1. A GYÓGYSZER NEVE
Duaklir Genuair 340 mikrogramm/12 mikrogramm inhalációs por
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Leadott dózisonként (a szájfeltéten át távozó adagonként): 396 mikrogramm aklidinium-bromidot (340 mikrogramm aklidiniumnak megfelelő) és 11,8 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmaz. Ez megfelel 400 mikrogramm aklidinium-bromid (343 mikrogramm aklidiniumnak megfelelő) adagolt dózisnak és 12 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát adagolt dózisnak. Ismert hatású segédanyagok Bejuttatott dózisonként körülbelül 11 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Inhalációs por. Fehér vagy majdnem fehér port tartalmazó fehér inhalátor, beépített dózis kijelzővel és narancsszínű adagoló gombbal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Duaklir Genuair fenntartó hörgőtágító kezelésként a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő felnőtt betegek tünetei enyhítésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A javasolt adag egy belégzés naponta kétszer. Ha egy adag kimaradt, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, és a következő adagot a szokásos időben kell alkalmazni. Ne alkalmazzon kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Idősek Az idős betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Duaklir Genuairnek (18 évnél fiatalabb) gyermekeknél vagy serdülőknél nincs releváns alkalmazása a COPD indikációjában.
Az alkalmazás módja Inhalációs alkalmazásra. A betegeknek meg kell tanítani, hogyan alkalmazzák helyesen a készítményt, mivel a Genuair inhalátor másként működhet, mint a betegek által korábban használt inhalátorok. Fontos a betegeket figyelmeztetni, hogy gondosan olvassák el a használati útmutatót. Az első használat előtt a lezárt tasakot fel kell szakítani és az inhalátort ki kell venni. A tasakot és a nedvességmegkötő anyagot ki kell dobni. A használati útmutatót lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Asthma A Duaklir Genuair-t nem szabad asthma esetén alkalmazni; a Duaklir Genuair-rel nem végeztek klinikai vizsgálatokat asthma esetén. Paradox bronchospasmus A klinikai vizsgálatok során paradox bronchospasmust nem figyeltek meg a Duaklir Genuair ajánlott adagban történt alkalmazásánál. Más inhalációs kezelések során viszont megfigyeltek paradox bronchospasmust. Ennek előfordulása esetén a gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, és más kezelést kell alkalmazni. Akut használatra nem alkalmazható A Duaklir Genuair nem javallott akut bronchospasmus kezelésére. Cardiovascularis hatások A β2-adrenerg-agonisták bizonyos betegeknél növelhetik a pulzusszámot és vérnyomást, változásokat idézhetnek elő az elektrokardiogramon (EKG), például a T-hullám ellaposodását, az ST-szakasz depresszióját és a QTc-intervallum megnyúlását. Ha ilyen hatások jelentkeznek, a kezelés megszakítására lehet szükség. Ezért hosszú hatású β2-adrenerg-agonistákat elővigyázatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akik anamnézisében a QTc-intervallum ismert meghosszabodása szerepel vagy akiket a QTc-intervallumot befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.5 pont). Cardialis arrhythmiákat, köztük pitvarfibrillációt és paroxysmalis tachycardiát – figyeltek meg az Duaklir Genuair alkalmazása után (lásd 4.8 pont). Ezért az Duaklir Genuair-t elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél cardialis arrhythmia áll fenn vagy szerepel az anamnézisben, illetve akiknél cardialis arrhythmia kockázati tényezői állnak fenn.
Szisztémás hatások A Duaklir Genuair súlyos szív- és érrendszeri betegségekben, görcsrohamokkal járó betegségekben, thyreotoxicosisban és phaeocromocytomában szenvedő betegek esetében csak fokozott óvatossággal alkalmazható. Nagy dózisú β2-adrenerg-agonisták esetében hyperglykaemiával és hypokalaemiával járó metabolikus hatások figyelhetőek meg. III. fázisú klinikai vizsgálatokban a Duaklir Genuair alkalmazásakor a vércukorszint említésre méltó emelkedései a placebóhoz hasonlóan alacsony gyakorisággal (0,1%) fordultak elő. A hypokalaemia általában átmeneti jellegű és pótlást nem igényel. Súlyos COPD-ben szenvedő betegeknél a hypoxia és az egyidejű kezelés fokozhatja a hipokalémiát (lásd 4.5 pont). A hypokalaemia megnöveli a szívritmuszavarokra való hajlamot. Antikolinerg aktivitása miatt a Duaklir Genuair óvatosan alkalmazandó tüneteket okozó prostata hyperplasiában, vizeletretencióban vagy szűkzugú glaucomában szenvedő betegeknél (bár a készítménynek a szemmel történő közvetlen érintkezése nagyon valószínűtlen). A szájszárazság, melyet antikolinerg kezelés mellett figyeltek meg, hosszú távon fogszuvasodással járhat. Laktóz tartalom Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
