DOCETAXEL ZENTIVA 20 mg/1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

20 mg docetaxel 1 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben. Ismert hatású segédanyagok: a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 0,5 ml vízmentes etanolt tartalmaz (395 mg). t

n

A ű

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. z

s

g

3 e

. GYÓGYSZERFORMA

m

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). e koncentrátum egy halványsárga vagy barnás-sárga színű oldat. é

d

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK g

n

4 e

.1 Terápiás javallatok li

a

E t

mlőcarcinoma a

z

A DOCETAXEL ZENTIVA doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt: h  operábilis, nyirokcsomó-pozitaív emlőcarcinoma operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinoma

m

O lo

perábilis, nyirokcsomó-negatív emalőcarcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell korlátozni, akik a korai emlőcarcginoma elsődleges kezelésére vonatkozó, nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak ra kemoterápiára (lásd 5.1 pont).

D r

OCETAXEL ZENTIVA doxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus

e e

mlőcarcinoma kezelzésére javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem részesültek citotoxiskus kezelésben.

y

D g

OCETAXEóL ZENTIVA monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott vagy metasyztatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy eg yg alkiláló szert kellett alkalmazni.

A

DOCETAXEL ZENTIVA trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus

Nem kissejtes tüdőrák

metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt.

Prosztatacarcinoma

vagy prednizolonnal, illetve prednizon vagy prednizolon nélkül, metasztatikus, hormonszenzitív t prosztata carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallt. n

z

Gyomor adenocarcinoma s

g

A e

DOCETAXEL ZENTIVA ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban, metasztatikus gyomor

a m

denocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis átmenet adenocarcinómáját – szenvedő betegek kezelésére javallt, akik metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezelésben koráebban nem

r ly

észesültek. é

d

Fej- és nyaki carcinoma e

g

A DOCETAXEL ZENTIVA ciszplatinnal és 5-fluorouracillal komnbinációban lokálisan előrehaladott

f e

ej- és nyaki squamosus sejtes carcinomában szenvedő betegelki indukciós kezelésére javallt.

a

4 t

.2 Adagolás és alkalmazás a

z

A docetaxel-kezelés kizárólag a citotoxikus kemoteorápiás kezelésre szakosodott részlegeken, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvo sh felügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont).

a

dagolás:

m

E o

mlő-, nem kissejtes tüdő-, gyomor- lvalamint fej- és nyaki carcinoma esetén, ha nem ellenjavallt, per os kortikoszteroidot tartalmazó preamedikáció alkalmazható, így például 16 mg dexametazon naponta

( g

pl. naponta kétszer 8 mg) 3 naprig a docetaxel beadása előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont). Metasztatikus, kasztrációrezfiosztens prosztatacarcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő

k

ombinált kezelésekor a jravasolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infeúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont). etasztatikus, hormsonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésére, prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinályt kezeléstől függetlenül, a javasolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával,

3 g

órával és 1ó órával a docetaxel infúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont).

y

Profilak tgikus céllal G-CSF adható a haematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére.

A

A docetaxelt egy órás infúzióban kell beadni három hetente. Emlőcarcinoma

2 2

2

2

2 2

2

hetenkénti adása mellett. A pivotális l vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját

2 2

Nem kissejtes tüdőrák 2

sikertelen, platinaalapú kemoterápiás kezelést követően a docetaxel monoterápia ajánlott adagja n 75 mg/m . z

s

Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma

n

G e

2

b

A o

p g

r

A z

2

 Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2

2

2

A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási

3

3

2 2

Az emlőcarcinoma adjuváns kezelése t Meg kell fontolni a G-CSF primer profilaktikus alkalmazását azoknál a betegeknél, akik n mlőcarcinoma miatti docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuváns kezelésben z részesülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés salakul ki, a 2 g docetaxel dózisát az összes soron következő ciklusban 60 mg/m -re kell csökkenteni (elásd 4.4 és 4.8 pont). A 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60 mg/m²-re kell

c m

sökkenteni.

e

C ly

iszplatinnal kombinációban: A 2 é zoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m doceta3xelt kaptak ciszpladtinnal kombinációban és akiknek a minimális thrombocytaszám 25 000 sejt/mm alá süllyedt a keorábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropenia vagy e2gyéb súlyos, nem hematológiai toxicgitás lép fel, a docetaxel adagját a következő ciklus során 65 mg/m -re kell csökkenteni. A ciszplatin ndózisának módosítására

v e

onatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. li

a

apecitabin kombináció esetén a  A kapecitabin adagolásának módosítását lásd a zkapecitabin alkalmazási előírásában.  Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxoicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabin--

k h

ezelés megkezdésekor is fennáll, akkor a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd az eredeti adag a100%-ával folytatható a kezelés. Amennyiben a ciklus során másodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel

3 m

-as fokozatú toxicitás, akkor a okezelést a toxicitás 0-1-es foko2zatúvá mérséklődéséig el kell halasztani, majd a továbbiakbaln a docetaxel-kezelést 55 mg/m -es dózissal kell folytatni.

 a

Bármely további toxicitás gfellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel adagolását abba kell hagyrni.

A r

trasztuzumab adagjáneak módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását.

z

Ciszplatin és 5-fluosrouracillal kombinációban

A y

mennyiben a gG-CSF adása ellenére lázas neutropeniás esemény, el2húzódó neutropenia vagy neutropeniásó fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m -re kell csökkenteni. Amennyibyen egymást követő szövődményes neutropeniás események fordulnak elő, a docetaxel a g 2 dagját 60-ról 45 mg/m2-re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel adagAját 75-ről 60 m3 g/m -re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik 3

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját

4-es fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját

A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási előírást. t

n

Az SCCHN pivotális vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia ű (beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, - a profilaktikus védzettség

b s

iztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G-CSF-t alkalmazni (pgl. a 6 – 15. napokon). e

m

Különleges betegcsoportok:

e

Májkárosodá2sban szenvedő betegek é A 100 mg/m docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adatokd alapján azoknál a betegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (SGPT (ALAT) és/vagey SGOT (ASAT)) szintje a

n g

ormálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az alknalikus fosz2fatázszint pedig 2,5-szer magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott ad aegja 75 mg/m (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje meglhialadja a normálérték felső határát, és/vagy az ALAT- és ASAT-szint 3,5-szer, az alkalikus fotsazfatáz szint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – esetaükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. z

o

A h

gyomor adenocarcinomában szenvedő betegaek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokabt a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határmának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálérték felső határának 2,5-szeresoénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték

f l

első határát meghaladó bilirubinszainttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése,

• esetükben a docetaxel nem alkaglmazható, csak igen szigorú javallat alapján.

M r

ájkárosodásban szenvedő, moás indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adato kf nem állnak rendelkezésre.

r

G e

yermekek és serdülőzk A DOCETAXEL ZsENTIVA biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél

f y

iatalabb gyermgekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A DOCETAóXEL ZENTIVA-nak gyermekeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prostatacarycinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as

t g

ípusú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása.

A

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység. 3 1500 sejt/mm -nél alacsonyabb kiindulási neutrophil granulocytaszámmal rendelkező betegek. Súlyosan károsodott májműködésű betegek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal elkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mg ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlyossága, t valamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatacarcinoma kezelésekor an

p ű

remedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtzt (lásd 4.2 pont). s

g

H e

ematológia

m

A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil granulocytasezám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőteljesen éelőkezelt betegek esetén. A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kell a vérkdépet ellenőrizni. A betegek docetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophil granuloecytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). g

n

A e 3

docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenia (< 5l0i0 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentése, illeatve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd

4 t

.2 pont). a

z

Azoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluoorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés kise bhb arányban fordult elő, ha profilaktikus G-CSF-kezelésben részesültek. A szövődményaes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó

n b

eutropenia vagy neutropeniás fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt betegeket profilaktikus G-CSF-kezelésbmen kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel

k o

ezelt betegeknél. (lásd 4.2 és 4.8 ponlt)

a

D g

oxorubicinnel és ciklofoszfamriddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt betegeknél ritkábban követkfeozett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF

p

rofilaxisban részesültek.r A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertőzés) keockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF rofilaxist azoknál sa betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC terápiábayn részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).

g

G ó

astrointesytinalis reakciók

g

ÓvatAosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb

elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók Megfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, amit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyek a t docetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). n

z

Bőrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köztük Stevsens–

J g

ohnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generalizált eexantematózus pusztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékoztatni kell a súlyos

b m

őrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Ha ilyen m ellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezelés megszaekítását.

olyadékretenció d

e

A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális folyadékgyüglem, ascites) szenvedő betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani. n

e

Légzőrendszeri zavarok a

t

A a

kut respiratórikus distressz szindrómát, interstíciálisz pneumoniát/pneumonitist, interstíciális tüdőbetegséget, pulmonális fibrózist és légzési elégotelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis eseteit jelent ehtték egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő betegeknél. a mennyiben új, vagy romló pulmonális tünetek jelentkeznek, a betegeket gondosan ellenőrizni, azonnal megvizsgálni és megfelelően kemzelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxel-

k o

ezelés megszakítása. A korai támoglató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxelkezelés folytatásának előnyeit körüaltekintően kell mérlegelni.

Májkárosodásban szenvedő fboetegek

r

A 2e zokban a 100 mg/mz docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzamináz (SGPsT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határának 1,5-szeyrese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5-

s g

zeresét, fokóozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastroinytestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia gkialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, a2kiknél a májfunkciós próbák emelAkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az SGPT (ALAT) és SGOT (ASAT) értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték

felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Idegrendszer

t

Súlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont). n

z

Kardiotoxicitás s

g

S e

zívelégtelenség kialakulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a docetaxelt trasztuzumabbal ombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin)-tartalmú kemoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). e

mennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezelést terdveznek, előzetesen kardiális állapotfelmérést kell végezni. A kardiális állapotot a kezelés során mindevégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesen kialakulgó kardiális diszfunkció észlelését. További részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előírásában. n

e

Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia (néha faatális kimenetelű) eseteit jelentették a

d t

ocetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/vagy cikloafoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. (lásd 4.8 pont). z Előzetes kardiológiai vizsgálat javasolt. o

h

Szembetegségek a

b

Docatexellel kezelt betegeknél cystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a etegeknél azonnali és teljeskörű szelmészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t diagnosztizálnak, a docetaxel-kezealést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni

( g

lásd 4.8 pont). r

ásodik elsődleges rosszrindulatú daganatok

e

ásodik elsődlegess rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten második elsődlegyes rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel

k g

ombinációbóan alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid leukaemia,y myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetax egl tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második elsődAleges rosszindulatú daganatokat (lásd 4.8 pont). Egyéb A kezelés ideje alatt gondoskodni kell, mind férfiak, mind nők esetén a fogamzásgátlásról, illetve férfiak esetén még legalább további 6 hónapig a kezelés befejezését követően (lásd 4.6 pont). Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont).

A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív t emlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést követő nelső

é ű

vben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). z

s

4 g

vagy több pozitív nyirokcsomó e Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcsomójuk volt, sem a

b m

etegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall sur vival, OS) tekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyirokcsoemójú betegeknél lkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nem voélt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). d

e

Idősek g

n

Ó e

vatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor li Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubicinanel és ciklofoszfamiddal kombinált

d t

ocetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek esaetén.

z

Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcinomao adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részesü lőh, 333 beteggel folytatott prosztatacarcinoma vizsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél időasebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente

d b

ocetaxel-kezelésben részesülő betegek esetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások előfordulási aránya 10%-kal nagyobb am 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a

f lo

iatalabbaknál. A kezeléssel összefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema

g a

yakorisága 10%-kal nagyobb ag 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél fiatalabbaknál. r

Ó r

vatosság hormonszenzitív prosztatacarcinoma kezelésekor

E e

gy háromhetente dozcetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinomas vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt 75 éves vagy idősyebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi

r g

eakcióról, nóeutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 évesnély fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontrol l gkarhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidAenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés

A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxel-el kezelt beteg

még idősebb és 4 beteg 75 éves vagy idősebb volt. Az idősekben vizsgálatban), 74 beteg 65 éves vagy

A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés

összehasonlítva.

Ez a készítmény 50 térfogat % vízmentes etanolt (alkohol), azaz (legfeljebb 395 mg vízmentes etanolt tartalmaz injekciós üvegenként, ami 10 ml sörrel vagy 4 ml borral megegyező adag.

Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek, pl.: máj betegség vagy epilepszia esetén a készítmény szedése megfontolandó.

t

z

g

A e

a m

e

i e

a

docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metambolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora.

A o

prednizon nem befolyásolta statiszltikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját.

a

A g

docetaxel nagymértékben (95r% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkelf loehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű

v

izsgálatokat; a fehérjéherz szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenoen, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium valproát – meglévő in vitro ölcsönhatások nems befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. y

g

docetaxeyl, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyá sgolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsAönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

A fogamzásképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy ne legyenek terhesek docetaxel-kezelés alatt, de ha

A kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni.

t

Termékenység n

z

Nem klinikai vizsgálatokban a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja a férsfi

n g

emzőképességet (lásd 5.3 pont). Ennek megfelelően docetaxel-kezelésben részesülő féerfiak számára a kezelés ideje alatt és azt követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés, és javasolt tanácsot érni a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

e

4 ly

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséheéz szükséges képességekre

d

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséeges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mgennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezelésénhez szükséges képességeket (lásd

4 e

.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógylsizerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjármaűvezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt

l t

ehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, haogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek. z

o

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások h

a

biztonságossági profil összefoglalása

m

ehetséges vagy valószínű docetaxell alkalmazásával összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kaezelési adatokból származnak:  2, rg 2 1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.

 o

258, doxorubicinnal kfombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.  406, ciszplatinnal krombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. 92, trasztuzumzabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.  255, kapecitasbinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. 332 (TAgX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg ó(a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüyntetve).

 g

1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és Aciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő,

docetaxel-kezelésben részesült beteg.

fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), továbbá a COSTART és a MedDRA terminológiának

rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

(mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos n 3 t eutropenia (< 500 sejt/mm ) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a n

d ű

ocetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. z

s

T g

rasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥ 10%-ban előforduló nemkíváneatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal ombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súly os nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántoys események előfordulási gyakorisága. l

é

K d

apecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel öseszefüggő nemkívánatos események (  5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló,g emlőcarcinomában szenvedő

b n

etegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek, fel vanneak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). li

a

z ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombainált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetzaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szeorint értékelt nem kívánatos események zerepelnek.

a

z alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán:

m

a

T rg

úlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő,

m o

elyek súlyossága általába nf enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirurlás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint leáz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs

v z

agy generalizált ksiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont).

y

I g

degrendszerói betegségek és tünetek

y

Súlyos pgerifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az eAnyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

néha fájdalom és onycholysis jellemezi.

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában DOCETAXEL ZENTIVA 100 mg/m monoterápia esetén t

n

g

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: G4 neutropeniával e parazitafertőzések 5,7%; beleértve a összefüggő fertőzés m szepszist és a (G3/4: 4,6%) tüdőgyulladást is, e elyek 1,7%-a halálos é kimenetelű volt) d Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Thrombocytopeniae nyirokrendszeri 76,4%); (G4: 0,2%) g betegségek és tünetek naemia (G3/4: 8.9%); e

Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: ta betegségek és tünetek 5,3%) a Anyagcsere- és Anorexia z táplálkozási betegségek o

é h

s tünetek

a

Idegrendszeri Perifériás szenzorbos betegségek és tünetek neuropathia (G3:

4 m

,1%); o Perifériás ml otoros

n a

europgathia (G3/4: 4%);r

Ífo

zérzés zavara (súlyos: r0,07%)

S e

zívbetegségek és a z Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) ünetek g Érbetegségekó és Hypotonia; tünetek y Hypertonia;

g H

aemorrhagia LégzAőrendszeri, Dyspnoe (súlyos:

betegségek és tünetek

A bőr és a bőr alatti Alopecia;

és tünetei

( n

( g

e e

a 2 Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában DOCETzAXEL ZENTIVA 100 mg/m monoterápia

h

itka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniá-val

m

100 mg/m docetaxel-kezelést kögvetően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%- ánál

A r

bőr és a bőr alatti szöevet betegségei és tünetei

y

Á g

2

2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

parazitafertőzések

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: 54,2%); Lázas neutropenia

tünetek

betegségek és tünetek

k t

apcsolatos tünetek n Érbetegségek és tünetek Hypotonia ű Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 3,3%); Székrekedés z

t s

ünetek Stomatitis (G3/4: 1,7%); g Hányás (G3/4: 0,8%); e Hasmenés (G3/4: 1,7%) m

A

bőr és a bőr alatti szövet Alopecia; Körömrenedellenességek (súlyos: betegségei és tünetei Bőrreakció (G3/4: 0,8%) 0,8%) ly A csont- és izomrendszer, Myalégia valamint a kötőszövet d betegségei és tünetei e

Á g

ltalános tünetek, az Asthenia (súlyos: 12,4%); n alkalmazás helyén fellépő Folyadékretenció (súlyos: e reakciók 0,8%); li Fájdalom ta Laboratóriumi és egyéb a G3/4 emelkedett bilirubinszint a

v z

izsgálatok eredményei o vérben (<2%)

h 2

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emalőcarcinomában doxorubicinnel kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTIVA-terápia esbetén

m

MedDRA – Nagyon gylaokori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőrzgés (G3/4: 7,8%) parazitafertőzések fo Vérképzőszervi és rN eutropenia (G4: nyirokrendszeri e 91,7%); betegségek és tünetekz Anaemia (G3/4: 9,4%);

s L

y ázas neutropenia; g Thrombocytopenia ó (G4: 0,8%)

I y

mmunregndszeri Túlérzékenység (G3/4:

b

etegAségek és tünetek 1,2%) Anyagcsere- és Anorexia

és tünetek

0,4%)

tünetek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Hasmenés (G3/4:

A bőr és a bőr alatti Alopecia;

a g

r e

h

A a

mellék2hatások táblázatos összefoglalása nbem kissejtes tüdőcarcinomában ciszplatinnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTImVA-terápia esetén

o

M l

edDRA – Nagyon agyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékghatások mellékhatások mellékhatások

F r

ertőző betegségek és Feortőzés (G3/4: 5,7%) parazitafertőzések f

r L

Vérképzőszervi és e Neutropenia (G4: ázas neutropenia nyirokrendszeri z 51,5%); betegségek és tünetsek Anaemia (G3/4: 6,9%);

y T

g hrombocytopenia ó (G4: 0,5%) Immunrendyszeri Túlérzékenység (G3/4:

b g

etegségek és tünetek 2,5%)

és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3:

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek

Hasmenés (G3/4:

n

i e

r g

a (

A mellékhatások táblázatos összefoaglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú DOCETAXEL ZENTIVAg-terápia esetén

r

M fo

edDRA – szervrendszer ek Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

V r

érképzőszervi és e Neutropenia (G4: 51,5%); nyirokrendszeri betegzségek és Lázas neutropenia (beleértve a tünetek s lázas neutropeniát antibiotikum

y a

g lkalmazásával) vagy ó neutropeniás szepszist

A y

nyagcsgere- és táplálkozási Anorexia betegsé gek és tünetek PszicAhiátriai kórképek Insomnia

kapcsolatos tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolanryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea

Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger; hasmenés; hányás; tünetek székrekedés; stomatitis; dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet betegségei	végtagfájdalom; csontfájdalom;
és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia; perifériás oedema; Letargia helyén fellépő reakciók pyrexia; kimerültség; nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás t

L n

aboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás ű vizsgálatok eredményei z

s

L g

ehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dóezisú DOCETAXEL ZENTIVA-terápia esetén m

V e

érképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek ly Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegeknél a hematológiai toxicitás előféordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatdú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adaet valószínűleg alulértékelt, m 2 g ivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten na betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján eez 4-es fokozatú. A lázas

n

eutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szinténl eimelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagábtaan történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). a

z

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek o

T h

ünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek

2 a

,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymabgában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkoalmazó csoport 55%-ával.

l

a 2

A mellékhatások táblázatos összegfoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTIVrA-terápia esetén

M r

edDRA – szervrendeszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

z mellékhatások

Fertőző betegségeks és Oralis candidiasis (G3/4:

p y

arazitafertőzégsek <1%) Vérképzőszeórvi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 63%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségeky és tünetek Anaemia (G3/4: 10%) 3%)

g

AnyaAgcsere- és táplálkozási betegségek Anorexia (G3/4: 1%); Dehidráció (G3/4: 2%) és tünetek Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Szédülés; Paresthesia (G3/4: <1%) Fejfájás (G3/4: <1%); Perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és tünetek fájdalom (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 18%); Gyomortáji fájdalom; Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kéz-láb szindróma (G3/4: Dermatitis; és tünetei 24%); Erythemás kiütések (G3/4:

Alopecia (G3/4: 6%);	1%);
Körömrendellenességek	Körömelszíneződés (6%);
(G3/4: 2%)	Onycholysis (G3/4: 1%)

A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: t

k n

ötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); ű Hátfájás (G3/4: 1%)z Általános tünetek, az alkalmazás helyén Asthenia (G3/4: 3%); etargia; g fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom e Kimerültség/gyengeség m (G3/4: 5%);

P e

erifériás oedema (G3/4: ly 1%) é Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok dSúlycsökkenés; eredményei e G3/4 emelkedett

g b

n ilirubinszint a vérben(9%)

e

A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kaslzitrációrezisztens prosztatacarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dótzaisú DOCETAXEL ZENTIVA-terápia esetén a

z

M o

edDRA – szervrendszerek Nagyohn gyakori Gyakori mellékhatások

mellé khatások

F a

ertőző betegségek és Fbertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések m Vérképzőszervi és nyirokrendszeri lo Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek a Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%); rg Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek éos tünetek Túlérzékenység (G3/4:

f 0

r ,6%) Anyagcsere- és táplálkoezási betegségek Anorexia (G3/4: 0,6%) és tünetek z

s P

Idegrendszeri betyegségek és tünetek Perifériás szenzoros erifériás motoros g neuropathia (G3: 1,2%); neuropathia (G3/4: 0%) ó Ízérzés zavara (G3/4: 0%)

S y

zembetgegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%)

S A

zívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Csökkent balkamra funkció

tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);

Köhögés (G3/4: 0%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 2,4%); Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3/4: 6%); Bőrkiütés hámlással (G3/4: és tünetei Körömrendellenességek 0,3%); (nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia (G3/4: 0,3%); kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,3%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén Kimerültség (G3/4: 3,9%); fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vetl kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat) ű

z

M s

edDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékghatások

mellékhatások e

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); m betegségek és tünetek Anaemia

L e

ázas neutropenia (G3-4: ly 15%) é

d

Immunrendszeri betegségek és tünetek e Túlérzékenység (G3-4: 1%)

E g

ndokrin betegségek és tünetek n Diabetes (G3-4: 1%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek e Anorexia és tünetek li Pszichiátriai kórképek Insomnia (G3: t1a%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szeanzoros Szédülés

z a neuropatohia (≥G3: 2%) Fejfájáhs

S

zembetegségek és szemészeti tünetek a Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos b Hypotensio (G3: 0%) tünetek m Légzőrendszeri, mellkasi és lo Dyspnoea (G3: 1%) Pharyngitis (G3: 0%) mediastinalis betegségek és tüneteka Köhögés (G3: 0%) rg Felső légúti fertőzés (G3: fo 1%) Emésztőrendszeri betegsérg ek és tünetek Hasmenés (G3: 3%) Hányás (G3: 1%) e Stomatitis (G3: 0%) z Székrekedés (G3: 0%)

s H

y ányinger (G3: 1%) g Dyspepsia ó Hasi fájdalom (G3: 0%)

y F

g latulencia

a A bőAr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3: 3%) Bőrkiütés és tünetei Körömrendellenességek (G3: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%)

a GETUG AFU15 vizsgálatból 2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTIVA adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomónegatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok.

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 2,4 %); parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés (G3/4: 2,6%) Vérképzőszervi és Anaemia (G3/4: 3%); t nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: n

5 ű

betegségek és tünetek 9,2%); z Thrombocytopenia s (G3/4: 1,6%); g

L e

ázas neutropenia

( m

G3/4: NA) Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: e etegségek és tünetek 0,6%) Anyagcsere- és norexia (G3/4: 1,5%) d táplálkozási betegségek e és tünetek g

n Á

Idegrendszeri Ízérzés zavara (G3/4: Perifériás meotoros julás (G3/4: 0%); betegségek és tünetek 0,6%); neuropatlhii a (G3/4: Neurotoxicitás (G3/4: Perifériás szenzoros 0%); a 0%);

t A

neuropathia (G3/4: a luszékonyság (G3/4: <0,1%) z 0%) Szembetegségek és Kötőhártyagyulladás oFokozott zemészeti tünetek (G3/4): <0,1%) könnytermelés (G3/4: a <0,1%);

b

Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: szívvel kapcsolatos m 0,2%);

t lo

ünetek a Érbetegségek és Hőhulglámok (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4: tünetek 0,5%r) Phlebitis (G3/4: 0%) 0%) Légzőrendszeri, Köhögés (G3/4: 0%) mellkasi és r

m e

ediastinalis z betegségek és tünetsek Emésztőrendszgeri Hányinger (G3/4: asi fájdalom (G3/4: betegségek éós tünetek 5,0%); 0,4%) y Stomatitis (G3/4:

g 6

,0%); A Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőr rendellenességek

(G3/4: 0,6%); Köröm rendellenességek (G3/4: 0,4%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

A csont- és Myalgia (G3/4: 0,7%); izomrendszer, valamint Arthralgia (G3/4: a kötőszövet betegségei 0,2%) és tünetei A nemi szervekkel és Amenorrhoea (G3/4: az emlőkkel NA); kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Asthenia (G3/4: alkalmazás helyén 10,0%); fellépő reakciók Láz (G3/4: NA%); t

P n

erifériás oedema ű (G3/4: 0,2%) z

s

Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás (G3/4: g vizsgálatok eredményei 0%); e Súlycsökkenés (G3/4: m 0,2%)

e

ly 2

Lehetséges mellékhatások doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 7é5 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTIVA adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX31d6) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél e

g

I n

degrendszeri betegségek és tünetek e

A

TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia al ikezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%),t éas a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAaC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzorosz neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzohros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig.

A a

követési periódus végén (átlagos követésib idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát.

m

S lo

zívbetegségek és a szívvel kapcsolaatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-gkaron 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelernség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét

k fo

aron egy kivételével mind en betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karonr 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt.

A e

GEICAM 9805 vizzsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásoss szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges övetési idő 10g év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meóghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észyeltek pangásos szívelégtelenséget.

g

A bőAr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek.Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók t A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia n efejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%),z míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus vségén

( g

tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-kearon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemot erápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%),e és a FAC-karon 36 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus véégén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pdedig 1 betegnél (0,1%)

A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött ésg a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál n(31,7%) és a FAC-karon

7 e

36 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követésil iperiódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FACa karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt egfigyelhető. a

z

A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, omely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél ( 0h,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési perióadus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év

5 b

hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. m ymphoedema, mely a kezelés alatt klezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a kövaetési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a

T g

AC -karon 4 betegnél (0,8%)r aFAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alfaott kezdődött és a a követési időszakig perzisztált a TAC-karon

1

2 betegnél (2,3%), a FACr-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2z betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető.

s

Akut leukaemia / yMyelodysplasiás szindróma

A g

TAX 316 óvizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC byetegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-ka rgon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlaAgos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,2%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. Neutropeniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és

anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) 135 (32,1) Lázas neutropenia 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropeniás fertőzés 14 (12,6) 21 (5,0)

t

N n

eutropeniás fertőzés (3-4- 2 (1,8) 5 (1,2) ű es fokozat) z

s

g

e

m

e

é

d

e

g

n

e

a

z

o

h

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

I g

l

n

e

t o

A r

f y

2

A mellékhatások táblázatos összefoglalása fej és nyaki carcinomában ciszplatinnal és 5-fluorouracillal 2

 Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés

( n

L g

T e

A g

A csont- és izomrendszer, Myalgia (G3/4: 0,6%) valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

 Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

parazitafertőzések

t

8

L g

és tünetek z

o

betegségei és tünetei e

Székrekedés (G3/4: 0,4%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

tünetei

és tünetei

( n

m

e

p

a

B m

r

r e

s

S y

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert). t Gastrointestinalis események következtében jelentkező dehydratio, beleértve az enterocolitist és a n astrointestinalis perforatiót is, ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka eseteizt jelentették. s

g

M e

áj- és epebetegségek, illetve tünetek májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. e

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei d Lupus erythematosus bőr manifesztációja, hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, és bőrt érintő súlyos mellékhatások, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJSg), toxikus epidermális nekrolízis (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), fonrdultak elő docetaxel alkalmazása orán. li Docetaxel-kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elvaáltozásokról is, melyeket általában

p t

erifériás lymphoedema előz meg. Permanens alopecia a(gyakoriság nem ismert) eseteit jelentették.

z

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek o Beszámoltak akut és krónikus veseelégtelenségr őhl. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikó faktoroka, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása agy emésztőrendszeri betegségek.

m

Á o

ltalános tünetek, az alkalmazás helylén fellépő reakciók A korábban besugárzott területekena ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás.

A g

z injekció beadási helyén az úrn. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő, korábbi extravazáció helyénf foellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravazáció

h

elyén (gyakorisága nem rismert). A folyadékretenciót neme kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve ulmonális ödémáts ritkán jelentettek.

y

A g

nyagcsere-ó és táplálkozási betegségek és tünetek Az elektroylit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdő ggyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypoAcalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén.

4.9 Túladagolás

Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF-kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: taxánok, ATC kód: L01CD 02 t

n

H ű

atásmechanizmus z

s

A g

docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil e mikrotubulusokká történő felépülését, és gátolja a mikrotubulin szétválását, mely a szabad tubulin

m m

ennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel mikrotubulusokhoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. e

n vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikuds és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen mikrotubularis hálózat. e

g

Farmakodinámiás hatások n

e

A docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a külöanféle rágcsáló és emberi tumor ejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi daaganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér ezl a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel aktívnak obizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a pglikoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug hrezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik aza előrehaladott rágcsáló és emberi transzplantált umorokkal szemben.

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Klinikai hatásosság és biztonságosság Emlőcarcinoma DOCETAXEL ZENTIVA doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) 80% esetén 18-70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3, 4+) 2 alapján történő besorolást követően 1491 beteget randomizáltak. Az egyik csoport 50 mg/m d 2 2 t oxorubicin és 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m docetaxelt (TAC c 2 2 n soport), m2íg a másik csoport 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracilt éűs 500 mg/m ciklofoszfamidot kapott (FAC csoport). Mindkét kezelés háromhetente egy alkalomzmal történt 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bsolusban

k g

erült beadásra az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra aezon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy inmfekció) lépett fel. A TAC vizsgálati csoportba került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődőene vagy ezzel gyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az öszétrogén és/vagy progeszteron receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napid 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, ill. a FeAC-kezelést kapók 72%-ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a régszvevő intézményekben.

