Duavive 0,45 mg/20 mg szabályozott hatóanyagleadású tabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

DUAVIVE 0,45mg/20mg szabályozott hatóanyagleadású tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,45mg konjugált ösztrogéneketés 20mg bazedoxifennek megfelelő bazedoxifen-acetátot tartalmaz szabályozott hatóanyagleadásútablettánként.

Ismert hatású segédanyagok 96,9mg szacharózt(ebből 0,7mg szacharózt szacharóz-monopalmitát formájában), 62,9mg laktózt (monohidrátformájában),0,2mgfolyékony maltitolt, 0,0176mg glükóztés 0,0088mg szorbitot tartalmazszabályozott hatóanyagleadásútablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szabályozott hatóanyagleadásútabletta.

Rózsaszín, ovális alakú, 12mmátmérőjűszabályozott hatóanyagleadásútabletta az egyik oldalon „0.45/20” felirattalellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A DUAVIVE javallataaz ösztrogénhiány tüneteinek kezelése postmenopausában lévőnők (az utolsó menstruáció legalább 12hónapja történt) számára, akiknek van méhük, és akiknél a progesztogén tartalmú kezelés nem megfelelő.

65évfeletti nők kezelésével kapcsolatban a tapasztalatokkorlátozottak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A postmenopausalis tünetek kezelésének megkezdése és fenntartása során a legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni a legrövidebb ideig (lásd 4.4pont).

A javasolt adag naponta egyszer 0,45mg konjugált ösztrogének(conjugated oestrogens, CE)és 20mg bazedoxifen(BZA) egy tablettában alkalmazva.

Ha a beteg elfelejt bevenni egy tablettát, akkor azonnal be kell vennie, amint eszébe jut.A terápiát ezután a szokásos rend szerint kell folytatni.Ha a beteg egynél több tablettát felejtettel bevenni, akkor csak a legutóbbi tablettát kell bevennie. A beteg nem veheti be a szokásos dózis kétszeresét a kihagyott tablettákpótlására.

Különleges betegcsoportok

Idősek

A CE/BZA tablettát 75évesnél idősebb nők esetében nem vizsgálták.A rendelkezésre álló adatok alapján az adagolás életkor szerinti módosítására nincs szükség (lásd 5.2pont).65év feletti nők

kezelésével kapcsolatban a tapasztalatok korlátozottak.

Vesekárosodás

A CE/BZAfarmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták,ezért ebben a betegcsoportban a gyógyszer alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2pont).

Májkárosodás

A CE/BZAbiztonságosságát és hatásosságát májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták.Ebben a betegcsoportban a gyógyszer alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).

Gyermekekés serdülők

A CE/BZA-nak gyermekekés serdülőkesetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazás.

A CE/BZA a nap bármely szakában bevehető, étkezéstől függetlenül (lásd 5.2pont).A tablettát egészben kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagávalvagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával

szembeni túlérzékenység.

• Ismert,feltételezett vagy a kórtörténetben szereplő emlőrák.
• Ismert,akórtörténetben szereplővagy feltételezettösztrogénfüggő rosszindulatú daganat

(pl. endometriumrák).

-	Kivizsgálatlangenitalis vérzés.
-	Kezeletlen endometrialis hyperplasia.
-	Aktív vagy a kórtörténetben szereplő vénás thromboembolia (pl. mélyvénás thrombosis,

tüdőembólia vagy retinavéna-thrombosis).

• Ismert thrombophiliás zavarok (pl. protein C-, protein S-vagy antithrombinhiány, lásd

4.4pont).

• Aktív vagy a kórtörténetben szereplő artériás thromboemboliás megbetegedés (pl.

myocardialis infarctus, stroke).

• Akut májbetegség vagy a kórtörténetben szereplő májbetegség, amennyiben a májfunkciós

vizsgálatok eredményei nem térnek vissza a normálértékre.

• A CE/BZA-t fogamzóképes nőkés szoptató nőknem szedhetik (lásd 4.6 és 5.3pont).
• Porphyria.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A postmenopausalis tünetek kezelésére a CE/BZA kizárólag olyan tünetek esetén alkalmazható, amelyek hátrányosan befolyásolják az életminőséget.Minden esetben legalábbévente alaposan mérlegelni kell a kockázatokat és az előnyöket, és a kezelést csak addig szabad folytatni, amíg az előny meghaladja a kockázatot.

A CE/BZA-tablettát szedő nők nem szedhetnek progesztogéneket, egyéb ösztrogéneket vagy szelektív ösztrogénreceptor-modulátorokat (SERM-ek).

A DUAVIVE (CE/BZA) tablettát korai menopausa kezelésében nem vizsgálták.

Orvosi vizsgálat/utánkövetés

A CE/BZA-kezelés megkezdése vagy újrakezdése előtt fel kell venni a teljes személyes és családi anamnézist.Ezek, valamint az ellenjavallatok és az alkalmazásra vonatkozó óvintézkedések alapján fizikális vizsgálatot (beleértve a medencei és emlővizsgálatot) kell végezni.A kezelés folyamán az adott nőbeteg igényeinek megfelelő gyakoriságú és természetű, rendszeres orvosi ellenőrzés javasolt. A nőket tájékoztatni kell arról, hogy az emlőjében észlelt elváltozásokról számoljanak be a kezelőorvosuknak vagy a gondozásukat végző egészségügyi szakembernek (lásd alább az „Emlőrák” címűrészt).Vizsgálatokat –beleértve a megfelelő képalkotó vizsgálatokat pl. a mammográfiát –kell végezni a jelenlegelfogadott szűrési gyakorlatnak megfelelően, abetegklinikai igényeihez igazítva.

Ellenőrzést igénylő kórállapotok

Ha az alábbi kórállapotok bármelyike előfordul, korábban fennállt és/vagy terhesség vagy korábbi hormonkezelés alatt súlyosbodott, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani.Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok a CE/BZA-kezelés alatt kiújulhatnak vagy súlyosbodhatnak, különösen az alábbiak esetében:

-	leiomyoma (a méh fibroid tumora) vagy endometriosis
-	thromboemboliás zavarok kockázati tényezői (lásd alább)
-	ösztrogénfüggő daganatok kockázati tényezői pl. 1.fokú rokonnál előfordult emlőrák
-	hypertonia
-	májbetegségek (pl. májadenóma)
-	diabetes mellitus, érrendszeri szövődményekkel vagy anélkül
-	cholelithiasis
-	migrén vagy (súlyos) fejfájás
-	szisztémás lupus erythematosus
-	kórtörténetben szereplő endometrialis hyperplasia (lásd alább)
-	epilepszia
-	asztma
-	otosclerosis

A terápia azonnali megszakításának okai

A terápiát abba kell hagyni, amennyiben ellenjavallat derül ki (pl. vénás thromboembolia, stroke vagy terhesség), valamint az alábbi esetekben:

-	sárgaság vagy a májfunkció romlása
-	avérnyomás jelentős megemelkedése
-	újonnan kezdődött migrénes fejfájás

Endometrialis hyperplasia és carcinoma

Ép méhhel rendelkező nők esetében hosszan tartó ösztrogénkezelés során megnő az endometrialis hyperplasia és a carcinoma kockázata.Akizárólag ösztrogént szedő nőknél azendometriumrák kockázatának 2-12-szeres növekedéséről számoltak beaz ösztrogént nem szedőkhöz képest, a kezelés időtartamától és az ösztrogén dózisától függően.Az emelkedett kockázat a kezelés leállítása után még legalább 10évig fennáll. A CE/BZA-tablettát szedő nők nem szedhetnek más ösztrogéneket, mert ez megnövelheti az endometrialis hyperplasia és az endometrialis carcinoma kockázatát.