COPD kezelésére használatos gyógyszerek A Duaklir Genuair és más antikolinerg hatóanyagot és/vagy hosszú hatású β2-adrenerg-agonistát tartalmazó gyógyszerek egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, és ez nem javasolt. Bár a Duaklir Genuair-rel nem végeztek formális in vivo gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatokat, a gyógyszerkölcsönhatásokra utaló klinikai bizonyíték nélkül alkalmazták már azt a COPD kezelésére használatos más gyógyszerekkel, így rövid hatású β2-adrenerg hörgőtágítókkal, metil-xantinokkal és orális és inhalációs szteroidokkal együtt. Hypokalaemiát okozó kezelés A metil-xantin-származékokkal, szteroidokkal vagy káliumot nem megtakarító diuretikumokkal történő egyidejű kezelés felerősítheti a β2-adrenerg-agonisták potenciális hypokalaemiát okozó hatását, ezért ezek egyidejű alkalmazása esetén elővigyázatosság javasolt (lásd 4.4 pont). β-adrenerg-blokkolók A β-adrenerg-blokkolók gyengíthetik vagy gátolhatják a β2-adrenerg-agonisták hatását. Ha β-adrenerg-blokkolók alkalmazására van szükség (beleértve a szemcseppeket is), a kardioszelektív béta-adrenerg-blokkolókat kell előnyben részesíteni, bár ezek alkalmazása is körültekintést igényel. Egyéb farmakodinámiás kölcsönhatások A QTc-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerekkel, például a monoamin-oxidáz-gátlókkal, triciklusos antidepresszánsokkal, antihisztaminikumokkal vagy makrolidokkal történő kezelésben részesülő betegeknél a Duaklir Genuair alkalmazása elővigyázatosságot igényel, mivel a Duaklir Genuair egyik összetevőjének, a formoterolnak a szív- és érrendszerre gyakorolt hatását ezek a gyógyszerek felerősíthetik. A QTc-intervallumot ismerten megnyújtó gyógyszerekhez a ventricularis arrhythmiák fokozott kockázata társul. Metabolikus kölcsönhatások
In vitro vizsgálatok során kimutatták, hogy az aklidinium vagy ennek metabolitjai terápiás dózisban várhatóan nem okoznak kölcsönhatásokat a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátjaival vagy a citokróm P450 (CYP450) enzimek és észterázok által metabolizált gyógyszerekkel. A formoterol releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP450 enzimeket (lásd 5.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Duaklir Genuair terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre adat. Az állatkísérletek kizárólag a maximális humán expozíciónál sokkal magasabb dózisszinteken mutattak foetotoxicitást az aklidinium esetén, és a formoterollal végzett reprodukciós vizsgálatokban nagyon magas szisztémás expozíciós szintek mellett mutattak ki mellékhatásokat (lásd 5.3 pont). A Duaklir Genuair csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a várható előnyök felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Szoptatás Nem ismert, hogy az aklidinium és/vagy a metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Mivel a patkányokkal végzett állatkísérletek az aklidinium (és/vagy metabolitjai) és a formoterol kismértékű kiválasztódását igazolták az anyatejbe, a Duaklir Genuair alkalmazása szoptató anyáknál csak akkor mérlegelendő, ha az anya számára várható előny meghaladja a csecsemőt esetleg fenyegető kockázatot. Termékenység A patkányokkal végzett vizsgálatok kizárólag a maximális humán expozíciónál sokkal magasabb dózisszinteken mutattak enyhe fertilitás-csökkenést az aklidinium és formoterol esetén (lásd 5.3 pont). Mindamellett valószínűtlennek tekintik, hogy embernél a javasolt dózisban alkalmazott Duaklir Genuair hatással van a termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Duaklir Genuair nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az alkalmazás során homályos látás és szédülés jelentkezhet, amely hatással lehet a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil leírása a Duaklir Genuair-rel és az egyes összetevőkkel szerzett tapasztalatokon alapszik. A biztonságossági profil összefoglalása A Duaklir Genuair-rel szerzett biztonságosságra vonatkozó tapasztalat magában foglalja a klinikai vizsgálatokban, 12 hónapos időtartamban, a javasolt terápiás dózis mellett gyűjtött, és a forgalomba hozatalt követő expozíciók révén szerzett tapasztalatokat is. A Duaklir Genuair-rel összefüggő mellékhatások hasonlóak voltak az egyes összetevők esetében észleltekkel. Mivel a Duaklir Genuair aklidiniumot és formoterolt tartalmaz, a Duaklir Genuair alkalmazása esetén mindkét összetevőre jellemző típusú és súlyosságú mellékhatások várhatóak. A Duaklir Genuair alkalmazása mellett a leggyakrabban jelentett mellékhatások a nasopharyngitis (7,9%) és fejfájás (6,8%) voltak.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása A Duaklir Genuair klinikai fejlesztési programot közepesen súlyos vagy súlyos COPD-ben szenvedő betegek körében folytatták le. Összesen 1222 beteg részesült 340 mikrogrammos/12 mikrogrammos Duaklir Genuair-rel végzett kezelésben. A mellékhatások gyakorisági jellemzői a 340 mikrogrammos/12 mikrogrammos Duaklir Genuair esetében megfigyelt nyers incidencia adatok alapján készültek, amelyeket legalább hat hónapon át tartó, randomizált, placebo-kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatok összesített értékelése során, illetve a forgalomba hozatal utáni vizsgálati eredményekben észleltek, vagy amelyek a monokomponensekkel szerzett tapasztalatokon alapulnak. Az alább felsorolt mellékhatások előfordulásának gyakoriságát a következő megállapodás szerint határozzák meg: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); nem gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
