az injekciós üveget.

A fecskendő teljes tartalmát fecskeandezze a megfelelő Docetaxel Teva injekciós üvegbe.

Távolítsa el a fecskendőt és fao tűt, majd forgassa a keveréket óvatos mozdulatokkal 45 másodpercig.

R

ázni nem szabad. r

e

H z

agyja a premix olsdatot tartalmazó injekciós üveget 5 percig szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°Con) állni, majd elylenőrizze hogy az oldat homogén és tiszta-e. (A habzás még 5 perc után is normális a

k g

észítménybóen lévő poliszorbát 80 miatt.)

A prem igx oldat 10 mg/ml docetaxelt tartalmaz, és azonnal fel kell használni az infúziós oldat készAítéséhez. Mindamellett bizonyított, hogy a premix oldat kémiai és fizikai stabilitását mind 2°C és 8°C között, mind szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) 8 órán át megőrzi.

1. Az infúziós oldat elkészítése

Egynél több premix injekciós üvegre lehet szükség ahhoz, hogy a beteg számára szükséges adagot megkapjuk. A beteg számára szükséges, milligrammban kifejezett adag alapján, beosztással ellátott és tűvel felszerelt fecskendők segítségével aszeptikusan szívja ki a megfelelő térfogatú, 10 mg/ml docetaxelt tartalmazó premix oldatot a kellő számú premix injekciós üvegből. Például egy 140 mg-os docetaxel adaghoz 14 ml docetaxel premix oldatra lenne szüksége.

A megfelelő mennyiségű premix oldatot egy 5%-os glükóz oldatos infúziót vagy 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó 250 ml-es nem PVC anyagú infúziós zsákba vagy palackba kell injektálni. Ha 200 mg-nál nagyobb docetaxel dózisra van szükség, akkor nagyobb mennyiségű infúziós oldatot használjon, így az infúziós oldat koncentrációja nem haladja meg a 0,74 mg/ml-t. Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. A Docetaxel Teva infúziós oldatot 4 órán belül fel kell használni. Aszeptikus körülmények között egyórás infúzió formájában szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C-on) és normál világítási t körülmények mellett kell beadni. n

Mint minden parenterális készítményt, a Docetaxel Teva premix oldatot és infúziós oldatot hazsználat lőtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat csapadékot tartalmaz, meg kegll semmisíteni. e

m

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését ae helyi előírások szerint kell végrehajtani. ly

é

7 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULgTJA

n

Teva B.V. e

S li

wensweg 5 a 2031 GA Haarlem t Hollandia a

z

o

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGaEDÉLY SZÁMA(I)

b

EU/1/09/611/002 m

a

9 g

. A FORGALOMBA HOrZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAKf oDÁTUMA

r

A forgalomba hozatazli engedély első kiadásának dátuma: 2010. január 26. A forgalomba hozastali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. július 22.

g

1 ó

0. A SZyÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

g

A

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.