Dovato 50 mg/300 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dovato 50 mg/300 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

50 mg dolutegravirt (dolutegravir-nátrium formájában) és 300 mg lamivudint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Fehér, ovális, bikonvex, kb. 18,5 × 9,5 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán „SV 137” bevésettel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dovato felnőttek és 12 évesnél idősebb, legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők 1-es típusú humán immunhiány-vírus (HIV-1) fertőzésének kezelésére javallott, akiknél nem ismert vagy nem feltételezhető integrázgátló gyógyszercsoporttal vagy lamivudinnal szembeni rezisztencia (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Dovato-t HIV-fertőzés kezelésében tapasztalt orvosnak kell rendelnie. Adagolás Felnőttek, gyermekek és serdülők (12 évesnél idősebb, legalább 40 kg testtömegűek) A Dovato ajánlott dózisa felnőtteknek, gyermekeknek és serdülőknek egy 50 mg/300 mg-os tabletta naponta egyszer. Dózismódosítás A dolutegravir különálló gyógyszerként is rendelkezésre áll, amennyiben a dózismódosítás gyógyszergyógyszer kölcsönhatás miatt indokolt (pl. rifampicin, karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin, fenobarbitál, orbáncfű, etravirin (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül), efavirenz, nevirapin vagy tipranavir/ritonavir, lásd 4.4 és 4.5 pont). Ezekben az esetekben az orvosnak át kell tanulmányoznia az önálló dolutegravir gyógyszer alkalmazási előírását. Kihagyott adagok Ha a beteg elmulasztotta bevenni a Dovato egy adagját, akkor be kell vennie a Dovato-t amilyen hamar lehetséges, feltéve, hogy a következő adag bevétele nem 4 órán belül esedékes. Ha a következő adag 4 órán belül esedékes, a betegnek nem kell bevennie a kihagyott adagot, hanem folytatnia kell a szokásos adagolási rendet. Idősek A Dovato 65 éves és ennél idősebb betegeknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás A Dovato alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik kreatinin clearence-e ˂ 30 ml/perc (lásd 5.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. A lamivudin expozíció azonban szignifikánsan megnő azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance nem éri el az 50 ml/perc értéket (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh A vagy B stádium) szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Nem állnak rendelkezésre adatok súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegekről, ezért ennél a betegcsoportnál a Dovato elővigyázattal alkalmazandó (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Dovato biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Dovato táplálékkal együtt vagy anélkül egyaránt bevehető (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Olyan szűk terápiás tartományú gyógyszerekkel történő egyidejű alkalmazás, amelyek szubsztrátjai a szerves kation transzporter (OCT) 2-nek, beleértve többek között a fampridint (amely dalfampridin néven is ismert, lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Túlérzékenységi reakciók A dolutegravirral kapcsolatban túlérzékenységi reakciókat jelentettek bőrkiütéssel, nem specifikus tünetekkel és néha szervi diszfunkcióval, beleértve a súlyos májreakciókat. A Dovato és egyéb gyanús gyógyszerek adását azonnal abba kell hagyni, ha túlérzékenységi reakciók jelei vagy tünetei alakulnak ki (a teljesség igénye nélkül: súlyos bőrkiütés vagy az emelkedett májenzimszintekkel kísért bőrkiütés, láz, általános rossz közérzet, fáradtság, izom- vagy ízületi fájdalmak, hólyagos kiütések a bőrön, szájüregi elváltozások, conjunctivitis, arcoedema, eosiniphilia, angiooedema). A klinikai állapotot, beleértve a máj aminotranszferáz- és a bilirubin-szinteket, rendszeres ellenőrzés alatt kell tartani. A túlérzékenységi reakciók kialakulását követően a Dovato vagy más gyanús hatóanyag szedésének abbahagyását illető késlekedés életveszélyes allergiás reakciókhoz vezethet. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipidek és a testtömeg esetén egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Májbetegség A krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő és kombinált antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél fokozott a májat érintő súlyos és potenciálisan fatális kimenetelű mellékhatások kockázata.

A hepatitis B vagy C egyidejű antivirális kezelése esetén ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is figyelembe kell venni. A Dovato lamivudint is tartalmaz, amely hepatitis B ellen hatásos. A dolutegravirnak nincs ilyen hatása. A lamivudin-monoterápiában általában nem tekinthető megfelelő kezelésnek a hepatitis B ellen, mivel a hepatitis B elleni rezisztencia kialakulásának kockázata nagy. A Dovato hepatitis B társfertőzésben szenvedő betegeknél történő alkalmazása esetén ezért általában szükség van kiegészítő antivirális kezelésre. Figyelembe kell venni a terápiás irányelveket. Ha a Dovato-kezelést leállítják hepatitis B-vel is fertőzött betegeknél, ajánlatos mind a májfunkciós tesztek, mind a HBV replikáció markerek időszakonkénti ellenőrzése, mivel a lamivudin megvonása a hepatitis akut exacerbatióját okozhatja. Azoknál a betegeknél, akiknél már előzetesen kialakult májműködési zavar, beleértve a krónikus aktív hepatitis-t, nagyobb gyakorisággal jelentkeznek májfunkció-rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés során, és ezért állapotukat a szokásos módon kell ellenőrizni. Ha az ilyen betegek májbetegségének rosszabbodása tapasztalható, mérlegelni kell a kezelés megszakítását vagy leállítását. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a Cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia (amit gyakran PCP-nek neveznek). Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették immunreaktiváció esetén, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak. Az immun-rekonstitúciós szindrómával összhangban a májfunkciós értékek emelkedését figyelték meg egyes hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél a dolutegravir-kezelés kezdetén. Hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél ajánlott a májfunkciós értékek rendszeres ellenőrzése (lásd a „Májbetegség” című szakaszt korábban ebben a pontban, valamint lásd még 4.8 pont). Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid és nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások hematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (izomtónus-fokozódás, görcsroham, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid és nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki.

Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok alkalmazását, a bifoszfonátokat, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Opportunista fertőzések A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a dolutegravir, lamivudin vagy bármely más antiretrovirális kezelés nem gyógyítja meg a HIV-fertőzést, és továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések és a HIV-fertőzés egyéb szövődményei. Ezért a betegeket az ilyen szövődményes HIV-betegségek kezelésében jártas orvos gondos megfigyelése alatt kell tartani. Alkalmazása közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő egyéneknél Azoknál a Dovato-t kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, 1,6–3,3-szor magasabb lamivudin-expozíció (AUC) fordulhat elő, mint azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e ≥ 50 ml/perc. A biztonságosságra vonatkozóan nincsenek, olyan randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó adatok, amelyekben a Dovato-t és az egyes hatóanyagokat olyan betegeknél hasonlították össze, akiknek a kreatinin clearance-e 30 és 49 ml/perc között volt, és akik módosított lamivudin-dózist kaptak. A lamivudin eredeti regisztrációs vizsgálataiban, amikor zidovudinnal kombinálva alkalmazták, a magasabb lamivudin-expozíciókhoz magasabb arányú hematológiai toxicitás (neutropenia és anaemia) társult, azonban a kezelés neutropenia vagy anaemia miatti megszakítása mind a két esetben < 1% volt. Egyéb lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatások (például emésztőrendszeri és májbetegségek) is előfordulhatnak. Azoknál a Dovato-t kapó betegeknél, akiknek a kreatinin clearance-e tartósan 30 és 49 ml/perc között van, ellenőrizni kell a lamivudinnal összefüggésbe hozható mellékhatásokat, különösen a hematológiai toxicitásokat. Újonnan kialakuló vagy súlyosbodó neutropenia vagy anaemia esetén a lamivudin dózisának módosítása javasolt, a lamivudin alkalmazási előírásában foglaltak szerint, ami a Dovato-val nem érhető el. A Dovato alkalmazását fel kell függeszteni, és a kezelési séma kialakításához az egyes hatóanyagokat külön-külön kell alkalmazni. Gyógyszerkölcsönhatások A dolutegravir ajánlott dózisa naponta kétszer 50 mg, rifampicinnel, karbamazepinnel, oxkarbazepinnel, fenitoinnal, fenobarbitállal, közönséges orbáncfűvel, etravirinnel (hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül), efavirenzzel, nevirapinnal vagy tipranavir/ritonavirrel történő egyidejű alkalmazás esetén (lásd 4.5 pont). A Dovato nem adható egyidejűleg polivalens kationt tartalmazó savlekötőkkel. A polivalens kationt tartalmazó savlekötőket 2 órával a Dovato bevétele után vagy 6 órával az előtt javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). Étkezés közben a Dovato és a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó táplálék-kiegészítő vagy multivitamin készítmények egyidejűleg bevehetők. Ha a Dovato éhgyomorra kerül bevételre, a kalciumot, vasat vagy magnéziumot tartalmazó táplálék-kiegészítő vagy multivitamin készítményeket 2 órával a Dovato bevétele után vagy 6 órával az előtt javasolt bevenni (lásd 4.5 pont). A dolutegravir növeli a metformin koncentrációját. A Dovato és a metformin egyidejű alkalmazásának megkezdésekor és befejezésekor a glikémiás kontroll fenntartása érdekében mérlegelni kell a metformin dózisának módosítását (lásd 4.5 pont). A metformin a vesén át ürül, így a Dovato-val való egyidejű alkalmazás esetén fontos a vesefunkció rendszeres ellenőrzése. Ez a kombináció fokozhatja a tejsavas acidosis kockázatát közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (3a stádiumú, 45–