A mellékhatás a terminológia szerinti
Szervrendszer Gyakoriság
elnevezéssel
Nasopharyngitis Húgyúti fertőzés Fertőző betegségek és Sinusitis Gyakori parazitafertőzések Fogtályog Túlérzékenység Ritka Immunrendszeri betegségek Angioödéma és tünetek Nem ismert Anaphylaxiás reakció Hypokalaemia Nem gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hyperglykaemia Nem gyakori Álmatlanság Gyakori Szorongás Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Nyugtalanság Fejfájás Gyakori Idegrendszeri betegségek és Szédülés tünetek Tremor Ízérzékelési zavar Nem gyakori Szembetegségek és Homályos látás Nem gyakori szemészeti tünetek Cardialis arrhythmiák, köztük pitvarfibrilláció és paroxysmalis tachycardia Szívbetegségek és a szívvel Tachycardia Nem gyakori kapcsolatos tünetek Megnyúlt QTc az 2 elektrokardiogrammon Palpitatio Angina pectoris Köhögés Gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és Dysphonia Nem gyakori mediastinalis betegségek és Torokirritáció tünetek Bronchospasmus, a paradox formát is Ritka beleértve Hasmenés Emésztőrendszeri Hányinger Gyakori betegségek és tünetek Szájszárazság Stomatitis Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet Bőrkiütés Nem gyakori betegségei és tünetei Viszketés
A csont- és izomrendszer, Myalgia Gyakori valamint a kötőszövet Izomgörcsök betegségei és tünetei Vese- és húgyúti betegségek Vizeletretentio Nem gyakori és tünetek A vér kreatin-foszfokináz érték Gyakori Laboratóriumi és egyéb növekedése vizsgálatok eredményei Vérnyomás-emelkedés Nem gyakori
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A Duaklir Genuair túladagolásának kezeléséről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. A Duaklir Genuair nagy dózisainak alkalmazása után fokozott antikolinerg- és/vagy β2-adrenerg-hatás okozta panaszok és tünetek jelentkezhetnek. Ezek közül a leggyakoribb a homályos látás, szájszárazság, hányinger, izomgörcs, tremor, fejfájás, palpitatio és magas vérnyomás. Túladagolás esetén a Duaklir Genuair alkalmazását meg kell szakítani. Támogató és tüneti kezelés javallott.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható gyógyszerek, adrenerg szerek és antikolinerg szerek kombinációja, ATC kód: R03AL05 Hatásmechanizmus A Duaklir Genuair két hörgőtágítót tartalmaz: az aklidinium egy hosszú hatású muszkarin-receptor antagonista (más néven antikolinerg szer) és a formoterol egy hosszú hatású β2-adrenerg-agonista. Ezen különböző hatásmechanizmusú szerek kombinációjával fokozottabb hatást lehet elérni, mint az egyes összetevőkkel külön-külön. A tüdő központi és perifériás légutaiban a muszkarin-receptorok és β2-adrenoreceptorok sűrűségbeli különbségei azt eredményezik, hogy a muszkarin-receptor antagonistáknak kell sokkal hatékonyabban ellazítaniuk a központi légutakat és a β2-adrenerg-agonistáknak kell sokkal hatékonyabban ellazítaniuk a perifériás légutakat. A kombinált kezelésből adódó, mind központi, mind pedig perifériás légúti relaxáció hozzájárulhat a légzésfunkcióra gyakorolt jótékony hatásokhoz. A két készítménnyel kapcsolatos további információk az alábbiakban olvashatók. Az aklidinium kompetitív, szelektív muszkarin-receptor antagonista, amelynek hosszabb a tartózkodási ideje az M3-receptorokon, mint az M2-receptorokon. Az M3-receptorok közvetítik a
légutak simaizomzatának öszehúzódását. A belélegzett aklidinium-bromid lokálisan hat a tüdőben, antagonizálja a légút simaizomzatának M3-receptorait, és bronchodilatációt okoz. Az aklidiniumról továbbá azt is kimutatták, hogy olyan előnyöket biztosít a COPD-ben szenvedő betegek számára, mint a tünetek enyhítése, a betegségspecifikus egészségi állapot javítása, a súlyosbodások arányának csökkentése és a testmozgás toleranciájának javítása. Mivel az aklidinium-bromid gyorsan lebomlik a plazmában, a szisztémás antikolinerg nemkívánatos hatások szintje alacsony. A formoterol egy erős szelektív β2-adrenoreceptor-agonista. A bronchodilatációt a légúti simaizomzat közvetlen relaxációja váltja ki, amely az adenilát-cikláz aktiválódásán keresztül a ciklikus AMP növekedésének következménye. A formoterolról kimutatták, hogy a