Drovelis 3 mg/14,2 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Drovelis 3 mg/14,2 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A rózsaszín, aktív filmtabletta 3 mg drospirenont és 14,2 mg ösztetrolnak megfelelő ösztetrolmonohidrátot tartalmaz. A fehér, placebo filmtabletták nem tartalmaznak hatóanyagot. Ismert hatású segédanyag: A rózsaszín, aktív filmtabletta 40 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A fehér placebo filmtabletta 68 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Az aktív filmtabletta: rózsaszín, 6 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott, csepp alakú logóval ellátva. A placebo filmtabletta: fehér vagy törtfehér, 6 mm átmérőjű, kerek, mindkét oldalán domború felületű filmtabletta, egyik oldalán dombornyomott, csepp alakú logóval ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Orális fogamzásgátlás. A Drovelis felírásával kapcsolatos döntés során figyelembe kell venni az adott nő jelenleg fennálló kockázati tényezőit, különösen a vénás thromboemboliával (VTE) kapcsolatosakat, továbbá azt, hogy mekkora a Drovelis alkalmazásával járó VTE kockázata más kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz (combined hormonal contraceptives – CHC-k) képest (lásd 4.3 és 4.4 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Hogyan kell elkezdeni a Drovelis szedését?

• Ha előzetesen (az elmúlt hónapban) nem alkalmaztak hormonális fogamzásgátlást

A tabletta szedését a nő természetes ciklusának első napján kell megkezdeni (vagyis a menstruációs vérzés első napján). Ebben az esetben nincs szükség egyéb fogamzásgátló módszerre. El lehet kezdeni a tabletta szedését a menstruáció 2-5. napján is, ekkor azonban a gyógyszer csak a rózsaszín aktív tabletta első 7 egymást követő napján történt bevétele után lesz hatásos. Ezért ebben az esetben kiegészítő, mechanikus fogamzásgátló módszert (pl. óvszert) is kell alkalmazni a rózsaszín tabletta szedésének első 7 napján. A Drovelis alkalmazásának megkezdése előtt a terhességet ki kell zárni.

• Váltás hormonális fogamzásgátlóról (kombinált orális fogamzásgátlók (combined oral

contraceptive [COC], hüvelygyűrű vagy transzdermális tapasz) Lehetőleg a korábban használt COC-készítmény utolsó aktív tablettájának (az utolsó, hatóanyagot tartalmazó tablettájának) bevételét követő napon, legkésőbb azonban az előzőleg alkalmazott készítmény adagolási útmutatójában előírt gyógyszerszünet (vagy placeboidőszak) befejeződését követő napon kell elkezdeni a Drovelis szedését. Hüvelygyűrűről vagy transzdermális tapaszról való áttérés esetében a Drovelis szedését lehetőleg az eltávolítás napján kell elkezdeni, de legkésőbb akkor, amikor a következő felhelyezés esedékes lenne.

• Váltás kizárólag progesztogént tartalmazó készítményről (kizárólag progesztogént tartalmazó

tabletta, injekció vagy implantátum), vagy progesztogén-tartalmú intrauterin rendszerről (IUS) A kizárólag progesztogén-tartalmú tablettát szedők bármikor áttérhetnek (implantátumot vagy IUS-t használók esetében az implantátum vagy az IUS eltávolításának napján, injekciós készítmény esetén a következő injekció esedékességének napján), de minden esetben javasolni kell, hogy mechanikus fogamzásgátló módszert is alkalmazzanak a tabletta szedésének első 7 napján.

• Az első trimeszterben elvégzett terhességmegszakítás után

A nő azonnal elkezdheti a tabletta szedését. Ez esetben nem szükséges kiegészítő fogamzásgátlást alkalmazni.

• Szülés, vagy a második trimeszterben elvégzett terhességmegszakítás után

A nőknek az tanácsolható, hogy a szülést vagy a második trimeszterben elvégzett terhességmegszakítást követő 21. és 28. nap között kezdjék el a Drovelis szedését. Ha ennél későbbre halasztják a gyógyszer szedésének elkezdését, a nőnek az első 7 napos időszakra mechanikus fogamzásgátló módszer alkalmazását is javasolni kell. Ha ezt megelőzően azonban már sor került nemi aktusra, a CHC szedésének elkezdése előtt ki kell zárni a terhességet, vagy a nőnek meg kell várnia az első menstruációs időszakot. A szoptató anyákra vonatkozó útmutatást lásd a 4.6 pontban. Kihagyott vagy késve bevett adag A buborékcsomagolás utolsó sorában lévő fehér placebotabletták kihagyása figyelmen kívül hagyható. Mindazonáltal ilyenkor célszerű ezeket kidobni, hogy elkerülhető legyen a placebotabletták periódusának véletlen meghosszabbodása. Az alábbi tanácsok csak az aktív, hatóanyagot tartalmazó, rózsaszín tabletták bevételének elmulasztására vonatkoznak: Ha a rózsaszín, aktív tabletta szokásos bevételének időpontjától számítva kevesebb mint 24 óra telt el, a fogamzásgátló hatás nem csökken. A nőnek az elfelejtett tablettát mielőbb be kell vennie, a többi tabletta szedését pedig a szokott időben kell folytatnia. Ha a rózsaszínű, aktív tabletta szokásos bevételének időpontjától számítva több mint 24 óra telt el, a fogamzásgátló hatás csökkenhet. A kihagyott tablettákra a következő két alapszabály vonatkozik: 1. A hormonmentes tabletta szedésének ajánlott időtartama 4 nap. A tablettaszedést 4 napnál tovább soha nem szabad szüneteltetni. 2. A hipotalamusz-hipofízis-petefészek tengely működésének megfelelő szuppressziójához a rózsaszín tabletta legalább 7 napos folyamatos szedése szükséges. A mindennapi gyakorlatban így a következő alkalmazás javasolható:

1-7. nap A nő mielőbb vegye be a kimaradt tablettát, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időben kell folytatni a tablettaszedést, és kiegészítő mechanikus fogamzásgátló módszert (pl. óvszert) kell alkalmazni a rózsaszín tabletta folyamatos szedésének első 7 napján. Ha a tabletta kihagyását megelőző 7 nap során szexuális együttlétre került sor, a terhesség lehetőségét figyelembe kell venni. Minél több tabletta maradt ki és minél közelebb esett a kihagyás a placebós időszakhoz, annál nagyobb a terhesség valószínűsége. 8-17. nap A nő mielőbb vegye be a kimaradt tablettát, akkor is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időben kell folytatni a tabletta szedését. Ha a kihagyást megelőző 7 napban a nő az előírás szerint szedte a tablettákat, nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni. Ha azonban egynél több tablettát felejtett el bevenni, a nőnek a rózsaszín tabletta 7 napon át történő folyamatos szedésének befejezéséig kiegészítő fogamzásgátlás alkalmazását kell javasolni. 18-24. nap A placebós időszak közelsége miatt megnőhet a teherbeesés kockázata, de a szedési rendet megváltoztatva elkerülhető a fogamzásgátló hatás csökkenése. Az alábbi két módszer egyikét kell követni, és mellette nem szükséges kiegészítő fogamzásgátló módszert alkalmazni, ha a kihagyást megelőző 7 nap során a nő az előírás szerint szedte a tablettát. Ellenkező esetben az alábbi két javaslat közül az elsőt kell követnie, és kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmaznia a következő 7 nap során, a rózsaszín tabletta folyamatos szedése mellett. 1. A nőnek az elfelejtett tabletta bevételét a lehető leghamarabb pótolnia kell, még abban az esetben is, ha ez egyszerre két tabletta bevételét jelenti. Ezután a szokott időpontban folytatnia kell a tablettaszedést az utolsó rózsaszín, aktív tabletta bevételéig. A csomag utolsó sorában található 4 fehér placebotablettát el kell dobnia, és a következő csomag szedését azonnal el kell kezdenie. Megvonásos vérzés valószínűleg nem jelentkezik, amíg a második csomagban lévő rózsaszín aktív tabletták szedése be nem fejeződik. Pecsételő vagy áttöréses közti vérzés azonban felléphet a rózsaszín, aktív tabletta szedése folyamán. 2. Az a megoldás is javasolható, hogy a nő hagyja abba a rózsaszín, aktív tabletták szedését a jelenlegi csomagból. Ezután 4 napon keresztül a csomag utolsó sorában található fehér placebotablettákat kell szednie. A placebós időszakba bele kell számítani az(oka)t a napo(ka)t is, amikor tablettá(ka)t hagyott ki, majd ezt követően a tabletta szedése folytatható a következő csomaggal. Terhesség lehetőségével számolni kell tabletta kihagyása esetén, ha a következő szabályos placeboidőszakban nem jelentkezik megvonásos vérzés. Mi a teendő emésztőrendszeri zavarok esetén? Súlyos emésztőrendszeri zavarok (pl. hányás vagy hasmenés) esetén csökkenhet a hatóanyagok felszívódása a tápcsatornából, ezért kiegészítő védekezés szükséges. A rózsaszín, aktív tabletta bevételét követő 3-4 órás időszakban jelentkező hányás esetén mihamarabb újabb (pótlólagos) tablettát kell bevenni. Amennyiben lehetséges, az új, rózsaszín, aktív tablettát a szokásos tablettabevétel idejéhez képest 24 órán belül kell bevenni. Ha több mint 24 óra telt el, a 4.2 pont „Kihagyott vagy késve bevett adag” című részében ismertetett, a kimaradt adagok pótlására vonatkozó útmutatásokat kell követni. Ha a nő nem kívánja felborítani a tabletták szedésének szokásos rendjét, akkor egy másik csomagból kell a pótlólagos, rózsaszín, aktív tablettá(ka)t bevennie. A megvonásos vérzés elhalasztása A vérzés késleltetése érdekében a nő a jelenlegi csomag aktív tablettáinak befejezése után, a placebotabletták bevétele nélkül, folytassa a tablettaszedést a gyógyszer egy újabb csomagjával. A szedési periódus addig meghosszabbítható, ameddig a nő szeretné, de legfeljebb a második csomagban található összes rózsaszín, aktív tabletta beszedéséig. Közben pecsételő vagy áttöréses közti vérzés