59 ml/perc kreatinin clearance) betegeknél, így óvatosság ajánlott. Nyomatékosan javasolt mérlegelni a metformin dózisának csökkentését. A Dovato kladribinnel történő együttadása nem javasolt (lásd 4.5 pont). A Dovato nem szedhető dolutegravirt, lamivudint vagy emtricitabint tartalmazó egyéb gyógyszerekkel, kivéve amikor gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás miatt a dolutegravir dózismódosítására van szükség (lásd 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat a Dovato-val. A Dovato dolutegravirt és lamivudint tartalmaz, így az ezen hatóanyagokkal kapcsolatban megállapításra került bármely kölcsönhatás releváns a Dovato-ra nézve. Nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás a dolutegravir és lamivudin között. Más gyógyszerek hatása a dolutegravir és a lamivudin farmakokinetikájára A dolutegravir főként az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 által katalizált metabolizmus útján ürül. A dolutegravir egyúttal az UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-glikoprotein (Pgp) és az emlő carcinoma rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátja is. Ezért a Dovato és az egyéb, az UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 és/vagy Pgp-t gátló gyógyszerek együttadása esetén a dolutegravir plazmakoncentrációja megnövekedhet. Azok a gyógyszerek, amelyek ezen enzimeket vagy transzportereket indukálják, csökkenthetik a dolutegravir plazmakoncentrációját és a dolutegravir terápiás hatását. A dolutegravir abszorpcióját egyes, fém-kationt tartalmazó savlekötő gyógyszerek és táplálékkiegészítő csökkentik (lásd 1. táblázat). A lamivudin a vesén keresztül ürül. A lamivudin vizeletbe történő aktív renális szekréciója az OCT2-n, illetve a multidrug és toxin extrúziós transzportereken (MATE1 és MATE2-K) keresztül zajlik. A trimetoprim (ezen transzporterek gátlója) kimutathatóan növeli a lamivudin plazmakoncentrációját, azonban az így bekövetkező növekedés nem volt klinikailag jelentős (lásd

1. táblázat). A dolutegravir az OCT2 és MATE1 gátlója, ugyanakkor egy több vizsgálatot összesítő

analízis alapján a lamivudin koncentrációk hasonlóak voltak dolutegravirral történő együttadáskor vagy anélkül, amely arra utal, hogy a dolutegravirnak in vivo nincs releváns hatása a lamivudin expozíciójára. A lamivudin szubsztrátja a OCT1 hepatikus update transzporternek is. Mivel a máj útján történő elimináció csekély szerepet játszik a lamivudin clearance-ében, nem valószínű, hogy az OCT1-gátlás útján történő gyógyszerkölcsönhatások klinikailag jelentősek lennének. Bár a lamivudin in vitro a BCRP és a Pgp szubsztrátja, a lamivudin magas abszolút biohasznosulását tekintve (lásd 5.2 pont) ezen efflux transzporterek inhibitorai nem valószínű, hogy klinikailag jelentős hatást gyakorolnának a lamivudin koncentrációira. A dolutegravir és a lamivudin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára In vivo a dolutegravir nem gyakorolt hatást a midazolámra, amely a CYP3A4 aktivitás egy tesztvegyülete. Az in vivo és/vagy in vitro adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek valamelyik jelentősebb enzim vagy transzporter (mint például a CYP3A4, CYP2C9 és Pgp) szubsztrátjai (további információért lásd az 5.2 pontot). In vitro a dolutegravir gátolja az OCT2 és MATE1 renális transzportereket. In vivo a kreatinin clearance 10-14%-os (a szekréciós frakció OCT2- és MATE1-transzport függő) csökkenését figyelték meg betegeknél. In vivo a dolutegravir emelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása függ az OCT2-től, illetve a MATE1-től (pl. fampridin [dalfampridin néven is ismert], metformin) (lásd 1. táblázat és 4.3 pont).

A dolutegravir in vitro gátolta az (OAT)1 és OAT3 renalis szerves anion uptake transzportereket. Az OAT-szubsztrát tenofovir in vivo farmakokinetikájára gyakorolt hatás hiánya alapján nem valószínű az OAT1 in vivo gátlása. Az OAT3 gátlását nem tanulmányozták in vivo. A dolutegravir megnövelheti azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek kiválasztódása az OAT3-tól függ. In vitro a lamivudin gátolta az OCT1-t és OCT2-t, ennek klinikai jelentősége nem ismert. Egyes kiválasztott antiretrovirális és nem antiretrovirális gyógyszerekkel fennálló igazolt és elméletileg várható kölcsönhatások az 1. táblázatban kerülnek felsorolásra. Kölcsönhatás táblázat A dolutegravir, lamivudin és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek kölcsönhatásai az 1. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedés jelölése „↑”, a csökkenésé „↓”, a változatlanságé „↔”, a koncentráció-idő görbe alatti területé „AUC”, a maximális megfigyelt plazmakoncentrációé „Cmax”, míg az adagolási intervallum végén mért koncentrációé „C”). A táblázat nem tekinthető teljesnek, de reprezentatív a vizsgált gyógyszercsoportokra.

1. táblázat: Gyógyszerkölcsönhatások

Gyógyszerek terápiás Kölcsönhatás Az együttes alkalmazásra vonatkozó

területek szerinti A változás mértani ajánlások

felsorolásban átlaga (%)

Antiretrovirális gyógyszerek

Nem nukleozid reverz transzkriptázgátlók Etravirin (hatásfokozóval Dolutegravir  A hatásfokozóval kiegészített kiegészített proteázgátlók AUC  71% proteázgátlók nélkül adott etravirin nélkül) / dolutegravir csökkentette a dolutegravir Cmax  52% plazmakoncentrációját. A dolutegravir Cτ  88% ajánlott dózisa naponta kétszer 50 mg hatásfokozóval kiegészített Etravirin  proteázgátlók nélkül adott etravirin (UGT1A1 és CYP3A egyidejű alkalmazása esetén. Mivel a enzimek indukciója) Dovato fix dózisú tabletta, a hatásfokozóval kiegészített proteázgátlók nélkül adott etravirin egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Dovato után (különálló dolutegravir készítmény rendelkezésre áll ehhez a dózismódosításhoz, lásd 4.2 pont). Lopinavir + ritonavir + etravirin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. / dolutegravir AUC  11% Cmax  7% Cτ  28% Lopinavir  Ritonavir  Etravirin 

Darunavir + ritonavir + etravirin Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. / dolutegravir AUC  25% Cmax  12% C  36% Darunavir  Ritonavir  Etravirin  Efavirenz/ dolutegravir Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisa AUC  57% efavirenzzel történő együttadás esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Cmax  39% Dovato fix dózisú tabletta, az efavirenz Cτ  75% egyidejű alkalmazásának időtartama alatt egy kiegészítő 50 mg-os Efavirenz  (korábbi dolutegravir tablettát kell szedni, kb. kontrollok) 12 órával a Dovato után (különálló (UGT1A1 és CYP3A dolutegravir készítmény rendelkezésre enzimek indukciója) áll ehhez a dózismódosításhoz, lásd 4.2 pont). Nevirapin/ dolutegravir Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisa

(Nem vizsgálták; hasonló	nevirapinnal való együttadás esetén
expozíció csökkenés	naponta kétszer 50 mg. Mivel a
várható az indukció	Dovato fix dózisú tabletta, a nevirapin
következtében, mint amit	egyidejű alkalmazásának időtartama
az efavirenzzel figyeltek	alatt egy kiegészítő 50 mg-os
meg.)	dolutegravir tablettát kell szedni, kb.

12 órával a Dovato után (különálló dolutegravir készítmény rendelkezésre áll ehhez a dózismódosításhoz, lásd 4.2 pont). Rilpivirin/ dolutegravir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  12% Cmax  13% Cτ  22% Rilpivirin  Nukleozid típusú reverz transzkriptázgátlók (NRTI-k) Tenofovir-dizoproxil Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges, ha a AUC  1% Dovato-t tenofovirral, didanozinnal, sztavudinnal vagy zidovudinnal együtt Cmax  3% adják. Cτ  8% Tenofovir  A Dovato emtricitabint tartalmazó gyógyszerekkel kombinációban Emtricitabin, didanozin, A kölcsönhatást nem történő alkalmazása nem ajánlott, sztavudin, tenofovir, vizsgálták mivel mind a lamivudin (a alafenamid, zidovudin Dovato-ban), mind pedig az emtricitabin citidin-analógok (azaz intracelluláris interakciók kockázata áll fenn), lásd 4.4 pont.

Proteázgátlók Atazanavir/ dolutegravir Dolutegravir Dózismódosítás nem szükséges. AUC  91% Cmax  50% Cτ  180% Atazanavir  (korábbi kontrollok) (UGT1A1 és CYP3A enzimek gátlása) Atazanavir+ritonavir/ Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. dolutegravir AUC  62% Cmax  34% Cτ  121% Atazanavir  Ritonavir  Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisa dolutegravir AUC  59% tipranavir/ritonavir kombinációval való együttes alkalmazás esetén Cmax  47% naponta kétszer 50 mg. Mivel a Cτ  76% Dovato fix dózisú tabletta, a tipranavir/ritonavir egyidejű Tipranavir  alkalmazásának időtartama alatt egy Ritonavir  kiegészítő 50 mg-os dolutegravir (UGT1A1 és CYP3A tablettát kell szedni, kb. 12 órával a enzimek indukciója) Dovato után (különálló dolutegravir készítmény rendelkezésre áll ehhez a dózismódosításhoz, lásd 4.2 pont). Fozamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir  A fozamprenavir/ritonavir kombináció dolutegravir AUC  35% csökkenti a dolutegravir koncentrációját, de III. fázisú Cmax  24% vizsgálatokban ez nem eredményezett Cτ  49% csökkent hatásosságot. Dózismódosítás nem szükséges. Fozamprenavir  Ritonavir  (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója) Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. dolutegravir AUC  4% Cmax  0% C24  6% Lopinavir  Ritonavir  Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. dolutegravir AUC  22% Cmax  11% C24  38% Darunavir  Ritonavir  (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója)

Egyéb antivirális gyógyszerek

Daklataszvir/dolutegravir Dolutegravir  A daklataszvir nem változtatta meg a AUC  33% dolutegravir plazmakoncentrációját Cm  29% klinikailag jelentős mértékben. A ax C  45% dolutegravir nem változtatta meg a Daklatazvir  daklatazvir plazmakoncentrációját. Dózismódosítás nem szükséges. Ledipaszvir/ szofoszbuvir/ lamivudin  Dózismódosítás nem szükséges. lamivudin (abakavirral) ledipaszvir  szofoszbuvir  Szofoszbuvir/ velpataszvir/ dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. dolutegravir szofoszbuvir  velpataszvir  Ribavirin Interakciós vizsgálatokat Dózismódosítás nem szükséges. nem végeztek. Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem valószínű.