K n

ét interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemezést 3 évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztása került. A második interim elemzéslit 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végső aelemzésre azután került sor, miután minden

b t

eteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akiknéal DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődlegzes hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljoes túlélés (OS) volt.

h

Végső elemzést végeztek 96 hónapos (mediána érték) utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban

s b

zignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. A TAC-kezelésben részesülő betegeknél a m10. évben a relapszusok száma csökkent a FAC-kezelésben

r lo

észesülőkkel összehasonlítva (39% ill. 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg

( a

p = 0,0043). Tíz év elteltével a tgeljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TAC-kezelés esetén a FAC-kezelésben részesrülőkkel összehasonlítva (76% ill. 69%), ami 7%-os abszolút halálozási kockázatcsökkenést jelent (pf o= 0,002). Mivel az előny a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a

D

SF, sem az OS szemponrtjából nem volt statisztikailag szignifikáns, a pozitív előny/kockázat arány a TAC-kezelésben részeseülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volt teljes

e z

gészében bizonyítsott.

y

Ö g

sszfoglalvaó, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC-karon a FAC-karrayl összehasonlítva.

g

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés

Beteg alcsoportok Betegek Relatív 95%-os p = Relatív 95% -os p =

száma hazárd* CI hazárd* CI

Poz. nyirokcsomók

száma

Összes	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

• az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel

kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás, kemoterápiára alkalmas betegek (GEICAM 9805) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a DOCETAXEL ZENTIVA adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomában olyan betegek esetén, akik 2 alkalmasak a kemoterápiára. Ezerhatvan, olyan beteget randomizáltak 50 mg/m doxorubicin és 2 2 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m DOCETAXEL ZENTIVA l (539 2 2 beteg a TAC-karon) vagy 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracil és 2 500 mg/m ciklofoszfamid (521 beteg a FAC-karon) adjuváns terápiájaként történő adására, akik operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomában szenvednek, és akiknél az 1998-as St. Gallen kritériumok szerint (tumor méret > 2 cm és/vagy negatív ER és PR és/vagy magas szövettani/nuclear grade (grade 2-3) és/vagy <35 év) magas a relapszus kockázata. Mindkét kezelés háromhetente egy t alkalommal történt, 6 cikluson keresztül. A DOCETAXEL ZENTIVA egyórás infúzióban, a többin yógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon, háromhetente. Primer profilaxiszként G- CSF-kezelést rendeltek el a TAC-karon, miután 230 beteget randomizáltak. A 4-es fokozatús

n g

eutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés incidenciája csökkent azokneál a betegeknél, akik primer G-CSF profilaxisban részesültek (lásd 4.8 pont). A kemoterápia utolsó ciklusát követően

a m

z ösztrogén- és/vagy progeszteron-receptor pozitív tumoros betegek mindkét vizsg álati karon napi 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 57e,3%-ánál, ill. a AC-kezelésben részesülők 51,2%-ánál a részvevő intézmények helyi irányéelveinek megfelelően adjuváns sugárkezelést alkalmaztak. d

e

Egy elsődleges és egy frissített elemzés készült. Az elsődleges elemzgés akkor készült, amikor az összes beteg követési ideje 5 évnél hosszabb volt (medián követésin idő 77 hónap). A frissített elemzés

a e

kkor készült, amikor az összes beteg elérte a 10 éves követéslii periódust (medián követési idő 10 év és 5 hónap) (kivéve, akiknél DFS/disease free survival/ eseméanyt jelentettek, vagy, ha idő előtt elvesztek követés során). Az elsődleges hatásossági végpont a baetegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) vzolt.

o

A medián követési periódus 77. hónapjában a T AhC-karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható, mint a FAC-karon. Aa TAC-kezelésben részesülő betegeknél 32%-kal

c b

sökkent a visszaesés kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,68, 95%-os CI (0,49-0,93), p = 0,01). A 10 émv és 5 hónapos medián követési periódus idején a

T o

AC-kezelésben részesülő betegeknéll 16,5%-kal csökkent a relapszus kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relativ hazárad = 0,84, 95%-os CI (0,65-1,08), p = 0,1646). A DFS adatok

s g

tatisztikailag nem voltak szignrifikánsak, de a tendencia még mindig a TAC-kezelés javára volt pozitív. fo

r

A medián követési perieódus 77. hónapjában a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a

T z

AC-karon, a halálsozási kockázatnak a FAC-karon észlelthez viszonyított 24%-os csökkenésével (relatív hazárd = y0,76; 95%-os CI (0,46-1,26), p = 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözött ószignifikánsan a két csoportban. A 10 év ésy 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél a haláloz ágs kockázatának csökkenése 9%-os volt a FAC-kezelésben részesülő betegekéhez képest (relaAtiv hazard = 0,91, 95%-os CI (0,63-1,32)). A túlélési ráta 93,7% volt a TAC-karon, és 91,4% a FAC-karon, a követési idő 8 éves időpontjában, valamint 91,3% a TAC-karon és 89% a FAC-karon a 10 éves követési időpontban. A TAC-kezelés előny/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC-kezeléshez képest. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 77. hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot):

Alcsoportok elemzése-Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (kezelendő/„Intent-to-Treat” analízis)

Betegségmentes túlélés

Beteg alcsoportok Betegek száma a Relatív hazárd* 95%-os CI

TAC-csoportban

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1-es

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 >50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2-es

kategória t

< n

35 év 42 0,31 0,11-0,89 ű >35 év 497 0,73 0,52-1,01 z

ormonreceptor g

státusz e

Negatív 195 0,7 0,45-m1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0 ,97

T e

umor mérete ly

2 cm 285 0,69 é 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 d 0,45-1,04

Szövettani grade e

G g

rade 1 (ide tartozik a 64 0,79 n 0,24-2,6 meg nem határozott e grade is) li Grade 2 216 t0a,77 0,46-1,3 Grade 3 259 a 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza z

P o

remenopauza 285 h 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12

* a

az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) ba TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kmezeléssel összehasonlítva.

Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kaemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exprlgoratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra o

r

e Relatív hazárd

z TAC FAC (TAC/FAC)

A s

lcsoportok y (n=539) (n=521) (95%-osCI) p-érték g Megfelelnekó a kemoterápia r y a elatív igndikációinak

N A

em 18/214 26/227 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593 (8,4%) (11,5%) Igen 48/325 69/294 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%) TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum, ER = ösztrogén-receptor PR = progeszteron-receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm-es tumorméret A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint

faktorral. DOCETAXEL ZENTIVA monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik az 2 ajánlott, 100 mg/m docetaxelt kapták három hetente egyszer. . Az alkilálószerre nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75 mg/m háromhetenként).Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent at válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt bneteg

( ű

2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 betegz (9%) szakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégteslenség

k g

övetkezett be). e ntraciklinre nem reagáló bet2egeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kom binációjával 2 hasonlították össze (12 mg/m hat hetente és 6 mg/m három hetente). A docetayxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11lhétről 19 hétre,

p é

= 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). d

e

A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja ag II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). n

e

Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált III. fázisaú vizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és paklitaxel-terápiát hasonlították össze előrehaladott emalőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin-kezelésben kellett volna2 részesülniük. A 4z49 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott monoterápiaként, 100 mg/m a2dagban és egyoórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport p h aklitaxel-kezelést kapott 175 mg/m adagban, h áromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetente alkalmaazták. nélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszambította a progresszióig eltelt medián időt (24,6 hét vs. 15,6 hét,

p o

< 0,01), valamint a túlélés medián ildejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel-monoterápiás csoportbaan (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint

a g

paklitaxel-csoportban (23,0%r).

. fo

r

DOCETAXEL ZENTIVeA doxorubicinnal kombinációban

z

s

Egy nagy, randomyizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló b g 2 2 etegségben ószenvedő betegnél,2 akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT kar), 2 illetve a doyxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC kar) kombinálták. Mindkét kombin ágciót háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.  AA progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138. A progresszióig eltelt medián idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AC-karon (95% CI: 27,4-36,0).  Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon, p = 0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8 - 65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció

(LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. DOCETAXEL ZENTIVA trasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg t r 2 n andomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel (100 mg/m ) kezelésre; a beűtegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxezllel együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptaks-e

a g

djuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődeleges módszer ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb

r m

észében fluorescensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a beteg ek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volet IHC 3+ és/vagy ISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak ösészesítve:

d

1 1 Paraméter docetaxel és trasztuzumab e docetaxel n=92 g n = 94

V n

álaszarány 61% e 34% (95%-os CI) (50-71) li (25-45) A reagálás középideje (hónap) ta (95%-os CI 11,4 a 5,1 (9,2-15z,0) (4,4-6,2) A progresszióig eltelt medián 10o,6 5,7 idő (hónap) 7 ,6-12,9) (5,0-6,5) (95%-os CI) a b 2 2 A túlélés medián ideje (hónap) 30,5 22,1

( m

95%-os CI) o (26,8-nm) (17,6-28,9) “nm”: nem megbecsülhető vagy mlég nem érték el

1 a

2teljes analízis csoport (intent-gto-treat, kezelendő) A r túlélés becsült medián oideje

DOCETAXEL ZENTIVA rkapecitabinnal kombinációban

e

E z

gy multicentrikuss, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a

d y

ocetaxel kapegcitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinomóa kezelésében előzetes citotoxikus kemoterápia – például antraciklint tartalmazó – 2 sikertelensyégét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget randomizáltak a docetaxellel (75 mg/m e g 2 gyórás infúzióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhAetes ny2ugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba (100 mg/m egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés medián ideje 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem kissejtes tüdőrák Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül

A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel-karon (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerkészítmények használata (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. DOCETAXEL ZENTIVA platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél t

n

E ű

gy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem kissejtes tüdőrákban (NSCzLC) szenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptaks k g 2 emoterápiás kezelést. A betegeket a következ2ő csoportokba randomizálták: docetaxel (eT) 75 mg/m egyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban h 2 m áromhetenként; docetaxel (T) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombi nációban (A2UC 6 mg/ml×min)) 30-60 perces infúzióban három hetente (TCis), illetve vinorelbine (V) 25 mg/m 6-

1 ly 2

0 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 10é0 mg/m ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként (VCis). d

e

A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig egltelt medián időt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza: n

e

TCis VCis a Statisztikai analízis

n t

=408 n=a404 Összesített túlélés z (Elsődleges végpont): o

h R

A túlélés medián ideje (hónap) 11,3 10,1 elatív hazárd: 1,122 a [97,2%-os CI: 0,937; 1,342]*

b K

1 éves túlélés (%) 46 41 ülönbség: 5,4% m [95%-os CI: -1,1, 12,0]

lo K

2 éves túlélés (%) a 21 14 ülönbség: 6,2% g [95%-osCI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt mediánr 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032

o [

idő f 95%-os CI: 0,876; 1,216] (hetek) r

Ö e

sszesített válaszazrány (%) 31,6 24,5 Különbség: 7,1% s [95%-osCI: 0,7, 13,5]

* y

A többszörös gösszehasonlításokhoz korrigálva, és a statifikációs tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a kezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegcsoport alapján.

y

A g

máso dlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL- 5D tüAdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztatacarcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált

multicentrikus III. fázisú vizsgálatban (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS60, a következő terápiás csoportokba randomizálták: 2  docetaxel 75 mg/m háromhetente, 10 alkalommal 2  docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal 2  mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan. Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb teljes túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel-karon tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karon tapasztaltakhoz képest. A különböző docetaxel-karok hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő

t t

áblázat foglalja össze: n : ű

z

V s

égpont Docetaxel Docetaxel Mitoxangtron háromhetente hetente háromehetente Betegek száma 335 334 m337

1

A túlélés medián ideje (hónap) 18,9 17,4 e 6,5 95%-os CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) ly (14,4-18,6) Relatív hazárd 0,761 0,912 é -- 95%-os† CI (0,619-0,936) (0,747-1,113)d -p-érték * 0,0094 0,3624 e --

g 3

Betegek száma 291 28n2 00 PSA** válasz arány (%) 45,4 e47,9 31,7 95%-os CI (39,5-51,3) (l4i1,9-53,9) (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 ta <0,0001 -- Betegek száma 153 a 154 157 Fájdalom válasz arány (%) 34.6 z 31.2 21,7

9 o

5%-os CI (27,1-42h,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,01 07 0,.0798 --

a 1

Betegek száma b141 134 37 Tumor válaszarány (%) m 12,1 8.2 6,6 95%-os CI lo (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) p-érték* a 0,1112 0,5853 -- † Réteges log rang-próba rg *Statisztikai szignifikanciao küszöb=0,0175

* f

*PSA: Prosztata specrif ikus antigén

e

Figyelembe véve azt za tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a hársomhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben

r y

észesíteni, mingt a háromhetente adott docetaxelt. A globális élóetminőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás

c y

soportogk között. MetaAsztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma STAMPEDE vizsgálat A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra: 2  Szokásos kezelés + 75 mg/m docetacel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva  Szokásos kezelés önmagában

A docetaxelt kombinációban alkalmazták napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmazták, folyamatosan. A 1776 randomizált beteg közül, 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t randomizáltak szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták a szokásos kezelést önmagában. Ezeknél a metasztatikus porsztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagában kapó csoportban. Ez 19 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott szokásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005). A metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatássossági eredményeket a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: t

n

A ű

prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetzaxel hatásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő bestegeknél

( g

STAMPEDE) e égpont Docetaxel + szokásos kezelés Szokásos kez elés önmagában Metasztatikus 362 e 724 prosztatacarcinómában é szenvedő betegek száma d Medián teljes túlélés (hónap) 62 e 43 95%-os CI 51-73 g 40-48

K n

orrigált relatív hazárd e0,76 95%-os CI li( 0,62-0,92) p-értéka ta 0,005 Recidívamentes túlélés a

b z

(Failure-Free survival) o Medián (hónap) 2h0,4 12 95%-os CI a16,8-25,2 9,6-12

b

m

Korrigált relatív hazárd lo 0,66 95%-os CI a (0,57-0,76) a g < 0,001 p-érték r aA o p-értéket a valószínűségif hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikációs aktorokhoz igazították (krivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak alapján stratifikálták e bR z ecidívamentes túslélés (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének első igazolásáig eyltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli legalacsonyabb PSA érték 50%-os egmelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagy kezelés igazolta);

l ó

okális proygresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progresszió; csontrendszert érintő e sgemény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál.

A

CHAARTED vizsgálat Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba: 2  ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át  ADT önmagában A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlésést jeletett a docetaxellel

kombinációbal alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003). A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatássossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Betegek száma 397 393 Medián teljes túlélés (hónap) Minden beteg 57,6 44.0 95%-os CI 49,1-72,8 34,4-49,1 t

- n

Korrigált relatív hazárd 0.61 - ű 95%-os CI (0,47-0,80) -- z a 0,0003 -- s p-érték g Progressziómentes túlélés e Medián (hónap) 19,8 1m1,6

1

95%-os CI 16,7-22,8 e0,8-14,3 Korrigált relatív hazárd 0,60 ly -- 95%-os CI 0,51-0,72 é -p-érték* P<0,0001 d -- PSA válasz** a 6. hónapnál – N(%) 127 (32,0) e 77 (19,6)

a g

p-érték * < 0,0001 n -- PSA válasz** a 12. hónapnál – N(%) 110 (27,7) e 66 (16,8)

a li

p-érték * < 0,0001 --

K ta

asztrációrezisztens prosztatcarcinoma a jelentkezéséig eltelt időb z Medián (hónap) o20,2 11,7

h (

95%-os CI (17,2-23,6) 10,8-14,7) Korrigált relatív hazárd a 0,61 --

9 b

5%-os CI (0,51-0,72) --

a m

p-érték * o <0,0001 --

c l

Klinikai progresszióig eltelt idő a Medián (hónap) rg 33,0 19,8 95%-os CI fo (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazárd r 0,61 -- 95%-os CI e (0,50-0,75) -a* z < 0,0001 -p-érték s

a y

Az eseményigg eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány óváltozói: Fisher-féle egzakt próba

• p-érték leyíró céllal.

** PSA gválasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalAommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve. b Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül. c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint). Gyomor adenocarcinoma

Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot végeztek, hogy értékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, 2 akiknél a KPS >70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (F) 2 2 (750 mg/m naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napon) történt, vagy 2 2 ciszplatinnal 100 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF-karon és 4 hét a CF-karon. A TCF-karon az alkalmazott kezelési ciklusok medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF-karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan t hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A hatásossági eredményeket a következő táblázatűban foglalták össze. z

s

A g

docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében e

égpont TCF CF

n=221 n=224 e progresszióig eltelt medián idő (hónap) 5,6 3,7 é (95%-os CI) (4,86-5,91) (3,45-4,4d7) Relatív hazárd 1,473 e (95%-os CI) (1,189-1,825)g

* n

p-érték 0,0004e A túlélés medián ideje (hónap) 9,2 li 8,6 (95%-os CI) (8,38-10,58t)a (7,16-9,46) 2 éves becsült érték (%) 18,4 a 8,8 Relatív hazárd z 1,293 (95%-os CI) o (1,041-1,606)

* h

p-érték 0,0201

Ö a

sszesített válaszarány (CR+PR) (%) b 36,7 25,4 p-érték m 0,0106 Betegség progressziója mint a legjobbo 1 Ö l 6,7 25,9 sszesített Válasz (%) a *Nem rétegzett log rang-próba g

r

A fo

kor, nem és rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF

k r

ezelési csoportnak kedevezett, a CF kezelési csoporthoz képest.

z

Egy átlagosan 41,6s hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott tatisztikailag sgzignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF-kezelés előnyére utalt és az utánkövetés ó18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF-kezelésből származó előny, a CFy-kezeléssel szemben.

g

ÖsszAességében, az életminőség (QoL) és a klinikai előnyre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky-féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma  Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) Egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan

előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel-karon a betegek 75 mg/m docetaxel (T), majd 75 mg/m 2 ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás 2 kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 2 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, t maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi n lőírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A z locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 nsapon

k g

eresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezelésseel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén

7 m

0 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxaecin antibiotikum rofilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el véagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómenteds túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF-kearral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) 33,7 hónapos (medián égrték) utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés medián ideje, mely a mortalitás kockázatának 28%n-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, zintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon, mint a PF-lkiaron (teljes túlélés medián ideje: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázaatban vannak összefoglalva.

t

a

z

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, ionoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – inte nhtion-to-treat – értékelés)

a

V b

égpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

m n = 177 n = 181

lo 1

Medián progressziómentes túlélés 1,4 8,3

a (

(hónap) g 10,1-14,0) (7,4-9,1) (95%-os CI) r

K o

orrigált relatív hazárd f 0,70 (95%-os CI) r (0,55-0,89) *p-érték e z 0,0042 Túlélés medián idesje (hónap) 18,6 14,5 (95%-os CI) y (15,7-24,0) (11,6-18,7)

g

ó 0,72 Relatív hazyárd (95%-osg CI) (0,56-0,93)

0

**p-Aérték ,0128 A legjobb összesített válasz a 67,8 53,6 kemoterápiára (%) (60,4-74,6) (46,0-61,0) (95%-os CI) 0,006 ***p-érték A legjobb összesített válasz a 72,3 58,6 vizsgálati kezelésre (65,1-78,8) (51,0-65,8) [kemoterápia+/- sugárterápia] (%) 0,006

A válasz medián időtartama a n = 128 n = 106 kematerápia + sugárterápiára 15,7 11,7 (95%-os CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4)

0,72 Relatív hazárd (0,52-0,99) (95%-os CI) 0,0457 **p-érték Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

• Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

performance státuszhoz korrigálva) ** Nem rétegzett log rang-próba *** Khí-négyzet teszt Életminőségi paraméterek A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC t QLQ-C30 skálát alkalmazva). n

K z

linikai előny paraméterek s A performance status skála, melynek a fej- és nyak alskáláját alkalmazták annak megállapgítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetőséege, szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF-karon szereplő betegek esetén, mint a PF-karon lévőknél. e A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt medián ildyő szignifikánsan hosszabb volt a TPF-kar esetén mint a PF-karnál. A kezelés ideje alatt a fájdéalomintenzitást mérő

s d

kála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, meely megfelelő fájdalomcsillapításra utal. g

n

 Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterá peiát követően (TAX 324)

A li

docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságossaágát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek easetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan

e z

lőrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-eso WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpo phuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedteak, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzébse. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag a túlélési végpontok alapján történt és a mszerv megőrzé2sének sikerességét formálisan nem értékelték. A d o ocetaxel-karon2 lévő betegek, az elsől napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, majd 100 m2g/m ciszplatint (P) 30 aperces – háromórás intravénás infúzió formájában, végül naponta 1 g 000 mg/m 5-fluorouracil (F) frolyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismfoételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő betre g, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával kombinált 2 sugárkezelésben részeseült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszpl2atint (P) aptak az első nap osn, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5-fluorouracil (F)yfolyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromghetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív

b ó

etegségbeyn szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT-kezelésben részesült. Az indu kgciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutAolsó ciklus 22.napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon lévő betegek, 7 hetes CRTkezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel-karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95%-os konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rang-próba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF-karral összehasonlítva (teljes túlélés medián ideje: 70,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében

és 22 hónapos javulást a PFS medián idejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 95%-os CI 0,56-0,90; log-rank teszt p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be: A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 255 n = 246

Teljes túlélés medián ideje (hónapok) 70,6 30,1 (95%-os CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) Relatív hazárd: 0,70 t (95%-os CI) (0,54-0,90) n *p-érték 0,0058 ű

z

PFS medián ideje (hónapok) 35,5 13,1 s (95%-os CI) (19,3-NA) (10,6 – 20,2) g

0 e

Relatív hazárd: ,71

( m

(95%-os CI) 0,56 – 0,90) **p-érték 0,004 e

A legjobb összesített válasz a 71,8 é 64,2 kemoterápiára (CR+PR) (%) (65,8-77,2) d(57,9-70,2) (95%-os CI) e

* g

**p-érték 0n,070

A legjobb összesített válasz (CR + PR) 76,5 e 71,5

( li

a vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/- 70,8-81,5a) (65,5-77,1) sugárkezeléssel kombinált kemoterápia] t (%) a

( z

95%-os CI) o ***p-érték h 0,209 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + cisazplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez.

• Nem korrigált rétegzett log rang-próba b

** Nem korrigált rétegzett log rang-próbma, többszörös összehasonlításra nem korrigálva

* lo

** Khí-négyzet teszt, többszörös aösszehasonlításhoz nem korrigálva NA - nem értelmezhető g

r

G o

yermekek és serdülők f

r

A e

z Európai Gyógyszezrügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a DOCETAXEL ZENsTIVA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcyinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma

e g

setén, kivévóe a II-es és III-as típusú kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

g

5.2 AFarmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeknél végzett I.fázisú vizsgálatokban 2 20-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma fázisra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből.

Eloszlás 2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos plazmacsúcsszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljes test clearance 2 medián értéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi (steady state) megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variabilitása megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció 14 Három daganatos betegnél végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. tA radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolitn és

t ű

ovábbi három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kzis mennyisége távozott. s

g

K e

ülönleges betegcsoportok

m

Kor és nem e

5 ly

77 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikaié analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak az I. fázisú vdizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosítoetta a beteg kora vagy neme.

g

Májkárosodás n

K e

is számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve közepelsien súlyos fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT  1,5× és az alkalikus foszfatáza  2,5× nagyobb mint a normál érték felső

h t

atára) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkent (láasd 4.2 pont).

z

Folyadékretenció o

E h

nyhe vagy közepes fokú folyadékretenció eseté n a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

b

Kombinált kezelés m

D a

oxorubicin g Kombinált kezelés esetén a docretaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol

( o

doxorubicin metabolit) pla zfmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az egyrüttes alkalmazásuk nem befolyásolta.

e

K z

apecitabin s A kapecitabin és ya docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat

e g

redményei sózerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (cmax és AUC), mígy a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdon sgágait.

A

Ciszplatin Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva, a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljával. Ciszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját.

Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Prednizolon Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során egérben mutagénnek bizonyult. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRtT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban n

á ű

llnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. z

s

A g

rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánaetos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

m

e

6 ly

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK é

d

6.1 Segédanyagok felsorolása e

g

Poliszorbát 80. n

V e

ízmentes etanol li Citromsav a

t

6 a

.2 Inkompatibilitások z

o

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt ghyógyszerekkel keverhető.

a

6 b

.3 Felhasználhatósági időtartam

m

B o

ontatlan injekciós üveg l 2 év a

Az injekciós üveg felnyitásaf oután inden injekciós üveg csrak egyszeri használatra alkalmas és felnyitás után azonnal felhasználandó. Amennyiben nem kerüle azonnal felhasználásra, a felbontást követő tárolási idő és a tárolás örülménye a felhassználó felelőssége.

y

A g

z infúziós zósákhoz történő hozzáadást követően Mikrobiolóygiai szempontból, a feloldást / hígítást ellenőrzött, aszeptikus körülmények között kell elvégez ngi és a gyógyszerkészítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhaAsználásra, a feloldást / hígítást követő tárolási idő és a tárolás körülménye a felhasználó felelőssége. A docetaxel infúziós oldatot ajánlás szerint hozzáadva az infúziós zsák tartalmához, az oldat 25C alatt tárolva 6 órán keresztül stabil marad. Hat órán belül fel kell használni (beleértve azt az egy órás időtartamot is, ameddig az intravénás infúzió beadása tart).

Az ajánlások szerint elkészített infúziós oldat felhasználás alatti fizikai és kémiai stabilitását PVCmentes infúziós zsákban, 2-8C között, 48 óráig tárolva igazolták. A docetaxel infúziós oldat túltelített, ezért idővel kikristályosodhat. Ha kristályok jelennek meg, az oldat nem használható tovább és megsemmisítendő.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése t

n

1 ű

ml koncentrátumot tartalmazó 7 ml-es átlátszó (I-es típusú) injekciós üveg zöld alumínium kzupakkal és zöld lepattintható védőlappal. s

g

M e

inden egyes doboz 1 db injekciós üveget tartalmaz. m

N e

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. y

l

6 é

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egydéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk e

g

DOCETAXEL ZENTIVA daganatellenes szer, ezért a többi peotenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a DOCETAXEL ZENTIVA oldat kezelése és elkésliz ítése során óvatosságra van szükség. Kesztyű használata javasolt. ta

a

Amennyiben a DOCETAXEL ZENTIVA koncentrátuzm, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a bőrrel, akkor azt szappanos vízzel azonnal alaposano le kell mosni. Amennyiben a DOCETAXEL

Z h

ENTIVA koncentrátum, vagy infúziós oldat ér intkezésbe kerül a nyálkahártyákkal, akkor azokat vízzel azonnal alaposan le kell mosni. a

b

Az infúziós oldat elkészítése m

N lo

E használjon egyéb olyan docetaaxel tartalmú gyógyszerkészítményt ezzel a gyógyszerrel együtt

(DOCETAXEL ZENTIVA 20 mgg/1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak 1 injekciós

üveget tartalmaz), mely 2 db irnjekciós üvegből áll (koncentrátum és oldószer).

A r

DOCETAXEL ZENTIVA 20 mg/1 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot NEM szükséges

o e

ldószerrel előzetesezn feloldani, a készítmény készen áll az infúzióhoz történő direkt

hozzáadásra. s

y

M g

inden egyeós injekciós üveg egyszeri felhasználásra alkalmas és azonnal fel kell használni.

y

Amenn ygiben az injekciós üvegeket hűtve tárolják, a szükséges mennyiségű DOCETAXEL ZENTIVA koncAentrátum oldatos infúzióhoz készítményt felhasználás előtt 5 percig tartsa 25°C alatt. Szükséges lehet több DOCETAXEL ZENTIVA oldatos infúzióhoz való koncentrátum alkalmazása a szükséges adag beadásához. Aszeptikus körülmények között, kalibrált 21G tűvel ellátott fecskendővel vegye ki a DOCETAXEL ZENTIVA oldatos infúzióhoz való koncentrátum szükséges mennyiségét.

A „DOCETAXEL ZENTIVA 20 mg/ 1 ml”-t tartalmazó injekciós üvegben a docetaxel

koncentrációja 20 mg/ml.

A DOCETAXEL ZENTIVA oldatos infúzióhoz való koncentrátumot 5%-os glükóz oldatot vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó 250 ml-es infúziós zsákba vagy palackba kell injektálni egyszeri injektálással (egy beszúrással).

Amennyiben 200 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, alkalmazzon nagyobb infúziós térfogatot annak érdekében, hogy a 0,74 mg/ml docetaxel koncentrációt ne haladja meg. Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. Az infúziós zsákban lévő oldatot 25°C alatt tárolva, 6 órán belül fel kell használni, melybe beleértendő az 1 órás időtartam amíg a beteg az infúziót kapja. Mint minden parenterális készítményt, a DOCETAXEL ZENTIVA infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre t vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani n

z

s

7 g

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA e

Z m

entiva k.s. U kabelovny 130 e

1 ly

02 37 Prague 10 é Csehország d

e

g

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA n

e

EU/1/07/384/003 a

t

a

z

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉoLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA h

a

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. április 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbmbi megújításának dátuma: 2012. április 20.

a

1 g

0. A SZÖVEG ELLENŐRrZÉSÉNEK DÁTUMA

A

gyógyszerről részletes rinformáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europea.eu) található.

z

s

y

g

y

g

A

DOCETAXEL ZENTIVA 80 mg/4 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

80 mg docetaxel 4 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben. Ismert hatású segédanyag: a koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 2 ml vízmentes etanolt tartalmaz (1,58 g).

t

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. n

z

s

3 g

. GYÓGYSZERFORMA e

K m

oncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum egy halványsárga vagy barnás-sárga színű oldat. e

é

4 d

. KLINIKAI JELLEMZŐK e

g

4.1 Terápiás javallatok n

e

Emlőcarcinoma a

t

A a

DOCETAXEL ZENTIVA doxorubicinnel és ciklofzoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt: o operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma  operábilis, nyirokcsomó-negaatív emlőcarcinoma

b

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcamrcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell

k lo

orlátozni, akik a korai emlőcarcinaoma elsődleges kezelésére vonatkozó nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak ag kemoterápiára (lásd 5.1 pont).

r

OCETAXEL ZENTIVA dfoxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésérre javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem

r e

észesültek citotoxikuzs kezelésben.

s

DOCETAXEL ZyENTIVA monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott

v g

agy metasztóatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy aylkiláló szert kellett alkalmazni.

g

DOCAETAXEL ZENTIVA trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus

Nem kissejtes tüdőrák

metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt.

