Dupixent 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dupixent 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Dupixent 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dupilumab 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 300 mg dupilumab 2 ml oldatban (150 mg/ml), egyszer használatos előretöltött fecskendőnként. Dupilumab 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 300 mg dupilumab 2 ml oldatban (150 mg/ml), egyszer használatos előretöltött injekciós tollanként. A dupilumab egy teljes egészében humán monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ovariumsejtekben állítanak elő, rekombináns DNS-technológiával. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 300 mg-os dózisonként (2 ml). A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga steril oldat, amely látható részecskéktől mentes és pH-ja körülbelül 5,9.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Atopiás dermatitis Felnőttek és serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek A Dupixent közepesen súlyos és súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek. 6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek A Dupixent súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan 6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek. Asthma Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek A Dupixent a vérben lévő emelkedett eosinophil-számmal és/vagy emelkedett kilégzett nitrogénmonoxid-frakcióval (FeNO-val) kísért 2. típusú gyulladással járó súlyos asthma kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott (lásd 5.1 pont) olyan felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid (ICS) és egy másik, fenntartó kezelésre alkalmazott gyógyszer nem biztosítja megfelelően az asthma kontrollját.

Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A Dupixent a vérben lévő emelkedett eosinophil-számmal és/vagy emelkedett kilégzett nitrogénmonoxid-frakcióval (FeNO-val) kísért 2. típusú gyulladással járó súlyos asthma kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott (lásd 5.1 pont) olyan 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, akiknél a közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid (ICS) és egy másik, fenntartó kezelésre alkalmazott gyógyszer nem biztosítja megfelelően az asthma kontrollját. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) A Dupixent súlyos CRSwNP kiegészítő kezelésére javallott intranasalis kortikoszteroidokkal együtt alkalmazva olyan felnőtteknél, akiknél a szisztémás kortikoszteroidok és/vagy a műtét nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját. Prurigo nodularis (PN) A Dupixent közepesen súlyos és súlyos prurigo nodularis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek. Eosinophil oesophagitis (EoE) A Dupixent eosinophil oesophagitis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, serdülőknél és 1 éves vagy idősebb, legalább 15 kg testtömegű gyermekeknél, akiknél a konvencionális gyógyszeres kezelés nem biztosítja a betegség megfelelő kontrollját, nem tolerálják a konvencionális gyógyszeres kezelést vagy akiket konvencionális gyógyszeres kezelésre nem jelöltek (lásd 5.1 pont). Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) A Dupixent emelkedett eosinophil-számmal járó, nem kontrollált, krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott inhalációs kortikoszteroiddal (ICS), hosszú hatású béta2-agonistával (long-acting beta2-agonist, LABA) és hosszú hatású muszkarinreceptorantagonistával (long-acting muscarinic antagoinst, LAMA); vagy ha az ICS nem megfelelő, akkor LABA-val és LAMA-val együtt alkalmazva felnőtteknél (lásd 5.1 pont). Krónikus spontán urticaria (CSU) A Dupixent közepesen súlyos és súlyos, krónikus spontán urticaria kezelésére javallott olyan felnőtteknél, serdülőknél és (12 éves vagy idősebb) gyermekeknél, akik nem reagálnak megfelelően a H1-receptor-antagonista antihisztaminokkal történő kezelésre, és akiknél még nem alkalmaztak anti- IgE terápiát a CSU kezelésére.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést az olyan betegségek diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie, amelyekben a dupilumab javallott (lásd 4.1 pont). Adagolás Atopiás dermatitis Felnőttek A dupilumab ajánlott adagja felnőtt betegek részére kezdő dózisként 600 mg (kettő 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ, subcutan injekció formájában. Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők részére az

táblázat mutatja.

1. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő

12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél

A beteg testtömege Kezdő adag További adagok

(minden második héten)

Kevesebb mint 60 kg 400 mg (kettő 200 mg-os injekció) 200 mg 60 kg vagy több 600 mg (kettő 300 mg-os injekció) 300 mg Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek részére a 2. táblázat mutatja.

2. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő

6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél

A beteg testtömege Kezdő adag További adagok

Legalább 15 kg, de 300 mg (egy 300 mg-os injekció) az 300 mg 4 hetente*, kevesebb mint 60 kg 1. napon, majd 300 mg a 15. napon 4 héttel a 15. nap után kezdve 60 kg vagy több 600 mg (kettő 300 mg-os injekció) 300 mg kéthetente *A kezelőorvos értékelése alapján a legalább 15 kg, de kevesebb mint 60 kg testtömegű betegeknél a dózis kéthetente 200 mg-ra emelhető. Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekek részére a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő

6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekeknél

A beteg testtömege Kezdő adag További adagok

 A súlyos asthmában szenvedő és oralis kortikoszteroidot szedő betegeknek vagy súlyos asthmában és társbetegségként közepesen súlyos és súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegeknek vagy társbetegségként együttesen súlyos krónikus rhinosinusitisben és orrpolipózisban szenvedő felnőtteknek kezdő dózisként 600 mg (kettő 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ, subcutan injekció formájában.  Minden más betegnél kezdő dózisként 400 mg (kettő 200 mg-os injekció), amelyet minden második héten 200 mg követ, subcutan injekció formájában.

Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek részére a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, asthmában szenvedő

6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél

Testtömeg Kezdő és további adagok

Legalább 15 kg, de 300 mg négyhetente kevesebb mint 30 kg Legalább 30 kg, de 200 mg kéthetente kevesebb mint 60 kg vagy 300 mg négyhetente 60 kg vagy több 200 mg kéthetente

Az elfogadott javallatnak megfelelően, az asthmában és társbetegségként súlyos atopiás dermatitisben szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél a javasolt adagot a 2. táblázat mutatja. Az egyidejűleg oralis kortikoszteroiddal kezelt betegek szteroid-adagja csökkenthető, ha a dupilumab mellett klinikai javulás következett be (lásd 5.1 pont). A szteroid dózisát ajánlott fokozatosan csökkenteni (lásd 4.4 pont). A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni, a kezelőorvos által az asthma, betegnél megállapított kontrolljának mértéke alapján. Krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) A dupilumab ajánlott adagja felnőtteknél kezdő dózisként 300 mg, amelyet minden második héten 300 mg követ. A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. Meg kell fontolni a kezelés felfüggesztését azoknál a CRSwNP miatt kezelt betegeknél, akik 24 hetes kezelést követően nem mutatnak választ. Néhány, kezdetben részleges választ mutató beteg javulhat a kezelés 24 héten túli folytatása esetén. Prurigo nodularis (PN) A dupilumab ajánlott adagja felnőtteknél kezdő dózisként 600 mg (2 db 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ. A dupilumab topicalis kortikoszteroidokkal együtt vagy azok nélkül is alkalmazható. A PN-re vonatkozó klinikai vizsgálati adatok legfeljebb 24 hétig kezelt betegekre vonatkozóan állnak rendelkezésre. Fontolóra kell venni a kezelés megszakítását azoknál a betegeknél, akik a PN 24 hetes kezelése után nem mutatnak terápiás választ. Eosinophil oesophagitis (EoE) A dupilumab ajánlott adagját felnőttek, és 1 éves vagy idősebb, legalább 15 kg testtömegű gyermekek és serdülők részére az 5. táblázat mutatja.

5. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, EoE-ben szenvedő

felnőtteknél, és 1 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél

Testtömeg Adag

Legalább 15 kg, de 200 mg kéthetente kevesebb mint 30 kg Legalább 30 kg, de 300 mg kéthetente kevesebb mint 40 kg 40 kg vagy több 300 mg hetente

A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) A dupilumab ajánlott adagja felnőtteknél 300 mg minden második héten. A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. 52 hétnél hosszabb ideig történő adagolást nem vizsgáltak. Fontolóra kell venni a kezelés megszakítását azoknál a betegeknél, akik a COPD 52 hetes kezelése után nem mutatnak terápiás választ. Krónikus spontán urticaria (CSU) Felnőttek A dupilumab ajánlott adagja felnőtteknél kezdő dózisként 600 mg (2 db 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ. Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők részére a

táblázat mutatja.

6. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, CSU-ban szenvedő, 12 és

betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél

A beteg testtömege Kezdő adag További adagok

Legalább 30 kg, de kevesebb mint 60 kg 400 mg (kettő 200 mg-os injekció) 200 mg kéthetente 60 kg vagy több 600 mg (kettő 300 mg-os injekció) 300 mg kéthetente A dupilumab 24 hétnél hosszabb ideig történő adagolását nem vizsgáltak CSU-ban. 24 hétnél hosszabb ideig történő adagolás esetén a kezelés szükségességét rendszeresen ellenőrizni kell. Fontolóra kell venni a kezelés megszakítását azoknál a betegeknél, akik a CSU 24 hetes kezelése után nem mutatnak terápiás választ. Kihagyott adag Ha a hetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a lehető leghamarabb be kell adni a dózist, és új kezelési rendet kell indítani a kihagyott dózis beadásának dátumától. Ha a kéthetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a kimaradt dózis után 7 napon belül adja be az injekciót, majd folytassa az adagolást az eredeti kezelési rend szerint. Ha a kimaradt dózis után nem adják be 7 napon belül a kihagyott dózist, akkor az eredeti kezelési rendnek megfelelő következő dózissal kell folytatni a kezelést. Ha a négyhetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a kimaradt dózis után 7 napon belül adja be az injekciót, majd folytassa az adagolást az eredeti kezelési rend szerint. Ha a kimaradt dózis után nem adják be 7 napon belül a kihagyott dózist, akkor be kell adni a dózist, és új kezelési rendet kell indítani a kihagyott dózis beadásának dátumától.

Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél (≥ 65 éves kor) nem javasolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincsenek rendelkezésre álló adatok májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 5.2 pont). Testtömeg Nem javasolt az adag módosítása a testtömeg alapján 12 éves vagy idősebb, asthmában vagy EoE-ben szenvedő vagy felnőtt, atopiás dermatitisben vagy CRSwNP-ben, PN-ben, COPD-ben, vagy CSU-ban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb, atopiás dermatitisben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 5 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, súlyos asthmában szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A biztonságosságot és a hatásosságot nem igazolták CRSwNP-ben szenvedő, 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A dupilumab biztonságosságát és a hatásosságát nem igazolták PN-ben szenvedő, 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A dupilumab biztonságosságát és a hatásosságát nem igazolták EoE-ben szenvedő, 1 éves kor alatti vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. A dupilumab biztonságosságát és a hatásosságát nem igazolták COPD-ben szenvedő, 18 év alatti gyermekeknél és serdülőknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A dupilumab biztonságosságát és a hatásosságát nem igazolták CSU-ban szenvedő, 12 év alatti gyermekeknél. Az alkalmazás módja Bőr alá történő (subcutan) beadásra. A dupilumab előretöltött injekciós toll felnőtteknél és 2 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél alkalmazható. A dupilumab előretöltött fecskendő felnőtteknél és 6 hónapos vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél alkalmazható. A dupilumab előretöltött injekciós toll nem a 2 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásra szolgál. A dupilumabot subcutan injekcióként kell beadni a combba vagy a hasba, leszámítva a köldök körüli 5 cm-es területet. Ha valaki más adja be az injekciót, a felkar is használható. Mindegyik előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll kizárólag egyszeri alkalmazásra való.

Azon javallatok esetén, ahol 600 mg-os kezdő adagra van szükség (lásd Adagolás a 4.2 pontban), kettő 300 mg-os injekciót kell beadni egymás után, két különböző helyre. Ajánlott az injekciót minden alkalommal más helyre beadni. A dupilumab beadásánál kerülni kell az érzékeny, sérült, véraláfutásos vagy heges bőrfelületeket. A dupilumabot beadhatja a beteg saját maga, illetve a beteg gondozója is, amennyiben a beteget gondozó orvos ezt megfelelőnek találja. Az alkalmazása előtt a betegtájékoztató végén lévő Használati útmutatóban leírtaknak megfelelő képzést kell nyújtani a betegnek és/vagy gondozójának a dupilumab előkészítéséről és beadásáról. 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél javasolt, hogy a dupilumabot vagy felnőtt adja be, vagy felnőtt felügyelete mellett adják be. A 6 hónaposnál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél javasolt, hogy a dupilumabot a gondozó adja be.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Asthma és a COPD akut exacerbatiói A dupilumab nem alkalmazható az asthma vagy a COPD akut tüneteinek vagy akut exacerbatióinak kezelésére. A dupilumab nem alkalmazható akut bronchospasmus vagy status asthmaticus kezelésére. Kortikoszteroidok A dupilumab-kezelés elkezdésekor a szisztémás, topicalis vagy inhalációs kortikoszteroidok alkalmazását nem ajánlott hirtelen abbahagyni. Adott esetben a kortikoszteroid dózisát fokozatosan, közvetlen orvosi felügyelet mellett kell csökkenteni. A kortikoszteroid-dózis csökkentése szisztémás megvonási tünetekkel és/vagy az eddig a szisztémás kortikoszteroidok által elfedett betegségek megjelenésével járhat. A 2. típusú gyulladás biomarkereit a szisztémás kortikoszteroid alkalmazás szupprimálhatja. Ezt az oralis kortikoszteroidokat szedő betegek 2. típusú státuszának megállapításakor figyelembe kell venni (lásd 5.1 pont). Túlérzékenység Szisztémás túlérzékenységi reakció (azonnali vagy késleltetett) kialakulása esetén a dupilumab alkalmazását haladéktalanul fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Anafilaxiás reakció, angiooedema és szérumbetegség/szérumbetegség-szerű reakció eseteiről számoltak be. Az anafilaxiás reakciók és az angiooedema kialakulását a dupilumab-injekció beadását követően 7 napon belül, de akár perceken belül is észlelték (lásd 4.8 pont). Eosinophiliával járó állapotok Eosinophil pneumonia és polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisnak (eosinophilic granulomatosis with polyangiitis, EGPA) megfelelő vasculitis eseteit jelentették dupilumabbal az asthma fejlesztési programban részt vevő felnőtt betegeknél. EGPA-nak megfelelő vasculitis eseteit jelentették a dupilumabbal és a placebóval kapcsolatban a CRSwNP fejlesztési programban részt vevő, társbetegségként asthmában szenvedő felnőtt betegeknél. A kezelőorvosnak figyelnie kell az

eosinophiliában szenvedő betegeket az esetlegesen megjelenő vasculitises kiütés, rosszabbodó pulmonalis tünetek, cardialis szövődmények és/vagy neuropathia tekintetében. Az asthma miatt kezelt betegeknél súlyos szisztémás eosinophilia jelentkezhet, ami időnként olyan, gyakran szisztémás kortikoszteroiddal kezelt állapotok klinikai jellemzőit mutatja, mint az eosinophil pneumonia vagy a polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisnak megfelelő vasculitis. Ezek az események időnként, de nem mindig az oralis kortikoszteroid-kezelés csökkentésével járhatnak együtt. Féregfertőzés Az ismerten féregfertőzésben szenvedő betegek nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. A dupilumab az IL-4/IL-13 jelátvitel gátlása révén befolyásolhatja a féregfertőzésekre adott immunválaszt. A fennálló féregfertőzésben szenvedő betegeket a dupilumab alkalmazásának megkezdése előtt kezelni kell. Amennyiben a beteg a dupilumab-kezelés ideje alatt válik fertőzötté, és nem reagál a féreghajtó terápiára, a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni a dupilumab-kezelést. Az asthma fejlesztési programban részt vevő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél enterobiasis eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő események Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő eseményeket jelentettek a dupilumabbal kapcsolatban, elsősorban az atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél. Néhány beteg kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő látászavarokról (pl. homályos látás) számolt be (lásd 4.8 port). Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy jelentsék a kezelőorvosuknak, ha újonnan fellépő, szemet érintő tüneteket tapasztalnak vagy a fennálló, szemet érintő tüneteik rosszabbodnak. Szükség esetén szemészeti kivizsgálást kell végezni azoknál a dupilumabbal kezelt betegeknél, akiknél a szokásos kezelés hatására el nem múló kötőhártya-gyulladás alakul ki vagy akiknél szaruhártya-gyulladásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont). Egyidejűleg fennálló asthmában szenvedő betegek Azoknak a dupilumab-kezelést kapó betegeknek, akik egyidejűleg asthmában is szenvednek, a kezelőorvosukkal történt megbeszélés nélkül nem szabad az asthma-kezelésüket módosítani vagy abbahagyni. Az egyidejűleg fennálló asthmában is szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell a dupilumab-kezelés abbahagyása után. Védőoltások Élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltások dupilumabbal egyidejűleg történő beadását kerülni kell, mivel a klinikai biztonságosságot és hatásosságot nem igazolták. Ajánlott, hogy a beteg a jelenlegi védőoltási irányelvek alapján megkapjon minden, élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltást a dupilumab-kezelés elkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre az élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltások beadásával kapcsolatos, pontosabb iránymutatást alátámasztó klinikai adatok a dupilumabbal kezelt betegeknél. A TdaP- és meningococcus-poliszacharid eredetű védőoltásokra adott immunválaszokat értékelték (lásd 4.5 pont). Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 300 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát 80 (E433) Ez a gyógyszer 4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 300 mg-os dózisonként (2 ml). A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vakcinációra adott immunválaszt egy olyan vizsgálatban értékelték, amelyben atopiás dermatitises betegeket kezeltek 16 hétig, hetente egyszer adott 300 mg dupilumabbal. A dupilumab 12 hétig tartó alkalmazását követően a betegek egy Tdap (T-sejt-dependens) oltást és egy meningococcus eredetű poliszacharid oltást (T-sejt-dependens) kaptak, majd 4 hét elteltével értékelték az immunválaszt. Mind a tetanus-vakcinára, mind a meningococcus eredetű poliszacharid vakcinára adott antitestválasz hasonló volt a dupilumabbal kezelt és a placebót kapó betegeknél. A vizsgálatban nem tapasztaltak nemkívánatos kölcsönhatásokat a dupilumab és az élő kórokozókat nem tartalmazó egyik vakcina között sem. Következésképpen, a dupilumabbal kezelt betegek kaphatnak inaktivált vagy élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinát. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokra vonatkozó információkért lásd a 4.4 pontot. Egy atopiás dermatitises betegeknél végzett klinikai vizsgálatban értékelték a dupilumabnak a CYP-szubsztrátok farmakokinetikájára gyakorolt hatásait. Az ebből a vizsgálatból nyert adatok nem mutattak arra, hogy a dupilumab klinikailag jelentős hatást fejtene ki a CYP1A2-, CYP3A-, CYP2C19-, CYP2D6- vagy CYP2C9-aktivitásra. A dupilumab várhatóan nincs hatással az együtt alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikájára. Populációs vizsgálatok alapján a közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő betegeknél az együtt alkalmazott gyógyszerek nem voltak hatással a dupilumab farmakokinetikájára.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A dupilumab terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A dupilumab terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha az alkalmazás várható előnyei nagyobbak a magzatot fenyegető potenciális kockázatoknál. Szoptatás Nem ismert, hogy a dupilumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe, illetve, hogy felszívódik-e a tápcsatornából. El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a dupilumab-kezelést szakítják meg, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az állatkísérletek nem mutattak ki fertilitás-károsodást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dupilumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások atopiás dermatitisben, asthmában vagy CRSwNP-ben szenvedő betegeknél az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (köztük az erythema, az oedema, a pruritus, a fájdalom, és a duzzanat), a kötőhártya-gyulladás, az allergiás kötőhártya-gyulladás, az arthralgia, az oralis herpes és az eosinophilia voltak. További mellékhatást, az injekció beadásának helyén fellépő véraláfutást jelentettek EoE-ben vagy COPD-ben szenvedő betegeknél. További mellékhatásokat – az injekció beadásának helyén fellépő induratiót és dermatitist – jelentettek COPD-ben vagy CSU-ban szenvedő betegeknél. További mellékhatást, az injekció beadásának helyén fellépő bőrkiütést jelentettek COPD-ben szenvedő betegeknél, és az injekció beadásának helyén fellépő haematomát a CSU-ban szenvedő betegeknél. Szérumbetegség, szérumbetegség-szerű reakció, anafilaxiás reakció és ulceratív keratitis ritka eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A dupilumab 7. táblázatban ismertetett biztonságossági adatai elsősorban az atopiás dermatitisben, asthmában és CRSwNP-ben szenvedő betegekkel végzett, 12 randomizált, placebokontrollos vizsgálatból származnak. Ezek a vizsgálatok, amelyekben 4206 beteg kapott dupilumabot és 2326 beteg kapott placebót a kontrollos időszakban, a dupilumab összesített biztonsági profilját reprezentálják. A 6. táblázat szervrendszer és gyakoriság szerint ismerteti a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal után megfigyelt mellékhatásokat, a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

7. táblázat: A mellékhatások felsorolása

MedDRA Gyakoriság Mellékhatás

szervrendszer

Fertőző betegségek és Gyakori Conjunctivitis* parazitafertőzések Oralis herpes* Vérképzőszervi és Gyakori Eosinophilia nyirokrendszeri betegségek és tünetek # Immunrendszeri Nem gyakori Angiooedema betegségek és tünetek Ritka Anafilaxiás reakció Szérumbetegség Szérumbetegséghez hasonló reakciók Szembetegségek és Gyakori Allergiás conjunctivitis* # szemészeti tünetek Nem gyakori Keratitis* † Blepharitis* † Szemviszketés* † Szemszárazság* #† Ritka Ulceratív keratitis* # A bőr és a bőr alatti Nem gyakori Kiütések az arcon szövet betegségei és tünetei # A csont- és Gyakori Arthralgia izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Általános tünetek, az Gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók alkalmazás helyén (köztük az erythema, az oedema, a pruritus, a fájdalom, fellépő reakciók a duzzanat, és a véraláfutás) *Szembetegségek, szemészeti tünetek és oralis herpes elsősorban az atopiás dermatitis vizsgálatokban jelentkezett. † A szemviszketés, a blepharitis, és a szemszárazság gyakorisága gyakori, az ulceratív keratitisé pedig nem gyakori volt az atopiás dermatitis vizsgálatokban. # Forgalomba hozatal utáni bejelentésekből. Kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység Anafilaxiás reakció, angiooedema és szérumbetegség/szérumbetegség-szerű reakció eseteiről számoltak be a dupilumab alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő események Kötőhártya-gyulladás és szaruhártya-gyulladás gyakrabban jelentkezett dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél, a placebót kapókkal összehasonlítva az atopiás dermatitis vizsgálatokban. A legtöbb, kötőhártya-gyulladásban vagy szaruhártya-gyulladásban szenvedő beteg meggyógyult vagy javult a kezelési időszak alatt. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett (OLE) hosszú távú atopiás dermatitis vizsgálatban (AD-1225) a kötőhártya-gyulladás és a keratitis gyakorisága az 5. év végén hasonló volt a placebokontrollos atopiás dermatitis vizsgálatokban a dupilumab-karon megfigyeltekhez. Az asthmában vagy COPD-ben szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás és a szaruhártya-gyulladás gyakorisága alacsony és hasonló volt a dupilumabnál és a placebónál. A CRSwNP-ben vagy PN-ben szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás gyakorisága magasabb volt a dupilumabnál mint a placebónál, ugyanakkor alacsonyabb volt az atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél megfigyeltekhez képest. Az EoE-ben vagy CSU-ban szenvedő betegeknél a kötőhártyagyulladás gyakorisága alacsony és hasonló volt a dupilumab- és a placebocsoport között. A CRSwNP, a PN, az EoE és a CSU fejlesztési programban szaruhártya-gyulladást nem jelentettek (lásd 4.4 pont). Eczema herpeticum A felnőttekkel végzett, 16 hetes monoterápiás, atopiás dermatitis vizsgálatokban a dupilumabot alkalmazó csoportokban és a placebocsoportban 1%-nál kevesebben számoltak be eczema herpeticumról. A felnőttekkel végzett, 52 hétig tartó dupilumab + TCS atopiás dermatitis vizsgálatban a dupilumab + TCS csoport 0,2%-ánál, míg a placebo + TCS csoport 1,9%-ánál számoltak be eczema herpeticumról. Ezek az gyakoriságok változatlanok voltak az 5. év végén a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). Eosinophilia Atopiás dermatitis, asthma, CRSwNP, COPD, vagy CSU indikáció esetén a dupilumabbal kezelt betegeknél az eosinophil-szám kiindulási értékéhez viszonyított átlagos kezdeti emelkedése nagyobb volt, mint a placebót kapó betegeknél. Az eosinophil-szám a vizsgálati kezelés alatt megközelítőleg a kiindulási értékre csökkent, és az asthmában szenvedő betegekkel végzett nyílt elrendezésű, kiterjesztett, biztonságossági vizsgálatban (TRAVERSE) pedig visszatért a kiindulási értékre. Az eosinophil-szám átlagértéke a vérben a kiindulási érték alá csökkent a 20. hétre és az 5. év végéig ezen az értéken maradt a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). PN-ben a véreosinophil-szám átlagértékének emelkedését nem figyelték meg a placebóhoz képest (PRIME és PRIME2). Az eosinophil-szám átlagértéke és mediánja a vérben közel kiindulási értékre csökkent vagy a kiindulási értékek alatt maradt EoE-ben vagy COPD-ben (BOREAS és NOTUS vizsgálat) szenvedő betegeknél a vizsgálati kezelés alatt. Kezelés során kialakuló eosinophiliát (≥ 5000 sejt/µl) a dupilumabbal kezelt betegek < 3%-ánál és a placebót kapó betegek < 0,5%-ánál figyeltek meg (SOLO 1, SOLO 2, AD-1021, DRI12544, QUEST, VOYAGE; SINUS-24 és SINUS-52, PRIME és PRIME2 vizsgálat; TREET vizsgálat A és B rész, BOREAS és NOTUS vizsgálat, CUPID A, B és C vizsgálat).