A CE/BZA-tablettában a bazedoxifen hozzáadása csökkenti az endometrialis hyperplasiának–az endometriumrák lehetséges prekurzorának–kockázatát.

A kezelés alatt előfordulhat áttöréses vagy pecsételő vérzés.Ha a kezelés alatt egy idő után áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezik, vagy az folytatódika kezelés abbahagyása után is, ennek okát ki kell vizsgálni. A kivizsgálás endometrialis biopsziát is magában foglalhat, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében.

Emlőrák

A rendelkezésre álló bizonyítékok azt mutatják, hogy a kizárólag ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelésbenrészesülő nőknél a kezelés időtartamától függően megnő az emlőrák kialakulásának kockázata.

A Women’s Health Initiative (WHI) vizsgálat nem igazolta az emlőrák kockázatának növekedését monoterápiás ösztrogénpótlásban részesülőhysterectomián átesett nőknél.

A megfigyeléses vizsgálatokban többnyire a diagnosztizált emlőrák kockázatának kismértékű növekedéséről számoltak bea csak ösztrogénnel kezelt nőknél, ami azonban alacsonyabb volt, mint az ösztrogén-progesztogén kombinációkat szedők esetében (lásd 4.8pont).Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés abbahagyása után a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5évig szedték, a kockázat 10évig vagy azon túl is fennállhat.

Egy átlagosan 22hónapos utánkövetési idejű megfigyeléses vizsgálat szerint a CE/BZA-t alkalmazóknál az emlőrák kockázata ugyanolyantartományban lehet, mint az ösztrogén-progesztin kombinációs hormonterápiában részesülőknél. Az továbbra sem ismert, hogy a CE/BZA hosszú távon milyen hatással van az emlőrákkockázatára(lásd 5.1pont).

Petefészekrák

A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák.

Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akiknél az ösztrogén hormonpótló kezelést(hormone replacement therapy, HRT)monoterápiában alkalmazzák. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken.

Néhány más vizsgálat, példáula WHI-vizsgálat,arra utal, hogya kombinált hormonpótló kezelések alkalmazása hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázattal járhat együtt(lásd4.8pont).

Nem ismert, hogy a CE/BZA milyen hatással van a petefészekrák kockázatára.

Vénás thromboembolia (VTE)

Maximum 2éves időtartamú klinikai vizsgálatokban CE/BZA-kombinációt kapó,postmenopausában lévőnőknél VTE-esetekről számoltak be (lásd 4.8pont).Amennyiben VTE-esemény fordul elő,vagy annak gyanúja áll fenn, a CE/BZA alkalmazását azonnal abba kell hagyni.

A SERM-ek (beleértve a bazedoxifent) és az ösztrogének külön-külön is növelik a VTE kockázatát (lásd 4.8pont).

A hormonterápia a VTE-kialakulás kockázatának 1,3-3-szoros növekedésével jár együtt.Ilyen esemény előfordulása valószínűbb a hormonpótló terápia elsőévében, mint később (lásd 4.8pont).

Ismert thrombophiliás betegek esetében megnövekedett a VTE kockázata és ezt a hormonkezeléscsak tovább növeli.Ebben a betegcsoportban a CE/BZA alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3pont).

A VTE általánosan elismert kockázati tényezői közé tartozik az ösztrogén használata, az idősebb kor, 2 a jelentős sebészeti beavatkozás, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (BMI>30kg/m ), a terhesség/szülés utáni időszak, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák.Nincs konszenzus a varicositas lehetséges szerepéről a VTE kialakulásában.Ahogy minden műtéten átesett betegnél, mérlegelni kell a profilaktikus intézkedések szükségességét a műtét utáni VTE megelőzése érdekében.

Ha elektív műtét után elhúzódó immobilizációvárható, akkor a műtét tervezett időpontja előtt 4-6héttel ajánlatos átmenetileg felfüggeszteni a CE/BZA alkalmazását.A hormonpótlást csak a beteg posztoperatív mobilizálásának befejezése után javasolt újrakezdeni.Ezenkívül a CE/BZA-t szedő nőknek fel kell hívni a figyelmétarra, hogy olyan utazások során, amikor hosszú ideig ülnek, időközönként mozogjanak egy kicsit.

Azoknál a nőknél, akiknek egyéni kórtörténetében nem szerepel VTE, de első fokú hozzátartozójuk esetében fiatalon előfordult thrombosis, felajánlható a szűrés, miután a beteget tájékoztatták annak korlátairól (azaz hogy a szűrés athrombophiliás problémáknak csak egy részét azonosítja).Ha a családtagoknál thrombophiliás problémát azonosítanak, amely thrombosissal társul,vagy ha a hiba „súlyos” (pl. antithrombin-, protein S-vagy protein C-hiány, vagy a különböző defektusok kombinációja),a hormonkezelésellenjavallt.

A hosszú távú véralvadásgátló-kezelésben részesülő nőknél alaposan mérlegelni kell a hormonkezelés alkalmazásának előnyeit és kockázatait.

Amennyiben a terápia megkezdése után VTE-esemény fordul elő,vagy annak gyanúja áll fenn, a CE/BZA alkalmazását azonnal abba kell hagyni.Figyelmeztetni kell a nőket, hogy a thromboembolia kialakulását jelző tünetek (fájdalmas alsó végtagi duzzanat, hirtelen jelentkező mellkasi fájdalom, légszomj) esetén haladéktalanul forduljanak orvoshoz.

Coronaria-betegség

A randomizált, kontrollos vizsgálatok eredményei nem támasztják aláa myocardialis infarctus elleni védelmetösztrogén monoterápiában részesülő, éscoronaria-betegségben szenvedő vagy coronariabetegségben nem szenvedőnőknél.A randomizált, kontrollos vizsgálatokból származó adatok alapján az ösztrogén monoterápiában részesülő hiszterektomizált nők esetében nem nőtta coronaria-betegség kockázata.

Ischaemiás stroke

Az ösztrogén monoterápia az ischaemiás stroke kockázatának másfélszeres növekedését okozta.A relatív kockázat az életkorral, illetve a menopauzától eltelt idővel nem változik.Azonban, mivel a stroke kiindulási kockázata erősen életkorfüggő, a stroke általános kockázata hormonkezelésalatt álló nőknél az életkorral nőni fog (lásd 4.8pont).