Prosztatacarcinoma

vagy prednizolonnal, illetve prednizon vagy prednizolon nélkül, metasztatikus, hormonszenzitív prosztata carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallt. t

n

G ű

yomor adenocarcinoma z

s

A g

DOCETAXEL ZENTIVA ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban, metasztaetikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis átmenet adenocarcinómáját – szenvedő betegek ezelésére javallt, akik metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezelésben koráb ban nem részesültek. e

ej- és nyaki carcinoma d

e

A DOCETAXEL ZENTIVA ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombignációban lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus sejtes carcinomában szenvedő betegek indnukciós kezelésére javallt.

e

4.2 Adagolás és alkalmazás a

t

A a

docetaxel-kezelés kizárólag a citotoxikus kemoterápziás kezelésre szakosodott részlegeken, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos feolügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont).

h

Adagolás: a

b

Emlő-, nem kissejtes tüdő-, gyomor- valmamint fej- és nyaki carcinoma esetén, ha nem ellenjavallt, per

o o

s kortikoszteroidot tartalmazó premeldikáció alkalmazható, így például 16 mg dexametazon naponta (pl. naponta kétszer 8 mg) 3 napig,a a docetaxel beadása előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont).

M g

etasztatikus, kasztrációrezisztrens prosztatacarcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javfaosolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és

1

órával a docetaxel infúzrió beadása előtt (lásd 4.4 pont). Metasztatikus, hormonsezenzitív prosztatacarcinoma kezelésére, prednizonnal vagy prednizolonnal

t z

örténő kombinált ksezeléstől függetlenül, a javasolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órávyal a docetaxel infúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont).

g

P ó

rofilaktikyus céllal G-CSF adható a haematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére.

g

A doAcetaxelt egy órás infúzióban kell beadni három hetente. Emlőcarcinoma

2 2

2

2

2 2

2

hetenkénti adása mellett. A pivotális vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját

2 2

Nem kissejtes tüdőrák 2

sikertelen, platinaalapú kemoterápiás kezelést követően a docetaxel monoterápia ajánlott adagja n 75 mg/m . z

s

Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma

n

G e

2

b

A o

p g

r

A z

2

 Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2

2

2

A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási

3

3

2 2

t Az emlőcarcinoma adjuváns kezelése n eg kell fontolni a G-CSF primer profilaktikus alkalmazását azoknál a betegeknél, akik z emlőcarcinoma miatti docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuváns kezelésbens

r g

észesülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/v2agy neutropeniás fertőezés alakul ki, a docetaxel dózisát az összes soron következő ciklusban 60 mg/m -re kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.8

p m

ont). A 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60 mg/m² -re kell csökkenteni. e

C é

iszplatinnal kombinációban: 2 d Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m doceta3xelt kaptak ciszeplatinnal kombinációban és akiknek a minimális thrombocytaszám 25 000 sejt/mm alá süllyedt ag korábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropenia vagy egyéb súlyos, nem hematológiai toxnicitás lép fel, a docetaxel adagját a

k 2 e

övetkező ciklus során 65 mg/m -re kell csökkenteni. A ciszplliatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. a

t

K a

apecitabin kombináció esetén z  A kapecitabin adagolásának módosítását lásdo a kapecitabin alkalmazási előírásában. Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabin-kezelés megkezdésekor is fennáll, akkoar a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig

e b

l kell halasztani, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kezelés.  m Amennyiben a ciklus során másoodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3-as fokozatú toxicitás, akkor al kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell

a 2

halasztani, majd a továbbigakban a docetaxel-kezelést 55 mg/m -es dózissal kell folytatni.  Bármely további toxicitárs fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel

a fo

dagolását abba kell hagyni.

r

A e

trasztuzumab adagzjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását.

s

C y

iszplatin és 5g-fluorouracillal kombinációban Amennyibenó a G-CSF adása ellenére lázas neutropeniás esemény, el2húzódó neutropenia vagy neutropeniyás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m -re kell csökkenteni. Amenn ygiben egymást követő szövődményes neutropeniás események fordulnak elő, a docetaxel 2 adagAját 60-ról 45 mg/m2-re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m -re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik 3 3

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját

4-es fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját

A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási t előírást. n

Az SCCHN pivotális vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropeniza

( s

beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, – a profilaktikusg védettség biztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G-CSF-t alkalmaznie (pl. a 6 – 15. napokon). m

K e

ülönleges betegcsoportok: ly

é

Májkárosodá2sban szenvedő betegek d A 100 mg/m docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adateok alapján azoknál a

b g

etegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (SGPT (ALAT) és/nvagy SGOT (ASAT)) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az ealkalikus fosz2fatázszint pedig 2,5-szer magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott alidagja 75 mg/m (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje mtaeghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALAT- és ASAT-szint 3,5-szer, az alkalikusa foszfatázszint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – eszetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak

i o

gen indokolt esetben. h

A a

gyomor adenocarcinomában szenvedő bebtegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azmokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső haotárának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a

n l

ormálérték felső határának 2,5-szearesénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttgel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, –

e r

setükben a docetaxel nem alokalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő ,f más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatrok nem állnak rendelkezésre.

e

z

Gyermekek és serdüslők

A y

DOCETAXEgL ZENTIVA biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyeórmekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A DOCETyAXEL ZENTIVA-nak gyermekeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma,

p g

rostata carcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusAú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 3 1500 sejt/mm -nél alacsonyabb kiindulási neutrophil granulocytaszámmal rendelkező betegek. Súlyosan károsodott májműködésű betegek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

t

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal n lkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mgz ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlysossága,

v g

alamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatacarcinoma keezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd

4 m

.2 pont).

e

H ly

ematológia é

d

A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil graenulocytaszám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőtegljesen előkezelt betegek esetén. A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kelnl a vérképet ellenőrizni. A betegek

d e

ocetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophliil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). a

t

a 3

A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenzia (< 500 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentoése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). h

a

zoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőmzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus

G o

-CSF-kezelésben részesültek. A szölvődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertaőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt

b g

etegeket profilaktikus G-CSF-rkezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 éfso 4.8 pont).

r

Doxorubicinnel és cikloefoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt

b z

etegeknél ritkábbasn következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részyesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy

n g

eutropeniásó fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist yazoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC tgerápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A

Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros

megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók t

n

egfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, azmit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyesk a

d g

ocetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). e

B m

őrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köz tük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generaelizált exantematózus usztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékéoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Hda ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezeleés megszakítását.

g

Folyadékretenció n

e

A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális foalyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket zoros megfigyelés alatt kell tartani. a

z

Légzőrendszeri zavarok o

h

Akut respiratórikus distressz szindrómát, interastíciális pneumoniát/pneumonitist, interstíciális üdőbetegséget, pulmonális fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis esetemit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő etegeknél. l Amennyiben új, vagy romló pulmoanális tünetek jelentkeznek, a betegeket gondosan ellenőrizni,

a g

zonnal megvizsgálni és megferlelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxelkezelés megszakítása. A korfaoi támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxel-

k

ezelés folytatásának előnryeit körültekintően kell mérlegelni.

e

ájkárosodásban sszenvedő betegek

y

A g 2 zokban a 1ó00 mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzaminyáz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határán agk 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5szereAsét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák 2 emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az SGPT (ALAT) és SGOT (ASAT) értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a

döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatázszinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben.. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. t

n

I ű

degrendszer z

s

S g

úlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont)e.

K m

ardiotoxicitás

e

S ly

zívelégtelenség kialakulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a doécetaxelt trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin)-tartalmú kemdoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). e

g

Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezenlést terveznek, előzetesen kardiális

á e

llapotfelmérést kell végezni. A kardiális állapotot a kezelés sloirán mindvégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesena kialakuló kardiális diszfunkció észlelését.

T t

ovábbi részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előaírásában.

z

Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia o(néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/va ghy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. (lásd 4.8 pont). a lőzetes kardiológiai vizsgálat javasolt.

m

S o

zembetegségek l

a

D g

ocatexellel kezelt betegeknél rcystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljesfkoörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t

d

iagnosztizálnak, a docetarxel-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni (lásd 4.8 pont). e

z

s

Második elsődlegyes rosszindulatú daganatok

g

ásodik eylsődleges rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten másodi kg elsődleges rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel komAbinációban alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második elsődleges rosszindulatú daganatokat (lásd 4.8 pont). Egyéb A kezelés ideje alatt gondoskodni kell, mind férfiak, mind nők esetén a fogamzásgátlásról, illetve férfiak esetén még legalább további 6 hónapig a kezelés befejezését követően (lásd 4.6 pont). Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont).

A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek t monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív n mlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést kövzető első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). s

g

4 e

vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcso mó juk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall seurvival, OS) ekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyiréokcsomójú betegek esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nemd volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). e

g

Idősek n

e

Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor a orlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubiacinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek ezsetén.

o

Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcino mha adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részeasülő, 333 beteggel folytatott prosztatacarcinoma izsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek mesetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások

e lo

lőfordulási aránya 10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a

f a

iatalabbaknál. A kezeléssel összgefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága 10%-kal nagyobbr a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél

f o

iatalabbaknál. f

r

Ó e

vatosság hormonszeznzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente dsocetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinomya vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt

7 g

5 éves vagyó idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról,y neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 éves ngél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontAroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés

A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg

A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropniás fertőzés

összehasonlítva.

Ez a készítmény 50 térfogat % vízmentes etanolt (alkohol), azaz legfeljebb 1,58 g vízmentes etanolt tartalmaz injekciós üvegenként, ami 40 ml sörrel vagy 17 ml borral megegyező adag.

Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek, pl.: máj betegség vagy epilepszia esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó.

t

z

g

A e

a m

e

i e

A docetaxel farmakokinetikáját prednizon meallett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben izsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metabolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora. A prednizon nem befolyásolta statisztikamilag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját.

A docetaxel nagymértékben (95% afelett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg

a g

lkalmazott gyógyszerekkel lehretséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű vizsgálatokat; a fehérjéhez sfzorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenon, rfenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátrium-valproát – meglévő in vitro kölcsönhatások nem beefolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin ötődésére. s

y

A g

docetaxel,ó a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyásoltya. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsön hgatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magaAsabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

A fogamzásképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy ne legyenek terhesek docetaxel-kezelés alatt, de ha

A kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Termékenység t

n

N ű

em klinikai vizsgálatokban a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja a férfi z nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ennek megfelelően docetaxel-kezelésben részesülő férfiaks számára a

k g

ezelés ideje alatt és azt követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés, és javeasolt tanácsot kérni a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan.

m

e

4 ly

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséheéz szükséges képességekre

d

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséeges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohol mgennyisége és a gyógyszer mellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezelésénhez szükséges képességeket (lásd

4 e

.4 és 4.8pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyógylsizerben található alkohol mennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjármaűvezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt

l t

ehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolni, haogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek. z

o

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások h

a

biztonságossági profil összefoglalása

m

ehetséges vagy valószínű docetaxell alkalmazásával összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra vonatkozó információk, az alábbi kaezelési adatokból származnak:  2, rg 2 1312 beteg 100 mg/m , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.

 o

258, doxorubicinnal kfombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.  406, ciszplatinnal krombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. 92, trasztuzumzabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.  255, kapecitasbinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. 332 (TAgX327), prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg ó(a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak feltüyntetve).

 g

1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és Aciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő,

docetaxel-kezelésben részesült beteg.

fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), továbbá és a COSTART és a MedDRA terminológiának

rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg).

(mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos n 3 t eutropenia (< 500 sejt/mm ) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a n

d ű

ocetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. z

s

T g

rasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥ 10%-ban előforduló nemkíváneatos események (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasztuzumabbal ombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súly os nemkívántos események (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkívántoys események előfordulási gyakorisága. l

é

K d

apecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel öseszefüggő nemkívánatos események (  5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reagáló,g emlőcarcinomában szenvedő

b n

etegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek, fel vanneak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). li

a

z ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal kombainált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docetzaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%kal magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szeorint értékelt nem kívánatos események zerepelnek.

a

z alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán:

m

a

T rg

úlérzékenységi reakciók általában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő,

m o

elyek súlyossága általába nf enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipirurlás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás, nehézlégzés, valamint leáz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs

v z

agy generalizált ksiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont).

y

I g

degrendszerói betegségek és tünetek

y

Súlyos pgerifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az eAnyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

néha fájdalom és onycholysis jellemezi.

2 A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában DOCETAXEL ZENTIVA 100 mg/m monoterápia esetén t

n

g

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: G4 neutropeniával e parazitafertőzések 5,7%; beleértve a összefüggő fertőzés m szepszist és a (G3/4: 4,6%) tüdőgyulladást is, e elyek 1,7%-a halálos é kimenetelű volt) d Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Thrombocytopeniae nyirokrendszeri 76,4%); (G4: 0,2%) g betegségek és tünetek naemia (G3/4: 8.9%); e

Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: ta betegségek és tünetek 5,3%) a Anyagcsere- és Anorexia z táplálkozási betegségek o

é h

s tünetek

a

Idegrendszeri Perifériás szenzorbos betegségek és tünetek neuropathia (G3:

4 m

,1%); o Perifériás ml otoros

n a

europgathia (G3/4: 4%);r

Ífo

zérzés zavara (súlyos: r0,07%)

S e

zívbetegségek és a z Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség szívvel kapcsolatos 0,7%) ünetek g Érbetegségekó és Hypotonia; tünetek y Hypertonia;

g H

aemorrhagia LégzAőrendszeri, Dyspnoe (súlyos:

betegségek és tünetek

A bőr és a bőr alatti Alopecia;

és tünetei

( n

( g

e e

a 2 Lehetséges mellékhatások emlőcarcinomában DOCETzAXEL ZENTIVA 100 mg/m monoterápia

h

itka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával

m

100 mg/m docetaxel-kezelést kögvetően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%- ánál

A r

bőr és a bőralatti szöevet betegségei és tünetei

y

Á g

2

2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

parazitafertőzések Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: 54,2%); Lázas neutropenia

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

tünetek

betegségek és tünetek

kapcsolatos tünetek

É t

rbetegségek és tünetek Hypotonia n Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 3,3%); Székrekedés ű tünetek Stomatitis (G3/4: 1,7%); z ányás (G3/4: 0,8%); g Hasmenés (G3/4: 1,7%) e A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia; Körömrendellmenességek (súlyos:

b

etegségei és tünetei Bőrreakció (G3/4: 0,8%) 0,8%) e A csont- és izomrendszer, Myalgialy valamint a kötőszövet é betegségei és tünetei d Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: 12,4%); e

a g

lkalmazás helyén fellépő Folyadékretenció (súlyos: n reakciók 0,8%); e Fájdalom li Laboratóriumi és egyéb ta G3/4 emelkedett bilirubinszint a vizsgálatok eredményei a vérben (<2%)

z

o 2

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlő charcinomában doxorubicinnel kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTIVA-terápia esetaén

b

MedDRA – Nagyon gyakmori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatálosok mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzésa (G3/4: 7,8%)

Vérképzőszervi és Nfeoutropenia (G4: nyirokrendszeri r9 1,7%); betegségek és tünetek e Anaemia (G3/4: 9,4%); z Lázas neutropenia;

s T

y hrombocytopenia g (G4: 0,8%) Immunrendsózeri Túlérzékenység (G3/4:

b y

etegséggek és tünetek 1,2%)

és tünetek

0,4%)

tünetek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Hasmenés (G3/4:

A bőr és a bőr alatti Alopecia;

a g

r e

h

A a

mellék2hatások táblázatos összefoglalása nbem kissejtes tüdőcarcinomában ciszplatinnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTImVA-terápia esetén

o

M l

edDRA – Nagyon agyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékghatások mellékhatások mellékhatások

F r

ertőző betegségek és Feortőzés (G3/4: 5,7%) parazitafertőzések f

r L

Vérképzőszervi és e Neutropenia (G4: ázas neutropenia nyirokrendszeri z 51,5%); betegségek és tünetsek Anaemia (G3/4: 6,9%);

y T

g hrombocytopenia ó (G4: 0,5%) Immunrendyszeri Túlérzékenység (G3/4:

b g

etegségek és tünetek 2,5%)

és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3:

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek

Hasmenés (G3/4:

n

i e

r g

a (

A mellékhatások táblázatos összefoaglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dózisú DOCETAXEL ZENTIVAg-terápia esetén

r

M fo

edDRA – szervrendszer ek Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

V r

érképzőszervi és e Neutropenia (G4: 51,5%); nyirokrendszeri betegzségek és Lázas neutropenia (beleértve a tünetek s lázas neutropeniát antibiotikum

y a

g lkalmazásával) vagy ó neutropeniás szepszist

A y

nyagcsgere- és táplálkozási Anorexia betegsé gek és tünetek PszicAhiátriai kórképek Insomnia

kapcsolatos tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolanryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea

Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger; hasmenés; hányás; tünetek székrekedés; stomatitis; dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet betegségei	végtagfájdalom; csontfájdalom;
és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia; perifériás oedema; Letargia helyén fellépő reakciók pyrexia; kimerültség; nyálkahártya gyulladás; fájdalom; influenzaszerű tünetek; mellkasi fájdalom; hidegrázás t

L n

aboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás ű vizsgálatok eredményei z

s

L g

ehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m² dóezisú DOCETAXEL ZENTIVA-terápia esetén m

V e

érképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek ly Trasztuzumabot és docetaxelt kapó betegeknél a hematológiai toxicitás előféordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3/4 fokozatdú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalmazásával). Megjegyzendő, hogy ez az adaet valószínűleg alulértékelt, m 2 g ivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közismerten na betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámok alapján eez 4-es fokozatú. A lázas

n

eutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulása szinténl eimelkedett a trasztuzumabbal és docetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel önmagábtaan történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben). a

z

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek o

T h

ünetekkel járó szívelégtelenségről számoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek

2 a

,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxelt egymabgában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karon a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagában alkoalmazó csoport 55%-ával.

l

a 2

A mellékhatások táblázatos összegfoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTIVrA-terápia esetén

M r

edDRA – szervrendeszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

z mellékhatások

Fertőző betegségeks és Oralis candidiasis (G3/4:

p y

arazitafertőzégsek <1%) Vérképzőszeórvi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: 63%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségeky és tünetek Anaemia (G3/4: 10%) 3%)

g

AnyaAgcsere- és táplálkozási betegségek Anorexia (G3/4: 1%); Dehidráció (G3/4: 2%) és tünetek Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Szédülés; Paresthesia (G3/4: <1%) Fejfájás (G3/4: <1%); Perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és tünetek fájdalom (G3/4: 2%) Köhögés (G3/4: <1%); Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 18%); Gyomortáji fájdalom; Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kéz-láb szindróma (G3/4: Dermatitis; és tünetei 24%); Erythemás kiütések (G3/4:

Alopecia (G3/4: 6%);	1%);
Körömrendellenességek	Körömelszíneződés (6%);
(G3/4: 2%)	Onycholysis (G3/4: 1%)

A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalom (G3/4: t

k n

ötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); ű Hátfájás (G3/4: 1%)z Általános tünetek, az alkalmazás helyén Asthenia (G3/4: 3%); etargia; g fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); Fájdalom e Kimerültség/gyengeség m (G3/4: 5%);

P e

erifériás oedema (G3/4: ly 1%) é Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok dSúlycsökkenés; eredményei e G3/4 emelkedett

g b

n ilirubinszint a vérben(9%)

e

A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikus, kaslzitrációrezisztens prosztatacarcinomában 2 prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mg/m dótzaisú DOCETAXEL ZENTIVA-terápia esetén a

z

M o

edDRA – szervrendszerek Nagyohn gyakori Gyakori mellékhatások

mellé khatások

F a

ertőző betegségek és Fbertőzés (G3/4: 3,3%) parazitafertőzések m Vérképzőszervi és nyirokrendszeri lo Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4: betegségek és tünetek a Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%); rg Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek éos tünetek Túlérzékenység (G3/4:

f 0

r ,6%) Anyagcsere- és táplálkoezási betegségek Anorexia (G3/4: 0,6%) és tünetek z

s P

Idegrendszeri betyegségek és tünetek Perifériás szenzoros erifériás motoros g neuropathia (G3: 1,2%); neuropathia (G3/4: 0%) ó Ízérzés zavara (G3/4: 0%)

S y

zembetgegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%)

S A

zívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Csökkent balkamra funkció

tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);

Köhögés (G3/4: 0%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 2,4%); Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3/4: 6%); Bőrkiütés hámlással (G3/4: és tünetei Körömrendellenességek 0,3%); (nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia (G3/4: 0,3%); kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,3%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén Kimerültség (G3/4: 3,9%); fellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: 0,6%) A mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus hormonszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolonnal és ADT-vetl kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL terápia esetén (STAMPEDE vizsgálat) ű

z

M s

edDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékghatások

mellékhatások e

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); m betegségek és tünetek Anaemia

L e

ázas neutropenia (G3-4: ly 15%) é

d

Immunrendszeri betegségek és tünetek e Túlérzékenység (G3-4: 1%)

E g

ndokrin betegségek és tünetek n Diabetes (G3-4: 1%) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek e Anorexia és tünetek li Pszichiátriai kórképek Insomnia (G3: t1a%) Idegrendszeri betegségek és tünetek Perifériás szeanzoros Szédülés

z a neuropatohia (≥G3: 2%) Fejfájáhs

S

zembetegségek és szemészeti tünetek a Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos b Hypotensio (G3: 0%) tünetek m Légzőrendszeri, mellkasi és lo Dyspnoea (G3: 1%) Pharyngitis (G3: 0%) mediastinalis betegségek és tüneteka Köhögés (G3: 0%) rg Felső légúti fertőzés (G3: fo 1%) Emésztőrendszeri betegsérg ek és tünetek Hasmenés (G3: 3%) Hányás (G3: 1%) e Stomatitis (G3: 0%) z Székrekedés (G3: 0%)

s H

y ányinger (G3: 1%) g Dyspepsia ó Hasi fájdalom (G3: 0%)

y F

g latulencia

a A bőAr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3: 3%) Bőrkiütés és tünetei Körömrendellenességek (G3: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás helyén Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%)

a GETUG AFU15 vizsgálatból A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal 2 kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTIVA adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatok.

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 2,4 %); parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés (G3/4: 2,6%) Vérképzőszervi és Anaemia (G3/4: 3%); t nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: n

5 ű

betegségek és tünetek 9,2%); z Thrombocytopenia s (G3/4: 1,6%); g

L e

ázas neutropenia

( m

G3/4: NA) Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: e etegségek és tünetek 0,6%) Anyagcsere- és norexia (G3/4: 1,5%) d táplálkozási betegségek e és tünetek g

n Á

Idegrendszeri Ízérzés zavara (G3/4: Perifériás meotoros julás (G3/4: 0%); betegségek és tünetek 0,6%); neuropatlhii a (G3/4: Neurotoxicitás (G3/4: Perifériás szenzoros 0%); a 0%);

t A

neuropathia (G3/4: a luszékonyság (G3/4: <0,1%) z 0%) Szembetegségek és Kötőhártyagyulladás oFokozott zemészeti tünetek (G3/4): <0,1%) könnytermelés (G3/4: a <0,1%);

b

Szívbetegségek és a Arrhythmia (G3/4: szívvel kapcsolatos m 0,2%);

t lo

ünetek a Érbetegségek és Hőhulglámok (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4: tünetek 0,5%r) Phlebitis (G3/4: 0%) 0%) Légzőrendszeri, Köhögés (G3/4: 0%) mellkasi és r

m e

ediastinalis z betegségek és tünetsek Emésztőrendszgeri Hányinger (G3/4: asi fájdalom (G3/4: betegségek éós tünetek 5,0%); 0,4%) y Stomatitis (G3/4:

g 6

,0%); A Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%)

A bőr és a bőr alatti	Alopecia (perzisztáló:
szövet betegségei és	<3%);
tünetei	Bőr rendellenességek

(G3/4: 0,6%); Köröm rendellenességek (G3/4: 0,4%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

A csont- és Myalgia (G3/4: 0,7%); izomrendszer, valamint Arthralgia (G3/4: a kötőszövet betegségei 0,2%) és tünetei A nemi szervekkel és Amenorrhoea (G3/4: az emlőkkel NA); kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Asthenia (G3/4: alkalmazás helyén 10,0%); fellépő reakciók Láz (G3/4: NA%); t

P n

erifériás oedema ű (G3/4: 0,2%) z

s

Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás (G3/4: g vizsgálatok eredményei 0%); e Súlycsökkenés (G3/4: m 0,2%)

e

L ly

ehetség2es mellékhatások emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfaémiddal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTIVA adjuváns terápia nyirokcsomdó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél. e

g

I n

degrendszeri betegségek és tünetek e

A

TAX 316 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia al ikezelés során jelentkezett és a követési periódusig fennmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%),t éas a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAaC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzorosz neuropathiát. A GEICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzohros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig.

A a

követési periódus végén (átlagos követésib idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát.

m

S lo

zívbetegségek és a szívvel kapcsolaatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-gkaron 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelernség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét

k fo

aron egy kivételével mind en betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak.A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karonr 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt.

A e

GEICAM 9805 vizzsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásoss szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges övetési idő 10g év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meóghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észeltek payngásos szívelégtelenséget.

g

A bőAr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek alopeciát.

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek A TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%) és a FAC-karon 736 betegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon pedig 86 betegnél (11,7%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia során jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-karon 5 betegnél (17,0%) jelentettek.Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) volt megfigyelhető. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók t A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia n efejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%),z míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus vségén

( g

tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-kearon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. TAX 316 vizsgálatban lymphoedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemot erápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%),e és a FAC-karon 36 betegből 1-nél (0,1%) jelentettek. Lymphoedemat a követési periódus véégén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pdedig 1 betegnél (0,1%)

A TAX 316 vizsgálatban astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött ésg a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál n(31,7%) és a FAC-karon

7 e

36 betegből 180-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követésil iperiódus végén (tényleges átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FACa karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt egfigyelhető. a

z

A GEICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, omely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél ( 0h,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési perióadus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év

5 b

hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. m ymphoedema, mely a kezelés alatt klezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a kövaetési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a

T g

AC -karon 4 betegnél (0,8%)r aFAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alfaott kezdődött és a a követési időszakig perzisztált a TAC-karon

1

2 betegnél (2,3%), a FACr-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2z betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető.

s

Akut leukaemia / yMyelodysplasiás szindróma

A g

TAX 316 óvizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC byetegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-ka rgon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlaAgos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,2%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. Neutropéniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és

anélkül (GEICAM 9805)

Primer G-CSF profilaxis Primer G-CSF profilaxissal

nélkül (n = 421)

(n = 111) n (%)

n (%)

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) 135 (32,1) Lázas neutropenia 28 (25,2) 23 (5,5) Neutropeniás fertőzés 14 (12,6) 21 (5,0)

t

N n

eutropeniás fertőzés (3-4- 2 (1,8) 5 (1,2) ű es fokozat) z

s

g

e

m

e

é

d

e

g

n

e

a

z

o

h

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

I g

l

n

e

t o

A r

f y

2

A mellékhatások táblázatos összefoglalása fej és nyaki carcinomában ciszplatinnal és 5-fluorouracillal 2

 Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés

( n

L g

T e

A g

A csont-izomrendszer és a Myalgia (G3/4: 0,6%) kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

 Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

parazitafertőzések

t

8

L g

és tünetek z

o

betegségei és tünetei e

Székrekedés (G3/4: 0,4%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

tünetei

és tünetei

( n

m

e

p

a

B m

r

r e

s

S y

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

be, potenciálisan halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert). Gastrointestinalis események beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is, t következtében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka esetneit

j ű

elentették. z

s

M g

áj- és epebetegségek, illetve tünetek e A májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp

a m

már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél.

e

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei é Lupus erythematosus bőr manifesztációja, hólyagos bőrkiütések, mint erydthema multiforme, és bőrt érintő súlyos mellékhatás, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toexikus epidermális nekrolízis (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), fordgultak elő docetaxel alkalmazása során. n

D e

ocetaxel kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elválltiozásokról is, melyeket általában perifériás lymphoedema előz meg. Permanens alopecia (gyaakoriság nem ismert) eseteit jelentették.

t

V a

ese- és húgyúti betegségek és tünetek z Beszámoltak akut és krónikus veseelégtelenségről. oEzen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikó faktorok, m hint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása vagy emésztőrendszeri betegségek. a

b

Általános tünetek, az alkalmazás helyén mfellépő reakciók

A o

korábban besugárzott területeken rlitkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás. Az injekció beadási helyén az ún. „arecall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő,

k g

orábbi extravazáció helyén felrlépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravazáció helyén (gyakorisága nem ismfoert).

A

folyadékretenciót nem rkísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve pulmonális ödémát ritkeán jelentettek.

z

s

Anyagcsere- és táyplálkozási betegségek és tünetek

A g

z elektrolitó-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdőgyuylladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypoca lcgaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetéAn.

4.9 Túladagolás

Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma.

Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF-kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: taxánok, ATC kód: L01CD 02

t

Hatásmechanizmus n

z

A docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin stabil s

m g

ikrotubulusokká történő felépülését, és gátolja a mikrotubulin szétválását, mely a szabead tubulin mennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel mikrotubulusokhoz való kötődése nem

b m

efolyásolja a protofilamentumok számát. .

e

I ly

n vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitotikus éés interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen mikrotubularis hálózat. d

e

Farmakodinámiás hatások g

n

A e

docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult a különfléile rágcsáló és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emberi dagaanatsejtek ellen a klónképző

v t

izsgálatokban. A docetaxel magas koncentrációt ér el aa sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel aktívnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a pglikoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezoisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkezik az el őhrehaladott rágcsáló és emberi transzplantált tumorokkal szemben. a

b

Klinikai hatásosság és biztonságosság m

Emlőcarcinoma a

DOCETAXEL ZENTIVA do fxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia

r

Operábilis, nyirokcsomeó-pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316)

z

s

Egy multicentrikuys, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns

a g

lkalmazásátó operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Indeyx) 80% esetén 18-70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3,2 4+) alapján tgörténő besorolást követően 1491 beteget randomizáltak. Az egyik csoport 50 mg/m 2 2 doxoArubicin és 500 mg/m ciklofoszfam2id adását követően egy órával 75 mg/m docetaxelt (TAC 2 csoport), míg a másik csoport 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracilt és 2 500 mg/m ciklofoszfamidot kapott (FAC csoport). Mindkét kezelés háromhetente egy alkalommal történt 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra azon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy infekció) lépett fel. A TAC vizsgálati csoportba került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődően vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén és/vagy progeszteron receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napi 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, ill. a FAC-kezelést kapók 72%-ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a részvevő intézményekben.