légzésfunkció javításán kívül a COPD-ben szenvedő betegek tüneteit és életminőségét is javítja. Farmakodinámiás hatások A klinikai hatásossági vizsgálatok azt mutatták, hogy a Duaklir Genuair az alkalmazást követő több mint 12 órán keresztül klinikailag jelentősen javítja a légzésfunkciót (az 1 másodperc alatti erőltetett kilégzési térfogat, a FEV1 alapján mérve). A Duaklir Genuair hatása a placebóhoz képest gyorsan, az első inhalációtól számított 5 percen belül fellépett (p < 0,0001). A Duaklir Genuair hatásának a fellépése hasonló volt a 12 mikrogrammos gyors hatású β2-agonista formoterol hatásához. A kiinduláshoz viszonyított maximális bronchodilatációs hatások (maximális FEV1) már az első naptól nyilvánvalóak voltak (304 ml) és a 6 hónapos kezelési időszak során végig fennmaradtak (326 ml). A szív elektrofiziológiája A Duaklir Genuair esetében nem figyeltek meg az EKG-paraméterekre (a QT-intervallumot is beleértve) gyakorolt klinikailag releváns hatást az aklidiniumhoz, formoterolhoz és placebóhoz képest a körülbelül 4000 COPD-ben szenvedő beteggel végzett, 6-12 hónapig tartó III. fázisú vizsgálatok során. A Duaklir Genuair esetében nem figyeltek meg a szívritmusra gyakorolt, klinikailag szignifikáns hatásokat a 24 órás Holter-monitorozás alapján annál az 551 betegből álló alcsoportban, amelyből 114 beteg naponta kétszer kapott Duaklir Genuair-t. Klinikai hatásosság és biztonságosság A körülbelül 4000, a COPD klinikai diagnózisával rendelkező beteg bevonásával végzett III. fázisú klinikai fejlesztési program két 6 hónapos, randomizált, placebo- és aktív-kontrollos vizsgálatból (ACLIFORM-COPD és AUGMENT), az AUGMENT vizsgálat 6 hónapos kiterjesztéséből, illetve egy további 12 hónapos randomizált, kontrollos vizsgálatból állt. E vizsgálatok ideje alatt engedélyezték a betegeknek az inhalációs kortikoszteroidokkal, alacsony dózisú orális kortikoszteroidokkal, (legfeljebb napi 15 órán át történő) oxigénadással vagy metilxantinokkal történő stabil kezelésük folytatását, illetve a szalbutamol sürgősségi gyógyszerként történő alkalmazását. A hatásosságot a légzésfunkció mérései, a tünetek, a betegségspecifikus egészségi állapot, a kiegészítő (sürgősségi) gyógyszer használata és a súlyosbodások előfordulása alapján értékelték. A hosszú távú biztonságossági vizsgálatokban megfigyelték a Duaklir Genuair tartós hatásosságát az egy évnél hosszabb ideig tartó alkalmazás során, bizonyított tachyphylaxia nélkül. A légzésfunkcióra gyakorolt hatás A naponta kétszer alkalmazott 340 mikrogrammos/12 mikrogrammos Duaklir Genuair következetesen biztosította a légzésfunkció klinikailag jelentős javulását a placebóhoz képest (a FEV1, az erőltetett vitálkapacitás és a belégzési kapacitás mérései alapján). A III. fázisú vizsgálatok során klinikailag jelentős hörgőtágító hatást figyeltek meg az első dózis alkalmazását követő 5 percen belül, ami a következő alkalmazás idejéig is fennmaradt. A hat hónapos és egy éves III. fázisú vizsgálatokban tartósan fennmaradó hatást figyeltek meg. Mindkét 6 hónapos III. fázisú döntő jellegű vizsgálatban az 1órával a dózis utáni FEV1-et és a mélyponti FEV1-et (a 400 mikrogrammos aklidiniummal, valamint a 12 mikrogrammos formoterollal
összehasonlítva) határozták meg együttes elsődleges végpontként a Duaklir Genuair-ben található formoterol, illetve aklidinium hörgőtágító hatáshoz való hozzájárulásának bebizonyítása érdekében. Az ACLIFORM-COPD vizsgálatban az 1 órával a dózis után mért FEV1 értéke a Duaklir Genuair esetében a placebóhoz képest 299 ml-rel, az aklidiniumhoz képest 125 ml-rel volt jobb (mindkettő esetében a p < 0,0001), valamint a mélyponti FEV1 a Duaklir Genuair esetében a placebóhoz képest 143 ml-rel, a formoterolhoz képest 85 ml-rel volt jobb (mindkettő esetében a p < ,0001). Az AUGMENT vizsgálatban azt észlelték, hogy a Duaklir Genuair esetében az 1 órával a dózis utáni FEV1 a placebóhoz képest 284 ml-rel, aklidiniumhoz képest 108 ml-rel volt jobb (mindkettő esetében a p < 0,0001); illetve, hogy a mélyponti FEV1 a placebóhoz képest 130 ml-rel (p < 0,0001), a formoterolhoz képest 45 ml-rel (p = 0,01) volt jobb. Tünetek enyhülése és a betegségspecifikus egészségi állapotra vonatkozó előnyök Nehézlégzés és más szimptomatikus kimenetelek: A Duaklir Genuair a placebóhoz képest klinikailag jelentősen javította a nehézlégzést (az átmeneti dyspnoe index - Transition Dyspnoea Index [TDI] alapján), a TDI fokális pontszám az ACLIFORM-COPD (p < 0,0001) vizsgálatban 1,29 egységet, az AUGMENT (p < 0,0001) vizsgálatban pedig 1,44 egységet javult a 6. hónapban. A TDI fokális pontszámban klinikailag jelentős javulást (a meghatározás szerint legalább 1 egységnyi növekedést) elérő betegek százalékaránya magasabb volt a Duaklir Genuair, mint a placebo esetén, az ACLIFORM-COPD vizsgálatban (64,8% a 45,5%-hoz képest; p < 0,001) és az AUGMENT vizsgálatban (58,1% a 36,6%-hoz képest; p < 0,0001). A két vizsgálat összesített elemzése azt mutatta, hogy a Duaklir Genuair esetében a TDI fokális pontszámában statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás tapasztalható, mint az aklidinium (0,4 egység, p = 0,016) vagy formoterol (0,5 egység, p = 0,009) esetén. Továbbá, a Duaklir Genuairrel kezelt betegek magasabb százalékánál mutatott klinikailag jelentős javulást a TDI fokális pontszáma, akár az aklidiniummal, akár a formoterollal összehasonlítva (61,9% az 55,7%-hoz, illetve az 57,0%-hoz képest; p = 0,056, illetve p = 0,100). A Duaklir Genuair enyhítette a COPD nappali tüneteit (az E-RS összpontszám alapján), mint például a légszomj, mellkasi tünetek, köhögés és a köpetürítés, valamint az általános éjszakai, általános kora reggeli, illetve a kora reggeli tevékenységeket korlátozó tüneteket is, a placebóhoz, aklidiniumhoz és formoterolhoz viszonyítva, azonban a javulás nem volt minden esetben statisztikailag szignifikáns. Az aklidinium/formoterol nem csökkentette statisztikailag szignifikánsan a COPD okozta éjszakai ébredések átlagos számát a placebóval vagy formoterollal összehasonlítva. Egészséggel összefüggő életminőség: A Duaklir Genuair a placebóhoz képest klinikailag jelentősen javította a betegségspecifikus egészségi állapotot (a St. George légzési kérdőív - St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ] alapján) az AUGMENT vizsgálatban az SGRQ összpontszámban -4,35 egység javulás következett be (p < 0,0001) a placebóhoz képest. Az AUGMENT vizsgálatban azon betegek százalékaránya, akiknél a kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős mértékben javult az SGRQ összpontszám (a meghatározás szerint legalább 4 egységnyi növekedést), magasabb volt a Duaklir Genuair, mint a placebo esetén (58,2% a 38,7%-hoz képest, ebben a sorrendben; p < 0,001). Az ACLIFORM-COPD vizsgálatban az SGRQ összpontszám mindössze kis csökkenését tapasztalták a váratlanul nagymértékű placebó-válasz miatt (p = 0,598) és a kiinduláshoz képest klinikailag jelentős javulást elérő betegek százalékaránya 55,3% volt a Duaklir Genuair és 53,2% volt a placebo esetében (p = 0,669). Ennek a két vizsgálatnak az összesített analízisében az SGRQ összpontszám nagyobb javulást mutattott a Duaklir Genuair esetén, a formoterolhoz (-1,7 egység; p = 0,018), valamint az aklidiniumhoz képest (-0,79 egység, p = 0,273). Továbbá, a Duaklir Genuair-rel kezelt betegek magasabb százaléka reagált az SGRQ összpontszám klinikailag jelentős javulásával, mint az aklidiniummal vagy a formoterollal kezelt betegek (56,6% az 53,9%-hoz, illetve az 52,2%-hoz képest; p = 0,603, illetve p = 0,270).
COPD exacerbatiók csökkenése A két 6 hónapos III. fázisú vizsgálat összesített hatásossági elemzése az (antibiotikum- vagy kortikoszteroid-kezelést igénylő vagy kórházi kezelést eredményező) közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók előfordulási arányának statisztikailag szignifikáns, 29%-os csökkenését mutatta ki a Duaklir Genuair esetében a placebóhoz képest (betegenkénti és évenkénti arányszám: 0,29 illetve. 0,42; p = 0,036). Továbbá, a Duaklir Genuair a placebóhoz képest statisztikailag szignifikánsan növelte az első, közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatióig eltelt időt a (kockázati arány=0,70; p = 0,027). Sürgősségi gyógyszerek használata A Duaklir Genuair 6 hónapon keresztül csökkentette a sürgősségi gyógyszerek használatát a placebóval (napi 0,9 befúvással; p < 0,0001), az aklidiniummal (napi 0,4 befúvással; p < 0,001) és a formoterollal (napi 0,2 befúvással; p = 0,062) összehasonlítva. Tüdőtérfogat értékek, állóképesség és fizikai aktivitás A Duaklir Genuair tüdőtérfogat értékekre, állóképességre, valamint fizikai aktivitásra gyakorolt hatását egy 8-hetes, párhuzamos elrendezésű, randomizált, placebó-kontrollos klinikai vizsgálatban tesztelték hyperinflatiós COPD-s betegeknél, akiknél a funkcionális reziduális kapacitás (FRC) >120% volt. Négy-hetes kezelést követően a Duaklir Genuair a placebóval szemben javulást hozott a kiindulási reggeli gyógyszeradag előtti (mélyponti) FRC megváltoztatásával (elsődleges végpont), azonban a különbség nem volt statisztikailag szignifikáns (-0,125 L; 95%-os CI = -0,259; 0,010; p = 0,069*). A Duaklir Genuair hatására 2-3 órával az adagolást követően javulás mutatkozott a tüdőkapacitás értékekben a placebóval szemben, (FRC = -0,366 L; 95%-os CI = -0,515; -0,216; p < 0,0001); a reziduális térfogatban (RV = -0,465 L; 95%-os CI = -0,648; -0,281; p < 0,0001) és a belégzési kapacitásban (IC = 0,293 L; 95%-os CI = 0,208, 0,378; p < 0,0001). Nyolc hetes kezelést követően a Duaklir Genuair szintén javulást mutatott az állóképességi időtartamban a placebóhoz