jelentkezhet. Ezután a szokásos placeboidőszak következik, majd a Drovelis alkalmazása a szabályos rendben tovább folytatható. Ha a nő a havivérzés jelenlegi adagolási rend szerint megszokott kezdőnapját módosítani szeretné, azt kell tanácsolni neki, hogy rövidítse meg a placeboidőszakot, annyi nappal, amennyivel szükséges. Minél rövidebb a placeboidőszak, annál valószínűbb, hogy nem jelentkezik megvonásos vérzés, és hogy a második csomag szedése során pecsételő vagy áttöréses vérzés léphet fel (éppen úgy, mint a menstruációs vérzés késleltetésekor). Különleges betegcsoportok Idősek A Drovelis nem javallt a menopauza után. Vesekárosodás A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján ez a gyógyszer súlyos vesekárosodásban szenvedő nőknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Közepes fokú vesekárosodásban szenvedő nők számára nem javasolt. Enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő nőknél nincs szükség a Drovelis adagjának módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A májbetegségnek az ösztetrol farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő vizsgálat leírását lásd az 5.2 pontban. A vizsgálat eredményei alapján a súlyos májkárosodásban (Child-Pugh class C) szenvedő betegeknél az ösztetrol plazmakoncentrációjának növekedése a normál májfunkciójú betegekéhez képest klinikai jelentőséggel bírhat. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján ez a gyógyszer súlyos májbetegségben szenvedő nőknél ellenjavallt, amíg a májfunkciós értékek nem normalizálódnak (lásd 4.3 pont). A jelenlegi adatok alapján nincs szükség a Drovelis dózisának módosítására enyhe és közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Drovelis biztonságosságát 18 év alatti postmenarchealis serdülőknél igazolták. A fogamzásgátlás hatékonysága várhatóan ugyanaz a postmenarchealis serdülőknél, mint a 18 éves vagy idősebb nőknél. A jelenleg rendelkezésre álló biztonságossági és hatásossági adatok a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban vannak ismertetve. A Drovelis-nek nincs a menarche előtt álló serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó javallata. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Naponta 1 tablettát kell bevenni 28, egymást követő napon keresztül. A csomagoláson feltüntetett irányban haladva minden nap be kell venni egy tablettát, lehetőleg azonos időben, szükség esetén kevés folyadékkal. Minden csomagolás 24 aktív, hatóanyagot tartalmazó, rózsaszín tablettával indul, ami után 4 fehér placebotabletta következik. Minden újabb csomag tabletta szedését az előző csomag utolsó tablettájának bevételét követő napon kell megkezdeni. A doboz a hét napjait jelölő matricákat tartalmaz. A hét megfelelő napjával kezdődő matricát fel kell ragasztani a tabletták buborékcsomagolására, ezzel jelölve az első tabletta bevételének napját. A megvonásos vérzés általában az első fehér placebotabletta bevételétől számított 2-3. napon kezdődik, és előfordulhat, hogy nem fejeződik be a következő csomag megkezdésének időpontjáig. Lásd a 4.4 pontban – „A menstruációs ciklus szabályozása”.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Mivel ösztetrol-tartalmú CHC-kre vonatkozóan még nem állnak rendelkezésre epidemiológiai adatok, ezért az etinilösztradiol-tartalmú CHC-kre vonatkozó ellenjavallatokat a Drovelis alkalmazására is érvényesnek tartják. A következőkben felsorolt esetekben a CHC-k alkalmazása ellenjavallt. Abban az esetben, ha a Drovelis alkalmazásának ideje alatt jelentkezik először bármelyik alábbi állapot, a készítmény használatát azonnal abba kell hagyni.

• Jelenleg fennálló vénás thromboembolia (VTE), illetve ennek kockázata
• Vénás thromboembolia – jelenleg fennálló (antikoaguláns alkalmazása mellett) vagy

kórtörténetben szereplő (pl. mélyvénás thrombosis [MVT] vagy tüdőembólia [TE]).

• A vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatosan ismert öröklődő vagy szerzett

hajlam, mint például az aktivált protein-C- (APC) rezisztencia (ideértve az V. véralvadási faktor Leiden-mutációját), antithrombin III-hiány, protein C-hiány, protein S-hiány.

• Nagy műtéti beavatkozás, ami hosszú ideig tartó immobilizációval jár (lásd 4.4 pont).
• Magas kockázat a vénás thromboembolia kialakulásával kapcsolatban, több kockázati

tényező fennállása miatt (lásd 4.4 pont).

• Jelenleg fennálló artériás thromboembolia (ATE), illetve ennek kockázata
• Artériás thromboembolia – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő artériás

thromboembolia (pl. myocardialis infarctus), illetve prodromalis állapot (pl. angina pectoris).

• Cerebrovascularis betegség – jelenleg fennálló vagy a kórtörténetben szereplő stroke

vagy prodromalis állapot (pl. tranziens ischaemiás attak – TIA).

• Ismert öröklődő vagy szerzett hajlam az artériás thromboembolia kialakulására, mint

például a hyperhomocysteinaemia vagy az antifoszfolipid-antitestek (antikardiolipinantitestek, lupus anticoagulans) jelenléte.

• Fokális neurológiai tünetekkel járó migrén a kórtörténetben.
• Az artériás thromboembolia magas kockázata több kockázati tényező (lásd 4.4 pont) vagy

egy súlyos kockázati tényező fennállása miatt, mint például:

-	értünetekkel járó diabetes mellitus;
-	súlyos hypertonia;
-	súlyos dyslipoproteinaemia.

• Aktív vagy a kórelőzményben szereplő súlyos májbetegség, míg a májfunkciós értékek nem

normazilálódnak.

-	Súlyos vesekárosodás vagy akut veseelégtelenség.
-	Fennálló, vagy a kórelőzményben szereplő (jó-, vagy rosszindulatú) májdaganat.
-	Ismert vagy feltételezett nemihormon-dependens malignómák (pl. a nemi szervek vagy az emlő

rosszindulatú daganatai).

• Tisztázatlan eredetű hüvelyvérzés.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha az alábbiakban felsorolt állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike fennáll, a Drovelis alkalmazhatóságát meg kell beszélni a pácienssel a gyógyszer szedésének megkezdése előtt. Ha ezen állapotok vagy kockázati tényezők bármelyike súlyosbodik vagy először alakul ki, a nőnek azt kell tanácsolni, hogy keresse fel kezelőorvosát, aki a továbbiakban eldönti, hogy abba kell-e hagyni a Drovelis alkalmazását. Az alábbiakban bemutatott összes adat az etinilösztradiol-tartalmú, CHC-kkel kapcsolatban szerzett epidemiológiai adatokon alapul. A Drovelis ösztetrolt tartalmaz. Mivel az ösztetrol-tartalmú kombinált hormonális fogamzásgátlókkal kapcsolatosan még nem állnak rendelkezésre epidemiológiai adatok, ezért a figyelmeztetések a Drovelis alkalmazására is érvényesnek tekinthetők.

Gyanított vagy igazolt VTE vagy ATE esetén a CHC alkalmazását abba kell hagyni. Amennyiben egy antikoaguláns-terápia megkezdődött, megfelelő alternatív, nem hormonális fogamzásgátlást kell választani az antikoaguláns-terápia (kumarinok) teratogenitása miatt. Keringési betegségek

A vénás thromboembolia (VTE) kockázata

Bármelyik CHC alkalmazása növeli a VTE kockázatát ahhoz képest, mint ha a készítményt nem

alkalmaznák. Az alacsony dózisú etinilösztradiolt (<50 µg etinilösztradiolt) és emellett

levonorgesztrelt, norgesztimátot vagy noretiszteront tartalmazó készítmények alkalmazása jár a

legalacsonyabb VTE-kockázattal. Még nem ismert, hogy milyen a Drovelis alkalmazásának

kockázata ezekhez a legalacsonyabb kockázatú készítményekhez viszonyítva. A VTE

legalacsonyabb kockázatával járó készítménytől eltérő bármely más készítmény alkalmazásával

kapcsolatos döntést csak a pácienssel történő megbeszélést követően szabad meghozni, így

gondoskodva arról, hogy a nő megértette a CHC-k alkalmazásával járó VTE kockázatát,

továbbá azt, hogy az ő fennálló kockázati tényezői miképpen befolyásolják ezt a kockázatot,

illetve, hogy a VTE kockázata a legelső alkalmazás első évében a legmagasabb.

Bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozóan is, hogy a kockázat fokozott, ha a CHC

alkalmazását egy legalább 4 hétig tartó szünet után újrakezdik.

Kombinált hormonális fogamzásgátlót nem alkalmazó és nem terhes 10 000 nő közül 2-nél fog VTE kialakulni egy egyéves időszak alatt. Ugyanakkor a háttérben álló kockázati tényezők függvényében ez a kockázat egyénenként sokkal magasabb is lehet (lásd alább). Alacsony dózisú CHC-ket (<50 µg etinilösztradiol) szedő nőkkel végzett epidemiológiai vizsgálatok során azt találták, hogy 10 000 nő közül körülbelül 6-12 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt. 1 Becslések szerint etinilösztradiolt és drospirenont tartalmazó CHC-t alkalmazó 10 000 nő közül 9-12 nőnél alakul ki VTE egy egyéves időszak alatt, míg a levonorgesztrelt tartalmazó CHC-t szedő 2 nők közül körülbelül 6 -nőnél következik ez be. Még nem ismert, hogy azoknak a CHC-knek, melyek ösztetrolt és drospirenont tartalmaznak, milyen a VTE-kockázata a kis dózisú, levonorgesztrel-tartalmú kombinált hormonális fogamzásgátlókéhoz képest. Alacsony dózisú CHC-k esetében az előforduló VTE-k évenkénti száma alacsonyabb a terhesség során és a postpartum időszakban várhatónál. A VTE az esetek 1-2%-ában halálos kimenetelű lehet. CHC-ket alkalmazók körében rendkívül ritkán más ereket, pl. hepaticus, mesenteralis, renalis vagy retinalis vénákat, illetve artériákat érintő thrombosisról is beszámoltak. A VTE kockázati tényezői A CHC-t alkalmazók körében a vénás thromboemboliás szövődmények kockázata jelentősen emelkedhet olyan nőknél, akiknek további kockázati tényezői is vannak, és különösen akkor, ha ezekből több is fennáll (lásd 1. táblázat). A Drovelis alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében a vénás thrombosis kialakulásának kockázata magas (lásd 4.3 pont). Ha egy nőnél

1 Ezeket az incidenciaértékeket az összes epidemiológiai vizsgálati adat alapján becsülték, amelyhez a különböző gyógyszerkészítményeknek a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlókhoz hasonlított relatív kockázatát használták. 2 A tartomány középértéke 5-7 per 10 000 nő-év, a levonorgesztrelt tartalmazó kombinált hormonális fogamzásgátlók relatív kockázata alapján, az ilyen készítmények alkalmazása nélkül tapasztalható, körülbelül 2,3-3,6-os kockázatához viszonyítva.

egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a VTE teljes kockázatát kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a CHC-t nem szabad számára felírni (lásd 4.3 pont).

1. táblázat: A VTE kockázati tényezői

Kockázati tényező Megjegyzés

Elhízás (a testtömegindex (BMI) A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen nő. 2 nagyobb mint 30 kg/m ) Különösen fontos figyelembe venni akkor, ha más kockázati tényezők is jelen vannak. Hosszú ideig tartó immobilizáció, nagy Ilyen helyzetekben javasolt a tabletta alkalmazásának

műtéti beavatkozás, az alsó végtagon	felfüggesztése (elektív műtétet megelőzően legalább
vagy a medencén végzett bármilyen	4 héttel), és az alkalmazást csak a teljes mobilizációt
műtét, idegsebészeti beavatkozás vagy	követő két hét elteltével javasolt folytatni. A nem
jelentős trauma.	kívánt terhesség elkerülésére más fogamzásgátló

módszert kell alkalmazni. Thrombosis elleni kezelés alkalmazása mérlegelendő, ha a Drovelis alkalmazását előzetesen nem függesztették fel. Megjegyzés: Az ideiglenes immobilizáció (ideértve a 4 óránál hosszabb repülőutat is) szintén a VTE kockázati tényezője lehet, különösen az egyéb kockázati tényezőkkel rendelkező nőknél.

Pozitív családi kórtörténet (testvérnél	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor
vagy szülőnél valaha előforduló vénás	specialista tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen
thromboembolia, különösen akkor, ha	kombinált hormonális fogamzásgátló alkalmazásával
ez viszonylag korai életkorban	kapcsolatban döntés születne.

pl. 50 éves kor előtt jelentkezett). VTE-vel összefüggő más egészségi Rák, szisztémás lupus erythematosus, haemolyticus probléma uraemiás szindróma, krónikus gyulladásos bélbetegség (Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa) és sarlósejtes anaemia Magasabb életkor Különösen 35 éves kor felett A visszértágulatoknak (varicositas) és a felszínes thrombophlebitisnek a vénás thrombosisok kialakulásában vagy progressziójában betöltött szerepével kapcsolatban nincs egyetértés. Tekintettel kell lenni a thromboembolia emelkedett kockázatára a terhesség és különösképpen a gyermekágy 6 hetes időszaka során (a terhesség és szoptatással kapcsolatos információkért lásd a 4.6 pontot). A VTE (mélyvénás thrombosis és tüdőembólia) tünetei A nőknek azt kell javasolni, hogy tünetek jelentkezése esetén sürgősen forduljanak orvoshoz, és tájékoztassák az egészségügyi szakembereket arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szednek. A mélyvénás thrombosis (MVT) tünetei közé tartozhatnak:

• egyoldali vagy valamely lábszárvéna mentén tapasztalható lábszár- és/vagy lábduzzanat,
• a lábszár fájdalma vagy érzékenysége, amit lehet, hogy csak állás vagy járás közben észlel a

beteg,

• az érintett lábszár fokozott melegsége; a lábszár bőrének vörössége vagy elszíneződése.

A tüdőembólia (TE) tünetei közé tartozhatnak:

• hirtelen fellépő, megmagyarázhatatlan légszomj vagy szapora légzés;
• hirtelen fellépő köhögés, amihez vérköpés társulhat;

-	éles mellkasi fájdalom;
-	súlyos szédülékenység vagy szédülés;
-	szapora vagy rendszertelen szívverés.

E tünetek némelyike (pl. a légszomj, köhögés) nem specifikusak, és összekeverhetők gyakoribb vagy kevésbé súlyos események tüneteivel (pl. légúti fertőzés). Az érelzáródás egyéb jelei közé tartozhat a hirtelen fájdalom, a duzzanat és a végtag enyhén kékes elszíneződése. Ha az elzáródás a szemben alakul ki, akkor a tünetek a fájdalommentes homályos látástól a látásvesztésig súlyosbodó tünetekig terjedhetnek. Néha a látásvesztés szinte azonnal kialakul.

Az artériás thromboembolia (ATE) kockázata

Az epidemiológiai vizsgálatok összefüggésbe hozták a CHC-k alkalmazását az ATE (myocardialis infarctus) vagy a cerebrovascularis események (pl. TIA, stroke) emelkedett kockázatával. Az artériás thromboemboliás események akár halálos kimenetelűek is lehetnek. Az ATE kockázati tényezői Az artériás thromboemboliás szövődmények vagy a cerebrovascularis események kockázata emelkedik a kockázati tényezőkkel rendelkező ,CHC-t alkalmazó nők körében (lásd 2. táblázat). A Drovelis alkalmazása ellenjavallt, ha a nőnek egy súlyos vagy több olyan kockázati tényezője is van, amelynek következtében magas az artériás thrombosis kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Ha valamely nőnél egynél több kockázati tényező áll fenn, akkor lehetséges, hogy a kockázat emelkedése nagyobb, mint az egyedi tényezők összege, ezért ilyen esetben a teljes kockázatot kell figyelembe venni. Ha az előny-kockázat mérleg kedvezőtlen, akkor a CHC-t nem szabad számára felírni (lásd 4.3 pont).

2. táblázat: Az ATE kockázati tényezői

Kockázati tényező	Megjegyzés
Magasabb életkor	Különösen 35 éves kor felett
Dohányzás	A nőket figyelmeztetni kell a dohányzás kerülésére,

amennyiben CHC-t kívánnak alkalmazni. Nyomatékosan javasolni kell más fogamzásgátló módszer alkalmazását azon 35 év feletti nők számára, akik folytatják a dohányzást. Hypertonia 2 Elhízás (BMI nagyobb mint 30 kg/m ) A kockázat a BMI emelkedésével jelentősen emelkedik. Ez különösen fontos azon nőknél, akiknél további kockázati tényezők is fennállnak.

