Dovprela 200 mg tabletta alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dovprela 200 mg tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg pretomanidot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 294 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 5 mg nátriumot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tabletta. Fehér-törtfehér színű, ovális tabletta, egyik oldalán M, másik oldalán P200 bevéséssel. A tabletták 18 × 9 mm.ek.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Dovprela bedakvilinnel, linezoliddal és moxifloxacinnal kombinációban javallott: − rifampicinnel szemben rezisztens, izoniaziddal szemben pedig rezisztens vagy nem rezisztens Mycobacterium tuberculosis okozta pulmonalis tuberculosis (tbc) kezelésére felnőtt betegeknél; A Dovprela bedakvilinnel és linezoliddal kombinációban javallott: − rifampicinnel és egy fluorokinolonnal szemben rezisztens, izoniaziddal szemben pedig rezisztens vagy nem rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc kezelésére felnőtt betegeknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A pretomanid-kezelést gyógyszerrezisztens M. tuberculosis okozta tbc kezelésében kellő gyakorlattal rendelkező orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A pretomanid alkalmazását ellenőrzött gyógyszerbevételi program (directly observed therapy, DOT) keretében kell végezni.

Adagolás Az ajánlott dózis 200 mg pretomanid (egy tabletta) naponta egyszer, 26 héten át. A pretomanid kizárólag bedakvilinnel (400 mg naponta egyszer 2 hétig, majd 200 mg hetente 3-szor [a dózisok között legalább 48 órának el kell telnie] szájon át összesen 26 hétig) és linezoliddal (600 mg naponta szájon át legfeljebb 26 hétig) kombinációban alkalmazható, moxifloxacinnal (400 mg naponta egyszer 26 hétig) vagy anélkül. A kezelés időtartamát lásd alább. Rifampicinnel és egy fluorokinolonnal szemben rezisztens, izoniaziddal szemben pedig rezisztens vagy nem rezisztens, megerősített pulmonalis tuberculosis esetén a pretomanid bedakvilinnel és linezoliddal kombinációban alkalmazandó, a moxifloxacint pedig ki kell hagyni. A bedakvilin, linezolid és moxifloxacin alkalmazásával kapcsolatos további információért olvassa el azok kísérőiratait. Ezen kívül olvassa el a 4.4 pontot a linezolid ZeNix klinikai vizsgálatban alkalmazott dózismódosításával, illetve az 5.1 pontot a vizsgálat részleteivel kapcsolatban. A pretomanidból, bedakvilinből és linezolidból +/- moxifloxacinból álló kezelési séma leállítása (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont)

• Ha bármilyen ok miatt le kell állítani a bedakvilin- vagy pretomanid-kezelést, a teljes

kombinációs terápiás sémát le kell állítani.

• Ha a kezelés első négy hetében véglegesen le kell állítani a linezolid-kezelést, a teljes

kombinációs terápiás sémát le kell állítani.

• Ha a kezelés első négy hete után kell véglegesen leállítani a linezolid-kezelést, a terápiás séma

folytatható kizárólag bedakvilinnel, pretomaniddal és moxifloxacinnal vagy anélkül. Kihagyott dózisok Amennyiben kimarad egy dózis pretomanid, bedakvilin vagy moxifloxacin, azt pótolni kell a kezelés végén. A linezolid mellékhatás miatt kihagyott dózisát nem szabad pótolni a kezelés végén. A bedakvilin, linezolid és moxifloxacin alkalmazásával kapcsolatos további információért olvassa el azok kísérőiratait. A kezelés időtartama A pretomanid-kezelés teljes időtartama bedakvilinnel, linezoliddal és moxifloxacinnal kombinációban alkalmazva 26 hét. A pretomanid-kezelés bedakvilinnel és linezoliddal kombinációban alkalmazva összesen 39 hétre meghosszabbítható. Ez a meghosszabbítás indokolt abban az esetben, ha a kezelés alatt a 4. és 6. hónap között nem következik be a tenyésztés konverziója, és a kezelőorvos klinikai megítélése alapján dönthet erről (lásd 5.1 pont). Idősek (≥ 65 éves kor) Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a pretomanid idős betegeknél történő alkalmazására vonatkozóan, így a pretomanid biztonságosságát és hatásosságát időseknél nem igazolták. Májkárosodás A pretomanid biztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A pretomanid biztonságosságát és hatásosságát vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a pretomanid alkalmazása nem javasolt.

Gyermekek és serdülők A pretomanid biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A pretomanidot étkezés közben bevenni (lásd 5.2 pont). A tablettákat vízzel kell lenyelni. Ha a beteg számára nehézséget okoz egészben lenyelni a tablettákat, akkor a tabletták összetörve, vízzel összekeverve és abban eloszlatva is alkalmazhatók. Ez esetben a vízben történő eloszlatást követően azonnal meg kell inni a keveréket.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával, egyéb nitroimidazolokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A pretomanid (a javasolt adagolási séma részeként alkalmazott) bedakvilintől, linezolidtól +/moxifloxacintól eltérő gyógyszerrel kombinációban való alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták, ezért a pretomanid egyéb terápiás séma részeként nem alkalmazható. Hepatotoxicitás A pretomanidból, bedakvilinből, linezolidból +/- moxifloxacinból álló kezelési séma használatakor hepatotoxicitás előfordulhat. A kezelés alatt a betegek májfunkciós paramétereit ellenőrizni kell. A kezelési séma alkalmazása alatt az alkoholt és a javallatoknál leírt gyógyszerektől (lásd 4.1 pont) eltérő egyéb hepatotoxikus gyógyszereket kerülni kell (ideértve a gyógynövényeket is), különösen májkárosodásban szenvedő betegeknél. A tüneteket és jeleket (mint kimerültség, étvágytalanság, hányinger, sárgaság, sötét vizelet, máj nyomásérzékenysége és hepatomegalia) a terápia során kezelni kell. A laboratóriumi vizsgálatok eredményeit – GPT- (glutamát-piruvát-transzamináz, angolszász nyelvterületen alaninaminotranszferáz [ALAT]), GOT- (glutamát-oxálacetát-transzamináz, angolszász nyelvterületen aszpartát-aminotranszferáz [ASAT]), alkalikusfoszfatáz- és bilirubin-szint – monitorozni kell a kezelés kezdetén, illetve a kezelés első hónapjában legalább hetente egyszer, a 2. hónapban minden második héten, majd havonta a kezelés végéig, illetve ezeken felül szükség szerint. Ha újonnan kialakuló vagy súlyosbodó májdiszfunkció bizonyítéka jelentkezik, hepatitis-vírus-vizsgálatot kell végezni, és az egyéb hepatotoxikus gyógyszerek alkalmazását le kell állítani. A teljes kezelési sémát fel kell függeszteni, ha:

• Az transzaminázszint emelkedése mellett az összbilirubinszint a normálérték felső határának 2-

szerese fölé emelkedik.