Egy átlagosan 10–11hónapos utánkövetési idejű megfigyeléses vizsgálat szerint a CE/BZA-t alkalmazóknál astrokekockázata ugyanolyan tartományban lehet, mint az ösztrogén-progesztin kombinációs hormonterápiában részesülőknél. Az továbbra sem ismert, hogy a CE/BZA hosszú távon milyen hatással van astrokekockázatára (lásd 5.1pont).

Amennyiben stroke fordul elő,vagy annak gyanúja áll fenn, a CE/BZAalkalmazását azonnal abba kell hagyni (lásd 4.3pont).

Egyéb állapotok

• Az ösztrogének folyadékretenciót okozhatnak, ezért a szív-vagy vesebetegségben szenvedő

betegeketa CE/BZA-kezelés során gondosan monitorozni kell.

• A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani,

mivel a CE/BZAkeringésben lévő ösztrogén hatóanyagának szintje várhatóan meg fog növekedni.Ebben a betegcsoportban a gyógyszer alkalmazása nem javasolt (lásd4.2 és 5.2pont).

• A hypertriglyceridaemiás nők állapotát az ösztrogén-kezelés ideje alatt gondosan ellenőrizni

kell, mert ennél a betegségnél ritka esetekben az ösztrogén-terápia alatt a plazma-trigliceridszint pancreatitist előidéző, nagymértékűemelkedéséről számoltak be.A CE/BZA-kombinációt nem vizsgálták olyan nők esetében, akiknél a kiindulási trigliceridszint >300mg/dl (>3,4mmol/l) volt.Maximum 2éves időtartamú klinikai vizsgálatokban a CE/BZA-kombinációval

összefüggésben a szérum-trigliceridkoncentráció kiindulási értékhez viszonyított körülbelül 16%-os növekedését figyelték meg a 12.hónapban, és 20%-os növekedést a 24.hónapban. Ezért fontolóra kell venni a szérum-trigliceridszintek évenkénti ellenőrzését.

• A CE/BZA-kombinációt nem vizsgálták károsodott májfunkciójú (lásd 4.2 és 5.2pont) és olyan

betegek esetében, akiknek kórtörténetében cholestaticus icterus szerepel. Károsodott májfunkciójú nők esetében előfordulhat, hogy az ösztrogének nem megfelelően metabolizálódnak.Olyan nők esetében, akiknél korábbi ösztrogén-kezeléssel vagy terhességgel összefüggésben cholestaticus icterus alakult ki,körültekintésselkell eljárni, és kiújulás esetén a CE/BZAalkalmazását le kell állítani.

• Ösztrogént kapó,postmenopausában lévőnők esetében a sebészeti beavatkozást igénylő

epebetegség kockázatának 2–4-szeres növekedéséről számoltak be (lásd 4.8pont).A CE/BZA-t kapó betegeknél gondosan monitorozni kell az epebetegség kialakulásának jeleit.

• Az ösztrogének hatására emelkedik a tiroxinkötő globulin (TBG –thyroid binding globulin)

vérszintje, ami miatt megnő a keringés teljes pajzsmirigyhormonszintje. Mindez a fehérjéhez kötött jódfrakció (PBI –protein-bound iodine), a tiroxin (T4) (oszlopkromatográfiával vagy radioimmunassay-vel mért) és a trijódtironin (T3) (radioimmunassay-vel meghatározott) szintek emelkedésében nyilvánul meg.A normálisnál magasabb TBG miatt csökken a T3 resin uptake (T3RU).A szabad T4-és T3-szntek nem változnak.További kötőfehérjék plazmaszintje is emelkedhet –a kortikoidkötő globulin (CBG –corticoid binding globulin), a nemihormonkötő globulin (SHBG –sex-hormone-bindingglobulin) szintek emelkedése miatt például magasabbak a szisztémás keringés kortikoszteroid és nemi hormon szintjei.A szabad vagy biológiai aktivitást kifejtő hormonfrakciók szérumkoncentrációja nem változik.Más plazmafehérjék (pl. angiotenzinogén/reninszubsztrát, alfa-1-antitripszin, cöruloplazmin) szintje is emelkedhet.

Azösztrogén-terápia alkalmazása nem javítja a kognitív funkciót.Néhány bizonyíték arra utal, hogy az esetleges dementia kockázata nő azoknál a nőknél, akik 65éves kor után kezdik meg az ösztrogén monoterápia folyamatos alkalmazását.

Nem ismert, hogy a CE/BZA milyen hatással van a dementia kockázatára.

Segédanyag-tartalom

A gyógyszer laktózt,szacharózt, glükózt (polidextróz és folyékony maltitol formájában) és szorbitot (polidextróz formájában)tartalmaz.

Laktóz, szacharóz és glükóz

Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, fruktózintoleranciában, illetve glükóz-galaktóz malabszorpcióbanvagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Szorbit

Ez a gyógyszer szorbitot tartalmaz, amely befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb gyógyszerek biohasznosulását. Az egyidejűleg alkalmazott szorbittartalmú készítmények vagy a szorbit táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Egy a CE/BZA-val lefolytatott,a gyógyszerek közötti kölcsönhatást tanulmányozóklinikai vizsgálat és akonjugált ösztrogénekkel vagy a monoterápiaként alkalmazott bazedoxifennel kapcsolatos interakciós vizsgálatok eredményeit az alábbiakban foglaljuk össze.

Konjugált ösztrogének

In vitroés in vivovizsgálatok kimutatták, hogy az ösztrogéneket részben acitokróm P450-enzimek metabolizálják, köztük aCYP3A4-enzim.Azonban egyklinikaigyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban a CYP3A4-enzimet erősen gátló itrakonazol200mg-os adagjának ismételt alkalmazása minimális mértékű hatást fejtett ki abazedoxifen és a konjugált ösztrogének(ösztron és ekvilin koncentrációjával mért) farmakokinetikaijellemzőire a 0,45mgCE/20mgBZAegyszeri adagjával történt együttes alkalmazásakor.

A gyógyszer-metabolizáló enzimeket indukáló szerek, mintazantikonvulzánsok(pl. fenobarbitál, fenitoin, karbamazepin) és egyes antiinfektív szerek (pl. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) egyidejű alkalmazásakor felgyorsulhat az ösztrogének metabolizációjának üteme.Bár a ritonavir és a nelfinavir erős hatású enzimgátlók, azonban szteroid hormonokkal együtt adva enziminduktorként viselkednek.Aközönségesorbáncfű (Hypericum perforatum) kivonatát tartalmazó gyógynövénykészítmények szintén indukálhatják az ösztrogének metabolizmusát.Klinikailag az ösztrogének metabolizmusának fokozódása csökkentheti azok hatását, valamint a méhvérzés jellege is megváltozhat.

Az ösztrogént tartalmazóHRT hatása egyéb gyógyszerekre

Az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókról kimutatták, hogyegyüttes alkalmazáskor szignifikánsan csökkentik a lamotrigin plazmakoncentrációját, a lamotrigin-glükuronidáció indukciója révén. Ez csökkentheti a görcsrohamok kontrollját. Bár a hormonpótló kezelés és a lamotrigin közötti potenciálisinterakciótnem vizsgálták, várhatóan hasonló interakció történik, ami a görcsrohamok kontrolljának csökkenéséhez vezethet azoknál a nőknél, akik együttesen alkalmazzák a két gyógyszert.