Pozitív családi kórtörténet (testvérnél	Ha öröklődő hajlam gyanúja merül fel, akkor specialista
vagy szülőnél valaha előforduló	tanácsát kell kikérni, mielőtt bármilyen kombinált
artériás thromboembolia, különösen	hormonális fogamzásgátló alkalmazásával kapcsolatban
akkor, ha ez viszonylag korai	döntés születne.

életkorban pl. 50 éves kor előtt jelentkezett). Migrén A CHC alkalmazása során a migrén gyakorisága és súlyossága fokozódhat (ami a cerebrovascularis esemény előrejelzője lehet), így ez indokolhatja a készítmény alkalmazásának azonnali abbahagyását.

Nemkívánatos vascularis	Diabetes mellitus, hyperhomocysteinaemia,
eseményekkel járó más egészségi	szívbillentyű-betegség és pitvarfibrilláció,
probléma	dyslipoproteinaemia és szisztémás lupus erythematosus.

Az ATE tünetei A nőknek azt kell javasolni, hogy tünetek jelentkezése esetén sürgősen forduljanak orvoshoz, és tájékoztassák az egészségügyi szakembereket arról, hogy kombinált hormonális fogamzásgátlót szednek.

A cerebrovascularis események tünetei közé tartozhatnak:

• az arc, a kar vagy a lábszár (különösen a test egyik felén) hirtelen kialakuló zsibbadása vagy

gyengesége;

-	hirtelen kialakuló járásprobléma, szédülés, egyensúly- vagy koordinációs zavar;
-	hirtelen kialakuló zavartság, beszédzavar vagy beszédértési zavar;
-	az egyik vagy mindkét szemet érintő, hirtelen látászavar;
-	hirtelen jelentkező, súlyos vagy elhúzódó, ismeretlen okból fennálló fejfájás;
-	eszméletvesztés vagy ájulás, görcsrohammal vagy anélkül.

Az ideiglenes tünetek tranziens ischaemiás attakra (TIA) utalnak. A myocardialis infarctus tünetei közé tartozhatnak:

• mellkasi, kar- vagy a szegycsont alatti fájdalom, diszkomfort, nyomás, nehézségérzés,

összenyomás érzése vagy teltségérzés;

-	a hátba, állba, torokba, karba vagy gyomorba sugárzó diszkomfort;
-	teltségérzés, emésztési zavarra utaló érzés vagy fulladásérzés;
-	verejtékezés, hányinger, hányás vagy szédülés;
-	rendkívüli gyengeség, nyugtalanság vagy légszomj;
-	szapora vagy rendszertelen szívverés.

Daganatok Egyes epidemiológiai vizsgálatokban etinilösztradiolt tartalmazó CHC-t tartósan szedőknél (> 5 év) a méhnyakrák fokozott kockázatáról számoltak be, de az továbbra sem tisztázott, hogy ez az eredmény milyen mértékben tulajdonítható a szexuális magatartásnak vagy egyéb tényezőknek, mint pl. a humán papillomavírus (HPV) zavaró hatásának. Nagyobb dózisú CHC-k (50 µg etinilösztradiol) alkalmazása esetén csökken az endometrialis és a petefészek-daganatok kockázata. Még tisztázandó, hogy ez az ösztetrolt tartalmazó CHC-kre is vonatkozik-e. Ötvennégy epidemiológiai vizsgálat metaanalízise során megállapították, hogy kissé emelkedett az emlőrák diagnózisának relatív kockázata (RR=1,24) az etinilösztradiolt tartalmazó CHC-t jelenleg szedő nőknél. A megnövekedett kockázat fokozatosan eltűnik a CHC szedésének abbahagyását követő 10 év alatt. Mivel az emlőrák a 40 év alatti nőknél ritka, a jelenleg vagy korábban CHC-t szedő nőknél diagnosztizált többlet esetszám az emlőrák általános kockázatához viszonyítva csekély. A diagnosztizált emlőrákos esetek általában klinikailag kevésbé előrehaladottak a valaha CHC-t szedőknél, mint a CHC-t soha nem szedőknél. Az észlelt kockázatnövekedés tükrözheti azt, hogy a CHC-t szedő nőknél hamarabb diagnosztizálják az emlőrákot, vagy a tükrözheti a CHC-k biológiai hatását is, esetleg lehet a kettő kombinációjának a következménye. Ritkán benignus májtumorokat, és még ritkábban malignus májtumorokat észleltek az etinilösztradioltartalmú CHC-t szedőknél. Egyes elszigetelt esetekben ezek a tumorok életveszélyes intraabdominalis vérzéshez vezettek. A differenciáldiagnózis felállítása során számításba kell venni a májtumorok lehetőségét, ha a has felső részét érintő erős fájdalom, májmegnagyobbodás vagy intraabdominalis vérzés jelei jelentkeznek a CHC-t szedő nőknél. Hepatitis C Klinikai vizsgálatok során a hepatitis C-vírusfertőzés (HCV) miatt – ribavirinnel vagy a nélkül alkalmazott – ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir- és dazabuvir-tartalmú gyógyszerrel kezelt betegek közül azoknál a nőknél, akik etinilöszradiol-tartalmú gyógyszereket, mint pl. kombinált hormonális fogamzásgátlókat alkalmaztak, szignifikánsan gyakrabban fordult elő a normálérték felső határának ötszöröse fölé emelkedett transzaminázszint (GPT, ALAT). Ezenkívül a glekaprevir/pibrentaszvirral vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevirral kezelt betegek körében is GPT- (ALAT) szintemelkedést figyeltek meg azon nőknél, akik etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszert – pl. kombinált hormonális fogamzásgátlót – szedtek. Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént tartalmazó

gyógyszereket alkalmazó nőknél a GPT- (ALAT) szint-emelkedés mértéke hasonló volt, mint az ösztrogéneket nem kapóknál. Azonban az ezeket az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt körültekintően kell eljárni az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavirt és dazabuvirt (ribavirinnel vagy a nélkül) tartalmazó terápiákkal történő együttes alkalmazáskor, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir- vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir-kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is. (lásd 4.5 pont). Egyéb állapotok A Drovelis progesztin-komponense, a drospirenon, egy káliummegtartó tulajdonságokkal bíró aldoszteron-antagonista. A legtöbb esetben nem várható a káliumszint növekedése. Egy klinikai vizsgálatban azonban néhány enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél, káliummegtartó gyógyszerek egyidejű szedése esetén a szérum káliumszintje mérsékelten, de nem szignifikánsan emelkedett a 3 mg drospirenon 14 napon át tartó szedése alatt. Ezért javasolt a szérumkáliumszint ellenőrzése vesekárosodásban szenvedő betegeknél az első Drovelis-kezelési ciklus során, valamint ha a kezelés előtti káliumszint a normál tartomány felső határán van, különösen káliummegtartó gyógyszerek egyidejű alkalmazása során. Lásd 4.5 pont. Fennálló, vagy a családi kórelőzményben szereplő hypertriglyceridaemia esetén a CHC-k alkalmazása fokozhatja a pancreatitis kialakulásának kockázatát. Bár a CHC-ket szedő nőknél gyakran észlelhető enyhe vérnyomás-emelkedés, a klinikailag releváns hypertonia ritka. A CHC-alkalmazás és a klinikailag releváns hypertonia közötti összefüggés azonban még nem bizonyított. Mindazonáltal, ha a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazásának ideje alatt alakul ki klinikai szempontból jelentős hypertonia, ajánlatos felfüggeszteni a fogamzásgátló alkalmazását, és elkezdeni a vérnyomáscsökkentő kezelést. Az orvos véleménye alapján, a vérnyomás sikeres beállítása után újrakezdhető a CHC szedése. A következő betegségek/állapotok kombinált hormonális fogamzásgátlók szedése, illetve a terhesség ideje alatt egyaránt előfordulnak vagy súlyosbodnak, bár a CHC-alkalmazással nem bizonyítottak egyértelmű ok-okozati összefüggést: cholestasis okozta icterus és/vagy pruritus; epekőképződés; porphyria; szisztémás lupus erythematosus; haemolyticus uraemias szindróma; Sydenham-chorea; herpes gestationis; otosclerosis okozta hallásvesztés. Az exogén ösztrogének örökletes, illetve nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. A májműködés akut vagy krónikus zavarai a májfunkciós értékek normalizálódásáig szükségessé tehetik a CHC-szedés felfüggesztését. A korábban terhesség alatt vagy nemi hormon szedése során jelentkező cholestaticus sárgaság kiújulása esetén le kell állítani a CHC szedését. Bár a kombinált hormonális fogamzásgátlók befolyásolhatják a perifériás szövetek inzulinrezisztenciáját és a glükóztoleranciát, de nincs arra vonatkozó adat, mely szerint módosítani kellene a kis dózisú kombinált hormonális fogamzásgátlókat szedő (<50 µg etinilösztradiol) cukorbeteg nők antidiabetikus kezelését. Mindenesetre, gondosan monitorozni kell a diabeteses nők állapotát, különösen a kombinált hormonális fogamzásgátlók alkalmazásának korai szakaszában. Az endogén depresszió, az epilepszia, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa rosszabbodását jelentették CHC szedése alatt. A depresszív hangulat és a depresszió a hormonális fogamzásgátló alkalmazásának közismert, nemkívánatos hatásai (lásd 4.8 pont). A depresszió súlyos is lehet, és a szuicid viselkedés és az öngyilkosság szempontjából jól ismert kockázati tényezőt jelent. A nőknek tanácsolni kell, hogy hangulatváltozások és depresszív, akár közvetlenül a kezelés megkezdését követően jelentkező tünetek esetén vegyék fel a kapcsolatot kezelőorvosukkal.