Két interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemzést 3 évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztása került. A második interim elemzést 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végső elemzésre azután került sor, miután minden beteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akiknél DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. Végső elemzést végeztek 96 hónapos (medián érték) utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. A TAC-kezelésben részesülő betegeknél a 10. évben a relapszusok száma csökkent a FAC-kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (39% ill. 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg (p = 0,0043). Tíz év elteltével a teljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TAC-kezelés esetén a FAC-kezelésben részesülőkkel összehasonlítva (76% ill. 69%), ami 7%-os abszolút halálozátsi kockázatcsökkenést jelent (p = 0,002). Mivel az előny a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem an

D ű

SF, sem az OS szempontjából nem volt statisztikailag szignifikáns, a pozitív előny/kockázatz arány a TAC-kezelésben részesülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél nem volst teljes

e g

gészében bizonyítottÖsszfoglalva, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat aráneyt mutatnak a TAC-karon a FAC-karral összehasonlítva.

m

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő preognosztikai faktorok lapján kerültek elemzésre: é

d

Betegségmentes túlélés e Teljes túlélés

Beteg alcsoportok Betegek Relatív 95%-os p = gRelatív 95%-os p =

száma hazárd* CI n hazárd* CI

P e

oz. nyirokcsomók li

száma a

Összes 745 0,80 0,68-0,93 t0,0043 0,74 0,61-0,90 0,0020

1 a

-3 467 0,72 0,58-0,9z1 0,0047 0,62 0,46-0,82 0,0008 4+ 278 0,87 0,70-1o,09 0,2290 0,87 0,67-1,12 0,2746

• az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hhosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel

kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléassel összehasonlítva

b

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcamrcinomás, kemoterápiára alkalmas betegek (GEICAM 9805)

Egy multicentrikus, nyílt, randomizaált vizsgálat adatai alátámasztják a DOCETAXEL ZENTIVA adjuváns alkalmazását operábilrisg, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomában olyan betegek esetén, akik 2 alkalmasak2 a kemoterápiáraf. oEzerhatvan, olyan beteget randomizáltak 50 mg/m doxorubicin és 5 2 00 mg/m ciklofoszfamird adását k2övetően egy órával 75 mg/m DOCETAXEL ZENTIVA (539 2 beteg a TA2C-karon) vaegy 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracil és 500 mg/m ciklofoszfzamid (521 beteg a FAC-karon) adjuváns terápiájaként történő adására, akik

o s

perábilis, nyirokycsomó-negatív emlőcarcinomában szenvednek, és akiknél az 1998-as St. Gallen kritériumok szegrint (tumor méret > 2 cm és/vagy negatív ER és PR és/vagy magas szövettani/nuclear

g ó

rade (gradye 2-3) és/vagy <35 év) magas a relapszus kockázata. Mindkét kezelés háromhetente egy alkalom mgal történt, 6 cikluson keresztül. A DOCETAXEL ZENTIVA egyórás infúzióban, a többi gyógAyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon, háromhetente. Primer profilaxisként G- CSF-kezelést rendeltek el a TAC-karon, miután 230 beteget randomizáltak. A 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés incidenciája csökkent azoknál a betegeknél, akik primer G-CSF profilaxisban részesültek (lásd 4.8 pont). A kemoterápia utolsó ciklusát követően az ösztrogén- és/vagy progeszteron-receptor pozitív tumoros betegek mindkét vizsgálati karon napi 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 57,3%-ánál, ill. a FAC-kezelésben részesülők 51,2%-ánál a részvevő intézmények helyi irányelveinek megfelelően adjuváns sugárkezelést alkalmaztak. Egy elsődleges és egy frissített elemzés készült. Az elsődleges elemzés akkor készült, amikor az összes beteg követési ideje 5 évnél hosszabb volt (medián követési idő 77 hónap). A frissített elemzés akkor készült, amikor az összes beteg elérte a 10 éves követési periódust (medián követési idő 10 év és

5 hónap) (kivéve, akiknél DFS/disease free survival/ eseményt jelentettek, vagy, ha idő előtt elvesztek a követés során). Az elsődleges hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A medián követési periódus 77. hónapjában a TAC-karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható, mint a FAC-karon. A TAC-kezelésben részesülő betegeknél 32%-kal csökkent a visszaesés kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,68, 95%-os CI (0,49-0,93), p = 0,01). A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél 16,5%-kal csökkent a relapszus kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relativ hazard = 0,84, 95%-os CI (0,65-1,08), p = 0,1646). A DFS adatok statisztikailag nem voltak szignifikánsak, de a tendencia még mindig a TAC-kezelés javára volt pozitív.

t

A medián követési periódus 77. hónapjában a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a n

T ű

AC-karon, a halálozási kockázatnak a FAC-karon észlelthez viszonyított 24%-os csökkenésézvel (relatív hazárd = 0,76; 95%-os CI (0,46-1,26), p = 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszslása nem

k g

ülönbözött szignifikánsan a két csoportban. e A 10 év és 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél a

h m

alálozás kockázatának csökkenése 9%-os volt a FAC-kezelésben részesülő betege kéhez képest (relativ hazard = 0,91, 95%-os CI (0,63-1,32)). A túlélési ráta 93,7% volt a TACe-karon, és 91,4% a AC-karon, a követési idő 8 éves időpontjában, valamint 91,3% a TAC-karéon és 89% a FAC karon a 10 éves követési időpontban. d

e

A TAC-kezelés előny/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC-kgezeléshez képest.

n

A e

TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen lmieghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a maedián követési időpont 77. hónapjában)

( t

lásd az alábbi táblázatot): a

z

Alcsoportok elemzése-Adjuváns terápia nyirokcsomoó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (kezelendő/„Intent-to-Treat” analíz ish)

a

b

Betegségmentes túlélés

Beteg alcsoportok Betegemk száma a Relatív hazárd* 95%-os CI

T lo

AC-csoportban

Ö a

sszesen g 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1-es r

k o

ategória f

<50 év r 260 0,67 0,43-1,05

> e

50 év z 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerisnti 2-es

kategória y

< g

35 év ó 42 0,31 0,11-0,89 >35 éyv 497 0,73 0,52-1,01

H ogrmonreceptor

Astátusz

Negatív 195 0,7 0,45-1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0,97

Tumor mérete

2 cm 285 0,69 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 0,45-1,04

Szövettani grade

Grade 1 (ide tartozik a 64 0,79 0,24-2,6 meg nem határozott grade is) Grade 2 216 0,77 0,46-1,3 Grade 3 259 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza

Premenopauza 285 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12 *az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva. Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exploratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra

Relatív hazárd

TAC FAC (TAC/FAC)

Alcsoportok (n=539) (n=521) (95%-osCI) p-érték t

n

Megfelelnek a kemotaerápia z r s elatív indikációinak g e Nem 18/214 26/227 0,796 (0,434 – 1,45m9) 0,4593 (8,4%) (11,5%)

e

Igen 48/325 69/294 0,606 (0,4é2 – 0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%) d TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid e FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid g

C n

I = konfidencia intervallum, ER = ösztrogén-receptor e aPR = progeszteron-receptor li ER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm-es tumorméret a

t

A a

relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárzd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint faktorral. o

h

DOCETAXEL ZENTIVA monoterápia a

b

Két randomizált, III. fázisú összehasonlímtó vizsgálatban 326, alkilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatiklous emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik az a 2 a jánlott, 100 mg/m docetaxelt kapták három hetente egyszer.

Az alkilálószerre nem reagáflóo betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze ( 2 75 mg/m háromhetenkérnt). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, ep = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, = 0,54), a docetaxsel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásyáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt beteg (2%) hagyta abgba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%)

s ó

zakította myeg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégtelenség követke zgett be).

A

Antraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával 2 2 hasonlították össze (12 mg/m hat hetente és 6 mg/m három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 hétről 19 hétre, p = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a II. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). Egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált III. fázisú vizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és a paklitaxel-terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcarcinómás betegeknél, akiknek korábban antraciklin-kezelésben kellett volna részesülniük. A 449 randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt

2 kapott monoterápiaként, 100 mg/m adagban és egyórás infúzióban alkalmazva, a másik csoport 2 paklitaxel-kezelést kapott 175 mg/m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetente alkalmazták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontját befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs 25%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabította a progresszióig eltelt medián időt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés medián idejét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p = 0,03). A docetaxel-monoterápiás csoportban (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel-csoportban (23,0%). DOCETAXEL ZENTIVA doxorubicinnal kombinációban Egy nagy, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló b 2 2 t etegségben szenvedő betegnél, akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT-kar), i 2 2 n lletve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) (AC-kar) kombinálták. Mindkűét kombinációt háromhetente, a kezelési ciklus első napján adták. z  A progresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p =s 0,0138.

A g

progresszióig eltelt medián idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1)e, és 31,9 hét az AC-karon (95% CI: 27,4-36,0). m  Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az A C-karon, p =

0 e

,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8 - 6y5,9), és 46,5% az

A l

C-karon (95% CI: 39,8-53,2). é

d

Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%e), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengegség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom

( n

2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Máesrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint azl iA T-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3t,a8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% avs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az ATz-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség), az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikuos sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség

m h

iatt). Az European Organisation for Research and Tareatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével izsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. m

D a

OCETAXEL ZENTIVA trasztuzgumabbal kombinációban

r

A o

docetaxel trasztuzumabb aflkombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknrél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik

e e

lőzetesen még nem rzészesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás keze2lésben. 186 beteg randomizálása törtésnt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel- (100 mg/m ) kezelésre; a betegek 60%-a részesült eylőzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel

e g

gyütt történóő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e adjuváns ayntraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges módszer ebben a gkulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegek kisebb részéAben fluorescensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 87%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy FISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítve: 1 1 Paraméter docetaxel és trasztuzumab docetaxel n=92 n = 94 Válaszarány 61% 34% (95%-os CI) (50-71) (25-45) A reagálás középideje (hónap) (95%-os CI) 11,4 5,1 (9,2-15,0) (4,4-6,2)

A progresszióig eltelt medián 10,6 5,7 idő (hónap) (7,6-12,9) (5,0-6,5) (95%-os CI) 2 2 A túlélés medián ideje (hónap) 30,5 22,1 (95%-os CI) (26,8-nm) (17,6-28,9) “nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1 teljes analízis csoport (intent-to-treat, kezelendő)”) 2 A túlélés becsült medián ideje DOCETAXEL ZENTIVA kapecitabinnal kombinációban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinnal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus t

e n

mlőcarcinoma kezelésében előzetes citotoxikus kemoterápia – például antraciklint tartalmazó –ű 2 sikertelenségét követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget rando2mizáltak a docetaxellel (75 mzg/m egyórás infúzióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétigs, amit

e g

gyhetes ny2ugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csopoertba (100 mg/m egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin mkombinációs karban jobb volt (p = 0,0126). A túlélés medián ideje 442 nap volt (docetaxel + kap ecitabin) szemben

a e

352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomyizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% vollt (csak docetaxel);

p é

= 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabidn karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap (docetaxel + kapecietabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). g

n

N e

em kissejtes tüdőrák li

Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugaárterápiával vagy anélkül

z

A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezeolt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 7 h 2 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 évaes túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a

d b

ocetaxel-karon (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel ö 2 m sszehasonlítva a 75 mg/m dózisban oadott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok halsználata (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő

g a

yógyszerkészítmények használagta (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% rvolt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét

v o

olt. f

r

D e

OCETAXEL ZENTIzVA platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknésl

y

E g

gy III. fázisóú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő byeteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak 2 kemote rágpiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 75 mg/m 2 egyóArás infúzióban, amit közvetlenül 75 2mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 perces infúzióban háromhetenként; docetaxel (T) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 2 6 mg/ml×min) 30-60 perces infúzióban három hetente (TCis), illetve vinorelbin (V) 25 mg/m 6- 2 10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mg/m ciszplatinnal kombinációban 4 hetenként (VCis).

A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt medián időt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza: TCis VCis Statisztikai analízis n = 408 n=404 Összesített túlélés (Elsődleges végpont): A túlélés medián ideje (hónap) 11,3 10,1 Relatív hazárd: 1,122 [97,2%-os CI: 0,937; 1,342]* 1 éves túlélés (%) 46 41 Különbség: 5,4% [95%-os CI: -1,1, 12,0] 2 éves túlélés (%) 21 14 Különbség: 6,2% [95%-osCI: 0,2, 12,3] t A progresszióig eltelt medián 2,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 ű idő [95%-os CI: 0,876; 1,216] z (hetek) s

Ö g

sszesített válaszarány (%) 31,6 24,5 Különbség: 7,1%e [95%-osCI: 0,7m, 13,5] *A többszörös összehasonlításokhoz korrigálva, és a statifikációs tényezőkhöz (a b etegség stádiuma, a

k e

ezelési régió) korrigálva, az értékelhető betegcsoport alapján. ly

é

A másodlagos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminődség értékelése az EuroQoL- 5D tüdőrák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs statues változása. A másodlagos

v g

égpontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok ernedményeit.

e

A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem roslsizabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlíttava.

a

Prosztatacarcinoma z

o

M h

etasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacaarcinoma

b

A docetaxel prednizonnal vagy prednizomlonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus kasztrációrezisztens proosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált

m l

ulticentrikus III. fázisú vizsgálatbaan (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a KPS60, a következő terápiás csgoportokba randomizálták:

2 r

 docetaxel 75 mg/m háoromhetente, 10 alkalommal  2 f docetaxel 30 mg/mr 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal 2  mitoxantron 12 meg/m háromhetente, 10 alkalommal A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy

p s

rednizolonnal koymbinálták, folyamatosan.

g

Azok a betegóek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb teljes túlélést mutattak

a y

zokhozg a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel-karon tapaszta lható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karon tapasztaltakhoz képeAst. A különböző docetaxel-karok hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze: Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron háromhetente hetente háromhetente Betegek száma 335 334 337 A túlélés medián ideje (hónap) 18,9 17,4 16,5 95%-os CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (14,4-18,6) Relatív hazárd 0,761 0,912 -- 95%-os CI (0,619-0,936) (0,747-1,113) -- † p-érték * 0,0094 0,3624 --

Végpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron háromhetente hetente háromhetente Betegek száma 291 282 300 PSA** válasz arány (%) 45,4 47,9 31,7 95%-os CI (39,5-51,3) (41,9-53,9) (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 <0,0001 -- Betegek száma 153 154 157 Fájdalom válasz arány (%) 34.6 31.2 21,7 95%-os CI (27,1-42,7) (24,0-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,0107 0,.0798 -- Betegek száma 141 134 137 Tumor válaszarány (%) 12,1 8.2 6,6 95%-os CI (7,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) t

- n

p-érték* 0,1112 0,5853 - ű † Réteges log rang-próba z

* s

Statisztikai szignifikancia küszöb=0,0175 g **PSA: Prosztata specifikus antigén e

m

Figyelembe véve azt a tényt, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonság ossági profilt

m e

utatott, mint a háromhetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknélly ezt előnyben részesíteni, mint a háromhetente adott docetaxelt. é

d

A globális életminőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikaei különbség a terápiás csoportok között. g

n

M e

etasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma li

STAMPEDE vizsgálat a

z

A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott doocetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték

m h

agas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicaentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage,

M b

AMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08).

Ö m

sszesen 1776 férfit soroltak be az aláobbi kezelési karokra:  2 l Szokásos kezelés + 75 mg/ma docetacel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva  Szokásos kezelés önmagábgan

A r

docetaxelt kombinációban oalkalmazták napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinációban alkalmaztá kf, folyamatosan.

A r

1776 randomizált beteeg közül, 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t randomizáltak szokászos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták a szokásos kezelésts önmagában.

y

E g

zeknél a meótasztatikus porsztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb vyolt a docetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagában kapó csoportban. Ez

1 g

9 hóna ppal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott szokAásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005). A metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatássossági eredményeket a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel hatásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (STAMPEDE) Végpont Docetaxel + szokásos kezelés Szokásos kezelés önmagában Metasztatikus 362 724 prosztatacarcinómában

szenvedő betegek száma Medián teljes túlélés (hónap) 62 43 95%-os CI 51-73 40-48 Korrigált relatív hazárd 0,76 95%-os CI (0,62-0,92) p-értéka 0,005 Recidívamentes túlélés (Failure-Free survival) b Medián (hónap) 20,4 12 95%-os CI 16,8-25,2 9,6-12

t

Korrigált relatív hazárd 0,66 n 95%-os CI (0,57-0,76) ű

a z

p-érték < 0,001 s aA g p-értéket a valószínűségi hányados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a estratifikációs faktorokhoz igazították (kivéve centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak alapján stratifikálták m bR e ecidívamentes túlélés (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének

e y

lső igazolásáig eltelt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belülli legalacsonyabb PSA érték 50%-os emelkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálaté vagy kezelés igazolta);

l d

okális progresszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentőe progresszió; csontrendszert érintő esemény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál. g

n

C e

HAARTED vizsgálat i

l

A ta

z androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkaalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitízv porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálaotban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba: h 2  ADT + 75mg/m docetaxel az ADaT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át ADT önmagában

m

A o

medián teljes túlélés szignifikánsanl hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13a,6 hónappal hosszabb medián teljes túlésést jeletett a docetaxellel

k g

ombinációbal alkalmazott ADrT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003f)o.

r

A docetaxel-kar hatásoessági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi:

z

s

A docetaxel és azy ADT kombináció alkalmazásának hatássossága metasztatikus, hormonszenzitív

p g

rosztatacarcóinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

y

g Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

BeteAgek száma 397 393 Medián teljes túlélés (hónap) Minden beteg 57,6 44.0 95%-os CI 49,1-72,8 34,4-49,1 Korrigált relatív hazárd 0.61 -- 95%-os CI (0,47-0,80) -p-értéka 0,0003 -- Progressziómentes túlélés Medián (hónap) 19,8 11,6 95%-os CI 16,7-22,8 10,8-14,3 Korrigált relatív hazárd 0,60 -- 95%-os CI 0,51-0,72 --

p-érték* P<0,0001 -- PSA válasz** a 6. hónapnál – N(%) 127 (32,0) 77 (19,6) p-értéka* < 0,0001 -- PSA válasz** a 12. hónapnál – N(%) 110 (27,7) 66 (16,8) p-értéka* < 0,0001 -- Kasztrációrezisztens prosztatcarcinoma jelentkezéséig eltelt időb Medián (hónap) 20,2 11,7 95%-os CI (17,2-23,6) (10,8-14,7) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- 95%-os CI (0,51-0,72) -p-értéka* <0,0001 -- t

c n

Klinikai progresszióig eltelt idő ű Medián (hónap) 33,0 19,8 z

9 s

5%-os CI (27,3-41,2) (17,9-22,g8) Korrigált relatív hazárd 0,61 -- e 95%-os CI (0,50-0,75) m--

a

p-érték * < 0,0001 e --

Az eseményig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válaszarány változói: Fisher-féle egzakt próba é

* d

p-érték leíró céllal. e ** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve. n

b e

Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltellt iidő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteketta okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumaok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekzövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül.o

c h

A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomaizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, probgresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromláms a vizsgáló értékelése szerint).

Gyomor adenocarcinoma a

Egy multicentrikus, nyílt elreondezésű, randomizált vizsgálatot végeztek, hogy kiértékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatás ofsságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a

g r

astroesophagealis junkeció adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegsézgre kemoterápiás kezelésben nem részes2ültek. 445 beteget kezeltek összesen, akiknél a KPS >70 svolt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (F) 2 y 2 (750 mg/m nagponta 5 n2apig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napon) történt, vagy 2 ciszplatinnaló 100 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtyartama 3 hét volt a TCF-karon és 4 hét a CF karon. A TCF-karon az alkalmazott kezelési

c g

iklus m edián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF-karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődAleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A teljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsan hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A hatásossági eredményeket a következő táblázatban foglalták össze.

A docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésében

Végpont TCF CF

n=221 n=224 A progresszióig eltelt medián idő (hónap) 5,6 3,7 (95%-os CI) (4,86-5,91) (3,45-4,47) Relatív hazárd 1,473 (95%-os CI) (1,189-1,825) *p-érték 0,0004 A túlélés medián ideje (hónap) 9,2 8,6 (95%-os CI) (8,38-10,58) (7,16-9,46) 2 éves becsült érték (%) 18,4 8,8 Relatív hazárd 1,293 t

( n

95%-os CI) (1,041-1,606) ű *p-érték 0,0201 z

Ö s

sszesített válaszarány (CR+PR) (%) 36,7 25,4 g p-érték 0,0106 e Betegség progressziója mint a legjobb 1 m Ö 6,7 25,9 sszesített Válasz (%) e *Nem rétegzett log rang-próba ly

é

A kor, nem és rassz alapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis kdövetkezetesen a TCF kezelési csoportnak kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest. e

g

E n

gy átlagosan 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális tú leélési analízis már nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCliF-kezelés előnyére utalt és az utánkövetés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigtyaelhető volt a TCF-kezelésből származó előny, a CF-kezeléssel szemben. a

z

Ö o

sszességében, az életminőség (QoL) és a klinikahi előnyre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TC F-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30

k a

érdőív szerint (p = 0,0121) az általános egébszségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky-féle teljesítmény állapot m(p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. lo

a

Fej- és nyaki carcinoma g

r

 fo

Sugárterápia indukciórs kemoterápiát követően (TAX 323) Egy III. fázisú, multiceentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a docetaxel indukciós kzezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCsHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan

e y

lőrehaladott SgCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO perform2ance statusú beteget randomizáltak 2 a két kezelésói kar egyikébe. A d2ocetaxel-karon a betegek 75 mg/m docetaxel (T), majd 75 mg/m c y iszplatign (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztü l. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresAztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás 2 kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 2 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesültek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon

keresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkezeléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyorsított séma esetén 70 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg ciprofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdtek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PF-karral összehasonlítva, p = 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) 33,7 hónapos (medián érték) utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés medián ideje, mely a mortalitás kockázatának 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, szintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon, mint a PF-karon (teljes túlélés medián ideje: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összefoglalva.

t

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-benn zenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés) z

s

V g

égpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5e-FU

n = 177 n m= 181

Medián progressziómentes túlélés 11,4 8,3 (hónap) (10,1-14,0) e(7,4-9,1)

( ly

95%-os CI) é Korrigált relatív hazárd 0,70 d (95%-os CI) (0,55-0e,89) *p-érték 0,0g042

1 n

Túlélés medián ideje (hónap) 8,6 e 14,5 (95%-os CI) (15,7-24,0) li (11,6-18,7)

a

Relatív hazárd t 0,72 a (0,56-0,93) (95%-os CI) z **p-érték o 0,0128 A legjobb összesített válasz a h67,8 53,6 kemoterápiára (%) a(60,4-74,6) (46,0-61,0) (95%-os CI) b 0,006 ***p-érték m A legjobb összesített válasz a lo 72,3 58,6 vizsgálati kezelésre a (65,1-78,8) (51,0-65,8)

[ g

kemoterápia+/- sugárterápia] (r%) 0,006

fo n

A válasz medián időtartamr a a n = 128 = 106 kematerápia + sugárteráepiára 15,7 11,7 (95%-os CI) z (13,4-24,6) (10,2-17,4) s 0 R y ,72 elatív hazárd g (0,52-0,99) (95%-os CI) ó 0,0457 **p-érték y Egynél kgisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

• CAox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

performance státuszhoz korrigálva) ** Nem rétegzett log rang-próba *** Khí-négyzet teszt Életminőségi paraméterek A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állapotra utaló eredmények vonatkozásában, mint a PF kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EORTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). Klinikai előny paraméterek A performance status skála szerint, melynek a fej- és nyak alskáláját alkalmazták annak

megállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozás lehetősége, szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF karon szereplő betegek esetén, mint a PF karon lévőknél. A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig eltelt medián idő szignifikánsan hosszabb volt a TPF kar esetén mint a PF karnál. A kezelés ideje alatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatkozott, mely megfelelő fájdalomcsillapításra utal.  Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324) A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TAX324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltatk

a n

két kezelési kar egyikébe. A vizsgálati betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailagű nem reszekábilis daganatos betegségben szenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyzíthatók és akiknél célként szerepelt a szerv megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése skizárólag

a g

túlélési végpontok alapján történt és a szerv megőrzé2sének sikerességét formálisan neem értékelték. A docetaxel-karon2 lévő betegek, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravémnás infúzióban, majd 100 m2g/m ciszplatint (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájába n, végül naponta 1 e 000 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezyelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nelm progresszív

b é

etegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemdoterápiával k2ombinált sugárkezelésben részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) k g 2 aptak az első napon, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5 n -fluorouracil (F)folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napige. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson kereslzit ül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PaF/CRT), CRT-kezelésben részesült. z indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetéatől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22.napjától 56. napjáig), mindkét kezzelési karon lévő betegek, 7 hetes CRTkezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenkoént karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás ntravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gay naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig,

7 b

0-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nmyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel-karon

s lo

zereplő beteg profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági

v a

égpontjaként a teljes túlélés (OSg), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95%-os konfidencria intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log rang-próba, p = 0,0058) a dofcoetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF-karral összehasonlítva

(

teljes túlélés medián idejre: 70,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A másodlagos végpont, PeFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében

é z

s 22 hónapos javuslást a PFS medián idejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag sziygnifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 95%-os CI 0,56-0,90; log-rank teszt p = 0,004.

A g

hatásosságói eredményeket a következő táblázat mutatja be:

y

g

A

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 255 n = 246

Teljes túlélés medián ideje (hónapok) 70,6 30,1 (95%-os CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) Relatív hazárd: 0,70 (95%-os CI) (0,54-0,90) *p-érték 0,0058 PFS medián ideje (hónapok) 35,5 13,1 (95%-os CI) (19,3-NA) (10,6 – 20,2) Relatív hazárd: 0,71 t (95%-os CI) (0,56 – 0,90) n

0 ű

**p-érték ,004 z

7 s

A legjobb összesített válasz a 1,8 64,2 g kemoterápiára (CR+PR) (%) (65,8-77,2) (57,9-7e0,2) (95%-os CI) m

*

**p-érték 0,070 e

A legjobb összesített válasz (CR + PR) 76,5 ly 71,5 a vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/- (70,8-81,5) é (65,5-77,1)

s d

ugárkezeléssel kombinált kemoterápia] e (%) g (95%-os CI) n ***p-érték e li 0,209 Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + faluorouracil kombinációjának kedvez.

• Nem korrigált rétegzett log rang-próba t

* a

• Nem korrigált rétegzett log rang-próba, többszözrös összehasonlításra nem korrigálva

*** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlítoáshoz nem korrigálva

N h

A - nem értelmezhető

a

G b

yermekek és serdülők

m

z Európai Gyógyszerügynökség aa gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a DOCETAXEL ZENTIVA vizsgáglati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma, prosztratacarcinoma, gyomorcarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma

e o

setén, kivéve a II-es és III -fas típusú kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkarlmazásra vonatkozó információk).

e

5 z

.2 Farmakokinsetikai tulajdonságok

y

F g

elszívódás ó

y

A doce tagxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeknél végzett I.fázisú vizsgálatokban 2 20-1A15 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma fázisra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás 2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos plazmacsúcsszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljes test clearance 2 medián értéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi (steady state) megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variabilitása megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.

Elimináció 14 Három daganatos betegnél végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hét napon belül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutatták ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív metabolit és további három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak nagyon kis mennyisége távozott. Különleges betegcsoportok Kor és nem t 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell áltnal ecsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak az I. fázisú vizsgálatok alapján bezcsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módosította a beteg kora vagys neme.

g

M e

ájkárosodás

K m

is számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, közepesen súlyos fokú májkárosod ásban szenvedtek (ALAT, ASAT  1,5× és az alkalikus foszfatáz  2,5× nagyobb mint a normál éreték felső határa) a teljes

c ly

learance átlagosan 27%-kal csökkent (lásd 4.2 pont). é

d

Folyadékretenció e Enyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearagnce nem változott, súlyos

f n

olyadékretencióban szenvedő betegekre vonatkozó adatok nem eállnak rendelkezésre.

Kombinált kezelés a

t

D a

oxorubicin z Kombinált kezelés esetén a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol doxorubicin metabolit) plazmaszintjét. A docet axel, doxorubicin és ciklofoszfamid farmakokinetikáját az együttes alkalmazásuk naem befolyásolta.

b

Kapecitabin m kapecitabin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat

e a

redményei szerint a kapecitabing nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (cmax és AUC), míg a docetaxel sem befrolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai

t o

ulajdonságait. f

r

Ciszplatin e

C z

iszplatinnal kombsinációban alkalmazva, a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddyel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a

m g

onoterápiáóban alkalmazott ciszplatin profiljával.

y

Ciszpla tign és 5-fluoruracil A doAcetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját. Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Prednizolon Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során egérben mutagénnek bizonyult. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban állnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. A rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánatos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

t

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK n

z

6.1 Segédanyagok felsorolása s

g

P e

oliszorbát 80 ízmentes etanol Citromsav e

6 é

.2 Inkompatibilitások d

e

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel kevgerhető.

n

6 e

.3 Felhasználhatósági időtartam li

a

B t

ontatlan injekciós üveg a 3 év z

o

Az injekciós üveg felnyitása után h Minden injekciós üveg csak egyszeri használatra alkalmas és felnyitás után azonnal felhasználandó. mennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, a felbontás követő tárolási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. m

Az infúziós zsákhoz történő hozzgáadást követően Mikrobiológiai szempontból, a rfeloldást / hígítást ellenőrzött, aszeptikus körülmények között kell elvégezni és a gyógyszerkésfzoítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal elhasználásra, a feloldástr / hígítást követő tárolási idő és a tárolás körülménye a felhasználó felelőssége. e

z

s

A docetaxel infúzyiós oldatot ajánlás szerint hozzáadva az infúziós zsák tartalmához, az oldat 25C

a g

latt tárolva ó6 órán keresztül stabil marad. Hat órán belül fel kell használni (beleértve azt az egy órás időtartamoyt is, ameddig azintravénás infúzió beadása tart).

g

Az aAjánlások szerint elkészített infúziós oldat felhasználás alatti fizikai és kémiai stabilitását PVCmentes infúziós zsákban, 2-8C között, 48 óráig tárolva igazolták. A docetaxel infúziós oldat túltelített, ezért idővel kikristályosodhat. Ha kristályok jelennek meg, az oldat nem használható tovább és megsemmisítendő.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25° C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

4 ml koncentrátumot tartalmazó 7 ml-es átlátszó (I-es típusú) injekciós üveg magenta alumínium kupakkal és magenta műanyag lepattintható védőlappal. Minden egyes doboz 1 db injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A DOCETAXEL ZENTIVA daganatellenes szer, ezért a többi potenciálisan toxikus vegyülethez t hasonlóan a DOCETAXEL ZENTIVA oldat kezelése és elkészítése során óvatosságra van szükségn.