Kezelés során kialakuló eosinophiliát (≥ 5000 sejt/µl) a dupilumabbal kezelt betegek 8,4%-ánál és a placebót kapó betegek 0%-ánál figyeltek meg az AD-1539 vizsgálatban. Az eosinophil-szám medián értéke a kiindulási érték alá csökkent a kezelési időszak végére. Fertőzések A felnőttekkel végzett, 16 hetes monoterápiás, atopiás dermatitis klinikai vizsgálatokban a placebót kapó betegek 1,0%-ánál, míg a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál számoltak be súlyos fertőzésekről. A felnőttekkel végzett, 52 hetes atopiás dermatitisszel kapcsolatos CHRONOS vizsgálatban a placebót kapó betegek 0,6%-ánál, míg a dupilumabbal kezelt betegek 0,2%-ánál számoltak be súlyos fertőzésekről. A súlyos fertőzések gyakorisága változatlan volt az 5. év végén a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, az asthmával kapcsolatos klinikai vizsgálatok összesített biztonságossági adatai alapján. A 24 hetes biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 1,0%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,1%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Az 52 hetes QUEST vizsgálatban a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,4%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a CRSwNP-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az 52 hetes SINUS-52 vizsgálatban a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,3%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a PN-nel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az összesített biztonágossági adatok alapján súlyos fertőzést a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál és a placebót kapó betegek 1,3%-ánál jelentettek. A fertőzések összesített incidenciája számszerűleg magasabb volt a dupilumab esetében (32,0%) a placebóval (24,8%) összehasonlítva az EoE-ben szenvedő betegekkel végzett TREET vizsgálatok (A és B rész) 24 hetes, összesített biztonságossági adatai alapján. A fertőzések összesített incidenciája számszerűleg magasabb volt a placebo esetében (41,2%) a dupilumabbal (35,8%) összehasonlítva az EoE KIDS vizsgálatban (A rész). Az EoE TREET vizsgálatokban (A és B rész) a 24 hetes összesített biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Az EoE KIDS vizsgálatban (A rész) nem jelentettek súlyos fertőzéseket. A számos kifejezés alatt jelentett (ideértve többek között a COVID-19-fertőzést, a sinusitist, és a felső légúti fertőzést) felső légúti fertőzések száma számszerűleg magasabb volt a dupilumab esetében (17,2%) a placebóval (10,3%) összehasonlítva az EoE TREET vizsgálatban (A és B rész) és számszerűleg magasabb volt a dupilumab esetében (26,9%) a placebóval (20,6%) összehasonlítva az EoE KIDS (A rész) vizsgálatban. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a COPD-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. A dupilumabbal kezelt betegek 4,9%-ánál, és a placebót kapó betegek 4,8%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a CSU-val kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az összesített biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%ánál, és a placebót kapó betegek 0,5%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Immunogenitás Mint minden terápiás célra használt fehérje, úgy a dupilumab esetében is fennáll az immunogenitás lehetősége.

A gyógyszerellenes antitest (ADA) válaszok általában nem jártak a dupilumab expozíciójára, biztonságosságára vagy hatásosságára kifejtett hatással. Az 52 hétig, 2 hetente 300 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben, asthmában, vagy CRSwNPben szenvedő betegek körülbelül 5%-ánál alakult ki ADA a dupilumabbal szemben. Körülbelül 2%uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 2%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 24 hétig kéthetente 300 mg dupilumabot kapó, PNben szenvedő felnőtt betegeknél, a 16 hétig kéthetente 200 mg, négyhetente 200 mg vagy négyhetente 300 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő (6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél és az 52 hétig kéthetente 100 mg vagy kéthetente 200 mg dupilumabot kapó, asthmában szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél. Hasonló ADA-választ figyeltek meg a legfeljebb 5 évig dupilumabbal kezelt, atopiás dermatitisben szenvedő felnőtt betegeknél a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). A 16 hétig, 2 hetente 300 vagy 200 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő serdülők körülbelül 16%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 3%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 5%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Az 52 hétig, 2 hetente 200 mg dupilumabot kapó, asthmában szenvedő betegek körülbelül 9%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 4%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 4%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Az 52 hétig, hetente 300 mg (testtömeg ≥40 kg), kéthetente 300 mg (≥30 kg– <60 kg), kéthetente 200 mg (≥15 kg – <30 kg), vagy kéthetente 100 mg (≥5 kg – <15 kg) dupilumabot kapó, EoE-ben szenvedő, 1 éves vagy idősebb betegek körülbelül 1%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Tartósan fennálló ADA-válasz és neutralizálóantitest-termelődés nem jelentkezett. Az 52 hétig, 2 hetente 300 mg dupilumabot kapó, COPD-ben szenvedő betegek körülbelül 8%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 3%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 3%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. A 24 hétig, 2 hetente 300 mg dupilumabot kapó, CSU-ban szenvedő felnőtt betegek és a 2 hetente 300 mg vagy 200 mg dupilumabot kapó, CSU-ban szenvedő serdülők körülbelül 4,7%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 0,5%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 1%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Életkortól és betegpopulációtól függetlenül, a placebocsoportok betegeinek legfeljebb 7%-a mutatott dupilumab-ellenes antitestre való pozitivitást. Legfeljebb 3%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és legfeljebb 2%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Az elfogadott adagolási rendnek megfelelően dupilumabot kapó betegek kevesebb mint 1%-ánál tapasztaltak magasabb titerű, csökkent expozícióval és hatásossággal társuló ADA-választ. Emellett a magas ADA-titerrel összefüggésben egy betegnél jelentkezett szérumbetegség és egy betegnél szérumbetegség-szerű reakció (< 0,1%) (lásd 4.4 pont) Gyermekek és serdülők Atopiás dermatitis Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) A dupilumab biztonságosságát egy 250, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1526) értékelték. A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között)

A dupilumab biztonságosságát egy 367, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1652) értékelték. A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises serdülő és felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között) A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab biztonságosságát egy 161, 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1539) értékelték. A vizsgálat egy 124, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegből álló alcsoportot is tartalmazott. A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises felnőtt és 6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermek és serdülő beteggel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitis A dupilumab biztonságosságát 27, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos, kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitisben szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték (AD-1924). A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél összhangban volt a közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitises felnőtt és 6 hónapos vagy idősebb gyermek és serdülő betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Asthma Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) Összesen 107, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, asthmában szenvedő gyermek és serdülő vett részt az 52 hetes QUEST vizsgálatban. A megfigyelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A dupilumab hosszú távú biztonságosságát 89, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték, őket vonták be egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (TRAVERSE). A vizsgálatban a betegeket legfeljebb 96 hétig követték. A dupilumab TRAVERSE vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal, melyekben a kezelést 52 hétig alkalmazták. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) Közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél (VOYAGE vizsgálat) további mellékhatásként enterobiasist jelentettek a dupilumabot kapó csoport 1,8%-ánál (5 beteg), míg a placebót kapó csoportnál nem jelentettek ilyen mellékhatást. Minden enterobiasis eset enyhe vagy közepesen súlyos volt és a betegek féregellenes kezelés mellett meggyógyultak, a dupilumab-kezelés felfüggesztése nélkül. Közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél eosinophiliát (eosinophil-szám a vérben: ≥ 3000 sejt/µl vagy a vizsgálóorvos megítélése szerint nemkívánatos esemény) a dupilumabot kapó csoport 6,6%-ánál és a placebót kapó csoport 0,7%-ánál jelentettek. Az eosinophilia esetek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt és nem járt klinikai tünetekkel. Az esetek átmenetiek voltak, idővel enyhültek és dupilumab-kezelés felfüggesztésére nem került sor. A dupilumab hosszú távú biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (EXCURSION) értékelték közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti olyan gyermekeknél, akik korábban részt vettek a VOYAGE vizsgálatban. Az EXCURSION vizsgálatba belépő 365 betegből 350-en fejezték be az 52 hetes kezelést, és 228 beteg pedig az összesen 104 hetes kezelési időszakot (VOYAGE és EXCURSION). A dupilumab EXCURSION vizsgálatban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja az 52 hetes kezelési

EoE Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) Összesen 99, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, EoE-ben szenvedő gyermek és serdülő vett részt a TREET vizsgálatban (A és B rész). A megfigyelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. 1 éves vagy idősebb és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek A dupilumab biztonságosságát egy klinikai vizsgálatban értékelték 101, 1 éves vagy idősebb és betöltött 12 éves kor közötti, EoE-ben szenvedő gyermeknél (EoE KIDS A rész). A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél összhangban volt az EoE-ben szenvedő felnőtt és 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermek és serdülő betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. A vizsgálat A részét teljesítő, összesen 98 betegnek lehetősége volt részt venni egy 36 hetes, aktív kezelést alkalmazó, kiterjesztett vizsgálatban (EoE KIDS B rész). A dupilumab 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a 16. héten megfigyelt biztonságossági profillal. Krónikus spontán urticaria Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) A dupilumab biztonságosságát a CUPID (A, B, és C) vizsgálatban értékelték 12, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, CSU-ban szenvedő gyermeknél és serdülőknél. Egy, dupilumabbal kezelt serdülőnél jelentettek nemkívánatos eseményt. Hosszú távú biztonságosság Atopiás dermatitis A dupilumab+TCS-nek az atopiás dermatitisben szenvedő felnőtt betegekkel végzett CHRONOS vizsgálatban 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a 16. héten megfigyelt biztonságossági profillal. A dupilumab hosszú távú biztonságossági profilját, egy, 6 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegekkel végzett, nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték. A dupilumab 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja hasonló volt, mint az AD-1526, az AD-1652, és az AD-1539 vizsgálatokban a 16. héten megfigyelt biztonságosság profil. A dupilumab gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja összhangban volt az atopiás dermatitisben szenvedő felnőtteknél tapasztaltakkal. A dupilumab ismételt dózisainak hosszú távú biztonságosságát értékelték egy 3. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, kiterjesztett (OLE) vizsgálatban (AD-1225) 2677, közepesen súlyos vagy súlyos AD-ben szenvedő felnőtt betegnél, köztük 179 olyan betegnél, akik legalább 260 hétig részt vettek a vizsgálatban. A betegek 300 mg dózist kaptak hetente (99,7%). A dupilumab ebben a vizsgálatban 5 évig megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja általánosságban összhangban volt a kontrollos vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal. Asthma A dupilumabnak a 96 hetes hosszú távú biztonságossági vizsgálatban (TRAVERSE) megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatokban (melyekben a kezelést legfeljebb 52 hétig alkalmazták) megfigyelt biztonságossági profillal. A dupilumabnak az 52 hetes hosszú távú (EXCURSION) vizsgálatban részt vevő, asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél megfigyelt biztonságossági profilja az 52 hetes kezelési időszakban összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatban (VOYAGE)

CRSwNP

A dupilumabnak a CRwNP-ben szenvedő betegeknél 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a 24. héten megfigyelt biztonságossági profillal. Eosinophil oesophagitis A dupilumabnak a felnőtteknél, a 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél (TREET C rész) és az 1 éves vagy idősebb és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél (EoE KIDS B rész) az 52 héten át megfigyelt biztonságossági profilja általánosságban összhangban volt a TREET vizsgálat A és B részében a 24. héten és az EoE KIDS vizsgálat A részében a 16. héten megfigyelt biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A dupilumab túladagolásának nincs specifikus kezelése. Túladagolás esetén a beteget a mellékhatások okozta jelek vagy tünetek esetleges kialakulása tekintetében monitorozni kell, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei, corticosteroidok kivételével ATC kód: D11AH05 Hatásmechanizmus A dupilumab egy, az interleukin-4- és az interleukin-13-jelátvitelt gátló, rekombináns, humán IgG4 monoklonális antitest. A dupilumab az I. típusú receptoron (IL-4Rα/γc) keresztül gátolja az IL-4 jelátvitelt, a II. típusú receptoron (IL-4Rα/IL-13Rα) keresztül pedig az IL-4 és az IL-13 jelátvitelt egyaránt. Az IL-4-nek és az IL-13-nek jelentős szerepe van a 2. típusú gyulladásos betegségek, mint az atopiás dermatitis, az asthma, a CRSwNP, a PN, az EoE, a COPD, és a CSU patomechanizmusában. A betegekben az IL-4/IL-13 útvonal dupilumabbal való gátlása csökkenti számos, 2. típusú gyulladásos mediátor szintjét. Farmakodinámiás hatások Atopiás dermatitisszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a dupilumab-kezelés a 2. típusú immunbiomarkerek, például a thymus- és aktiváció által szabályozott kemokin (TARC/CCL17), a teljes szérum-IgE és a szérumban található allergénspecifikus IgE koncentrációjának a kiindulási értékhez viszonyított csökkenésével járt. A laktát-dehidrogenáz (LDH), az AD (atopiás dermatitis)betegség aktivitásával és súlyosságával összefüggő biomarker csökkenését figyelték meg a dupilumabkezelés kapcsán atopiás dermatitisben szenvedő felnőtteknél és serdülőknél. Az asthmában szenvedő felnőtteknél és serdülőknél a dupilumab-kezelés a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a klinikai vizsgálatokban értékelt 2. típusú biomarkereket, azaz a FeNO-t és az eotaxin-3, az össz-IgE, az allergénspecifikus IgE, a TARC és a periosztin keringésben mérhető koncentrációit. A 2. típusú gyulladásos biomarkereknek ez a csökkenése összehasonlítható volt a

2 hetente 200 mg és a 2 hetente 300 mg adagolási rend esetén. Az asthmában szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél a dupilumab-kezelés a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a FeNO-t és a klinikai vizsgálatokban értékelt 2. típusú biomarkerek, azaz az össz-IgE, az allergénspecifikus IgE, és a TARC keringésben mérhető koncentrációit. 2 hetes kezelés után ezeknek a markereknek a gátlása, a lassabban csökkenő IgE kivételével, közel maximális volt. Ez a hatás a kezelés teljes időtartama alatt fennállt. A COPD-ben szenvedő betegeknél a dupilumab-kezelés a placebóval összehasonlítva csökkentette a

típusú biomarkereket, köztük a FeNO-t és az össz-IgE-t. A FeNO 4 hét alatt csökkent. Ez a 2. típusú

biomarkerekre gyakorolt hatás a dupilumab-kezelés teljes időtartama alatt fennállt. Klinikai hatásosság és biztonságosság atopiás dermatitis esetében Atopiás dermatitisben szenvedő felnőttek A monoterápiában, illetve topicalis kortikoszteroidokkal együtt alkalmazott dupilumab hatásosságát és biztonságosságát három kulcsfontosságú (pivotális), randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (SOLO 1, SOLO 2 és CHRONOS) értékelték 2119, legalább 18 éves vagy idősebb olyan betegnél, akik a Vizsgálók általános értékelése (Investigator’s Global Assessment = IGA) szerint ≥ 3as pontszámú, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben (AD) szenvedtek, az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző indexük (Eczema Area and Severity Index, EASI) ≥ 16, a testfelület (body surface area, BSA) érintettségük pedig legalább ≥ 10% volt. A feltételeknek megfelelő, a három vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően a topicalisan alkalmazott gyógyszerekre. A betegek mindhárom vizsgálatban a következő dupilumab-dózisokat kapták subcutan (sc.) injekcióban: 1) dupilumab 600 mg-os kezdő dózist (két 300 mg-os injekciót) az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 300 mg adag követett; vagy 2) dupilumab 600 mg-os kezdő dózisát, amelyet hetente egyszer (QW) 300 mg adag követett; vagy 3) az ezeknek megfelelő placebót. Amennyiben szükség volt az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kezelésére, a betegek kiegészítő kezelést kaphattak (amely magasabb potenciájú topicalis szteroidokat vagy szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket tartalmazott) a vizsgálóorvos döntése szerint. A kiegészítő kezelést kapó betegeket nem reagálónak tekintették. Végpontok Az elsődleges kompozit végpont mindhárom kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 vagy 1 („nem érintett” vagy „majdnem nem érintett”) volt úgy, hogy ez a szám ≥ 2 ponttal csökkent a 0 és 4 közötti IGA-skálán, illetve azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább 75%-kal javult az EASI (EASI-75). A fő másodlagos és az egyéb, klinikailag releváns másodlagos végpontokat az 8. táblázat ismerteti. Kiindulási adatok A monoterápiás vizsgálatokban (SOLO 1 és SOLO 2) valamennyi kezelési csoportban az átlagéletkor 38,3 év, az átlag testtömeg pedig 76,9 kg volt. A résztvevők 42,1%-a nő volt, 68,1%-a fehérbőrű, 21,8%-a ázsiai, 6,8%-a pedig feketebőrű. Ezekben a vizsgálatokban a betegek 51,6%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 3 (közepesen súlyos AD), 48,3%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 4 (súlyos AD) volt, továbbá a betegek 32,4%-a kapott korábban szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket.A kiindulási átlag EASI-pontszám 33,0, a pruritus-numerikus értékelő skála (Numerical Rating Scale, NRS) hetente átlagolt kiindulási értéke 7,4, a kiindulási átlagos betegorientált eczema-skála (POEM) pontszám 20,5, a kiindulási átlagos dermatológiai életminőségi index (DLQI) 15,0, a kiindulási átlagos kórházi szorongásra és depresszióra vonatkozó skála (HADS) összpontszám pedig 13,3 volt. Az együttesen TCS-t is alkalmazó vizsgálatban (CHRONOS) valamennyi kezelési csoportban az átlagéletkor 37,1 év, az átlag testtömeg pedig 74,5 kg volt. A résztvevők 39,7%-a nő volt, 66,2%-a fehérbőrű, 27,2%-a ázsiai, 4,6%-a pedig feketebőrű. Ebben a vizsgálatban a betegek 53,1%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 3 (közepesen súlyos AD), 46,9%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 4 volt, továbbá a betegek 33,6%-a kapott korábban szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket. A

kiindulási átlag EASI-pontszám 32,5, a pruritus-NRS hetenkénti kiindulási értéke 7,3, a kiindulási átlagos POEM-pontszám 20,1, a kiindulási átlagos DLQI 14,5, a kiindulási átlagos HADS-összpontszám pedig 12,7 volt. Klinikai válasz 16 hetes monoterápiás vizsgálatok (SOLO 1 és SOLO 2) és 52 hetes, TCS-ekkel együtt alkalmazott kezelés (CHRONOS) A SOLO 1, a SOLO 2, és a CHRONOS vizsgálatban, a kezelés megkezdésétől a 16. hétig, a dupilumab-kezelésre randomizált betegek szignifikánsan nagyobb arányban érték el az IGA 0 vagy 1et, az EASI-75-öt és/vagy a pruritus-NRS ≥ 4 pontos javulását (fő másodlagos végpont), mint azok, akik placebót kaptak (lásd 8. táblázat). A kizárólag dupilumabra vagy dupilumab + TCS kezelésre randomizált betegek szignifikánsan nagyobb arányban érték el a pruritus-NRS gyors javulását, mint azok, akik placebót vagy placebo + TCS kezelést kaptak (meghatározása: ≥4 pontos javulás már a 2. héten; p-értékek rendre: p <0,01 és p <0,05). A CHRONOS vizsgálatban a dupilumab-kezelés hatásának tartós fennmaradását figyelték meg az

hétig (lásd 8. táblázat).

A három vizsgálat elsődleges kompozit végpontjainak, valamint a fő másodlagos és az egyéb, klinikailag releváns másodlagos végpontjainak hatásossági eredményeit a 8. táblázat ismerteti.

8. táblázat: A dupilumab-monoterápia hatásossági eredményei a 16. héten (teljes csoportanalízis, full

analysis set – FAS), valamint a TCS-ekkel együtt alkalmazott kezelés hatásossági eredményei a 16. és az

52. héten

SOLO 1 a 16. héten SOLO 2 a 16. héten CHRONOS CHRONOS

b b h

(FAS) (FAS) a 16. héten (FAS) az 52. héten (FAS az

h

52. héten)

Placebo Dupilumab Placebo Dupilumab Placebo + Dupilumab Placebo + Dupilumab

300 mg 300 mg TCS 300 mg kéth TCS 300 mg

kéthetente kéthetente etente + kéthetente

TCS + TCS

Randomizált 224 224 236 233 315 106 264 89

betegek

c g g g g IGA 0 or 1, 10,3% 37,9% 8,5% 36,1% 12,4% 38,7% 12,5% 36,0% d reagálók %-a

g g j j EASI-50, 24,6% 68,8% 22,0% 65,2% 37,5% 80,2% 29,9% 78,7% d reagálók %-a

g g g g EASI-75, 14,7% 51,3% 11,9% 44,2% 23,2% 68,9% 21,6% 65,2% d reagálók %-a

g g j j EASI-90, 7,6% 35,7% 7,2% 30,0% 11,1% 39,6% 15,5% 50,6% d reagálók %-a g g g i Pruritus NRS, -26,1% -51,0% -15,4% -44,3% -30,3% -56,6% -31,7% -57,0% LS átlagos %- (3,02) (2,50) (2,98) (2,28) (2,36) (3,95) (3,95) (6,17) os változása a kiinduláshoz képest (+/- SE)

g g g g Pruritus NRS 12,3% 40,8% 9,5% 36,0% 19,7% 58,8% 12,9% 51,2% (≥ 4 pontos (26/212) (87/213) (21/221) (81/225) (59/299) (60/102) (32/249) (44/86) javulás), d, e, f reagálók %-a

LS = legkisebb négyzetek; SE= standard hiba a Az összes beteg egyidejű topicalis kortikoszteroid bázisterápiában részesült és a betegek topicalis kalcineuringátlókat is alkalmazhattak. b A teljes csoportanalízis (full analysis set, FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza. c A reagáló a definíció szerint olyan beteg, akinek az IGA-pontszáma 0 vagy 1 („nem érintett” vagy „majdnem nem érintett”) volt úgy, hogy ≥ 2 ponttal csökkent a 0-4 közötti IGA-skálán. d A kiegészítő kezelést kapó betegeket, illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették. e A nevezőben a ≥ 4-es kiindulási pruritus-NRS értékkel rendelkező betegek száma szerepel. f A dupilumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb arányánál következett be a pruritus NRS ≥4 pontos javulása a 2. héten, mint a placebocsoportban (p < 0,01). g p-érték < 0,0001, multiplicitás-korrekció után statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest. h A teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza. Az 52. heti FAS az összes olyan beteget tartalmazza, akit az elsődleges elemzés határideje előtt legalább egy évvel randomizáltak. i névleges p-érték = 0,0005 j névlegesp-érték < 0,0001 A SOLO 1, a SOLO 2 és a CHRONOS vizsgálatban a hetente 300 mg dupilumabot kapó betegeknél is hasonló eredményeket figyeltek meg. Az 1a. ábra az EASI átlagos százalékos változását mutatja a kiinduláshoz képest, a 1b. ábra pedig az NRS átlagos százalékos változását mutatja a kiinduláshoz képest a 16. hétig a SOLO 1 és a SOLO 2 vizsgálatban. Az 2a. ábra az EASI átlagos százalékos változását mutatja a kiinduláshoz képest, a 2b. ábra pedig az NRS átlagos százalékos változását mutatja a kiinduláshoz képest az 52. hétig a CHRONOS vizsgálatban.

1.ábra: Az EASI (1a. ábra) és az NRS (1b. ábra) átlagos százalékos változása a

a a b

kiinduláshoz képest a SOLO 1 és SOLO 2 vizsgálatban (FAS)

1a. ábra: SOLO 1 és SOLO 2 EASI 1b. ábra: SOLO 1 és SOLO 2 NRS

a

2. ábra: Az EASI és az NRS átlagos százalékos változása a kiinduláshoz képest a CHRONOS

b

vizsgálatban (FAS az 52. héten)

2a. ábra: CHRONOS EASI 2b. ábra: CHRONOS NRS

LS = legkisebb négyzetek a A hatásossági végpontok elsődleges elemzésében a kiegészítő kezelést kapó betegeket, illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették. b Az 52. heti FAS az összes olyan beteget tartalmazza, akit az elsődleges elemzés határideje előtt legalább egy évvel randomizáltak. A kezelés hatásai a SOLO 1, a SOLO 2, és a CHRONOS vizsgálatok alcsoportjaiban (testtömeg, életkor, nem, rassz, illetve bázisterápia, az immunszuppresszív gyógyszereket is beleértve) összhangban voltak a teljes vizsgálati populáció eredményeivel e vizsgálatok mindegyikében. Klinikai válasz a ciklosporin-terápiával nem megfelelő eredménnyel kezelt, vagy azt nem toleráló betegeknél, illetve akik számára a ciklosporin kezelés nem volt javasolt (CAFE vizsgálat) A CAFE vizsgálatban a TCS-sel együttesen alkalmazott dupilumab hatásosságát értékelték placebóhoz viszonyítva egy 16 hetes kezelési időszak során olyan AD-s felnőtt betegeknél, akiket nem megfelelő eredménnyel kezeltek per os ciklosporinnal, vagy akik nem tolerálták azt, illetve akiknél ez a kezelés aktuálisan ellenjavallott, vagy orvosilag nem ajánlott volt. Összesen 325, olyan beteget vontak be, akik közül 210 beteg korábban már kapott ciklosporint, 115 pedig még soha nem kapott ciklosporint, számukra ugyanis ezt a kezelést orvosilag nem javasolták. Az átlag életkor 38,4 év volt. A betegek 38,8%-a nő volt, a kiindulási átlagos EASI-pontszám 33,1, az átlagos BSA 55,7, a kiindulási heti átlagos pruritus-NRS 6,4, a kiindulási átlagos DLQI pedig 13,8 volt. A 16 hetes CAFE vizsgálat elsődleges végpontját (EASI-75-öt elért betegek aránya) és másodlagos végpontjait a 9. táblázat foglalja össze.

9. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményei a CAFE vizsgálatban

Placebo + 300 mg dupilumab 300 mg dupilumab

TCS kéthetente + TCS hetente + TCS

Randomizált betegek 108 107 110

EASI-75, reagálók %-a	29,6%	62,6%	59,1%
EASI, LS átlagos %-os	-46,6	-79,8	-78,2
változása a kiinduláshoz képest	(2,76)	(2,59)	(2,55)

(+/- SE) Pruritus-NRS, LS átlagos %-os -25,4% -53,9% -51,7% változása a kiinduláshoz képest (3,39) (3,14) (3,09) (+/- SE) DLQI, LS átlagos változása a -4,5 -9,5 -8,8 kiinduláshoz képest (SE) (0,49) (0,46) (0,45)

(minden p-érték < 0,0001, multiplicitás-korrekció után statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) Az 52 hetes CHRONOS vizsgálat azon alcsoportjában, amelynek betegei a CAFE vizsgálati populációra hasonlítottak, a kéthetente 300 mg dupilumabbal kezelt betegek 69,6%-a érte el az EASI-75-öt a 16. héten, a placebót kapó betegek 18,0%-ával szemben, míg ugyanez az arány az

héten 52,4% volt a kéthetente 300 mg dupilumabbal kezelt betegeknél, illetve 18,6% volt a

placebót kapó betegeknél. Ebben az alcsoportban a pruritus-NRS kiinduláshoz képest bekövetkezett százalékos változása -51,4% volt a -30,2%-hoz képest a 16. héten, és -54,8% volt a -30,9%-kal szemben az 52. héten, a kéthetente 300 mg dupilumabot, illetve a placebót kapó csoportnál. A válasz fenntartása és tartóssága (SOLO CONTINUE vizsgálat) A válasz fenntartásának és tartósságának értékeléséhez a SOLO 1 és a SOLO 2 vizsgálatban 16 hétig dupilumabbal kezelt, IGA 0 vagy 1 értéket vagy EASI-75-öt sikeresen elért betegeket újra randomizálták a SOLO CONTINUE vizsgálatba, amelyben további 36 heti dupilumab vagy placebokezelést kaptak. Ezzel összesen 52 hetes vizsgálati kezelésben részesültek. A végpontokat az

és az 52. héten értékelték.

Az elsődleges kompozit végpontok a következők voltak: az EASI százalékos változása a kiindulás (0. hét) és a 36. hét között, a SOLO 1 és SOLO 2 vizsgálatok kiindulási értékeihez képest, valamint a

héten EASI-75 értéket elért betegek százalékos aránya a vizsgálat elkezdésekor EASI-75 értékkel

rendelkező betegek között. Azoknál a betegeknél mutatkozott a klinikai választ fenntartó optimális hatás, akik ugyanazt az adagolási rendet folytatták, mint amit a SOLO 1 és SOLO 2 vizsgálatokban kaptak (300 mg kéthetente vagy 300 mg hetente), miközben a hatásosság az egyéb adagolási rend mellett dózisfüggő módon csökkent. Az 52 hetes SOLO CONTINUE vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjait a 10. táblázat összegzi.

10. táblázat: Az elsődleges és másodlagos végpontok eredményei a SOLO CONTINUE

vizsgálatban

Placebo Dupilumab 300 mg

8 hetente 4 hetente 2 hetente/hetente

N = 83 N = 84 N = 86 N = 169

Kompozit elsődleges végpontok

*** *** *** LS átlagos %-os változása (SE) az 21,7 6,8 3,8 0,1 EASI értékben a vizsgálat (3,13) (2,43) (2,28) (1,74) elkezdése és a 36. hét között az eredeti vizsgálatok kiindulási értékéhez képest

** ***

A 36. héten EASI-75 értéket elért 24/79 45/82 49/84 116/162 betegek %-os aránya a vizsgálat (30,4%) (54,9%) (58,3%) (71,6%) elkezdésekor EASI-75 értékkel rendelkező betegekhez viszonyítva, n (%)

Lényeges másodlagos végpontok

† ** *** Azon betegek százalékos aránya, 18/63 32/64 41/66 89/126 akiknél az IGA válasz a 36. héten (28,6) (50,0) (62,1) (70,6) kiindulási értékhez képes 1 ponton belül maradt a vizsgálat elkezdésekor IGA (0,1) válaszú betegek alcsoportjában n (%)

† ** *** A 36. héten IGA (0,1) pontszámot 9/63 21/64 29/66 (43,9) 68/126 elért betegek százalékos aránya a (14,3) (32,8) (54,0) vizsgálat elkezdésekor IGA (0,1) pontszámú betegek alcsoportjában, n (%) † *** Azon betegek százalékos aránya, 56/80 45/81 41/83 57/168 akiknél a pruritus-csúcsérték-NRS (70,0) (55,6) (49,4) (33,9) ≥3 ponttal emelkedett a kezelés megkezdésétől a 35. hétig, a vizsgálat elkezdésekor ≤7 pruritus csúcsérték NRS –sel rendelkező betegek alcsoportjában, n (%)

† * ** *** p-érték < 0,05, p-érték < 0,01, p-érték < 0,001, p-érték ≤ 0,0001 (multiplicitás-korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) A SOLO CONTINUE vizsgálatban az adagolási időközök növelésének eredményeként egy kezelésből eredő, fokozott ADA-pozitivitásra irányuló tendenciát figyeltek meg. A kezelésből eredő ADAválaszok: hetente történő adagolás: 1,2%; kéthetente történő adagolás: 4,3%; négyhetente történő adagolás: 6,0%; nyolchetente történő adagolás: 11,7%. A 12 hétnél tovább fennálló ADA-válaszok: hetente történő adagolás: 0,0%; kéthetente történő adagolás: 1,4%; négyhetente történő adagolás: 0,0%; nyolchetente történő adagolás: 2,6%. Életminőség/beteg által jelentett kimenetelek atopiás dermatitis esetében Mindkét, monoterápiával végzett vizsgálatban (SOLO 1 és SOLO 2) a kéthetente 300 mg dupilumabot és a hetente 300 mg dupilumabot kapó csoportban is szignifikánsan javultak a betegek által jelentett tünetek, valamint az atopiás dermatitis POEM- és DLQI-összpontszámban kifejezett, alvásra, a HADS-pontszámmal mért szorongásos és depressziós tünetekre, és egészséggel összefüggő életminőségre kifejtett hatásai a 16. hétre a placebóval összehasonlítva (lásd 11. táblázat). Ugyanígy, az együttesen TCS-t is alkalmazó CHRONOS vizsgálatban a kéthetente 300 mg dupilumab + TCS kezelés és a hetente 300 mg dupilumab + TCS kezelés hatására szignifikánsan javultak a betegek által jelentett tünetek, valamint az atopiás dermatitis POEM- és DLQI-összpontszámban kifejezett, alvásra és egészséggel összefüggő életminőségre kifejtett hatásai az 52. hétre a placebóval összehasonlítva (lásd 11. táblázat).

11. táblázat A dupilumab-monoterápia további másodlagos végpontjainak eredményei a 16. héten, valamint

a TCS-ekkel együtt alkalmazott dupilumab-kezelés további másodlagos végpontjainak eredményei a 16. és

az 52. héten

SOLO 1 SOLO 2 CHRONOS CHRONOS

a 16. héten (FAS) a 16. héten (FAS) a 16. héten (FAS) az 52. héten (FAS az

52. héten)

Placebo Dupilumab Placebo Dupilumab Placebo Dupilumab Placebo Dupilumab

300 mg 300 mg +TCS 300 mg +TCS 300 mg

kéthetente kéthetente

kéthetente + kéthetente

TCS + TCS

Randomizált

224 224 236 233 315 106 264 89

betegek

DLQI, LS átlagos a a f f változása a -5,3 -9,3 -3,6 -9,3 -5,8 -10,0 -7,2 -11,4 kiindulási (0,50) (0,40) (0,50) (0,38) (0,34) (0,50) (0,40) (0,57) értékhez képest (SE) POEM, LS a a f f -5,1 -11,6 -3,3 -10,2 -5,3 -12,7 -7,0 -14,2 átlagos (0,67) (0,49) (0,55) (0,49) (0,41) (0,64) (0,57) (0,78)

változása a kiindulási értékhez képest (SE) HADS, LS átlagos b a c e változása a -3,0 -5,2 -0,8 -5,1 -4,0 -4,9 -3,8 -5,5 kiindulási (0,65) (0,54) (0,44) (0,39) (0,37) (0,58) (0,47) (0,71) értékhez képest (SE) DLQI (≥4 pontos f f f f 30,5% 64,1% 27,6% 73,1% 43,0% 74,3% 30,3% 80,0% javulás), (65/213) (134/209) (62/225) (163/223) (129/300) (231/311) (77/254) (68/85) reagálók %-os

d

aránya POEM (≥4 pontos f f f f 26,9% 67,6% 24,4% 71,7% 36,9% 77,4% 26,1% 76,4% javulás), (60/223) (150/222) (57/234) (167/233) (115/312) (246/318) (68/261) (68/89) reagálók %-os d aránya A 8 alatti HADSszorongás és f f g g 12,4% 41,0% 6,1% 39,5% 26,4% 47,4% 18,0% 43,4% HADS- (12/97) (41/100) (7/115) (51/129) (39/148) (73/154) (24/133) (23/53) depresszió pontszámot elérő d betegek, % LS = legkisebb négyzetek; SE= standard hiba a b c p-érték < 0,0001, p-érték < 0,001, p-érték < 0,05 (multiplicitás-korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) d A nevezőben a kiindulási pruritus DLQI, POEM, és HADS értékkel rendelkező betegek száma szerepel. e f g névlegesp-érték < 0,05, névlegesp-érték < 0,0001, névlegesp-érték < 0,001 A SOLO 1, a SOLO 2 és a CHRONOS vizsgálatban a hetente 300 mg dupilumabot kapó betegeknél is hasonló eredményeket figyeltek meg. Atopiás dermatitisben szenvedő (12 és betöltött 18 éves kor közötti) gyermekek és serdülők A gyermekeknél és serdülőknél monoterápiában alkalmazott dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1526) értékelték 251 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél, akik közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedtek, a következők alapján definiálva: a vizsgálók általános értékelése (Investigator’s Global Assessment = IGA) szerinti ≥ 3-as összesített pontszám a 0tól 4-ig terjedő, atopiás dermatitises tünetekre vonatkozó súlyossági skálán; az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) értéke ≥ 16 egy 0-tól 72-ig terjedő skálán és a testfelület (BSA) érintettsége pedig legalább ≥ 10%. Ebbe a vizsgálatba azok a betegek voltak beválaszthatók, akik korábban nem reagáltak megfelelően a topicalis kezelésre. A betegek a következő dupilumab-dózisokat kapták subcutan (sc.) injekcióban: 1) a kiinduláskor 60 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén 400 mg-os dupilumab kezdő dózist (két 200 mg-os injekciót) az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 200 mg-os adag követett; vagy, 60 kg-nál nagyobb kiindulási testtömegű betegek esetén 600 mg-os dupilumab kezdő dózist (két 300 mg-os injekciót) az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 300 mg-os adag követett; vagy 2) dupilumab 600 mg-os kezdő dózist (két 300 mg-os injekció) az 1. napon, amelyet négyhetente egyszer (4QW) 300 mg adag követett, a kiindulási testtömegtől függetlenül; vagy 3) az ezeknek megfelelő placebót. Amennyiben szükség volt az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kezelésére, a betegek

kiegészítő kezelést kaphattak a vizsgálóorvos döntése szerint. A kiegészítő kezelést kapó betegeket nem reagálónak tekintették. Ebben a vizsgálatban az átlagéletkor 14,5 év, a testtömeg mediánja pedig 59,4 kg volt. A résztvevők 41,0%-a nő volt, 62,5%-a fehérbőrű, 15,1%-a ázsiai, 12,0%-a pedig feketebőrű. Kiinduláskor a betegek 46,2%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 3 (közepesen súlyos AD), 53,8%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 4 (súlyos AD) volt, az átlagos testfelület-érintettségük 56,5% volt és a betegek 42,4%a kapott korábban szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) 35,5, a pruritus-NRS hetenként átlagolt kiindulási értéke 7,6, a betegorientált eczema-skála (POEM) kiindulási átlagos pontszáma 20,1 és a gyermekekre vonatkozó dermatológiai életminőségi index (CDLQI) kiindulási átlagos értéke 13,6 volt. Összességében a betegek 92,0%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 65,6% allergiás rhinitisben, 53,6% asthmában és a 60,8% ételallergiában szenvedett. Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 vagy 1 („nem érintett” vagy „majdnem nem érintett”) volt úgy, hogy ez a szám legalább 2 ponttal csökkent, illetve azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább 75%-kal javult az EASI (EASI-75) a kezelés megkezdésétől a 16. hétig. Klinikai válasz A gyermekeknél és serdülőknél végzett atopiás dermatitis vizsgálat 16. heti hatásossági eredményeit a

táblázat mutatja.

12. táblázat: A dupilumab hatásossági eredményei a gyermekeknél és serdülőknél végzett

atopiás dermatitis vizsgálatban a 16. héten (FAS)

a

AD-1526(FAS)

Placebo Dupilumab

200 mg (< 60 kg testtömeg

esetén) és

300 mg (≥ 60 kg testtömeg

esetén)

kéthetente

a a

Randomizált betegek 85 82

d minden p-érték < 0,0001 (multiplicitás-korrekció után statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) e névleges p-érték < 0,0001 A placebóra randomizált betegek magasabb százaléka (58,8%) igényelt kiegészítő kezelést (topicalis kortikoszteroidokat, szisztémás kortikoszteroidokat vagy szisztémás, nem-szteroid immunszuppresszív gyógyszereket) a dupilumab-csoporttal (20,7%) összehasonlítva. A dupilumab-csoportba randomizált betegek szignifikánsan nagyobb arányban érték el a pruritus-NRS gyors javulását (meghatározása: ≥ 4 pontos javulás már a 4. héten; p < 0,001), mint azok, akik placebót kaptak, és a pruritus-NRS alapján a reagáló betegek aránya tovább emelkedett a kezelési időszakban. A dupilumabot kapó csoportban szignifikánsan javultak a betegek által jelentett tünetek, valamint az atopiás dermatitis POEM- és CDLQI-összpontszámban kifejezett, alvásra és egészséggel összefüggő életminőségre kifejtett hatásai a 16. hétre a placebóval összehasonlítva. A dupilumab hosszú távú biztonságossági profilját egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő serdülőknél, akik részt vettek a korábbi, dupilumab vizsgálatokban. Az ezen vizsgálatból származó hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten megfigyelt klinikai előny az 52. hétig fennáll. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1652) értékelték 367, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, atopiás dermatitisben szenvedő, olyan betegnél, akik a vizsgálók (0-4 pontos) általános értékelése (IGA) szerint 4-es pontszámú súlyos atopiás dermatitisben (AD) szenvedtek, az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző indexük (EASI, 0-72 skála) ≥21, a minimális testfelület (BSA) érintettségük pedig ≥15% volt. A feltételeknek megfelelő, a három vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően a topicalisan alkalmazott gyógyszerekre. A bevont betegeket a kiindulási testtömeg (<30 kg; ≥30 kg) alapján rétegezték. A kéthetente dupilumabot + TCS-t kapó, a kiinduláskor 30 kg-nál kisebb testtömegű betegek 200 mg kezdő dózist kaptak az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 100 mg adag követett a 2. héttől a

hétig; a legalább 30 kg-os kiindulási testtömegű betegek 400 mg kezdő dózist kaptak az 1. napon,

amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 200 mg adag követett a 2. héttől a 14. hétig. A négyhetente dupilumabot+TCS-t kapó csoport betegei testtömegüktől függetlenül 600 mg-os kezdő dózist kaptak az 1. napon, amelyet négyhetente egyszer 300 mg követett a 4. héttől a 12. hétig. Ebben a vizsgálatban az átlagéletkor 8,5 év volt, a medián testtömeg pedig 29,8 kg. A betegek 50,1%-a volt nő, 69,2%-a fehérbőrű, 16,9%-a feketebőrű és 7,6%-a pedig ázsiai. Kiinduláskor az átlagos testfelület érintettség (BSA) 57,6% volt, és a betegek 16,9%-a kapott korábban szisztémás nemszteroid immunszuppresszáns kezelést. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) átlagértéke 37,9 volt, a legsúlyosabb viszketés hetenként átlagolt kiindulási értéke pedig 7,8 volt egy 0 és 10 közötti skálán, a SCORAD-pontszám kiindulási átlagos értéke 73,6, a betegorientált eczema-skála (POEM) kiindulási átlagos pontszáma 20,9 és a gyermekekre vonatkozó dermatológiai életminőségi index (CDLQI) kiindulási átlagos értéke pedig 15,1 volt. Összességében a betegek 91,7%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 64,4% ételallergiában, 62,7% egyéb allergiában, 60,2% allergiás rhinitisben és 46,7% pedig asthmában szenvedett. Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 („nem érintett”) vagy 1 („majdnem nem érintett”) volt legalább 2 pontos javulás mellett és az EASI-75 betegek aránya (akiknél az EASI legalább 75%-kal javult), a 16. héten a kiinduláshoz képest.

Klinikai válasz A kiindulási testtömeg alapján rétegzett, az elfogadott adagolási rend szerinti eredményeket a

táblázat mutatja.

13. táblázat: A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásossági eredményei az AD-1652

a

vizsgálatban a 16. héten (FAS)

300 mg Placebo 200 mg Placebo

dupilumab +TCS dupilumab +TCS

d e

négyhetente kéthetente

+TCS +TCS

(N=122) (N=123) (N=59) (N=62)

≥ 15 kg ≥ 15 kg ≥30 kg ≥30 kg

b c f h IGA 0 vagy 1 , reagálók %-a 32,8% 11,4% 39,0% 9,7% c f g EASI-50, reagálók %-a 91,0% 43,1% 86,4% 43,5% c f g EASI-75, reagálók %-a 69,7% 26,8% 74,6% 25,8% c f h EASI-90, reagálók %-a 41,8% 7,3% 35,6% 8,1% EASI, LS átlagos %-os f g -82,1% -48,6% -80,4% -48,3% változása a kiinduláshoz (2,37) (2,46) (3,61) (3,63) képest (+/-SE) Pruritus-NRS, LS átlagos %f g -54,6% -25,9% -58,2% -25,0% os változása a kiinduláshoz (2,89) (2,90) (4,01) (3,95) képest (+/-SE) Pruritus-NRS (javulás: f g c 50,8% 12,3% 61,4% 12,9% ≥ 4 pont), reagálók %-a

f g CDLQI, LS átlagos változása -10,6 -6,4 -9,8 -5,6 a kiinduláshoz képest (+/-SE) (0,47) (0,51) (0,63) (0,66) CDLQI, (javulás: ≥ 6 pont), g g 77,3% 38,8% 80,8% 35,8% reagálók %-a

f g POEM, LS átlagos változása a -13,6 -5,3 -13,6 -4,7 kiinduláshoz képest (+/- SE) (0,65) (0,69) (0,90) (0,91) POEM, (javulás: ≥ 6 pont), g g 81,7% 32,0% 79,3% 31,1% reagálók %-a a A teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza. b A reagáló a definíció szerint olyan beteg, akinek az IGA-pontszáma 0 vagy 1 („nem érintett” vagy „majdnem nem érintett”). c A kiegészítő kezelést kapó betegeket, illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették. d Az 1. napon a betegek 600 mg dupilumabot kaptak (lásd 5.2 pont). e Az 1. napon a betegek 400 mg (kiindulási testtömeg: ≥30 kg) dupilumabot kaptak. f p-érték < 0,0001 (multiplicitás-korrekció után statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) g névleges p-érték < 0,0001 h névlegesp-érték = 0,0002 A dupilumab+TCS-csoportba randomizált betegek nagyobb arányban érték el a pruritus-NRS csúcsértékének javulását (meghatározása: ≥ 4 pontos javulás már a 4. héten), mint azok, akik placebót kaptak. A dupilumabot kapó csoportban szignifikánsan javultak a betegek által jelentett tünetek, valamint az atopiás dermatitis POEM- és CDLQI-összpontszámban kifejezett, alvásra és egészséggel összefüggő életminőségre kifejtett hatásai a 16. hétre a placebóval összehasonlítva. A dupilumab+TCS hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél, akik részt vettek a korábbi, dupilumab+TCS vizsgálatokban. Az ezen vizsgálatból származó hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten megfigyelt klinikai előny az

hétig fennáll. Néhány, négyhetente 300 mg duplimabot+TCS-t kapó betegnél további klinikai

előny jelentkezett, ha az adagot kéthetente 200 mg dupilumab+TCS-re emelték. A dupilumab biztonságossági profilja az 52 héten át utánkövetett betegeknél hasonló volt az AD-1526 és AD-1652 klinikai vizsgálatokban a 16. héten megfigyelt biztonságossági profilhoz. Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között) A dupilumab+TCS hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1539) értékelték 162, 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti, olyan betegnél, akik a vizsgálók általános értékelése (Investigator’s Global Assessment = IGA) szerint (egy 0 és 4 közötti skálán) ≥3- as pontszámú, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben (AD) szenvedtek (ITT populáció), az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző indexük (Eczema Area and Severity Index, EASI) (egy 0 és 72 közötti skálán) ≥16, a testfelület (body surface area, BSA) érintettségük pedig legalább ≥10% volt. A 162 betegből 125 szenvedett súlyos AD-ben, amelyben az IGA pontszám 4 volt. A feltételeknek megfelelő, ebbe a vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően a topicalisan alkalmazott gyógyszerekre. A bevont betegeket a kiindulási testtömeg (≥ 5 – < 15 kg és ≥ 15 – < 30 kg) alapján rétegezték. A négyhetente alkalmazott dupilumab+TCS csoport betegeinél, akiknél a kiindulási testtömeg ≥ 5 – < 15 kg volt, kezdő dózisként 200 mg duplimabot alkalmaztak az 1. napon, amelyet négyhetente 200 mg dózis követett a 4. héttől a 12. hétig. A ≥ 15 – < 30 kg kiindulási testtömegű betegeknél pedig kezdő dózisként 300 mg duplimabot alkalmaztak az 1. napon, amelyet négyhetente 300 mg dózis követett a 4. héttől a 12. hétig. A betegek kaphattak kiegészítő kezelést a vizsgálóorvos döntése szerint. A kiegészítő kezelést kapó betegeket nem reagálónak tekintették. Az AD-1539 vizsgálatban az átlagéletkor 3,8 év volt, a medián testtömeg 16,5 kg, a betegek 38,9%-a volt lány, 68,5% volt fehérbőrű, 18,5% feketebőrű, 6,2% pedig ázsiai. Kiinduláskor az átlagos testfelület-érintettség 58,4% volt, és a betegek 15,5%-a kapott korábban szisztémás, nem-szteroid immunszupresszáns kezelést. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) átlagértéke 34,1 volt, a napi legsúlyosabb viszketés hetenként átlagolt kiindulási értéke pedig 7,6 volt egy 0 és 10 közötti skálán. Összességében a betegek 81,4%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 68,3% ételallergiában, 52,8% egyéb allergiában, 44,1% allergiás rhinitisben és 25,5% pedig asthmában szenvedett. A kiindulási betegségjellemzők összehasonlíthatóak voltak a közepesen súlyos és a súlyos AD-ben szenvedő populációban. Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 („nem érintett”) vagy 1 („majdnem nem érintett”) volt legalább 2 pontos javulás mellett, és az EASI-75 betegek aránya (akiknél az EASI legalább 75%-kal javult), a 16. héten a kiinduláshoz képest. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 („nem érintett”) vagy 1 („majdnem nem érintett”) volt a 16. héten. Klinikai válasz Az AD-1539 vizsgálat hatásossági adatait a 16. héten a 14. táblázat foglalja össze.