Esetenként előfordulhat chloasma, különösen kórelőzményben szereplő chloasma gravidarum esetén. Chloasmára hajlamos nők kerüljék a napsugárzást és az ultraibolya sugárzást CHC-szedés ideje alatt. Orvosi vizsgálat/konzultáció A Drovelis alkalmazásának megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes kórtörténetet (beleértve a családi kórtörténetet is), és ki kell zárni a terhességet. Meg kell mérni a vérnyomást, továbbá az ellenjavallatok (lásd 4.3 pont) és a figyelmeztetések (lásd 4.4 pont) szerinti fizikális vizsgálatot kell végezni. Fontos, hogy felhívják a nő figyelmét a vénás és artériás thrombosissal kapcsolatos információkra, ideértve a Drovelis más CHC-khez képesti kockázataira, a VTE és ATE tüneteire, az ismert kockázati tényezőkre és a teendőkre thrombosis gyanúja esetén. A nőnek el kell mondani, hogy alaposan olvassa el a betegtájékoztatót, és tartsa be a kapott tanácsokat. A vizsgálatok gyakoriságának és típusának az elfogadott gyakorlati irányelvekben foglaltakon kell alapulnia, és ezeket egyedileg, személyre szabottan kell végezni. Fel kell hívni a nők figyelmét, hogy a hormonális fogamzásgátlók nem védenek a humán immundeficiencia vírus (HIV) általi fertőzéssel és/vagy a szerzett immunhiányos tünetegyüttessel (AIDS), valamint más nemi úton terjedő betegségekkel szemben. A fogamzásgátlás hatékonyságának csökkenése A CHC-k hatékonyságát a rózsaszín, aktív tabletták szedésének elmulasztása (lásd 4.2 pont), a rózsaszín, aktív tabletták szedésének ideje alatt fellépő emésztőrendszeri zavarok (lásd 4.2 pont), és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek (lásd 4.5 pont) is csökkenthetik. A menstruációs ciklus szabályozása Minden CHC okozhat rendszertelen (pecsételő vagy áttöréses) vérzést, különösen a kezelés első hónapjaiban. Ezért bármilyen rendszertelen vérzés értékelésének csupán egy megközelítőleg három ciklust felölelő adaptációs intervallumot követően van értelme. Drovelis-t alkalmazó nők esetében 14-20% közé esett azok száma, akiknél rendszertelen vagy pecsételő vérzés jelentkezett. Leggyakrabban csak pecsételő vérzésről számoltak be. Ha a vérzési rendellenességek tartósan fennállnak vagy szabályos lefolyású korábbi ciklusok után következnek be, nem hormonális okokra kell gondolni és megfelelő diagnosztikai eljárásokkal ki kell zárni a malignitás, illetve a terhesség lehetőségét. Ezen eljárások között szerepelhet a küret is. A Drovelis-t alkalmazó nők kis százalékánál (6-8%) kimaradhat a megvonásos vérzés a placebotabletta szedési időszakában. Abban az esetben, ha a megvonásos vérzés kimaradt, de a nő a Drovelis-t a 4.2 pont útmutatásainak megfelelően szedte, nem valószínű, hogy terhesség áll fenn. Azonban a Drovelis alkalmazásának folytatása előtt ki kell zárni a terhességet, ha a Drovelis-t nem az utasításoknak megfelelően szedték, vagy ha két, egymást követő megvonásos vérzés is kimaradt. Laboratóriumi vizsgálatok A fogamzásgátló szteroidok alkalmazásának ideje alatt módosulhatnak bizonyos laboratóriumi vizsgálatok (pl. a máj-, a pajzsmirigy-, a mellékvese- és a vesefunkciós vizsgálatok) eredményei; megváltozhat a transzportfehérjék (pl. kortikoszteroidkötő globulin, corticosteroid binding globulin – CBG) plazmaszintje, a lipid-/lipoprotein-frakciók részaránya, továbbá a szénhidrát-anyagcsere, valamint a véralvadás és a fibrinolízis paraméterei. A változás mértéke rendszerint nem haladja meg a laboratóriumi normáltartományt. A drospirenon enyhe antimineralokortokoid aktivitása miatt emeli a plazma-reninaktivitást és a plazma aldoszteronszintjét. Ismert hatású segédanyagok Ritkán előforduló örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktózmalabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A rózsaszín, aktív filmtabletta kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai kölcsönhatások Más gyógyszerek hatása a Drovelis-re A mikroszómális enzimeket indukáló gyógyszerekkel interakciók léphetnek fel, melyek a nemi hormonok fokozott clearance-ét eredményezhetik és amik áttöréses vérzéshez és/vagy a fogamzásgátlás elégtelenségéhez vezethetnek.

• Kezelés

Az enzimindukció már pár napig tartó kezelést követően észlelhető. A maximális enzimindukció általában pár héten belül látható. A gyógyszeres kezelés befejezését követően az enzimindukció nagyjából 4 hétig még fennmaradhat.

• Rövid távú kezelés

Enzimindukciót okozó gyógyszerrel kezelt nőknek átmenetileg barrierelvű, vagy más fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a CHC mellett. A barrierelvű módszert az egyidejű gyógyszerszedés alatt, illetve a kezelés megszakítását követő 28 napban végig alkalmazni kell. Amennyiben a gyógyszeres kezelés tovább tart, mint a rózsaszín, aktív tabletták a CHC-t tartalmazó dobozban, akkor a fehér placebotablettákat ki kell dobni, és azonnal el kell kezdeni a következő doboz CHC-t szedni.

• Hosszú távú kezelés

Olyan nőbetegeknél, akiknél hosszú távú kezelést alkalmaznak májenzim-indukciót okozó hatóanyagokkal, egyéb, megbízható, nem hormonális fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt. A szakirodalomban a következő interakciókat jelentették: A CHC-k clearance-értékét növelő hatóanyagok (enzimindukció) Barbiturátok, bozentán, karbamazepin, fenitoin, primidon, rifampicin és a HIV kezelésére szolgáló ritonavir, nevirapin és efavirenz, valamint esetlegesen a felbamát, grizeofulvin, oxkarbazepin, topiramát, valamint a közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények. A CHC-k clearance-értékét változó módon befolyásoló hatóanyagok: CHC-készítményekkel együtt alkalmazva a HIV-proteáz-inhibitorok és a nemnukleozid reverztranszkriptáz-gátlók számos kombinációja – beleértve a HCV-inhibitorokat – emelheti vagy csökkentheti az ösztrogének vagy a progesztogének plazmakoncentrációit. Néhány esetben ezen változások nettó hatása klinikailag jelentős lehet. Ezért az együttesen szedett HIV/HCV elleni készítmények alkalmazási előírását át kell tekinteni a lehetséges interakciók, továbbá bármilyen vonatkozó ajánlás beazonosításához. Amennyiben kétség merül fel, a proteázinhibitorral vagy a nemnukleozid reverztranszkriptáz-gátlóval kezelt nőknél kiegészítő mechanikus fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni. A CHC-k clearance-értékét csökkentő hatóanyagok (enziminhibitorok): Az enziminhibitorokkal fellépő lehetséges interakciók klinikai jelentősége továbbra is ismeretlen. A CYP3A4-enzim erős gátlószereivel történő együttes alkalmazás esetén az ösztrogén, a progesztogén vagy mindkét hatóanyag plazmakoncentrációja megnőhet.

• Lehetséges kölcsönhatások a drospirenonnal

Egy drospirenon (3 mg/nap) / etinilösztradiol (0,02 mg/nap) kombinációval végzett többdózisos vizsgálat során az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal történő 10 napig tartó együttes alkalmazás

hatására az AUC(0-24 h)-értékek a drospirenon esetében 2,7-szeresére, az etinilösztradiol esetében pedig 1,4-szeresére emelkedtek.