K ű

esztyű használata javasolt. z

s

A g

mennyiben a DOCETAXEL ZENTIVA koncentrátum, vagy infúziós oldat érintkezésebe kerül a bőrrel, akkor azt szappanos vízzel azonnal alaposan le kell mosni. Amennyiben a DOCETAXEL

Z m

ENTIVA koncentrátum, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a nyálkahártyákka l, akkor azokat vízzel azonnal alaposan le kell mosni. e

z infúziós oldat elkészítése d

NE használjon egyéb olyan docetaxel tartalmú gyógyszerkészítméneyt ezzel a gyógyszerrel együtt

(DOCETAXEL ZENTIVA 80 mg/ 4 ml koncentrátum oldatos infgúzióhoz, mely csak 1 injekciós

üveget tartalmaz), mely 2 db injekciós üvegből áll (koncentrátunm és oldószer).

e

A DOCETAXEL ZENTIVA 80 mg/ 4 ml oldatos infúzióahoz való koncentrátumot NEM

zükséges oldószerrel előzetesen feloldani, a készítméany készen áll az infúzióhoz történő direkt

hozzáadásra. z

o

Minden egyes injekciós üveg egyszeri felhaszná láhsra alkalmas és azonnal fel kell használni.

a

mennyiben az injekciós üvegeket hűtve tárolják, a szükséges mennyiségű DOCETAXEL ZENTIVA koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt felhasználás előtt 5 percig tartsa 25°C alatt. Szükséges

l o

ehet több DOCETAXEL ZENTIVAl oldatos infúzióhoz való koncentrátum alkalmazása a szükséges adag beadásához. Aszeptikus körülamények között, kalibrált 21G tűvel ellátott fecskendővel vegye ki a

D g

OCETAXEL ZENTIVA oldartos infúzióhoz való koncentrátum szükséges mennyiségét.

A

„DOCETAXEL ZENTrIVA 80 mg/ 4 ml”-tartalmazó injekciós üvegben a docetaxel

koncentrációja 20 mge/ml.

z

s

A DOCETAXELy ZENTIVA oldatos infúzióhoz való koncentrátumot 5%-os glükóz oldatot vagy 9

m g

g/ml (0,9%ó) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó 250 ml-es infúziós zsákba vagy palackba kell injektálni eygyszeri injektálással (egy beszúrással).

g

AmeAnnyiben 200 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, alkalmazzon nagyobb infúziós térfogatot annak érdekében, hogy a 0,74 mg/ml docetaxel koncentrációt ne haladja meg. Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. Az infúziós zsákban lévő oldatot 25°C alatt tárolva, 6 órán belül fel kell használni, melybe beleértendő az 1 órás időtartam amíg a beteg az infúziót kapja. Mint minden parenterális készítményt, a DOCETAXEL ZENTIVA infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladákanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Zentiva k.s. U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA t

n

E ű

U/1/07/384/004 z

s

g

9 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M m

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

e

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. április 20. é A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. ádprilis 20.

e

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA g

n

e

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszeraügynökség internetes honlapján

( t

http://www.ema.europa.eu) található. a

z

o

h

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

DOCETAXEL ZENTIVA 160 mg/8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

160 mg docetaxel 8 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegben. Ismert hatású segédanyagok: A koncentrátumot tartalmazó injekciós üveg 4 ml vízmentes etanolt tartalmaz (3,16 g).

t

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. n

z

s

3 g

. GYÓGYSZERFORMA e

K m

oncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). A koncentrátum egy halványsárga vagy barnás-sárga színű oldat. e

é

4 d

. KLINIKAI JELLEMZŐK e

g

4.1 Terápiás javallatok n

e

Emlőcarcinoma a

t

A a

DOCETAXEL ZENTIVA doxorubicinnel és ciklofzoszfamiddal kombinálva adjuváns kezelésként a következő esetekben javallt: o operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinoma  operábilis, nyirokcsomó-negaatív emlőcarcinoma

b

Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcamrcinoma esetén az adjuváns kezelést azokra a betegekre kell

k lo

orlátozni, akik a korai emlőcarcinaoma elsődleges kezelésére vonatkozó nemzetközileg elfogadott kritériumok szerint alkalmasak ag kemoterápiára (lásd 5.1 pont).

r

OCETAXEL ZENTIVA dfoxorubicinnal kombinálva lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezelésérre javallt olyan betegeknél, akik korábban emiatt a betegségük miatt még nem

r e

észesültek citotoxikuzs kezelésben.

s

DOCETAXEL ZyENTIVA monoterápia citotoxikus kezelésre nem reagáló, lokálisan előrehaladott

v g

agy metasztóatikus emlőcarcinoma kezelésére javallt. Az előzetes kemoterápia során egy antraciklint vagy egy aylkiláló szert kellett alkalmazni.

g

DOCAETAXEL ZENTIVA trasztuzumabbal kombinálva olyan betegek metasztatikus

Nem kissejtes tüdőrák

metasztatikus nem kissejtes tüdőcarcinoma kezelésére javallt.

Prosztatacarcinoma

vagy prednizolonnal, illetve prednizon vagy prednizolon nélkül, metasztatikus, hormonszenzitív prosztata carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallt. t

n

G ű

yomor adenocarcinoma z

s

A g

DOCETAXEL ZENTIVA ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinációban, metasztaetikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis átmenet adenocarcinómáját – szenvedő betegek ezelésére javallt, akik metasztatikus betegségükre kemoterápiás kezelésben koráb ban nem részesültek. e

ej- és nyaki carcinoma d

e

A DOCETAXEL ZENTIVA ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombignációban lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus sejtes carcinomában szenvedő betegek indnukciós kezelésére javallt.

e

4.2 Adagolás és alkalmazás a

t

A a

docetaxel-kezelés kizárólag a citotoxikus kemoterápziás kezelésre szakosodott részlegeken, a daganatellenes kemoterápiában járatos szakorvos feolügyelete alatt végezhető (lásd 6.6 pont).

h

Adagolás: a

b

Emlő-, nem kissejtes tüdő-, gyomor- valmamint fej- és nyaki carcinoma esetén, ha nem ellenjavallt, per

o o

s kortikoszteroidot tartalmazó premeldikáció alkalmazható, így például 16 mg dexametazon naponta (pl. naponta kétszer 8 mg) 3 napig,a a docetaxel beadása előtt 1 nappal elkezdve (lásd 4.4 pont).

M g

etasztatikus, kasztrációrezisztrens prosztatacarcinoma prednizonnal vagy prednizolonnal történő kombinált kezelésekor a javfaosolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és

1

órával a docetaxel infúzrió beadása előtt (lásd 4.4 pont). Metasztatikus, hormonsezenzitív prosztatacarcinoma kezelésére, prednizonnal vagy prednizolonnal

t z

örténő kombinált ksezeléstől függetlenül, a javasolt premedikáció 8 mg per os dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órávyal a docetaxel infúzió beadása előtt (lásd 4.4 pont).

g

y

Profilak tgikus céllal G-CSF adható a haematológiai toxicitás kockázatának csökkentésére.

A

A docetaxelt egy órás infúzióban kell beadni három hetente. Emlőcarcinoma

2 2

2

2

2 2

2

hetenkénti adása mellett. A pivotális vizsgálatban az első docetaxel infúziót a trasztuzumab első adagját

2 2

Nem kissejtes tüdőrák 2

sikertelen, platinaalapú kemoterápiás kezelést követően a docetaxel monoterápia ajánlott n adagja 75 mg/m . z

s

Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma

n

G e

2

b

A o

p g

r

A z

2

 Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

2

2

2

A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási

3

3

2 2

t Az emlőcarcinoma adjuváns kezelése n eg kell fontolni a G-CSF primer profilaktikus alkalmazását azoknál a betegeknél, akik z emlőcarcinoma miatti docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid (TAC) adjuváns kezelésbens

r g

észesülnek. Azoknál a betegeknél, akiknél lázas neutropenia és/v2agy neutropeniás fertőezés alakul ki, a docetaxel dózisát az összes soron következő ciklusban 60 mg/m -re kell csökkenteni (lásd 4.4 és 4.8

p m

ont). A 3-as vagy 4-es fokozatú stomatitisben szenvedő betegek adagját 60 mg/m² -re kell csökkenteni. e

C é

iszplatinnal kombinációban: 2 d Azoknál a betegeknél, akik kezdetben 75 mg/m doceta3xelt kaptak ciszeplatinnal kombinációban és akiknek a minimális thrombocytaszám 25 000 sejt/mm alá süllyedt ag korábbi kezelés során, illetve akiknél lázas neutropenia vagy egyéb súlyos, nem hematológiai toxnicitás lép fel, a docetaxel adagját a

k 2 e

övetkező ciklus során 65 mg/m -re kell csökkenteni. A ciszplliatin dózisának módosítására vonatkozóan lásd a megfelelő alkalmazási előírást. a

t

K a

apecitabin kombináció esetén z  A kapecitabin adagolásának módosítását lásdo a kapecitabin alkalmazási előírásában. Amennyiben először lép fel 2-es fokozatú toxicitás, ami a következő docetaxel/kapecitabin-kezelés megkezdésekor is fennáll, akkoar a kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig

e b

l kell halasztani, majd az eredeti adag 100%-ával folytatható a kezelés.  m Amennyiben a ciklus során másoodszor lép fel 2-es fokozatú toxicitás, illetve először lép fel 3-as fokozatú toxicitás, akkor al kezelést a toxicitás 0-1-es fokozatúvá mérséklődéséig el kell

a 2

halasztani, majd a továbbigakban a docetaxel-kezelést 55 mg/m -es dózissal kell folytatni.  Bármely további toxicitárs fellépésekor, illetve 4-es fokozatú toxicitás esetén a docetaxel

a fo

dagolását abba kell hagyni.

r

A e

trasztuzumab adagzjának módosításával kapcsolatban lásd a trasztuzumab alkalmazási előírását.

s

C y

iszplatin és 5g-fluorouracillal kombinációban Amennyibenó a G-CSF adása ellenére lázas neutropeniás esemény, el2húzódó neutropenia vagy neutropeniyás fertőzés fordul elő, a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m -re kell csökkenteni. Amenn ygiben egymást követő szövődményes neutropeniás események fordulnak elő, a docetaxel 2 adagAját 60-ról 45 mg/m2-re kell csökkenteni. 4-es fokozatú thrombocytopenia esetén a docetaxel adagját 75-ről 60 mg/m -re kell csökkenteni. Amíg a neutrophil fehérvérsejtek száma nem emelkedik 3 3

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját

4-es fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse a docetaxel és az 5-FU

3-as fokozatú Első esemény: 20%-kal csökkentse az 5-FU adagját

A ciszplatin és az 5-fluorouracil adagjának beállításával kapcsolatban, lásd a megfelelő alkalmazási t előírást. n

Az SCCHN pivotális vizsgálatokban, azoknál a betegeknél, akiknél szövődményes neutropeniza

( s

beleértve az elhúzódó vagy lázas neutropeniát ill. fertőzést) jelentkezett, –- a profilaktikugs védettség biztosítása érdekében – ajánlatos volt minden ezt követő ciklusban G-CSF-t alkalmaznie (pl. a 6 – 15. napokon). m

K e

ülönleges betegcsoportok: ly

é

Májkárosodá2sban szenvedő betegek d A 100 mg/m docetaxel monoterápia során nyert farmakokinetikai adateok alapján azoknál a

b g

etegeknél, akiknél két esetben a transzamináz (SGPT (ALAT) és/nvagy SGOT (ASAT)) szintje a normálérték felső határának a 1,5-szerese fölé emelkedett, és az ealkalikus fosz2fatázszint pedig 2,5-szer magasabb a normálérték felső határánál, a docetaxel ajánlott alidagja 75 mg/m (lásd 4.4 és 5.2 pont). Azon betegek számára, akiknek a szérum bilirubinszintje mtaeghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az ALAT- és ASAT-szint 3,5-szer, az alkalikusa foszfatáz szint 6-szor nagyobb a normálérték felső határánál, nem javasolt az adag csökkentése – eszetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak

i o

gen indokolt esetben. h

A a

gyomor adenocarcinomában szenvedő bebtegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azmokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső haotárának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a

n l

ormálérték felső határának 2,5-szearesénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubingszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése,

– r

esetükben a docetaxel nem oalkalmazható, csak igen szigorú javallat alapján. Májkárosodásban szenvedő ,f más indikációban használt kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatrok nem állnak rendelkezésre.

e

z

Gyermekek és serdüslők

A y

DOCETAXEgL ZENTIVA biztonságosságát és hatásosságát 1 hónaposnál idősebb, de 18 évesnél fiatalabb gyeórmekek nasopharingealis carcinomájának kezelésében nem igazolták. A DOCETyAXEL ZENTIVA-nak gyermekeknél emlőcarcinoma, nem kissejtes tüdőcarcinoma,

p g

rostata carcinoma, gyomorcarcinoma, továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusAú, kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát, nincs releváns alkalmazása.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. 3 1500 sejt/mm -nél alacsonyabb kiindulási neutrophil granulocytaszámmal rendelkező betegek. Súlyosan károsodott májműködésű betegek (lásd 4.2 és 4.4 pont). A docetaxellel kombinációban alkalmazott más gyógyszerek ellenjavallatait is figyelembe kell venni.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

t

Emlőcarcinoma és nem kissejtes tüdőcarcinoma esetén a docetaxel alkalmazása előtt egy nappal n lkezdett 3 napos orális kortikoszteroid előkezeléssel, pl. napi 16 mg (pl. naponta kétszer 8 mgz ) dexametazonnal – amennyiben nincs ellenjavallata – a folyadékretenció incidenciája és súlysossága,

v g

alamint a túlérzékenységi reakciók súlyossága is mérsékelhető. Prosztatacarcinoma keezelésekor a premedikáció 8 mg oralis dexametazon 12 órával, 3 órával és 1 órával a docetaxel infúzió előtt (lásd

4 m

.2 pont).

e

H ly

ematológia é

d

A docetaxel leggyakoribb mellékhatása a neutropenia. A neutrophil graenulocytaszám átlagosan a 7. napon éri el a mélypontot, de ez az időszak rövidebb is lehet az erőtegljesen előkezelt betegek esetén. A docetaxel terápiában részesülő valamennyi betegnél gyakran kelnl a vérképet ellenőrizni. A betegek

d e

ocetaxel-kezelését akkor lehet újból elkezdeni, ha a neutrophliil granulocytaszám legalább az 1500 sejt/mm³-es szintre visszatér (lásd 4.2 pont). a

t

a 3

A docetaxel-kezelés során jelentkező súlyos neutropenzia (< 500 sejt/mm , hét vagy több napig) esetén a következő kezelések alkalmával az adag csökkentoése, illetve megfelelő tüneti terápia javasolt (lásd 4.2 pont). h

a

zoknál a betegeknél, akiket ciszplatinnal és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezeltek (TCF) a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőmzés kisebb arányban fordult elő, ha profilaktikus

G o

-CSF-kezelésben részesültek. A szölvődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy neutropeniás fertaőzés) kockázatának csökkentése érdekében, a TCF-fel kezelt

b g

etegeket profilaktikus G-CSF-rkezelésben kell részesíteni. Szigorú ellenőrzés szükséges a TCF-fel kezelt betegeknél (lásd 4.2 éfso 4.8 pont).

r

Doxorubicinnel és cikloefoszfamiddal kombinációban alkalmazott docetaxellel (TAC) kezelt

b z

etegeknél ritkábbasn következett be lázas neutropenia és/vagy neutropeniás fertőzés, ha primer G-CSF profilaxisban részyesültek. A szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy

n g

eutropeniásó fertőzés) kockázatának csökkentése érdekében mérlegelni kell a primer G-CSF profilaxist yazoknál a betegeknél, akik emlőcarcinómájuk miatt TAC adjuváns kezelésben részesülnek. A TAC tgerápiában részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.8 pont).

A

Gastrointestinalis reakciók Óvatosság ajánlott a neutropeniás betegeknél esetében, különösen a gastrointestinalis komplikációk kialakulása szemponjából veszélyeztetetteknél. Bár az esetek többsége a docetaxelt tartalmazó kezelési séma első vagy második ciklusa során fordult elő, az enterocolitis bármikor kialakulhat, és akár már a betegség kezdetének első napján halálhoz vezethet. A betegeknél gondosan figyelni kell a súlyos gastrointestinalis toxicitás korai tüneteit (lásd 4.2, 4.4 pont Hematológia, és 4.8 pont). Túlérzékenységi reakciók A betegeket – különösen az első és a második infúzió alatt – a túlérzékenységi reakciók miatt szoros

megfigyelés alatt kell tartani. A docetaxel infúzió megkezdése után néhány percen belül túlérzékenységi reakciók fordulhatnak elő, ezért a vérnyomásesés és a hörgőgörcs kezelésére szolgáló felszerelésnek elérhetőnek kell lennie. Túlérzékenységi reakciók bekövetkezésekor a kisebb elváltozások, mint a kipirulás vagy a helyi bőrreakciók, nem igénylik a kezelés megszakítását. A súlyos reakciók azonban – amilyen a súlyos vérnyomásesés, a hörgőgörcs vagy a generalizált kiütés, illetve erythema – azonnal szükségessé teszik a docetaxel-kezelés abbahagyását és a megfelelő kezelés alkalmazását. Azok a betegek, akikben súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, nem kaphatnak ismételten docetaxel kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban paklitaxellel kapcsolatos túlérzékenységi reakció alakult ki, nagyobb a kockázata a docataxel-kezelés során kialakuló túlérzékenységnek, beleértve a súlyos túlérzékenységi reakciókat is. Ezeket a betegeket gondosan ellenőrizni kell a docetaxel-kezelés kezdeti időszakában. Bőrreakciók t

n

egfigyelték a végtagok (a kezeken a tenyér, a lábakon a talp) helyi bőrpírját és vizenyőjét, azmit hámlás követett. Súlyos tünetekről, mint hámlással kísért kiütésekről is beszámoltak, amelyesk a

d g

ocetaxel-kezelés megszakításához vagy elhagyásához vezettek (lásd 4.2 pont). e

B m

őrt érintő súlyos mellékhatásokat (severe cutaneous adverse reaction, SCAR), köz tük Stevens– Johnson-szindrómát (SJS), toxikus epidermális nekrolízist (TEN), és akut generaelizált exantematózus usztulózist (AGEP), jelentettek docetaxel-kezelés során. A betegeket tájékéoztatni kell a súlyos bőrreakciók jeleiről és tüneteiről és szoros megfigyelés alatt kell tartani. Hda ilyen mellékhatásokra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, meg kell fontolni a docetaxel-kezeleés megszakítását

g

Folyadékretenció n

e

A súlyos folyadékretencióban (pleuralis ill. perikardiális foalyadékgyülem, ascites) szenvedő betegeket zoros megfigyelés alatt kell tartani. a

z

Légzőrendszeri zavarok o

h

Akut respiratórikus distressz szindrómát, interastíciális pneumoniát/pneumonitist, interstíciális üdőbetegséget, pulmonális fibrózist és légzési elégtelenséget jelentettek, melyek halálos kimenetelűek is lehetnek. Radiációs pneumonitis esetemit jelentették egyidejűleg sugárkezelésben is részesülő etegeknél. l Amennyiben új, vagy romló pulmoanális tünetek jelentkeznek, a betegeket gondosan ellenőrizni,

a g

zonnal megvizsgálni és megferlelően kezelni kell. A diagnózis felállításáig javasolt a docetaxelkezelés megszakítása. A korfaoi támogató kezelések segíthetnek az állapot javításában. A docetaxel-

k

ezelés folytatásának előnryeit körültekintően kell mérlegelni.

e

ájkárosodásban sszenvedő betegek

y

A g 2 zokban a 1ó00 mg/m docetaxel monoterápiában részesülő betegekben, akiknél a szérum transzaminyáz (SGPT (ALAT) és/vagy SGOT (ASAT)) szintek magasabbak, mint a normálérték felső határán agk 1,5-szerese, az alkalikus foszfatázszint pedig meghaladja a normál érték felső határának 2,5szereAsét, fokozott a súlyos mellékhatások, mint a fatális toxicitás, ezen belül a végzetessé váló szepszis és gastrointestinalis vérzés, továbbá a lázas neutropenia, fertőzések, thrombocytopenia, stomatitis és asthenia kialakulásának a kockázata. Ezért azoknál a betegeknél, akiknél a májfunkciós próbák 2 emelkedett értékeket mutattak, a javasolt docetaxel adag 75 mg/m és meg kell határozni a májfunkciós próbák értékeit az induláskor és minden egyes kezelési ciklus előtt (lásd 4.2 pont.) Azon betegek számára, akiknél a szérum bilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát, és/vagy az SGPT (ALAT) és SGOT (ASAT) értéke nagyobb a normálérték felső határának 3,5szeresénél, és az alkalikus foszfatázszint a normálérték felső határának 6-szorosa fölé emelkedik, nem javasolható az adag csökkentése – esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. A gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kombinált ciszplatin és 5-fluorouracil kezelésénél a

döntő klinikai vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknél az SGPT (ALAT) és/vagy az SGOT (ASAT) szintje a normálérték felső határának 1,5-szeresénél nagyobb volt, összefüggésben a normálértéknél felső határának 2,5-szeresénél magasabb alkalikus foszfatáz szinttel és a normálérték felső határát meghaladó bilirubinszinttel. Ezeknél a betegeknél nem javasolható az adag csökkentése, esetükben a docetaxel nem alkalmazható, csak igen indokolt esetben. Májkárosodásban szenvedő, más indikációban alkalmazott kombinációs docetaxel kezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Vesekárosodásban szenvedő betegek Nincs rendelkezésre álló adat a docetaxel-kezelésben részesülő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. t

n

I ű

degrendszer z

s

S g

úlyos perifériás neurotoxicitás kialakulása az adag csökkentését igényli (lásd 4.2 pont)e.

K m

ardiotoxicitás

e

S ly

zívelégtelenség kialakulását figyelték meg azoknál a betegeknél, akik a doécetaxelt trasztuzumabbal kombinálva, főleg antraciklin (doxorubicin vagy epirubicin)-tartalmú kemdoterápiát követően kapták. Ez lehet közepes fokú, súlyos vagy halálos kimenetelű (lásd 4.8 pont). e

g

Amennyiben a betegnél trasztuzumabbal kombinált docetaxel-kezenlést terveznek, előzetesen kardiális

á e

llapotfelmérést kell végezni. A kardiális állapotot a kezelés sloirán mindvégig monitorozni kell (pl. minden harmadik hónapban) elősegítve ezzel az esetlegesena kialakuló kardiális diszfunkció észlelését.

T t

ovábbi részleteket lásd a trasztuzumab alkalmazási előaírásában.

z

Kamrai arrhythmia, beleértve a kamrai tachycardia o(néha fatális kimenetelű) eseteit jelentették a docetaxelt és a doxorubicin, 5-fluorouracil és/va ghy ciklofoszafamid kombinált kezelést együtt kapó betegeknél. (lásd 4.8 pont). a lőzetes kardiológiai vizsgálat javasolt.

m

S o

zembetegségek l

a

D g

ocatexellel kezelt betegeknél rcystoid macula oedema (CMO) eseteit jelentették. Látásromlás esetén a betegeknél azonnali és teljesfkoörű szemészeti vizsgálatot kell végezni. Amennyiben CMO-t

d

iagnosztizálnak, a docetarxel-kezelést fel kell függeszteni és a megfelelő terápiát el kell kezdeni (lásd 4.8 pont). e

z

s

Második elsődlegyes rosszindulatú daganatok

g

ásodik eylsődleges rosszindulatú daganatok megjelenéséről számoltak be, ha a docetaxelt ismerten másodi kg elsődleges rosszindulatú daganatok jelentkezésével összefüggő daganatellenes szerekkel komAbinációban alkalmazták. Második elsődleges rosszindulatú daganatok (köztük akut myeloid leukaemia, myelodysplasias szindróma és non-Hodgkin lymphoma) hónapokkal vagy évekkel a docetaxel tartalmú kezelés után is jelentkezhetnek. A betegeknél monitorozni kell a második elsődleges rosszindulatú daganatokat (lásd 4.8 pont). Egyéb A kezelés ideje alatt gondoskodni kell, mind férfiak, mind nők esetén a fogamzásgátlásról, illetve férfiak esetén még legalább további 6 hónapig a kezelés befejezését követően (lásd 4.6 pont). Erős CYP3A4 gátlókkal (pl. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakinavir, telitromicin és vorikonazol) történő együttadása elkerülendő (lásd 4.5 pont).

A kezelés alatt és a követési periódusban is szükséges a pangásos szívelégtelenség tüneteinek t monitorozása. Kimutatták, hogy a TAC protokoll szerint kezelt nyirokcsomó pozitív n mlőkarcinómában szenvedő betegeknél a pangásos szívelégtelenség kockázata a kezelést kövzető első évben magasabb (lásd 4.8 és 5.1 pont). s

g

4 e

vagy több pozitív nyirokcsomó Mivel az azoknál a betegeknél észlelt előny, akiknek 4 vagy több pozitív nyirokcso mójuk volt, sem a betegségmentes túlélés (disease free survival, DFS) sem a teljes túlélés (overall seurvival, OS) ekintetében nem volt statisztikailag szignifikáns, a 4 vagy több pozitív nyiréokcsomó esetén alkalmazott TAC-kezelés előny/kockázat aránya a végső elemzésnél nemd volt teljes mértékben bizonyított (lásd 5.1 pont). e

g

Idősek n

e

Óvatosság szükséges emlőcarcinoma adjuváns kezelésekor a orlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre doxorubiacinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesülő, 70 év feletti betegek ezsetén.

o

Óvatosság kasztrációrezisztens prosztatacarcino mha adjuváns kezelésekor Egy háromhetente docetaxel-kezelésben részeasülő, 333 beteggel folytatott prosztatacarcinoma izsgálatban 209 beteg 65 éves vagy ennél idősebb volt, és 68 beteg volt 75 év felett. A háromhetente docetaxel-kezelésben részesülő betegek mesetén a kezeléssel összefüggő körömelváltozások

e lo

lőfordulási aránya 10%-kal nagyobb a 65 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a

f a

iatalabbaknál. A kezeléssel összgefüggő láz, hasmenés, étvágytalanság és a periferiális oedema gyakorisága 10%-kal nagyobbr a 75 éves vagy ennél idősebb betegeknél, mint a 65 évesnél

f o

iatalabbaknál. f

r

Ó e

vatosság hormonszeznzitív prosztatacarcinoma kezelésekor Egy háromhetente dsocetaxel-kezelésben részesülő, 545 beteggel folytatott hormonszenzitív prosztatacarcinomya vizsgálatban (STAMPEDE), 296 beteg volt 65 éves vagy idősebb, és 48 beteg volt

7 g

5 éves vagyó idősebb. A docetaxel-karon több 65 éves vagy idősebb beteg számolt be túlérzékenységi reakcióról,y neutropeniáról, anaemiáról, folyadékretencióról, dyspnoéról, körömelváltozásokról mint 65 éves ngél fiatalabb beteg. Ezek közül egyik reakció gyakorisága sem érte el a 10%-os különbséget a kontAroll karhoz képest. A 75 éves vagy idősebb betegeknél, nagyobb (legalább 10%-kal nagyobb) incidenciával jelentették neutropenia, anaemia, hasmenés, dyspnoe és felső légúti fertőzés

A gyomorrák vizsgálata során, 300 ciszplatin és 5-fluorouracillal kombinált docetaxellel kezelt beteg

A következő nemkívánatos események (minden fokozat): letargia, stomatitis, neutropeniás fertőzés

összehasonlítva.

Ez a készítmény 50 térfogat % vízmentes etanolt (alkohol), azaz legfeljebb 3,16 g vízmentes etanolt tartalmaz injekciós üvegenként, ami 80 ml sörrel vagy 33 ml borral megegyező adag.

Terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas rizikófaktorú betegek pl.: máj betegség vagy epilepszia esetén a készítmény alkalmazása megfontolandó.

t

z

g

A e

a m

e

i e

a

docetaxel farmakokinetikáját prednizon mellett metasztatikus prosztatarákban szenvedő betegekben vizsgálták. A docetaxelt a CYP3A4 metambolizálja és a prednizon a CYP3A4 ismert induktora.

A o

prednizon nem befolyásolta statiszltikailag jelentős mértékben a docetaxel farmakokinetikáját.

a

A g

docetaxel nagymértékben (95r% felett) kötődik a fehérjékhez. Bár a docetaxelnek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkelf loehetséges in vivo interakciójára vonatkozóan nem végeztek szabályszerű

v

izsgálatokat; a fehérjéherz szorosan kötődő gyógyszerekkel – mint az eritromicin, difénhidramin, propranolol, propafenoen, fenitoin, szalicilátok, szulfametoxazol és nátriumvalproát – meglévő in vitro ölcsönhatások nems befolyásolják a docetaxel fehérjekötődését. A docetaxel nincs hatással a digitoxin kötődésére. y

g

docetaxeyl, a doxorubicin és a ciklofoszfamid farmakokinetikáját együttes alkalmazásuk nem befolyá sgolta. Az egyetlen kontrollos vizsgálat korlátozott adatai a docetaxel és a karboplatin közötti kölcsAönhatásra utalnak. Docetaxellel kombinációban a karboplatin clearance-e mintegy 50%-kal magasabb volt, mint a karboplatin monoterápia esetén korábban jelentett értékek.

A fogamzásképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy ne legyenek terhesek docetaxel-kezelés alatt, de ha

A kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. t

n

T ű

ermékenység z

s

N g

em klinikai vizsgálatokban a docetaxelnek genotoxikus hatása van és befolyásolhatja ea férfi nemzőképességet (lásd 5.3 pont). Ennek megfelelően docetaxel kezelésben részesülő férfiak számára a ezelés ideje alatt és azt követően még 6 hónapig nem ajánlott a gyermeknemzés, é s javasolt tanácsot kérni a kezelést megelőzően a spermiumok konzerválására vonatkozóan. e

4 é

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezelésédhez szükséges képességekre

e

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükgséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az ebben a gyógyszerben található alkohonl mennyisége és a gyógyszer

m e

ellékhatásai ronthatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezlieléséhez szükséges képességeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezért a betegeket figyelmeztetni kell a gyóagyszerben található alkohol ennyiségének és a gyógyszer mellékhatásainak a gépjáarművezetésre és a gépek kezelésére gyakorolt lehetséges hatására, valamint azt kell nekik tanácsolniz, hogy ne vezessenek, és ne kezeljenek gépeket, ha a kezelés során ilyen mellékhatásokat észlelnek. o

h

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatásoak

b

A biztonságossági profil összefoglalása m

Lehetséges vagy valószínű docetaxael alkalmazásával l összefüggésbe hozható nemkívánatos hatásokra

v g

onatkozó információk, az alábrbi kezelési adatokból származnak:  2o, 2 1312 beteg 100 mg/m f , 121 beteg pedig 75 mg/m docetaxelt kapott monoterápiában.  258, doxorubicinnarl kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. 406, ciszplatinznal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.  92, trasztuzusmabbal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg. 255, kapgecitabinnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg.  332 (TóAX327, prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteyg (a kezeléssel összefüggő, klinikailag jelentős nemkívánatos események vannak

fg

eltüntetve).  A1276 (744 a TAX 316 vizsgálatban és 532 a GEICAM 9805 vizsgálatban), doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált docetaxel-kezelésben részesült beteg (a kezeléssel összefüggő,

docetaxel-kezelésben részesült beteg.

fokozat = G3/4, 4-es fokozat = G4), továbbá és a COSTART és a MedDRA terminológiának

rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

(mely reverzíbilis volt és nem kumulativ; a mélypontot átlagosan 7 nap alatt érte el és a súlyos t n 3 n eutropenia (< 500 sejt/mm ) átlagos időtartama 7 nap volt), anaemia, alopecia, hányinger, hányűás, stomatitis, hasmenés és gyengeség. A nemkívánatos események súlyossága fokozódhat, ha a z docetaxelt más kemoterápiás szerrel kombináltan alkalmazzák. s

g

T e

rasztuzumabbal történő kombinációra vonatkozóan, a ≥ 10%-ban előforduló nemkívánatos

e m

semények (minden súlyossági fokban) vannak feltüntetve. Összehasonlítva a trasz tuzumabbal kombinált kezelési kart a docetaxel monoterápiás kezelési karral, emelkedett a súelyos nemkívántos semények (40% ill. 31%) valamint a 4-es fokozatú (34% ill. 23%) nemkíváéntos események előfordulási gyakorisága. d

e

Kapecitabinnal kombinált kezelés esetén, a leggyakoribb, kezeléssel gösszefüggő nemkívánatos

e n

semények (  5%), melyeket egy antraciklin kezelésre nem reageáló, emlőcarcinomában szenvedő betegekkel folytatott III. fázisú vizsgálatban jelentettek, fel valni nak tüntetve (lásd a kapecitabin alkalmazási előírását). a

t

A a

z ADT-vel és prednizonnal vagy prednizolonnal komzbinált kezelés esetén (STAMPEDE vizsgálat), a docetaxel-kezelés 6 ciklusa során jelentkező, és docoetaxel-karon a kontroll karhoz képest legalább 2%-

k h

al magasabb incidenciájú, CTCAE kritériumok szerint értékelt nem kívánatos események szerepelnek. a

b

Az alábbi nemkívánatos gyógyszerhatásmokat gyakran tapasztalták docetaxel-kezelés kapcsán:

I a

mmunrendszeri betegségek és tügnetek

r

T o

úlérzékenységi reakciók á lftalában percekkel a docetaxel infúzió megkezdését követően fordultak elő, melyek súlyossága általábran enyhe vagy közepes fokú volt. A leggyakrabban tapasztalt tünetek a következők voltak: kipierulás, kiütések viszketéssel vagy anélkül, mellkasi nyomásérzés, hátfájás,

n z

ehézlégzés, valamsint láz vagy hidegrázás. A súlyos reakciókat vérnyomásesés és/vagy hörgőgörcs vagy generalizálty kiütés, illetve erythema jellemezte (lásd 4.4 pont).

g

I ó

degrendszyeri betegségek és tünetek

g

SúlyAos perifériás neurotoxicitás kialakulása esetén a dózist csökkenteni kell. (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az enyhétől közepes fokúig terjedő sensoros tünetekre a paraesthesia, dysaesthesia vagy az égő

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

néha fájdalom és onycholysis jellemezi.

A 2t mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában DOCETAXEL ZENTIVA 100 mg/m monoterápia esetén n

z

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakorsi

s g

zervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékheatások

Fertőző betegségek és Fertőzések (G3/4: G4 neutropeniával m parazitafertőzések 5,7%; beleértve a összefüggő fertőzés szepszist és a (G3/4: 4,6%) e üdőgyulladást is, é melyek 1,7%-a halálos d kimenetelű volt) e Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: Thrombocytopegnia

( n

nyirokrendszeri 76,4%); G4: 0,2%) e betegségek és tünetek Anaemia (G3/4: 8.9%); li Lázas neutropenia ta Immunrendszeri Túlérzékenység (G3/4: a betegségek és tünetek 5,3%) z Anyagcsere- és Anorexia o

t h

áplálkozási betegségek és tünetek a

b

Idegrendszeri Perifériás szenzoros

b m

etegségek és tünetek neuropathiao (G3: 4,1%); l

P a

eriférgiás motoros neurorpathia (G3/4:

4fo

%); rÍzérzés zavara (súlyos:

e0

z ,07%) Szívbetegségek és as Arrhythmia (G3/4: Szívelégtelenség

y 0

szívvel kapcsolgatos ,7%) tünetek ó Érbetegségyek és Hypotonia;

t g

ünetek Hypertonia; A Haemorrhagia Légzőrendszeri, Dyspnoe (súlyos:

betegségek és tünetek

A bőr és a bőr alatti Alopecia;

és tünetei

( n

( g

e e

a 2 Lehetséges mellékhatások.emlőcarcinomában DOCETzAXEL ZENTIVA 100 mg/m monoterápia

h

itka: vérzéses epizódok 3/4 fokozatú thrombocytopeniával

m

100 mg/m docetaxel-kezelést kögvetően a neurotoxikus mellékhatások a betegek 35,3%-ánál

A r

bőr és a bőralatti szöevet betegségei és tünetei

y

Á g

2

2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

parazitafertőzések Vérképzőszervi és Neutropenia (G4: 54,2%); Lázas neutropenia

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

tünetek

betegségek és tünetek

kapcsolatos tünetek

É t

rbetegségek és tünetek Hypotonia n Emésztőrendszeri betegségek és Hányinger (G3/4: 3,3%); Székrekedés ű tünetek Stomatitis (G3/4: 1,7%); z ányás (G3/4: 0,8%); g Hasmenés (G3/4: 1,7%) e A bőr és a bőr alatti szövet Alopecia; Körömrendellmenességek (súlyos:

b

etegségei és tünetei Bőrreakció (G3/4: 0,8%) 0,8%) e A csont- és izomrendszer, Myalgialy valamint a kötőszövet é betegségei és tünetei d Általános tünetek, az Asthenia (súlyos: 12,4%); e

a g

lkalmazás helyén fellépő Folyadékretenció (súlyos: n reakciók 0,8%); e Fájdalom li Laboratóriumi és egyéb ta G3/4 emelkedett bilirubinszint a vizsgálatok eredményei a vérben (<2%)

z

o 2

A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlő charcinomában doxorubicinnel kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTIVA-terápia esetaén

b

MedDRA – Nagyon gyakmori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatálosok mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és Fertőzésa (G3/4: 7,8%)

Vérképzőszervi és Nfeoutropenia (G4: nyirokrendszeri r9 1,7%); betegségek és tünetek e Anaemia (G3/4: 9,4%); z Lázas neutropenia;

s T

y hrombocytopenia g (G4: 0,8%) Immunrendsózeri Túlérzékenység (G3/4:

b y

etegséggek és tünetek 1,2%)

és tünetek

0,4%)

tünetek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Hasmenés (G3/4:

A bőr és a bőr alatti Alopecia;

a g

r e

h

a

mellék2hatások táblázatos összefoglalámsa nem kissejtes tüdőcarcinomában ciszplatinnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENoTIVA-terápia esetén

l

M a

edDRA – Nagyogn gyakori Gyakori Nem gyakori

s r

zervrendszerek meollékhatások mellékhatások mellékhatások

Fertőző betegségek és F fertőzés (G3/4: 5,7%)

p r

arazitafertőzések e Vérképzőszervi és z Neutropenia (G4: Lázas neutropenia nyirokrendszeri s 51,5%);

b y

etegségek és tgünetek Anaemia (G3/4: 6,9%); ó Thrombocytopenia y (G4: 0,5%)

I g

mmunrendszeri	Túlérzékenység (G3/4:
betegAségek és tünetek	2,5%)
Anyagcsere- és	Anorexia

és tünetek Idegrendszeri Perifériás szenzoros betegségek és tünetek neuropathia (G3:

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

szívvel kapcsolatos 0,7%) tünetek

Hasmenés (G3/4:

n

i e

r g

a (

a

A mellékhatások táblázatos összegfoglalása emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100 mg/m²

d r

ózisú DOCETAXEL ZENToIVA-terápia esetén

M r

edDRA – szervrendeszerek Nagyon gyakori mellékhatások Gyakori mellékhatások

Vérképzőszervi és z Neutropenia (G4: 51,5%); nyirokrendszeri betsegségek és Lázas neutropenia (beleértve a ünetek g lázas neutropeniát antibiotikum ó alkalmazásával) vagy y neutropeniás szepszist

A g

nyagcsere- és táplálkozási Anorexia betegAségek és tünetek Pszichiátriai kórképek Insomnia

kapcsolatos tünetek

Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis; pharyngolanryngealis
mediastinalis betegségek és	fájdalom; nasopharingitis;
tünetek	dyspnoe; köhögés; rhinorrhoea
Emésztőrendszeri betegségek és	Hányinger; hasmenés; hányás;
tünetek	székrekedés; stomatitis;

dyspepsia; hasi fájdalom

A bőr és a bőr alatti szövet	Alopecia; erythema; kiütés;
betegségei és tünetei	körömrendellenességek
A csont- és izomrendszer,	Myalgia; arthralgia;
valamint a kötőszövet betegségei	végtagfájdalom; csontfájdalom;
és tünetei	hátfájás

Általános tünetek, az alkalmazás Asthenia; perifériás oedema; Letargia helyén fellépő reakciók pyrexia; kimerültség; t

n n

yálkahártya gyulladás; fájdalom; ű influenzaszerű tünetek; mellkasi z

f s

ájdalom; hidegrázás g Laboratóriumi és egyéb Súlygyarapodás e vizsgálatok eredményei m

L e

ehetséges mellékhatások emlőcarcinomában trasztuzumabbal kombinált 100l ymg/m² dózisú DOCETAXEL ZENTIVA-terápia esetén é

d

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek e

T g

rasztuzumabot és docetaxelt kapó betegeknél a hematológiai toxincitás előfordulása magasabb volt, mint a docetaxel önmagában történő alkalmazása során (32% 3 /4e fokozatú neutropenia ill. 22%, a NCI-CTC kritériumok alkalm2azásával). Megjegyzendő, hogyl iez az adat valószínűleg alulértékelt, mivel a docetaxel 100 mg/m dózisú monoterápiában közitsamerten a betegek 97%-ánál okoz neutropeniát, 76%-ánál a legalacsonyabb vérsejtszámoka alapján ez 4-es fokozatú. A lázas neutropenia/neutropeniával járó szepszis előfordulásaz szintén emelkedett a trasztuzumabbal és

d o

ocetaxellel kezelt betegeknél (23% a docetaxel öhnmagában történő alkalmazásakor észlelt 17%-kal szemben).

a

S b

zívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tünetekkel járó szívelégtelenségről szoámoltak be a docetaxelt trasztuzumabbal együtt kapó betegek

2 l

,2%-ánál, míg ugyanez a docetaxealt egymagában kapó betegek 0%-ánál fordult elő. A docetaxelt trasztuzumabbal kombináló karogn a betegek 64%-a kapott előzetes antraciklin adjuváns kezelést szemben a docetaxelt egymagábran alkalmazó csoport 55%-ával.

A r 2

mellékhatások táblázeatos összefoglalása emlőcarcinomában kapecitabinnal kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXELz ZENTIVA-terápia esetén

s

M y

edDRA – szgervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

ó mellékhatások

Fertőző beytegségek és Oralis candidiasis (G3/4:

p g

arazita fertőzések <1%)

VérkAépzőszervi és nyirokrendszeri	Neutropenia (G3/4: 63%);	Thrombocytopenia (G3/4:
betegségek és tünetek	Anaemia (G3/4: 10%)	3%)
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek	Anorexia (G3/4: 1%);	Dehidráció (G3/4: 2%)

és tünetek Csökkent étvágy Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzés zavara (G3/4: <1%); Szédülés; Paresthesia (G3/4: <1%) Fejfájás (G3/4: <1%); Perifériás neuropathia Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés Légzőrendszeri, mellkasi és Pharyngolaryngealis Dyspnoe (G3/4: 1%); mediastinalis betegségek és tünetek fájdalom (G3/4:2%) Köhögés (G3/4: <1%);

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Epistaxis (G3/4: <1%) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Stomatitis (G3/4: 18%); Gyomortáji fájdalom; Hasmenés (G3/4: 14%); Szájszárazság Hányinger (G3/4: 6%); Hányás (G3/4: 4%); Székrekedés (G3/4: 1%); Hasi fájdalom (G3/4: 2%); Dyspepsia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Kéz-láb szindróma (G3/4: Dermatitis; és tünetei 24%); Erythemás kiütések (G3/4: Alopecia (G3/4: 6%); 1%); t

K n

örömrendellenességek Körömelszíneződés (6ű%); (G3/4: 2%) Onycholysis (G3/4:z 1%)

A s

csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia (G3/4: 2%); Végtagfájdalomg (G3/4: kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia (G3/4: 1%) <1%); e Hátfájás (mG3/4: 1%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén Asthenia (G3/4: 3%); Letargia;

F e

fellépő reakciók Pyrexia (G3/4: 1%); ájdlyalom Kimerültség/gyengeség é (G3/4: 5%); d Perifériás oedema (G3/4: e

1 g

%) n Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok e Súlycsökkenés; eredményei li G3/4 emelkedett ta bilirubinszint a vérben(9%)

a

A mellékhatások táblázatos összefoglalása metasztatikzus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinomában

o2

prednizonnal vagy prednizolonnal kombinált 75 mhg/m dózisú DOCETAXEL ZENTIVA-terápia esetén

a

M b

edDRA – szervrendszerek mNagyon gyakori Gyakori mellékhatások

lo mellékhatások

Fertőző betegségek és a Fertőzés (G3/4: 3,3%)

Vérképzőszervi és nyirokrendoszeri Neutropenia (G3/4: 32%); Thrombocytopenia (G3/4:

b f

etegségek és tünetek r Anaemia (G3/4: 4,9%) 0,6%); e Lázas neutropenia Immunrendszeri betezgségek és tünetek Túlérzékenység (G3/4:

s 0

y ,6%) Anyagcsere- ésg táplálkozási betegségek Anorexia (G3/4: 0,6%) és tünetek ó

I y

degrendgszeri betegségek és tünetek Perifériás szenzoros Perifériás motoros neuropathia (G3: 1,2%); neuropathia (G3/4: 0%)

A Í

zérzés zavara (G3/4: 0%) Szembetegségek és szemészeti tünetek Fokozott könnyezés (G3/4: 0,6%)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos	Csökkent balkamra funkció
tünetek	(G3/4: 0,3%)
Légzőrendszeri, mellkasi és	Epistaxis (G3/4: 0%);
mediastinalis betegségek és tünetek	Dyspnoe (G3/4: 0,6%);

Köhögés (G3/4: 0%)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger (G3/4: 2,4%); Hasmenés (G3/4: 1,2%); Stomatitis/pharingitis (G3/4: 0,9%); Hányás (G3/4: 1,2%) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3/4: 6%); Bőrkiütés hámlással (G3/4: és tünetei Körömrendellenességek 0,3%); (nem súlyos) A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia (G3/4: 0,3%); kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia (G3/4: 0,3%) Általános tünetek, az alkalmazás helyén Kimerültség (G3/4: 3,9%); t

f n

ellépő reakciók Folyadékretenció (súlyos: ű 0,6%) z

s

A g

mellékhatások táblázatos összefoglalása magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vaegy metasztatikus hormo2nszenzitív prosztatacarcinomában prednizonnal vagy prednizolomnnal és ADT-vel k ombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL terápia esetén (STAMPEDE vizsgálaet)

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Géyakori mellékhatások

mellékhatások d

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Neutropenia (G3-4: 12%); e

b g

etegségek és tünetek Anaemia n Lázas neutropenia (G e3-4: 15%) li

Immunrendszeri betegségek és tünetek a Túlérzékenység (G3-4: 1%) Endokrin betegségek és tünetek z Diabetes (G3-4: 1%)

A o

nyagcsere- és táplálkozási betegségek h Anorexia

é

s tünetek a Pszichiátriai kórképek Ibnsomnia (G3: 1%) Idegrendszeri betegségek és tünetek mPerifériás szenzoros Szédülés o neuropathia (≥G3: 2%) a

l F

a ejfájás Szembetegségek és szemészeti rtügnetek Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel fkoapcsolatos Hypotensio (G3: 0%) tünetek r Légzőrendszeri, mellkaesi és Dyspnoea (G3: 1%) Pharyngitis (G3: 0%) mediastinalis betegsézgek és tünetek Köhögés (G3: 0%)

s F

y első légúti fertőzés (G3: g 1%) Emésztőrendószeri betegségek és tünetek Hasmenés (G3: 3%) Hányás (G3: 1%)

y

g Stomatitis (G3: 0%)

S

A zékrekedés (G3: 0%) Hányinger (G3: 1%) Dyspepsia Hasi fájdalom (G3: 0%) Flatulencia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Alopecia (G3: 3%) a Bőrkiütés és tünetei Körömrendellenességek (G3: 1%) A csont- és izomrendszer, valamint a Myalgia kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

Általános tünetek, az alkalmazás helyén Letargia (G3-4: 2%); Láz (G3: 1%) fellépő reakciók Influenzaszerű tünetek (G3: Oralis candidiasis

0%)	Hypocalcaemia (G3: 0%)
Asthenia (G3: 0%)	Hypophosphataemia (G3-4:
Folyadékretenció	1%)

Hypokalaemia (G3: 0%) a GETUG AFU15 vizsgálatból A mellékhatások táblázatos összefoglalása emlőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal 2 kombinált 75 mg/m dózisú DOCETAXEL ZENTIVA adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GEICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél – összevont adatokt.

n

g

Fertőző betegségek és Fertőzés (G3/4: 2,4 %); e parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés m (G3/4: 2,6%)

e

Vérképzőszervi és Anaemia (G3/4: 3%); é nyirokrendszeri Neutropenia (G3/4: d betegségek és tünetek 59,2%); e Thrombocytopenia g

( n

G3/4: 1,6%); e

(G3/4: NA) a

I t

mmunrendszeri Túlaérzékenység (G3/4: betegségek és tünetek 0z,6%) Anyagcsere- és Anorexia (G3/4: 1,5%) o

t h

áplálkozási betegségek és tünetek a

b P

Idegrendszeri Ízérzés zavara (G3/4: erifériás motoros Ájulás (G3/4: 0%);

m n

betegségek és tünetek 0,6%); o europathia (G3/4: Neurotoxicitás (G3/4: Perifériás slzenzoros 0%); 0%);

a

neuropgathia (G3/4: Aluszékonyság (G3/4: <0,1%r) 0%) Szembetegségek és K ötőhártyagyulladás Fokozott szemészeti tünetek r(G3/4): <0,1%) könnytermelés (G3/4:

e <

z 0,1%); Szívbetegségek és as Arrhythmia (G3/4: zívvel kapcsolgatos 0,2%); tünetek ó Érbetegségyek és Hőhullámok (G3/4: Hypotonia (G3/4: 0%) Lymphoedema (G3/4:

t g

ünetek 0,5%) Phlebitis (G3/4: 0%) 0%) LégzAőrendszeri, Köhögés (G3/4: 0%) mellkasi és

betegségek és tünetek

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

Emésztőrendszeri Hányinger (G3/4: Hasi fájdalom (G3/4: betegségek és tünetek 5,0%); 0,4%) Stomatitis (G3/4: 6,0%); Hányás (G3/4: 4,2%); Hasmenés (G3/4: 3,4%); Székrekedés (G3/4: 0,5%) A bőr és a bőr alatti Alopecia (perzisztáló: szövet betegségei és <3%); t

B n

tünetei őr rendellenességek ű (G3/4: 0,6%); z Köröm s

r g

endellenességek e (G3/4: 0,4%) m A csont- és Myalgia (G3/4: 0,7%);

A e

izomrendszer, valamint rthralgia (G3/4: y

0 l

a kötőszövet betegségei ,2%) é

A nemi szervekkel és Amenorrhoea (G3/4: e az emlőkkel NA); g

k n

apcsolatos betegségek e

é

s tünetek li Általános tünetek, az Asthenia (G3/4: ta alkalmazás helyén 10,0%); a fellépő reakciók Láz (G3/4: NA%); z Perifériás oedema o G3/4: 0,2%)

L a

aboratóriumi és egyéb b Súlygyarapodás (G3/4: vizsgálatok eredményei m 0%); o Súlycsökkenés (G3/4:

l 0

a ,2%)

g

L r

ehetség2es mellékhatások emolőcarcinomában doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinált 7 f 5 mg/m dózisú DOCETA XEL ZENTIVA adjuváns terápia nyirokcsomó-pozitív (TAX316) és nyirokcsomó-negatív (GErICAM 9805) emlőcarcinomás betegeknél.

e

z

Idegrendszeri betegsségek és tünetek

A y

TAX 316 vizgsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia a kezelés során jelentkezett és a követési periódusig feónnmaradt a TAC-karon 84 betegnél (11,3%), és a FAC-karon 15 betegnél (2%). A követési peyriódus végén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 10 betegnél (1,3%) a FAC-karon

p g

edig 2 betegnél (0,3%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. A GEAICAM 9805 vizsgálatban a perifériás szenzoros neuropathia, mely a kezelés során jelentkezett a TAC-karon 10 betegnél (1,9%) és a FAC-karon 4 betegnél (0,8%) maradt fent a követési periódusig. A követési periódus végén (átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,2%) észleltek perifériás szenzoros neuropathiát. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 26 betegnél (3,5%), míg a FAC-karon 17 betegnél (2,3 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség. Több mint 30 nappal a kezelési periódust követően mindkét karon egy kivételével minden betegnél pangásos szívelégtelenséget diagnosztizáltak. A TAC-karon 2 beteg, míg a FAC-karon 4 beteg halt meg szívelégtelenség miatt. A GEICAM 9805 vizsgálatban a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) és a FAC-karon is 3 betegnél (0,6 %) alakult ki pangásos szívelégtelenség a követési időszak alatt. A követési periódus végén (tényleges

követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem állt fenn pangásos szívelégtelenség és egy beteg meghalt dilatatív cardiomyopathia miatt a TAC-karon, illetve a FAC-karon 1 betegnél (0,2%) észeltek pangásos szívelégtelenséget. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei A TAX 316 vizsgálatban a TAC-karon 744 betegből 687-nél (92,3%), a FAC-karon pedig 736 betegből 645-nél (87,6%) a kemoterápia befejezése után, a követési időszakig fennálló alopeciáról számoltak be. A követési periódus végén (a tényleges átlagos követési idő 8 év) 29 TAC betegnél (3,9%) és 16 FAC betegnél (2,2%) jelentettek alopeciát. A GEICAM 9805 vizsgálatban alopeciáról, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 49 betegnél (9,2%), a FAC-karon pedig 35 betegnél (6,7%) számoltak be. A vizsgálati készítménnyel összefüggő alopecia a TAC-karon 42 betegnél (7,9%), a FAC-karon pedig t 30 betegnél (5,8%) kezdődött vagy romlott a követési időszak alatt. A követési periódus végén n

( ű

átlagos követési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 3 betegnél (0,6%) a FAC-karon pedig 1 zbetegnél (0,2%) észleltek alopeciát. s

g

A e

nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek TAX 316 vizsgálatban amenorrheát, mely a kezelés során jelentkezett és a kemo terápia befejezése utáni követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 744 betegből 202-nél (27,2%)e és a FAC-karon 736 etegből 125-nél (17,0%) jelentettek. Amenorrheát a követési periódus végéén (átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 744 betegből 121 betegnél (16,3%) a FAC-karon peddig 86 betegnél (11,7%)

A GEICAM 9805 vizsgálatban amenorrheát, mely a kemoterápia sorgán jelentkezett és a követési periódusig perzisztált a TAC-karon 18 betegnél (3,4%) és a FAC-knaron 5 betegnél (17,0%)

j e

elentettek.Amenorrhea a követési időszak végén (átlagos kövleitési idő 10 év és 5 hónap) a TAC-karon 7 betegnél (1,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) voalt megfigyelhető.

t

Á a

ltalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakcizók A TAX 316 vizsgálatban perifériás oedemát, mely ao kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmaradt , ha TAC-karon 744 betegből 119–nél (16,0%), míg a FAC-karon 736 betegből 23-nál (3,1%) jelenteattek. Perifériás oedemát a követési periódus végén

( b

tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a TAC-karon 19 betegnél (2,6%) a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,5%) észleltek. m

A o

TAX 316 vizsgálatban lymphoedeml át, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni követési periódusig fennmagradt, a TAC-karon 744 betegből 11–nél (1,5%), és a FAC-karon 736 betegből 1-nél (0,1%) jelenrtettek. Lymphoedemat a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 8 év) a fToAC-karon 6 betegnél (0,8%) a FAC-karon pedig 1 betegnél (0,1%)

é

szleltek. r A TAX 316 vizsgálatbaen astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a kemoterápia befejezése utáni övetési periódusigs perzisztált, TAC-karon 744 betegből 236 –nál (31,7%) és a FAC-karon 736 betegből 180y-nál (24,5%) jelentettek. Asthenia a követési periódus végén (tényleges átlagos

k g

övetési idő ó8 év) a TAC-karon 29 betegnél (3,9%), a FAC karon pedig 16 betegnél (2,2%) volt megfigyelhyető.

g

A GEAICAM 9805 vizsgálatban perifériás oedemát, mely a kezelés alatt kezdődött és a követési periódusig perzisztált, a TAC-karon 4 betegnél (0,8%), míg a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) jelentettek. Perifériás oedemát a követési periódus végén (tényleges átlagos átlagos követési idő 10 év 5 hónap) a TAC-karon egy betegnél sem észleltek, míg a FAC karon 1 betegnél (0,1%) volt megfigyelhető. Lymphoedema, mely a kezelés alatt kezdődött a TAC-karon 5 betegnél (0,9%) és a FAC-karon 2 betegnél (0,4%) perzisztált a követési periódusig. Lymphoedemát a követési periódus végén a TAC -karon 4 betegnél (0,8%) a FAC karon pedig 1 betegnél (0,1%) észleltek. Astheniát, mely a kezelés alatt kezdődött és a a követési időszakig perzisztált a TAC-karon 12 betegnél (2,3%), a FAC-karon pedig 4 betegnél (0,8%) figyeltek meg. Asthenia a követési periódus végén a TAC-karon 2 betegnél (0,4%), a FAC-karon pedig 2 betegnél (0,4%) volt megfigyelhető.

Akut leukaemia / Myelodysplasiás szindróma A TAX 316 vizsgálatban a 10 éves követési periódust követően 744 TAC betegből 3-nál (0,4%), míg 736 FAC betegből 1-nél (0,1%) jelentettek akut leukaemiát. A TAC-karon 1 beteg (0,1%) és a FAC-karon is 1 beteg (0,1%) halt meg akut myelod leukémia következtésben a követési periódus alatt (átlagos követési idő 8 év). Myelodysplasia-szindrómát 744 TAC betegből 2 esetben (0,3%), míg 736 FAC betegből 1 esetben (0,2%) észleltek. A GEICAM 9805 vizsgálatban a 10 éves követési időszakot követően a TAC-kar 532 betege közül 1 betegnél (0,2%) alakult ki akut leukaemia. A FAC-karon nem jelentettek eseteket. Nem diagnosztizáltak myelodysplasiás szindrómát egyik terápiás csoportban sem. Neutropeniás szövődmények Az alábbi táblázatban megfigyelhető, hogy a 4-es fokozatú neutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzések előfordulási gyakorisága csökkent azoknál a betegeknél, akik profilaktikus t G-CSF kezelésben részesültek, miután ezt kötelezővé tették a TAC-karon – GEICAM vizsgálat. n

z

Neutropeniás szövődmények TAC-kezelésben részesült betegeknél primer C-CSF profilaxissal és

a g

nélkül (GEICAM 9805) e

P m

Primer G-CSF profilaxis rimer G-CSF pr ofilaxissal

nélkül (n = 42e1)

nly

(n = 111) é (%)

n (%) d

e

Neutropenia (4-es fokozat) 104 (93,7) g 135 (32,1)

n

L e

ázas neutropenia 28 (25,2) li 23 (5,5)

Neutropeniás fertőzés 14 (12,6) a 21 (5,0)

z

Neutropeniás fertőzés (3-4- 2 (1,8) o 5 (1,2)

e h

s fokozat)

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

2

MedDRA – szervrendszerek Nagyon gyakori Gyakori mellékhatások

mellékhatások

I g

l

n

e

t o

A r

f y

2

A mellékhatások táblázatos összefoglalása fej és nyaki carcinomában ciszplatinnal és 5fluorouracillal 2

 Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

parazitafertőzések Neutropeniás fertőzés

( n

L g

T e

A g

A csont-izomrendszer és a Myalgia (G3/4: 0,6%) kötőszövet betegségei és tünetei

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások

 Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 324)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

parazitafertőzések

t

8

L g

és tünetek z

o

betegségei és tünetei e

Székrekedés (G3/4: 0,4%)

MedDRA – Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

szervrendszerek mellékhatások mellékhatások mellékhatások<1%-

ában fellép

tünetei

és tünetei

( n

m

e

p

a

B m

r

r e

s

S y

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

be, potenciális halálos kimenetellel (gyakoriság nem ismert). t Gastrointestinalis események beleértve az enterocolitist és a gastrointestinalis perforatiót is, n

k ű

övetkeztében jelentkező dehydratio ritka előfordulását jelentették. Ileus és bélelzáródás ritka zeseteit jelentették. s

g

M e

áj- és epebetegségek, illetve tünetek májgyulladás nagyon ritka eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak, kiváltképp a már előzetesen fennálló májbetegségben szenvedő betegeknél. e

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei d Lupus erythematosus bőr manifesztációja, hólyagos bőrkiütések, mint erythema multiforme, és bőrt érintő súlyos mellékhatások, köztük Stevens-Johnson-szindróma (SJSg), toxikus epidermális nekrolízis (TEN), és akut generalizált exantematózus pusztulózis (AGEP), fonrdultak docetaxel alkalmazása orán. li Docetaxel-kezelés során beszámoltak scleroderma-szerű elvaáltozásokról is, melyeket általában

p t

erifériás lymphoedema előz meg. Permanens alopecia a(gyakoriság nem ismert) eseteit jelentették.

z

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek o Beszámoltak akut és krónikus veseelégtelenségr őhl. Ezen esetek 20%-ában nem álltak fenn olyan akut veseelégtelenségre hajlamosító rizikó faktoroka, mint vesetoxikus gyógyszerek együttes alkalmazása agy emésztőrendszeri betegségek.

m

Á o

ltalános tünetek, az alkalmazás helylén fellépő reakciók A korábban besugárzott területekena ritkán jelentkezhet postirradiatiós elváltozás.