Bazedoxifen

Az ismert, uridin-glükuronil-transzferázt (UGT)indukáló szerek, mint például a rifampicin, fenobarbitál, karbamazepin és fenitoin egyidejű alkalmazásakor felgyorsulhat a bazedoxifen lebontásának üteme, amely a bazedoxifen szisztémás koncentrációjának csökkenéséhez vezethet.A bazedoxifen-expozíció csökkenése az endometrialis hyperplasia kockázatának növekedésével járhat együtt. (lásd 4.4pont).

A bazedoxifen metabolizmusában a citokróm P450-(CYP) enzimek csak kismértékben vagy egyáltalán nem vesznek részt.A bazedoxifen nem serkenti, illetve gátolja a főbb CYP-izoenzimek aktivitását, és a CYP által mediált metabolizmus útján valószínűleg nem lép kölcsönhatásba az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel.

Nem fordult elő jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás a bazedoxifen és a következő gyógyszerek között:ibuprofén, atorvasztatin és azitromicin, illetve egy alumínium-hidroxidot és magnéziumhidroxidot tartalmazó savlekötő.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A CE/BZA kizárólag postmenopausában lévőnők esetében alkalmazható, terhes vagy fogamzóképes nők számára ellenjavallt (lásd 4.3pont).A CE/BZA-nak terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nincsenek adatok.Ha a kezelés folyamán a beteg teherbe esik, a CE/BZA alkalmazását azonnal be kell fejezni.

Az eddigi epidemiológiai vizsgálatok szerint, ha a terhesség ideje alatt a terhes nő véletlenül ösztrogént kapott, sem teratogén,sem magzatkárosító hatást nem lehetett kimutatni.

Nyulakkal elvégzett vizsgálatokban a bazedoxifen monoterápia reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3pont).Emberre a potenciális veszély nem ismert.

Szoptatás

A CE/BZA alkalmazása ellenjavallt szoptatás alatt (lásd 4.3pont).Nem ismert, hogy a bazedoxifen kiválasztódik-e a humán anyatejbe.Kimutatható mennyiségű ösztrogént találtak konjugált ösztrogéneket kapó anyák tejében.Ösztrogén alkalmazása szoptató anyáknál csökkentette az anyatej mennyiségét és rontotta annak minőségét.

Termékenység

Nem végeztek állatkísérletes vizsgálatokat a CE/BZA-kombináció reprodukcióra gyakorolt hatásaival kapcsolatban.

Patkányoknál végzett vizsgálatokban a bazedoxifen a termékenységet károsító hatást mutatott (lásd 5.3pont).Emberre a potenciális veszély nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A CE/BZA kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A bazedoxifen monoterápiával végzett klinikai vizsgálatokban mellékhatásként somnolentiáról számoltak be, és abetegek figyelmét fel kell hívni a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt potenciális hatásra.

A bazedoxifen monoterápiát kapó betegek esetében a forgalomba hozatalt követő jelentésekben beszámoltak a látással kapcsolatos tünetekről, mint például a látásélesség zavaráról vagy homályos látásról.Ha ilyen tünetek előfordulnak, a betegeknek kerülniük kell a gépjárművezetést és a pontos látást igénylő gépek kezelését addig, amíg a tünetek el nem múlnak, vagy amíg azorvos azt nem mondja, hogy ezek a tevékenységek biztonsággal végezhetők.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakrabban jelentett mellékhatása hasi fájdalom, amely a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegeknek több mint 10%-ánál fordul elő.

Ritkán előfordulhatnak súlyos vénás thromboemboliás események (1000beteg közül kevesebb, mint 1esetben).

A mellékhatások táblázatba foglalt felsorolása

Az alábbi táblázat a placebokontrollos klinikai vizsgálatokban a CE/BZA alkalmazása mellett (n=3168) megfigyelt mellékhatásokat sorolja fel. A mellékhatásokat a következő kategóriákba sorolták be: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 –<1/10),nem gyakori (1/1000 –<1/100) vagy ritka (1/10000 –<1/1000).

Szervrendszer A mellékhatások előfordulási gyakorisága

Nagyon Gyakori Nem Ritka

gyakori gyakori

Fertőző Vulvovaginalis betegségek és candidiasis parazitafertőzések

Szervrendszer A mellékhatások előfordulási gyakorisága

Nagyon Gyakori Nem Ritka

gyakori gyakori

Érbetegségek és Vénás tünetek thromboemboliás események (beleértve a tüdőembóliát, a retinavénathrombosist, a mélyvénás thrombosist és a thrombophlebitist). Emésztőrendszeri Hasi fájdalom Székrekedés; betegségek és hasmenés; tünetek hányinger Máj-és Cholecystitis epebetegségek, illetve tünetek A csont-és Izomgörcsök izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Laboratóriumi és	Emelkedett
egyéb vizsgálatok	trigliceridszint a
eredményei	vérben

Kiválasztott mellékhatások leírása

Az emlőrák kockázata

Az emlőrák ösztrogén monoterápiával összefüggő kockázatát több vizsgálat igazolta.Az ösztrogén monoterápiában részesülőknél a kockázatnövekedés kisebb, mint az ösztrogén-progesztogén kombinációkat alkalmazóknál.A kockázat mértéke függ az alkalmazás időtartamától (lásd 4.4pont). A legnagyobb randomizált, placebokontrollos vizsgálatnak(a WHI-vizsgálat) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisénekeredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be.

Amerikai WHI ösztrogén monoterápiás kar –az emlőrák többletkockázata 5éves alkalmazás után Incidencia/1000 placebo Kockázati arány és Többletesetek száma 5év Életkortartomány karonlévő nő az 5éves 95%-os alatt /1000, csak (év) vizsgálat alatt konfidenciaintervallum ösztrogénkezelést kapott (CI) személy (95%-os CI) CE ösztrogén monoterápia 50–79 21 0,8 (0,7–1,0) -4 (-6 –0)*

• A WHI vizsgálatot olyan nők részvételével végezték, akiknek nem volt méhe,és ez nem igazolta az

emlőrák kockázatának növekedését.

Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízise

2 Az emlőrák becsült többletkockázata 5éves alkalmazás után27 kg/m testtömegindexű nőknél Incidencia Többletesetek száma 5év Életkor a 5év alatt/1000 Kockázati arány után/1000, hormonpótló hormonpótló kezelés hormonpótló kezelésben kezelést kapott személy kezdetekor (év) soha nem részesült személy (50–54 éves)* Ösztrogén monoterápia 50 13,3 1,2 2,7 2 *Angliában 2015-ben 27kg/m testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidencia arányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.

Az emlőrák becsült többletkockázata 10éves alkalmazás után 27kg/m² testtömegindexű nőknél Incidencia Többletesetek száma / Életkor a hormonpótló kezelést Kockázati arány 1000hormonpótló hormonpótló soha nem alkalmazó 1000 kezelést alkalmazó kezelés nőre vetítve, 10 év alatt személy 10 év után kezdetekor (50–59 éves)* (év) Ösztrogén monoterápia 50 26,6 1,3 7,1 2 *Angliában 2015-ben 27kg/m testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU országokban, az emlőrákos többletesetek száma is arányosan változni fog.