• Lehetséges kölcsönhatások az ösztetrollal

Az ösztetrolt túlnyomórészt az UDP-glükuronoziltranszferáz- (UGT) 2B7 enzim glükuronizálja (lásd 5.2 pont „Farmakokinetikai tulajdonságok”). Nem észleltek klinikailag releváns kölcsönhatást az ösztetrol és az erős UGT-gátló valproinsav között. A Drovelis hatása más gyógyszerekre Az orális fogamzásgátlók befolyásolhatják más hatóanyagok metabolizmusát, következésképpen azok plazma- és szöveti koncentrációi emelkedhetnek (pl. ciklosporin) vagy csökkenhetnek (pl. lamotrigin). Az omeprazolt, szimvasztatint és midazolámot mint markerszubsztrátot szedő önkéntes nőkön végzett in vitro inhibíciós vizsgálatok és in vivo interakciós vizsgálatok alapján a 3 mg-os dózisban adott drospirenon valószínűleg nem befolyásolja más hatóanyagok metabolizmusát. In vitro inhibíciós vizsgálatok alapján a Drovelis-ben található ösztetrol és más hatóanyagok metabolizmusa közötti kölcsönhatás nem valószínű. Farmakodinámiás interakciók A ribavirinnel együtt vagy a nélkül adott ombitaszvirt/paritaprevirt/ritonavirt és dazabuvirt tartalmazó, HCV (hepatitis-C vírus) elleni gyógyszerek és az etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszerek, mint pl. a CHC-k egyidejű alkalmazása fokozhatja az GPT-érték (ALAT) emelkedésének kockázatát (lásd 4.4 pont). Az etinilösztradioltól eltérő ösztrogént tartalmazó gyógyszereket használó nőknél az GPT-szint (ALAT) emelkedése hasonló volt azokéhoz, akik nem kaptak ösztrogént. Mivel az ilyen ösztrogéneket szedő nők száma korlátozott, ezért kellő körültekintés szükséges a (ribavirinnel együtt vagy a nélküli kombinációban alkalmazott) ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir- és dazabuvir-terápiával történő együttes alkalmazás esetén, és ugyanez érvényes a glekaprevir/pibrentaszvir- vagy a szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir-kezeléssel egyidejűleg történő alkalmazásra is (lásd 4.4 pont). Vesekárosodásban nem szenvedő betegeknél drospirenon és angiotenzinkonvertálóenzim-inhibitorok (angiotensin converting enzyme inhibitors – ACE-inhibitorok) vagy nemszteroid gyulladásgátlók (non-steroidal anti-inflammatory drugs – NSAID) együttadása nem befolyásolta szignifikánsan a szérumkáliumszintet. Azonban a Drovelis együttadását aldoszteron-antagonistákkal vagy káliummegtartó diuretikumokkal nem vizsgálták. Ilyen esetben a szérum káliumszintjét a gyógyszer alkalmazásának elkezdésekor kezdődő első menstruációs ciklus során ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőtteknél végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A Drovelis alkalmazása terhesség alatt nem javallt. Ha a Drovelis szedése alatt terhesség következik be, a tabletta szedését abba kell hagyni. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a Drovelis terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban. Az állatkísérletek reprodukcióra kifejtett toxikus hatásokat mutattak ki (lásd 5.3 pont). Ezen állatkísérletes adatok alapján a hatóanyagok hormonhatása miatti káros hatások nem zárhatók ki.

Postpartum időszakban a Drovelis szedésének újrakezdése esetén figyelembe kell venni a VTE fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.4 pont). Szoptatás A fogamzásgátló szteroidok és metabolitjaik kis mennyiségben kiválasztódhatnak az anyatejbe, és hatással lehetnek az újszülöttre/csecsemőre. A szoptatást befolyásolhatják a CHC-k, mivel csökkenthetik az anyatej mennyiségét és megváltoztathatják az összetételét. Ezért a CHC-k alkalmazása általában nem javasolt, amíg a szoptató anya nem választotta el teljesen a gyermekét. A szoptatni szándékozó nők számára más alternatív fogamzásgátló módszert kell javasolni. Termékenység A Drovelis terhesség megelőzésére javallt. A termékenység visszaállítására vonatkozóan lásd az 5.1 fejezetet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Drovelis nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Összefoglaló a készítmény biztonságossági profiljáról A leggyakrabban jelentett mellékhatások a Drovelis-szel kapcsolatosan a metrorrhagia (4,3%), a fejfájás (3,2%), az akne (3,2%), a hüvelyi vérzés (2.7%) és a dysmenorrhoea (2.4%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban felsoroljuk az azonosított mellékhatásokat (lásd a 3. táblázatot). A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriái, valamint a gyakoriság szerint kerültek felsorolásra: gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100) és ritka (≥1/10 000 - <1/1000).

3. táblázat: A mellékhatások felsorolása

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka

Fertőző Gombás fertőzés Mastitis betegségek és Hüvelyi fertőzés parazitafertőzések Húgyúti fertőzés Jó-, rosszindulatú Emlő-fibroadenoma és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Immunrendszeri Hiperszenzitivitás betegségek és tünetek Anyagcsere- és Étvágyzavar Hyperkalaemia táplálkozási Folyadékretenció betegségek és tünetek

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka

(2) Pszichiátriai Hangulati Depresszió Idegesség (3) kórképek rendellenességek és Szorongás (1) zavarok Insomnia (4) Libidó-rendellenesség Érzelmi zavar Stressz Idegrendszeri Fejfájás Migrén Amnesia betegségek és Szédülés tünetek Paraesthesia Somnolentia

Szembetegségek	Látáskárosodás
és szemészeti	Homályos látás
tünetek	Száraz szem
A fül és az	Szédülés

egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Érbetegségek és Hőhullám Hypertonia tünetek Vénás thrombosis Thrombophlebitis Hypotonia Varicosus véna Emésztőrendszeri Hasi fájdalom Hasfeszülés Gastrooesophagealis betegségek és Hányinger Hányás refluxbetegség tünetek Hasmenés Colitis Emésztőrendszeri motilitási rendellenesség Székrekedés Dyspepsia Flatulentia Szájszárazság Ajakduzzanat

(7) A bőr és a bőr Akne Alopecia Dermatitis (5) (8) alatti szövet Hyperhidrosis Pigmentációs zavar (6) betegségei és Bőrelváltozások Hirsutismus tünetei Seborrhoea Pruritus Arcduzzanat Urticaria Bőrelszíneződés A csont és Hátfájás Izomgörcsök

izomrendszer,	Végtagdiszkomfort
valamint a	Ízületi duzzanat
kötőszövet	Végtagfájdalom

betegségei és tünetei Vese- és húgyúti Húgyhólyaggörcs betegségek és Rendellenes szagú vizelet tünetek

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka

A terhesség, a Méhen kívüli terhesség gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek A nemi Emlőfájdalom Rendellenes megvonásos Petefészekciszta (9)

szervekkel és az	Metrorrhagia	vérzés	Tejelválasztási
emlőkkel	Hüvelyi vérzés	Mellduzzanat	rendelleneségek
kapcsolatos	Dysmenorrhoea	Vulvovaginalis	Endometrium-

(10) betegségek és Menorrhagia rendellenesség rendellenesség tünetek Hüvelyi váladékozás Diszfunkcionális méhvérzés Premenstruációs szindróma Kismedencei fájdalom Körülírt elváltozás az Mellbimbó-rendellenesség (11) emlőben A mell elszíneződése Méhgörcs Coitalis vérzés Méhvérzés Menometrorrhagia Dyspareunia

(12)

Általános tünetek,	Fáradtság	Rossz közérzet
az alkalmazás	Ödéma	Fájdalom
helyén fellépő	Mellkasi fájdalom	Hyperthermia

reakciók Rendellenes érzet

Laboratóriumi és Testtömeg-ingadozás	Emelkedett	Emelkedett vérnyomás
egyéb vizsgálatok	májenzimértékek	Kóros vesefunkcióteszt-
eredményei	kóros lipidszintértékek	eredmény

Kálium-vérszint emelkedett Emelkedett vércukorszint Csökkent hemoglobinérték Csökkent szérumferritinérték Vér a vizeletben

(1) beleértve az érzelmi labilitást, a dühöt, az eufórikus hangulatot, az ingerlékenységet, a megváltozott hangulatot és a hangulatingadozásokat (2) beleértve a depressziós hangulatot, a depressziós tüneteket, a könnyezést és a depressziót (3) beleértve az agitatiót, a szorongást, az általános szorongásos rendellenességet és a pánikrohamot (4) beleértve az érzelmi rendellenességet, az érzelmi distresst és a sírást (5) beleértve az éjszakai izzadást, a hyperhidrosist és a hideg verejtékezést (6) beleértve a száraz bőrt, a bőrkiütést és a bőr duzzanatát (7) beleértve a dermatitist és az ekcémát (8) beleértve a chloasmát és a bőr hiperpigmentációját (9) beleértve a rendellenes megvonásos vérzést, az amenorrhoeát, a menstruációs rendellenességet, a szabálytalan menstruációt, az oligomenorrhoeát és polymenorrhoeát (10) beleértve a hüvelyi szagot, a vulvovaginális kényelmetlenséget, a vulvovaginális szárazságot, a vulvovaginális fájdalmat, a vulvovaginális viszketést és a vulvovaginális égő érzést (11) beleértve a körülírt emlőelváltozást és a fibrocisztás emlőbetegséget (12) beleértve a rossz közérzetet és a csökkent teljesítmény állapotát Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az artériás és vénás thrombosisos és thromboemboliás események – beleértve a myocardialis infarctus, stroke, tranziens ischaemiás attak, vénás thrombosis és tüdőembólia – emelkedett kockázatát figyelték meg CHC-ket alkalmazó nőknél. Ezek részletesebb ismertetése a 4.4 pontban található.