képest (55 másodperccel nőtt; 95%-os CI = 5,6; 104,8; p = 0,0292; a kiindulási érték: 456 másodperc). Négy hetes kezelést követően a Duaklir Genuair a placebóhoz képest növelte az egy nap alatt megtett lépések számát (731 lépés/nap; 95%-os CI = 279, 1181; p = 0,0016) és csökkentette az inaktív (< 6000 lépést naponta megtevő) betegek számát (40,8% szemben 54,5%; p < 0,0001). A placebóhoz viszonyítva a PROactive összpontszám javulását figyelték meg a Duaklir Genuair-rel kezelt betegeknél (p = 0,0002). További 4 hétig viselkedés-terápiás programmal egészítették ki mindkét terápiás csoportot. A Duaklir Genuair kezelési csoportnál az addigi terápiával elért lépésszám/nap javulás megtartható volt, így az aktív kezelési karon résztvevők lépésszáma 510-zel több volt, mint a placebó karon lévőké (p = 0,1588), és az inaktív (< 6000 lépést naponta megtevő) betegek száma is csökkent (41,5% szemben az 50,4%; p = 0,1134). *Mivel az elsődleges végpont nem ért el statisztikai szignifikanciát, a másodlagos végpontok esetén is minden p-értéket vizsgálnak 0,05 névleges szignifikancia szinten, azonban formális statisztikai következtetés nem vonható le belőle. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő gyermekek esetén minden korosztálynál eltekintett a Duaklir Genuair vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az aklidinium és formoterol inhalációs úton történő kombinált alkalmazásakor az egyes összetevők farmakokinetikája nem mutatott releváns különbségeket ahhoz képest, amikor a gyógyszereket külön-külön alkalmazták. Felszívódás A 340 mikrogrammos/12 mikrogrammos Duaklir Genuair egy adagjának inhalációját követően az aklidinium és a formoterol gyorsan bejutott a plazmába, egészséges önkénteseknél a belélegzést követő 5 percen belül és COPD-ben szenvedő betegeknél 24 percen belül érve el a maximális plazmakoncentrációt. Az 5 napig napi kétszeri adagolású Duaklir Genuair-rel kezelt, COPD-ben szenvedő betegek körében az aklidinium és formoterol dinamikus egyensúlyi állapotú plazma-csúcskoncentrációi az inhalációt követő 5 percen belül kialakultak, és értékük 128 pg/ml, illetve 17 pg/ml volt. Eloszlás A Genuair inhalátoron keresztül belélegzett aklidinium teljes pulmonalis depozíciója átlagosan az adagolt dózis 30%-a. Az aklidinium in vitro meghatározott plazmafehérjéhez való kötődése valószínűleg a metabolitok plazmafehérje kötődésének felelt meg, az aklidiniumnak a plazmában történő gyors hidrolízise miatt; a plazmafehérje kötődése 87% volt a karboxilsav metabolit esetén és 15% volt az alkohol metabolit esetén. Az aklidiniumot elsődlegesen megkötő plazmafehérje az albumin. A formoterol plazmafehérjéhez való kötődése 61-64% (34%-ban elsődlegesen albuminhoz kötődik). A terápiás dózisokkal elért koncentrációtartományban nem telítődnek a kötőhelyek. Biotranszformáció Az aklidinium gyors és nagymértékű hidrolízissel farmakológiailag inaktív alkohol- és karboxilsav-származékokká alakul át. A savmetabolit plazmaszintjei körülbelül 100-szor nagyobbak az alkoholmetabolit és a belégzés után változatlan formájú hatóanyag plazmaszintjeinél. A hidrolízis egyrészt kémiailag (nem enzimatikusan), másrészt enzimatikusan történik az észterázok, azaz a butiril-kolinészteráz által, amely a hidrolízisben résztvevő elsődleges humán észteráz. A belélegzett aklidinium alacsony abszolút biohasznosulásának (<5%) oka, hogy az aklidinium akár a tüdőben rakódik le, akár lenyelésre kerül, intenzív szisztémás és preszisztémás hidrolízisen ésik át. A CYP450 enzimeken keresztüli biotranszformáció kisebb szerepet játszik az aklidinium teljes metabolikus clearance-ében. Az in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a terápiás dózisban alkalmazott aklidinium vagy metabolitjai nem gátolják és nem indukálják a citokróm P450 (CYP450) enzimeket, és nem gátolják az észterázokat (karboxil-észteráz, acetilkolin-észteráz és butirilkolin-észteráz). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az aklidimium vagy az aklidimium metabolitjai nem szubsztrátjai vagy inhibitorai a P-glikoproteinnek. A formoterol elsősorban az anyagcsere útján ürül. A kiemelt útvonal magába foglalja a közvetlen glükuronidációt, az O-demetilációt, majd a glükuronid-konjugációt, amely egy további anyagcsere-útvonal. A formoterol O-demetilációjában részt vevő citokróm P450 izoenzimek a CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9 és CYP2A6. A formoterol a kezelés szempontjából releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP450 enzimeket. Elimináció A 340 mikrogrammos/12 mikrogrammos Duaklir Genuair inhalációját követően, az adagolás utáni 24 órán belül történő mintavételek mellett, az aklidinium-bromid végső eliminációs felezési ideje 11 - 33 óra közötti, míg a formoterol végső eliminációs felezési ideje 12 -18 óra közötti volt.