• Az transzaminázszint emelkedése meghaladja a normálérték felső határának 8-szorosát.
• Az transzaminázszint emelkedése meghaladja a normálérték felső határának 5-szörösét, és ez az

emelkedés 2 héten túl is fennáll. A kezelés újraindítható szoros monitorozás mellett, ha a májenzimszintek és a klinikai tünetek rendeződnek. Dózismódosítás / kezelés felfüggesztése a linezolid mellékhatása miatt Szükség lehet a linezolid adagolásának módosítására vagy a linezolid-kezelés felfüggesztésére a terápia során, a linezolid ismert toxicitásának kezelése céljából. Az alábbi javaslat a ZeNix vizsgálatban alkalmazott eljárásokat tükrözi (lásd 5.1 pont). Myelosuppressio Ha a beteg a kombinációs kezelési séma részeként linezolidot is kap, monitorozni kell a teljes vérképet legalább a kezelés kezdetén, két héttel később, majd havonta. A hematológiai paraméterek mérésről

mérésre változhatnak, és az értékek csökkenését a beteg általános egészségügyi állapotát figyelembe véve kell értékelni. Az alábbi irányelvek alkalmazása megfontolható, ha valószínűsíthető, hogy a linezolid csökkentett bizonyos paramétereket a vérképben. Az alábbi esetekben fontolja meg a linezolid dózisának csökkentését 300 mg-ra vagy a kezelés felfüggesztését.

• Anaemia – ha a hemoglobinszint 80 g/l alá, vagy a kiindulási értékhez képest több mint 25%-

kal csökken. 9

• Leukopenia – ha az abszolút neutrofilszám (ANC) 0,75 × 10 /l alá csökkent vagy a kiindulási

értéknél szignifikánsan alacsonyabb lesz. További döntések meghozatala előtt ismételje meg a vizsgálatot, mert az ANC értékében diurnális és egyéb okból kialakuló ingadozás is lehet. 9

• Thrombocytopenia – ha a vérlemezkeszám 50 × 10 /l alá csökken vagy a kiindulási értéknél

szignifikánsan alacsonyabb lesz. Ha lehetséges, további döntések meghozatala előtt ismételje meg a vizsgálatot. Ha javulás látható a myelosuppressióban, a linezolid-kezelés folytatása a kezdeti dózisban vagy a kezdeti dózis felével megfontolandó. Perifériás neuropathia és opticus neuropathia A linezolid-kezeléshez társuló perifériás neuropathia általában a kezelés felfüggesztését, dóziscsökkentést vagy a linezolid-kezelés leállítását követően reverzibilis vagy javul. Ha javulás látható a perifériás neuropathiában, a linezolid-kezelés folytatása 300 mg-mal (a kezdeti dózis felével) megfontolandó. A klinikai vizsgálatokban (lásd 5.1 pont) a linezolid-kezelés felfüggesztése/dózisának csökkentése/leállítása a kezelés 2. hónapjától a kezelés végéig egyre gyakrabban fordult elő. A pretomanid bedakvilinnel, linezoliddal +/- moxifloxacinnal kombinációban történő alkalmazása esetén minden betegnél monitorozni kell a szemészeti tüneteket. Ha a betegnél látászavar alakul ki, függessze fel a linezolid-kezelést, és azonnal kérjen szemészeti vizsgálatot az opticus neuropathia jeleinek értékelésére. Laktát-acidosis A laktát-acidosis a linezolid egy ismert mellékhatása. Ha a betegnél visszatérő hányinger vagy hányás jelentkezik, azonnal orvosi vizsgálatra van szükség – a hidrogén-karbonát- és tejsavszint mérését is beleértve – és a linezolid-kezelés felfüggesztése megfontolandó. Ha a laktát-acidosis jelei és tünetei elmúltak, a linezolid alkalmazható tovább alacsonyabb dózisban, szoros monitorozás mellett. QT-megnyúlás QT-megnyúlásról számoltak be a pretomanidból, bedakvilinből, linezolidból +/- moxifloxacinból álló kombinációs kezelési séma esetén. A QT-megnyúlás a bedakvilin és a moxifloxacin ismert mellékhatása. A bedakvilinnel kombinációban alkalmazott pretomanid nagyobb mértékű QTmegnyúlást okoz, mint az a bedakvilin-kezeléstől önmagában várható lenne. A pretomanid szerepe azonban nem teljesen ismert. A pretomanidból, bedakvilinből, linezolidból +/- moxifloxacinból álló kombinációs kezelési sémával való kezelés megkezdése előtt, majd a kezelés alatt legalább havonta EKG-t kell készíteni. A kiinduláskor ellenőrizni kell a szérum kálium-, kalcium- és magnéziumszintjét, és ha az érték kóros, rendezni kell. QT-megnyúlás észlelése esetén monitorozni kell az elektrolitok szintjét. Az alábbiak emelhetik a QT-megnyúlás kockázatát:

•	Torsade de Pointes arrhythmia az anamnézisben;
•	kongenitális hosszú QT-szindróma a beteg anamnézisében vagy a családi anamnézisben;
•	hypothyreosis fennállása jelenleg vagy korábban;
•	bradyarrhythmia fennállása;
•	szívelégtelenség vagy ismert strukturális szívbetegség;
•	a Fridericia-módszerrel korrigált QT-intervallum (QTcF) > 450 ms (ismételt

elektrokardiogrammal megerősítve) vagy

• a szérum kalcium-, magnézium- vagy káliumszintje a normál érték alsó határa alatt van.

Le kell állítani a teljes, pretomanidból, bedakvilinből, linezolidból +/- moxifloxacinból álló kezelési sémát, ha a betegnél klinikailag szignifikáns kamrai arrhythmia alakul ki vagy a QTcF-intervallum

500 ms-nál nagyobb lesz (ismételt EKG-val megerősítve). Syncope esetén EKG-t kell készíteni az esetleges QT-megnyúlás detektálására. A kombinációs kezelési séma mellett a QT-megnyúlás kockázata nincs meghatározva a terápiás szint feletti expozíció esetén. A kockázat magasabb lehet, ha a pretomanid szisztémás expozíciója fokozott (lásd 4.5 és 5.2 pont). Segédanyagok A Dovprela laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A Dovprela kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más gyógyszerek hatása a pretomanidra CYP3A4-induktorok A pretomanid részben a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik. Következésképpen a pretomanid-expozíció csökkenhet CYP3A4-induktorral végzett egyidejű kezelés esetén. Több adagban alkalmazott pretomaniddal és több dózisban alkalmazott rifampicinnel vagy efavirenzzel végzett gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok során a pretomanid AUC0-24h-értéke a rifampicin esetén 66%-kal, az efavirenz esetén 35%-kal csökkent. Mivel a pretomanid szisztémás expozíciójának csökkenése miatt annak terápiás hatása is csökkenhet, pretomanid és közepesen erős vagy erős CYP3A4induktorok (pl. efavirenz, etravirin, rifamycinek, ideértve a rifampicint, rifapentint és rifabutint; karbamazepin, fenitoin, közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum]) együttes szisztémás alkalmazása kerülendő (lásd 4.4 pont). Egy olyan gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során, amelyet több dózisban alkalmazott pretomaniddal és több dózisban alkalmazott ritonavir-lopinavir kombinációval végeztek, a pretomanid AUC0-24hértéke 17%-kal csökkent. A pretomanid hatása más gyógyszerekre CYP2C8-, 2C9- és 2C19-szubsztrátokra kifejtett hatás In vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy a pretomanid CYP2C8-enzim-induktor, míg a vizsgálatok nem voltak döntőek arra vonatkozóan, hogy a pretomanid induktor-e a CYP2C9 és a 2C19 esetében. Az in vivo indukció nem zárható ki, mivel nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Ha a pretomanidot a CYP2C8, 2C9 és 2C19 szubsztrátjaival, pl. paklitaxellel, warfarinnal vagy mefenitoinnal együtt alkalmazzák, a készítményeket felíróknak és a betegeiknek tanácsos figyelniük ezen szubsztrátok esetleges csökkent hatásosságára. OAT3-, OATP1B3-, P-gp- és BCRP-szubsztrátokra kifejtett hatás A pretomanid az OAT3 transzporter egy inhibitora in vitro, amely növelheti az OAT3-szubsztrát gyógyszerek koncentrációját a klinikai alkalmazás során, és fokozhatja ezen gyógyszereknél a mellékhatások kialakulásának kockázatát. A pretomanid OAT3-szubsztrát gyógyszerrel (pl. metotrexát, benzilpenicillin, indometacin, ciprofloxacin) együtt történő alkalmazása esetén figyelni kell az OAT3-szubsztrát gyógyszerrel kapcsolatos esetleges mellékhatások kialakulását, és szükség esetén megfontolandó az OAT3szubsztrát gyógyszer dózisának csökkentése (lásd 4.4 pont). In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a pretomanid a BCRP, az OATP1B3 és a P-gp inhibitora. Ezen interakciókra vonatkozó klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Ezért nem zárható ki, hogy a pretomanid együttes alkalmazása érzékeny OATP1B3-szubsztrátokkal (pl. valzartán, sztatinok), BCRP-szubsztrátokkal (pl. rozuvasztatin, prazozin, gliburid, szulfaszalazin) vagy P-gpszubsztrátokkal (pl. digoxin, dabigatrán-etexilát, verapamil) megnövelheti utóbbiak expozícióját. Ha a

