1. A GYÓGYSZER NEVE
Dukoral szuszpenzió és pezsgőpor belsőleges szuszpenzióhoz Kolera elleni vakcina (inaktivált, orális)
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A vakcina szuszpenzió minden dózisa (3 ml) tartalmaz:
11 − Összesen 1,25x10 baktériumot a következő törzsekből: 9 Vibrio cholerae O1 Inaba, klasszikus biotípus (hővel inaktivált) 31,25×10 baktérium*
9 Vibrio cholerae O1 Inaba, El Tor biotípus (formalinnal inaktivált) 31,25×10 baktérium*
9 Vibrio cholerae O1 Ogawa, klasszikus biotípus (hővel inaktivált) 31,25×10 baktérium*
9 Vibrio cholerae O1 Ogawa, klasszikus biotípus (formalinnal inaktivált) 31,25×10 baktérium*
− Rekombináns kolera toxin B alegységet (rCTB) 1 mg (A V. cholerae O1 Inaba klasszikus biotípus 213. törzsében előállítva) *Baktériumszám az inaktiválást megelőzően Ismert hatású segédanyag(ok): Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát 2,0 mg, dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát 9,4 mg, nátriumklorid 26 mg, nátrium-hidrogén-karbonát 3600 mg, nátrium-karbonát vízmentes 400 mg, szacharinnátrium 30 mg, nátrium-citrát 6 mg Egy adag hozzávetőlegesen 1,1 g nátriumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Szuszpenzió és pezsgőpor belsőleges szuszpenzióhoz.
- Szuszpenzió belsőleges szuszpenzióhoz.
- Tasakban lévő por belsőleges szuszpenzióhoz.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A Dukoral a Vibrio cholerae O1 szerocsoport által okozott betegség elleni aktív immunizációhoz javallott felnőtteknek és kétévesnél idősebb gyermekeknek, akik endémiás/epidémiás területekre utaznak. A Dukoral-t a hivatalos ajánlásoknak megfelelően kell alkalmazni, figyelembe véve a betegség epidemiológiai variabilitását és a megbetegedés veszélyét a különféle földrajzi területeken és utazási körülmények között. A Dukoral nem helyettesíti a szokásos óvintézkedéseket. Hasmenés esetében rehidrálást kell alkalmazni.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Első vakcináció adagolása A kolera elleni, Dukoral-lal végzett standard, első vakcinációs kezelés felnőttek és 6 évesnél idősebb gyermekek esetében 2 dózisból áll. A 2 éves kor és 6 évesnél fiatalabb kor között a gyermekek 3 dózist kapnak. A dózisokat legalább 1 hetes időközökkel kell alkalmazni. Amennyiben hat hétnél több telik el az egyes dózisok között, az elsődleges immunizációs kezelést újra kell kezdeni. Az immunizációt legalább 1 héttel a potenciális V. cholerae O1 expozíció előtt be kell fejezni. Emlékeztető dózis A kolera elleni folyamatos védelem érdekében felnőtteknek és 6 évesnél idősebb gyermekeknek két éven belül, a 2 éves kor és 6 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekeknek pedig 6 hónapon belül egyszeri emlékeztető dózis ajánlott. Az ismételten adott emlékeztető adagok hatásosságáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az immunológiai és a védettség időtartamára vonatkozó adatok azonban arra utalnak, hogy felnőttek esetén egyetlen emlékeztető dózis beadása elegendő, ha az utolsó vakcináció óta legfeljebb 2 év telt el, 2 éves kor és 6 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek esetén pedig 6 hónapon belül kell beadni az emlékeztető oltást. Ha az utolsó vakcináció óta már több mint 2 év (2 éves kor és 6 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek esetén több mint 6 hónap) eltelt, a kezdő adagolási sémát kell megismételni. 2 évesnél fiatalabb gyermekek Biztonságossági és immunogenitás vizsgálatok során 1–2 éves gyermekeknek is adtak Dukoral-t, de védőhatását ebben a korcsoportban nem vizsgálták. Ezért, a Dukoral alkalmazása 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem ajánlott. Idősek Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a vakcina védőhatásosságát illetően 65 éves korúaknál vagy ennél idősebb személyeknél. Az alkalmazás módja A vakcina orálisan alkalmazandó. A bevételt megelőzően a szuszpenziót a puffer- (nátrium-hidrogén-karbonát-) oldattal kell keverni. A nátrium-hidrogén-karbonát pezsgőpor formájában áll rendelkezésre, amelyet 1 pohárnyi hideg vízben kell feloldani (kb. 150 ml). Klóros víz is használható. A szuszpenziót ezt követően el kell keverni a pufferoldattal és a két órán belül meg kell inni. A vakcináció előtt és után egy órával kerülni kell az étel- és italfogyasztást. A Dukoral alkalmazása előtt és után egy órával kerülni kell más gyógyszerek orális alkalmazását. 