14. táblázat: A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásossági eredményei az AD-1539

a

vizsgálatban a 16. héten (FAS)

200 mg (5 – < 15kg) Placebo 200 mg (5 – < 15kg) Placebo

vagy 300 mg (15 – < 30 + TCS vagy 300 mg (15 – < 30 + TCS

d

kg) dupilumab (ITT kg) négyhetente + TCS (súlyos AD

d

négyhetente + TCS populáció) (súlyos AD populáció) populáció)

a

(ITT populáció)(N=83) (N=79) (N=63) (N=62)

b,c e f IGA 0 vagy 1 27,7% 3,9% 14,3% 1,7%

c e g EASI-50, reagálók %-a 68,7% 20,2% 60,3% 19,2%

c e g EASI-75 53,0% 10,7% 46,0% 7,2%

c e h EASI-90 25,3% 2,8% 15,9% 0%

g

e -55,4%

EASI, LS átlagos %-os változása -70,0% -19,6% -10,3% a kiinduláshoz képest (+/-SE) (4,85) (5,13) (5,01) (5,16)

e g A legrosszabb viszketés-NRS, -49,4% -2,2% -41,8 0,5 LS átlagos %-os változása a (5,03) (5,22) (5,35) (5,40) kiinduláshoz (+/-SE)*

e i A legrosszabb viszketés-NRS 48,1% 8,9% 42,3% 8,8%

c (legalább 4 pontos javulása) *

e g Alvásminőség-NRS, LS átlagos 2,0 0,3 1,7 0,2 változása a kiinduláshoz képest (0,25) (0,26) (0,25) (0,25) (+/-SE)*

e g Bőrfájdalom-NRS, LS átlagos -3,9 -0,6 -3,4 -0,3 változása a kiinduláshoz képest (0,30) (0,30) (0,29) (0,29) (+/-SE)*

e g POEM, LS átlagos változása a -12,9 -3,8 -10,6 -2,5 kiinduláshoz képest (+/- SE)* (0,89) (0,92) (0,93) (0,95)

a A teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza. b A reagáló a definíció szerint olyan beteg, akinek az IGA-pontszáma 0 vagy 1 („nem érintett” vagy „majdnem nem érintett”). c A kiegészítő kezelést kapó betegeket (a placebokaron lévő betegek 62%-a és a dupilumab-karon lévő betegek 19%-a), illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették. d Az 1. napon a betegek 200 mg (5 -- <15 kg) vagy 300 mg (15 – <30 kg) dupilumabot kaptak e f g h i p–érték < 0,0001,névleges p-érték < 0,05, névleges p-érték < 0,0001, névleges p-érték < 0,005, névleges pérték < 0,001 *Gondozó által jelentett kimenetel A dupilumab+TCS-kezelésre randomizált betegek szignifikánsan nagyobb aránya ért el gyors javulást a legrosszabb viszketés-NRS tekintetében a placebo+TCS kezeléshez képest (≥ 4 pontos javulás már a

héten, névleges p-érték < 0,005) és a legrosszabb viszketés-NRS tekintetében reagáló betegek

aránya tovább növekedett a kezelési időszak alatt. Ebben a vizsgálatban a dupilumab szignifikánsan javította (85, 4 és betöltött 6 éves kor közötti betegnél) a CDLQI és (77, 6 hónapos és betöltött 4 éves kor közötti betegnél pedig) az IDQOL (Infants’ Dermatitis Quality of Life Index, csecsemőkre vonatkozó, dermatitis életminőségi kérdőív) pontszámban kifejezett, egészséggel összefüggő életminőséget. Az ITT populációban a CDLQI és IDQOL pontszámok LS átlagainak változása a kiinduláshoz képest a 16. héten nagyobb volt a dupilumab+TCS csoportban (CDLQI: -10,0; IDQOL: -10,9) a placebo+TCS csoporthoz (CDLQI: -2,5; IDQOL: -2,0) képest. A CDLQI és IDQOL pontszámok hasonló javulását figyelték meg a súlyos ADben szenvedő populációnál is. A dupilumab+TCS hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél, akik részt vettek a korábbi dupilumab+TCS vizsgálatokban. Az ezen vizsgálatból származó hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten megfigyelt klinikai előny az

hétig fennállt. A dupilumab biztonságossági profilja az 52 héten át utánkövetett betegeknél hasonló

vonatkozóan) a vizsgálók általános értékelése (Investigator’s Global Assessment = IGA) szerinti ≥ 3-as pontszám (0-tól 4-ig terjedő skálán) és a kéz és lábfej viszketésének maximális súlyosságára vonatkozó pruritus-NRS csúcsérteke ≥4 a pruritus-numerikus értékelő (0-tól 10-ig terjedő) skálán (Numerical Rating Scale, NRS). A vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően vagy intoleranciát mutattak a kezet és lábfejet érintő dermatitisre alkalmazott topicalis atopiás dermatitis-gyógyszerekre. Az AD-1924 vizsgálatban a betegek 38%-a férfi, 80%-a fehérbőrű volt. Az alanyok 72%-ánál a kiindulási IGA-pontszám 3 (kezet és lábfejet érintő, közepesen súlyos dermatitis), 28%-ánál pedig 4 (kezet és lábfejet érintő, súlyos dermatitis). A pruritus-NRS csúcsértekek heti átlaga kiinduláskor 7,1 volt az NRS skálán. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a kézre és lábfejre vonatkozó IGA-pontszám a 0 (nem érintett) vagy 1 (majdnem nem érintett) volt a 16. héten. A fő másodlagos végpont a viszketés csökkenése volt, amit a kézen és lábfejen jelentkező pruritus-NRS csúcsértékével (≥4 pontos javulás) mértek. Az egyéb, beteg által jelentett kimenetelek a következők értékelését foglalták magukba: kezet és lábfejet érintő bőrfájdalom NRS pontszám (0-tól 10-ig terjedő skálán), alvásminőség NRS pontszám (0-tól 10-ig terjedő skálán), életminőségi kérdőív kézeczema esetén (0tól 117-ig terjedő skálán) (Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire, QoLHEQ), munkaképesség- és aktivitás-csökkenésre (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) vonatkozó kérdőív (0-tól 100%-ig terjedő skálán). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a (kézre és lábfejre vonatkozó) IGA pontszám 0 vagy 1 volt a 16. héten, 40,3% volt a dupilumab és 16,7% a placebo esetében (kezelések közti különbség 23,6%; 95%-os CI: 8,84; 38,42). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezet és lábfejet érintő pruritus-NRS csúcsérték heti átlagának javulása (csökkenése) ≥4 pont volt a 16. héten, 52,2% volt a dupilumab és 13,6% a placebo esetében (kezelések közti különbség 38,6%; 95%-os CI: 24,06; 53,15). A kezet és lábfejet érintő bőrfájdalom NRS pontszáma, az alvásminőség NRS pontszáma, a QoLHEQ pontszám, és a WPAI kérdőív munkaképességre és mindennapi tevékenységekre vonatkozó értéke a kiinduláshoz képest a 16. hétre nagyobb mértékben javult a dupilumab-csoportban a placebocsoporttal összehasonlítva (LS átlagos változása dupilumab vs. placebo: kezet és lábfejet érintő bőrfájdalom NRS pontszám esetén -4,66 vs. -1,93 [p<0,0001]; alvásminőség NRS pontszám esetén 0,88 vs. -0,00 [p<0,05], a QoLHEQ pontszám esetén -40,28 vs. -16,18 [p<0,0001]; munkaképességre vonatkozó WPAI esetén -38,57% vs. -22,83% [névleges p<0,001] és a mindennapi tevékenységekre vonatkozó WPAI esetén pedig -36,39% vs. -21,26% [névleges p<0,001]). Klinikai hatásosság és biztonságosság asthma esetében Az asthma fejlesztési program 3 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, 24–52 hetes kezelési időtartamú, multicentrikus vizsgálatból állt (DRI12544, QUEST és VENTURE), amibe összesen 2888 (12 éves vagy idősebb) beteget vontak be. A betegek vizsgálatba történő bevonásakor nem volt követelmény egy minimális kiindulási eosinophil-szám a vérben vagy más

típusú gyulladásos biomarkerek (pl. FeNO vagy IgE) vérszintje. Az asthma kezelési irányelvek a
típusú gyulladást ≥ 150 sejt/µl-es eosinophiliaként és/vagy ≥ 20 ppb-s FeNO-ként határozzák meg.

A DRI12544 és QUEST vizsgálatokban az előzetesen meghatározott alcsoportelemzések között szerepelt a ≥ 150 sejt/µl-es és a ≥ 300 sejt/µl-es eosinophil-szám a vérben, és a ≥ 25 ppb-s és a ≥ 50 ppb-s FeNO. A DRI12544 egy 24 hetes dóziskereső vizsgálat volt, amiben 776 (18 éves vagy idősebb) beteg vett részt. A dupilumabot a placebóhoz képest, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő, közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroiddal és hosszú hatású béta agonistával kezelt felnőtt betegeknél értékelték. Az elsődleges végpont a FEV1 (l) változása volt a kiinduláshoz képest a

héten. A súlyos asthma-exacerbatióval kapcsolatos események évenkénti arányát is meghatározták

a 24 hetes, placebokontrollos kezelési időszakban. Az eredményeket a teljes populációban (a

minimális kiindulási eosinophil-számra vagy egyéb 2. típusú gyulladásos biomarkerekre vonatkozó korlátozás nélkül) és az alcsoportokban a vér kiindulási eosinophil-száma alapján értékelték. A QUEST egy 52 hetes megerősítő vizsgálat volt, amiben 1902 (12 éves vagy idősebb) beteg vett részt. A dupilumabot a placebóhoz képest értékelték, 107 gyermek és serdülő, valamint 1795 felnőtt, perzisztáló asthmában szenvedő, közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroiddal (ICS) és egy második kontrolláló gyógyszerrel végzett kezelést kapó betegnél. Harmadik kontrolláló gyógyszerrel végzett kezelést igénylő betegek is részt vehettek a vizsgálatban. Az elsődleges végpont az 52 hetes, placebokontrollos időszak alatti súlyos exacerbatiós események évesített aránya és a bronchodilatátor adása előtti FEV1-nek a 12. héten a kiindulási értékhez képest mért változása volt a teljes populációban (a minimális kiindulási eosinophil-számra vagy egyéb 2. típusú gyulladásos biomarkerekre vonatkozó korlátozás nélkül) és az alcsoportokban, a kiindulási, vérben lévő eosinophil-szám és a FeNO alapján. A VENTURE egy 24 hetes orális kortikoszteroid-redukciós vizsgálat volt, 210, asthmában szenvedő betegnél, kiindulási 2. típusú biomarkerszintekre vonatkozó korlátozás nélkül, akik a rendszeres, nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid-kezelés és egy további kontrolláló gyógyszerrel végzett asthmakezelés mellé naponta oralis kortikoszteroid-kezelést igényeltek. Az oralis kortikoszteroid (OCS) adagját a szűrési időszak során optimalizálták. A betegek az addigi asthma-kezelésüket továbbra is kapták a vizsgálat alatt, ugyanakkor az oralis kortikoszteroid dózisát, az oralis kortikoszteroidredukciós fázis alatt, 4 hetente csökkentették, mindaddig, amíg az asthma-kontroll biztosítva volt. Az elsődleges végpont a teljes populációra vonatkoztatott oralis kortikoszteroid-adagnak, a 20–24. héten mért, az asthma-kontrollt biztosító oralis kortikoszteroid-dózisok és a korábban optimalizált (kiindulási) oralis kortikoszteroid-dózisok összehasonlítása alapján számított százalékos csökkenése volt. A 3 vizsgálat demográfiai és kiindulási adatait az alábbi, 15. táblázat mutatja:

15. táblázat: Az asthma-vizsgálatok demográfiai és kiindulási adatai

Paraméter DRI12544 QUEST VENTURE

(N = 776) (N = 1902) (N = 210)

Átlagéletkor (év) (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6)

% nő 63,1 62,9 60,5

% fehérbőrű 78,2 82,9 93,8

Asthma fennállása (év), átlag ± SD 22,03 (15,42) 20,94 (15,36) 19,95 (13,90)

Soha nem dohányzott, (%) 77,4 80,7 80,5

Átlagos exacerbatio az előző évben 2,17 (2,14) 2,09 (2,15) 2,09 (2,16) ± SD

a Nagy dózisú ICS alkalmazása (%) 49,5 51,5 88,6

Adagolás előtti, kiindulási FEV1 ± SD 1,84 (0,54) 1,78 (0,60) 1,58 (0,57)

A várt FEV1 átlag százaléka a 60,77 (10,72) 58,43 (13,52) 52,18 (15,18) vizsgálat megkezdésekor (%) ± SD

Reverzibilitás %-ban (± SD) 26,85 (15,43) 26,29 (21,73) 19,47 (23,25)

Átlag ACQ-5 pontszám (± SD) 2,74 (0,81) 2,76 (0,77) 2,50 (1,16)

Átlag AQLQ pontszám (± SD) 4,02 (1,09) 4,29 (1,05) 4,35 (1,17)

Anamnézisben szereplő atopiás 72,9 77,7 72,4 dermatitis össz %-a (8,0; 10,6; 61,7) (10,3; 12,7; (7,6; 21,0; 55,7) (AD %, NP %, AR %) 68,6)

Átlag FeNO ppb (± SD) 39,10 (35,09) 34,97 (32,85) 37,61 (31,38)

≥ 25 49,9 49,6 54,3 ≥ 50 21,6 20,5 25,2 FeNO ppb értékű betegek %-a

Átlag össz-IgE NE/ml (± SD) 435,05 (753,88) 432,40 (746,66) 430,58 (775,96)

Átlag, kiindulási eosinophil-szám 350 (430) 360 (370) 350 (310) (± SD) sejt/µl

≥ 150 sejt/µl 77,8 71,4 71,4 ≥ 300 sejt/µl 41,9 43,7 42,4 EOS szintű betegek %-a

ICS = inhalációs kortikoszteroid; FEV1 = erőltetett kilégzési másodperctérfogat; ACQ-5 = asthma-kontroll kérdőív-5 (Asthma Control Questionnaire-5); AQLQ = asthma életminőségi kérdőív (Asthma Quality of Life Questionnaire); AD = atopiás dermatitis; NP = nasalis polyposis; AR = allergiás rhinitis; FeNO = kilégzett nitrogén-monoxid-frakció; EOS = eosinophil-szám a vérben a A dupilumabbal kapcsolatos asthma-vizsgálatokat közepes és nagy dózisú ICS-kezelést kapó betegpopulációval végezték. A közepes dózisú ICS-t 500 µg/nap flutikazon vagy ezzel egyenértékű napi adagban határozták meg. Exacerbatiók A teljes, DRI12544 és QUEST vizsgálati populációban, a kéthetente 200 mg vagy 300 mg dupilumabot kapó betegeknél a súlyos asthma-exacerbatiók aránya szignifikánsan csökkent a placebóhoz képest. A csökkenés nagyobb mértékű volt azoknál a betegeknél, akiknél magasabb volt a

típusú aktivitást jelző markerek, mint például a vér-eosinophil-számok és FeNO kiindulási szintje

(16. táblázat és 17. táblázat).

16. táblázat: A súlyos exacerbatiók aránya a DRI12544 és QUEST vizsgálatban (≥ 150 és

≥ 300 sejt/µl-es kiindulási eosinophil vérszintek)

Kezelés Kiindulási eosinophil-szám a vérben

≥150 sejt/µl ≥300 sejt/µl

Exacerbatio per év %-os Exacerbatio per év %-os

N Arán Arányhányad csökkené N Arán Arányhányad csökkené

y os (95%-os s y os (95%-os s

(95% CI) (95% CI)

-os -os

CI) CI)

Minden súlyos exacerbatio

DRI12544 vizsgálat

a c 200 mg 12 0,29 0,28 72% 65 0,30 0,29 71% dupiluma 0 (0,16, (0,14, 0,55) (0,13, (0,11, 0,76) b 0,53) 0,68) 2 hetente b d 300 mg 12 0,28 0,27 73% 64 0,20 0,19 81% dupiluma 9 (0,16, (0,14, 0,52) (0,08, (0,07, 0,56) b 0,50) 0,52) 2 hetente Placebo 12 1,05 68 1,04 7 (0,69, (0,57, 1,60) 1,90)

QUEST vizsgálat

f f 200 mg 43 0,45 0,44 56% 26 0,37 0,34 66% dupiluma 7 (0,37, (0,34,0,58) 4 (0,29, (0,24,0,48) b 0,54) 0,48) 2 hetente

Placebo 23 1,01 14 1,08 2 (0,81, 8 (0,85, 1,25) 1,38) e e 300 mg 45 0,43 0,40 60% 27 0,40 0,33 67% dupiluma 2 (0,36, (0,31,0,53) 7 (0,32, (0,23,0,45) b 0,53) 0,51) 2 hetente Placebo 23 1,08 14 1,24 7 (0,88, 2 (0,97, 1,33) 1,57)

a b c d e p-érték = 0,0003, p-érték = 0,0001, p-érték = 0,0116, p-érték = 0,0024, p-érték < 0,0001 (multiplicitásf korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest), névleges p-érték < 0,0001

17. táblázat: A súlyos exacerbatiók aránya a QUEST vizsgálatban, a kiindulási FeNO

alcsoportok szerint meghatározva

Kezelés Exacerbatio per év Százalékos csökkenés

N Arány Arányhányados

(95%-os CI) (95%-os CI)

FeNO ≥ 25 ppb

200 mg dupilumab 299 0,35 0,35 65% a kéthetente (0,27, 0,45) (0,25, 0,50)

Placebo 162 1,00 (0,78, 1,30)

300 mg dupilumab 310 0,43 0,39 61% a kéthetente (0,35, 0,54) (0,28, 0,54) Placebo 172 1,12 (0,88, 1,43)

FeNO ≥ 50 ppb

200 mg dupilumab 119 0,33 0,31 69% a kéthetente (0,22, 0,48) (0,18, 0,52) Placebo 71 1,057 (0,72, 1,55)

300 mg dupilumab 124 0,39 0,31 69% a kéthetente (0,27, 0,558) (0,19, 0,49) Placebo 75 1,27 (0,90, 1,80) a névlegesp-érték: < 0,0001 A DRI12544 és a QUEST összesített elemzésében, a hospitalizációhoz és/vagy sürgősségi ellátáshoz vezető súlyos exacerbatiók aránya 25,5%-kal csökkent a kéthetente 200 mg dupilumabot és 46,9%-kal a 300 mg dupilumabot kapóknál. Tüdőfunkció A DRI12544 és QUEST vizsgálatokban a bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 klinikailag szignifikáns emelkedését figyelték meg. A javulás nagyobb mértékű volt a magasabb kiindulási

típusú gyulladásos biomarker (mint például az eosinophil-szám a vérben vagy a FeNO) szintű

betegeknél (18. táblázat és 19. táblázat). A FEV1 szignifikáns javulását figyelték meg már 2 héttel a 200 mg és a 300 mg dupilumab első adagja után is, ami a DRI1244 vizsgálat 24., és a QUEST vizsgálat 52. hetéig fennállt (lásd 3. ábra)

3. ábra: Bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 (l) átlagos változása a kiindulási értékhez

képest, az idő függvényében (≥ 150 sejt/µl és ≥ 300 sejt/µl-es kiindulási eosinophil-szám esetén) a

QUEST vizsgálatban

QUEST: eosinophil-szám a QUEST: eosinophil-szám a vérben QUEST: FeNO ≥ 25 ppb

vérben ≥ 300 sejt/µl

≥ 150 sejt/µl

18. táblázat: Bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 (l) átlagos változása a kiindulási értékhez

képest a 12. héten (≥ 150 sejt/µl-es és ≥ 300 sejt/µl-es vér-eosinophil-szám esetében) a DRI12544

és a QUEST vizsgálatban

Kezelés Kiindulási eosinophil-szám a vérben

≥150 sejt/µl ≥300 sejt/µl

N átlagos Δ LS a LS átlagos N átlagos Δ LS a LS átlagos

kiinduláshoz	különbség a	kiinduláshoz	különbség a
képest	placebóhoz	képest	placebóhoz képest
l (%)	képest (95%-	l (%)	(95%-os CI)

os CI)

DRI12544 vizsgálat

a c 200 mg 120 0,32 (18,25) 0,23 65 0,43 (25,9) 0,26 dupilumab (0,13, 0,33) (0,11, 0,40) kéthetente b d 300 mg 129 0,26 (17,1) 0,18 64 0,39 (25,8) 0,21 dupilumab (0,08, 0,27) (0,06, 0,36) kéthetente Placebo 127 0,09 (4,36) 68 0,18 (10,2)

QUEST vizsgálat

f f 200 mg 437 0,36 (23,6) 0,17 264 0,43 (29,0) 0,21 dupilumab (0,13, 0,29) (0,11, 0,23) kéthetente Placebo 232 0,18 (12,4) 148 0,21 (15,6) e e dupilumab 452 0,37 (25,3) 0,15 277 0,47 (32,5) 0,24 300 mg (0,09, 0,21) (0,16, 0,32) kéthetente Placebo 237 0,22 (14,2) 142 0,22 (14,4)

a b c d e p-érték < 0,0001, p-érték = 0,0004, p-érték = 0,0008, p-érték = 0,0063, p-érték < 0,0001 (multiplicitásf korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest), névleges p-érték < 0,0001

19. táblázat: Bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 (l) átlagos változása a kiindulási értékhez

képest a 12. héten és az 52. héten a kiindulási FeNO alcsoportoknál a QUEST vizsgálatban

Kezelés 12. héten 52. héten

N LS átlagos Δ a LS átlagos LS átlagos Δ a LS átlagos

kiinduláshoz különbség a kiinduláshoz különbség a

képest l (%) placebóhoz képest l (%) placebóhoz

képest (95%-os képest (95%-os

CI) CI)

FeNO ≥ 25 ppb

200 mg 288 0,44 (29,0%) a 0,23 0,49 (31,6%) 0,30 (0,22, 0,39) dupilumab a (0,15, 0,31) kéthetente Placebo 157 0,21 (14,1%) 0,18 (13,2%) a 300 mg 295 0,45 (29,8%) 0,24 0,45 (30,5%) 0,23 (0,15, 0,31) a dupilumab (0,16, 0,31) kéthetente Placebo 167 0,21 (13,7%) 0,22 (13,6%)

FeNO ≥ 50 ppb

a 200 mg 114 0,53 (33,5%) 0,30 0,59 (36,4%) 0,38 (0,24, 0,53) a dupilumab (0,17, 0,44) kéthetente Placebo 69 0,23 (14,9%) 0,21 (14,6%) a 300 mg 113 0,59 (37,6%) 0,39 0,55 (35,8%) 0,30 (0,16, 0,44) a dupilumab (0,26, 0,52) kéthetente Placebo 73 0,19 (13,0%) 0,25 (13,6%)

a névleges p-érték < 0,0001 Életminőség/beteg által jelentett kimenetelek asthma esetében Az előre definiált másodlagos végpontokat, az ACQ-5-ben, az AQLQ(S)-ben választ mutatók arányát elemezték a 24. (DRI12544 és VENTURE) és az 52. héten (QUEST, 20. táblázat). A választ mutatók arányát a 0,5-ös vagy afeletti pontszám javulás alapján definiálták (a skála szélsőértékei 0-6 az ACQ és 1-7 az AQLQ(S) esetén). ACQ-5 és AQLQ(S) már a 2. héten javulást mutatott, ami a DRI12544 vizsgálatban 24 hétig, a QUEST vizsgálatban 52 hétig fennállt. A VENTURE vizsgálatban is hasonló eredményeket figyeltek meg.

20. táblázat: ACQ-5 és AQLQ(S) választ mutatók aránya az 52. héten a QUEST vizsgálatban

Betegek Kezelés EOS EOS FeNO

által ≥150 sejt/µl ≥300 sejt/µl ≥25 ppb

jelentett

eredmények n Választ n Választ n Választ

mutatók mutatók mutatók

aránya (%) aránya (%) aránya (%)

ACQ-5 200 mg 395 72,9 239 74,5 262 74,4 dupilumab kéthetente Placebo 201 64,2 124 66,9 141 65,2 300 mg 408 70,1 248 71,0 277 75,8 dupilumab kéthetente Placebo 217 64,5 129 64,3 159 64,2 AQLQ(S) 200 mg 395 66,6 239 71,1 262 67,6 dupilumab kéthetente

Placebo 201 53,2 124 54,8 141 54,6 300 mg 408 62,0 248 64,5 277 65,3 dupilumab kéthetente Placebo 217 53,9 129 55,0 159 58,5 Oralis kortikoszteroid-redukciós vizsgálat (VENTURE) A VENTURE vizsgálatban a dupilumabnak a fenntartó oralis kortikoszteroid-dózis csökkentésére gyakorolt hatását értékelték. A kiindulási értékeket a 15. táblázat mutatja. Minden beteg oralis kortikoszteroidot alkalmazott a vizsgálat elkezdése előtt legalább 6 hónapig. A kiindulási oralis kortikoszteroid dózis 11,75 mg volt a placebocsoportban, és 10,75 mg a dupilumabot kapó csoportban. Ebben a 24 hetes vizsgálatban az asthma-exacerbatiók (amit az oralis kortikoszteroid-dózis legalább 3 napon át történő, átmeneti emelése alapján definiáltak) aránya 59%-kal csökkent a dupilumabot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest (az évesített arány a dupilumab- és a placebocsoportban rendre 0,65 és 1,60; arányhányados 0,41 [95%-os CI 0,26, 0,63]), és a placebót kapókhoz képest a dupilumabot kapó betegeknél a bronchodilatátor adása előtti FEV1 nagyobb mértékben javult a kiinduláshoz képest a 24. héten (LS átlagos különbség a placebóhoz képest 0,22 l [95%-os CI: 0,09- 0,34 l]). A tüdőfunkcióra, az oralis szteroid és az exacerbatio csökkentésére gyakorolt hatások hasonlóak voltak, a kiindulási 2. típusú gyulladásos biomarkerektől (pl. eosinophil-szám, FeNO) függetlenül. Az ACQ-5 és AQLQ(S) kérdőíveket is értékelték a VENTURE vizsgálatban, és ezek a QUEST-ben tapasztalt javulásokat mutatták. A VENTURE vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjaira vonatkozó eredményeket a 21. táblázat tartalmazza.