pretomanidot az OATP1B3, BCRP vagy P-gp szubsztrátjaival együtt alkalmazzák, a beteget monitorozni kell az együttesen alkalmazott gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások tekintetében.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Csak nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a pretomanid terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Állatkísérletek alapján a készítménynek nincs közvetlen vagy közvetett károsító hatása az embrionális és magzati fejlődésre (lásd 5.3 pont). A pretomanid terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a kezelés előnye az anyára nézve meghaladja a magzat esetén várható kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a pretomanid vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Állatvizsgálatokból elérhető farmakodinámiás, illetve toxikológiai adatok alapján a pretomanid kiválasztódott az anyatejbe (lásd 5.3 pont). A szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Választani kell a szoptatás elhagyása vagy a pretomanid-kezelés leállítása között, figyelembe véve a szoptatás előnyeit a gyermekre nézve és a terápia előnyeit az anyára nézve. Termékenység A pretomanid humán fertilitásra gyakorolt hatásával kapcsolatban nincsenek adatok. A pretomanid per os alkalmazása jelentősen csökkentette a hím patkányok termékenységét (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A pretomanid kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Néhány, pretomanidot alkalmazó betegnél szédülést jelentettek, más betegeknél látásromlás alakult ki. Ezt figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeinek értékelésekor (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A bedakvilinnel és linezoliddal kombinációban alkalmazott pretomanid-kezelés során észlelt leggyakoribb mellékhatások (adverse drug reactions, ADR) a hányinger, hányás és transzaminázszintemelkedés voltak. A betegeknél perifériás neuropathia és anaemia alakult ki, amelyek a linezolid ismert mellékhatásai. A hányinger, a hányás és a transzaminázszint-emelkedés mindhárom gyógyszer lehetséges mellékhatásai. A bedakvilinnel, linezoliddal és moxifloxacinnal kombinációban alkalmazott pretomanid-kezelés során észlelt leggyakoribb mellékhatások a transzaminázszint-emelkedés és a QTc-megnyúlás voltak. A bedakvilin, linezolid és moxifloxacin mellékhatásaival kapcsolatos további információért olvassa el azok Alkalmazási előírását. A pretomanid mellékhatásainak táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint csoportosítva tartalmazza azokat a mellékhatásokat, amelyek esetében az összefüggés legalábbis lehetséges a BPaL és BPaLM (bedakvilin, pretomanid, linezolid és moxifloxacin) kezelési sémákkal, és amelyeket a következő klinikai vizsgálatok során figyeltek meg:

• Nix-TB: 109, bedakvilinnel és linezoliddal (napi 1200 mg) kombinációban alkalmazott

pretomaniddal 26 héten keresztül kezelt beteg

• ZeNix: 45, bedakvilinnel és linezoliddal (napi 1200 mg) kombinációban alkalmazott

pretomaniddal 26 héten keresztül kezelt beteg, valamint 45, bedakvilinnel és linezoliddal (napi 600 mg) kombinációban alkalmazott pretomaniddal 26 héten keresztül kezelt beteg

• TB-PRACTECAL: 273, bedakvilinnel, linezoliddal (napi 600 mg) +/- moxifloxacinnal

(400 mg) kombinációban alkalmazott pretomaniddal 24 héten keresztül kezelt beteg (N=151 beteg a BPaLM karban + N=122 beteg a BPaL karban) Az alábbi mellékhatások listája részben a vizsgálati séma biztonságossági profilját tükrözi, mivel nehéz elkülöníteni a mellékhatások és az egyes gyógyszerek alkalmazása között fennálló ok-okozati összefüggéseket. A táblázatban összesen 472, BPaL+/-M-kezelésben részesülő alanyból álló vizsgálati populáció adatai szerepelnek. A linezolidnak tulajdonítható mellékhatások megjelölése: ∆. A moxifloxacinnak tulajdonítható mellékhatások megjelölése: §.

1. táblázat: Mellékhatások a klinikai vizsgálatokból

Szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

kategória ≥1/10 ≥1/100 – <1/10 ≥1/1000 – <1/100

Fertőző betegségek és Vulvovaginalis parazitafertőzések candidiasis§, orális candidiasis* Vérképzőszervi és Leukopenia* ∆, Neutropenia* ∆, Pancytopenia ∆ nyirokrendszeri anaemia* ∆, eosinophilia, betegségek és tünetek lymphopenia ∆ thrombocytopenia* ∆ Anyagcsere- és Hyponatraemia Δ, Dehidráció, táplálkozási hypernatraemia Δ, hypovolaemia betegségek és tünetek hypocalcaemia, hypoalbuminaemia Δ, hyperkalaemia § Δ, hypokalaemia Δ, csökkent étvágy, hyperglykaemia § Δ, hypoglykaemia, tejsavas acidosis* ∆, hypomagnesaemia Pszichiátriai kórképek Depresszió, insomnia Szorongás Idegrendszeri Fejfájás, perifériás Dysgeusia, szédülés, betegségek és tünetek neuropathia* ∆ tremor § Szembetegségek és Látászavar* A szemlencse szemészeti tünetek betegségei, szemviszketés, szemduzzanat, papillaoedema, presbyopia, szemirritáció, szemfájdalom*, opticus neuropathia*∆, szürkehályog A fül és az egyensúly- Süketség* érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Palpitatio Sinus bradycardia, szívvel kapcsolatos sinus tachycardia tünetek

Szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori

kategória ≥1/10 ≥1/100 – <1/10 ≥1/1000 – <1/100

Érbetegségek és Hypertensio* Hypotensio tünetek Légzőrendszeri, Haemoptysis, epistaxis Köhögés* mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger, hányás Gastritis*, hasmenés, Gastrooesophagealis betegségek és tünetek székrekedés, reflux betegség, pancreatitis, hasi abdominalis distensio, fájdalom*, dyspepsia glossodynia, haematemesis, eructatio Máj- és Transzaminázszint- Hyperbilirubinaemia Hepatomegalia, epebetegségek, illetve emelkedés* sárgaság tünetek Immunrendszeri Túlérzékenyég betegségek és tünetek A bőr és a bőr alatti Kiütés* Acne*, bőrszárazság, Alopecia, allergiás szövet betegségei és pruritus*, urticaria dermatitis, erythema, tünetei bőr hyperpigmentációja, angiooedema A csont- és Csont- és izomrendszeri Izomgörcsök* Polyarthritis* izomrendszer, fájdalom* valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Általános tünetek, az Mellkasi fájdalom*, alkalmazás helyén fáradtság* fellépő reakciók Laboratóriumi és Elektrokardiogramon Emelkedett gamma- Vér egyéb vizsgálatok látható QT-megnyúlás glutamiltranszferáz- kreatinfoszfokinázeredményei szint; vér szintjének emelkedése, alkalikusfoszfatáz- albumin jelenléte a szintjének emelkedése, vizeletben, vér

vér	kreatinin-foszfokináz-
karbamidszintjének	MB-szintjének
emelkedése,	emelkedése, vér

emelkedett lipázszint*, húgysavszintjének emelkedett emelkedése amilázszint*, vér kreatininszintjének emelkedése § Δ, vese kreatinin-clearanceértékének csökkenése *A következő kiválasztott kifejezések rövidítve kerültek a táblázatba: leukopenia (leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám); lymphopenia (lymphopenia, csökkent lymphocytaszám); perifériás neuropathia (égő érzés, hypaesthesia, hyporeflexia, perifériás neuropathia, paraesthesia, perifériás motoros neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, polyneuropathia); gastritis (gastritis, krónikus gastritis); acne (acne, acneiform dermatitis); csont- és izomrendszeri fájdalom (ízületi fájdalom, hátfájás, costochondritis, myalgia, végtagfájdalom, csont- és izomrendszeri fájdalom, izomhúzódás); transzaminázszint-emelkedés (glutamátpiruvát-transzamináz [GPT] emelkedett szintje, glutamát-oxálacetát-transzamináz [GOT] emelkedett szintje, gyógyszer indukálta májkárosodás, májenzimszint-emelkedés, kóros májfunkció, emelkedett májfunkciós értékek, a transzaminázszint-emelkedést is beleértve); kiütés (kiütés, erythemás kiütés, maculo-papulosus kiütés,

papulosus kiütés, hólyagos kiütés, pustulosus kiütés, göbös kiütés); pruritus (pruritus, generalizált pruritus, viszkető kiütés); hasi fájdalom (hasi fájdalom, alhasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, hasi diszkomfortérzés); látászavar (homályos látás, csökkent látásélesség, látászavar); emelkedett amilázszint (emelkedett amilázszint, hyperamylasaemia); emelkedett lipázszint (hyperlipasaemia, lipázszint emelkedése); opticus neuropathia (opticus neuropathia, opticus neuritis); pancreatitis (pancreatitis, haemorrhagiás pancreatitis); anaemia (anaemia, hemoglobinszint-csökkenés); thrombocytopenia (thrombocytopenia, thrombocytaszám csökkenése); neutropenia (neutropenia, neutrophilszám csökkenése); hyperbilirubinaemia (hyperbilirubinaemia, a vér bilirubinszintjének emelkedése); tejsavas acidosis (tejsavas acidosis, acidosis, emelkedett vértejsavszint, emelkedett vérlaktátszint); izomgörcsök (izomgörcsök, csont- és izomrendszeri merevség); fáradtság (fáradtság, asthenia, rossz közérzet); orális candidiasis (orális candidiasis, orális gombafertőzés, angularis cheilitis); erythema (erythema, palmaris erythema); polyarthritis (polyarthritis, arthropathia); mellkasi fájdalom (mellkasi fájdalom, angina pectoris); pancreatitis (pancreatitis, haemorrhagiás pancreatitis); szemfájdalom (szemfájdalom, periorbitalis fájdalom); perifériás duzzanat (perifériás oedema, perifériás duzzanat); süketség (süketség, egyoldali süketség, vezetéses süketség); bőrszárazság (bőrszárazság, xerosis); allergiás dermatitis (allergiás dermatitis, dermatitis); hyperglykaemia (hyperglykaemia, emelkedett vércukorszint); köhögés (köhögés, produktív köhögés); hypertensio (hypertensio, emelkedett vérnyomás). ∆: A linezolidnak tulajdonítható mellékhatások §: A moxifloxacinnak tulajdonítható mellékhatások Egyes kiválasztott, gyógyszer okozta mellékhatások leírása Transzaminázszint-emelkedés A Nix-TB vizsgálat során pretomanidból, bedakvilinből és linezolidból álló kombinációs kezelést kapó 109 beteg, illetve a ZeNix vizsgálat során a kezelési karokban 26 hétig linezolidot kapó betegek 19%-ánál alakult ki transzaminázszint-emelkedés (nagyon gyakori). Egy beteg kivételével – aki tüdőgyulladásban és szepszisben meghalt – minden olyan beteg, akinél transzaminázszint-emelkedés alakult ki, folytatni tudta a kezelést annak felfüggesztése után, és be tudta fejezni a teljes kezelési sémát. A TB-PRACTECAL vizsgálat során, amelyben a BPaL kezelési séma mellett moxifloxacint is alkalmaztak, a BPaLM karban 58 (38,4%) betegnél számoltak be transzaminázszint-emelkedésről, ahol egy betegnél egynél több, a transzaminázszint-emelkedés kategóriába sorolt preferált kifejezéssel jelölt mellékhatást is jelenthettek. Az események többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt; 6 betegnél számoltak be 3. súlyossági fokú mellékhatásról, közülük 5 beteg esetében a mellékhatás megszűnt, egy beteg esetében a kimenetel nem ismert. EKG-n a QT-intervallum megnyúlása A QT-megnyúlás a bedakvilin ismert mellékhatása. A bedakvilinnel kombinációban alkalmazott pretomanid +/- moxifloxacin nagyobb mértékű QT-megnyúlást okoz, mint az a bedakvilin-kezeléstől önmagában várható lenne. A pretomanid szerepe azonban nem teljesen ismert. A Nix-TB vizsgálatban 6 betegnél alakult ki a kezelés során jelentkező átmeneti nemkívánatos eseményként QT-megnyúlás az elektrokardiogramon (5,5%, gyakori). A teljes Nix-TB vizsgálatban egy betegnél sem számoltak be a kezelés hatására kialakuló, 480 ms-nál hosszabb QTcF-intervallumról. Egy betegnél jelentették, hogy 60 ms-ot meghaladó mértékben változott a QTcF értéke a kiinduláshoz képest. A ZerNix vizsgálatban nem figyeltek meg QT-megnyúlást az elektrokardiogramon a 26 hetes kezelési karban részt vevő betegeknél. A TB-PRACTECAL vizsgálatban 46 (30,5%) betegnél számoltak be a vizsgálati gyógyszerekkel összefüggő QT-megnyúlásról, ebből csak 1 betegnél számoltak be 3. súlyossági fokú QT-megnyúlásról, amely később megszűnt. Myelosuppressio A myelosuppressio a linezolid egy ismert mellékhatása. A Nix-TB vizsgálatban a betegek 37%-ánál (nagyon gyakori) alakult ki anaemia, a linezolid-kezeléshez társuló leggyakoribb hematopoieticus cytopenia. A cytopeniák többsége a kezelés 2. hete után alakult ki. Összesen három betegnél alakult ki súlyosnak tekintett cytopenia: neutropenia 1 betegnél és anaemia 2 betegnél. Mind a 3 súlyos mellékhatás a linezolid-kezelés felfüggesztését vagy a pretomanidból, bedakvilinből és linezolidból álló kezelés felfüggesztését eredményezte, és a mellékhatások minden esetben rendeződtek.