2 éves kor és 6 évesnél fiatalabb kor közötti gyermekek: a pufferoldat felét ki kell önteni, és a maradékot (kb. 75 ml) össze kell keverni az üveg teljes tartalmával.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy formaldehiddel szembeni túlérzékenység. A Dukoral alkalmazását akut gastrointestinalis vagy akut lázas betegségben szenvedő személyek esetében el kell halasztani.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Dukoral kolera elleni védőhatásáról az emlékeztető dózis alkalmazását követően. A Dukoral a Vibrio cholerae O1 szerocsoporttal szemben biztosít védelmet. Az immunizáció nem biztosít védelmet a V. cholerae O139 szerocsoporttal és a Vibrio más fajaival szemben. A HIV-fertőzésben szenvedők esetében kevés adat áll rendelkezésre a vakcina immunogenitásáról és biztonságosságáról. A vakcina védőhatását nem vizsgálták. A HIV-fertőzöttek immunizációja a vírusterhelés átmeneti megnövekedését eredményezheti. Előfordulhat, hogy a Dukoral nem indukál a védőhatáshoz szükséges antitest szintet előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedőkben. Magas HIVprevalenciájú populáción végzett hatékonysági vizsgálatok azonban a többi populációhoz hasonló védettséget mutattak. Endogén vagy iatrogén immunszuppressziós vakcináltak esetén lehet, hogy az antitestválasz nem megfelelő. A gyártási folyamat során formaldehidet használnak, mely a végtermékben nyomokban jelen lehet. A formaldehidre ismerten túlérzékeny betegek esetében óvatosság szükséges. A Dukoral körülbelül 1,1 g nátriumot tartalmaz adagonként, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. A vakcina nem nyújt teljes körű védelmet, ezért a kolera elkerülése érdekében fontos a szokásos óvintézkedések betartása is.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A vakcina savérzékeny. Az étel- éös/vagy italfogyasztás növeli a gyomorban a savtermelést és a vakcina hatását gyengítheti. Emiatt a vakcináció előtt és után egy órával kerülni kell az étel- és italfogyasztást. A Dukoral alkalmazása előtt és után egy órával kerülni kell más vakcinák és gyógyszerek orális alkalmazását. A korlátozott számú önkéntessel folytatott klinikai vizsgálat előzetes eredményei szerint nem befolyásolta a Dukoral-lal szembeni antitest választ, ha a Dukoral-lal egyidejűleg tífusz elleni, orálisan alkalmazott élő vakcinát (enterokapszula) is adtak. Ebben a vizsgálatban nem vizsgálták az élő tífusz-vakcinára adott immunválaszt. Hasonlóképpen, sárgaláz-vakcinával együtt adva a Dukoral nem befolyásolta a sárgaláz-vakcinára adott immunválaszt. A Dukoral-ra adott immunválaszokat nem vizsgálták. Klinikai vizsgálatokban a Dukoral-lal egyidejűleg nem alkalmaztak egyéb vakcinákat/gyógyszereket, ideértve az orális poliovakcinát és a maláriaellenes szereket.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében. A körültekintő haszon-kockázat értékelést követően a vakcina terhes és szoptató nők esetében is alkalmazható, bár ezt a kérdést illetően nem végeztek specifikus klinikai vizsgálatokat. Zanzibáron végzett tömeges oltási kampány alkalmával 196 terhes nő kapott legalább egy adag Dukoral-t. Nem volt statisztikailag szignifikáns bizonyíték arra, hogy a Dukoral expozíciónak káros hatása lenne a terhesség alatt.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges
képességekre
A készítménynek nincs bizonyított hatása a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A Dukoral biztonságosságát kolera és hőérzékeny enterotoxint (LT) termelő enterotoxikus Escherichia coli (ETEC) endémiás, és nem-endémiás országokban, felnőttek és 2 évesnél nagyobb gyermekek körében klinikai vizsgálatokban értékelték. A klinikai vizsgálatok ideje alatt több mint 94 000 dózis Dukoral-t alkalmaztak. Az ellenőrzés módját, a tünetek meghatározását és az utánkövetés idejét tekintve a biztonságosság értékelése vizsgálatonként változott. A vizsgálatok többségében a nemkívánatos eseményeket passzív megfigyeléssel értékelték. A leggyakoribb mellékhatások, úgymint a gastrointestinalis tünetek (hasi fájdalom, hasmenés, laza széklet, émelygés és hányás) hasonló gyakorisággal fordultak elő a vakcinált és a placebo csoportokban. Az előfordulási gyakoriság osztályozása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka Étvágytalanság vagy rossz étvágy Nagyon ritka Kiszáradás Idegrendszeri betegségek és tünetek