Fertőzés elleni gyógyszerek

Trimetoprim/ szulfametoxazol Lamivudin: Dózismódosítás nem szükséges. (ko-trimoxazol)/ lamivudin AUC  43% (160 mg/800 mg naponta Cm  7% ax egyszer 5 napig/ 300 mg egyszeri adag) Trimetoprim: AUC  Szulfametoxazol: AUC  (szerves kation transzporter gátlás)

Antimikobakteriális gyógyszerek

Rifampicin/ dolutegravir Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisa AUC  54% rifampicinnel való együttes alkalmazás esetén naponta kétszer 50 mg. Mivel a Cmax  43% Dovato fix dózisú tabletta, a rifampicin Cτ  72% egyidejű alkalmazásának időtartama (UGT1A1 és CYP3A alatt egy kiegészítő 50 mg-os enzimek indukciója) dolutegravir tablettát kell szedni, kb. 12 órával a Dovato után (különálló dolutegravir készítmény rendelkezésre áll ehhez a dózismódosításhoz, lásd 4.2 pont). Rifabutin/ dolutegravir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  5% Cmax  16% Cτ  30% (UGT1A1 és CYP3A enzimek indukciója)

Antikonvulzív szerek

Karbamazepin/ dolutegravir Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisa naponta AUC  49% kétszer 50 mg ezekkel a metabolizmust Cm  33% indukáló gyógyszerekkel történő ax C  73% együttes alkalmazás esetén. Mivel a

Fenobarbitál/ dolutegravir	Dolutegravir 	Dovato fix dózisú tabletta, az ezekkel a
Fenitoin/ dolutegravir	(Nem vizsgálták;	metabolizmust indukáló
Oxkarbazepin/ dolutegravir	csökkenés várható az	gyógyszerekkel történő együttes

UGT1A1 és a CYP3A	alkalmazás időtartama alatt egy
enzimindukció miatt, a	kiegészítő 50 mg-os dolutegravir
karbamazepinnél	tablettát kell szedni, kb. 12 órával a
megfigyelthez hasonló	Dovato után (különálló dolutegravir
csökkenés várható.)	készítmény rendelkezésre áll ehhez a

dózismódosításhoz, lásd 4.2 pont).

Antihisztaminok (hisztamin H2 receptor antagonisták)

Ranitidin Interakciós vizsgálatokat Dózismódosítás nem szükséges. nem végeztek. Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem valószínű. Cimetidin Interakciós vizsgálatokat Dózismódosítás nem szükséges. nem végeztek. Klinikailag jelentős kölcsönhatás nem valószínű.

Citotoxikumok

Kladribin/ lamivudin Interakciós vizsgálatokat A Dovato és a kladribin együttes nem végeztek. alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). A lamivudin in vitro gátolja a kladribin intracelluláris foszforilációját, amely klinikai körülmények között történő együttadásuk esetén a kladribin hatásvesztésének esetleges kockázatához vezet. Egyes klinikai megfigyelések szintén alátámasztják a lamivudin és a kladribin esetleges kölcsönhatását.

Egyéb gyógyszerek

Szorbit Szorbit oldat (3,2 g, 10,2 g, 300 mg lamivudin Amikor csak lehetséges, kerülendő a 13,4 g)/lamivudin belsőleges oldat, egyszeri Dovato hosszú távú egyidejű adag alkalmazása szorbitot vagy egyéb, ozmotikus hatású polialkoholt vagy Lamivudin: monoszacharid cukoralkoholt AUC  14%, 32%, 36% tartalmazó gyógyszerekkel (pl. xilit, C  28%, 52%, 55% mannit, laktit, maltit). Amennyiben a max hosszabb ideig tartó egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, mérlegelendő a HIV-1 vírusterhelés gyakoribb monitorozása. Kálium csatorna-blokkolók

Fampridin (dalfampridin néven Fampridin  A dolutegravirral történő egyidejű is ismert)/dolutegravir alkalmazás potenciálisan görcsrohamokat okozhat az OCT2 transzporter gátlása miatt megemelkedő fampridin plazmakoncentráció következtében, az egyidejű alkalmazást nem vizsgálták. A fampridin Dovato-val történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Savlekötők és táplálék-kiegészítők Magnézium/ alumínium- Dolutegravir  A magnézium/alumínium tartalmú tartalmú savlekötők/ AUC  74% savlekötők a Dovato-tól időben jól dolutegravir elkülönítve szedendők (legalább Cmax  72% 2 órával utána vagy 6 órával előtte). (Komplexképzés a polivalens ionokkal) Kalciumpótló készítmények/ Dolutegravir  - Étkezés közben bevehető egyidejűleg dolutegravir (éhgyomorra AUC  39% a Dovato és a kalciumot, vasat vagy történő bevétel) C  37% magnéziumot tartalmazó táplálékmax kiegészítő vagy multivitamin C24  39% készítmények. (Komplexképzés a

• Ha a Dovato éhgyomorra kerül

polivalens ionokkal) bevételre, az ilyen készítményeket Vaspótló készítmények/ Dolutegravir  legalább 2 órával a Dovato bevétele dolutegravir (éhgyomorra AUC  54% után vagy legalább 6 órával az előtt történő bevétel) Cmax  57% javasolt bevenni. C24  56% (Komplexképzés a A hivatkozott dolutegravir-expozíció polivalens ionokkal) csökkenéseket a dolutegravir és ezen Multivitaminok (kalcium- vas- Dolutegravir  készítmények éhgyomorra történő és magnézium-tartalmúak)/ AUC  33% bevételekor figyelték meg. Teli dolutegravir (éhgyomorra Cmax  35% gyomor esetén a kalcium vagy történő bevétel) C24  32% vaspótlókkal történt egyidejű bevétel (Komplexképzés a esetén az expozíció változását a polivalens ionokkal) táplálékhatás módosította, ennek hatására az expozíció hasonló volt, mint a dolutegravir éhgyomorra történő bevételekor észlelt. Protonpumpa-gátlók Omeprazol Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. Kortikoszteroidok Prednizon/ dolutegravir Dolutegravir  Dózismódosítás nem szükséges. AUC  11% Cmax  6% Cτ  17%

Antidiabetikumok Metformin/ dolutegravir Metformin  A glikémiás kontroll fenntartása

Dolutegravir 	érdekében mérlegelendő a metformin
Ha naponta egyszer	dózisának módosítása a Dovato-val
50 mg dolutegravirral	történő együttes alkalmazás kezdetén

és abbahagyásakor. Közepesen súlyos együtt alkalmazzák: vesekárosodásban szenvedő Metformin betegeknél mérlegelni kell a AUC  79% metformin dózisának módosítását a Cmax  66% Dovato-val történő egyidejű Ha naponta kétszer 50 mg alkalmazás esetén, a tejsavas acidosis dolutegravirral együtt kockázatának fokozódása miatt, a alkalmazzák: metformin-koncentráció emelkedése Metformin következtében (lásd 4.4 pont). AUC  145% Cmax  111% Gyógynövénykészítmények Közönséges orbáncfű/ Dolutegravir  A dolutegravir ajánlott dózisa naponta dolutegravir (Nem vizsgálták; kétszer 50 mg közönséges orbáncfűvel

csökkenés várható az	történő együttes alkalmazás esetén.
UGT1A1 és a CYP3A	Mivel a Dovato fix dózisú tabletta, a
enzimindukció miatt, a	közönséges orbáncfű egyidejű
karbamazepinnél	alkalmazásának időtartama alatt egy
megfigyelthez hasonló	kiegészítő 50 mg-os dolutegravir
csökkenés várható.)	tablettát kell bevenni, kb. 12 órával a

Dovato után (különálló dolutegravir készítmény rendelkezésre áll ehhez a dózismódosításhoz, lásd 4.2 pont). Orális fogamzásgátlók Etinilösztradiol (EE) és A dolutegravir hatása: A dolutegravir nem gyakorolt norgesztromin (NGMN)/ EE  farmakodinámiás hatást a luteinizáló dolutegravir AUC  3% hormonra (LH), a folliculus stimuláló hormonra (FSH) és a progeszteronra. Cmax  1% Nem szükséges az orális A dolutegravir hatása: fogamzásgátlók dózismódosítása Dovato-val való együttes alkalmazás NGMN  esetén. AUC  2% Cmax  11% Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Dovato klinikailag indokolt esetben alkalmazható terhesség alatt. A dolutegavir terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. A lamivudin terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. Ennek a kettős kombinációnak terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre.