A ZeNix vizsgálatban a 26 hétig 600 mg linezolidot kapó csoporthoz képest az 1200 mg-ot kapó csoportban nagyobb volt a myelosuppressiós események incidenciája (az utóbbi csoportban 28,9%, az előbbiben 13,3%). A legtöbb myelosuppressiós TEAE 1. vagy 2. súlyosságú volt. Összességében az első myelosuppressiós TEAE-k többsége a kezelés első 9 hetében következett be, kivéve a 26 hétig 1200 mg-ot kapó kezelési csoportot, ahol az események körülbelül fele a 9. hét után jelentkezett. Az összesített vizsgálati adatok alapján 2 betegnél számoltak be súlyos anaemia eseményről 1200 mg linezolid alkalmazásakor, míg a 600 mg-ot kapó csoportban nem jelentettek ilyen eseményt. A TB-PRACTECAL vizsgálatban 52 betegnél számoltak be myelosuppressiós mellékhatásokról a BPaLM karban, ebből 27 (18%) betegnél leukopenia, 26 (17,2%) betegnél neutropenia és 21 (14%) betegnél anaemia alakult ki; egy betegnél egynél több preferált kifejezéssel jelölt mellékhatást is jelenthettek. 6 betegnél 3. súlyossági fokú vagy annál súlyosabb mellékhatást figyeltek meg, 4 betegnél a mellékhatás megszűnt, 2 betegnél a mellékhatás kimenetele nem volt ismert. Perifériás neuropathia A perifériás neuropathia a linezolid ismert mellékhatása. A Nix-TB vizsgálat során a betegek 81%ánál (nagyon gyakori) alakult ki perifériás neuropathia. A ZeNix vizsgálatban 17 betegnél 17 (37,8%) számoltak be a kezelés során fellépő perifériás neuropathia eseményről a 26 hétig 1200 mg-ot kapó kezelési csoportban; ezen események közül egy vezetett a kezelés leállításához. A 26 hétig 600 mg-ot kapó kezelési csoportban kevesebb, 11 betegnél (24,4%) számoltak be perifériás neuropathia előfordulásáról, és egyik betegnél sem volt szükség a linezolid-kezelés felfüggesztésére vagy a kezelés leállítására. A legtöbb mellékhatás 1. súlyossági fokú volt és a kezelés 8. hete után alakult ki. Amikor a BPaL kezelési sémában a pretomanidot moxifloxacinnal együtt alkalmazták a TB- PRACTECAL vizsgálat BPaLM karjában, 13 (8,6%) betegnél számoltak be perifériás neuropathia kifejezés kategóriába tartozó preferált kifejezéssel jelölt mellékhatásról; az események többsége 1. vagy 2. súlyossági fokú volt, és mindegyik esemény megszűnt. Opticus neuropathia Az opticus neuropathia a linezolid egy ismert mellékhatása. A Nix-TB vizsgálat során 2 betegnél (2%, gyakori) alakult ki opticus neuropathia, mindkét betegnél a kezelés 16. hete után alakult ki a mellékhatás. Mindkét esetben a retina vizsgálatával igazolták az opticus neuropathia/neuritis diagnózisát; mindkét esetben súlyos volt a mellékhatás, és a linezolid-kezelés leállításához vezetett; a mellékhatások mindkét esetben elmúltak. A ZeNix vizsgálatban összességében 4 betegnél (2,2%) számoltak be a kezelés során fellépő opticus neuropathia előfordulásáról. Mind a 4 beteg a 26 hétig 1200 mg linezolidot kapó kezelési csoportban vett részt (8,9%). A maximális súlyossági fok 1 betegnél 1. (enyhe), 2 betegnél 2. (közepesen súlyos), 1 betegnél pedig 3. (súlyos) volt. Minden betegnél véglegesen leállították a linezolid alkalmazását, kivéve 1 beteget, aki már befejezte a kezelést, amikor az esemény bekövetkezett. Az esemény a kezelés 3 hónapja után következett be, és mindegyik betegnél rendeződött. A ZeNix vizsgálatban a 600 mg linezolid alkalmazása során nem jelentettek opticus neuropathia eseményt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az akut pretomanid-túladagolással kapcsolatban nincs tapasztalat. Általános intézkedéseket kell alkalmazni az alapvető életfunkciók támogatására – ideértve az életjelek és az EKG monitorozását – szándékos vagy véletlen túladagolás esetén.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antimycobacterialis szerek, antituberculoticumok, ATC kód: J04AK08. Hatásmechanizmus A pretomanid hatásmechanizmusának feltételezhetően része a sejtfalalkotó lipidek szintézisének gátlása aerob körülmények között, és reaktív nitrogéngyökök kialakítása anaerob körülmények között. Mind az aerob, mind az anaerob körülmények közötti aktivitáshoz szükséges a pretomanid egy mikobakteriális deazaflavin (F420)-függő nitroreduktáz enzim által végzett reduktív aktivációja (lásd a rezisztencia mechanizmusát is alább). Rezisztencia A pretomanid baktériumsejten belüli aktivációja 5 gén által kódolt enzimek segítségével megy végbe: egy F420-függő nitroreduktáz kofaktor, az úgynevezett Ddn; egy glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz, az úgynevezett Fgd1; és az F420 bioszintetikus útvonal enzimei (FbiA, FbiB és FbiC). Az enzimeket kódoló gének (ddn, fgd1, fbiA, fbiB, fbiC) mutációit jelentős in vitro pretomanid-rezisztenciával hozták összefüggésbe. Az emelkedett minimális gátló koncentrációval (MIC) rendelkező izolátumok közt előfordult olyan, amelynél nem találtak mutációt ezeken a géneken, ami arra utal, hogy a rezisztencia legalább egy másfajta mechanizmussal is kialakulhat. A pretomanid nem mutat keresztrezisztenciát egyik jelenleg alkalmazott antituberkulotikummal sem, kivéve a delamanidot, ahol in vitro keresztrezisztenciát igazoltak. Ennek valószínűleg az az oka, hogy a pretomanid és a delamanid ugyanazon az útvonalon keresztül aktiválódik, lásd fent. A tuberkulózis elleni gyógyszerfejlesztés világszövetsége (TB Alliance) által szponzorált vizsgálatok során eddig egyetlen esetben igazolódott szerzett pretomanid-rezisztencia. Érzékenységi vizsgálat határértékei Az Antibiotikum-érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (EUCAST) a pretomanid vonatkozásában megállapította a MIC (minimális gátló koncentráció) érzékenységi vizsgálatának értelmezési kritériumait, amelyek felsorolása itt található: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-micbreakpoints_en.xlsx. Klinikai hatásosság és biztonságosság