A g

z injekció beadási helyén az úrn. „recall-jelenséget” (a docetaxel más helyen történő beadását követő, korábbi extravazáció helyénf foellépő bőrreakció ismétlődését) figyelték meg a korábbi extravazáció

h

elyén (gyakorisága nem rismert). A folyadékretenciót neme kísérték akut oliguriás vagy hypotoniás epizódok. Dehydratiót, illetve ulmonális ödémáts ritkán jelentettek.

y

A g

nyagcsere-ó és táplálkozási betegségek és tünetek Az elektroylit-háztartás egyensúlyzavarának eseteiről számoltak be. Főként kiszáradáshoz, hányáshoz és tüdő ggyulladáshoz társult hyponatraemia eseteit jelentették. Hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypoAcalcaemiát figyeltek meg, általában emésztőrendszeri zavarok kapcsán, és főképp hasmenés esetén.

4.9 Túladagolás

Néhány esetben beszámoltak túladagolásról. A docetaxel túladagolásnak nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a beteget specializált részlegen kell elhelyezni, és az életfunkciókat szorosan ellenőrizni kell. Túladagolás esetén a mellékhatások súlyosbodása várható. A túladagolás várható elsődleges szövődményei a csontvelő-szuppresszió, perifériás neurotoxicitás és a mucositis lehetnek. A túladagolás felismerését követően a betegnek azonnal G-CSF-kezelést kell kapnia. Egyéb tüneti kezelés szükség szerint alkalmazandó.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok t

n

F ű

armakoterápiás csoport: taxánok, ATC kód: L01CD 02 z

s

H g

atásmechanizmus e docetaxel daganatellenes szer. Hatását azáltal fejti ki, hogy elősegíti a tubulin sta bil mikrotubulusokká történő felépülését, és gátolja a mikrotubulin szétválását, melye a szabad tubulin ennyiségének jelentős csökkenéséhez vezet. A docetaxel mikrotubulusokhéoz való kötődése nem befolyásolja a protofilamentumok számát. d

e

In vitro kimutatták, hogy a docetaxel hatására felbomlik a vitalis mitogtikus és interfázis sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen mikrotubularis hálózat. n

e

Farmakodinámiás hatások a

t

A a

docetaxel in vitro citotoxikus hatásúnak bizonyult az különféle rágcsáló és emberi tumor sejtvonalakkal szemben, és a frissen kimetszett emboeri daganatsejtek ellen a klónképző vizsgálatokban. A docetaxel magas koncentráció th ér el a sejtekben és ez a magas koncentráció hosszú időn át fennmarad. Ezenkívül a docetaxel aktíavnak bizonyult számos, de nem mindegyik sejtsoron a p-

g b

likoprotein kifejeződésére, amelyet a multidrug rezisztencia gén kódol. In vivo a docetaxel széles skálájú daganatellenes hatással rendelkemzik az előrehaladott rágcsáló és emberi transzplantált

t o

umorokkal szemben. l

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Klinikai hatásosság és biztonságosság Emlőcarcinoma DOCETAXEL ZENTIVA doxorubicinnel és ciklofoszfamiddal kombinációban: adjuváns terápia Operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomás betegek (TAX 316) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a docetaxel adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-pozitív emlőcarcinomában és KPS (Karnofsky Performance Scale Index) 80% esetén 18-70 év közötti betegeknél. A pozitív nyirokcsomók száma (1-3, 4+) 2 alapján történő besorolást követően 1491 beteget randomizáltak. Az egyik csoport 50 mg/m d 2 2 t oxorubicin és 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m docetaxelt (TAC c 2 2 n soport), m2íg a másik csoport 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracilt éűs 500 mg/m ciklofoszfamidot kapott (FAC csoport). Mindkét kezelés háromhetente egy alkalomzmal történt 6 cikluson keresztül. A docetaxel egyórás infúzióban, a többi gyógyszer intravénás bsolusban

k g

erült beadásra az első napon. A G-CSF szekunder profilaxisként került alkalmazásra aezon betegeknél, akiknél szövődményes neutropenia (lázas neutropenia, elhúzódó neutropenia vagy inmfekció) lépett fel. A TAC vizsgálati csoportba került betegek antibiotikum profilaxisként napi kétszer 500 mg ciprofloxacint kaptak szájon át, 10 napon át minden ciklus 5. napjától kezdődőene vagy ezzel gyenértékű kezelést kaptak. A kemoterápia utolsó ciklusát követően az öszétrogén és/vagy progeszteron receptor-pozitív betegek mindkét vizsgálati csoportban napid 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 69%-ánál, ill. a FeAC-kezelést kapók 72%-ánál a helyi irányelveknek megfelelően adjuváns sugárkezelést írtak elő a régszvevő intézményekben.

K n

ét interim és egy végső elemzést végeztek. Az első interim elemezést 3 évvel azutánra tervezték, hogy a betegek fele beválasztása került. A második interim elemzéslit 400 DFS esemény regisztrálása után végezték, mely 55 hónapos követésnek felel meg. A végső aelemzésre azután került sor, miután minden

b t

eteg elérte a 10 éves követési periódust (kivéve akiknéal DFS eseményt jelentettek vagy idő előtt elvesztek az utánkövetési időszak során). Az elsődlegzes hatásossági végpont a betegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljoes túlélés (OS) volt.

h

Végső elemzést végeztek 96 hónapos (mediána érték) utánkövetéssel. A TAC vizsgálati csoportban

s b

zignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható a FAC csoporthoz képest. A TAC-kezelésben részesülő betegeknél a m10. évben a relapszusok száma csökkent a FAC-kezelésben

r lo

észesülőkkel összehasonlítva (39% ill. 45%) ami 6%-os abszolút kockázatcsökkenésnek felel meg

( a

p = 0,0043). Tíz év elteltével a tgeljes túlélés szintén szignifikánsan magasabb volt TAC-kezelés esetén a FAC-kezelésben részesrülőkkel összehasonlítva (76% ill. 69%), ami 7%-os abszolút halálozási kockázatcsökkenést jelent (pf o= 0,002). Mivel az előny a 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél sem a

D

SF, sem az OS szemponrtjából nem volt statisztikailag szignifikáns, a pozitív előny/kockázat arány a TAC-kezelésben részeseülő 4 pozitív nyirokcsomójú betegeknél a végső elemzésnél -osnem volt teljes

e z

gészében bizonyítsott.

y

Ö g

sszfoglalvaó, a vizsgálati eredmények pozitív előny/kockázat arányt mutatnak a TAC-karon a FAC-karrayl összehasonlítva.

g

A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok alapján kerültek elemzésre:

Betegségmentes túlélés Teljes túlélés

Beteg alcsoportok Betegek Relatív 95%-os p = Relatív 95%-os p =

száma hazárd* CI hazárd* CI

Poz. nyirokcsomók

száma

Összes	745	0,80	0,68-0,93	0,0043	0,74	0,61-0,90	0,0020
1-3	467	0,72	0,58-0,91	0,0047	0,62	0,46-0,82	0,0008
4+	278	0,87	0,70-1,09	0,2290	0,87	0,67-1,12	0,2746

• az 1-nél kisebb relatív hazárd a TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel és teljes túléléssel

kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kezeléssel összehasonlítva Operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás, kemoterápiára alkalmas betegek (GEICAM 9805) Egy multicentrikus, nyílt, randomizált vizsgálat adatai alátámasztják a DOCETAXEL ZENTIVA adjuváns alkalmazását operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomában olyan betegek esetén, akik 2 alkalmasak a kemoterápiára. Ezerhatvan, olyan beteget randomizáltak 50 mg/m doxorubicin és 2 2 500 mg/m ciklofoszfamid adását követően egy órával 75 mg/m DOCETAXEL ZENTIVA (539 2 2 beteg a TAC-karon) vagy 50 mg/m doxorubicin adását követően 500 mg/m fluorouracil és 2 500 mg/m ciklofoszfamid (521 beteg a FAC-karon) adjuváns terápiájaként történő adására, akik operábilis, nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomában szenvednek, és akiknél az 1998-as St. Gallen kritériumok szerint (tumor méret > 2 cm és/vagy negatív ER és PR és/vagy magas szövettani/nuclear grade (grade 2-3) és/vagy <35 év) magas a relapszus kockázata. Mindkét kezelés háromhetente egy t alkalommal történt, 6 cikluson keresztül. A DOCETAXEL ZENTIVA egyórás infúzióban, a többin yógyszer intravénás bolusban került beadásra az első napon, háromhetente. Primer profilaxiszként G- CSF-kezelést rendeltek el a TAC-karon, miután 230 beteget randomizáltak. A 4-es fokozatús

n g

eutropenia, a lázas neutropenia és a neutropeniás fertőzés incidenciája csökkent azokneál a betegeknél, akik primer G-CSF profilaxisban részesültek (lásd 4.8 pont). A kemoterápia utolsó ciklusát követően

a m

z ösztrogén- és/vagy progeszteron-receptor pozitív tumoros betegek mindkét vizsg álati karon napi 20 mg tamoxifént kaptak 5 éven keresztül. A TAC-kezelésben részesülő betegek 57e,3%-ánál, ill. a AC-kezelésben részesülők 51,2%-ánál a részvevő intézmények helyi irányéelveinek megfelelően adjuváns sugárkezelést alkalmaztak. d

e

Egy elsődleges és egy frissített elemzés készült. Az elsődleges elemzgés akkor készült, amikor az összes beteg követési ideje 5 évnél hosszabb volt (medián követésin idő 77 hónap). A frissített elemzés

a e

kkor készült, amikor az összes beteg elérte a 10 éves követéslii periódust (medián követési idő 10 év és 5 hónap) (kivéve, akiknél DFS/disease free survival/ eseméanyt jelentettek, vagy, ha idő előtt elvesztek követés során). Az elsődleges hatásossági végpont a baetegségmentes túlélés (DFS), míg a másodlagos hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) vzolt.

o

A medián követési periódus 77. hónapjábana TA Ch-karon szignifikánsan hosszabb betegségmentes túlélés volt kimutatható, mint a FAC-karon. Aa TAC-kezelésben részesülő betegeknél 32%-kal

c b

sökkent a visszaesés kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relatív hazárd = 0,68, 95%-os CI (0,49-0,93), p = 0,01). A 10 émv és 5 hónapos medián követési periódus idején a

T o

AC-kezelésben részesülő betegeknéll 16,5%-kal csökkent a relapszus kockázata a FAC-kezelésben részesülőkhöz képest (relativ hazarad = 0,84, 95%-os CI (0,65-1,08), p = 0,1646). A DFS adatok

s g

tatisztikailag nem voltak szignrifikánsak, de a tendencia még mindig a TAC-kezelés javára volt pozitív. fo

r

A medián követési perieódus 77. hónapjában a teljes túlélés szignifikánsan magasabb volt a

T z

AC-karon, a halálsozási kockázatnak a FAC-karon észlelthez viszonyított 24%-os csökkenésével (relatív hazárd = y0,76; 95%-os CI (0,46-1,26), p = 0,29). Mindazonáltal a teljes túlélés eloszlása nem különbözött ószignifikánsan a két csoportban. A 10 év ésy 5 hónapos medián követési periódus idején a TAC-kezelésben részesülő betegeknél a haláloz ágs kockázatának csökkenése 9%-os volt a FAC-kezelésben részesülő betegekéhez képest (relaAtiv hazard = 0,91, 95%-os CI (0,63-1,32)). A túlélési ráta 93,7% volt a TAC-karon, és 91,4% a FAC-karon, a követési idő 8 éves időpontjában, valamint 91,3% a TAC-karon és 89% a FAC-karon a 10 éves követési időpontban. A TAC-kezelés előny/kockázat aránya változatlanul pozitív a FAC-kezeléshez képest. A TAC-kezelésben részesülő betegek alcsoportjai előzetesen meghatározott fő prognosztikai faktorok szerint kerültek elemzésre az elsődleges elemzés idején (a medián követési időpont 77. hónapjában) (lásd az alábbi táblázatot):

Alcsoportok elemzése-Adjuváns terápia nyirokcsomó-negatív emlőcarcinomás betegekkel végzett vizsgálatban (kezelendő/„Intent-to-Treat” analízis)

Betegségmentes túlélés

Beteg alcsoportok Betegek száma a Relatív hazárd* 95%-os CI

TAC-csoportban

Összesen 539 0,68 0,49-0,93

Életkor szerinti 1-es

kategória

<50 év 260 0,67 0,43-1,05 >50 év 279 0,67 0,43-1,05

Életkor szerinti 2-es

kategória t

< n

35 év 42 0,31 0,11-0,89 ű >35 év 497 0,73 0,52-1,01 z

ormonreceptor g

státusz e

Negatív 195 0,7 0,45-m1,1 Pozitív 344 0,62 0,4-0 ,97

T e

umor mérete ly

2 cm 285 0,69 é 0,43-1,1 >2 cm 254 0,68 d 0,45-1,04

Szövettani grade e

G g

rade 1 (ide tartozik a 64 0,79 n 0,24-2,6 meg nem határozott e grade is) li Grade 2 216 t0a,77 0,46-1,3 Grade 3 259 a 0,59 0,39-0,9

Menopauza státusza z

P o

remenopauza 285 h 0,64 0,40-1 Postmenopauza 254 0,72 0,47-1,12

* a

az 1-nél kisebb relatív hazárd (TAC/FAC) ba TAC-kezelés hosszabb betegségmentes túléléssel kapcsolatos összefüggésére utal a FAC-kmezeléssel összehasonlítva.

Megtörtént a 2009-es St. Gallen-i kaemoterápiás kritériumoknak megfelelő beteg-alcsoport betegségmentes túlélésének exprlgoratív analízise – (ITT populáció), ami az alábbiakban kerül bemutatásra o

r

e Relatív hazárd

z TAC FAC (TAC/FAC)

A s

lcsoportok y (n=539) (n=521) (95%-osCI) p-érték g Megfelelnekó a kemoterápia r y a elatív igndikációinak

N A

em 18/214 26/227 0,796 (0,434 – 1,459) 0,4593 (8,4%) (11,5%) Igen 48/325 69/294 0,606 (0,42 – 0,877) 0,0072 (14,8%) (23,5%) TAC = docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid FAC = 5-fluorouracil, doxorubicin és ciklofoszfamid CI = konfidencia intervallum, ER = ösztrogén-receptor PR = progeszteron-receptor a ER/PR-negatív vagy Grade 3 vagy >5 cm-es tumorméret A relatív hazárd becslésekor a Cox-féle arányos hazárd modellt alkalmazták a kezelési csoporttal, mint

faktorral. DOCETAXEL ZENTIVA monoterápia Két randomizált, III. fázisú összehasonlító vizsgálatban 326, alkilálószerre nem reagáló, illetve 392, antraciklinre nem reagáló, metasztatikus emlőcarcinomában szenvedő beteget vizsgáltak, akik az 2 ajánlott 100 mg/m docetaxelt kapták három hetente egyszer. Az alkilálószerre nem reagáló betegeknél a docetaxelt doxorubicinnal hasonlították össze 2 (75 mg/m háromhetenként). Anélkül, hogy befolyásolta volna a teljes túlélést (docetaxel 15 hónap, doxorubicin 14 hónap, p = 0,38) vagy a progresszióig eltelt időt (docetaxel 27 hét, doxorubicin 23 hét, p = 0,54), a docetaxel hatására nőtt a válaszarány (52% szemben a 37%-kal, p = 0,01), és csökkent a válasz kialakulásáig eltelt idő (12 hét szemben a 23 héttel, p = 0,007). Három docetaxellel kezelt betteg (2%) hagyta abba a kezelést folyadékretenció miatt, a doxorubucinnal kezeltek közül 15 beteg (9%n) zakította meg a kezelést kardiális toxicitás miatt (három esetben fatális pangásos szívelégteleznség következett be). s

g

A e

ntraciklinre nem reagáló betegeknél a docetaxelt mitomicin-C és vinblasztin kombinációjával h 2 2 m asonlították össze (12 mg/m hat hetente és 6 mg/m három hetente). A docetaxel hatására nőtt a válaszarány (33% szemben 12%, p < 0,0001), és a progresszióig eltelt idő (11 héetről 19 hétre, = 0,0004), valamint az teljes túlélés (9 hónapról 11 hónapra, p = 0,01). é

d

A két III. fázisú vizsgálat során a docetaxel biztonságossági profilja a IeI. fázisú vizsgálatok során észlelttel megegyezett (lásd 4.8 pont). g

n

E e

gy nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált III. fázisú lviizsgálatban a docetaxel-monoterápiát és a paklitaxel-terápiát hasonlították össze előrehaladott emlőcaarcinómás betegeknél, akiknek korábban ntraciklin-kezelésben kellett volna2 részesülniük. A 449a randomizált beteg egyik csoportja docetaxelt kapott monoterápiaként, 100 mg/m a2dagban és egyórzás infúzióban alkalmazva, a másik csoport paklitaxel-kezelést kapott 175 mg/m adagban, háromórás infúzió formájában. Mindkét kezelési protokoll szerinti kezelést háromhetente alkalma zhták. Anélkül, hogy a vizsgálat elsődleges végpontjaát befolyásolta volna - összesített válaszarány (32% vs

2 b

5%, p = 0,10) – a docetaxel meghosszabította a progresszióig eltelt medián időt (24,6 hét vs. 15,6 hét, p < 0,01), valamint a túlélés medián idejmét (15,3 hónap vs.12,7 hónap, p = 0,03).

A o

docetaxel-monoterápiás csoportbanl (55,4%), több 3-as és 4-es fokozatú mellékhatást észleltek, mint a paklitaxel-csoportban (23,0%). a

DOCETAXEL ZENTIVA do fxorubicinnal kombinációban

r

Egy nagy, randomizált,e III. fázisú vizsgálatot végeztek 429, korábban nem kezelt, metasztatizáló z 2 2 betegségben szenvesdő betegnél,2 akiknél a doxorubicint (50 mg/m ) docetaxellel (75 mg/m ) (AT-kar), i y 2 lletve a doxorubicint (60 mg/m ) ciklofoszfamiddal (600 mg/m ) AC-kar) kombinálták. Mindkét

k g

ombinációt óháromhetente, a kezelési ciklus első napján adták.  A pryogresszióig eltelt idő szignifikánsan hosszabb volt az AT-, mint az AC-karon, p = 0,0138. A g progresszióig eltelt medián idő 37,3 hét volt az AT-karon (95% CI: 33,4-42,1), és 31,9 hét az AAC-karon (95% CI: 27,4-36,0).  Az átlagos válaszarány szignifikánsan magasabb volt az AT-karon, mint az AC-karon, p = 0,009. Az átlagos válaszarány 59,3% volt az AT-karon (95% CI: 52,8 - 65,9), és 46,5% az AC-karon (95% CI: 39,8-53,2). Ebben a vizsgálatban az AT-karon súlyos neutropenia (90,0% vs. 68,6%), lázas neutropenia (33,3% vs. 10%), fertőzés (8% vs. 2,4%), hasmenés (7,5% vs. 1,4%), gyengeség (8,5% vs. 2,4%) és fájdalom (2,8% vs. 0%) incidenciája nagyobb volt, mint az AC-karon. Másrészről, az AC-karon a súlyos anaemia incidenciája nagyobb volt (15,8% vs. 8,5%), mint az AT-karon, és a súlyos kardiális toxicitás incidenciája is nagyobb volt: pangásos szívelégtelenség (3,8% vs. 2,8%), bal kamra ejekciós frakció (LVEF) 20%-nál nagyobb abszolút csökkenése (13,1% vs. 6,1%), LVEF 30%-nál nagyobb abszolút csökkenése (6,2% vs. 1,1%). Toxikus haláleset az AT-karon egy betegnél (pangásos szívelégtelenség),

az AC-karon 4 betegnél történt (1 betegnél szeptikus sokk miatt, 3 betegnél pangásos szívelégtelenség miatt). Az European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) kérdőív segítségével vizsgált életminőség mindkét karban összehasonlítható és stabil volt a kezelés alatt és az utánkövetés során is. DOCETAXEL ZENTIVA trasztuzumabbal kombinációban A docetaxel trasztuzumabbal kombinációban történő alkalmazását olyan metasztatikus emlőcarcinomás betegeknél vizsgálták, akiknél a daganat HER2 overexpressziót mutatott, és akik előzetesen még nem részesültek metasztatikus betegség elleni kemoterápiás kezelésben. 186 beteg 2 randomizálása történt trasztuzumabbal vagy anélkül adott docetaxel (100 mg/m ) kezelésre; a betegek 60%-a részesült előzetes antraciklin alapú adjuváns kemoterápiában. A trasztuzumab docetaxellel t együtt történő alkalmazása attól függetlenül hatékony volt, hogy a betegek előzetesen kaptak-e n

a ű

djuváns antraciklint vagy nem. A HER2 pozitivitás meghatározására alkalmazott elsődleges mzódszer ebben a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban az immunhisztokémia volt (IHC). A betegsek kisebb

r g

észében fluorescensz in-situ hibridizációt végeztek (FISH). A vizsgálatban a betegek 8e7%-a bizonyult az IHC alapján 3+ betegségben szenvedőnek és a beválasztott betegek 95%-a volt IHC 3+ és/vagy

F m

ISH pozitív. A hatásossági eredmények a következő táblázatban vannak összesítv e:

e

P 1 ly 1 araméter docetaxel és trasztuzumab é docetaxel n=92 d n = 94 Válaszarány 61% e 34% (95%-os CI) (50-71) g (25-45) reagálás középideje (hónap) e (95%-os CI) 11,4 li 5,1 (9,2-15,0) ta (4,4-6,2) A progresszióig eltelt medián 10,6 a 5,7 idő (hónap) (7,6-12z,9) (5,0-6,5) (95%-os CI) o A h 2 2 túlélés medián ideje (hónap) 30,5 22,1 (95%-os CI) a(26,8-nm) (17,6-28,9)

“ b

nm”: nem megbecsülhető vagy még nem érték el 1t m 2 eljes analízis csoport (intent-to-treoat, kezelendő) A l túlélés becsült medián ideje a

g

DOCETAXEL ZENTIVA kapecritabinnal kombinációban

E r

gy multicentrikus, ranedomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a docetaxel kapecitabinznal történő kombinált alkalmazását lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőcarcinoma kezselésében előzetes citotoxikus kemoterápia – például antraciklint tartalmazó – 2 ikertelenségétg követően. Ebben a vizsgálatban 255 beteget rando2mizáltak a docetaxellel (75 mg/m egyórás infúzóióban három hetente) és kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer két hétig, amit egyhetes nyugalmi periódus követ), illetve 256 beteget a csak docetaxellel kezelt csoportba ( g 2 100 m g/m egyórás infúzióban három hetente). A túlélés a docetaxel + kapecitabin kombinációs karbAan jobb volt (p = 0,0126). A túlélés medián ideje 442 nap volt (docetaxel + kapecitabin) szemben a 352 nappal (csak docetaxel). Az átlagos objektív válaszarány a teljes randomizált populációban (a klinikus értékelése alapján) 41,6% (docetaxel + kapecitabin), illetve 29,7% volt (csak docetaxel); p = 0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő a docetaxel + kapecitabin karban volt jobb (p < 0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186 nap (docetaxel + kapecitabin), illetve 128 nap volt (csak docetaxel). Nem kissejtes tüdőrák Előzetes kemoterápiás kezelésben részesült betegek, sugárterápiával vagy anélkül

A III. fázisú vizsgálatokban az előzetesen már kezelt betegeknél a progresszióig eltelt idő (12,3 hét vs. 2 7 hét) és a teljes túlélés jelentősen hosszabb volt a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén a legjobb szupportív kezeléssel összehasonlítva. Az 1 éves túlélési arány szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel-karon (40%), mint a legjobb szupportív kezelésnél (16%). A legjobb szupportív kezeléssel 2 összehasonlítva a 75 mg/m dózisban adott docetaxel esetén kevesebb volt a morfin használat (p < 0,01), a nem opioid analgetikumok használata (p < 0,01), az egyéb, a betegséggel összefüggő gyógyszerkészítmények használata (p = 0,06), valamint a sugárterápia (p < 0,01). Az általános válaszarány 6,8% volt az értékelhető betegeknél, a válasz átlagos időtartama 26,1 hét volt. DOCETAXEL ZENTIVA platina származékokkal kombinációban előzetes kemoterápiában nem részesült betegeknél

t

Egy III. fázisú vizsgálatban 1218 olyan IIIB vagy IV stádiumú nem kissejtes tüdőrákban (NSCLCn) zenvedő beteget vizsgáltak 70%-os, vagy annál nagyobb KPS-el, akik előzőleg nem kaptak z 2 kemoterápiás kezelést. A betegeket a következő csoportokba randomizálták: docetaxel (T) 7s5 mg/m e 2 g gyórás infúzióban, amit közvetlenül 75 2mg/m dózisú ciszplatin (Cis) követ 30-60 percees infúzióban háromhetenként; docetaxel (T) 75 mg/m egyórás infúzióban karboplatinnal kombinációban (AUC 6 m 2 mg/ml×min) 30-60 perces infúzióban három hetente (TCis), illetve vinorelbin (V )2 25 mg/m 6- 10 perces infúzióban az 1., 8., 15. és 22. napon a ciklus első napján adott 100 mge/m ciszplatinnal

k ly

ombinációban 4 hetenként (VCis). é

d

A vizsgálat két karjára vonatkozó túlélési adatokat, a progresszióig eltelt medián időt és a válaszarány adatokat a következő táblázat tartalmazza: g

n

e

TCis VCis li Statisztikai analízis n =408 n=404a

t

Összesített túlélés a (Elsődleges végpont): z A túlélés medián ideje (hónap) 11,3 o10,1 Relatív hazárd: 1,122

h [

97,2%-os CI: 0,937; 1,342]* 1 éves túlélés (%) 46 a 41 Különbség: 5,4%

b [

95%-os CI: -1,1, 12,0] 2 éves túlélés (%) 2m1 14 Különbség: 6,2%

lo [

a 95%-osCI: 0,2, 12,3] A progresszióig eltelt medián g 22,0 23,0 Relatív hazárd: 1,032 idő r [95%-os CI: 0,876; 1,216]

( o

hetek) f Összesített válaszarányr (%) 31,6 24,5 Különbség: 7,1%

e [

z 95%-osCI: 0,7, 13,5] *A többszörös összsehasonlításokhoz korrigálva, és a statifikációs tényezőkhöz (a betegség stádiuma, a ezelési régió) gkorrigálva, az értékelhető betegcsoport alapján.

A másodlaygos végpontok közé tartozott a fájdalom változása, az életminőség értékelése az EuroQoL-

5 g

D tüdő rák tüneti skála alapján, és a Karnosfky-féle performációs status változása. A másodlagos végpAontok eredményei alátámasztották az elsődleges végpontok eredményeit. A docetaxel/karboplatin kombináció sem hasonlónak, sem rosszabbnak nem bizonyult a referencia kezelésként alkalmazott VCis kombinációval összehasonlítva. Prosztat carcinoma Metasztatikus, kasztrációrezisztens prosztatacarcinoma A docetaxel prednizonnal vagy prednizolonnal való kombinációjának biztonságosságát és hatásosságát metasztatikus kasztrációrezisztens prosztatarákban szenvedő betegek esetében randomizált multicentrikus III. fázisú vizsgálatban (TAX 327) értékelték. Az 1006 betegből azokat, akiknél a

KPS60, a következő terápiás csoportokba randomizálták: 2  docetaxel 75 mg/m háromhetente, 10 alkalommal 2  docetaxel 30 mg/m 6 hetes ciklusban, az első 5 héten át heti egyszer alkalmazva, 5 alkalommal 2  mitoxantron 12 mg/m háromhetente, 10 alkalommal A docetaxel alkalmazását mindhárom csoportban napi kétszeri 5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal kombinálták, folyamatosan. Azok a betegek, akik háromhetente kaptak docetaxelt, szignifikánsan hosszabb teljes túlélést mutattak azokhoz a betegekhez képest, akiket mitoxantronnal kezeltek. A heti adagolású docetaxel-karon tapasztalható túlélésnövekedés nem volt szignifikáns a mitoxantron kontroll karon tapasztaltakhoz képest. A különböző docetaxel-karok hatásossági végponjait a kontroll karral szemben a következő táblázat foglalja össze:

t

V n

égpont Docetaxel Docetaxel Mitoxantron ű háromhetente hetente háromhetentze

3 s

Betegek száma 335 334 37g A túlélés medián ideje (hónap) 18,9 17,4 1e6,5 95%-os CI (17,0-21,2) (15,7-19,0) (1m4,4-18,6)

-

Relatív hazárd 0,761 0,912 e - 95%-os† CI (0,619-0,936) (0,747-1,113) ly -p-érték * 0,0094 0,3624 é -- Betegek száma 291 282 d 300 PSA** válasz arány (%) 45,4 47,9 e 31,7

9 g

5%-os CI (39,5-51,3) (41,9-n53,9) (26,4-37,3) p-érték* 0,0005 < 0e,0001 -- Betegek száma 153 li 154 157 Fájdalom válasz arány (%) 34.6 ta 31.2 21,7 95%-os CI (27,1-42,7) a (24,0-39,1) (15,5-28,9) p-érték* 0,0107 z 0,.0798 --

B o

etegek száma 141 h 134 137

T

umor válaszarány (%) 1a2,1 8.2 6,6 95%-os CI (7b,2-18,6) (4,2-14,2) (3,0-12,1) p-érték* m0,1112 0,5853 -- † Réteges log rang-próba lo *Statisztikai szignifikancia küszöab=0,0175 **PSA: Prosztata specifikus ragntigén

o

F f

igyelembe véve azt a ténry t, hogy a hetente adott docetaxel némileg jobb biztonságossági profilt mutatott, mint a háromheetente adott docetaxel, lehetséges bizonyos betegeknél ezt előnyben részesíteni, mint a házromhetente adott docetaxelt.

s

A y

globális életmginőség tekintetében, nem volt megfigyelhető statisztikai különbség a terápiás csoportok köózött.

y

M g

etasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinoma

A

STAMPEDE vizsgálat A szokásos (ADT) kezeléssel együtt alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték magas kockázatú, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinomában, szenvedő betegeknél, egy randomizált, multicentrikus, több karú, sokfázisú (multi-arm multi-stage, MAMS), „döccenésmentes” (seamless) II./III. fázisú vizsgálatban (STAMPEDE – MRC PR08). Összesen 1776 férfit soroltak be az alábbi kezelési karokra: 2  Szokásos kezelés + 75 mg/m docetacel, 3 hetenként, 6 cikluson keresztül alkalmazva  Szokásos kezelés önmagában A docetaxelt kombinációban alkalmazták napi 2×5 mg prednizonnal vagy prednizolonnal

kombinációban alkalmazták, folyamatosan. A 1776 randomizált beteg közül, 1086 (61%) szenvedett metasztatikus betegségben, 362-t randomizáltak szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxel-kezelésre, és 724-en kapták a szokásos kezelést önmagában. Ezeknél a metasztatikus porsztatarákban szenvedő betegeknél, a medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint a szokásos kezelést önagában kapó csoportban. Ez 19 hónappal hosszabb medián teljes túlélést jelentett a docetaxellel kombinációban alkalmazott szokásos kezelés esetén (HR = 0,76, 95%-os CI = 0,62-0,92, p = 0,005). A metasztatikus prosztatacarcinomában szenvedő betegeknél, a docetaxel-karon megfigyelt hatássossági eredményeket a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi:

t

A prednizonnal vagy prednizolonnal és szokásos kezeléssel kombinációban alkalmazott docetaxeln

h ű

atásossági eredményei metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betezgeknél (STAMPEDE) s

g

V e

égpont Docetaxel + szokásos kezelés Szokásos kezemlés önmagában Metasztatikus 362 724 prosztatacarcinómában e szenvedő betegek száma é Medián teljes túlélés (hónap) 62 d 43 95%-os CI 51-73 e 40-48 Korrigált relatív hazárd 0,7g6

9 n

5%-os CI (0e,62-0,92) p a i 0,005 -érték l Recidívamentes túlélés ta (Failure-Free survival) b a

2 z

Medián (hónap) 0o,4 12 95%-os CI 16 ,h8-25,2 9,6-12

a

b

Korrigált relatív hazárd m 0,66 95%-os CI lo (0,57-0,76) p-értéka a < 0,001 aA g p-értéket a valószínűségi hánryados teszt (likelihood ratio teszt) alapján számolták, a stratifikációs faktorokhoz igazították (kivféove centrumban és tervezett hormonkezelés esetén), és a vizsgálati időszak

a

blapján stratifikálták r Recidívamentes túlélése (Failure-Free survival): a randomizálástól a következők legalább egyikének

e z

lső igazolásáig eltselt idő: biokémiai recidíva (definíció szerint a 24 héten belüli legalacsonyabb PSA érték 50%-os emeylkedése, ami 4 ng/ml feletti érték, és ezt ismételt vizsgálat vagy kezelés igazolta); lokális progresgszió a nyirokcsomókban vagy távoli metasztázist jelentő progresszió; csontrendszert

é ó

rintő esemyény; vagy prosztatacarcinoma okozta halál.

g

CHAAARTED vizsgálat Az androgén deprivációs terápia (ADT) kezdetekor alkalmazott docetaxel biztonságosságát és hatásosságát értékelték metasztatikus, hormonszenzitív porsztatacarcinomában szenvedő betegeknél, egy randomizált, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (CHAARTED). Összesen 790 beteget soroltak be 2 kezelési csoportba: 2  ADT + 75mg/m docetaxel az ADT kezdetekor alkalmazva, 3 hetenként, 6 cikluson át  ADT önmagában

A medián teljes túlélés szignifikánsan hosszabb volt a docetaxel kezelési csoportban, mint az ADT-t önmagában kapó csoportban. Ez 13,6 hónappal hosszabb medián teljes túlésést jeletett a docetaxellel kombinációbal alkalmazott ADT esetén (relatív hazard [HR] = 0,61, 95%-os konfidencia intervallum [CI] = 0,47-0,80, p = 0,0003). A docetaxel-kar hatásossági eredményeit a kontroll karhoz képest a lenti táblázat összegzi: A docetaxel és az ADT kombináció alkalmazásának hatássossága metasztatikus, hormonszenzitív prosztatacarcinómában szenvedő betegeknél (CHAARTED)

Végpont Docetaxel + ADT ADT önmagában

Betegek száma 397 393 Medián teljes túlélés (hónap) t

4 n

Minden beteg 57,6 4.0 ű 95%-os CI 49,1-72,8 34,4-49,1 z Korrigált relatív hazárd 0.61 -- s

9 g

5%-os CI (0,47-0,80) -- e p-értéka 0,0003 m-- Progressziómentes túlélés e Medián (hónap) 19,8 ly 11,6 95%-os CI 16,7-22,8 é 10,8-14,3 Korrigált relatív hazárd 0,60 d -- 95%-os CI 0,51-0,72 e --

g -

p-érték* P<0,0001 n - PSA válasz** a 6. hónapnál – N(%) 127 (32,0) e 77 (19,6) p a* < 0,0001 li -- -érték

P a

SA válasz** a 12. hónapnál – N(%) 110 (27,t7) 66 (16,8) a* < 0,0a001 -p-érték z Kasztrációrezisztens prosztatcarcinoma o

b h

jelentkezéséig eltelt idő Medián (hónap) a 20,2 11,7

9 b

5%-os CI (17,2-23,6) (10,8-14,7)

K m

orrigált relatív hazárd o 0,61 -- 95%-os CI l (0,51-0,72) --

a a

p-érték * g <0,0001 --

rc

Klinikai progresszióig eltelt iodő

M f

edián (hónap) r 33,0 19,8 95%-os CI e (27,3-41,2) (17,9-22,8) Korrigált relatív hazázrd 0,61 --

9 s

5%-os CI y (0,50-0,75) -p-értéka* g < 0,0001 --

a ó

Az esemyényig eltelt idő változói: rétegzett log-rank próba. Válasza rgány változói: Fisher-féle egzakt próba

• p-éArték leíró céllal.