A dolutegravir + lamivudin kettős kombinációjú protokoll szerinti kezelés hatásosságát és biztonságosságát terhességben nem vizsgálták. Két nagy, Botswanában (Tsepamo) és Szváziföldön végzett, terhességi kimenetelekre vonatkozó surveillance vizsgálatból származó adatok (több mint 14 000 terhességi kimenetel), valamint egyéb források sem utalnak, a velőcsőzáródási rendellenességek kockázatának növekedésére a dolutegravirexpozíciót követően. A velőcsőzáródási rendellenesség az átlag populációban 1000 élveszületésből 0,5–1 esetben fordul elő (0,05–0,1%). A Tsepamo-vizsgálat adatai nem mutatnak szignifikáns különbséget a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciájában (0,11%) a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 9400 expozíció), a fogantatáskor dolutegravirt nem tartalmazó antiretrovirális kezelésben részesült (0,11%), és a nem HIV-fertőzött (0,07%) anyák csecsemői között. A Szváziföldön végzett vizsgálat adatai szerint a velőcsőzáródási rendellenességek prevalenciája (0,08%) azonos volt a fogantatáskor dolutegravir-kezelésben részesült (több mint 4800 expozíció), és a nem HIV-fertőzött (0,08%) anyák csecsemői között. Az antiretrovirális kezelés terhességi regiszter (APR) több mint 1000 olyan terhességre vonatkozó adatai, ahol az első trimeszterben dolutegravirt alkalmaztak, valamint 1000 olyan terhességre vonatkozó adatai, ahol az első trimeszterben lamivudint alkalmaztak nem utalnak a súlyos fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára, az általános populációhoz vagy a HIV-fertőzött nőkhöz képest. A dolutegravir + lamivudin kombináció terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek APR adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Az állatokon dolutegravirral végzett reproduktív toxikológiai vizsgálatok során nem azonosítottak a fejlődésre gyakorolt káros következményeket, ideértve a velőcsőzáródási rendellenességet is (lásd 5.3 pont). A dolutegravir embernél átjut a placentán. HIV-fertőzött terhes nőknél a dolutegravir-koncentráció medián értéke kb. 1,3-szer magasabb volt a köldökzsinórban, mint az anyai perifériás plazmában. Kimutatták, hogy embereknél a lamivudin átjut a placentán. Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre gyakorolt hatásairól. A lamivudin állatokon végzett vizsgálatokban a korai embrionális elhullás növekedését okozta nyulakban, patkányokban azonban nem (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek alapján a lamivudin gátolhatja a sejtek DNS replikációját (lásd 5.3 pont). Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége nem ismert. Mitokondriális diszfunkció A nukleozid- és nukleotid-analógok in vitro és in vivo bizonyítottan különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak. Beszámoltak mitokondriális diszfunkcióról olyan HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid-analóg expozíciónak voltak kitéve (lásd 4.4 pont). Szoptatás A dolutegravir kis mennyiségben átjuthat az anyatejbe (az anyatejben és az anyai plazmában mért dolutegravir-koncentráció aránya (medián érték) 0,033). Nem áll rendelkezésre elegendő információ a dolutegravir újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatásáról. Több mint 200, HIV-fertőzés miatt kezelt anya/gyermek pár vizsgálata alapján a lamivudin

szérumkoncentrációja a HIV miatt kezelt anyák szoptatott csecsemőinél nagyon alacsony (az anyai szérumszint kevesebb mint 4%-a), és folyamatosan csökken, így amikor a szoptatott csecsemők elérik a 24 hetes kort, már nem kimutatható. Nem állnak rendelkezésre adatok a lamivudin három hónaposnál fiatalabb csecsemők esetében történő biztonságos alkalmazásáról. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Nem állnak rendelkezésre adatok a dolutegravir vagy a lamivudin férfiak, illetve nők termékenységére gyakorolt hatásáról. Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a dolutegravirnak vagy a lamivudinnal nincs hatása a hímek és a nőstények termékenységére (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Dovato-nak nincs vagy csak elhanyagolható mértékben van hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy szédülést és álmosságot jelentettek a dolutegravir alkalmazása során. A beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek mérlegelése során szem előtt kell tartani a beteg klinikai állapotát és a Dovato mellékhatásprofilját.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (3%), hasmenés (2%), hányinger (2%) és álmatlanság (2%) voltak. A dolutegravirral összefüggésben jelentett legsúlyosabb mellékhatás a túlérzékenységi reakció volt, amely magában foglalta a bőrkiütést és a súlyos, májat érintő mellékhatásokat (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból származó mellékhatások szervrendszerenként és az abszolút gyakoriság szerint vannak felsorolva a

1. táblázatban. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 –  1/10), nem

gyakori ( 1/1000 –  1/100), ritka (≥ 1/10 000 –  1/1000), nagyon ritka ( 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat: A Dovato-val kapcsolatos mellékhatások táblázatos összefoglalása a Dovato-val

és az egyes összetevőivel végzett klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba

hozatalt követő tapasztalatok alapján

Gyakoriság Mellékhatás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:

Nem gyakori: neutropenia, anaemia, thrombocytopenia

Nagyon ritka: tiszta vörösvértest aplasia

1 Nem ismert sideroblastos anaemia

Immunrendszeri betegségek és tünetek:

Nem gyakori: túlérzékenység (lásd 4.4 pont), immunreaktivációs szindróma (lásd 4.4 pont)

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:

Nagyon ritka: tejsavas acidosis

Pszichiátriai kórképek:

Gyakori: depresszió, szorongás, álmatlanság, szokatlan álmok

Nem gyakori: öngyilkossági gondolatok*, öngyilkossági kísérlet*, pánikroham

• különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében

depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel.

Ritka: befejezett öngyilkosság*

• különösen olyan betegeknél, akik kórtörténetében

depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel.

Idegrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori:	fejfájás
Gyakori:	szédülés, álmosság
Nagyon ritka:	perifériás neuropathia, paraesthesia

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:

Nagyon gyakori:	hányinger, hasmenés
Gyakori:	hányás, flatulencia, hasi fájdalmak/ diszkomfortérzés
Ritka:	pancreatitis

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:

Gyakori: glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)- és/vagy glutamátoxálacetát-transzamináz (GOT)-szint emelkedése

Nem gyakori: hepatitis

2 3 Ritka: akut májelégtelenség , megemelkedett bilirubinszint

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:

Gyakori: bőrkiütés, pruritus, alopecia

Ritka: angiooedema

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:

Gyakori: arthralgia, izomelváltozások(beleértve a myalgiát is)

Ritka: rhabdomyolysis

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:

Gyakori: fáradtság

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei:

Gyakori: a kreatinin-foszfokináz (CPK) szint emelkedése, testtömegnövekedés

Ritka: az amilázszint emelkedése

1 Dolutegravirt tartalmazó kezelésben részesült betegeknél reverzibilis sideroblastos anaemiát jelentettek. A dolutegravir szerepe ezekben az esetekben nem egyértelmű.

2 Ezt a mellékhatást a dolutegravir egyéb antiretrovirális gyógyszerrel való kombinációs alkalmazására vonatkozó forgalomba hozatal utáni mellékhatás-figyelés során észlelték. A ritka gyakorisági kategória a forgalomba hozatal utáni jelentések alapján megállapított becsült gyakoriság.

3 Megemelkedett transzamináz-szintekkel társulva. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Változások a laborértékekben Egyéb antiretrovirális gyógyszerekkel való együttes alkalmazás esetén a dolutegravirt összefüggésbe hozták a kezelés első heteiben előforduló szérum kreatininszint emelkedéssel. A szérum kreatininszint emelkedés a dolutegravir plusz lamivudin-kezelés első négy hetében jelentkezett, és 48 héten át stabil maradt. Az összesített GEMINI vizsgálatokban 48 héttel a kezelés kezdete után a kiindulási értékhez képest 10,3 mikromol/l átlagos változást (˗36,3 mikromol/l - 55,7 mikromol/l tartomány) figyeltek meg. Ezek a változások a dolutegravir renális tubuláris kreatinin transzporterekre gyakorolt gátló hatásához köthetők. Ezeket a változásokat nem tekintik klinikailag relevánsnak, mivel nem utalnak a glomerulus filtrációs ráta változására. Hepatitis B vagy C társfertőzés Az önálló dolutegravir hatóanyaggal végzett III. fázisú vizsgálatokba bevonhatók voltak hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedő betegek, feltéve, hogy kiindulási májfunkciós értékek nem haladták meg a normálérték felső határának (ULN) 5-szörösét. Összességében a hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedő betegek biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B vagy C társfertőzésben nem szenvedőknél megfigyelthez, bár a GOT- és a GPT-rendellenességek aránya minden kezelési csoportban magasabb volt a hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedők alcsoportjában. Egyes hepatitis B és/vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél a májfunkciós értékek emelkedett értékeit figyelték meg a dolutegravir-kezelés kezdetén, összhangban az immunrekonstitúciós szindrómával, különösen azoknál, akiknél abbahagyták a hepatitis B elleni kezelést (lásd 4.4 pont). Metabolikus paraméterek Antiretrovirális kezelés során a vér lipid- és cukorszintje megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorokkal rendelkező betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Immun-rekonstitúciós szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását szintén jelentették, azonban a jelentések szerint a kialakulás időpontja változó, és ezek az események akár több hónappal a kezelés megkezdése után is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Nincsenek klinikai adatok a Dovato gyermekekre gyakorolt hatásairól. Az egyes összetevőket (12-17 éves) serdülőknél vizsgálták. Korlátozott mennyiségű adat alapján a dolutegravir vagy lamivudin monokomponensű gyógyszert más antiretrovirális szerekkel együtt adva (12-17 éves) serdülőknek nem voltak további típusú mellékhatások azokon túl, amelyeket a felnőtt populációban észleltek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A felsorolt mellékhatásokon kívül nem lehetett kimutatni specifikus tüneteket vagy jeleket a dolutegravir vagy a lamivudin akut túladagolását követően. A Dovato túladagolásnak nincs specifikus kezelése. Ha túladagolás fordul elő, a beteget megfelelő, rendszeres ellenőrzés mellett szükség szerinti támogató kezelésben kell részesíteni. Mivel a lamivudin dializálható, ezért túladagolás esetén folyamatos hemodialízist lehet alkalmazni, bár erre vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat. Mivel a dolutegravir nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentős mértékben eltávolítható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztemás vírusellenes szerek HIV-fertőzés kezelésére, kombinációk, ATC kód: J05AR25 Hatásmechanizmus A dolutegravir a HIV-integrázt az integráz aktív helyéhez való kötődés útján gátolja és akadályozza a retrovírus dezoxiribonukleinsav (DNS) integráció száltranszfer lépését, amely nélkülözhetetlen a HIVreplikációs ciklusban. A lamivudin, a lamivudin-5’-trifoszfát (TP, citidin-analóg) aktív metabolitja által, gátolja a HIV-1 és HIV-2 reverz transzkriptázát, a monofoszfát formának a vírus DNS láncába történő beépülésével, lezárva ezáltal a DNS láncot. A lamivudin-trifoszfát lényegesen kisebb affinitást mutat a gazdasejt DNS-polimerázaihoz. Farmakodinámiás hatás In vitro antivirális aktivitás A dolutegravir és a lamivudin egyaránt gátolja a HIV laboratóriumi törzseinek és klinikai izolátumainak a replikációját számos sejt-típusban, így transzformált T sejtvonalakban, monocyta/macrophag vonalakban, valamint aktivált perifériás vér mononukleáris sejtek (PMBC) és monocyta/macrophagok primer kultúráiban. A vírusreplikáció 50%-os gátlásának eléréséhez (IC50 – a maximális hatás felének eléréséhez szükséges koncentráció) szükséges gyógyszerkoncentráció a vírus illetve a gazdasejt típusa szerint változott. A dolutegravir IC50 értéke PBMC felhasználásával 0,5 nM volt különböző laboratóriumi törzsekben, MT-4 sejtek alkalmazásával 0,7–2 nM között mozgott. Hasonló IC50 értékeket észleltek klinikai izolátumokban, jelentős különbségek nélkül az egyes altípusokban; egy A, B, C, D, E, F és G kládot, valamint O-csoportot tartalmazó, 24 HIV-1 izolátum panelben az IC50 átlagérték 0,2 nM (tartomány: 0,02–2,14) volt. Az IC50 átlagérték 3 HIV-2 izolátum esetében 0,18 nM (tartomány: 0,09–0,61) volt. A laboratóriumi HIV-1 törzsekkel szembeni medián vagy átlagos IC50-érték 0,007–2,3 M között volt a lamivudin esetében. A laboratóriumi HIV-2 (LAV2 és EHO) törzsekkel szembeni átlagos IC50-érték 0,16–0,51 M között volt a lamivudin esetében. A lamivudin esetében az IC50-érték a HIV-1 altípusokkal (A-G) szemben 0,001–0,170 M kötött, az O-csoporttal szemben 0,030–0,160 M között