21. táblázat: A dupilumab hatása az oralis kortikoszteroid (OCS) dózis csökkenésére,

VENTURE (kiindulási≥ 150 és ≥ 300 sejt/µl-es eosinophil-számok a vérben és ≥ 25 ppb-s FeNO)

Kiindulási eosinophil- Kiindulási eosinophil- FeNO≥ 25 ppb

szám a vérben szám a vérben

≥ 150 sejt/µl ≥ 300 sejt/µl

300 mg Placebo 300 mg Placebo 300 mg Placebo

dupilumab n = 69 dupilumab n = 41 dupilumab n = 57

kéthetente kéthetente kéthetente

n = 81 n = 48 n = 57

Elsődleges végpont (24. hét)

Az OCS százalékos csökkenése a kiinduláshoz képest

Az össz 75,91 46,51 79,54 42,71 77,46 42,93 százalékos b b b

csökkenés átlaga	29,39	36,83	34,53
a kiinduláshoz	(15,67,	(18,94,	(19,08,
képest (%)	43,12)	54,71)	49,97)

Különbség (% [95%-os CI]) (Dupilumab vs. placebo) A napi OCS %-os 100 50 100 50 100 50 medián csökkenése a kiinduláshoz képest

Százalékos csökkenés a kiinduláshoz képest

100%	54,3	33,3	60,4	31,7	52,6	28,1
≥ 90%	58,0	34,8	66,7	34,1	54,4	29,8
≥ 75%	72,8	44,9	77,1	41,5	73,7	36,8
≥ 50%	82,7	55,1	85,4	53,7	86,0	50,9
> 0%	87,7	66,7	85,4	63,4	89,5	66,7
Az OCS adagja	12,3	33,3	14,6	36,6	10,5	33,3

nem csökkent; emelkedett; vagy idő előtt abbahagyták a vizsgálatot

b

Másodlagos végpont (24. hét)

Az OCS 77 44 84 40 79 34 dózisának 5 mg alá csökkenését elérő betegek aránya c d b Esélyhányados 4,29 8,04 7,21 (2,69, (95%-os CI) (2,04, 9,04) (2,71, 19,28) 23,82)

a b c Modell paraméterek logisztikus regresszió alapján becsülve; névleges p-érték < 0,0001; névleges pd érték = 0,0001; névleges p-érték = 0,0002 Hosszú távú kiterjesztett vizsgálat (TRAVERSE) A dupilumab hosszú távú biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (TRAVERSE) értékelték 2193 felnőttnél és 89 gyermeknél és serdülőnél, akik közepesen súlyos és súlyos asthmában szenvedtek, köztük 185, oráliskortikoszteroid-dependens asthmában szenvedő olyan felnőttnél, akik korábban már részt vettek dupilumab-vizsgálatokban (DRI12544, QUEST, és VENTURE) (lásd 4.8 pont). A másodlagos végpontként mért hatásossági eredmények hasonlóak voltak a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban megfigyelt eredményekkel és a 96. hétig fennálltak. Az oráliskortikoszteroid-dependens asthmában szenvedő felnőtteknél, az orális kortikoszteroid dózisának csökkentése vagy alkalmazásának leállítása ellenére az exacerbatiók száma tartósan csökkent és a légzésfunkció javult a 96. hétig. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között, VOYAGE vizsgálat) A dupilumab hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél egy 52 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (VOYAGE) értékelték, 408, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő betegnél, akik közepes és nagy dózisú ICS-kezelést és egy kontrolláló gyógyszerrel végzett kezelést, vagy önmagában nagy dózisú ICS-kezelést kaptak. A betegeket a testtömegük (≤ 30 kg vagy > 30 kg) alapján kéthetente egyszer alkalmazott dupilumabra (N=273) vagy a megfelelő placebóra (N=135) randomizálták. A hatásosságot a ≥ 150 sejt/µl-es eosinophil szinttel vagy ≥ 20 ppb-s FeNO értékkel definiált 2. típusú gyulladásban szenvedő populációnál értékelték. Az elsődleges végpont az 52 hetes, placebokontrollos időszak alatti súlyos exacerbatiós események évesített aránya volt, a lényeges másodlagos végpont pedig a bronchodilatátor adása előtti várt FEV1 százalékos értékének a 12. héten a kiindulási értékhez képest mért változása. További másodlagos végpontok közé tartozott az ACQ-7-IA és a PAQLQ(S)-IA értékek átlagos változása a kiinduláshoz képest, és az ezen értékek alapján választ mutatók aránya. A VOYAGE vizsgálat demográfiai és kiindulási adatait az alábbi, 22. táblázat tartalmazza.

22. táblázat: A VOYAGE vizsgálat demográfiai és kiindulási adatai

Paraméter EOS ≥ 150 sejt/µl EOS

vagy ≥ 300 sejt/µl

FeNO≥ 20 ppb (N = 259)

(N = 350)

Átlagéletkor (év) (SD) 8,9 (1,6) 9,0 (1,6)

% nő	34,3	(32,8)
% fehérbőrű	88,6	87,3
Átlagos testtömeg (kg)	36,09	35,94

Átlagos exacerbatio az előző évben ± SD 2,47 (2,30) 2,64 (2,58)

ICS dózis (%) Közepes 55,7 54,4 Nagy 43,4 44,4

Adagolás előtti FEV1 kiinduláskor (l) 1,49 (0,41) 1,47 (0,42) (± SD)

A várt FEV1 átlag százaléka (%) (± SD) 77,89 (14,40) 76,85 (14,78)

%-ban kifejezett reverzibilitás átlaga 27,79 (19,34) 22,59 (20,78) (± SD)

Átlag ACQ-7-IA pontszám (± SD) 2,14 (0,72) 2,16 (0,75)

Átlag PAQLQ(S)-IA pontszám (± SD) 4,94 (1,10) 4,93 (1,12)

Anamnézisben szereplő atopiás dermatitis 94 96,5 össz %-a (38,9; 82,6) (44,4; 85,7) (AD %, AR %)

Átlag össz-IgE NE/ml (± SD) 905,52 (1140,41) 1077,00 (1230,83)

Átlag FeNO ppb (± SD) 30,71 (24,42) 33,50 (25,11)

≥ 20 ppb FeNO értékű betegek %-a 58 64,1

Átlag, kiindulási eosinophil-szám (± SD) 570 (380) 710 (360) sejt/µl

≥ 150 sejt/µl 94,6 0 ≥ 300 sejt/µl 74 100 EOS szintű betegek %-a

ugyancsak megfigyelték a 24. héten, mely még az 52. héten is fennállt. Az ACQ-7-IA és a PAQLQ(S)- IA választ mutatók aránya nagyobb volt a placebóval összehasonlítva a 24. héten. A VOYAGE vizsgálat hatásossági eredményeit a 23. táblázat mutatja. A 2. típusú gyulladásban szenvedő populációban a bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 12. héten 0,22 l volt a dupilumab-csoportban és 0,12 l a placebocsoportban, az LS átlagos különbsége a placebóhoz képest pedig 0,10 l volt (95%-os CI: 0,04; 0,16). A kezelés hatása az 52 hetes kezelési időszak alatt végig fennállt, az LS átlagos különbsége a placebóhoz képest az 52. héten pedig 0,17 l volt (95%-os CI: 0,09; 0,24). A ≥ 300 sejt/µl-es kiindulási vér eosinophil-szám alapján meghatározott populációban a bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 12. héten 0,22 l volt a dupilumab-csoportban és 0,12 l a placebocsoportban, az LS átlagos különbsége a placebóhoz képest pedig 0,10 l volt (95%-os CI: 0,03; 0,17). A kezelés hatása az 52 hetes kezelési időszak alatt végig fennállt, az LS átlagos különbsége a placebóhoz képest az 52. héten pedig 0,17 l volt (95%-os CI: 0,09; 0,26). Mindkét elsődleges hatásossági populációban gyorsan javultak a FEF25-75% és FEV1/FVC értékek (a különbséget már a 2. héten megfigyelték) és a javulás tartós maradt az 52 hetes kezelési időszakban,

táblázat.

23. táblázat: A súlyos exacerbatiók aránya, a FEV1 értékek átlagos változása a kiinduláshoz képest és az

ACQ-7-IA és a PAQLQ(S)-IA választ mutatók aránya a VOYAGE vizsgálatban.

Kezelés EOS ≥ 150 sejt/µl EOS FeNO

vagy FeNO ≥ 20 ppb ≥ 300 sejt/µl ≥20 ppb

Az 52 hét során jelentkező, súlyos exacerbatiók évesített aránya

N Arány Arányhánya N Arány Arányhánya N Arány Arányhánya

(95%-os CI) dos (95%-os (95%-os CI) dos (95%-os (95%-os dos (95%-os

CI) CI) CI) CI)

b b c 100 mg 236 0,305 0,407 175 0,235 0,353 141 0,271 0,384 dupilumab (0,223; 0,416) (0,274; 0,605) (0,160; 0,345) (0,222; 0,562) (0,170; (0,227; kéthetente 0,432) 0,649) (<30 kg)/ 200 mg dupilumab kéthetente (≥30 kg) Placebo 114 0,748 84 0,665 62 0,705 (0,542; 1,034) (0,467; 0,949) (0,421; 1,180)

Várt FEV1 százalék átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 12. héten

N átlagos Δ LS LS átlagos N átlagos Δ LS LS átlagos N átlagos Δ LS átlagos

a különbség a a különbség a LS a különbség a

kiinduláshoz placebóhoz kiinduláshoz placebóhoz kiindulásho placebóhoz

képest képest képest képest z képest képest

(95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)

c d d 100 mg 229 10,53 5,21 168 10,15 5,32 141 11,36 6,74 dupilumab (2,14; 8,27) (1,76; 8,88) (2,54; 10,93) kéthetente (<30 kg)/ 200 mg dupilumab kéthetente (≥30 kg) Placebo 110 5,32 80 4,83 62 4,62

Várt FEF 25-75% százalék átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 12. héten

N átlagos Δ LS LS átlagos N átlagos Δ LS LS átlagos N átlagos Δ LS átlagos

a különbség a a különbség a LS a különbség a

kiinduláshoz placebóhoz kiinduláshoz placebóhoz kiindulásho placebóhoz

képest képest képest képest z képest képest

(95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)

e e e 100 mg 229 16,70 11,93 168 16,91 13,92 141 17,96 13,97 dupilumab (7,44; 16,43) (8,89; 18,95) (8,30; 19,65) kéthetente (<30 kg)/ 200 mg dupilumab kéthetente (≥30 kg) Placebo 110 4,76 80 2,99 62 3,98

FEV1/FVC % átlagos változása a kiindulási értékhez képest a 12. héten

N átlagos Δ LS LS átlagos N átlagos Δ LS LS átlagos N átlagos Δ LS átlagos

a különbség a a különbség a LS a különbség a

kiinduláshoz placebóhoz kiinduláshoz placebóhoz kiindulásho placebóhoz

képest képest képest képest z képest képest

(95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)

e e e 100 mg 229 5,67 3,73 168 6,10 4,63 141 6,84 4,95 dupilumab (2,25; 5,21) (2,97; 6,29) (3,08; 6,81) kéthetente (<30 kg)/ 200 mg dupilumab kéthetente (≥30 kg) Placebo 110 1,94 80 1,47 62 1,89

ACQ-7-IA a 24. héten

N Választ OR vs. N Választ OR vs. N Választ OR vs.

mutatók placebo mutatók placebo mutatók placebo

aránya (%) (95%-os CI) aránya (%) (95%-os CI) aránya (%) (95%-os CI)

g f g 100 mg 236 79,2 1,82 175 80,6 2,79 141 80,9 2,60 dupilumab (1,02; 3,24) (1,43; 5,44) (1,21; 5,59) kéthetente (<30 kg)/ 200 mg dupilumab kéthetente (≥30 kg) Placebo 114 69,3 84 64,3 62 66,1

PAQLQ(S)-IA a 24. héten

N Választ OR vs. N Választ OR vs. N Választ OR vs.

mutatók (95%-os CI) mutatók placebo mutatók placebo

aránya (%) aránya (%) (95%-os CI) aránya (%) (95%-os CI)

100 mg 211 73,0 1,57 158 72,8 1,84 131 75,6 2,09 dupilumab (0,87; 2,84) (0,92; 3,65) (0,95; 4,61) kéthetente (<30 kg)/ 200 mg dupilumab kéthetente (≥30 kg) Placebo 107 65,4 81 63,0 61 67,2

a A választ mutatók arányát az érték 0,5-es vagy afeletti javulásaként definiálták (a skála szélsőértékei 0-6 az ACQ-7-IA és 1-7 az PAQLQ(S) esetén). b c d p-érték < 0,0001; p-érték < 0,001, p-érték < 0,01 (multiplicitás-korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a e f g placebóhoz képest); névleges p-érték < 0,0001, névleges p-érték < 0,01, névleges p-érték < 0,05 A várt FEV1 százalék szignifikáns javulását figyelték meg már a 2. héten, ami a VOYAGE vizsgálat

hetéig fennállt.

A várt FEV1 százalék javulását a VOYAGE vizsgálatban az idő függvényében az 4. ábra mutatja

4. ábra: Bronchodilatátor alkalmazása előtti várt FEV1 (l) átlagos változása a kiindulási értékhez

képest, az idő függvényében a VOYAGE vizsgálatban (kiindulási ≥ 150 sejt/µl-es eosinophil-

szám vagy ≥ 20 ppb-s FeNO, kiindulási ≥ 300 sejt/µl-es eosinophil-szám vagy kiindulási

≥ 20 ppb-s FeNO)

Kiindulási eosinophil-szám Kiindulási eosinophil-szám a Kiindulási

≥ 150 sejt/µl vagy FeNO≥ 20 vérben FeNO≥ 20 ppb

ppb ≥ 300 sejt/µl

A VOYAGE vizsgálatban a 2. típusú gyulladásban szenvedő populációban, az asthma miatt alkalmazott szisztémás kortikoszteroid-kezelési ciklusok évesített teljes számának átlaga 59,3%-kal csökkent a placebóval összehasonlítva (0,350 [95%-os CI: 0,256; 0,477] versus 0,860 [95%-os CI: 0,616; 1,200]). A ≥ 300 sejt/µl-es kiindulási vér eosinophil-szám alapján meghatározott populációban, az asthma miatt alkalmazott szisztémás kortikoszteroid-kezelési ciklusok évesített teljes számának átlaga 66,0%-kal csökkent a placebóval összehasonlítva (0,274 [95%-os CI: 0,188; 0,399] versus 0,806 [95%-os CI: 0,563; 1,154]). A dupilumab javított az 5 egészségdimenziót értékelő, európai életminőségi vizuális analóg skálával (European Quality of Life 5-Dimension Youth Visual Analog Scale, EQ-VAS) mért általános egészségi státuszon, mind a 2. típusú gyulladásban szenvedő, mind pedig a vérben lévő ≥ 300 sejt/µles kiindulási eosinophil-számú populációban az 52. héten. Az LS átlagos különbsége a placebóval összehasonlítva az előbbinél 4,73 (95%-os CI: 1,18; 8,28), míg az utóbbinál 3,38 (95%-os CI: -0,66; 7,43) volt. A dupilumab csökkentette a gyermekkori asthma életminőségi kérdőívvel (Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire, PACQLQ) mért, az asthmában szenvedő gyermekek gondozóinak életminőségére gyakorolt hatást is, mind a 2. típusú gyulladásban szenvedő, mind pedig a vérben lévő ≥ 300 sejt/µl-es kiindulási eosinophil-számú populációban az 52. héten. Az LS átlagos különbsége a placebóval összehasonlítva az előbbinél 0,47 (95%-os CI: 0,22; 0,72), míg az utóbbinál 0,50 (95%-os CI: 0,21; 0,79) volt. Hosszú távú kiterjesztett vizsgálat (EXCURSION) A dupilumab másodlagos végpontként mért hatásosságát 365, asthmában szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermeknél értékelték egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálatban (EXCURSION). A hospitalizációt és/vagy sürgősségi ellátást igénylő exacerbatiók számának tartós csökkenését és a szisztémás orális kortikoszteroidok expozíciójának csökkenését figyelték meg. A tüdőfunkció több paraméterének tartós javulását figyelték meg, köztük a várt FEV1 százalék, a várt FVC százalék, a FEV1/FVC hányados és a várt FEF 25-75% százalék javulását. Továbbá, a betegek 75%-ánál normalizálódott és/vagy normál szinten maradt a tüdőfunkció, azaz a bronchodilatátor alkalmazása előtti várt FEV1 százalék >80% volt az EXCURSION vizsgálat végére. A hatásosság fennmaradt az összesen legfeljebb 104 hetes kumulatív kezelési időszak (VOYAGE és EXCURSION vizsgálat) alatt. Klinikai hatásosság krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) esetében A krónikus rhinosinusitis orrpolipózissal (CRSwNP) fejlesztési program 2 randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatból állt (SINUS-24 és SINUS-52), amibe 724, 18 éves vagy idősebb, bázisterápiaként intranasalis kortikoszteroidokat (INCS) alkalmazó beteget vontak be. Ezekben a vizsgálatokban a megelőző 2 évben történt sinonasalis műtét vagy szisztémás kortikoszteroid-kezelés ellenére súlyos CRSwNP-ben szenvedő, vagy olyan CRSwNP-ben szenvedő betegek vettek részt, akik nem kaphattak szisztémás kortikoszteroid-kezelést. Szisztémás kortikoszteroiddal végzett vagy műtéti kiegészítő kezelés, a vizsgálóorvos döntése szerint, megengedett volt a klinikai vizsgálatok alatt. Minden betegnél CT vizsgálattal bizonyított sinus

lefedettség állt fent a Lund–MacKay-féle (LMK) pontrendszer alapján, és a betegek 73-90%-ánál a lefedettség mindegyik sinust érintette. A betegeket az anamnézisben szereplő korábbi műtétek, és társbetegségként fennálló asthma/nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszer által kiváltott légúti betegség (nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease, NSAID-ERD) alapján rétegezték. Az elsődleges kompozit hatásossági végpont az orrpolipózis kétoldali endoszkópos pontszámának (nasal polyps score, NPS) változása volt a kiinduláshoz képest a 24. héten, központi, vakosított értékelés alapján, és az orrdugulásra/elzáródásra vonatkozó, 28 napra átlagolt pontszám (nasal congestion/obstruction, NC) változása volt a kiinduláshoz képest a 24. héten, a betegek által naponta vezetett napló alapján meghatározva. Az NPS alapján az orrpolipózist az orr mindkét oldalán egy skála alapján osztályozták (0 = nincs polip; 1 = a középső orrkagyló alsó határát el nem érő kis polipok a középső orrjáratban; 2 = a középső orrjáratot meghaladó polipok; 3 = az alsó orrjárat alsó határát meghaladó, vagy a középső orrjárathoz képest mediális, nagy polipok; 4 = teljes elzáródást okozó, nagy polipok az orrüreg alsó részén). Az összpontszámot a jobb és bal oldali pontszámok összege adta. Az orrdugulást az alanyok naponta értékelték egy 1-től 3-ig terjedő súlyossági skálán (0 = nincsenek tünetek; 1 = enyhe tünetek; 2 = közepesen súlyos tünetek; 3 = súlyos tünetek). Ennek a 2 vizsgálatnak a demográfiai és kiindulási adatait az alábbi, 24. táblázat tartalmazza.

24. táblázat: A CRSwNP-vizsgálatok demográfiai és kiindulási adatai

Paraméter SINUS-24 SINUS-52

(N = 276) (N = 448)

Átlagéletkor (év) (SD) 50,49 (13,39) 51,95 (12,45) % férfi 57,2 62,3 CRSwNP fennállása (év) átlag (SD) 11,11 (9,16) 10,94 (9,63) Legalább 1 korábbi műtéten átesett betegek (%) 71,7 58,3 Az előző 2 évben szisztémás kortikoszteroidot alkalmazó 64,9 80,1 betegek (%) a Átlag, kétoldali, endoszkópos NPS (SD), tartomány: 0–8 5,75 (1,28) 6,10 (1,21) a Átlag, orrdugulásra (NC) vonatkozó pontszám (SD) 2,35 (0,57) 2,43 (0,59) tartomány: 0–3 a Átlag, sinus-CT-vizsgálati LMK-összpontszám (SD), 19,03 (4,44) 17,96 (3,76) tartomány: 0–24 a Átlag, szaglásteszt-pontszám (UPSIT) (SD), tartomány: 0– 14,56 (8,48) 13,61 (8,02) 40 a Átlag, napi szagláscsökkenésre vonatkozó pontszám (R), 2,71 (0,54) 2,75 (0,52) (SD) tartomány: 0–3 a Átlag, SNOT-22-összpontszám (SD), tartomány: 0–110 49,40 (20,20) 51,86 (20,90) a Átlag, rhinosinusitis súlyossági skála (VAS), (SD) 0-10 cm 7,68 (2,05) 8,00 (2,08) Átlag, eosinophil-szám a vérben (sejt/µl)(SD) 437 (333) 431 (353) Átlag, össz-IgE (NE/ml) (SD) 211,97 239,84 (341,53) (275,73) Anamnézisben szereplő atopiás (2. típusú gyulladásos) betegség 75,4% 82,4% Össz % Asthma (%) 58,3 59,6 Átlag FEV1 (l)(SD) 2,69 (0,96) 2,57 (0,83) A FEV1 átlag százaléka (%)(SD) 85,30 (20,23) 83,39 (17,72) a Átlag ACQ-6 pontszám (SD) 1,62 (1,14) 1,58 (1,09) NSAID-ERD (%) 30,4 26,8

a A magasabb pontszámok súlyosabb betegséget jeleznek, kivéve az UPSIT-pontszám esetében, ahol a magasabb pontszámok enyhébb betegséget jeleznek; SD = szórás (standard deviation); R = reggel; NPS = orrpolipózispontszám (nasal polyps score); UPSIT = UPSIT szaglásteszt (University of Pennsylvania smell identification

test); SNOT-22 = az orr- és melléküregek állapotát felmérő, 22 pontos teszt (22-item Sino-Nasal Outcome Test); VAS = vizuális analóg skála; FEV1 = erőltetett kilégzési másodperctérfogat; ACQ-6 = asthma-kontroll kérdőív-6 (Asthma Control Questionnaire-6); NSAID-ERD = aszpirin /nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszer által kiváltott légúti betegség (asthma/nonsteroidal anti-inflammatory drug exacerbated respiratory disease) Klinikai válasz (SINUS-24 and SINUS-52) A CRSwNP vizsgálatok elsődleges és másodlagos végpontjaira vonatkozó eredményeket a 25. táblázat mutatja.