A következő súlyos mellékhatásokat észlelték kombinált hormonális fogamzásgátlót szedő nőknél, amelyeket a 4.4 pontban (Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések) részletezünk:

-	vénás thromboemboliás betegségek;
-	artériás thromboemboliás betegségek;
-	hypertonia;
-	májdaganatok;
-	állapotok, amelyek kialakulása vagy romlása nincs egyértelműen kapcsolatban a

CHC-szedéssel: Crohn-betegség, colitis ulcerosa, epilepszia, myoma uteri, porphyria, szisztémás lupus erythematosus, herpes gestationis, Sydenham-féle chorea, haemolyticus uraemiás szindróma, cholestaticus sárgaság;

• chloasma;
• a májfunkció akut vagy krónikus zavarai – a májfunkciós értékek normalizálódásáig –

szükségessé tehetik a CHC-szedés abbahagyását;

• az exogén ösztrogének örökletes, illetve nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek

kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. Az emlőrák diagnózisának gyakorisága nagyon kis mértékben emelkedett a CHC-t szedők körében. Mivel az emlőrák ritka a 40 év alatti nőknél, a többletesetszám kicsi az emlőrák általános kockázatához viszonyítva. A CHC-kel való oki összefüggés ismeretlen. További információért lásd 4.3 és 4.4 pont. Interakciók Áttöréses vérzés és/vagy a fogamzásgátló hatás megszűnése származhat más (enzimindukciót okozó) gyógyszerekkel való kölcsönhatás miatt (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Egy 105, 12-17 éves serdülő részvételével végzett III. fázisú vizsgálatban a Drovelis 6 cikluson keresztül jól tolerálható volt, és a vizsgálat során nem merültek fel biztonságossági aggályok. A serdülőkorúak populációjában leggyakrabban jelentett mellékhatások a dysmenorrhoea (1,9%) és a hányinger (1,9%) voltak. Egyéb mellékhatásokat a vizsgálati populáció ≤1%-a jelentett. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs tapasztalat a Drovelis túladagolásával kapcsolatban. A kombinált orális fogamzásgátlókkal szerzett általános tapasztalat alapján a rózsaszín, aktív tablettákkal történő túladagolás esetében hányinger, hányás és megvonásos vérzés jelentkezhet. Menarché előtt álló fiatal lányoknál is előfordulhat megvonásos vérzés, ha véletlenül beveszik a gyógyszert. Antidotum nem áll rendelkezésre, a kezelés tüneti.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai; Progesztogének és ösztrogének fix kombinációi; ATC-kód: G03AA18

Hatásmechanizmus A Drovelis ösztetrolt (ösztrogént) és drospirenont (progesztogént) tartalmaz. Az ösztetrol egy olyan ösztrogén, amelyet csak a magzati máj termel a terheség alatt. Az ösztetrol antigonadotrop aktivitást mutat, amelyet a szérum follikulusstimulálóhormon- (FSH) szintjének és luteinizálóhormon- (LH) szintjének dózisfüggő csökkenése jellemez. A progesztogén drospirenon progesztagén, antigonadotrop, antiandrogén és enyhe antimineralokortikoid tulajdonságokkal rendelkezik, és nem rendelkezik ösztrogén-, glükokortikoid vagy antiglükokortikoid hatással. Ezek a tulajdonságok farmakológiailag hasonlók a természetes progeszteronhormonéhoz. A Drovelis fogamzásgátló hatása különböző tényezők kölcsönhatásán alapul. Legfontosabb ezek közül az ovuláció gátlása. Klinikai hatásosság és biztonságosság Két klinikai vizsgálatot végeztek világszerte, egy kulcsfontosságú vizsgálatot az EU-ban/Oroszországban és egy támogató vizsgálatot az Egyesült Államokban, 16 és 50 év közötti nőknél, 13 ciklus/1 év alatt. A EU-s/oroszországi kulcsfontosságú vizsgálatban a következő Pearl-indexeket találták a 18 és 35 éves nők körében, összesen 14759 ciklus alapján, amelyekből kizárták a kiegészítő fogamzásgátlással járó ciklusokat és a szexuális aktivitás nélküli ciklusokat: A módszer hibája: 0,26 (a 95%-os konfidenciaintervallum felső határa: 0,77); Módszer- és felhasználói hiba: 0,44 (a 95%-os konfidenciaintervallum felső határa: 1,03). Az USA-ban végzett vizsgálat magasabb Pearl-indexeket talált, mint amit az EU-s/oroszországi vizsgálat megállapított. Ismeretes, hogy az Egyesült Államokban végzett vizsgálatok Pearl-indexei magasabbak, mint az EU-s vizsgálatokban felsoroltak, de ennek az eltérésnek az oka nem ismert. Egy randomizált, nyílt vizsgálatban a Drovelis-csoportba tartozó nők 97%-a mutatta az ovuláció visszatérését a kezelés utáni ciklus végére. Egy klinikai vizsgálatban a nők egy alcsoportjánál (n = 108) – legfeljebb 13 kezelési ciklus után – elvégezték az endometrium szövettani vizsgálatát. Nem voltak kóros eredmények. Gyermekek és serdülők Európában, a Drovelis biztonságosságának, megfelelőségének és farmakokinetikájának (PK) értékelésére céljából egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykarú, III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek, 105, 12-17 éves, postmenarchealis serdülő bevonásával, 6 cikluson keresztül. A serdülőknél a tervezett és a nem tervezett vérzésre vonatkozó adatok jó cikluskontrollt és elfogadható mintázatot mutattak, valamint összhangban voltak a felnőtt nőkön végzett III. fázisú vizsgálatok eredményeivel. A Drovelis-kezelés serdülőknél a dysmenorrhoea tüneteinek csökkenését eredményezte, amit a vizuális analóg skála pontszámának >30%-os csökkenése és a sürgősségi („rescue”) gyógyszerek használatának csökkenése jelzett 3 ciklus után, és ami a vizsgálat végéig fennmaradt. A rendelkezésre álló farmakokinetikai adatokat az 5.2 pont ismerteti.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Ösztetrol Felszívódás A szájon át adott ösztetrol gyorsan felszívódik. Az ösztetrol átlagos maximális plazmakoncentrációja

18 ng/ml, ami az egyszeri alkalmazást követően 0,5-2 óra alatt alakul ki. Az ösztetrolnak való teljes kitettség független a táplálékfelvételtől. Az ösztetrol Cmax-értéke kb. 50%-kal csökken étkezés után. Eloszlás Az ösztetrol nem kötődik a nemihormonkötő globulinhoz (SHBG-hez). Az ösztetrol mérsékelten kötődött a plazmafehérjékhez (45,5-50,4%) és a szérumalbuminhoz (58,6%), és kis mértékben a humán alfa-glikoproteinhez (11,2%). Az ösztetrol egyenlően oszlik el a vörösvértestek és a plazma között. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az ösztetrol a P-gp- és BCRP-transzporterek szubsztrátja. A P-gp és a BCRP aktivitását befolyásoló gyógyszerek együttadása azonban valószínűleg nem eredményez klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatást az ösztetrollal. Biotranszformáció Szájon át történő beadás után az ösztetrol kiterjedt 2. fázisú anyagcserén megy keresztül, és glükuronid-, illetve szulfátkonjugátumokat képez. Az ösztetrol két fő metabolitjának, az ösztetrol-3glükuronidnak és az ösztetrol-16-glükuronidnak elhanyagolható ösztrogén hatása van. Az UGT2B7 a domináns UGT-izoforma, amely részt vesz az ösztetrol közvetlen glükuroniddá történő biotranszformációjában. Az ösztetrol elsősorban egy specifikus ösztrogén-szulfotranszferáz (SULT1E1) révén szulfatálódik. Elimináció A megfigyelés szerint az ösztetrol terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) kb. 24 óra dinamikus egyensúlyi állapotban. 14 15 mg [ C]-ösztetrol egyszeri orális oldatának beadását követően a teljes visszanyert radioaktivitás körülbelül 69%-át a vizeletben, 21,9%-át pedig a székletben mutatták ki. Linearitás/nonlinearitás Amikor a Drovelis terápiás dózisának 1-5-szörösét alkalmazták, az ösztetrol plazmaszintje nem mutat lényeges eltérést a dózisarányosságtól sem az egyszeri dózist követően, sem dinamikus egyensúlyi állapotban. Dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai jellemzők A dinamikus egyensúlyi állapot 5 nap múlva érhető el. Az ösztetrol Cmax-értéke körülbelül 17,9 ng/ml, és ezt az adagolás után 0,5-2 óra alatt éri el. Az átlagos szérumkoncentráció 2,46 ng/ml. A felhalmozódás nagyon korlátozott, a napi görbe alatti terület (AUC) egyensúlyi állapotban 60%-kal nagyobb, mint egyetlen dózis után. Vesekárosodás A vesebetegségnek az ösztetrol farmakokinetikájára gyakorolt hatását értékelő vizsgálatot egyetlen orális 20 mg-os ösztetrol-monohidrát-adaggal végezték normál veseműködésű, enyhe fokú vesekárosodásban (abszolút glomerulusfiltrációs ráta (GFR) ≥60 - <90 ml/perc), közepes fokú vesekárosodásban (GFR ≥30 - <60 ml/perc) és súlyos vesekárosodásban (GFR <30 ml/perc) szenvedő nőknél. Az ösztetrol Cmax- és AUCinf-értéke ~1,1-szeres, illetve ~1,7-szeres volt enyhe fokú vesekárosodás esetén a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest; ~1,8-szeres és ~2,3-szeres volt közepes fokú vesekárosodás esetén a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest, és ~1,5-szeres és ~2,3-szeres volt súlyos vesekárosodás esetén a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest.