és a HIV-2 izolátumokkal szemben 0,002–0,120 M között volt a perifériás vér mononukleáris sejtjeiben. Harminchét, afrikai és ázsiai, kezeletlen betegből származó HIV-1 izolátumok (CRF01_AE, n = 12; CRF02_AG, n = 12; és C altípus vagy CRF_AC, n = 13) érzékenyek voltak a lamivudinra (< 3,0-szoros IC50 változás). Antivirális kezelésben még nem részesült betegekből származó O-csoport izolátumok a lamivudin aktivitási vizsgálatban nagyon érzékenynek bizonyultak. A humán szérum hatása 100%-os humán szérumban a dolutegravir esetében az átlagos fehérje aktivitás változásának mértéke 75-szörös volt, amely 0,064 mikrogramm/ml IC90 értéket eredményezett. A lamivudin a terápiás tartományban lineáris farmakokinetikájú és plazmafehérje-kötődése alacsony (kevesebb mint 36%). Rezisztencia A Dovato integrázgátló gyógyszercsoporttal vagy lamivudinnal szembeni, dokumentált vagy feltételezhető rezisztencia hiányában javallott (lásd 4.1 pont). Az integrázgátló gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szembeni in vitro rezisztenciával és keresztrezisztenciával kapcsolatban figyelembe kell venni a dolutegravir és lamivudin készítmények alkalmazási előírását. A vizsgálat virológiai okok miatti abbahagyásának (virological withdrawal) kritériumait a GEMINI-1 (204861) és GEMINI-2 (205543) vizsgálat 144 hete során teljesítő tizenkettő beteg közül a dolutegravir plusz lamivudin csoportban, illetve kilenc beteg közül a dolutegravir plusz tenofovirdizoproxil/emtricitabin FDC csoportban senkinél sem jelentkezett a kezelés során kialakuló integrázgátló- vagy NRTI gyógyszercsoport elleni rezisztencia. IIb és III. fázisú vizsgálatokban korábban nem kezelt, dolutegravirt+2 NRTI-t (nukleozid reverz transzkriptáz gátlót) kapó betegeknél nem észlelték rezisztencia kialakulását az integrázgátló gyógyszercsoporttal vagy az NRTI gyógyszercsoporttal szemben (n = 1118, 48–96 hetes követési idő). Az elektrokardiogrammra gyakorolt hatás A dolutegravir esetében nem tapasztaltak releváns hatásokat a QTc-szakaszra a klinikai adagot kb. háromszorosan meghaladó adagoknál. Hasonló vizsgálatot a lamivudinnal nem végeztek. Klinikai hatásosság és biztonságosság Korábban antiretrovirális kezelésben nem részesült személyek A Dovato hatásosságát két azonos, 148 hét időtartamú, III. fázisú, randomizált, kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos, non-inferioritási kontollos vizsgálat, a GEMINI-1 (204861) és a GEMINI-2 (205543) támasztja alá. Összesen 1433 HIV-1 fertőzött, antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült felnőtt beteg részesült kezelésben ezekben a vizsgálatokban. Olyan betegeket válogattak be, akiknél a plazma HIV-1 RNS szűrővizsgálat 1000 kópia/ml és ≤500 000 kópia/ml közötti értéket mutatott. A betegeket vagy a naponta egyszer 50 mg dolutegravirt plusz 300 mg lamivudint tartalmazó két gyógyszeres adagolási séma szerint kezelt, vagy a naponta egyszer 50 mg dolutegravirt plusz 245/200 mg tenofovir-dizoproxil/emtricitabin kombinációt kapó csoportba randomizálták. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét GEMINI vizsgálatban a 48. héten < 50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értékkel rendelkező betegek aránya volt (Snapshot algoritmus az ITT-E populációra). A kettős vak elrendezésű kezelés a 96. hétig folytatódott, amit egy nyílt elrendezésű kezelés követett a 148. hétig. A kiindulási időpontban, az összesített elemzésben a betegek életkorának medián értéke 33 év, a nők aránya 15%, a fehérbőrű betegeké 69%, a CDC 3. stádiumú (AIDS) betegeké 9%, a 3 > 100 000 kópia/ml HIV-1 RNS értékkel rendelkezőké 20% és a <200 sejt/mm CD4+ sejtszámú betegeké 8% volt; ezek a jellemzők hasonlóak voltak az egyes vizsgálatok és kezelési karok vonatkozásában.

A GEMINI-1 és GEMINI-2 vizsgálatokban, a 48. héten végzett elsődleges elemzésben a dolutegravir plusz lamivudin kezelés non-inferioritást mutatott a dolutegrevir plusz tenofovirdisoproxil/emtricitabin FDC kezeléssel szemben. Ezt az összesített elemzés adatai is alátámasztották, amelyek a 3. táblázatban láthatók.

3. táblázat A randomizált kezelés virológiai kimenetelei a GEMINI vizsgálatban a 48. héten

(Snapshot algoritmus)

GEMINI-1 és GEMINI-2 összesített

adatok*

DTG + 3TC DTG + TDF/FTC

N = 716 N = 717

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 91% 93%

† Kezelési különbség (95%-os konfidencia ˗1,7 (˗4,4; 1,1) intervallum)

Virológiai válasz hiánya 3% 2%

Okok Adatok az ablak tartományban és ≥ 50 kópia/ml 1% < 1% A vizsgálat abbahagyása a hatásosság hiánya miatt < 1% < 1% A vizsgálat abbahagyása egyéb okokból és < 1% < 1% ≥ 50 kópia/ml Változás az ART-ben < 1% < 1%

Nincs virológiai adat a 48. heti ablak

6% 5%

tartományban

Okok A vizsgálat abbahagyása mellékhatás vagy 1% 2% halálozás miatt A vizsgálat abbahagyása egyéb okokból 4% 3% Hiányzó adatok az ablaktartományban de a < 1% 0% vizsgálatban maradva

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml, kiindulási kovariánsok szerinti lebontásban

n/N (%) n/N (%)

Kiindulási vírusterhelés (kópia/ml)

≤ 100 000 526 / 576 (91%) 531 / 564 (94%) > 100 000 129 / 140 (92%) 138 / 153 (90%)

3

Kiindulási CD4+-szám (sejt/mm )

≤ 200 50 / 63 (79%) 51 / 55 (93%) > 200 605 / 653 (93%) 618 / 662 (93%)

HIV-1 altípus

B 424 / 467 (91%) 452 / 488 (93%) A 84 / 86 (98%) 74 / 78 (95%) Egyéb 147 / 163 (90%) 143 / 151 (95%)

Nem

Férfi 555 / 603 (92%) 580 / 619 (94%) Nő 100 / 113 (88%) 89 / 98 (91%)

Rassza

Fehérbőrű 451 / 484 (93%) 473 / 499 (95%) Afro-amerikai/afrikai származású/egyéb 204 / 232 (88%) 196 / 218 (90%)

• Az összesített elemzés eredményei összhangban állnak az egyes vizsgálatokéval, amelyekben teljesült

az elsődleges végpont (a < 50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értékkel rendelkezők arányában a 48-dik héten kimutatott különbség a Snapshot algoritmus alapján a dolutegravir plusz lamivudin versus dolutegravir plusz tenofovir-dizoproxil/emtricitabin FDC kezelés között). A korrigált különbség 10%-os előre meghatározott non-inferioritási határérték mellett a GEMINI-1 vizsgálatban ˗2,6 (95%-os CI: ˗6,7; 1,5), míg a GEMINI-2 vizsgálatban ˗0,7 (95%-os CI: ˗4,3; 2,9) volt. † A CMH szerint stratifikált elemzés alapján, az alábbi kiindulási stratifikációs faktorokkal korrigálva: plazma HIV-1 RNS (≤ 100 000 kópia/ml vs. > 100 000 kópia/ml) és CD4+ sejtszám 3 3 (≤ 200 sejt/mm vs. > 200 sejt/mm ). Az összesített elemzés szintén stratifikálva volt vizsgálatonként. Az értékelés 10%-os non-inferioritási határérték alkalmazásával történt. N = Betegszám az egyes kezelési csoportokban A GEMINI vizsgálatok 96. és 144. hetében a 95%-os konfidenciaintervallum alsó határa az <50 kópia/ml HIV-1 RNS szinttel rendelkező betegek arányának korrigált kezelési különbsége (Snapshot) tekintetében magasabb volt a -10%-os non-inferioritási tartománynál, mind az egyes

vizsgálatokban, mind a vizsgálatok összesített adatai esetében, lásd 4. táblázatot.