Nix-TB vizsgálat

A pretomanidot egy multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték: − izoniaziddal, rifampicinnel, egy fluorokinolonnal és egy másodvonalbeli injekciós antibakteriális gyógyszerrel szemben egyaránt rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tuberculosisban (kiterjedten gyógyszerrezisztens tbc [XDR-tbc], az Egészségügyi Világszervezet [WHO] 2021 előtti definíciója szerint) szenvedő betegeknél; − izoniaziddal és rifampicinnel szemben egyaránt rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tuberculosisban szenvedő olyan betegeknél, akik számára a korábbi kezelés nem volt

tolerálható, vagy a fertőzés nem reagált a szokásos terápiára (TI [treatment-intolerant]/NR [nonresponsive] MDR-tbc). A betegek 6 hónapig kapták a fent említett pretomanidból, bedakvilinből és linezolidból álló kezelési sémát (9 hónapig kiterjeszthető), 24 hónapos utánkövetéssel; a linezolid kezdeti dózisa 600 mg naponta kétszer vagy 1200 mg naponta egyszer volt. A vizsgálat alatt összesen 109 beteget vizsgáltak. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a kezelés hatástalansága volt, melyet bakteriológiai hatástalanságként, bakteriológiai relapszusként (a tenyésztés ismét pozitív a kezelés befejezése után, és a tenyésztésben ugyanaz a Mycobacterium tuberculosis-törzs található meg, mint korábban, mielőtt a kezelés során a tenyésztés negatív lett volna) vagy a kezelés befejezését követő 6 hónapon belüli klinikai hatástalanságként definiáltak. A kezelés hatástalanságát kedvezőtlen kimenetelként kategorizálták. A betegek átlagos életkora 35,6 év volt, 48% volt a nők és 52% a férfiak aránya. A tbc diagnózisa óta eltelt átlagos idő 24 hónap volt. A betegek 47%-ánál egyoldali, 38%-ánál kétoldali kavernák voltak jelen, a betegek 51%-a HIV-pozitív volt (az átlagos CD4-sejtszám 396 sejt/mikroliter volt). Az elsődleges hatásossági elemzés eredménye az alábbi táblázatban látható.

2. táblázat: Elsődleges hatásossági elemzés a Nix-TB vizsgálat esetében

Összes XDR TI/NR MDR

N 109 71 (65%) 38 (35%)

Értékelhetetlen 2 1 1

Összes értékelhető 107 70 37

Kedvező 98 (92%) 63 (90%) 35 (95%)

Kedvezőtlen 9 (8%) 7 (10%) 2 (5%) XDR (WHO 2021 előtti definíciója): kiterjedten gyógyszerrezisztens (izoniaziddal, rifampicinnel, egy fluorokinolonnal és egy másodvonalbeli injekciós antibakteriális gyógyszerrel szemben egyaránt fennálló rezisztencia) TI/NR MDR: kezelést nem toleráló, multidrog-rezisztens kezelésre nem reagáló (izoniaziddal és rifampicinnel szemben egyaránt fennálló rezisztencia; a korábbi kezelés nem volt tolerálható, vagy a fertőzés nem reagált a szokásos terápiára) A kimenetelek hasonlók voltak HIV-negatív és HIV-pozitív betegeknél is. A 9 kedvezőtlen kimenetelből 6 haláleset volt a kezelés alatt. Két további beteg visszaesett a kezelés befejezése után az utánkövetés alatt; az egyik beteg később elhunyt.

ZeNix vizsgálat

A pretomanidot egy III. fázisú, részben vak elrendezésű randomizált vizsgálatban értékelték, amelyben a linezoliddal és bedakvilinnel kombinációban adott pretomanid (BPaL) különböző dózisainak és különböző időtartamú alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát vizsgálták − izoniaziddal, rifampicinnel, egy fluorokinolonnal és egy másodvonalbeli injekciós antibakteriális gyógyszerrel szemben egyaránt rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tuberculosisban (kiterjedten gyógyszerrezisztens tbc [XDR-tbc], WHO 2021 előtti definíciója) szenvedő betegeknél; − rifampicinnel és egy fluorokinolonnal, vagy egy másodvonalbeli injekciós antibakteriális gyógyszerrel szemben egyaránt rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tuberculosisban (pre-XDR-tbc, WHO 2021 előtti definíciója) szenvedő betegeknél; − izoniaziddal és rifampicinnel szemben egyaránt rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tuberculosisban szenvedő olyan betegeknél, akik számára a korábbi kezelés nem volt tolerálható, vagy a fertőzés nem reagált a szokásos terápiára.

Összesen 181 beteget randomizáltak a 4 kezelési kar valamelyikébe, akik közül 45-en kaptak 1200 mg és 45-en 600 mg linezolidot a BPaL-kezelés keretében 26 héten keresztül, valamint 46-an kaptak 1200 mg és 45-en 600 mg linezolidot a BPaL-kezelés részeként 9 héten keresztül. A betegek átlagéletkora 37,1 év volt, 67,4%-uk férfi volt. A résztvevők többsége fehérbőrű volt (63,5%), a fennmaradó résztvevők pedig feketebőrűek (36,5%). A legtöbb résztvevőnél a jelenlegi tbc-diagnózis (rétegzési tényező) rifampicinnel és egy fluorokinolonnal, vagy egy másodvonalbeli injekciós antibakteriális gyógyszerrel szemben egyaránt rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc (47,0%) vagy izoniaziddal, rifampicinnel, egy fluorokinolonnal és egy másodvonalbeli injekciós antibakteriális gyógyszerrel szemben egyaránt rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc (41,4%) volt; a fennmaradó részvevőknél pedig izoniaziddal és rifampicinnel szemben egyaránt rezisztens M. tuberculosis okozta pulmonalis tbc állt fenn, és a korábbi kezelés nem volt tolerálható (5,0%), vagy a fertőzés nem reagált a szokásos terápiára (6,6%). Az elsődleges hatásossági végpont a kezelés sikertelenségének (kedvezőtlen kimenetel) incidenciája volt. A kezelés sikertelensége definíció szerint a bakteriológiai hatástalanság vagy relapszus, illetve a klinikai hatástalanság volt a terápia befejezését követő 6 hónap (26 hét) elteltével. A résztvevőket a kezelés befejezését követő 6 hónap (26 hét) után kedvező, kedvezőtlen vagy értékelhetetlen státuszba sorolták. Az elsődleges hatásossági elemzés eredményét az alábbi táblázat mutatja be.

3. táblázat: Elsődleges hatásossági elemzés a ZeNix vizsgálat esetében

Linezolid Linezolid Linezolid Linezolid

1200 mg 1200 mg 600 mg 600 mg Összesen

26 hét 9 hét 26 hét 9 hét (N = 181)

(N = 45) (N = 46) (N = 45) (N = 45) n (%)

n (%) n (%) n (%) n (%)

Értékelhetetlen 1 1 0 1 3

Összes értékelhető 44 45 45 44 178

Kedvező 41 (93,2%) 40 (88,9%) 41 (91,1%) 37 (84,1%) 159 (89,3%)

Kedvezőtlen 3 (6,8%) 5 (11,1%) 4 (8,9%) 7 (15,9%) 19 (10,7%)

95%-os CI a kedvező 81,3%; 98,6% 75,9%; 96,3% 78,8%; 97,5% 69,9%; 93,4% 83,8%; 93,4% esetben CI = konfidenciaintervallum; N = a releváns elemzési populációban részt vevők száma összesen; n = az egyes kategóriákban részt vevők száma. Kedvező és kedvezőtlen státusz a módosított beválasztás szerinti populációra vonatkozó statisztikai elemzési tervben meghatározottak szerint.