Az endometriumrák kockázata

Postmenopausában lévő nők, akiknek van méhük Az endometriumrák kockázata 1000 hormonpótló kezelést nem kapó nő közül, akinek van méhe, nagyjából 5.

Olyan nők számára, akiknek van méhe, az ösztrogén HRT monoterápiában nem javasolt, mert megnöveli az endometriumrák kockázatát (lásd 4.4pont).Az ösztrogén monoterápia időtartamától és az ösztrogén dózisától függően az epidemiológiai vizsgálatokban az endometriumrák kockázatának növekedése 1000 50–65év közötti nő közül 5–55újonnan diagnosztizált eset volt.

A CE/BZA-tabletta bazedoxifent tartalmaz, amely csökkenti az ösztrogén monoterápia esetén előforduló endometrialis hyperplasia kockázatát(lásd 4.4 pont).Az endometrialis hyperplasia az endometriumrák prekurzora lehet.

Petefészekrák

Azösztrogén hormonpótló kezelés monoterápiábantörténő alkalmazását apetefészekrák kismértékben fokozottkockázatával hozták összefüggésbe(lásd 4.4pont).

52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízisea petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz anőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést(RR:1,43, 95%-oskonfidenciaintervallum (CI):1,31-1,56). Az 5évighormonpótló kezelést kapó,50-54évközöttinőknél ez2000 kezelt nőre számítvakörülbelül 1 új esetet eredményez.Az50-54év közötti hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében2000-ből körülbelül 2nőnél diagnosztizálnakpetefészekrákotegy 5éves időszak alatt.

A vénás thromboembolia kockázata

A bazedoxifen osteoporosis kezelésére való alkalmazásának vizsgálatában (átlagéletkor=66,5év) a 3éves vizsgálati időszak alatt a VTE előfordulási aránya 1000 nőévenként 2,86 volt a bazedoxifent (20mg) kapó csoportban és 1,76 a placebocsoportban. Az 5éves vizsgálati időszakban ez az arány 2,34 volt a 20 mg bazedoxifent kapó csoportban és 1,56 a placebocsoportban. 7év után az 1000nőévenkénti VTE-arány a 20 mg bazedoxifent kapó csoportban 2,06, a placebocsoportban pedig 1,36 volt.

Az ösztrogénekről ismert, hogy növelik a VTE kockázatát (lásd 4.4pont). Ilyen reakció előfordulása valószínűbb a kezelés elsőévében, mint később. A legnagyobb randomizált vizsgálatból származó adatokat az alábbiakban foglaljuk össze.

WHI-vizsgálatok, ösztrogén monoterápiás kar –a VTE többletkockázata 5éves alkalmazás után Életkortartomány Incidencia/1000 placebo Kockázati arány és Többletesetek (év) karonlévő nő az 5éves 95%-os CI száma/1000 vizsgálat alatt felhasználó Szájon át alkalmazott ösztrogén monoterápia* 50–59 7 1,2 (0,6–2,4) 1 (-3–10) *Olyan nőkkel végzett vizsgálat, akiknek nincsen méhe

Az ischaemiás stroke kockázata

Az ösztrogén monoterápia alkalmazása az ischaemiás stroke relatív kockázatának másfélszeres növekedését okozta.A relatív kockázat nem függ az életkortól, illetve az alkalmazás időtartamától, de mivel a kiindulási kockázat erősen életkorfüggő, a stroke kockázata az ösztrogénkezelés alatt álló nőknél az életkorral nő (lásd 4.4pont).Az ischaemiásstroke további kockázatát ötéves alkalmazás során a legnagyobb randomizált vizsgálatban (WHI) értékelték, amit 50-59éves nőkkel végeztek, akiknek nincs méhük.

WHI vizsgálatok összesítése –az ischaemiás stroke* többletkockázata 5éves alkalmazás után Életkortartomány Incidencia/1000 placebo Kockázati arány és Többletesetek (év) karonlévő nő az 5éves 95%-os CI száma/1000, 5éven vizsgálat alatt át hormonpótló kezelést kapó személy (95%-os CI) 50–59 8 1,3 (1,1–1,6) 3 (1–5) *Az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között nem tettek különbséget.

A konjugált ösztrogénekkel és/vagy a bazedoxifennel végzett monoterápiával kapcsolatban jelentett mellékhatások

A mellékhatásokat a következő kategóriákba sorolták be: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-< 1/1000), nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (agyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

A konjugált ösztrogénekkel végzett monoterápiával kapcsolatban megfigyelt mellékhatások

Szervrendszer A mellékhatások előfordulási gyakorisága Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Fertőző betegségek Vaginitis és parazitafertőzések

Jó-, rosszindulatú és	A jóindulatú	A hepaticus
nem meghatározott	meningeoma	haemangiomák
daganatok (beleértve	növekedésének	megnagyobbodás
a cisztákat és	serkentése;	a

polipokat is) fibrocisztás emlőbetegség Immunrendszeri Túlérzékenység Angiooedema; betegségek és anaphylaxiás/an tünetek aphylactoid reakciók; urticaria Anyagcsere-és Glükózintoleran A porphyria táplálkozási cia súlyosbodása; betegségek és hypocalcaemia (a tünetek súlyos hypocalcaemiára hajlamosító betegségekben szenvedő betegek esetében) Pszichiátriai Dementia; Ingerlékenység kórképek depresszió; hangulatváltozás; változások a libidoban Idegrendszeri Migrén; fejfájás; Az epilepszia A chorea betegségek és szédülés; súlyosbodása súlyosbodása

tünetek	idegesség
Szembetegségek és	Kontaktlencse-
szemészeti tünetek	intolerancia

Szívbetegségek és Myocardialis szívvel kapcsolatos infarctus tünetek Légzőrendszeri, Az asthma mellkasi és súlyosbodása mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger Pancreatitis; betegségek és ischaemiás tünetek colitis; hányás A bőr és a bőr alatti Alopecia Hirsutismus; Erythema szövet betegségei és kiütés; pruritus; multiforme; tünetei chloasma erythema nodosum

Szervrendszer A mellékhatások előfordulási gyakorisága Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka A csont-és Arthralgia; izomrendszer, lábikragörcsök valamint a kötőszövet betegségei és tünetei A nemi szervekkel és Emlőfájdalom, -n Méhnyak- Medencetáji az emlőkkel yomásérzékenysé ectropion; a fájdalom kapcsolatos g, -megnagyobbo cervicalis nyák betegségek és dás, -váladékozás, megváltozása tünetek leukorrhoea Laboratóriumi és Testtömeg- A vérnyomás egyéb vizsgálatok változások megemelkedése eredményei (növekedés vagy csökkenés)