| Nem gyakori | Fejfájás |
| Ritka | Szédülés |
| Nagyon ritka | Álmosság, álmatlanság, ájulás, az ízérzés csökkenése |
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka Légzőszervi tünetek (ideértve a rhinitist és a köhögést) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Nem gyakori | Hasmenés, hasi görcsök, hasi fájdalom, gyomor/hasi gázképződés, felfúvódás |
| Ritka | Hányás, émelygés |
| Nagyon ritka | Torokfájás, dyspepsia |
A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Izzadás, bőrkiütés A csont-izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka Ízületi fájdalom Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Ritka Láz, általános rosszullét Nagyon ritka Fáradtság, borzongás Mellékhatások a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során A forgalomba hozatalt követő vizsgálatokban megállapított további mellékhatásokat a következőkben soroljuk fel: Fertőző betegségek és parazitafertőzések: gastroenteritis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: lymphadenitis Idegrendszeri betegségek és tünetek: paraesthesia Érbetegségek és tünetek: hypertensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: dyspnoe, fokozott köpetmennyiség
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: flatulentia A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei: urticaria, angiooedema, viszketés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: fájdalom, influenzaszerű tünetek, asthenia, hidegrázás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolásra vonatkozóan kevés adat áll rendelkezésre. A mellékhatások megegyeznek az ajánlott dózis alkalmazása után jelentkezőkkel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Bakteriális vakcinák, ATC kód: J07A E01 Hatásmechanizmus A vakcina elölt egész V. cholerae O1 baktériumokat és a kolera toxin rekombináns nem toxikus Balegységét (CTB) tartalmazza. Mind az Inaba és Ogawa szerotípusokból, mind pedig az E1 Tor és Klasszikus biotípusokból tartalmaz a vakcina baktérium törzseket. A Dukoral-t szájon át veszik be hidrogén-karbonát pufferrel, ami megvédi az antigéneket a gyomorsavtól. A vakcina úgy hat, hogy mind a bakteriális elemekkel, mind a CTB-vel szemben antitest-termelést indukál. A bélben található antibakteriális antitestek megakadályozzák a baktériumokat abban, hogy megtapadjanak a bélfalon, ezzel gátolva a V. cholerae O1 kolonizációját. A bélben képződő antitoxin tulajdonságú antitestek megakadályozzák a kolera toxint abban, hogy a bélnyálkahártya felületéhez kötődjön, megelőzve ezzel a toxin által kiváltott hasmenéses tünetek kialakulását. Az enterotoxikus E. coli (ETEC ) hőérzékeny toxinja (LT) strukturálisan, funkcionálisan és immunológiailag hasonlít a CTB-hez. Immunológiailag a két toxin keresztreakciót mutat. Hatásosság a kolerával szemben A kolera elleni hatásosságot három randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelyeket Bangladesben (endémiás terület) és Peruban (nem-endémiás terület) végeztek. A résztvevő betegek számát, az adagolást és az utánkövetési időszakokat a következő táblázat mutatja be.
A vizsgálat Szám
Év Adagolás Utánkövetés
helyszíne (Korcsoportok)
Kolera
Banglades 1985-88 3 dózis 6 hetente 89,152 6 hónap – 5 év (2–65 év) Peru, 1994 2 dózis 7–11 nap különbséggel 1,563 5 hónap hadsereg (18–65 év) Peru, 1993-95 2 dózis 2 hét különbséggel, emlékeztető 21,924 2 év pampák dózis 1 év után (2–65 év)
A bangladesi terepvizsgálat során a Dukoral védőhatása a népesség egészét tekintve 85%-os volt (95% -os CI: 56, 95, protokoll szerinti elemzés) a nyomonkövetés első 6 hónapjában. A vakcina által nyújtott védelem időtartama életkoronként eltérő volt, a gyermekek esetében 6 hónapig, a felnőttek esetében 2 évig terjedt (lásd a következő táblázatot). Egy felmérő elemzés azt jelezte, hogy felnőtteknél a vakcina 2 dózisa ugyanolyan hatásosnak bizonyult, mint 3 dózisa. Táblázat: Kolera elleni védőhatás a bangladesi vizsgálatban (protokoll szerinti elemzés) Védőhatás % (95%-os CI) Felnőttek és 6 évesnél 2–6 év közötti idősebb gyermekek gyermekek 6 hónap 76 (30, 92) 100 első év 76 (60, 85) 44 (10, 65) második 60 (36, 76) 33 (-23, 64) év A második, Peruban végzett vizsgálatban, amelyben katonák vettek részt, a kolera elleni, rövidtávú védőhatás 2 vakcina dózis után 85%-os volt (95%-os CI: 36, 97, protokoll szerinti