A megfigyelt átlagos effektív felezési idő* mind az aklinidium, mind a formoterol esetében (az akkumulációs arány alapján) körülbelül 10 óra. *Egy ismert adagolási rend melletti gyógyszer-akkumulációnak megfelelő felezési idő. 400 mikrogramm, izotóppal jelzett aklidinium egészséges önkénteseknek történő intravénás beadását követően körülbelül a dózis 1%-a választódott ki változatlan aklidinium-bromid formájában a vizelettel. Legfeljebb a dózis 65%-a ürült ki metabolitként a vizeletbe, és legfeljebb 33% választódott ki metabolitként a székletbe. 200 mikrogramm és 400 mikrogramm aklidinium egészséges önkéntesek vagy COPD-betegek általi belégzését követően az aklidinium vizelettel változatlan formában történő kiválasztása nagyon alacsony, az alkalmazott dózis körülbelül 0,1%-a volt, amely azt jelzi, hogy a vese-clearance kis szerepet játszik az aklidinium plazmából történő teljes clearence-ében. A formoterol-dózis jelentős része a májban zajló metabolizmus révén alakul át, amelyet a vesén keresztül történő ürülése követ. A belégzést követően a leadott formoterol adag 6-9%-a változatlan formában vagy a formoterol direkt konjugátumai formájában választódik ki a vizeletbe. Különleges betegcsoportok Idős betegek Nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat aklidiniummal/formoterollal idős betegek esetén. Mivel az idős betegeknél sem az aklidiniumot, sem a formoterolt tartalmazó gyógyszerek esetén nem szükséges a dózis módosítása, ezért az aklidinium/formoterol dózismódosítása sem indokolt az időskorú betegeknél. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok az aklidinium/formoterol specifikus használatára vonatkozóan. Mivel a vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél sem az aklidiniumot, sem a formoterolt tartalmazó gyógyszerek esetén nem szükséges a dózis módosítása, ezért az aklidinium/formoterol dózismódosítása sem indokolt. Rassz A 340 mikrogrammos/12 mikrogrammos Duaklir Genuair ismételt inhalációját követően, a plazmakoncentráció-idő görbe alatti területek (AUC - Area Under Curve) mérése alapján, az aklidinium-bromid és a formoterol szisztémás expozíciója a japán és kaukázusi/fehérbőrű betegeknél hasonló volt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az aklidinium és formoterol alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem-klinikai vizsgálatok során az aklidinium reproduktív toxicitásra (foetotoxikus hatások) és a termékenység (a fogamzási arány, a sárgatestek számának a kismértékű csökkenése, a beágyazódás előtti és utáni embrióvesztések) vonatkozásában csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A formoterol esetében a patkányoknál csökkent termékenységet (implantációs veszteségeket), valamint a születés utáni rövid időszakban a túlélési arány csökkenését és csökkent születési súlyt mutatták ki a formoterol magas szisztémás expozíciója esetén. A méh leiomyomáinak kialakulási gyakoriságának enyhe emelkedését figyelték meg egereknél és patkányoknál. Rágcsálóknál ezt a hatást a β2-adrenoreceptor-agonisták magas dózisaival való hosszú távú expozíció esetén gyógyszercsoport-hatásnak tartják.
A nem-klinikai vizsgálatok során az aklidinium/formoterol szív- és érrendszeri paraméterekre gyakorolt hatásainak vizsgálata megnövekedett szívfrekvenciát és ritmuszavarokat mutatott a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíció mellett, aminek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Ezek a hatások a β2-agonisták esetében megfigyelt és ismert fokozott farmakológiai válaszok.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Laktóz-monohidrát.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. A tasak felbontását követően 60 napon belül felhasználandó.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. Az alkalmazási időszak megkezdéséig a Genuair inhalátort a lezárt tasak belsejében védve tárolja.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A Genuair inhalátor műanyagból (polikarbonátból, akrilnitril-butadién-sztirolból, polioximetilénből, poliészter butilén-tereftalátból, polipropilénből, polisztirolból) és rozsdamentes acélból készült, több részből álló eszköz. Fehér színű, és egy beépített dózis kijelzővel és egy narancsszínű adagológombbal rendelkezik. A szájfeltétet egy levehető narancsszínű védőkupak fedi. Az inhalátor lezárt, egy szilikagél nedvességmegkötő anyagot tartalmazó tasakkal is ellátott laminált alumíniumfólia védőtasakban, kartondobozba csomagolva kerül forgalomba. 1 darab 30 adagos inhalátort tartalmazó doboz. 1 darab 60 adagos inhalátort tartalmazó doboz. 3 darab, egyenként 60 adagos inhalátort tartalmazó doboz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Használati útmutató Kezdeti lépések:
Mielőtt elkezdi alkalmazni ezt a gyógyszert, olvassa el a Használati útmutatót.
Ismerkedjen meg a Genuair inhalátor alkatrészeivel.
Ellenőrző ablak
Zöld = az inhalátor a
Dózis kijelző
használatra kész
Narancsszínű gomb
Védőkupak
Ellenőrző ablak
Piros = a helyes belégzést igazolja
Szájfeltét
A. ábra
Használat előtt:
- Az első használat előtt szakítsa végig a lezárt tasakot és vegye ki az inhalátort. Dobja ki a
tasakot és a nedvességmegkötő anyagot.
- Addig ne nyomja meg a narancsszínű gombot, amíg fel nem készült adagja belélegzésére!
- Az egyes oldalakon jelzett nyilak könnyed összenyomásával és kifelé húzásával távolítsa el a
védőkupakot (B. ábra). Itt nyomja össze és húzza ki
B. ábra
1. LÉPÉS: Az adagjának előkészítése 1.1 Nézze meg a szájfeltét nyílását és győződjön meg, hogy semmi sem tömíti el (C. ábra). 1.2 Nézze meg az ellenőrző ablakot (pirosnak kell lenni, C. ábra).
PIROS
Ellenőrizze a
szájfeltét nyílását
C. ábra
1.3 Tartsa vízszintes helyzetben az inhalátort oly módon, hogy a szájfeltét Ön felé, a narancsszínű gomb pedig felfelé nézzen (D. ábra).
D. ábra
1.4 Az adagja betöltéséhez nyomja le teljesen a narancsszínű gombot (E. ábra). Amikor teljesen lenyomta a narancsszínű gombot, az ellenőrző ablak színe pirosról zöldre változik. Győződjön meg arról, hogy a narancsszínű gomb felfelé néz. Ne döntse meg az inhalátort!
1.5 Engedje el a narancsszínű gombot (F. ábra). Feltétlenül engedje el a gombot, hogy az inhalátor megfelelően működjön.
E. ábra F. ábra
Álljon meg és ellenőrizze:
1.6 Győződjön meg arról, hogy az ellenőrző ablak most zöld színű (G. ábra). Az Ön gyógyszere a belélegzésre kész. Ugorjon a „2. LÉPÉSRE: A gyógyszer belélegzése”.
ZÖLD
G. ábra
Mit kell tenni, ha a gomb benyomása ellenére, az ellenőrző ablak még mindig piros színű
(H. ábra).