4. táblázat A randomizált kezelés virológiai kimenetelei a GEMINI vizsgálatban a 96. és

144. héten (Snapshot algoritmus)

GEMINI-1 és GEMINI-2 összesített adatok*

DTG + DTG + DTG + DTG +

3TC TDF/FTC 3TC TDF/FTC

N = 716 N = 717 N = 716 N = 717

1. hét 144. hét

HIV-1 RNS <50 kópia/ml 86% 90% 82% 84%

†

Kezelési különbség

-3,4% (-6,7; 0,0) -1,8% (-5,8; 2,1) (95%-os konfidenciaintervallum)

Virológiai válasz hiánya 3% 2% 3% 3%

Okok Adatok az ablaktartományban és ≥ 50 kópia/ml < 1% < 1% < 1% < 1% A vizsgálat abbahagyása a hatásosság hiánya miatt 1% < 1% 1% < 1% A vizsgálat abbahagyása egyéb okokból és ≥ 50 kópia/ml < 1% < 1% < 1% 2% Változás az ART-ben < 1% < 1% < 1% < 1%

Nincs virológiai adat a 96./144. heti ablak 11% 9% 15% 14%

tartományban

Okok A vizsgálat abbahagyása mellékhatás vagy halálozás miatt 3% 3% 4% 4% A vizsgálat abbamaradása egyéb okokból 8% 5% 11% 9%

Az utánkövetésből való kimaradás	3%	1%	3%	3%
Beleegyezés visszavonása	3%	2%	4%	3%
A protokolltól való eltérés	1%	1%	2%	1%
Kezelőorvosi döntés	1%	<1%	2%	1%

Hiányzó adatok az ablaktartományban, a vizsgálatban maradva 0% < 1% < 1% < 1%

• Az összesített elemzés eredményei összhangban állnak az egyes vizsgálatokéval.

† A CMH szerint stratifikált elemzés alapján, az alábbi kiindulási stratifikációs faktorokkal korrigálva: plazma 3 HIV-1 RNS (≤ 100 000 kópia/ml vs. > 100 000 kópia/ml) és CD4+ sejtszám (≤ 200 sejt/mm vs. 3 > 200 sejt/mm ). Az összesített elemzés szintén stratifikálva volt vizsgálatonként. Az értékelés 10%-os noninferioritási határérték alkalmazásával történt. N = Betegszám az egyes kezelési csoportokban 3 A CD4+ T-sejtszám emelkedés átlagértéke a 144. héten 302 sejt/mm volt a dolutegravir plusz 3 lamivudin-karon és 300 sejt/mm a dolutegravir plusz tenofovir/emtricitabin-karon. Virológiailag szuppresszált betegek A dolutegravir/lamivudin hatásosságát virológiailag szuppresszált betegeknél egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat (TANGO [204862]) adatai támasztják alá. Összesen 741 olyan felnőtt HIV-1 fertőzött beteg részesült kezelésben a vizsgálatok során, akiknél nem észleltek rezisztenciára utaló bizonyítékot az NRTI, illetve az integrázgátló (INSTI) gyógyszercsoporttal szemben, és akik stabil, szuppresszív tenofovir-alafenamid alapú kezelésben (angol rövidítéssel TBR) részesültek. A betegeket 1:1 arányban vagy dolutegravir/lamivudin FDC csoportba, vagy a TBR-kezelést folytató csoportba randomizálták legfeljebb 200 hétre. A randomizálást követően a betegeket a kiinduláskor alkalmazott gyógyszercsoport (proteázgátlók [PI], INSTI, illetve nem nukleozid reverztranszkriptázgátló [NNRTI]) szerint stratifikálták. Az elsődleges végpont a 48. héten megfigyelt, a plazmában ≥50 HIV-1 RNS-kópia/ml értéket mutató betegek aránya volt (virológiai non-reszponderek) az FDA Snapshot kategóriák alapján (a randomizálási stratifikációs faktorral korrigálva).

A kiindulási időpontban a betegek medián életkora 39 év volt; 8%-uk volt nő, 21%-uk nem fehérbőrű, 5%-uk CDC C osztályba tartozó (AIDS) és 98%-uk esetében a kiindulási CD4+ sejtszám 3 ≥200 sejt/mm volt. Ezek a jellemzők hasonlóak voltak a két kezelési kar esetében. A betegek az

1. nap előtt kb. 3 év medián időtartamon át részesültek ART-kezelésben. Kb. 80%-uk a kiindulási

időpontban INSTI-alapú TBR-kezelést kapott (főként elvitegravir/c-t). A 48. hétre vonatkozó, elsődleges elemzésben a dolutegravir/lamivudin non-inferior volt a TBR-hez képest; mindkét karon a betegek <1%-ánál tapasztalták a virológiai válasz hiányát (≥50 kópia/ml HIV-1 RNS érték) (lásd 5. táblázat).

5. táblázat: A TANGO vizsgálatban végzett randomizált kezelés virológiai kimenetelei

(Snapshot algoritmus) a 48. héten

DTG/3TC TBR

N=369 N=372

HIV-1 RNA <50 kópia/ml* 93% 93%

Virológiai válasz hiánya (50 kópia/ml)** < 1% < 1%

† Kezelési különbség (95%-os konfidencia intervallum) -0,3 (-1,2; 0,7) A virológiai válasz hiányának okai: Adatok az ablaktartományban és ≥ 50 kópia/ml 0% 0% A vizsgálat abbahagyása a hatásosság hiánya miatt 0% < 1% A vizsgálat abbahagyása egyéb okokból és ≥ 50 kópia/ml < 1% 0% Változás az ART-ben 0% 0%

Nincs virológiai adat a 48 hetes időpontban 7% 6%

Okok A vizsgálat abbahagyása mellékhatás vagy halálozás miatt 3% < 1% A vizsgálat abbahagyása egyéb okokból 3% 6% Hiányzó adatok az ablaktartományban, de a vizsgálatban maradva 0% < 1%

• 8%-os non-inferioritási tartomány alapján a DTG/3TC non-inferior a TBR-vel szemben a 48. héten a

másodlagos értékelésben (a <50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értéket elérő betegek aránya). ** 4%-os non-inferioritási tartomány alapján a DTG/3TC non-inferior a TBR-vel szemben a 48. héten az elsődleges értékelésben (a ≥50 kópia/ml plazma HIV-1 RNS értéket elérő betegek aránya). † A CMH szerinti, a kiindulási harmadik gyógyszercsoportra (PI, NNRTI, INSTI) korrigált stratifikált elemzés alapján. N = betegszám az egyes kezelési csoportokban; TBR = tenofovir-alafenamid alapú kezelési rend A kezelés kimenetelei az egyes kezelési karokon a 48. héten hasonlóak voltak a stratifikációs faktorokon, kiindulási harmadik hatóanyagcsoporton, valamint az életkoron, nemen, rasszon, kiindulási CD4+ sejtszámon, CDC HIV betegség stádiumon és országokon át. A kiindulási CD4+ 3 sejtszámban bekövetkező változás medián értéke a 48. héten 22,5 sejt/mm volt olyan betegeknél, 3 akiket a dolutegravir/lamivudinról állítottak át, míg ugyanez az érték 11,0 sejt/mm volt azon betegeknél, akik továbbra is TBR-kezelésben részesültek. A TANGO vizsgálat 96. hetében a 50 kópia/ml HIV-1 RNS szinttel (Snapshot) rendelkező betegek aránya 0,3% volt a dolutegravir/lamivudin-csoportban, illetve 1,1% volt a TBR csoportban. 4%-os non-inferioritási határérték alapján a dolutegravir/lamivudin non-inferior maradt a TBR-hez viszonyítva, minthogy a korrigált kezelési különbség 95%-os CI értékének (-2,0%; 0,4%) alsó határa alacsonyabb mint 4% volt az ITT-E csoportban. 3 A CD4+ T-sejtek számának medián változása a kiindulási értékhez képest a 96. héten 61 sejt/mm a 3 dolutegravir/lamivudin-karon, és 45 sejt/mm volt a TBR-karon. A 144. héten a 50 kópia/ml HIV-1 RNS szinttel (Snapshot) rendelkező betegek aránya 0,3% volt a dolutegravir/lamivudin-csoportban, illetve 1,3% volt a TBR-csoportban. 4%-os non-inferioritási határérték alapján a dolutegravir/lamivudin non-inferior maradt a TBR-hez viszonyítva, minthogy a korrigált kezelési különbség 95%-os CI értékének (-2,4%; 0,2%) felső határa alacsonyabb mint 4%