elemzés). A harmadik, perui tereptanulmány nem mutatott semmilyen hatásosságot a kolera elleni védelemben az első év során. Az elsődleges immunizációt követő 10–12 hónap után adott emlékeztető dózist követően a védőhatás a második évben 60,5% volt (95%-os CI: 28,79). A kolera elleni védőhatást két tömeges, Mozambikban (2003. december–2004. január) és Zanzibáron (2009. február–2010. május) oltási kampány adatai alapján vizsgálták. A mozambiki tömeges oltási kampány során végzett eset-kontroll vizsgálatok alapján a két adag Dukoral védőhatása 84%-os volt (95%-os CI, 43, 95, a protokoll szerinti elemzés alapján; p = 0,005) a kezdeti, 5 hónapos követési időszak során. A zanzibári tömeges oltási kampány során végzett longitudinális kohorsz vizsgálat alapján a két adag Dukoral védőhatása 79%-os volt (95%-os CI, 47, 92) volt a 15 hónapos követési időszak során. A közvetlen védőhatás mellett azt is kimutatták, hogy a Dukoral jelentős indirekt védőhatással (csoportimmunitással) is rendelkezik a vizsgált környezetben. A Dukoral kolera elleni védőhatását ismételt emlékeztető vakcinációt követően nem vizsgálták. Immunogenitás A szájon át történő vakcináció után nem állapítottak meg semmilyen immunológiai összefüggést a kolera elleni védelem vonatkozásában. Gyenge korreláció áll fenn a szérum antitestválasz – ideértve a vibriocid antitestválaszt is – és a védelem között. Az immunvédelmet valószínűleg a bélben helyileg képződő szekretoros IgA antitestek közvetítik. A vakcina a beoltott egyének 70–100%-ában intesztinális IgA antitoxin választ eredményezett. A bakteriális komponensekkel szembeni szérum vibriocid antitestek a vakcinált egyének 35–55%-ában voltak kimutathatók, míg az antitoxikus antitestek a vakcinált egyének 78–87%-ában voltak jelen. Az emlékeztető dózis a memóriasejtekben tárolt emlékeztető választ vált ki. Az immunmemória időtartamát felnőttekben legalább 2 évre becsülték.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Nem értelmezhető.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem végeztek preklinikai biztonsági vizsgálatokat a vakcinával.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
- szuszpenzió belsőleges szuszpenzióhoz:
Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Nátrium-klorid Injekcióhoz való víz
- Tasakban lévő por belsőleges szuszpenzióhoz:
Nátrium-hidrogén-karbonát Citromsav Vízmentes nátrium-karbonát Szacharin-nátrium Trinátrium-citrát Málna aroma
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év. A pezsgőpor vízben való feloldása és a vakcina-szuszpenzió hozzáadása után a keveréket 2 órán belül meg kell inni.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A gyógyszer a felbontatlan üvegben és tasakban, a külső dobozban tárolva legfeljebb 25°C-on, 14 napon keresztül stabil. Ennek az időszaknak a végén a gyógyszert fel kell használni, vagy ki kell dobni. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
A vakcina szuszpenziót gumidugóval (brómbutil gumi) és csavaros kupakkal ellátott 3 ml-es üvegekbe (I. típusú üveg) töltik. Az 5,6 g töltettömegű pezsgőport tasakba töltik, melynek belső része poliészter/LD-polietilén réteggel, külső része alumínium/LD-polietilén réteggel van bevonva. Minden egyes dózis vakcina egy szuszpenziót tartalmazó üveg és egy pezsgőport tartalmazó tasak formájában kapható. Csomagolási egységek: 1 x 1 dózis, 2 x 1 dózis, 20 x 1 dózis Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A pezsgőport a pufferoldat elkészítéséhez kb. 150 ml hideg vízben kell feloldani. A vakcinát tartalmazó üveget óvatosan fel kell rázni, majd a vakcina-szuszpenziót hozzá kell adni a pufferoldathoz, és jól el kell keverni a színtelen, kissé opálos belsőleges szuszpenzió elkészítéséhez. 2–től 6 évesnél fiatalabb gyermekek: A pufferoldat felét ki kell önteni, és a maradékot (kb. 75 ml) kell összekeverni a vakcinát tartalmazó üveg teljes tartalmával. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Valneva Sweden AB S-105 21 Stockholm Svédország +46 (0)8 735 1000 infodukoral@valneva.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/03/263/001-003
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. április 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. március 25
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
ÉÉÉÉ/HH A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.