25. táblázat: A CRSwNP vizsgálatok elsődleges és másodlagos végpontjaira vonatkozó

eredmények

SINUS-24 SINUS-52

Placebo 300 mg LS Placebo 300 mg LS

(n = 133) dupilumab átlagos (n = 153) dupilumab átlagos

2 hetente változá 2 hetente változá

(n = 143) sa a (n = 295) sa a

placeb placeb

óhoz	óhoz
képest	képest
(95%-	(95%-
os CI)	os CI)

Elsődleges végpontok a 24. héten

Pontsz Kiindu LS Kiindu LS Kiindu LS Kiindu LS ám lási átlago lási átlago lási átlago lási átlago átlag s átlag s átlag s átlag s változ változ változ változ ása ása ása ása NPS 5,86 0,17 5,64 -1,89 -2,06 5,96 0,10 6,18 -1,71 -1,80 (-2,43, (-2,10, -1,69) -1,51) NC 2,45 -0,45 2,26 -1,34 -0,89 2,38 -0,38 2,46 -1,25 -0,87 (-1,07, (-1,03, -0,71) -0,71)

Lényeges másodlagos végpontok a 24. héten

Pontsz Kiindu LS Kiindu LS Kiindu LS Kiindu LS ám lási átlago lási átlago lási átlago lási átlago átlag s átlag s átlag s átlag s változ változ változ változ ása ása ása ása Sinus 19,55 -0,74 18,55 -8,18 -7,44 17,65 -0,09 18,12 -5,21 -5,13 CT (-8,35, (-5,80, vizsgá -6,53) -4,46) lati LMKpontsz ám Tünete 7,28 -1,17 6,82 -3,77 -2,61 7,08 -1,00 7,30 -3,45 -2,44 ket (-3,04, (-2,87, értékel -2,17) -2,02) ő összes ített pontsz ám UPSIT 14,44 0,70 14,68 11,26 10,56 13,78 -0,81 13,53 9,71 10,52 (8,79, (8,98, 12,34) 12,07) Szaglá 2,73 -0,29 2,70 -1,41 -1,12 2,72 -0,23 2,77 -1,21 -0,98 s (-1,31, (-1,15, csökke -0,93) -0,81) nés SNOT 50,87 -9,31 48,0 - -21,12 53,48 - 51,02 - -17,36 -22 30,43 (-25,17, 10,40 27,77 (-20,87, -17,06) -13,85) VAS 7,96 -1,34 7,42 -4,54 -3,20 7,98 -1,39 8,01 -4,32 -2,93

(-3,79, (-3,45, -2,60) -2,40) A pontszámok csökkenése javulást jelez, kivéve az UPSIT-pontszám esetében, ahol a növekedés jelzi a betegség javulását. A tüneteket értékelő összpontszám egy súlyosságra vonatkozó összpontszám, amely a következőkből áll: az orrdugulás (NC), a szagláscsökkenés és az anterior/posterior rhinorrhoea napi tünetpontszámának összege. NC = orrdugulás (nasal congestion), NPS = orrpolipózis-pontszám (nasal polyposis score); LMK = Lund– MacKay-féle, CT vizsgálati összpontszám; UPSIT = UPSIT szaglásteszt (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = az orr- és melléküregek állapotát felmérő, 22 pontos teszt (22-item Sino-Nasal Outcome Test; TSS = tüneteket értékelő összesített pontszám (total symptom score); VAS = rhinosinusitis vizuális analóg skála (minden p-érték < 0,0001 [multiplicitás-korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest]; VAS-ra névlegesítve) A SINUS-52 vizsgálat hatásossági eredményeit az 52. héten a 26. táblázat mutatja.

26. táblázat: A SINUS-52 vizsgálat hatásossági eredményei az 52. héten

Placebo 300 mg LS átlagos 300 mg dupilumab LS átlagos

(n = 153) dupilumab változása 4 hetente változása

2 hetente a (n = 145) a

(n = 150) placebóho placebóho

LS LS z képest Kiindulás LS z képest

Kiindulás Kiindulás átlagos átlagos (95%-os i átlagos (95%-os i i változás változás CI) átlag változás CI) átlag átlag a a a a b -2,40 6,29 -2,06 -2,21 NPS 5,96 0,15 6,07 -2,24 (-2,77, (-2,59, -2,02) -1,83) a b -0,98 2,44 -1,48 -1,10 NC 2,38 -0,37 2,48 -1,35 (-1,17, (-1,29, -0,79) -0,91) b Sinus- 17,81 -5,60 -5,71 b CT- -6,94 (-6,64, vizsgálati 17,65 0,11 18,42 -6,83 (-7,87, -4,77) LMK- -6,01) pontszám b Tüneteke 7,28 -4,16 -3,22 b t értékelő -2,85 (-3,73, összesítet 7,08 -0,94 7,31 -3,79 (-3,35, -2,72) t -2,35) pontszám b b 10,30 13,60 9,99 10,76 UPSIT 13,78 -0,77 13,46 9,53 (8,50, (8,95, 12,10) 12,57) b b Szaglás 2,72 -0,19 2,81 -1,29 -1,10 2,73 -1,49 -1,30 csökkené (-1,31, (-1,51, s -0,89) -1,09) a b -20,96 51,89 -30,52 -21,65 SNOT- 53,48 -8,88 50,16 -29,84 (-25,03, (-25,71, 22 -16,89) -17,58) b b -3,81 7,78 -4,39 -3,46 VAS 7,98 -0,93 8,24 -4,74 (-4,46, (-4,10, -3,17) -2,81) A pontszámok csökkenése javulást jelez, kivéve az UPSIT-pontszám esetében, ahol a növekedés jelzi a betegség javulását.

A tüneteket értékelő összpontszám egy súlyosságra vonatkozó összpontszám, amely a következőkből áll: az orrdugulás (NC), a szagláscsökkenés és az anterior/posterior rhinorrhoea napi tünetpontszámának összege. NC = orrdugulás (nasal congestion), NPS = orrpolipózis-pontszám (nasal polyposis score); LMK = Lund– MacKay-féle, CT vizsgálati összpontszám; UPSIT = UPSIT szaglásteszt (University of Pennsylvania smell identification test); SNOT-22 = az orr- és melléküregek állapotát felmérő, 22 pontos teszt (22-item Sino-Nasal Outcome Test; TSS = tüneteket értékelő összesített pontszám (total symptom score); VAS = rhinosinusitis vizuális analóg skála a p-érték < 0,0001 (multiplicitás-korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest); b névleges p-érték <0,0001 Statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős hatásosságot figyeltek meg a SINUS-24 vizsgálatban a kétoldali NPS-pontszám javulását illetően a 24. héten. A kezelés utáni időszakban, amikor a betegek már nem kaptak dupilumabot, a kezelés hatása idővel csökkent (lásd 5a. ábra). Hasonló eredményeket figyeltek meg a SINUS-52 vizsgálatban a 24. és az 52. héten is, fokozatos, időbeli javulással (lásd 5b. ábra).

5. ábra: A kétoldali orrpolipózis pontszámra (NPS) vonatkozó LS átlagos változása a

kiinduláshoz képest a SINUS-24 és SINUS-52 vizsgálatban – a beválasztás szerinti (intent to

treat, ITT) populáció.

5a. ábra: SINUS-24 vizsgálat 5b. ábra: SINUS-52 vizsgálat

Mindkét vizsgálatban az NC és a napi szagláscsökkenés súlyosságának szignifikáns javulását figyelték meg már a 4. héten. Az LS átlagos változása NC esetében a 4. héten -0,41 (95%-os CI: -0,52, -0,30) volt a dupilumab-csoportban a placebóhoz képest a SINUS-24 vizsgálatban, és -0,37 (95%-os CI: -0,46, -0,27) a SINUS-52 vizsgálatban. Az LS átlagos változása a szagláscsökkenés esetében a 4. héten -0,34 (95%-os CI: -0,44, -0,25) volt a dupilumab-csoportban a placebóhoz képest a SINUS-24 vizsgálatban, és -0,31 (95%-os CI: -0,41, -0,22) a SINUS-52 vizsgálatban. Az anosmiás betegek arányának csökkenését figyelték meg a SINUS-24 és SINUS-52 vizsgálatban. A kiinduláskor a betegek 74-79%-a szenvedett anosmiában, ami a SINUS-24 vizsgálatban 24%-ra és a SINUS-52 vizsgálatban 30%-ra csökkent a 24. héten, a placebóval összehasonlítva, ahol nem történt változás. A nasalis belégzési csúcsáramlás (nasal peak inspiratory flow, NPIF) javulását figyelték meg a SINUS-24 és SINUS-52 vizsgálatban a 24. héten. Az LS átlagos változása a dupilumab-csoportban a placebóhoz képest 40,4 l/perc (95%-os CI: 30,4, 50,4) volt a SINUS-24 vizsgálatban, és 36,6 l/perc (95%-os CI: 28,0, 45,3) volt a SINUS-52 vizsgálatban. A 7-nél magasabb kiindulási rhinosinusitis-VAS-pontszámmal rendelkező betegek nagyobb százalékának VAS-pontszáma csökkent 7-re vagy ez alá a dupilumab-csoportban a placebocsoporthoz képest (83,3% vs. 39,4% a SINUS-24 vizsgálatban, és 75,0% vs. 39,3% a SINUS-52 vizsgálatban) a

héten.

A két vizsgálat előre meghatározott, multiplicitásnak megfelelően korrigált, összesített adatai alapján a dupilumab a szisztémás kortikoszteroid-alkalmazás és a sinonasalis műtét szükségességének szignifikáns csökkenését eredményezte a placebóhoz képest (RH: 0,24; 95%-os CI: 0,17, 0,35) (lásd

ábra). A szisztémás kortikoszteroidokkal végzett kezelést igénylő betegek aránya 74%-kal csökkent

(RH: 0,26; 95%-os CI: 0,18, 0,38). A szisztémás kortikoszteroid-kezelési ciklusok évenkénti száma 75%-kal csökkent (RR: 0,25; 95%-os CI: 0,17, 0,37). A felírt szisztémás kortikoszteroidok éves dózisának egyénre számolt átlaga (mg-ban) a kezelési időszakban 71%-kal alacsonyabb volt a teljes dupilumab-csoportban a teljes placebocsoporthoz képest (rendre 60,5 [531,3] mg vs. 209,5 [497,2] mg). A műtétet igénylő betegek aránya 83%-kal csökkent (RH: 0,17; 95%-os CI: 0,07, 0,46).

6. ábra: Kaplan–Meier-féle görbe: a kezelési időszak alatt a szisztémás kortikoszteroid első

alkalmazásáig és/vagy az első sinonasalis műtétig eltelt idő – ITT populáció [összesített, SINUS-

24 és SINUS-52 vizsgálat]

A dupilumab hatásai az NPS-sel és az orrdugulással kapcsolatos elsődleges végpontokra és a sinus-CTvizsgálati LMK-pontszámmal kapcsolatos, lényeges másodlagos végpontokra, megegyeztek a korábban műtött és korábban nem műtött betegek között. A társbetegségként asthmában szenvedő betegeknél, a FEV1 és az ACQ-6 szignifikáns javulását figyelték meg a 24. héten, a vér kiindulási eosinophil-számától függetlenül. Az FEV1 összesített LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 24. héten 0,14 l volt a 2 hetente 300 mg dupilumab esetében a placebónál megfigyelt -0,07 l-hez képest. A kettő különbsége 0,21 l (95%-os CI: 0,13, 0,29) volt. Ezenkívül a kiindulás utáni első értékeléskor a FEV1 javulását figyelték meg a 8. héten a SINUS-24, és a 4. héten a SINUS-52 vizsgálatban. Az ACQ-6 javulását figyelték meg a társbetegségként asthmában szenvedő betegeknél mindkét vizsgálatban. A választ a pontszám 0,5 vagy ennél nagyobb javulása alapján határozták meg. Az LS átlagos változása a 24. héten a dupilumab-csoportban a placebóhoz képest -0,76 (95%-os CI: -1,00-tól -0,51-ig) volt a SINUS-24 vizsgálatban és -0,94 (95%-os CI: -1,19, -0,69) a SINUS-52 vizsgálatban. Az ACQ-6 reagálók aránya a SINUS-24 vizsgálatban 56% volt a 2 hetente 300 mg dupilumabot kapók csoportjában a 24. héten, a placebónál megfigyelt 28%-hoz képest (esélyhányados 3,17; 95%-os CI: 1,65, 6,09). Az ACQ-6 reagálók aránya a SINUS-52 vizsgálatban 46% volt a 2 hetente 300 mg dupilumab-csoportban az 52. héten, a placebónál megfigyelt 14%-hoz képest (esélyhányados 7,02; 95%-os CI: 3,10, 15,90).

A nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszer által kiváltott légúti betegségben (nonsteroidal antiinflammatory drug exacerbated respiratory disease, NSAID-ERD) szenvedő betegeknél a dupilumab hatásai az NPS-sel és az orrdugulással kapcsolatos elsődleges végpontokra és a sinus-CT-vizsgálati LMK-pontszámmal kapcsolatos, lényeges másodlagos végpontokra összhangban voltak a CRSwNPben szenvedő, teljes populációnál megfigyelt hatásokkal. Klinikai hatásosság prurigo nodularis (PN) esetében A prurigo nodularis (PN) fejlesztési program két, 24 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatból állt (PRIME és PRIME2), amiben 311, 18 éves vagy idősebb, közepesen súlyos vagy súlyos PN-ben – melyet súlyos viszketés (WI-NRS ≥7, a legsúlyosabb viszketés numerikus értékelő, 0-10 pontos skála [Worst Itching-Numerical Rating Scale] szerint) és legalább 20 nodularis laesio fennállásaként definiáltak – szenvedő beteg vett részt, akiknél a betegség vényköteles topicalis kezeléssel nem megfelelően volt kontrollált, vagy ha ezek alkalmazása nem volt javasolt. A PRIME és a PRIME2 vizsgálatban a dupilumabnak a viszketés javulására, valamint a PN laesiókra, a dermatológiai életminőségi indexre (DLQI), a kórházi szorongásra és depresszióra vonatkozó skálára (HADS), és a bőrfájdalomra gyakorolt hatását értékelték. Ebben a 2 vizsgálatban a betegek vagy 600 mg (2 db 300 mg-os injekció) subcutan alkalmazott dupilumabot kaptak az 1. napon, majd kéthetente 300 mg-ot a 24. hétig, vagy a megfelelő placebót. Ezekben a vizsgálatokban az átlagéletkor 49,5 év volt, a medián testtömeg 71,3 kg, a betegek 65,3%-a volt nő, 56,6%-a fehérbőrű, 6,1%-a feketebőrű, 34,1%-a pedig ázsiai. Kiinduláskor a WI-NRS átlagpontszám 8,5 volt, 66,3%-nál volt jelen 20–100 csomó (közepesen súlyos), 33,7%-nál pedig több mint 100 csomó (súlyos), 99,7% kapott korábban topicalis kezelést, 12,5% kapott korábban szisztémás kortikoszteroidokat, 20,6% kapott korábban szisztémás nem-szteroid immunszuppresszánsokat és 4,5% pedig gabapentinoidokat. A betegek 11%-a szedett stabil dózisban antidepresszánsokat a kiinduláskor, őket arra utasították, hogy tovább folytassák ezt a kezelést a vizsgálat alatt. 43,4%-uk anamnézisében szerepelt atopia (melyet az anamnézisben szereplő AD-ként, allergiás rhinitisként/rhinoconjunctivitisként, asthmaként vagy ételallergiaként definiáltak). A WI-NRS egy elemből áll, amit 0-tól („nincs viszketés”) 10-ig („az elképzelhető legrosszabb viszketés”) terjedő skálán értékeltek. A résztvevőket arra kérték, hogy az elmúlt 24 órában tapasztalt legsúlyosabb fokú viszketést értékeljék ezen a skálán. Az IGA PN-S (Investigator's Global Assessment PN-Stage, egy a prurigo nodularis stádiumot a vizsgáló általános megítélése szerint értékelő skála) a csomók hozzávetőleges számát méri egy 5 fokozatú, 0-tól (nem érintett) 4-ig (súlyos) terjedő skálán. Az elsődleges hatásossági végpont azon betegeknek az aránya volt, akiknél a WI-NRS pontszám javulása (csökkenése) ≥4 volt. A fő másodlagos végpontok közé tartozott a 0–1 IGA PN-S pontszámú (0–5 csomónak felel meg) betegek aránya. A PRIME és PRIME2 vizsgálat hatásossági eredményeit a 27. táblázat, illetve a 7. és a 8. ábra mutatja.

27. táblázat: Az elsődleges és a másodlagos végpontok eredményei a PRIME és a PRIME2

vizsgálatban

PRIME PRIME2

Placebo 300 mg Különbség Placebo 300 mg Különbség

(N=76) dupilumab (95%-os CI) (N=82) dupilumab (95%-os CI)

kéthetente Dupilumab vs. kéthetente Dupilumab vs.

(N=75) placebo (N=78) placebo

Azon betegeknek az aránya, akiknél 42,7% 42,6% a WI-NRS pontszám javulása 18,4% 60,0% (27,76; 57,72) 19,5% 57,7% (29,06; 56,08) (csökkenése) ≥4 volt a 24. héten a kiinduláshoz képest (elsődleges b végpont a PRIME vizsgálatban)

Azon betegeknek az aránya, akiknél 29,2% 16,8% a WI-NRS pontszám javulása a a a 15,8% 44,0% (14,49; 43,81) 22,0% 37,2% (2,34; 31,16) (csökkenése) ≥4 volt a 12. héten a kiinduláshoz képest (elsődleges b végpont a PRIME2 vizsgálatban) Azon betegek aránya, akiknél az 28,3% 30,8% IGA PN-S pontszám 0 vagy 1 volt a 18,4% 48,0% (13,41; 43,16) 15,9% 44,9% (16,37; 45,22) b

héten

Azon betegeknek az aránya, akiknél 29,6% 25,5% a WI-NRS pontszám javulása 9,2% 38,7% (16,42; 42,81) 8,5% 32,1% (13,09; 37,86) (csökkenése) ≥4 volt a 24. héten a kiinduláshoz képest és akiknél az IGA PN-S pontszám 0 vagy 1 volt a b

héten

A WI NRS pontszám %-os -22,22 (5,74) -48,89 (5,61) -26,67 -36,18 -59,34 (6,39) -23,16 változása a kiinduláshoz képest a (-38,44; - (6,21) (-33,81; -12,51_

héten (SE) 14,90)

A DLQI változása a kiinduláshoz -5,77 (1,05) -11,97 (1,02) -6,19 -6,77 (1,18) -13,16 (1,21) -6,39 képest a 24. héten (SE) (-8,34; -4,05) (-8,42; -4,36) A bőrfájdalomra vonatkozó NRS -2,16 (0,44) -4,33 (0,43) -2,17 -2,74 (0,51) -4,35 (0,53) -1,61 változása a kiinduláshiz képest a 24. (-3,07; -1,28) (-2,49; -0,73) c héten (SE) A HADS változása a kiinduláshoz -2,02 (0,94) -4,62 (0,93) -2,60 -2,59 (1,03) -5,55 (1,06) -2,96

c képest a 24. héten (SE) (-4,52; -0,67) (-4,73; -1,19)

a A PRIME vizsgálatban nem végeztek multiplicitás-korrekciót b A korábban kiegészítő kezelést kapó alanyokat vagy akiknél ez az adat hiányzott, nem reagálónak tekintették. c A korábban kiegészítő kezelést kapó alanyoknál vagy akiknél hatástalanság miatt leállították a kezelést, a hiányzó adatokat az alanyok által megadott legrosszabb értékkel pótolták; az egyéb hiányzó adatokat többszörös imputációval (multiple imputation) adták meg. SE=másodlagos végpont (secondary endpoint) A WI-NRS pontszám kiinduláshoz képest történt változására gyakorolt hatás kezdetének azt az időpontot tekintették, amikor a napi WI-NRS pontszámok heti átlagára vonatkozó különbség a placebóhoz képest először lett és maradt szignifikáns (nominális p-érték <0,05). Ez a PRIME vizsgálatban a 3. héten (7a. ábra) a PRIME2 vizsgálatban pedig a 4. héten (7b. ábra) következett be.

7. ábra: A WI-NRS pontszámra vonatkozó LS átlag százalékos változása a kiinduláshoz képest a

24. hétig a PRIME és a PRIME2 vizsgálatban

7a. ábra PRIME 7b. ábra PRIME2

A betegek nagyobb arányánál következett be a WI-NRS pontszám ≥4 pontos javulása (csökkenése) a dupilumab-csoportban a placebóhoz képest a PRIME vizsgálatban a 4. hétre (8a. ábra, nominális pérték<0,007), a PRIME2 vizsgálatban pedig a 11. hétre (8b. ábra, nominális p-érték<0,013); ez a különbség a kezelési időszakban végig szignifikáns maradt.

8. ábra: Az idő múlásával a WI-NRS pontszám ≥4 pontos javulását mutató betegek aránya a

PRIME és a PRIME2 vizsgálatban

8a. ábra PRIME 8b. ábra PRIME2

A kezelés hatásai a PRIME és PRIME2 vizsgálatok alcsoportjaiban (életkor, nem, atopia megléte vagy hiánya az anamnézisben, illetve bázisterápia, az immunszuppresszív gyógyszereket is beleértve) összhangban voltak a teljes vizsgálati populáció eredményeivel. A kezelés 24 hét utáni abbahagyását követő 12 hetes utánkövetési időszak alatt a jelek és tünetek visszatérését figyelték meg. Klinikai hatásosság eosinophil oesophagitisben (EoE) EoE-ben szenvedő felnőttek és 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermek és serdülők Az eosinophil oesophagitis (EoE) fejlesztési program egy háromrészes, legfeljebb 52 hetes protokollt (TREET vizsgálat) tartalmazott, amely két külön randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus, placebokontrollos, 24 hetes vizsgálatból (TREET vizsgálat A és B rész) és ezt követően egy, aktiv kezeléssel végzett, 28 hetes kiterjesztett vizsgálatból állt (TREET vizsgálat C rész), amelyeket felnőtt és 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermek és serdülő betegeknél végeztek. 40 kgnál kisebb testtömegű betegek nem vehettek részt a vizsgálatban. A TREET vizsgálat A és B részében is olyan betegek vehettek részt, akiknél a konvencionális gyógyszeres kezelés (protonpumpagátló) nem volt sikeres; a vizsgálatba való bevonás előtt 74%-uk részesült egyéb konvencionális gyógyszeres kezelésben (orálisan alkalmazott topicalis kortikoszteroidok). A TREET vizsgálat B részében, a betegek 49%-ánál nem volt megfelelően kontrollált a betegség, vagy pedig nem tolerálták az orálisan alkalmazott topicalis kortikoszteroid kezelést vagy az ellenjavallt volt. Mindkét részben a betegek intraepithelialis eosinophil granulocytaszámának el kellett érnie vagy meg kellett haladnia a 15 eosinophil/nagy nagyítású látótér (eos/hpf) értéket egy, a szűrés előtti vagy alatti, legalább 8 hetes nagy dózisú protonpumpagátló (proton pump inhibitor, PPI) kezelést követően, a dysphagia tünet kérdőív (Dysphagia Symptom Questionnaire, DSQ) pontszámuk pedig ≥10 kellett, hogy legyen egy 0– 84 pontos skálán. A betegeket a szűrővizitkori életkoruk (12–betöltött 18 év alatti vs. 18 éves vagy idősebb) és a randomizációkori PPI-alkalmazás alapján rétegezték. A TREET vizsgálat A részét folytatták le először. A TREET vizsgálat B részét akkor nyitották meg, amikor a betegek beválasztását a TREET vizsgálat A részébe már lezárták. Az A és B rész 24 hetes, kettős vak kezelési időszakát befejező betegeknek lehetőségük volt részt venni egy 28 hetes, aktív kezelést alkalmazó, kiterjesztett vizsgálatban (TREET vizsgálat C rész).

Az A részben összesen 81 beteget – 61 felnőttet és 20, 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeket és serdülőt randomizáltak, akik hetente 300 mg dupilumabot (N=42) vagy placebót (N=39) kaptak. A B részben összesen 240 beteget – 161 felnőttet és 79, 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeket és serdülőt – randomizáltak, akik hetente 300 mg duplimabot (N=80), kéthetente 300 mg dupilumabot (N=81; a kéthetente 300 mg adagolási rend nincs engedélyezve EoE kezelésére), vagy placebót (N=79) kaptak. A C részben minden, korábban az A részben részt vevő beteg hetente 300 mg duplimabot kapott (N=77). A korábban a B részben részt vevő betegek közül 111 beteg kapott hetente 300 mg dupilumabot a C részben. Szisztémás, vagy orálisan alkalmazott topicalis kortikoszteroiddal végzett kiegészítő kezelés vagy sürgősségi nyelőcsőtágítás a vizsgálóorvos döntése szerint megengedett volt a vizsgálat alatt. Az A részben részt vevő betegek 74,1%-ának anamnézisében szerepelt orálisan alkalmazott topicalis kortikoszteroidok alkalmazása az EoE kezelésére, és 43,2%-uk anamnézisében szerepelt nyelőcsőtágítás. A B részben részt vevő betegek 73,3%-ának anamnézisében szerepelt orálisan alkalmazott topicalis kortikoszteroidok alkalmazása az EoE kezelésére, és 35,4%-uk anamnézisében szerepelt nyelőcsőtágítás. Az elsődleges kompozit hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a szövettani remissziót – amelyet a 24 héten mért ≤6 eos/hpf nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsértékként definiáltak – elérő betegek aránya, illetve a betegek által jelentett DSQ pontszám kiinduláshoz képest a 24. hétre történő abszolút változása volt. A másodlagos végpontok közé az alábbiak kiinduláshoz képesti változása tartozott: a nyelőcső intraepitheliális eosinophil-szám csúcsértékének (eos/hpf) százalékos változása a kiinduláshoz képest, az EoE osztályozási átlag pontszám (mean grade score) abszolút változása az EoE szövettani pontozási rendszerből (EoEHSS, Histology Scoring System), a stádium átlagpontszám (Mean Stage Score) abszolút változása a EoEHSS-ből, az EoE-re vonatkozó endoszkópos referenciapontszám (Endoscopic Reference Score, EREFS) abszolút változása, és azon betegek aránya, akiknél a nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsértéke <15 eos/hpf volt. A TREET vizsgálat A és B részében résztvevő betegek demográfiai és kiindulási adatait a 28. táblázat mutatja.