volt az ITT-E csoportban. 3 A CD4+ T-sejtek számának medián változása a kiindulási értékhez képest a 144. héten 36 sejt/mm 3 volt a dolutegravir/lamivudin-karon, és 35 sejt/mm volt a TBR-karon. Gyermekek és serdülők A Dovato-t, illetve a dolutegravir plusz lamivudin kettős kombinációt (külön gyógyszerekben alkalmazva) nem tanulmányozták gyermekeknél vagy serdülőknél. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Dovato vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a HIV fertőzés kezelésében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Éhgyomorra alkalmazva a Cmax vonatkozásában a dolutegravirra bioegyenértékűséget mutattak ki a Dovato, valamint az 50 mg dolutegravir és 300 mg lamivudin egyidejű alkalmazásának összehasonlítása során. A dolutegravir AUC0-t 16%-kal volt magasabb a Dovato esetében az 50 mg dolutegravir és 300 mg lamivudin egyidejű alkalmazásához képest. Ezt az emelkedett értéket nem tekintették klinikailag relevánsnak. Éhgyomorra alkalmazva az AUC vonatkozásában a lamivudinra bioegyenértékűséget mutattak ki a Dovato, valamint a 300 mg lamivudin és 50 mg dolutegravir egyidejű alkalmazásának összehasonlítása során. A lamivudin Cmax 32%-kal volt magasabb a Dovato esetében a 300 mg lamivudin és 50 mg dolutegravir egyidejű alkalmazásához képest. Ezt az emelkedett értéket nem tekintették klinikailag relevánsnak. Felszívódás A dolutegravir és a lamivudin per os alkalmazást követően gyorsan felszívódik. A dolutegravir abszolút biohasznosulását nem állapították meg. A per os lamivudin abszolút biohasznosulása felnőtteknél kb. 80–85%-os. A Dovato esetében a maximális plazma-koncentráció kialakulásáig eltelt időtartam (tmax) medián értéke éhgyomorra történő alkalmazás esetén a dolutegravir esetén 2,5 óra, míg a lamivudin esetén 1,0 óra volt. A dolutegravir-expozíció általában hasonló volt az egészséges személyek és a HIV-1 fertőzöttek esetében. HIV-1 fertőzött felnőtteknél naponta egyszer adott 50 mg dolutegravir bevételét követően a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady state) farmakokinetikai paraméterek (mértani átlag [%CV]) populáció farmakokinetikai analízisekben az alábbiak voltak: AUC(0-24) = 53,6 (27) mikrogramm×óra/ml, Cmax = 3,67 (20) mikrogramm/ml és Cmin = 1,11 (46) mikrogramm/ml. A napi egyszeri 300 mg lamivudin 7 napon át tartó ismételt orális adagolását követően a Cmax dinamikus egyensúlyi állapotú átlagértéke (CV) 2,04 mikrogramm/ml (26%), míg az AUC(0-24) átlagértéke (CV) 8,87 mikrogramm×óra/ml (21%) volt. Egy darab Dovato tabletta nagy zsírtartalmú étel fogyasztásával egyidejűleg történő bevétele esetén az éhomi állapothoz képest a dolutegravir plazma AUC(0-∞) 33%-kal, és Cmax értéke 21%-kal volt magasabb, illetve a lamivudin Cmax értéke 30%-kal volt alacsonyabb. A lamivudin AUC(0-∞) értékre nem volt hatással a nagy zsírtartalmú étel. Ezek az eltérések klinikailag nem szignifikánsak. A Dovato bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül is. Eloszlás A dolutegravir látszólagos megoszlási térfogata (Vd/F) 17–20 l. Intravénásan alkalmazott lamivudinnal végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a megoszlási térfogat átlagértéke 1,3 l/kg. In vitro adatok alapján a dolutegravir nagymértékben (>99%) kötődik a humán plazmafehérjékhez. A dolutegravir plazmafehérje-kötődése független a dolutegravir-koncentrációtól. A hatóanyagból

származó teljes radioaktivitás vér-plazma koncentráció aránya 0,441-0,535, amely a radioaktivitás minimális mértékű kötődését mutatja a vér sejtes elemeihez. A dolutegravir fehérjéhez nem kötött frakciója a plazmában emelkedett értéket mutat alacsony szérum albuminszint (< 35 g/l) esetén, amint azt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél észlelték. A lamivudin farmakokinetikája a terápiás dózistartományban lineáris és in vitro a plazmafehérjékhez korlátozott mértékben kötődik (< 16%–36% a szérum albuminhoz). A dolutegravir és a lamivudin bejut a cerebrospinalis folyadékba (CSF). Tizenhárom, korábban nem kezelt, stabil dolutegravir+abakavir/lamivudin terápiát kapó betegnél a dolutegravir koncentrációja a CSF-ben 18 ng/ml volt (hasonló a fehérjéhez nem kötött plazmakoncentráció értékéhez és magasabb mint az IC50). A lamivudin átlagos CSF/szérum koncentráció aránya 2–4 órával a per os bevételt követően kb. 12% volt. A lamivudin központi idegrendszerbe történő penetrációjának valós mértéke és annak összefüggése a klinikai hatásokkal nem ismert. A dolutegravir megjelenik a női és a férfi nemi szervekben. A cervicovaginalis folyadékban, a méhnyak és a hüvely szövetében az AUC a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban mért plazmaérték 6-10%-át éri el. Az AUC az ondóban 7%-a, a végbélszövetben pedig 17%-a volt a dinamikus egyensúlyi állapotban mért plazmaértéknek. Biotranszformáció A dolutegravir elsődlegesen az UGT1A1-en metabolizálódik, a CYP3A enzim csekély közreműködésével (humán tömeg-egyensúly vizsgálatban a teljes beadott adag 9,7%-a). A dolutegravir a fő keringő vegyület a plazmában; a változatlan hatóanyag renalis eliminációja csekély (az adag <1%-a). A teljes per os adag 53%-a változatlan formában választódik ki a széklettel. Nem ismert, hogy ez teljesen vagy részlegesen a nem felszívódott hatóanyagból származik-e, vagy az epével ürülő glükuronid-konjugátumból, amely a bélben az anyavegyületté bomlik. A teljes per os adag 32%-a választódik ki a vizelettel, amelyben megtalálható a dolutegravir éter-glükuronidja (a teljes adag 18,9%-a), az N-dealkilezett metabolit (a teljes adag 3,6%-a) és a benzil-szénatom oxidációja útján keletkező metabolit (a teljes dózis 3,0%-a). A lamivudin eliminációjában a metabolizmus csak kisebb szerepet játszik. A lamivudin túlnyomórészt a veséken keresztül, változatlan formában ürül. A metabolikus gyógyszerkölcsönhatások valószínűsége a kismértékű májmetabolizmus (5-10%) miatt kicsi. Gyógyszerkölcsönhatások In vitro a dolutegravir a (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A citokróm P450 enzimeken, az UGT1A1-en, illetve UGT2B7-en, illetve a Pgp-transzportereken, BCRP-en, BSEP-en, szerves anion-transzportáló polipeptid (OATP) 1B1-en, OATP1B3-on, OCT1-en, MATE2-K-n, multidrug-rezisztencia asszociált fehérje 2-n (MRP2) vagy MRP4-en nem mutatott közvetlen hatást, vagy gyenge gátló hatást (IC50>50 mikroM) mutatott. In vitro a dolutegravir nem indukálta a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, vagy a CYP3A4-et. Ezen adatok alapján nem várható, hogy a dolutegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a jelentősebb enzimek vagy transzporterek szubsztrátjai (lásd 4.5 pont). In vitro a dolutegravir nem volt szubsztrátja a humán OATP 1B1-nek, OATP 1B3-nak és OCT 1-nek. In vitro a lamivudin nem gátolta és nem is indukálta a CYP enzimeket (pl. a CYP3A4-et, a CYP2C9-et vagy a CYP2D6-ot), és nem vagy csak gyengén gátolta az OATP1B1-et, OAT1B3-at, OCT3-at, BCRP-t, Pgp-t, MATE1-et, illetve a MATE2-K-t. Következésképpen nem várható, hogy a lamivudin befolyásolja azoknak a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek a szubsztrátjai. A lamivudint a CYP enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben.

Elimináció A dolutegravir terminális felezési ideje kb. 14 óra. A látszólagos per os clearance (CL/F) értéke populáció-farmakokinetikai analízis alapján HIV-fertőzött betegeknél kb. 1 l/óra. A lamivudin esetében 18-19 órás eliminációs felezési időt észleltek. A napi egyszeri 300 mg lamivudint szedő betegeknél a lamivudin-TP intracelluláris terminális felezési ideje 16-19 óra volt. Az átlagos szisztémás lamivudin clearance kb. 0,32 l/óra/ttkg, döntően renális clearance-szel (> 70%), a szerves kationtranszport rendszeren keresztül. Vesekárosodott betegeknél végzett vizsgálatok szerint a veseműködés zavara befolyásolja a lamivudin eliminációját. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin clearance < 30 ml/perc, csökkenteni kell az adagot (lásd 4.2 pont). Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Egy randomizált, dóziskereső vizsgálatban (ING111521) dolutegravir-monoterápiával kezelt HIV-1fertőzött vizsgálati alanyoknál gyors és dózisfüggő antivirális aktivitást igazoltak; a HIV-1 RNS átlagos csökkenése 2,5 log10 volt a 11. napon, 50 mg-os adagnál. Ez az antivirális terápiás válasz az 50 mg-os adagot szedő csoportban az utolsó adag bevétele után 3–4 napig fennmaradt. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A dolutegravir farmakokinetikája 10, antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1 fertőzésben szenvedő (12-17 éves) serdülőnél azt mutatta, hogy a naponta egyszeri 50 mg dolutegravir adag olyan dolutegravir-expozíciót eredményez, amely hasonló azon felnőttekéhez, akik szintén naponta egyszer 50 mg dolutegravirt kaptak. Korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre adatok napi 300 mg lamivudint szedő serdülőkről. A farmakokinetikai jellemzők hasonlóak azokhoz, mint amiket felnőtteknél tapasztaltak. Idősek A dolutegravir populáció-farmakokinetikai analízise HIV-1-fertőzött felnőttek adatait felhasználva azt mutatta, hogy az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a dolutegravir-expozícióra. Dolutegravirral és lamivudinnal kapcsolatos farmakokinetikai adatok > 65 éves betegeknél korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre. Vesekárosodás A dolutegravirról és a lamivudinról külön-külön állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. A változatlan hatóanyag renalis clearance-e kis jelentőségű eliminációs utat képvisel a dolutegravir esetében. Egy vizsgálatban a dolutegravir farmakokinetikáját súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) tanulmányozták. Nem észleltek klinikailag fontos farmakokinetikai különbségeket a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) és a meghatározott jellemzőkkel rendelkező egészséges önkéntesek között. A dolutegravirt nem vizsgálták dializált betegeknél, bár nem várhatók különbségek az expozícióban. Lamivudinnal végzett vizsgálatok szerint a plazmakoncentráció (AUC) emelkedik a veseműködési zavarban szenvedő betegeknél, a csökkent clearance miatt. A lamivudin adatai alapján a Dovato alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke kisebb, mint 30 ml/perc. Májkárosodás A dolutegravirról és a lamivudinról külön-külön állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok. A dolutegravirt elsősorban a máj metabolizálja és eliminálja. Egy vizsgálatban egyszeri 50 mg