A bazedoxifen monoterápiával kapcsolatosan megfigyelt mellékhatások

Szervrendszer A mellékhatások előfordulási gyakorisága Nagyon Gyakori Nem gyakori Nem ismert gyakori Immunrendszeri Túlérzékenység betegségek és tünetek Idegrendszeri Somnolentia betegségek és tünetek Szembetegségek és Retinalis vena Látásélesség csökkenése, szemészeti tünetek thrombosis homályos látás, photopsia, látótérkiesés, látáskárosodás, száraz szem, szemhéj-oedema, blepharospasmus, szemfájdalom és * szemduzzanat Szívbetegségek és Palpitatio szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Hőhullámo Mélyvénás tünetek k thrombosis; felületes thrombophlebi tis Légzőrendszeri, Tüdőembólia mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Szájszárazság betegségek és tünetek

Szervrendszer A mellékhatások előfordulási gyakorisága Nagyon Gyakori Nem gyakori Nem ismert gyakori A bőr és a bőr Urticaria, kiütés, alatti szövet pruritus betegségei és tünetei

A csont-és	Izomgörcs
izomrendszer,	ök
valamint a	(beleértve
kötőszövet	a
betegségei és	lábikragörc
tünetei	söt)
Általános tünetek,	Perifériás
az alkalmazás	oedema

helyén fellépő reakciók

Laboratóriumi és	A vér
egyéb vizsgálatok	trigliceridszintjén
eredményei	ek emelkedése,

az alaninaminotranszferáz -szint emelkedése,az aszpartátaminotranszferáz -szint emelkedése

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nincs specifikus antidotum. Túladagolás esetén javasolt a beteg monitorozása az esetleges mellékhatások jelei vagy tünetei tekintetében, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

Az ösztrogént tartalmazó gyógyszerekkel felnőttek és gyermekek esetében történt túladagolás tünetei a következők lehetnek:hányinger, hányás, az emlő nyomásérzékenysége, szédülés, hasi fájdalom, álmosság/kimerültség; nőknél megvonásos vérzés alakulhat ki.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport:Nemi hormonokés a genitálisrendszer modulátorai, ösztrogének kombinációi egyébgyógyszerekkel;ATCkód:G03CC07

Hatásmechanizmus

A CE/BZA-bana konjugált ösztrogéneka szelektív ösztrogénreceptor modulátor (SERM) bazedoxifennel vannakjelen, amit szövetszelektív ösztrogénkomplexként (TSEC) határoznak meg.A

konjugált ösztrogének hatóanyagai elsősorban az ösztron-szulfát-észterei, az ekvilin-szulfátok és a 17α/β-ösztradiol. Ezek helyettesítik a menopausalis nők lecsökkent ösztrogéntermelését, és enyhítik a menopausalis tüneteket. Mivel az ösztrogének serkentik az endometrium növekedését, az ellenhatás nélküli ösztrogének növelik az endometrialis hyperplasia és a rák kockázatát.A bazedoxifen hozzáadása, amely a méhben ösztrogénreceptor-antagonistaként működik, nagymértékben csökkenti az ösztrogén-indukált endometrialis hyperplasia kockázatát nem hiszterektomizált nők esetében.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A CE/BZA biztonságosságát 4868 postmenopausában lévő nő részvételével értékelték, akik5, III.fázisú vizsgálatban vettek részt. Ezen nők közül 1585 részesült 0,45mg CE/20mg BZA kezelésben, 1241nő pedig placebót kapott. A hosszú távú CE/BZA-expozíciót legfeljebb 2éven át értékeltek; 3322nő kapott CE/BZA-t legalább 1éven át, 1999nő pedig 2éven át.

Az ösztrogénhiány tüneteinek enyhítéseés a vérzési mintázatra kifejtett hatás

A kezelés első néhány hetében enyhültek a menopausalis tünetek.Egy 12hetesvizsgálatbana 0,45mg CE/20mg BZA szignifikánsan csökkentette a hőhullámok számátés súlyosságát a placebóhoz képest a 4. és a 12.héten.

Egyvizsgálatban a 0,45mg CE/20mg BZA kezelést kapó nők 97%-ánál jelentettekamenorrhoeát a kezelés 10–12.hónapjában. A 0,45mg CE/20mg BZA csoportbana nők 7%-ánál számoltak be szabálytalan vérzésről és/vagy pecsételő vérzésrőla kezelés első 3hónapjában, 3%-ánálpedig a kezelés 10–12.hónapjában.

Egy másikvizsgálatbana 0,45mg CE/20mg BZA kezelést kapó nők 96%-ánál jelentettek amenorrhoeát a kezelés 10–12.hónapjában. A 0,45mg CE/20mg BZA csoportban a nők 8%-ánál számoltak be szabálytalan vérzésről és/vagy pecsételő vérzésről azelső 3hónapban, 4%-ánál pedig a kezelés 10–12.hónapjában.

Emlősűrűség(denzitás)

A 0,45mg CE/20mg BZA kombináció esetében a mammográfiás emlősűrűség változásai hasonlók voltak a placebo esetén megfigyeltekhez1éves kezelés alatt.

Az emlőrák kockázata

Öt nagy amerikai egyesült államokbeli egészségbiztosítási igénybejelentési adatbázisból származó, a gyógyszert újonnan alkalmazók adataivalvégzett, átlagosan 22hónapos utánkövetésűmegfigyeléses vizsgálat szerint a CE/BZA-t használók körében az emlőrák incidenciaaránya 10000 személyévenként 27,21 volt (95%-osCI: 19,91–34,51) 55eset alapján. Az ösztrogén-progesztin kombinációs hormonkezelést kapók körében az incidenciaarány 10000személyévenként 36,33volt (95%-osCI: 30,42–42,24) 231eset alapján. Az továbbra sem ismert, hogy a CE/BZA hosszú távon milyen hatással van az emlőrák kockázatára.

Astroke kockázata

Öt nagy amerikai egyesült államokbeli egészségbiztosítási igénybejelentési adatbázisból származó, a gyógyszert újonnan alkalmazókadataival végzett, átlagosan 10–11hónapos utánkövetésű megfigyeléses vizsgálat szerint a CE/BZA-t használók körében a stroke incidenciaaránya 10000 személyévenként 14,04 volt (95%-osCI: 1,03–27,05) 15eset alapján. Az ösztrogén-progesztin kombinációs hormonkezelést kapók körében az incidenciaarány 10000személyévenként 13,36 volt (95%-osCI: 7,11–19,61) 41eset alapján. Az továbbra sem ismert, hogy a CE/BZA hosszú távon milyen hatással van astrokekockázatára.

A csontsűrűségre kifejtett hatások

Egy 1éves vizsgálatban a 0,45mg CE/20mg BZA kombináció 12hónap elteltével a placebóval összehasonlítva jelentős eltérést mutatott a kiinduláshoz képest az gerinc lumbalis szakaszának csontsűrűségében (+1,52%). A csontsűrűségnek ez a változása hasonló volt az önmagában alkalmazott 20mg bazedoxifenhez (+1,35%), és kisebb volt, mint a 0,45mg konjugált ösztrogének/1,5mg medroxiprogeszteron hatása (+2,58%) ugyanebben a vizsgálatban.