TB-PRACTECAL vizsgálat

A pretomanidot egy nyílt elrendezésű, II–III. fázisú, multicentrikus, randomizált, kontrollos, noninferioritási vizsgálatban értékelték rifampicinnel szemben rezisztens tuberculosisban szenvedő betegeknél. A vizsgálatban részt vevő betegek életkora 15 és 72 év között volt. A betegek 40,4%-a nő volt. A betegek 28%-ánál HIV-fertőzést diagnosztizáltak. A BPaLM kezelési kart a WHO szerinti standard ellátást kapó karral hasonlították össze. A standard ellátásban részesülő kar résztvevői a WHO iránymutatásai szerint aktualizált, helyileg elfogadott kezeléseket kaptak. Kezdetben a standard ellátási sémák közé tartoztak mind rövidebb, standardizált (36–44 hetes), mind hosszabb, individualizált (72–80 hetes) kezelések. 2017 és 2019 között ezen kezelési sémák általában tartalmaztak másodvonalbeli injekciós készítményt, és a bedakvilin kezelési séma részévé tételére vonatkozó kritériumok szigorúak voltak. 2019-től a résztvevők ezen kezelési sémák teljes egészében szájon át alkalmazott változatát kapták, és a kezelési sémák többségének a bedakvilin is része volt. Az elsődleges hatásossági kimenetel a kedvezőtlen státusz (az alábbiak bármelyike: halál, a kezelés hatástalansága, a kezelés abbahagyása, az utánkövetés során történő lemorzsolódás vagy a tuberculosis kiújulása) volt a randomizálás után 72 héttel. A módosított, beválasztás szerinti (kivéve csoportváltó) populációban a standard ellátást kapó karban 137 beteg közül 56 (40,9%), a BPaLM karban pedig

138 beteg közül 16 (11,7%) esetében fordult elő kedvezőtlen státusz. A másodlagos hatásossági kimenetelek, azaz bármely kedvezőtlen kimeneteli esemény kockázata a 24. és 108. héten, nagyjából összhangban voltak az elsődleges kimenetellel. A vizsgálat korlátai voltak többek között a következők: nyílt elrendezés, a kezelés abbahagyása utáni utánkövetés hiánya, valamint a vizsgálat idő előtti leállítása hatásossági megfontolások alapján egy nem tervezett időközi elemzést követően. A 4. táblázat a vizsgálat II. fázisú vagy III. fázisú részében a BPaLM-kezelésre vagy a standard ellátásra randomizált betegek elsődleges kimeneteli eredményeit mutatja.

4. táblázat: Elsődleges kimeneteli eredmények a TB-PRACTECAL vizsgálatban

mITT (kivéve csoportváltó) populáció*

Standard ellátás

BPaLM (n = 138)

(n = 137)

n (%)

n (%)

Nincs kedvezőtlen kimenetel 81 (59,1%) 121 (87,7%)

Kedvezőtlen kimenetel 56 (40,9%) 16 (11,6%)

Értékelhetetlen 0 (0%) 1 (0,7%)

A kedvezőtlen kimenetel okai Halál 5 (3,7%) 0 (0%) A kezelés idő előtti 50 (36,5%) 11 (8,0%) abbahagyása Utánkövetés során történő 1 (0,7%) 4 (2,9%) lemorzsolódás a 72. hétre Kiújulás 0 (0%) 1 (0,7%)

• mITT (kivéve csoportváltó) populáció: a módosított, beválasztás szerinti populáció, kivéve azokat a standard

ellátásban részesülő betegeket, akik 2021. március 18. után, a vizsgálatba való beválasztás leállítását követően átkerültek a Practeral 1. karba (BPaLM). Ez volt az elsődleges populáció az mITT kimenetelek jelentésekor. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a pretomanid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a multidrogrezisztens tuberculosis kezelésében (lásd a 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pretomanid farmakokinetikai tulajdonságai hasonlóak egészséges felnőtteknél és tuberculosisfertőzésben szenvedő felnőtteknél. Felszívódás A pretomanid abszolút biohasznosulását nem határozták meg. Két tömegegyensúlyi vizsgálat során az abszolút biohasznosulás 53%-nál és 64%-nál nagyobbnak bizonyult. A medián tmax-érték 4 és 5 óra között van. 200 mg pretomanid magas zsír- és kalóriatartalmú étkezés közbeni bevétele 76%-kal növelte az átlagos Cmax-értéket és 88%-kal az átlagos AUC0-inf-értéket éhgyomorra való bevételhez viszonyítva.

Eloszlás A pretomanid humán plazmafehérjékhez való kötődése 86,4%-os, a nem kötött frakció (fu) tehát 13,6%. A humán szérumalbuminhoz kötődés mértéke hasonló (82,7%-os), amit arra utal, hogy az albuminhoz kötődés felelős a pretomanid humán plazmafehérjékhez való kötődéséért. Az átlagos látszólagos eloszlási térfogat (Vd/F) egyszeri 200 mg-os pretomanid-dózis étkezés utáni bevételét követően 97 l volt, átlagos 72 kg-os testtömeg mellett. Biotranszformáció A pretomanid metabolizmusának profilja nem teljesen ismert. A pretomanid nagymértékben metabolizálódik: több mint 19 metabolitja lett azonosítva, több metabolikus útvonalon. A tömegegyensúlyi vizsgálat során a pretomanid felezési ideje 16 óra, a teljes keringő radioaktivitás felezési ideje pedig 18 nap volt, ami arra utal, hogy részben azonosítatlan, hosszú élettartamú metabolitok is jelen vannak. In vitro a pretomanid közepes mértékben metabolizálódik a CYP3A4 enzim által. A CYP3A4 enzim szerepét alátámasztotta egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat, amelyet CYP3A4-induktorokkal végeztek. A Mycobacterium tuberculosis-ban és potenciálisan a gasztrointesztinális rendszer mikroflórájában lejátszódó nitroredukció is szerepet játszik a pretomanid metabolizmusában. A pretomanid nem szubsztrátja a citokróm P450 (CYP) 2C9, 2C19 vagy 2D6 enzimnek in vitro. Elimináció 14 Egyetlen dózis C-pretomanid alkalmazása után a teljes radioaktivitás közel 90%-a visszanyerhető volt; közel 53-65% ürült a vizelettel és 26-38% a széklettel. A pretomanid klinikailag releváns koncentrációban nem szubsztrátja vagy inhibitora az alábbi transzportereknek: epesóexport-pumpa (BSEP), multidrug- és toxinkiválasztó fehérje (MATE)1, MATE2-K, organikusanion-transzporter (OAT)1, OAT1B1 és organikuskation-transzporter (OCT)1. A pretomanid nem szubsztrátja az OAT3-nak, az emlőrák-rezisztenciafehérje (BCRP), P-glikoprotein (P-gp), OCT2 és az organikusanion-transzporter polipeptid (OATP)1B3 transzporternek. A pretomanid lehetséges P-gp-, OATP1B3-, OCT2- és BCRP-gátlását nem vizsgálták klinikailag releváns koncentrációknál. A látszólagos clearance (CL/F) egyetlen dózis éhgyomorra történő alkalmazása után 7,6 l/óra, étkezés utáni alkalmazása után 3,9 l/óra volt. Az eliminációs felezési idő 17 óra volt. Non-linearitás Éhomi állapotban a dózisok emelése (50 mg–1500 mg/nap) a biohasznosulást csökkentette, az abszorpciós szaturáció 1000 mg felett volt. Étkezés utáni alkalmazás esetén nem volt szignifikáns eltérés a biohasznosulás tekintetében az 50 mg és 200 mg közötti dózistartományban. Különleges betegcsoportok Májkárosodás A pretomanid farmakokinetikai jellemzői májkárosodás esetén nem ismertek. Vesekárosodás A pretomanid farmakokinetikai jellemzői vesekárosodás esetén nem ismertek. Gyermekek és serdülők A pretomanid farmakokinetikai jellemzői gyermekek és serdülők esetén nem ismertek.