A vese-clearance (CLr) az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő csoportban 20%-kal, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő csoportban 40%-kal, a súlyos vesekárosodásban szenvedő csoportban pedig 71%-kal csökkent a normál vesefunkciójú csoporthoz képest. A vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a közepes fokú és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az ösztetrol plazmaexpozíciójának növekedése a normál vesefunkciójú alanyokhoz képest klinikai jelentőséggel bír (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Szájon át, egyszeri adagban adott 20 mg ösztetrol-monohidráttal végeztek vizsgálatot normál májfunkciójú, enyhe fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh class A), közepes fokú májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh class B) és súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh class C) nőknél. A vizsgálat során az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél az ösztetrol Cmax-értékei esetében a normál májfunkciójú betegek értékeinek ~1,7-szeresét, az AUC-értékek esetében pedig ~1,1-szeresét mutatták ki. Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél ~1,9-szeres, valamint ~1-szeres, súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél pedig ~5,4-szeres, valamint ~1,9-szeres értékeket figyeltek meg a normál májfunkciójú betegek értékeihez képest. Drospirenon Felszívódás A drospirenon gyorsan és csaknem teljesen felszívódik. Többszöri dózisban történő alkalmazás esetén a hatóanyag a kb. 48.7 ng/ml-es maximális szérumkoncentrációt a bevételt követően kb. 1-3 óra múlva éri el. A biohasznosulás 76-85% között van. A tabletta bevételével nagyjából egyidejűleg történő táplálékbevitel nem befolyásolja a drospirenon-expozíciót. Eloszlás A drospirenon a szérumalbuminhoz kötődik, de nem kötődik sem az SHBG-hez, sem a kortikoidkötő globulinhoz (CBG-hez). A teljes szérum-hatóanyagkoncentrációnak csak 3-5%-a van jelen szabad szteroid formájában. A drospirenon átlagos látszólagos megoszlási térfogata 3,7 ± 1,2 l/kg. Biotranszformáció Szájon át történő alkalmazást követően a drospirenon jelentős mértékben metabolizálódik. A fő anyagcseretermékek a plazmában a drospirenon laktongyűrűjének felnyílásával keletkező savas forma, valamint a 4,5-dihidro-drospirenon-3-szulfát, amely redukcióval és közvetlenül ezután végbemenő szulfatációval keletkezik. A drospirenon a CYP3A4 által katalizált oxidatív metabolizmuson is átesik. Elimináció A Drovelis orális beadása után a szérum-drospirenonszint csökken, a terminális eliminációs felezési idő körülbelül 34 óra. A drospirenon metabolikus clearance-e a szérumban 1,5 ± 0,2 ml/perc/kg. A drospirenon csak nyomokban ürül ki változatlan formában. A drospirenon metabolitjai a széklettel és a vizelettel ürülnek ki 1,2 és 1,4 közötti exkréciós sebességgel. A metabolitok exkréciós felezési ideje a vizelettel és a széklettel körülbelül 40 óra. Linearitás/nonlinearitás 3-15 mg-os dózistartományban a drospirenon plazmaszintje nem mutat lényeges eltérést a dózisarányosságtól sem egyszeri dózist követően, sem egyensúlyi állapotban.

Dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai jellemzők Dimamikus egyensúlyi állapot 10 nap múlva alakul ki. Az adagolást követően a drospirenon körülbelül 1-3 óra elteltével éri el a Cmax = 48,7 ng/ml értéket. Dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos koncentráció a 24 órás adagolási intervallum során körülbelül 22 ng/ml. A felhalmozódás nagyon korlátozott, a napi AUC az egyensúlyi állapot mellett 80%-kal nagyobb, mint egyetlen adag után. Vesekárosodás Egy 14 napig tartó, per os adott 3 mg drospirenonnal önmagában végzett vizsgálatban a dinamikus egyensúlyi állapotú szérum drospirenonszintje enyhe fokú vesekárosodásban szenvedő nőknél (kreatinin-clearance (CLcr)=50-80 ml/perc) megfelel a normál vesefunkciójú nőkének. A szérum drospirenonszintje átlagosan 37%-kal volt magasabb a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő nőknél (CLcr=30-50 ml/perc), mint a normál vesefunkciójú nőknél. Májkárosodás Egy egyszeri dózisú vizsgálatban a drospirenon orális clearance-e (CL/F) megközelítőleg 50%-kal csökkent a közepes fokú májkárosodásban szenvedő önkénteseknél a normál májfunkcióval rendelkezőkéhez képest. Gyermekek és serdülők A dinamikus egyensúlyi (steady state) koncentrációk (Ctrough) a ciklusok során stabilak maradnak, és hasonlók a felnőtteknél és a serdülőknél. Egyéb különleges betegcsoportok Etnikai csoportok A japán és az európai nőknél nem figyeltek meg klinikailag releváns különbségeket az ösztetrol és a drospirenon farmakokinetikájában a Drovelis egyszeri adagja után.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ösztetrollal, a drospirenonnal vagy a kombinációval végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok a várható ösztrogén- és gesztagénhatást mutatták. Majmoknál – a Drovelis klinikait meghaladó expozíciói esetében (az ösztetrol kb. 27-szeres és a drospirenon 3,5-szeres dózisa) – a kombináció ismételt adagolása után kamrai szövettani változásokat figyeltek meg klinikai hatások nélkül. Az ösztetrol patkányokkal és nyulakkal végzett, reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatokban embryotoxiticást és foetotoxicitást mutatott klinikailag releváns expozíció mellett. Ezek valószínűleg a kései terhesség uterotonikus hatásaitól függő következmények. A kombinációval genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Az ösztetrol és drospirenon nem tekinthető genotoxikusnak. Ugyanakkor tudott, hogy hormonális hatásuk miatt a nemi szteroidok elősegíthetik bizonyos hormonfüggő szövetek és daganatok növekedését. Becsült környezeti kockázat A drospirenonnal végzett környezeti kockázatértékelési tanulmányok kimutatták, hogy a drospirenon veszélyt jelenthet a vízi környezetre (lásd 6.6. pont). Az ösztetrollal végzett környezeti kockázatértékelési vizsgálatok, beleértve a japán medaka-halak egy generációra kiterjesztett szaporodási tesztjét, azt mutatták, hogy a várható, ösztetrol általi környezeti expozíció nem befolyásolja a vízi ökoszisztémát.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rózsaszín, aktív filmtabletta Tablettamag: Laktóz-monohidrát Karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) Kukoricakeményítő Povidon K30 Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat: Hipromellóz (E464) Hidroxipropilcellulóz (E463) Talkum (E553b) Hidrogénezett gyapotmagolaj Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Fehér, placebo filmtabletta Tablettamag: Laktóz-monohidrát Kukoricakeményítő Magnézium-sztearát (E470b) Filmbevonat: Hipromellóz (E464) Hidroxipropil-cellulóz (E463) Talkum (E553b) Hidrogénezett gyapotmagolaj Titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28 db filmtabletta (24 db rózsaszín, aktív filmtabletta és 4 db fehér, placebo filmtabletta) átlátszó, színtelen PVC//Al buborékcsomagolásban, dobozban. A doboz tartalmaz egy etui tárolótasakot és 1 db, 3 db, 6 db vagy 13 db öntapadós matricát is, amelyeken a hét napjai vannak feltüntetve. Kiszerelés: 28 db (1 × 28 db), 84 db (3 × 28 db), 168 db (6 × 28 db) vagy 364 db (13 × 28 db) filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A drospirenont tartalmazó gyógyszerek kockázatot jelenthetnek a környezetre (lásd 5.3 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Richter Gedeon Nyrt. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapest Magyarország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/21/1547/001 EU/1/21/1547/002 EU/1/21/1547/003 EU/1/21/1547/004

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. május 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.