28. táblázat: Demográfiai és kiindulási adatok (TREET vizsgálat A és B rész)

Paraméter TREET A rész TREET B rész

(N=81) (N=240)

Kor (év), átlag (SD) 31,5 (14,3) 28,1 (13,1) % férfi 60,5 63,8 % fehérbőrű 96,3 90,4 Testtömeg (kg), átlag (SD) 77,8 (21,0) 76,2 (20,6)

2 BMI (kg/m ), átlag (SD) 26,1 (6,3) 25,7 (6,2) EoE fennállásának ideje (év), átlag (SD) 5,01 (4,3) 5,57 (4,8) Korábbi, orálisan alkalmazott topicalis kortikoszteroid 74,1 73,3 kezelés (%)

Korábbi nyelőcsőtágítás (%)	43,2	35,4
PPI kezelés a randomizáláskor (%)	67,9	72,5
Eliminációs diéta a szűréskor (%)	40,7	37,1

a DSQ (0-84), átlag (SD) 33,6 (12,4) 36,7 (11,2) Intraepithelialis eosinophil-szám csúcsérték 3 területen, 89,3 (48,3) 87,1 (45,8) átlag (SD) Intraepithelialis eosinophil-szám átlagérték 3 területen, 64,3 (37,6) 60,5 (32,9) átlag (SD)

a EoEHSS osztályozási átlag pontszám [0-3 ], átlag (SD) 1,3 (0,4) 1,3 (0,4)

a EoEHSS stádium átlagpontszám [0-3 ], átlag (SD) 1,3 (0,4) 1,3 (0,3)

a EREFS összpontszám [0-18 ], átlag (SD) 6,3 (2,8) 7,2 (3,2) a A magasabb pontszámok súlyosabb betegséget jeleznek SD = szórás (standard deviation)

A TREET vizsgálat A és B részének eredményeit a 29. táblázat mutatja.

29. táblázat: A dupilumab hatásossági eredményei a 24. héten, EoE-ben szenvedő, 12 éves vagy idősebb

betegeknél (TREET vizsgálat A és B rész)

TREET A rész TREET B rész

Dupilumab Placebo Különbség a Dupilumab Placebo Különbség a

300 mg placebóhoz 300 mg placebóhoz

hetente képest hetente képest

d d

N=39 (95%-os CI) N=79 (95%-os CI)

N=42 N=80

Elsődleges kompozit végpontok

Szövettani remissziót elérő betegek aránya (nyelőcső 25 2 55.3 47 5 53,5 intraepithelialis eosinophil-szám (59,5) (5,1) (39,58, 71,04) (58,8) (6,3) (41,20; 65,79) csúcsérték: ≤6 eos/hpf), n (%) DSQ pontszám abszolút -21,92 -9,60 -12,32 -23,78 -13,86 -9,92 változása a kiinduláshoz képest (2,53) (2,79) (-19,11; -5,54) (1,86) (1,91) (-14,81; -5,02) a (0-84 ), LS átlag (SE)

Másodlagos végpontok

Nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsérték %-os -71,24 -2,98 -68,26 -80,24 8,38 -88,62 változása a kiinduláshoz képest, (6,95) (7,60) (-86,90; -49,62) (8,34) (10,09) (-112,19; 65,05) LS átlag (SE) EoEHSS osztályozási átlag pontszám abszolút változása a -0,76 -0,00 -0,76 -0,83 -0,15 -0,682 b (0,06) (0,06) (-0,91; -0,61) (0,04) (0,05) (-0,79; -0,57) kiinduláshoz képest (0-3 ), LS átlag (SE) EoEHSS stádium átlag pontszám abszolút változása a -0,75 -0,01 -0,74 -0,80 -0,13 -0,672 b (0,06) (0,06) (-0,88; -0,60) (0,04) (0,04) (-0,78; -0,57) kiinduláshoz képest (0-3 ), LS átlag (SE) EoE-EREFS abszolút változása a -0,3 c -3,2 -2,9 -4,5 -0,6 -3,8 kiinduláshoz képest (0-18 ), LS (0,41) (0,41) (-3,91; -1,84) (0,36) (0,38) (-4,77; -2,93) átlag (SE) <15 eos/hpf nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám 27 3 57 66 6 74,9 csúcsértéket elérő betegek (64,3) (7,7) (41,69; 73,33) (82,5) (7,6) (64,25; 85,5) aránya, n (%) a A kéthetes DSQ összpontszámok 0–84 között vannak; a magasabb értékek gyakoribb és súlyosabb dysphagiát jeleznek b Az EoEHSS pontszámok 0–3 között vannak; a magasabb értékek súlyosabb és kiterjedtebb szövettani eltéréseket jeleznek c Az EoE-EREFS összpontszámok 0–18 között vannak; a magasabb értékek súlyosabb gyulladást és nagyobb fokú remodellinget jeleznek az endoszkópos vizsgálati eredményekben d LS átlagos különbség a folytonos végpontok esetében és az arányok abszolút különbsége a kategorikus végpontok esetében A korábban orálisan alkalmazott topicalis kortikoszteroid kezelést kapó betegek alcsoportjában, és azoknál, akiknél nem volt megfelelően kontrollált a betegség, vagy pedig nem tolerálták az orálisan alkalmazott topicalis kortikoszteroid kezelést vagy az ellenjavallt volt, az elsődleges kompozit végpontok és a fő másodlagos végpontok hatásossági eredményei összhangban voltak a teljes populáció eredményeivel. Az A és B részben, a dupilumabra randomizált betegek nagyobb aránya ért el szövettani remissziót (nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsérték: ≤6 eos/hpf) a placebóval összehasonlítva. A vizsgálat A és B részében a 24 hetes kezelés után szövettani remissziót mutató betegek aránya

megmaradt 52 héten át a vizsgálat C részében. Ugyanígy, az egyéb szövettani és endoszkópos vizsgálati eredmények javulása is megmaradt 52 héten át. A dupilumab-kezelés hatására a DSQ pontszám LS átlagos változása is szignifikánsan javult a placebóval összehasonlítva, már a 4. héten is, és ez 24 héten át meg is maradt. A vizsgálat C részének hatásossági eredményei hasonlóak voltak az A és B rész hatásossági eredményeihez, a DSQ folyamatosan javult 52 hétig (TREET vizsgálat A és C rész 9. ábra, TREET vizsgálat B és C rész

ábra).

9. ábra: A DSQ pontszámra vonatkozó LS átlagos változása a kiinduláshoz képest, az idő

függvényében, 12 éves vagy idősebb, EoE-ben szenvedő betegeknél (TREET vizsgálat A és C

rész)

10. ábra: A DSQ pontszám átlagos változása a kiinduláshoz képest, az idő függvényében, 12 éves

vagy idősebb, EoE-ben szenvedő betegeknél (TREET vizsgálat B és C rész)

A DSQ összpontszám javulásával összhangban a TREET vizsgálat A és B részében, a dysphagia okozta fájdalom (DSQ fájdalom pontszám, pain score), az egészséggel összefüggő életminőség (EoE- IQ), és az egyéb, nem dysphagiás tünetek (EoE-SQ) gyakoriságának nominálisan szignifikáns javulását figyelték meg a 24. héten a placebóval összehasonlítva. EoE-ben szenvedő 1 éves vagy idősebb és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek A dupilumab hatásosságát és biztonságosságát EoE-ben szenvedő 1 éves vagy idősebb és betöltött 12 éves kor közötti gyermeknél egy 2 részből álló, 52 hetes vizsgálatban értékelték (EoE KIDS A és B rész). A vizsgálatban olyan betegek vehettek részt, akiknél a konvencionális gyógyszeres kezelés (protonpumpagátló) nem volt sikeres. A vizsgálatba való bevonás előtt 77,5%-uk részesült egyéb konvencionális gyógyszeres kezelésben (orálisan alkalmazott topicalis kortikoszteroidok), a betegek 53,5%-ánál nem volt megfelelően kontrollált a betegség, vagy pedig nem tolerálták az orálisan alkalmazott topicalis kortikoszteroid kezelést vagy az ellenjavallt volt. A bevont betegek intraepithelialis eosinophil granulocytaszámának el kellett érnie vagy meg kellett haladnia a 15 eosinophil/nagy nagyítású látótér (eos/hpf) értéket egy, a szűrés előtti vagy alatti protonpumpagátló (proton pump inhibitor, PPI) kezelés ellenére, valamint az anamnézisükben szerepelnie kellett az EoE jeleinek és tüneteinek. Az A rész egy 16 hetes, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálat volt. A B rész pedig egy aktív kezeléssel végzett kiterjesztett időszak, amelyben a dupilumab kezelési protokollt további 36 hétig értékelték. Az A részben a dupilumabot értékelték a megfelelő placebóval szemben a testtömeg alapján meghatározott adagolási rendek szerint (≥5 – <15 kg [100 mg kéthetente], ≥15 – <30 kg [200 mg kéthetente] és ≥30 – <60 kg [300 mg kéthetente]). A dupilumab 1 éves vagy idősebb és betöltött 12 éves kor közötti, ≥40 kg testtömegű gyermekeknél kiválasztott ajánlott adagolási rendjét (300 mg kéthetente) populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációk alapján állapították meg úgy, hogy az expozíciók megfeleljenek azoknak a hetente 300 mg dózist kapó, EoE-ben szenvedő felnőtteknek és 12 éves és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknek és serdülőknek az expozícióinak, akiknél szövettani és tüneti hatásosságot figyeltek meg (lásd 5.1 és 5.2 pont). Összesen 71 beteg vett részt a vizsgálat A részében. Az átlagéletkor 7 év (tartomány 1–<12 év) volt, a testtömeg mediánja pedig 24,8 kg. A résztvevők 74,6%-a férfi volt, 87,3%-a fehérbőrű, 9,9%-a feketebőrű, 1,4%-a pedig ázsiai. Az A részben részt vevő betegek közül 55 beteg folytatta a vizsgálatot a B részben. Az elsődleges hatásossági végpont az A részben a szövettani remissziót – amelyet a 16 héten mért ≤6 eos/hpf nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsértékként definiáltak – elérő betegek aránya. A másodlagos végpontok közé tartozott a ≤15 eos/hpf nyelőcső intraepithelialis eosinophilszám csúcsértéket elérő betegek aránya és a következők változása a kiinduláshoz képest: a nyelőcső intraepitheliális eosinophil-szám csúcsérték (eos/hpf); az EoE osztályozási átlag pontszám (mean grade score) abszolút változása az EoE szövettani pontozási rendszerből (EoEHSS, Histology Scoring System); a stádium átlagpontszám (Mean Stage Score) abszolút változása az EoEHSS-ből; valamint az EoE-re vonatkozó endoszkópos referenciapontszám (Endoscopic Reference Score, EREFS) abszolút változása. Az EoE jeleire gyakorolt hatást a megfigyelő által jelentett kimenetelek alapján mérték. Azoknak a napoknak az arányát, amikor jelen volt az EoE egy vagy több jele, a gondozók által kitöltött, gyermekeknél jelentkező EoE jeleire/tüneteire vonatkozó kérdőív (PESQ-C kérdőív, Paediatric EoE Sign/Symptom Questionnaire-Caregiver) alapján értékelték, az EoE jeleinek gyakoriságát és súlyosságát pedig a gyermekkori eosinophil oesophagitis tüneteket értékelő pontszám (Paediatric Eosinophilic Esophagitis Symptom Score, PEESS) alapján értékelték. Az A rész hatásossági eredményeit a 30. táblázat mutatja, valamint lásd lentebb.

30. táblázat: A dupilumab hatásossági eredményei a 16. héten, EoE-ben szenvedő, 1 éves vagy

idősebb és betöltött 12 év közötti betegeknél (EoE KIDS vizsgálat A)

a Placebo Különbség a

Dupilumab

N=34 placebóhoz képest

N=37

(95%-os CI)

Elsődleges végpont

Szövettani remissziót elérő alanyok aránya (nyelőcső 25 1 64,5 intraepithelialis eosinophil-szám (67,6) (2,9) (48,19; 80,85) b csúcsérték: ≤6 eos/hpf), n (%)

Másodlagos végpontok

<15 eos/hpf nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám 31 1 81 csúcsértéket elérő alanyok (83,8) (2,9) (68,07; 94,10) b aránya, n (%) Nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsérték -86,09 20,98 -107,07 (eos/hpf) %-os változása a (11,84) (12,23) (-139,25; -74,90) c kiinduláshoz képest, LS átlag (SE) EoE osztályozási átlag pontszám (mean grade score) abszolút d változása (0-3 ) a kiinduláshoz -0,879 0,023 -0,902 képest az EoE szövettani (0,05) (0,05) (-1,03; -0,77) pontozási rendszerből (EoEHSS), LS átlag (SE) Stádium átlagpontszám (Mean Stage Score) abszolút változása -0,835 0,048 -0,883 d (0-3 ) a kiinduláshoz képest az (0,05) (0,05) (-1,01; -0,76) EoEHSS-ből, LS átlag (SE) EoE-re vonatkozó endoszkópos referenciapontszám (Endoscopic e -3,5 0,3 -3,8 Reference Score, EREFS) (0-18 ) (0,42) (0,45) (-4;94; -2,63) abszolút változása a kiinduláshoz képest, LS átlag (SE) a A DUPIXENT-et testtömeg alapján meghatározott dózisoknál értékelték: ≥5 – <15 kg (kéthetente 100 mg), ≥15

<30 kg (kéthetente 200 mg), and ≥30 – <60 kg (kéthetente 300 mg).

b A szövettani remisszió tekintetében a %-ok közötti különbségeket Mantel–Haenszel-módszerrel becsülték meg, a kiindulási testtömeg alapján meghatározott csoportokra (≥5 – <15 kg, ≥15 – <30 kg, and ≥30 – <60 kg) korrigálva. c Az abszolút változás különbségeit és a %-os változás különbségeit az ANCOVA modellel becsülték meg, kovariánsként alkalmazva a kiindulási értékeket és rögzített faktorként alkalmazva a kezelés és a kiindulási testtömeg alapján rétegezett csoportokat (≥5 – <15 kg, ≥15 – <30 kg, and ≥30 – <60 kg). d Az EoEHSS pontszámok 0–3 között vannak; a magasabb értékek súlyosabb és kiterjedtebb szövettani eltéréseket jeleznek. e Az EoE-EREFS összpontszámok 0–18 között vannak; a magasabb értékek súlyosabb gyulladást és nagyobb fokú remodellinget jeleznek az endoszkópos vizsgálati eredményekben. Az A részben, a dupilumabra randomizált betegek nagyobb aránya ért el szövettani remissziót (nyelőcső intraepithelialis eosinophil-szám csúcsérték: ≤6 eos/hpf) a placebóval összehasonlítva. A vizsgálat A részében a 16 hetes kezelés után szövettani remissziót mutató betegek aránya megmaradt 52 héten át a vizsgálat B részében. Az A részben a 16 hetes dupilumab-kezelés után számszerű javulást figyeltek meg azoknak a napoknak az arányában, amikor jelen volt az EoE egy vagy több jele (PESQ-C), amely javulás megmaradt 52 héten át a vizsgálat B részében.

Az A részben a 16 hetes kezelés után nominálisan szignifikáns javulást figyeltek meg az EoE jeleinek gyakoriságában és súlyosságában (PEES-Caregiver); ezt nem értékelték a vizsgálat B részében. Klinikai hatásosság krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) A krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) fejlesztési program 2 randomizált, kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos, placebokontrollos, 52 hetes kezelési időtartamú vizsgálatból állt (BOREAS és NOTUS), amibe összesen 1874, COPD-ben szenvedő olyan felnőtt beteget vontak be, akiknél a dupilumab kiegészítő fenntartó kezelésként történő alkalmazását értékelték. Mindkét vizsgálatba diagnosztizált COPD-ben szenvedő olyan betegeket vontak be, akiknél a szűréskor közepesen súlyos vagy súlyos fokú légáramlás-csökkenés (bronchodilatátor alkalmazása utáni FEV1/FVC hányados <0,7 és a bronchodilatátor alkalmazása utáni várt FEV1 30-70%), a megelőző egy évben legalább 3 hónapig tartó krónikus produktív köhögés, és 300 sejt/µl-es minimális eosinophilszám állt fenn. A betegeket nem kontrolláltnak tekintették, ha az MRC (Medical Research Council) dyspnoéra vonatkozó kérdőíven ≥ 2 pontszámot értek el (tartomány 0-4), és ha hosszú hatású muszkarinreceptor-antagonistával (LAMA), hosszú hatású béta2-agonistával (LABA), és inhalációs kortikoszteroiddal (ICS) végzett, hármas fenntartó kezelés ellenére az anamnézisükben legalább 2 közepesen súlyos vagy 1 súlyos exacerbatio szerepelt a megelőző 1 évben. Amennyiben az ICS nem volt megfelelő, a betegek kaphattak LAMA-ból és LABA-ból álló fenntartó kezelést. Az execerbatio definíció szerint közepesen súlyos volt, ha szisztémás kortikoszteroid- és/vagy antibiotikum-kezelésre volt szükség és súlyos volt, ha kórházi felvételre vagy több mint 24 órás, sürgősségi osztályon történő megfigyelésre volt szükség. A betegeket mindkét vizsgálatban 52 hétig tartó, kéthetente 300 mg dupilumab-kezelésre vagy placebóra randomizálták, a fenntartó bázisterápiájuk mellett. Az elsődleges végpont mindkét vizsgálatban a közepesen súlyos vagy súlyos COPD-exacerbatiók évesített aránya volt az 52 hetes kezelési időszakban. A másodlagos végpontok között szerepelt a bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 változása a kiinduláshoz képest a teljes populációban és a ≥ 20 ppb-s kiindulási FeNO-val rendelkező betegek alcsoportjában a 12. és az 52. héten, a Szent György Légzőszervi Kérdőív (St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ) összpontszámának változása a kiinduláshoz képest az 52. héten, és a közepesen súlyos vagy súlyos COPD execarbatiók évesített aránya a ≥ 20 ppb-s kiindulási FeNO-val rendelkező betegek alcsoportjában az 52 hetes kezelési időszakban. A BOREAS és a NOTUS vizsgálat demográfiai és kiindulási adatait a 31. táblázat mutatja.

31. táblázat: Demográfiai és kiindulási adatok (BOREAS és NOTUS)

BOREAS NOTUS

Paraméter

(N = 939) (N = 935)

Átlagéletkor (év) (± SD) 65,1 (8,1) 65,0 (8,3)

Férfi (%) 66,0 67,6

c Fehérbőrű (%) 84,1 89,6

Dohányzás az anamnézisben, átlag (doboz/év) 40,48 (23,35) 40,3 (27,2) (± SD) Jelenleg dohányzók (%) 30 29,5 Emphysema (%) 32,6 30,4 COPD fennállásának átlagos időtartama (év) 8,8 (6,0) 9,3 (6,4) (± SD) a b Közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók 2,3 (1,0) 2,1 (0,9) átlagos száma az előző évben (± SD) b Súlyos exacerbatiók átlagos száma az előző évben 0,3 (0,7) 0,3 (0,6) (± SD)

A randomizáláskor alkalmazott COPD- 97,6 98,8 bázisterápia: ICS/LAMA/LABA (%) Bronchodilatátor alkalmazása utáni átlag 0,49 (0,12) 0,50 (0,12) FEV1/FVC hányados (± SD) Bronchodilatátor alkalmazása előtti átlag FEV1 (L) 1,30 (0,46) 1,36 (0,50) (± SD) Bronchodilatátor alkalmazása utáni átlag FEV1 (L) 1,40 (0,47) 1,45 (0,49) (± SD) Bronchodilatátor alkalmazása utáni várt FEV1 átlag 50,6 (13,1) 50,1 (12,6) százaléka (%) (± SD) Bronchodilatátor alkalmazása utáni várt FEV1 átlag 467 (49,7) 478 (51,3) százaléka <50% (%) (± SD) Átlag SGRQ összpontszám (± SD) 48,42 (17,42) 51,5 (17,0)

Átlag E-RS:COPD [összpontszám] (± SD)	12,9 (7,1)	13,3 (7,0)
Átlag BODE index pontszám (± SD)	4,06 (1,66)	4,0 (1,6)
Átlag FeNO ppb (± SD)	24,3 (22,4)	24,6 (26,0)
Átlag kiindulási eosinophil-szám (sejt/µl) (± SD)	401 (298)	407 (336)

Kiindulási eosinophil-szám medián értéke (sejt/µl) 340 (240-460) 330 (220-460) (Q1-Q3) ICS = inhalációs kortikoszteroid; LAMA = hosszú hatású muszkarinreceptor-antagonista; LABA = hosszú hatású béta2-agonista, FEV1 = erőltetett kilégzési másodperctérfogat; FVC = erőltetett kilégzési vitálkapacitás; FeNO = kilégzett nitrogén-monoxid-frakció; BODE = testtömegindex (body-mass index, BMI), légúti obstrukció mértéke, dyspnoe mértéke, fizikai teljesítőképesség (terhelhetőség, exercise capacity) a Szisztémás kortikoszteroiddal és/vagy antibiotikummal kezelt exacerbatiók b Kórházi felvételt vagy sürgősségi ellátóhelyen történő több mint 24 órás megfigyelést igénylő exacerbatiók c A BOREAS vizsgálatban résztvevők 0,5%-a feketebőrű volt, 14,3%-a pedig ázsiai származású. A NOTUS vizsgálatban résztvevők 1,3%-a feketebőrű volt 1,1%-a pedig ázsiai származású. Exacerbatiók A duplimab, fenntartó bázisterápia mellett kiegészítő kezelésként alkalmazva, a placebóhoz képest mindkét vizsgálatban statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette a közepesen súlyos vagy súlyos COPD-exacerbatiók évesített arányát (lásd 32. táblázat).

a b

32. táblázat: A közepesen súlyos vagy súlyos COPD-exacerbatiók évesített aránya a BOREAS

és a NOTUS vizsgálatban

Az

exacerbartiók

Arányhányados

arányának

Kezelés Arány a placebóhoz

Vizsgálat %-os

(N) (exacerbatio/év) képest

csökkenése a

(95%-os CI)

placebóhoz

képest

a b Elsődleges végpont: Közepesen súlyos vagy súlyos COPD-exacerbatiók

300 mg

dupilumab 0,705

0,78 c BOREAS kéthetente (0,581, 0,857) 30% (N=468)

Placebo 1,10 (N=471)

300 mg

dupilumab 0,664

0,86 34% d NOTUS kéthetente (0,535, 0,823) (N=470) Placebo 1,30 (N=465) e b Az elsődleges végpont összesített komponense : súlyos COPD-exacerbatiók

Dupilumab

0,674 300 mg Q2W 0,08 33% BOREAS és (0,438-1,037) (N=938)

NOTUS

Placebo 0,12 (N=936) a Szisztémás kortikoszteroiddal és/vagy antibiotikummal kezelt exacerbatiók b Kórházi felvételt vagy sürgősségi ellátóhelyen történő több mint 24 órás megfigyelést igénylő, vagy halálos kimenetelű exacerbatiók c p-érték = 0,0005 d p-érték = 0,0002 e Az elsődleges végpont komponenseinek elemzése során nem történt multiplicitás-korrekció A közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók kumulatív számának 52 hét alatt megfigyelt átlaga alacsonyabb volt a dupilumabbal kezelt betegek csoportjában, a placebóval összehasonlítva, mindkét vizsgálatban (lást 11a. és 11b. ábra).

11. ábra: A közepesen súlyos vagy súlyos COPD-exacerbatiók számának 52 hét alatt megfigyelt

összesített átlaga a BOREAS és NOTUS vizsgálatban

11a. ábra BOREAS 11b. ábra NOTUS

Az első közepesen súlyos vagy súlyos COPD-exacerbatio jelentkezéséig eltelt idő hosszabb volt a dupilumabbal kezelt betegeknél a placebót kapókhoz képest a BOREAS (RH: 0,803; 95%-os CI: 0,658; 0,980) és a NOTUS (RH: 0,71; 95%-os CI: 0,57; 0,889) vizsgálatban. A magasabb kiindulási FeNO-val (≥ 20 ppb) rendelkező betegek (N=383) alcsoportelemzése azt mutatta, hogy a dupilumab-kezelés statisztikailag szignifikánsan csökkentette a közepesen súlyos vagy súlyos COPD-exacerbatiók évesített arányát a placebóval összehasonlítva a BOREAS vizsgálatban (arányhányados: 0,625; 95%-os CI: 0,45; 0,869; p=0,005). A NOTUS vizsgálatban a magasabb kiindulási FeNO-val (≥ 20 ppb) rendelkező betegek (N=355) alcsoportjában a dupilumab-kezelés nominálisan szignifikánsan csökkentette a közepesen súlyos vagy súlyos COPD-exacerbatiók évesített arányát a placebóval összehasonlítva (arányhányados: 0,471; 95%-os CI: 0,328; 0,675; p<0,0001). A közepesen súlyos és súlyos exacerbatiók évesített arányának csökkenését figyelték meg minden előre meghatározott alcsoportban, ideértve az alábbiak alapján meghatározott alcsopotokat: kor, nem, rassz, dohányzási státusz, eosinophil-szám a vérben, exacerbatiók száma az előző évben (≤2, 3, és ≥4), nagy dózisú ICS alkalmazása kiinduláskor, bronchodilatátor alkalmazása utáni várt FEV1 % a kiinduláskor

(<50%, ≥50%). Az emphysemában szenvedő betegeknél jelentkező közepesen súlyos vagy súlyos exacerbatiók gyakoriságának csökkenése hasonló volt a teljes populációval összehasonlítva. Tüdőfunkció Mindkét vizsgálatban a bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg a 12. és az 52. héten a dupilumab mellett a placebóval összehasonlítva (amikor a dupilumabot fenntartó bázisterápia mellett alkalmazták; lásd 33. táblázat). A dupilumabbal kezelt betegeknél a tüdőfunkció (bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 LS átlagos változása a kiinduláshoz képest) nagyobb mértékben javult a placebót kapókhoz képest már a 2. (BOREAS) (első értékelés) és a 4. héten (NOTUS), és ez tartósan fennmaradt az 52. hétig (lásd 12a. és 12b. ábra). A BOREAS vizsgálatban gyorsan javult a bronchodilatátor alkalmazása utáni FEV1, a bronchodilatátor alkalmazása utáni FEV1/FVC hányados, a bronchodilatátor alkalmazása előtti FVC a dupilumabkezelés során a placebóval összehasonlítva már a 2. héten (első értékelés) és ez tartós maradt 52. hétig. A NOTUS vizsgálatban gyorsan javult a bronchodilatátor alkalmazása utáni FEV1 már a 8. héten, a bronchodilatátor alkalmazása utáni FEV1/FVC hányados pedig már a 2. héten a dupilumab-kezelés során a placebóval összehasonlítva, és ez tartósan fennmaradt 52. hétig.