Idősek Korlátozott mennyiségű klinikai adat (n=5) áll rendelkezésre a pretomanid időseknél (≥65 év) történő alkalmazására vonatkozóan. Rassz Nem volt klinikailag jelenetős különbség a pretomanid farmakokinetikájában a feketebőrű és kaukázusi populáció között. A pretomanid farmakokinetikai jellemzői egyéb rasszok esetén nem ismertek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál szürkehályog alakult ki 13 hétig tartó 300 mg/ttkg/nap dózisú pretomanid-kezelés esetén, amely a maximális javasolt humán dózis (MRHD) 7-szerese, és 26 hétig tartó 100 mg/ttkg/nap dózisú pretomanid kezelés esetén, amely az MRHD expozíció 3-4-szerese. 4 hetes orális 450 mg/ttkg/nap dózisú (az MRHD expozíció 10,5-szerese) és 12 további hétig alkalmazott 300 mg/ttkg/nap (az MRHD expozíció 5,4-szerese) pretomanid-kezelés esetén majmoknál a kezelés végén nem figyeltek meg szürkehályogot, de 12 majomból 2 esetén kialakult szürkehályog a kezelés utáni 13 hetes utánkövetési időszakban. Egy további vizsgálatban majmoknál 13 hétig tartó akár 300 mg/ttkg/nap dózisú orális pretomanid-kezelés (MRHD expozíció 5-szöröse) után és a 20 hetes utánkövetési időszakban nem figyeltek meg szürkehályogot. Továbbá legfeljebb 9 hónapos ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban nem figyeltek meg szürkehályogot majmoknál (az MRHD expozíció közel 2-3-szorosa esetén). Emellett egy 2 éves, patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban a pretomanid 10 mg/ttkg/nap adagban (ami az MRHD-val azonos tartományba eső expozícióhoz vezetett) történő alkalmazása a szürkehályog incidenciájának növekedését okozta. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert. Ismételt adagolású vizsgálatokban patkányoknál 200 mg/nap MHRD-nek megfelelő klinikai expozíció 4–10-szeresénél (Cmax = 3,1 mikrogramm/ml és AUC0-24 = 57 óra×mikrogramm/ml) görcsrohamokat tapasztaltak. Ismételt adagolású vizsgálatokban majmoknál az MHRD-nek megfelelő expozíció 2–8szorosánál görcsrohamokat tapasztaltak. Mindkét fajnál megfigyeltek görcsrohamokat alacsonyabb expozíció esetén hosszabb vizsgálatokban (6 hónapos vizsgálat patkányoknál és 9 hónapos vizsgálat majmoknál). A pretomaniddal végzett nem klinikai vizsgálatok során megfigyelt görcsrohamok mechanizmusa nem ismert. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert. A pretomanid hatással lehet a szív repolarizációjára a hERG-káliumcsatornák blokkolásán keresztül és/vagy egyéb, szívben található ioncsatornák blokkolásán keresztül, ideértve a Nav1.5- és a KCNQ1/minK-csatornát is. Patkányoknál és egereknél heretoxicitást figyeltek meg az MRHD expozíciós határa nélkül. A károsodás mértéke a csökkent fertilitástól a teljes infertilitásig terjedt hím patkányoknál orális pretomanid alkalmazása esetén. A pretomanidnak nem volt közvetlen hatása a reproduktív szervekre majmoknál 3, illetve 9 hónapig tartó orális pretomanid-kezelés esetén. A spermiumok csökkent motilitása, csökkent összspermaszám és a kóros spermiumok arányának emelkedése volt megfigyelhető majmoknál. Preklinikai adatok alapján a rágcsálók fogékonyak a pretomanid-indukálta herekárosodás kialakulására. A hím reproduktív hormonok szérumszintjei biomarkerek, melyek ezen károsodással összefüggésben változnak. Főemlősökkel végzett preklinikai vizsgálatok során nem figyeltek meg a pretomanid alkalmazásával összefüggő eltérést a heréken vagy a férfi reproduktív hormonok szintjében. A hagyományos – embrionális és magzati fejlődési, valamint peri- és postnatalis fejlődési – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányoknál vizsgálták a pretomanid anyatejjel való átjutását az anyából a kölykökbe. 14 napig 20 mg/ttkg/nap dózisban alkalmazott pretomanid esetén az átlagos anyai plazmakoncentráció az dózis alkalmazása után 6 órával 2,84 mikrogramm/ml volt, amely hasonló az embereknél mért, 200 mg-os dózisra vonatkozó átlagos dinamikus egyensúlyi állapotbeli Cmax-értékhez. Ugyanakkor az átlagos

koncentráció a tejben 4,07 mikrogramm/ml volt, a patkánykölyköknél mért az átlagos plazmakoncentráció pedig 0,119 mikrogramm/ml volt. A pretomanid patkányok tejében mért koncentrációjából nem feltétlenül lehet következtetni a pretomanid humán anyatejben mérhető koncentrációjára. Nem igazoltak mutagén vagy klasztogén hatást a pretomaniddal végzett hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban. A pretomanid keringő metabolitja, az M50 mutagén volt egy bakteriális reverz mutációs vizsgálatban. Egy, transzgenikus egerekkel végzett 6 hónapos vizsgálatban nem igazoltak karcinogén hatást a metabolit termelődése mellett. Egy 2 éves, patkányokon végzett vizsgálatban a Leydig-sejtes adenoma incidenciájának növekedését figyelték meg 10 mg/ttkg/nap adagolás mellett. Ezen megfigyelés emberekkel kapcsolatos jelentősége valószínűleg korlátozott.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz karboximetil-keményítő-nátrium magnézium-sztearát kolloid szilícium-dioxid nátrium-lauril-szulfát povidon

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén csavaros kupakkal lezárva. A tartály védőbevonattal és pamut abszorbenssel vagy mozgáscsillapító betéttel rendelkezik. 26 tablettát tartalmazó tartály. PVC/PVdC-aluminium buborékcsomagolás. Kiszerelések: 14, 14 × 1 (darabonként perforált), 182, 182 × 1 (darabonként perforált) tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mylan IRE Healthcare Limited Unit 35/36 Grange Parade Baldoyle Industrial Estate Dublin 13 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/20/1437/001 EU/1/20/1437/002 EU/1/20/1437/003 EU/1/20/1437/004 EU/1/20/1437/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. július 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. június 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.