Idősek

A III. fázisú klinikai vizsgálatokban CE/20mg BZA kombinációt kapó összes nő közül 2,4% (n=77) volt ≥65éves életkorú. Nem figyeltek meg különbséget a biztonságosság vagy a hatásosság tekintetében a 65évfeletti és az annál fiatalabb nők között, de az idősebbek esetében nem zárható ki a fokozottabb érzékenység.

Gyermekekés serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a CE/BZA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az „ösztrogénhiány tüneteinek kezelése postmeopausában lévőnők esetében” indikációkban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A CE/BZA-valkapcsolatos farmakokinetikai vizsgálatokat egészséges,postmenopausában lévő nők részvételével végezték, akiknél természetes módon alakult ki menopausa, illetve, akik bilateralis oophorectomián estek át.

A 0,45mg CE/20mg BZA kombináció többszöri dózisát követően a konjugált ösztrogén és bazedoxifen esetében mért átlagos egyensúlyi farmakokinetikai paramétereket az alábbitáblázat tartalmazza.

Átlag ± SD egyensúlyi farmakokinetikai paraméterek (n=24)

Cmax tmax AUCegyen (ng/ml) (óra) (ng*óra/ml) Bazedoxifen 6,9±3,9 2,5±2,1 71±34 A kiindulási értékre korrigált összesösztron 2,6±0,8 6,5±1,6 35±12

Felszívódás

Egyszeri dózis CE/BZAkombináció esetében a bazedoxifen körülbelül 2órás, a kiindulási értékre korrigált összes ösztron körülbelül 8,5órás tmax-értékkel szívódott fel.Amikor egyszeri dózisban 0,625mg CE/20mg BZA kombinációt nagy zsírtartalmú étellel együtt alkalmaztak, eza bazedoxifen Cmaxértékét nem érintette, de agörbe alatti terület(AUC)körülbelül 25%-kal nőtt.Az étel csekély hatással volt,vagy egyáltalán nem volt hatással a konjugált ösztrogének expozíciójára.

A CE/BZA kombináció étkezéstől függetlenül bevehető.

A BZA monoterápiában történt alkalmazását követően a plazmakoncentráció lineáris növekedést mutatott, egyszeri dózis esetén 0,5mg-tól 120mg-ig, többszöri dózis esetén pedig 1mg-tól 80mg-ig. A BZA abszolút biohasznosulása körülbelül 6%.

A konjugált ösztrogének vízben oldódnak és a gyógyszerformából való felszabadulás után jól felszívódnak a gastrointestinalistraktusból.Az ösztrogén dózisarányosságát a konjugált ösztrogénekkel végzett két vizsgálatban értékelték.Mind az AUC, mind pedig a Cmaxesetében a dózissal arányos növekedést figyeltek meg, a konjugált ösztrogének 0,3–0,625mg

dózistartományában, az összes (konjugált plusz nem konjugált) ekvilin, a kiindulási értékre korrigált összes ösztron és a kiindulási értékre korrigált nem konjugált ösztron tekintetében.

Eloszlás

A konjugált ösztrogénekés a bazedoxifen eloszlását a CE/BZA-kombináció alkalmazását követően nem vizsgálták.

3mg BZA intravénás, önmagában történőalkalmazása után a megoszlási térfogat 14,7 3,9l/kg volt. A BZA invitronagymértékben (98–99%) kötődik plazmafehérjékhez, de a nemihormonkötő globulinhoz(SHBG) nem.

Az exogén ösztrogének eloszlása hasonló az endogén ösztrogénekéhez.Az ösztrogének nagymértékben eloszlanak a szervezetben, és általában a nemi hormonok célszerveiben találhatók meg nagy koncentrációban.A vérben keringő ösztrogének nagyrészt SHBG-hez és albuminhoz kötődnek.

Biotranszformáció

A konjugált ösztrogének és a BZA metabolizmusát a CE/BZA-kombináció alkalmazását követően nem vizsgálták.

A keringő ösztrogének a metabolikus átalakulás dinamikus egyensúlyában vannak.A 17-béta-ösztradiol reverzibilis módon ösztronná alakul, majd mindkét vegyületből ösztriol képződik, ami a vizeletben lévő fő metabolit.Postmenopausában lévő nőknél a keringésben lévő ösztrogének jelentős része szulfát, különösen ösztron-szulfát formájában van jelen, ami az aktívabb ösztrogének képződéséhez rendelkezésre álló keringő tartalékként szolgál.

A bazedoxifen metabolizmusát postmenopausában lévő nők esetében 20mg radioizotoppal jelölt BZA alkalmazásátkövetően vizsgálták.ABZA nagymértékben metabolizálódiknőknél.A fő metabolikus útvonal a glükuronidáció.A bazedoxifen metabolizmusában a citokróm P450-rendszer csak kismértékben vagy egyáltalán nem vesz részt.A keringésben lévő fő metabolit a bazedoxifen-5-glükuronid.Ennek a glükuronidnak a koncentrációja körülbelül 10-szerese a plazmában változatlan formában jelenlévő BZA-koncentrációnak.

Elimináció

Egyszeri dózis CE/BZA-kombináció esetében az összes ösztron (amely a konjugált ösztrogéneket jelenti) körülbelül 17órás felezési idővel eliminálódik.A BZA körülbelül 30órás felezési idővel eliminálódik.Az egyensúlyi koncentrációt naponta egyszeri alkalmazás esetén a második hétre érik el.

A 17-béta-ösztradiol, az ösztron és az ösztriol a vizelettel választódnak ki glükuronid-és szulfátkonjugátumok formájában.

A BZA clearance-e 0,4±0,1l/óra/kg, intravénás alkalmazás alapján.A radioaktív izotóppal jelölt BZA főként a széklettel választódik ki, és a dózisnak kevesebb, mint 1%-a ürül a vizelettel.

Különleges betegcsoportok

Idősek A CE/BZA farmakokinetikáját 75évfeletti nők esetében nem vizsgálták. Az egyszeri dózisban alkalmazott 20mg BZA farmakokinetikáját 26 egészséges, postmenopausában lévő nő esetében értékelték.Az 51–64éves nőkkel (n=8) összehasonlítva a 65–74éves nők (n=8) esetében az AUC átlagosan 1,5-szeres növekedést mutatott, a 75évfeletti nők esetében (n=8) pedig 2,6-szoros AUC-növekedés volt megfigyelhető.Ez a növekedés nagy valószínűséggel a májfunkció életkorral összefüggő változásaiból adódik.

Vesekárosodás A CE/BZA farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták. A bazedoxifenmonoterápiáravonatkozóan korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre (n=5) közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyokkal kapcsolatban (kreatininclearance50ml/perc).Ezeknek a vizsgálati alanyoknak egyszeri 20mg BZA-dózist adtak. Elhanyagolható (1%) mennyiségű BZA ürült a vizelettel.A vesekárosodás csekély hatást fejtett ki vagy egyáltalán nem volt hatással a bazedoxifen farmakokinetikájára.

Májkárosodás A CE/BZAfarmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő nők esetében nem vizsgálták.