dolutegravirt adtak 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B stádium) betegnek és 8, tulajdonságaikban hasonló egészséges kontroll-személynek. Míg a dolutegravir plazma összkoncentráció hasonló volt, a plazmafehérjéhez nem kötött dolutegravir-expozícióban 1,5–2-szeres emelkedést figyeltek meg közepesen súlyos májkárosodásban szenvedőknél az egészséges kontrollszemélyekhez képest. Enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tekintik szükségesnek az adag módosítását. A súlyos májkárosodásnak a dolutegravir farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem tanulmányozták. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek adatai alapján a lamivudin farmakokinetikáját a májműködés zavara nem befolyásolja szignifikánsan. A gyógyszermetabolizáló enzimek polimorfizmusa Nincs bizonyíték arra, hogy a gyógyszer-metabolizáló enzimek gyakori polimorfizmusai klinikailag jelentős mértékben változtatnák meg a dolutegravir farmakokinetikáját. Egy metaanalízisben, amelyben klinikai vizsgálatokban egészséges személyektől gyűjtött farmakogenomikai mintákat használtak fel, az UGT1A1 genotípusú (n = 7), dolutegravirt lassan metabolizáló személyeknél a dolutegravir clearance értéke 32%-kal volt alacsonyabb, AUC értéke pedig 46%-kal magasabb mint a normális metabolizmussal kapcsolatos UGT1A1 genotípusú személyeknél (n = 41). Nem Azokban a populáció-farmakokinetikai elemzésekben, amelyekben a dolutegravirt, illetve a lamivudint más antiretrovirális szerekkel kombinációban felnőtteknél alkalmazó klinikai vizsgálatokból származó összesített farmakokinetikai adatokat használták fel, nem észlelték a nemnek klinikailag releváns hatását a dolutegravir, illetve lamivudin-expozícióra. Nincs bizonyíték arra, hogy a dolutegravir, illetve a lamivudin dózisának módosítására lenne szükség a nemnek a farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatása alapján. Rassz Azokban a populáció-farmakokinetikai elemzésekben, amelyekben a dolutegravirt más antiretrovirális szerekkel kombinálva felnőtteknél alkalmazó klinikai vizsgálatokból származó összesített farmakokinetikai adatokat használták fel, nem észlelték a rassz klinikailag releváns hatását a dolutegravir-expozícióra. A dolutegravir farmakokinetikája japán betegeknek történt egyszeri per os alkalmazás után hasonló volt a nyugati (amerikai) betegeknél megfigyelt paraméterekhez. Nincs bizonyíték arra, hogy a dolutegravir vagy a lamivudin dózisának módosítására lenne szükség a rassznak a farmakokinetikai paraméterekre gyakorolt hatása alapján. Hepatitis B vagy C társfertőzés Populáció-farmakokinetikai analízisek azt mutatták, hogy a hepatitis C-nek nincs klinikailag releváns hatása a dolutegravir-expozícióra. Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adat áll rendelkezésre a hepatitis B társfertőzésben szenvedő betegekről (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Nem állnak rendelkezésre adatok a dolutegravir és lamivudin kombinációjának állatokra gyakorolt hatásáról. Karcinogenitás és mutagenitás A dolutegravir nem volt mutagén vagy klasztogén baktériumokban és emlős sejttenyészetekben in vitro vizsgálatokban, valamint egy in vivo rágcsáló mikronukleusz vizsgálatban. Bakteriális teszteken a lamivudin nem volt mutagén, de hasonlóan más nukleozid-analógokhoz, gátolja a sejt DNS replikációját in vitro emlős tesztekben, így egér lymphoma tesztben is. Két, lamivudinnal végzett in vivo patkány mikronukleusz teszt eredményei negatívak voltak. A lamivudin nem mutatott genotoxikus hatást az in vivo vizsgálatok során. A dolutegravir és a lamivudin kombinációjának karcinogén potenciálját nem vizsgálták. A dolutegravir hosszú távú vizsgálatokban egerekben és patkányokban nem volt karcinogén.

Patkányokon és egereken végzett hosszú távú per os karcinogenitási vizsgálatokban a lamivudin nem mutatott semmilyen karcinogén potenciált. Reprodukciós toxikológiai vizsgálatok Állatokon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a dolutegravir és a lamivudin átjut a placentán. A dolutegravir vemhes patkányoknak legfeljebb 1000 mg/ttkg napi adagokban, a gestatio 6-17. napja között történő per os adagolása nem idézett elő anyai toxicitást, fejlődési toxicitást vagy teratogenitást (az éhomi egyszeri adagot követő AUC alapján az 50 mg-os dózisnak megfelelő humán klinikai expozíció 37,2-szerese). A dolutegravir vemhes nyulaknak legfeljebb 1000 mg/ttkg napi adagokban, a gestatio 6-18. napja között történő per os adagolása nem idézett elő fejlődési toxicitást vagy teratogenitást (az éhomi egyszeri adagot követő AUC alapján az 50 mg-os dózisnak megfelelő humán klinikai expozíció 0,55-szorosa). Nyulakban anyai toxicitást (csökkent táplálékfelvételt, a székletürítés/vizeletürítés hiányát vagy csekély voltát, gyenge testtömeg-gyarapodást) figyeltek meg 1000 mg/kg adagnál (az éhomi egyszeri adagot követő AUC alapján az 50 mg-os dózisnak megfelelő humán klinikai expozíció 0,55-szorosa). A lamivudin az állatkísérletekben nem volt teratogén, de nyulakban viszonylag alacsony, a humán expozícióhoz hasonló szisztémás expozícióknál a korai embrionális halálozás növekedését tapasztalták. Hasonló hatás patkányokban még nagyon magas szisztémás expozíciónál sem volt tapasztalható. Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatokban a dolutegravir és a lamivudin nem befolyásolta sem a hímek, sem a nőstények termékenységét. Toxicitás ismételt adagolás esetén A dolutegravir nagy adagjaival végzett tartós napi kezelés hatását ismételt adagolásos per os toxicitási vizsgálatokban patkányokon (26 hétig terjedő időtartamban) és majmokon (38 hétig terjedő időtartamban) tanulmányozták. A dolutegravir primer hatása a gastrointestinalis intolerancia vagy irritáció volt patkányokban és majmokban olyan adagoknál, amelyek az éhomi egyszeri adagot követő AUC alapján számítva az 50 mg-os dózisnak megfelelő humán klinikai expozíció patkányokban kb. 28,5-szeresét, míg majmokban 1,1-szeresét tették ki. Mivel a gastrointestinalis (GI) intoleranciát a 2 hatóanyag helyi alkalmazásának tulajdonítják, a mg/ttkg vagy a mg/m mértékegység a megfelelő biztonságossági jellemző e toxicitás jellemzésére. A GI intolerancia majmoknál a humán mg/kg ekvivalens adag 30-szorosánál (50 kg-os testtömegű emberhez viszonyítva) és az 50 mg-os klinikai 2 napi összadagra számított humán mg/m ekvivalens adag 11-szeresénél fordult elő.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag mikrokristályos cellulóz karboximetil-keményítő-nátrium magnézium-sztearát mannit (E421) povidon (K29/32) nátrium-sztearil-fumarát

Tabletta bevonat hipromellóz (E464) makrogol titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Tartály 4 év. Buborékcsomagolás 2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Tartály Polipropilén gyermekbiztos kupakkal és polietilén bevonatú indukciós hőforrasztott zárófóliával lezárt átlátszatlan, fehér HDPE (nagy sűrűségű polietilén) tartály. Csomagolásonként egy tartály, 30 filmtablettával. Gyűjtőcsomagolás: 90 db (3 tartály × 30 db filmtabletta) filmtabletta. Buborékcsomagolás Poli(klór-trifluor-etilén) (PCTFE) buborékcsomagolás, mindkét oldalán polivinil-klorid (PVC) filmbevonattal, gyermekbiztos, nyomásra átszakadó, hőérzékeny lakkal bevont alumínium fedőfóliával forrasztva. A 30 db tablettát tartalmazó csomagolás 4 db 7 filmtablettát és 1 db 2 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolást tartalmaz dobozonként. Gyűjtőcsomagolás: 90 db filmtabletta (3 darab doboz, amelyek 30 filmtablettát tartalmaznak buborékcsomagolásban). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

ViiV Healthcare BV Van Asch van Wijckstraat 55H 3811 LP Amersfoort Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/19/1370/001 EU/1/19/1370/002 EU/1/19/1370/003 EU/1/19/1370/004

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. július 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. március 21.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.