** PSA válasz: prosztataspecifikus antigén válasz: PSA-szint < 0,2 ng/ml, két egymást követő alkalommal, legalább 4 hét eltéréssel mérve. b Kasztációrezisztens prosztatacarcinoma jelentkezéséig eltelt idő = a randomizációtól a PSA progresszióig vagy a klinikai progresszióig (azaz: tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a szolid tumorokban a hatást mérő kritériumok [Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST] alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint) eltelt idő, amelyik előbb teljesül. c A klinikai progresszióig eltelt idő = a randomizációtól a klinikai progresszióig eltelt idő (tüneteket okozó csontmetasztázisok súlyosbodása, progresszió a RECIST kritériumok alapján, vagy a daganat miatt bekövetkezett klinikai állapotromlás a vizsgáló értékelése szerint).

Gyomor adenocarcinoma Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálatot végeztek, hogy kiértékeljék a docetaxel biztonságosságát és a hatásosságát, metasztatikus gyomor adenocarcinomában – beleértve a gastroesophagealis junkció adenocarcinomáját – szenvedő betegek kezelésénél, akik korábban a metasztatikus betegségre kemoterápiás kezelésben nem részesültek. 445 beteget kezeltek összesen, 2 akiknél a KPS >70 volt. A kezelés ciszplatinnal (C) (75 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (F) 2 2 (750 mg/m naponta 5 napig) kombinált docetaxellel (T) (75 mg/m az első napon) történt, vagy 2 2 ciszplatinnal 100 mg/m az első napon) és 5-fluorouracillal (1000 mg/m naponta 5 napig). A kezelési ciklus időtartama 3 hét volt a TCF-karon és 4 hét a CF-karon. A TCF-karon az alkalmazott kezelési ciklusok medián száma betegenként 6 volt (1 és 16 között), míg a CF-karon 4 volt (1 és 12 között). Az elsődleges végpont a progresszióig eltelt idő volt. A progresszió kockázatcsökkenése 32,1% volt és t összefüggött egy szignifikánsan hosszabb progresszióig eltelt idővel (p = 0,0201), a TCF-kar javárna. A

t ű

eljes túlélés, a mortalitás kockázatának 22,7%-os csökkenésével együtt szintén szignifikánsanz hosszabb volt (p = 0,0201), a TCF-kar javára. A hatásossági eredményeket a következő táblsázatban

f g

oglalták össze. e docetaxel hatásossága gyomor adenocarcinomában szenvedő betegek kezelésébe n

e

V ly

égpont TCF CF é

n=221 n=22d4 A progresszióig eltelt medián idő (hónap) 5,6 3,e7 (95%-os CI) (4,86-5,91) (3,4g5-4,47)

R n

elatív hazárd 1,473e (95%-os CI) (1,189l-i1 ,825) *p-érték t0a,0004 A túlélés medián ideje (hónap) 9,2 a 8,6 (95%-os CI) (8,38-10z,58) (7,16-9,46) 2 éves becsült érték (%) 1o8,4 8,8

R h

elatív hazárd 1,293 (95%-os CI) a (1,041-1,606)

* b

p-érték 0,0201

Ö m

sszesített válaszarány (CR+PR) (%)o 36,7 25,4

p l

-érték a 0,0106 Betegség progressziója mint a legjobb Ö r 16,7 25,9 sszesített Válasz (%) o *Nem rétegzett log rang-pr ófba

r

A e

kor, nem és rassz azlapján meghatározott alcsoportokon belüli analízis következetesen a TCF kezelési csoportnaks kedvezett, a CF kezelési csoporthoz képest.

y

E g

gy átlagosaón 41,6 hónapos utánkövetési időtartamú aktuális túlélési analízis már nem mutatott statisztikaiylag szignifikáns különbséget, habár mindvégig a TCF-kezelés előnyére utalt és az

u g

tánköv etés 18 és 30 hónapja között egyértelműen megfigyelhető volt a TCF-kezelésből származó előnyA, a CF-kezeléssel szemben. Összességében, az életminőség (QoL) és a klinikai előnyre utaló eredmények következetesen javulást mutattak a TCF kezelési csoport előnyére. A TCF-el kezelt betegeknél hosszabb idő telt el a QLQ-C30 kérdőív szerint (p = 0,0121) az általános egészségi állapot 5%-os biztos romlásáig és hosszabb idő telt el a Karnofsky-féle teljesítmény állapot (p = 0,0088) biztos romlásáig a CF-vel kezelt betegekkel összehasonlítva. Fej- és nyaki carcinoma  Sugárterápia indukciós kemoterápiát követően (TAX 323) Egy III. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (TAX323) a

docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedő betegek esetén. Ebben a vizsgálatban 358 inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak 2 2 a két kezelési kar egyikébe. A docetaxel-karon a betegek 75 mg/m docetaxel (T), majd 75 mg/m 2 ciszplatin (P), végül 750 mg/m 5-fluorouracil (F) folyamatos infúziót kaptak naponta, 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetben, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretének ≥ 25%-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4, maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézményi előírásoknak megfelelően (PF/RT) alkalmazott sugárterápiás 2 kezelésben (RT) részesültek. Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) és 2 1000 mg/m 5-fluorouracilt (F) kaptak naponta (PF) 5 napon keresztül. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezelést három hetes ciklusokban, 4 kezelési cikluson keresztül alkalmazták abban az esetbetn, ha 2 ciklust követően legalább csekély választ (a tumor kétdimenziós módszerrel vizsgált méretűének ≥25 %-os csökkenése) tapasztaltak. A kemoterápiás kezelés befejezését követően minimum 4,z maximum 7 héttel, azok a betegek, akiknek a betegsége nem progrediált, 7 hétig az intézménsyi

e g

lőírásoknak megfelelően alkalmazott (PF/RT) sugárterápiás kezelésben (RT) részesülteek. A locoregionalis besugárzást vagy hagyományos dózisokkal (1,8 Gy 2,0 Gy napi egyszer 5 napon eresztül, 66-70 Gy teljes adag eléréséig) vagy gyorsított/hiperfrakcionált sugárkez eléssel (naponta kétszer, a besugárzások között 6 óra szünettel, öt napon keresztül) végezték. A gyeorsított séma esetén 0 Gy, a hiperfrakcionált kezelés esetén 74 Gy volt az ajánlott teljes sugárdéózis. A TPF-karon szereplő betegek 10 napon keresztül napi kétszer, szájon át alkalmazott 500 mg cipdrofloxacin antibiotikum profilaxisban részesültek, melyet minden egyes ciklus 5. napján kezdteek el vagy ezzel egyenértékű kezelést kaptak. A vizsgálat elsődleges végpontjaként a progressziómgentes túlélés (PFS) szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon kezelt betegek esetén a PnF-karral összehasonlítva,

p e

= 0,0042 (medián PFS: 11,4 vs 8,3 hónap) 33,7 hónapos (mleidián érték) utánkövetési időszak esetén. A teljes túlélés medián ideje, mely a mortalitás kockázatánaak 28%-os csökkenésével (p = 0,0128) járt, zintén szignifikánsan hosszabb volt a TPF-karon, mint aa PF-karon (teljes túlélés medián ideje: 18,6 vs 14,5 hónap). A hatásossági eredmények a következő tzáblázatban vannak összefoglalva.

o

A docetaxel hatásossága indukciós kezelés eseté nh, inoperábilis, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében (kezelendő – inatention-to-treat – értékelés)

b

m

V lo

égpont Docetaxel+Cis + 5-FU Cis + 5-FU

a n

g = 177 n = 181

Medián progressziómentes túlrélés 11,4 8,3

o (

(hónap) f 10,1-14,0) (7,4-9,1) (95%-os CI) r Korrigált relatív hazárde z 0,70 (95%-os CI) s (0,55-0,89) *p-érték y 0,0042

g 1

Túlélés medióán ideje (hónap) 8,6 14,5 (95%-os CyI) (15,7-24,0) (11,6-18,7)

g

RelaAtív hazárd 0,72 (95%-os CI) (0,56-0,93) **p-érték 0,0128 A legjobb összesített válasz a 67,8 53,6 kemoterápiára (%) (60,4-74,6) (46,0-61,0) (95%-os CI) 0,006 ***p-érték A legjobb összesített válasz a 72,3 58,6 vizsgálati kezelésre (65,1-78,8) (51,0-65,8) [kemoterápia+/- sugárterápia] (%) 0,006

A válasz medián időtartama a n = 128 n = 106 kematerápia + sugárterápiára 15,7 11,7 (95%-os CI) (13,4-24,6) (10,2-17,4) 0,72 Relatív hazárd (0,52-0,99) (95%-os CI) 0,0457 **p-érték Egynél kisebb relatív hazárd a docetaxel + ciszplatin + 5-FU kombinációjának kedvez.

• Cox model (az elsődleges daganat területéhez, T és N klinikai stádiumokhoz és a WHO

performance státuszhoz korrigálva) ** Nem rétegzett log rang-próba *** Khí-négyzet teszt

t

Életminőségi paraméterek n A TPF-fel kezelt betegek jelentősen kevesebb romlást tapasztaltak az általános egészségügyi állűapotra

u z

taló eredmények vonatkozásában, mint a PF kezelésben részesülő betegek (p = 0,01, az EOsRTC QLQ-C30 skálát alkalmazva). g

e

Klinikai előny paraméterek m A performance status skála, melynek a fej- és nyak alskáláját alkalmazták annak emegállapítására, hogy milyen a beszéd érthetősége, étkezés nyilvános helyen, szokványos táplálkozálsy lehetősége, szignifikánsan kedvezőbb értékeket mutatott a TPF-karon szereplő betegek éesetén, mint a PF-karon

l d

évőknél. e A WHO performance status szerint az állapotromlás első jeléig elteltg medián idő szignifikánsan hosszabb volt a TPF-kar esetén mint a PF-karnál. A kezelés ideje anlatt a fájdalomintenzitást mérő skála értéke szerint mindkét kezelési csoportban javulás mutatk oezott, mely megfelelő

f li

ájdalomcsillapításra utal. a

t

 a

Kemoterápiával kombinált sugárterápia indukciózs kemoterápiát követően (TAX 324) A docetaxel indukciós kezelés hatásosságát és biztoonságosságát egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálatban (TA Xh324) értékelték lokálisan előrehaladott fej- és nyaki squamosus carcinomában (SCCHN) szenvedőa betegek esetén. Ebben a vizsgálatban, 501 lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő, 0-ás vbagy 1-es WHO performance statusú beteget randomizáltak a két kezelési kar egyikébe. A vizsgálatim betegpopuláció olyan betegekből állt, akik technikailag nem reszekábilis daganatos betegségben slzoenvedtek, sebészetileg kis valószínűséggel voltak gyógyíthatók és akiknél célként szerepelt a szerva megőrzése. A biztonságosság és a hatásosság értékelése kizárólag

a g

túlélési végpontok alapján törrtént és a szerv megőrzé2sének sikerességét formálisan nem értékelték. A docetaxel-karon2 lévő betegefko, az első napon 75 mg/m docetaxelt (T) kaptak intravénás infúzióban, majd 100 mg/m ciszplatirn t (P) 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, végül naponta 2 1000 mg/m 5-fluorouraecil (F) folyamatos infúziót az 1-től a 4. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti ezelést háromhetesnként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenyvedő beteg, a protokollnak megfelelően (TPF/CRT), kemoterápiával k2ombinált sugárkezelésbegn részesült (CRT). Az összehasonlító karon szereplő betegek 100 mg/m ciszplatint (P) k ó 2 aptak az eylső nap on, 30 perces – háromórás intravénás infúzió formájában, majd 1000 mg/m 5-fluoro ugracil (F)folyamatos infúziót kaptak az 1-től az 5. napig. Ezt a kezelési protokoll szerinti kezeAlést háromhetenként ismételték, 3 kezelési cikluson keresztül. Minden nem progresszív betegségben szenvedő beteg, a protokollnak megfelelően (PF/CRT), CRT-kezelésben részesült. Az indukciós kemoterápia legutolsó ciklusának kezdetétől számított minimum 3, maximum 8 héttel (a legutolsó ciklus 22.napjától 56. napjáig), mindkét kezelési karon lévő betegek, 7 hetes CRTkezelésben részesültek. A sugárkezelés alatt, hetenként karboplatint (AUC 1,5) alkalmaztak egy órás intravénás infúzió formájában, maximum 7 adag eléréséig. A besugárzást nagy energiájú készülékkel, napi egyszeri frakcionálással biztosították (2 Gy naponta egyszer, hetente 5 napon keresztül, hét hétig, 70-72 Gy teljes adag eléréséig). Bármikor mérlegelhető a CRT-kezelést követően a betegség elsődleges előfordulási helyén és/vagy nyakon történő sebészeti beavatkozás. Minden docetaxel-karon szereplő beteg profilaktikus antibiotikum-kezelésben részesült. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjaként a teljes túlélés (OS), a mortalitás kockázatának 30%-os csökkenésével (relatív hazárd (HR) = 0,70, 95%-os konfidencia intervallum (CI) = 0,54 – 0,90), szignifikánsan hosszabb volt (log

rang-próba, p = 0,0058) a docetaxelt tartalmazó kezelési séma esetén a PF-karral összehasonlítva (teljes túlélés medián ideje: 70,6 vs 30,1 hónap), egy átlagos 41,9 hónapos követési időszak esetén. A másodlagos végpont, PFS, 29%-os kockázatcsökkenést mutatott a progresszió vagy halál tekintetében és 22 hónapos javulást a PFS medián idejét illetően (TPF-re 35,5 hónap és a PF-re 13,1). Ez szintén statisztikailag szignifikánsnak bizonyult, 0,71-es HR; 95%-os CI 0,56-0,90; log-rank teszt p = 0,004. A hatásossági eredményeket a következő táblázat mutatja be: A docetaxel hatásossága indukciós kezelés esetén, lokálisan előrehaladott SCCHN-ben szenvedő betegek kezelésében( kezelendő – intention-to-treat – értékelés)

Végpont docetaxel + Cis + 5-FU Cis + 5-FU

n = 255 n = 246 t

n

Teljes túlélés medián ideje (hónapok) 70,6 30,1 ű

( z

95%-os CI) (49,0-NA) (20,9-51,5) s Relatív hazárd: 0,70 g (95%-os CI) (0,54-0,90) e *p-érték 0,0058 m PFS medián ideje (hónapok) 35,5 1e3,1

( ly

95%-os CI) (19,3-NA) (10,6 – 20,2)

R é

elatív hazárd: 0,71 d (95%-os CI) (0,56 – 0,e90) **p-érték 0,00g4

legjobb összesített válasz a 71,8 e 64,2 kemoterápiára (CR+PR) (%) (65,8-77,2) li (57,9-70,2) (95%-os CI) ta ***p-érték a 0,070

A z

legjobb összesített válasz (CR + PR) o76,5 71,5 a vizsgálati kezelésre [kemoterápia +/- h(70,8-81,5) (65,5-77,1) sugárkezeléssel kombinált kemoterápia] a (%) b (95%-os CI) m ***p-érték lo 0,209 Egynél kisebb relatív hazárd a doceataxel + ciszplatin + fluorouracil kombinációjának kedvez.

* g

Nem korrigált rétegzett log rang-próba ** Nem korrigált rétegzett lfoog rang-próba, többszörös összehasonlításra nem korrigálva

* r

** Khí-négyzet teszt, többszörös összehasonlításhoz nem korrigálva

N e

A - nem értelmezheztő

s

Gyermekek és seyrdülők

g

z Európayi Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a DOCET gAXEL ZENTIVA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma, nem kisseAjtes tüdőcarcinoma, prosztatacarcinoma, gyomorcarcinoma továbbá feji és nyaki carcinoma esetén, kivéve a II-es és III-as típusú kevéssé differenciált nasopharingealis carcinomát (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait daganatos betegeknél végzett I.f ázisú vizsgálatokban 2 20-115 mg/m -es adagolás mellett határozták meg. A docetaxel kinetikai profilja dózistól független, és a három eloszlási teres farmakokinetikai modellnek felel meg, az alfa fázisra 4 perces, a béta fázisra 36 perces, a gamma fázisra pedig 11,1 órás felezési idővel. A késői szakasz részben annak

tulajdonítható, hogy a docetaxel viszonylag lassan áramlik ki a perifériás eloszlási térből. Eloszlás 2 A 100 mg/m -es adag egyórás infúzióban történő alkalmazása után 3,7 mikrogramm/ml-es átlagos plazmacsúcsszintet kaptak, a megfelelő AUC pedig 4,6 óra×mikrogramm/ml volt. A teljes test clearance 2 medián értéke 21 l/h/m , a dinamikus egyensúlyi (steady state) megoszlási téré pedig 113 l volt. A teljestest-clearance interindividuális variabilitása megközelítőleg 50%-os volt. A docetaxel több mint 95%-ban kötődik a plazmafehérjékhez. Elimináció H 14 t árom daganatos betegnél végeztek vizsgálatot C-docetaxellel. A docetaxel a terc-butil-észter csoport citokróm P450 által mediált oxidatív metabolizmusát követően a vizelettel és a széklettel ürült. Hént napon elül a vizeletben és a székletben a beadott radioaktív mennyiség 6%-át, illetve 75%-át mutattzák ki. A radiaoaktív mennyiség mintegy 80%-a az első 48 órában a széklettel ürült egy fő inaktív mestabolit és

t g

ovábbi három inaktív metabolit formájában. Változatlan formában a gyógyszer csak naegyon kis mennyisége távozott.

m

Kölönleges betegcsoportok e

K é

or és nem d 577 beteg bevonásával végeztek a docetaxellel populációs farmakokinetikai analízist. A modell által becsült farmakokinetikai paramétekerek nagyon közel álltak az I. fázgisú vizsgálatok alapján becsült értékekhez. A docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait nem módnosította a beteg kora vagy neme.

e

Májkárosodás a is számú beteg (n = 23) esetében, akik enyhe, illetve kaözepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedtek (ALAT, ASAT  1,5x és az alkalikus foszzfatáz  2,5× nagyobb mint a normál érték felső határa) a teljes clearance átlagosan 27%-kal csökkeont (lásd 4.2 pont).

h

Folyadékretenció a nyhe vagy közepes fokú folyadékretenció esetén a docetaxel-clearance nem változott, súlyos folyadékretencióban szenvedő betegekrem vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre.

K a

ombinált kezelés g

r

oxorubicin f Kombinált kezelés eseténr a docetaxel nem befolyásolja a doxorubicin clearance-ét és a doxorubicinol (doxorubicin metabolit)e plazmaszintjét. A docetaxel, doxorubicin és ciklofoszfamid

f z

armakokinetikáját saz együttes alkalmazásuk nem befolyásolta.

y

K g

apecitabin ó A kapecitaybin és a docetaxel farmakokinetikai kölcsönhatására vonatkozó I. fázisú vizsgálat eredmé ngyei szerint a kapecitabin nem befolyásolja a docetaxel farmakokinetikai tulajdonságait (cma és AUCA), míg a docetaxel sem befolyásolja a kapecitabin fő metabolitja, az 5-DFUR farmakokinetikai tulajdonságait. Ciszplatin Ciszplatinnal kombinációban alkalmazva, a docetaxel clearance-e hasonló volt a monoterápiában mért értékhez. Röviddel a docetaxel infúzió után alkalmazott ciszplatin farmakokinetikai profilja hasonló a monoterápiában alkalmazott ciszplatin profiljával. Ciszplatin és 5-fluoruracil A docetaxel, ciszplatin és 5-fluoruracil kombinált alkalmazása 12, szolid tumoros betegnél, nem befolyásolta az egyes gyógyszerek farmakokinetikáját.

Prednizon és dexametazon A prednizolon farmakokinetikára gyakorolt hatását docetaxel alkalmazásakor 42 betegnél vizsgálták a szokásos dexametazon premedikáció mellett. Prednizolon Nem észlelték a prednizolonnak a docetaxel farmakokinetikájára gyakorolt hatását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A docetaxel karcinogén potenciálját nemvizsgálták. A docetaxel in vitro micronucleus és kromoszóma aberrációs próbákban a CHO-K1 sejtekben, és in vivo micronucleus teszt során egérben mutagénnek bizonyult. Az Ames-tesztben vagy a CHO/HGPRtT génmutációs assay-ben viszont nem váltott ki mutagén hatást. Ezek az eredmények összhangban n

á ű

llnak a docetaxel farmakológiai aktivitásával. z

s

A g

rágcsálókban végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt, a herékre gyakorolt nemkívánaetos hatások arra utalnak, hogy a docetaxel a férfiak nemzőképességét károsíthatja.

m

e

6 ly

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK é

d

6.1 Segédanyagok felsorolása e

g

Poliszorbát 80 n

V e

ízmentes etanol li Citromsav a

t

6 a

.2 Inkompatibilitások z

o

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt ghyógyszerekkel keverhető.

a

6 b

.3 Felhasználhatósági időtartam

m

B o

ontatlan injekciós üveg l 3 év a

Az injekciós üveg felnyitásaf oután inden injekciós üveg csrak egyszeri használatra alkalmas és felnyitás után azonnal felhasználandó. Amennyiben nem kerüle azonnal felhasználásra, a felbontás követő tárolási idő és a tárolási örülmények a felhsasználó felelőssége.

y

A g

z infúziós zósákhoz történő hozzáadást követően Mikrobiolóygiai szempontból, a feloldást / hígítást ellenőrzött, aszeptikus körülmények között kell elvégez ngi és a gyógyszerkészítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnal felhaAsználásra, a feloldást / hígítást követő tárolási idő és a tárolás körülménye a felhasználó felelőssége. A docetaxel infúziós oldatot ajánlás szerint hozzáadva az infúziós zsák tartalmához, az oldat 25C alatt tárolva 6 órán keresztül stabil marad. Hat órán belül fel kell használni (beleértve azt az egy órás időtartamot is, ameddig az intravénás infúzió beadása tart).

Az ajánlások szerint elkészített infúziós oldat felhasználás alatti fizikai és kémiai stabilitását PVCmentes infúziós zsákban, 2-8C között, 48 óráig tárolva igazolták. A docetaxel infúziós oldat túltelített, ezért idővel kikristályosodhat. Ha kristályok jelennek meg, az oldat nem használható tovább és megsemmisítendő.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

t

6 n

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése ű

z

8 ml koncentrátumot tartalmazó 15 ml-es átlátszó (I-es típusú) injekciós üveg kék alumíniums kupakkal

é g

s kék műanyag lepattintható védőlappal. e

m

Minden egyes doboz 1 db injekciós üveget tartalmaz.

e

N ly

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. é

d

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk g

n

A e

DOCETAXEL ZENTIVA daganatellenes szer, ezért a többlii potenciálisan toxikus vegyülethez hasonlóan a DOCETAXEL ZENTIVA oldat kezelése és elkaészítése során óvatosságra van szükség. esztyű használata javasolt. a

z

Amennyiben a DOCETAXEL ZENTIVA koncentráotum, vagy infúziós oldat érintkezésbe kerül a

b h

őrrel, akkor azt szappanos vízzel azonnal alapo san le kell mosni. Amennyiben a DOCETAXEL ZENTIVA koncentrátum, vagy infúziós oldat aérintkezésbe kerül a nyálkahártyákkal, akkor azokat ízzel azonnal alaposan le kell mosni.

m

z infúziós oldat elkészítése

N a

E használjon egyéb olyan docgetaxel tartalmú gyógyszerkészítményt ezzel a gyógyszerrel együtt

(DOCETAXEL ZENTIVA 16r0 mg/8 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz, mely csak 1 injekciós

ü o

veget tartalmaz), mely 2 dfb injekciós üvegből áll (koncentrátum és oldószer).

r

A DOCETAXEL ZENeTIVA 160 mg/8 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátumot NEM

s z

zükséges oldószersrel előzetesen feloldani, a készítmény készen áll az infúzióhoz történő direkt

hozzáadásra. y

g

inden egyes injekciós üveg egyszeri felhasználásra alkalmas és azonnal fel kell használni.

g

AmeAnnyiben az injekciós üvegeket hűtve tárolják, a szükséges mennyiségű DOCETAXEL ZENTIVA koncentrátum oldatos infúzióhoz készítményt felhasználás előtt 5 percig tartsa 25°C alatt. Szükséges lehet több DOCETAXEL ZENTIVA oldatos infúzióhoz való koncentrátum alkalmazása a szükséges adag beadásához. Aszeptikus körülmények között, kalibrált 21G tűvel ellátott fecskendővel vegye ki a DOCETAXEL ZENTIVA oldatos infúzióhoz való koncentrátum szükséges mennyiségét.

A „DOCETAXEL ZENTIVA 160 mg/8 ml”-tartalmazó injekciós üvegben a docetaxel

koncentrációja 20 mg/ml.

A DOCETAXEL ZENTIVA oldatos infúzióhoz való koncentrátumot 5%-os glükóz oldatot vagy 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúziót tartalmazó 250 ml-es infúziós zsákba vagy palackba kell injektálni egyszeri injektálással (egy beszúrással).

Amennyiben 200 mg-nál nagyobb docetaxel adag szükséges, alkalmazzon nagyobb infúziós térfogatot annak érdekében, hogy a 0,74 mg/ml docetaxel koncentrációt ne haladja meg. Az infúziós zsákban vagy palackban lévő infúziós oldatot kézzel, ringató mozdulatokkal össze kell keverni. Az infúziós zsákban lévő oldatot 25°C alatt tárolva, 6 órán belül fel kell használni, melybe beleértendő az 1 órás időtartam amíg a beteg az infúziót kapja. Mint minden parenterális készítményt, a DOCETAXEL ZENTIVA infúziós oldatot használat előtt szabad szemmel ellenőrizni kell. Amennyiben az oldat kicsapódást tartalmaz, meg kell semmisíteni.

t

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre n

v ű

onatkozó előírások szerint kell végrahajtani z

s

g

7 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

m

Zentiva k.s. e

U ly

kabelovny 130 é 102 37 Prague 10 d Csehország e

g

n

8 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁlMiA

a

E t

U/1/07/384/005 a

z

o

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGE DhÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA a

b

A forgalomba hozatali engedély első kiamdásának dátuma: 2007. április 20.

A o

forgalomba hozatali engedély legultóbbi megújításának dátuma: 2012. április 20.

a

10. A SZÖVEG ELLENfŐoRZÉSÉNEK DÁTUMA

r

A gyógyszerről részleztes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.eusropa.eu) található.

y

g

y

g

A