H. ábra
Az adagja nincs előkészítve. Ugorjon vissza az „1. LÉPÉSRE: Adagjának előkészítése”, és
ismételje meg az 1.1 – 1.6 műveleteket.
2. LÉPÉS: A gyógyszer belélegzése
Alkalmazás előtt olvassa végig a 2.1 – 2.7 műveleteket. Ne döntse meg az inhalátort!
2.1 Tartsa távol az inhalátort a szájától, és fújjon ki minden levegőt. Soha ne fújja ki a levegőt az inhalátoron keresztül (I. ábra).
I. ábra
2.2 Tartsa a fejét egyenesen, tegye a szájfeltétet az ajkai közé, és szorosan zárja körül azt ajkaival (J. ábra).
Belélegzés közben ne tartsa a narancsszínű gombot lenyomva!
J. ábra
2.3 A száján keresztül erősen, mélyen lélegezzen be. Folytassa a belélegzést olyan hosszan, ameddig lehetséges.
Egy “kattanás jelzi, hogy a belégzést helyesen végezte. A „kattanó” hangot követően is folytassa a belégzést olyan hosszan, ameddig lehetséges. Előfordulhat, hogy néhány beteg nem hallja meg a „kattanó” hangot. Használja az ellenőrző ablakot, hogy megbizonyosodjon arról, hogy helyesen végezte a belégzést.
2.4 Vegye ki az inhalátort a szájából. 2.5 Addig tartsa vissza a lélegzetét, ameddig lehetséges. 2.6 Lassan lélegezzen ki, távol az inhalátortól. Néhány beteg szemcsét vagy enyhén édes vagy keserű ízt érezhet a szájában. Ne vegyen be extra dózist még abban az esetben sem, ha nem érez semmilyen ízt vagy nem érzékel semmit a belélegzést követően.
Álljon meg és ellenőrizze:
2.7 Győződjön meg arról, hogy az ellenőrző ablak most piros színű (K. ábra). Ez azt jelenti, hogy Ön a gyógyszerét helyesen lélegezte be.
PIROS
K. ábra
Mit kell tenni, ha belélegzést követően is, az ellenőrző ablak még mindig zöld színű (L. ábra).
L. ábra
Ez azt jelenti, hogy a gyógyszerét nem megfelelően lélegezte be. Ugorjon vissza a „2. LÉPÉSRE: A
gyógyszer belélegzése”, és ismételje meg a 2.1 - 2.7 műveleteket.
Ha az ellenőrző ablak továbbra sem vált át pirosra, akkor előfordulhat, hogy a belélegzés előtt elfelejtette elengedni a narancsszínű gombot, vagy nem lélegzett be elég erősen. Ilyen esetben próbálja meg újra. Győződjön meg arról, hogy elengedte a narancsszínű gombot, és kifújt minden levegőt. Majd erősen, mélyen lélegezzen be a szájfeltéten keresztül.
Ha több kísérletet követően az ellenőrző ablak még mindig zöld színű, forduljon kezelőorvosához.
Minden használat után helyezze vissza a védőkupakot a szájfeltétre (M. ábra), hogy megakadályozza az inhalátor porral vagy egyéb szennyező anyagokkal történő érintkezését. Dobja ki az inhalátort, ha elvesztette a védőkupakot.
M. ábra
Kiegészítő információ: Mit kell tenni, ha az adagját véletlenül készítette elő? Felhelyezett védőkupakkal tárolja az inhalátort, amíg elérkezik a gyógyszer belélegzésének ideje, majd vegye le a védőkupakot, és kezdje az 1.6 ponttal. Hogyan működik a dózis kijelző?
- A dózis kijelző mutatja, hogy összesen hány adag van még az inhalátorban (N. ábra).
- Az első használatkor, minden inhalátor a kiszereléstől függően legalább 60 adagot vagy
legalább 30 adagot tartalmaz.
- Minden alkalommal, amikor a narancsszínű gomb lenyomásával betölt egy adagot, a dózis
kijelző egy kicsit tovább mozdul a következő szám irányába (50, 40, 30, 20, 10, vagy 0). Mikor kell beszereznie egy új inhalátort?
Új inhalátort kell beszereznie:
- Ha az inhalátor sérültnek tűnik, vagy ha elvesztette a kupakot, vagy
- amikor egy piros csíkos sáv jelenik meg a dózis kijelzőben, ez azt jelzi, hogy közeledik az
utolsó dózis (N. ábra), vagy
- ha az inhalátor kiürült (O. ábra).
A dózis kijelző lassan mozog a 60-
tól a 0 felé: 60, 50, 40, 30, 20, 10, 0.
Dózis kijelző Piros csíkos sáv
N. ábra
Honnan tudhatja, hogy az inhalátor kiürült? Amikor a narancsszínű gomb nem tér vissza a legfelső helyzetbe, hanem egy közbülső helyzetben rögzül, akkor az utolsó adaghoz érkezett (O. ábra). Bár a narancsszínű gomb rögzült, az utolsó dózist még be lehet lélegezni. Ezt követően az inhalátort nem lehet többé használni, és egy új inhalátort kell elkezdenie használni.
Zárolva
O. ábra
Hogyan kell az inhalátort tisztítani? SOHA ne használjon vizet az inhalátor tisztítására, mivel ez kárt okozhat a gyógyszerének.
Ha szeretné megtisztítani az inhalátort, akkor a szájfeltét külső részét csak törölje át száraz ruhával vagy egy papírtörlővel.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Covis Pharma Europe B.V. Gustav Mahlerplein 2 1082MA Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/14/964/001 EU/1/14/964/002 EU/1/14/964/003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. november 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. augusztus 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.