Egyszeri 20mg bazedoxifen-dózis kiürülését hasonlították össze májkárosodásban szenvedő nők (Child-Pugh Class A [n=6], B [n=6] és C [n=6]) és normál májműködési vizsgálati alanyok (n=18) esetében.A májkárosodásban szenvedő nők esetében az AUC átlagosan 4,3-szoros növekedést mutatott a kontrollokhoz képest.A biztonságossággal és hatásossággal kapcsolatban májkárosodásban szenvedő nők esetében nem végeztek további vizsgálatokat.Ebben a betegcsoportban a CE/BZA alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.2, 4.3 és 4.4pont).

Testtömeg-index (body massindex, BMI) Egy farmakokinetikai vizsgálatból(n=24) úgy tűnt, hogy a testtömegindex kevés hatást gyakorolt a konjugált ösztrogénekés a BZA szisztémás expozíciójára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A CE/BZA karcinogenitásával, mutagenitásával és termékenységet csökkentő hatásával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat.Az alábbi adatok a bazedoxifennel végzett vizsgálatok eredményein alapulnak.

Transgenicus egerekkel elvégzett 6hónapos karcinogenitási vizsgálatban megnövekedett a jóindulatú, granulosa-sejtes petefészektumorok incidenciája naponta 150 vagy 500mg/ttkg dózist kapó nőstény egereknél.Ezen csoportokban a bazedoxifen szisztémás expozíció (AUC) 35-ször és 69-szer akkora volt, mint a 14napon keresztül napi 20mg kezelésben részesülő menopausában lévő nőknél.

Egy patkányokkal végzett 2éves vizsgálatban megnövekedett a jóindulatú, granulosa-sejtes petefészektumorok incidenciája a készítményt 0,03% és 0,1% étrendi koncentrációban kapó nőstény patkányokban.Ezekben a csoportokban a bazedoxifen szisztémás expozíció (AUC) 2,6-szorosa és 6,6-szorosa volt annak, mint amit a 14napon keresztül napi 20mg kezelésben részesülő menopausában lévő nőknél figyeltek meg.

A bazedoxifent kapó nőstény egerekben és patkányokban megfigyelt jóindulatú, granulosa-sejtes petefészekdaganatok kialakulása a SERM-csoportba tartozó hatóanyagokra általában jellemző farmakológiai hatás, amely rágcsálókban figyelhető meg, ha a reproduktív életszakaszukban kezelik őket, amikora petefészkek működnek és reagálnak a hormonális stimulációra.

A bazedoxifen hím patkányokra specifikus nephropathiákat (corticomedullaris nephrocalcinosis és fokozott spontán krónikus progresszív nephropathia), valamint ehhez kapcsolódó adenomákat és carcinomákatokozott,a20mg klinikai dózishoz képest 0,05–4-szeres expozíciós aránynálés a 2 testfelület nagysága alapján (mg/m ) kb. 0,6–22-szeres dózisaránynál. Ezen eredmények a patkányokra jellemzőnek tekinthetők, és emberek esetében nagy valószínűséggel nincs relevanciájuk. Vesesejtes carcinomákat figyeltek meg egy 18hónapos, csontokat érintő hatásossági vizsgálatban, melyben idős, ovariektomizált cynomolgus majmokat értékeltek,ahol a 20mg klinikai dózishoz képest 2 0,05-16,3-szeres expozíciós arány,a testfelület nagysága alapján (mg/m ) kb. 0,2–24-szeres dózisarányvolt jellemző.Ismert, hogy ezek a daganatok idős, nem humán főemlősök körében fordulnak elő, és megjelenésük az időskorú majmoknál spontánnak tekinthetők,de vélelmezhetően emberek esetében nincs relevanciájuk.

A BZA az elvégzett tesztsorozatban nem bizonyult genotoxikusnak vagy mutagénnek. A tesztsorozat az alábbi teszteket foglalta magában: invitrobakteriális reverz mutációs assay, invitroemlőssejt forward mutációs assay L5178Y egér lymphoma sejtek timidin-kináz (TK+/-) lókuszán, invitro kromoszómaaberrációs assay kínai hörcsögpetefészek-sejtekben (CHO) és invivoegér mikronukleusz teszt.

A CE/BZAreprodukciós toxicitásával és termékenységet csökkentő hatásával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat.Az alábbi adatok a BZA-val végzett vizsgálatok eredményein alapulnak.

A BZA nyulakkal végzett vizsgálataiban abortuszt, a szív (kamrai septalis defectus) és a csontrendszer (késleltetett csontosodás, kóros alakú vagy elrendeződésű csontok, elsősorban a gerinc és a koponya területén) rendellenességeit figyelték meg a magzatoknál, naponta 0,5mg/ttkg dózisok esetében, amelyek az anyaállatra toxikusak voltak (ez a human expozíció 1,5-szerese).Amikor patkányokat kezeltek naponta1mg/ttkg (az anyaállatra toxikus) BZA-val (a human expozíció 0,4-szerese), az élve született kölykök számának csökkenését és/vagy a magzati testsúly csökkenését figyelték meg. Magzati fejlődési rendellenességeketnemészleltek.

2 Nőstény patkányoknak naponta 0,3–30mg/ttkg bazedoxifent (a testfelület nagysága [mg/m ] alapján a 2 humán dózis 0,15–14,6-szorosa [emberek esetében a 20mg/ttkg dózis 12,3mg/m ]) adtak a kezeletlen hímekkel való párzás előtt és közben.Minden bazedoxifennel kezelt csoportban az ösztrusz-ciklusra és a termékenységre gyakorolt káros hatásokat figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI jellemzők

6.1 Segédanyagok felsorolása

Konjugált ösztrogének tablettamag

Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz Cellulóz por Hipromellóz 2208 (10000 mPa•s)(E464) Magnézium-sztearát Kalcium-foszfát

Inert töltőanyag-bevonat

Szacharóz Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropilcellulóz Hipromellóz 2910 (6 mPa•s) (E464) Hipromellóz 2910 (15 mPa•s)(E464) Makrogol 400

Bazedoxifen aktív bevonat

Szacharóz Hipromellóz 2910 (3 mPa•s)(E464) Szacharóz-monopalmitát Aszkorbinsav

Színes bevonat

Hipromellóz 2910 (6 mPa•s)(E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 400

Vörös vas-oxid (E172)

Színtelen bevonat

Hidroxietilcellulóz Povidon (E1201) Polidextróz (E1200)(glükózt és szorbitot tartalmaz) Folyékony maltitol Poloxamer 188

Jelölőfesték

Fekete vas-oxid (E172) Propilénglikol (E1520) Hipromellóz 2910 (6 mPa•s)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

A buborékcsomagolás tasakjának felbontása után 60napon belül fel kell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25ºC-on tárolandó.

A nedvességtől való védelem érdekében ez eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

28db szabályozott hatóanyagleadásútablettát tartalmazó PVC/Aclar/PVCbuborékcsomagolás. Minden buborékcsomagolás oxigén abszorbenszacskót tartalmazó alumíniumfólia tasakban van lezárva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/960/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2014.december 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2019. november 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.