33. táblázat: A tüdőfunkcióra vonatkozó elsődleges végpontok átlagos változása a kiinduláshoz

képest a BOREAS és a NOTUS vizsgálatban

BOREAS NOTUS

Dupiluma Placebo A dupilumab Dupiluma Placebo A dupilumab

b (N=471) és a placebo b (N=465) és a placebo

(N=468) közötti (N=470) közötti

különbség különbség

(95%-os CI)o (95%-os CI)

Bronchodilatátor alkalmazása 0,160 0,077 0,083 0,139 0,057 0,082 (0,040a f előtti FEV1 változása a (0,018) (0,018) (0,042-0,125) (0,017) (0,017) 0,124) kiindulási értékhez képest a

héten, LS átlag (SE)

Bronchodilatátor alkalmazása 0,153 0,070 0,083 0,115 0,054 0,062 b g előtti FEV1 változása a (0,019) (0,019) (0,038-0,128) (0,021) (0,020) (0,011-0,113) kiindulási értékhez képest az k

héten, LS átlag (SE)

Bronchodilatátor alkalmazása 0,156 0,084 0,072 0,136 0,064 0,072 (0,023h c (0,020) (0,020) 0,121) utáni FEV1 változása a (0,018) (0,018) (0,030-0,115) kiindulási értékhez képest a

héten, LS átlag (SE)

Bronchodilatátor alkalmazása 0,037 0,023 0,014 0,030 0,013 0,017 (0,006d i utáni FEV1/FVC hányados (0,004) (0,004) (0,005-0,023) (0,004) (0,004) 0,028) változása a kiindulási értékhez képest a 12. héten, LS átlag (SE) Bronchodilatátor alkalmazása 0,098 0,029 0,069 0,083 0,018 0,066 (0,005e j előtti FVC változása a (0,022) (0,022) (0,016-0,121) (0,024) (0,024) 0,126) kiindulási értékhez képest a

héten, LS átlag (SE)

LS = legkisebb négyzetek, SE = standard hiba, FEV1 = erőltetett kilégzési másodperctérfogat, FVC = erőltetett kilégzési vitálkapacitás a b p-érték < 0,0001; p-érték = 0,0003 (multiplicitás-korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) c d e névleges p-érték = 0,0010; névleges p-érték = 0,0016; névleges p-érték = 0,0103

f g p-érték=0,0001; p-érték=0,0182 (multiplicitás-korrekció után mindegyik érték statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) h i j névleges p-érték =0,0042; névleges p-érték =0,0020; névleges p-érték =0,0327 k A bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 változásával kapcsolatos hatásossági adatok a kiindulási értékhez képest az 52. héten a 935 beteg közül 721 olyan betegtől származnak, akik teljesítették az 52 hetes kezelési időszakot, vagy az adatelemzés ideje alatt léptek ki a vizsgálatból.

12 ábra: A bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 (L) átlagos változása a kiindulási értékhez

a

képest az idő függvényében a BOREAS és a NOTUS vizsgálatban

12a. ábra BOREAS 12b. ábra NOTUS

a A bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 kiindulási értékhez viszonyított változásával kapcsolatos hatásossági adatok az idő függvényében, melyek a 935 beteg közül azon 721 betegtől származnak, akik teljesítették az 52 hetes kezelési időszakot, vagy az adatelemzés ideje alatt léptek ki a vizsgálatból A BOREAS vizsgálatban a dupilumabbal kezelt, magasabb kiindulási FeNO-val (≥ 20 ppb) rendelkező betegek (N=383) alcsoportelemzése a bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 statisztikailag szignifikáns javulását mutatta a kiindulási értékhez képest a placebóval összehasonlítva a 12. ( LS átlagos változás: dupilumab 0,232 vs placebo 0,108; LS átlagos különbség: 0,124 [95%-os CI: 0,045; 0,203]; p=0,002) és az 52. héten (LS átlagos változás: dupilumab 0,247 vs placebo 0,120; LS átlagos különbség: 0,127 [95%-os CI: 0,042; 0,212]; p=0,003). A NOTUS vizsgálatban a dupilumabbal kezelt, magasabb kiindulási FeNO-val (≥ 20 ppb) rendelkező betegek alcsoportelemzése statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a kiindulási értékhez képest a placebóval összehasonlítva a 12. héten (N=355; LS átlagos változás: dupilumab 0,221 vs placebo 0,081; LS átlagos különbség: 0,141 [95%-os CI: 0,058; 0,223]; p=0,001). A NOTUS vizsgálatban a dupilumabbal kezelt, magasabb kiindulási FeNO-val (≥ 20 ppb) rendelkező betegek alcsoportelemzése a bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 javulását mutatta a kiindulási értékhez képest a placebóval összehasonlítva az 52. héten (N=264, LS átlagos változás: dupilumab 0,176 vs placebo 0,095; LS átlagos különbség: 0,081 [95%-os CI: -0,019; 0,181]), de ez a javulás nem volt statisztikailag szignifikáns. A bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 alapján mért tüdőfunkció-javulást figyelték meg minden előre meghatározott alcsoportban, ideértve az alábbiak alapján meghatározott alcsoportokat: kor, nem, rassz, dohányzási státusz, eosinophil-szám a vérben, exacerbatiók száma az előző évben (≤2, 3, és ≥4), nagy dózisú ICS alkalmazása kiinduláskor, bronchodilatátor alkalmazása utáni várt FEV1 % a kiinduláskor (<50%, ≥50%). Az emphysemában szenvedő betegeknél, a bronchodilatátor alkalmazása előtti FEV1 alapján mért tüdőfunkció-javulás hasonló volt a teljes populációval összehasonlítva. Egészséggel összefüggő életminőség A BOREAS vizsgálatban az SGRQ összpontszám statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg a dupilumabbal kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva (LS átlagos változás: dupilumab -9,73 vs placebo -6,37; LS átlagos különbség: -3,36 [95%-os CI: -5,46, -1,27]; p=0,0017). A NOTUS vizsgálatban a dupilumab nominálisan javította az SGRQ össszpontszámot az 52. héten a placebóhoz képest (LS átlagos változás: dupilumab -9,82 vs placebo -6,44; LS átlagos különbség: -3,37 [95%-os CI: -5,81, -0,93]; p=0,007.

<30%-os vagy >70%-os bronchodilatátor alkalmazása utáni FEV1-gyel rendelkező betegek A szűréskor <30%-os vagy >70%-os bronchodilatátor utáni FEV1 értékkel rendelkező betegeket kizárták a BOREAS és a NOTUS vizsgálatból. Ugyanakkor korlátozott számú adat áll rendelkezésre a a kiinduláskor <30%-os vagy >70%-os bronchodilatátor utáni FEV1 értékkel rendelkező betegekkel kapcsolatban. Klinikai hatásosság krónikus spontán urticariában (CSU) A krónikus spontán urticaria (CSU) fejlesztési program 3, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus, placebokontrollos, 24 hetes kezelési időtartamú vizsgálatból állt (CUPID A, CUPID B, és CUPID C). A dupilumabot H1-receptor-antagonista antihisztaminokkal kombinációban alkalmazták minden, CSU-val kapcsolatos klinikai vizsgálatban. A dupilumab hatásosságát CSU-ban szenvedő betegeknél a CUPID A és a CUPID C vizsgálat támasztja alá. Ezekbe a vizsgálatokba olyan (6-18 éves) gyermekeket és serdülőket vontak be, akiknek a H1-receptor-antagonista antihisztaminkezelés ellenére tüneteik voltak és akiknél nem alkalmaztak még anti-IgE kezelést. A dupilumab biztonságosságát CSU-ban szenvedő betegeknél a CUPID A, a CUPID B, és a CUPID C vizsgálat támasztja alá. A CUPID vizsgálatokban a dupilumab-csoport betegei 600 mg dupilumab subcutan injekciót kaptak az 1. napon, majd ezután kéthetente 300 mg-ot. A 60 kg alatti testtömegű gyermekek és serdülők 400 mg dupilumabot kaptak az 1. napon, majd ezután kéthetente 200 mg-ot. CUPID A és CUPID C vizsgálat A CUPID A és C vizsgálatban a dupilumab hatásosságát értékelték olyan CSU-ban szenvedő betegeknél, akiknek a H1-receptor-antagonista antihisztamin-kezelés ellenére tüneteik voltak, és akiknél nem alkalmaztak még anti-IgE kezelést.. Ezekbe a vizsgálatokba összesen 289, 6 éves vagy idősebb beteget vontak be, akiket az antihisztamin bázisterápia mellett kéthetente alkalmazott dupilumab-kezelésre (N=144) vagy placebóra (N=145) randomizáltak. Az elsődleges hatássosági végpont a heti urticaria aktivitási pontszám (UAS7, urticaria activity score over 7 days) változása volt a kiindulási értékhez képest a 24. héten. A betegség súlyosságát a heti urticaria aktivitási pontszámmal (UAS7, tartomány: 0–42) mérték, amely a heti viszketéssúlyossági pontszám (ISS7, weekly itch severity score, tartomány: 0–21) és a heti urticaria kiütésszám-pontszám (HSS7, hives severity score over 7 days, tartomány: 0–21) összegéből állt. A legfontosabb másodlagos végpont a heti viszketéssúlyossági pontszám (ISS7) változása volt a kiindulási értékhez képest a 24. héten. Az ISS7 pontszám a napi viszketéssúlyossági pontszámok (ISS) összege volt, amelyeket egy 7 napos időszak alatt naponta ugyanabban az időpontban jegyeztek fel (tartomány: 0–21). További másodlagos végpontok közé tartozott a heti urticaria súlyossági pontszám (HSS7) változása a kiinduláshoz képest a 24. héten, valamint azon betegek aránya, akiknél az UAS7≤6 vagy az UAS7=0 volt a 24. héten. A CUPID A és C vizsgálat demográfiai és kiindulási adatait az alábbi, 34. táblázat mutatja.

34. táblázat: A CUPID A és C vizsgálat demográfiai és kiindulási adatai

Paraméter CUPID A vizsgálat CUPID C vizsgálat Összesített adatok

(N=138) (N=151) (N=289)

Súlyos CSU betegségaktivitás (UAS7 70,3 59,6 64,7 ≥28) Kiindulási ISS7 pontszám, átlag (SD) 15,9 (4,0) 15,1 (3,8) 15,5 (3,9) Kiindulási HSS7 pontszám, átlag 15,4 (4,3) 13,2 (4,7) 14,2 (4,7) (SD) Kiindulási UCT pontszám, átlag (SD) 3,7 (2,3) 5,2 (3,2) 4,5 (2,9) Kiindulási össz-IgE (NE/ml), medián 101,0 107,3 103,0 A CUPID A és C vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjaira vonatkozó eredményeket a

táblázat mutatja.

35. táblázat: A CUPID A és C vizsgálat elsődleges és másodlagos végpontjaira vonatkozó

eredmények

CUPID A vizsgálat CUPID C vizsgálat

Dupilumab Placebo Különbség Dupilumab Placebo Különbség

(N=70) (N=68) (95%-os CI) (N=74) (N=77) (95%-os CI)

Dupilumab vs. Dupilumab vs.

b b

Placebo Placebo

Elsődleges végpont

UAS7 pontszám -20,53 (1,76) -12,00 (1,81) -8,53 (-13,16; -15,86 -11,21 -4,65 változása a kiinduláshoz -3,90) (2,66) (2,65) (-8,65, -0,65) a képest a 24. héten

Másodlagos végpontok

ISS7 pontszám változása -10,24 (0,91) -6,01 (0,94) -4,23 (-6,63; -8,64 -6,10 -2,54 a kiinduláshoz képest a -1,84) (1,41) (1,40) (-4,65; -0,43) a

héten

HSS7 pontszám -10,28 (0,91) -5,90 (0,93) -4,38 (-6,78; - -7,27 -5,11 -2,17 változása a kiinduléshoz 1,98) (1,32) (1,31) (-4,15; -0,19) a képest a 24. héten

Dupilumab Placebo Esélyhányados Dupilumab Placebo Esélyhányados

(N=70) (N=68) (95%-os CI) (N=74) (N=77) (95%-os CI)

Dupilumab vs. Dupilumab vs.

b b

Placebo Placebo

héten UAS7 ≤6 32 (45,7) 16 (23,5) 2,848 (1,301; 30 18 3,137

pontszámú betegek 6,234) (40,5) (23,4) (1,371; 7,176) a aránya

héten UAS7=0 22 (31,4) 9 (13,2) 2,908 (1,173; 22 14 2,677

pontszámú betegek 7,209) (29,7) (18,2) (1,127; 6,359) a aránya a A feltüntetett értékek az LS átlagos változásai a kiinduláshoz képest (SE) a folytonos változók esetében, és a választ mutatók száma és százaléka a kétértékű változók esetében. b A különbség a folytonos változók esetében az LS átlagos különbség, a kétértékű változók esetében pedig az esélyhányados. A dupilumab-kezelés idővel az UAS7 javulását eredményezte a 24 hetes kezelési időszak során (13. ábra).

13. ábra: Az UAS7 pontszámra vonatkozó LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 24 héten

át a CUPID A és C vizsgálatban a beválasztás szerinti (ITT) populációban

13a. ábra: „A” vizsgálat 13b. ábra: „C” vizsgálat

A HSS7 és az ISS7 hasonló mértékű javulását figyelték meg a 24 hét alatt. Gyermekek és serdülők Atopiás dermatitis A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát atopiás dermatitisben szenvedő, 6 hónapos vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél igazolták. Az ennél a korcsoportnál történő dupilumabalkalmazást alátámasztotta az AD-1526 vizsgálat, amelybe 251, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be; az AD- 1652 vizsgálat, amelybe 367, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő, 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermeket vontak be; valamint az AD-1539 vizsgálat, amelybe 162, 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermeket vontak be (közülük 125-en szenvedtek súlyos atopiás dermatitisben). A hosszútávú alkalmazást alátámasztotta az AD-1434 vizsgálat, amelybe 823, 6 hónapos és betöltött 18 éves kor közötti gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 275 beteg volt 12 éves vagy idősebb, 368 gyermek volt 6 és betöltött 12 éves kor közötti, 180 pedig 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti. A biztonságosság és a hatásosság általában véve összhangban volt az atopiás dermatitisben szenvedő 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekek, a 6 éves és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek, a 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők, valamint felnőttek között (lásd 4.8 pont). Az atopiás dermatitisben szenvedő, 6 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a biztonságosságot és a hatásosságot nem igazolták. Asthma Összesen 107, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő gyermek és serdülő vett részt a QUEST vizsgálatban, és kapott kéthetente 200 mg (N = 21) vagy 300 mg (N = 18) dupilumabot (vagy 200 mg [N = 34] vagy 300 mg [N = 34] megfelelő placebót). Súlyos asthma-exacerbatiókra és a légzésfunkcióra gyakorolt hatásosságot mind a gyermekeknél és serdülőknél, mind a felnőtteknél megfigyeltek. Mind a kéthetente 200 mg, mind a kéthetente 300 mg esetében a FEV1 (LS átlagos változása a kiinduláshoz képest a 12. héten) szignifikáns javulását figyelték meg (rendre 0,36 l és 0,27 l). A kéthetente 200 mg-ot kapó betegeknél a súlyos exacerbatiók arányának csökkenése a felnőttekéhez hasonló volt. A gyermekek és serdülők biztonságossági profilja alapjában véve a felnőttekéhez hasonló volt. A hosszú távú, nyílt elrendezésű (TRAVERSE) vizsgálatba összesen 89, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő, 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeket és serdülőt vontak be. A vizsgálatban a másodlagos végpontként mért hatásossági eredmények hasonlóak voltak a kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatokban megfigyelt eredményekkel és a 96. hétig fennálltak. Összesen 408, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő gyermeket vontak be a VOYAGE vizsgálatba, amelyben a kéthetente 100 mg és a kéthetente 200 mg dózist értékelték. A négyhetente 300 mg dupilumab-dózis hatásosságát a 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél a kéthetente 100 mg és kéthetente 200 mg dózisnak a VOYAGE vizsgálatban megfigyelt hatásosságából, valamint a kéthetente 200 mg és kéthetente 300 dózisnak a serdülők és felnőttek bevonásával végzett QUEST vizsgálatban megfigyelt hatásosságából extrapolálták. A VOYAGE vizsgálat kezelési periódusában végig részt vevő betegek részt vehettek a nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (EXCURSION). A vizsgálatban 365 betegből összesen 18 beteg (≥ 15 kg és < 30 kg) részesült négyhetente 300 mg dózisban, és a biztonságossági profil a VOYAGE vizsgálatban

megfigyelthez hasonló volt. Az asthmában szenvedő, 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél a biztonságosságot és a hatásosságot nem igazolták. Eosinophil oesophagitis A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát EoE-ben szenvedő, 1 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél igazolták. A dupilumab alkalmazását megfelelő, kontrollos vizsgálatok és további farmakokinetikai adatok támasztják alá ebben a populációban. Összesen 72, 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél alkalmaztak hetente 300 mg dupilumabot vagy placebót 24 hétig (TREET vizsgálat A és B rész). Közülük 37-en kaptak dupilumabot az A és B részben, ebből pedig 34-en folytatták a hetente egyszer 300 mg dupilumab-kezelést további 28 hétig (TREET vizsgálat C rész). Összesen 71, 1 és betöltött 12 éves kor közötti gyermeknél alkalmaztak kéthetente 100 mg, 200 mg vagy 300 mg dupilumabot vagy placebót 16 hétig (EoE KIDS A rész). Közülük 37-en kaptak dupilumabot az A részben és mind a 37-en folytatták a dupilumab-kezelést további 36 hétig (EoE KIDS B rész). Az EoE-ben szenvedő, ≥ 40 kg-os testtömegű, 1 és betöltött 12 éves kor közötti gyermeknél alkalmazott hetente 300 mg dupilumab adagolást populációs farmakokinetikai elemzések is alátámasztják (lásd 5.1 pont). A dupilumab biztonságossága és hatásossága a felnőttek és a gyermekek és serdülők között hasonló volt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Krónikus spontán urticaria Összesen 12, 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeket és serdülőt vontak be a CUPID A, B, és C vizsgálatba. A betegek kéthetente 200 mg (30 kg – <60 kg) vagy kéthetente 300 mg (≥60 kg) dupilumabot, vagy placebót kaptak. A dupilumab hatásossága CSU-ban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél a CSU-ban szenvedő felnőtt betegek hatásossági adatainak extrapolálásán alapul. Az ajánlott adag gyermekeknél és serdülőknél a testtömeg függvénye. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a dupilumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően asthmában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a dupilumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől orrpolipózis, prurigo nodularis és krónikus obstruktív tüdőbetegség kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az atopiás dermatitisre és EoE-re vonatkozó gyermekgyógyászati vizsgálati tervekkel kapcsolatos kötelezettségek teljesültek.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A dupilumab farmakokinetikája hasonló az atopiás dermatitisben, asthmában, CRSwNP-ben, PN-ben, EoE-ben, vagy COPD-ben szenvedő betegeknél. Felszívódás 75–600 mg dupilumab egyszeri, felnőtteknél alkalmazott, subcutan (sc.) dózisát követően a maximális szérumkoncentráció kialakulásáig eltelt idő (tmax) mediánja 3–7 nap volt. A dupilumab sc. dózist követő abszolút biohasznosulása populációs farmakokinetikai (PK) elemzéssel meghatározva az AD-, az asthma-, a CRSwNP-, az EoE-, a COPD-, és a CSU-betegek között hasonló, 61 és 64% között van. A dinamikus egyensúlyi állapotot a 16. héten érték el 600 mg kezdő adag és minden második héten adott 300 mg adag alkalmazása után vagy minden második héten adott 300 mg adag alkalmazása után, telítő dózis nélkül. A klinikai vizsgálatokban a mélyponti átlagos (±SD) dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációk 55,3±34,3 μg/ml-től 81,5±43,9 μg/ml-ig terjedtek a kéthetente alkalmazott 300 mg-os dózis esetén, valamint 172±76,6 μg/ml-től 195±71,7 μg/ml-ig terjedtek a hetente alkalmazott 300 mg-os dózis esetén, és 29,2±18,7 μg/ml-től 36,5±22,2 μg/ml-ig terjedtek a kéthetente alkalmazott 200 mg-os dózis esetén. Eloszlás A dupilumab populációs farmakokinetikai elemzéssel becsült eloszlási térfogata hozzávetőlegesen 4,6 l volt, ami azt jelzi, hogy a dupilumab elsősorban az érrendszerben oszlik el.

Biotranszformáció Nem végeztek specifikus vizsgálatokat a metabolizmus tanulmányozásra, a dupilumab ugyanis fehérje. A dupilumab várhatóan kisebb peptidekre és aminosavakra bomlik. Elimináció A dupilumab eliminációja párhuzamosan lineáris és nem lineáris útvonalon fut. Magasabb koncentrációban a dupilumab eliminációja elsődlegesen a nem telíthető proteolitikus útvonalon történik, alacsonyabb koncentráció mellett azonban a nem-lineáris, telíthető IL-4R α célmediált elimináció dominál. Az utolsó dinamikus egyensúlyi állapotú, hetente 300 mg-os, kéthetente 300 mg-os, kéthetente 200 mg-os, négyhetente 300 mg-os, vagy négyhetente 200 mg-os dupilumab-adagot követően a kimutathatósági alsó határérték alá történő csökkenéséhez szükséges, populációs farmakokinetikai elemzéssel megbecsült medián időtartam 9–13 hét volt a felnőtteknél, serdülőknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél, körülbelül 1,5-szer hosszabb a 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél és körülbelül 2,5-szer hosszabb a 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Linearitás/nonlinearitás A nem-lineáris clearance miatt a dupilumab koncentráció-idő görbe alatti területtel meghatározott expozíciója, a dózissal együtt, az arányosnál nagyobb mértékben növekszik a 75–600 mg egyszeri sc. adagok beadását követően. Különleges betegcsoportok Nem Populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs összefüggés a nem és a dupilumab szisztémás expozíciójára gyakorolt bármely klinikailag jelentős hatás között. Idősek Egy 2. fázisú dóziskereső vizsgálatban és 3. fázisú placebokontrollos vizsgálatokban a dupilumabot kapott, atopiás dermatitisben szenvedő 1539 beteg közül, ideértve a kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitisben szenvedő betegeket is, összesen 71-en voltak 65 évesek vagy idősebbek. Annak ellenére, hogy idősebb és fiatalabb, atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél nem tapasztaltak eltérést a biztonságosság és a hatásosság tekintetében, a 65 éves és idősebb betegek száma nem elegendő annak megállapítására, hogy ők máshogy reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs összefüggés az életkor és a dupilumab szisztémás expozíciójára gyakorolt bármely klinikailag jelentős hatás között. Mindazonáltal csupán 61 olyan beteget vontak be ebbe az elemzésbe, akik 65 évesnél idősebbek voltak. A dupilumab-expozíciónak kitett 1977, asthmában szenvedő betegből összesen 240-en voltak 65 évesek vagy idősebbek, és 39 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A hatásosság és a biztonságosság ebben a korcsoportban hasonló volt a teljes vizsgálati poplulációéhoz. Csak 79, dupilumab-expozíciónak kitett, CRSwNP-ben szenvedő beteg volt 65 évesnél idősebb és közülük 11 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A dupilumab-expozíciónak kitett 152, PN-ben szenvedő betegből összesen 37-en voltak 65 évesek vagy idősebbek. Összesen 8 beteg volt 75 éves vagy idősebb. A hatásosság és a biztonságosság ezekben a korcsoportokban hasonló volt a teljes vizsgálati poplulációéhoz. Csak 2, dupilumab-expozíciónak kitett, EoE-ben szenvedő beteg volt 65 évesnél idősebb.

A dupilumab-expozíciónak kitett 938, COPD-ben szenvedő betegből összesen 551-en voltak 65 évesek vagy idősebbek, ideértve 116, 75 éves vagy idősebb beteget is. A hatásosság és a biztonságosság ezekben a korcsoportokban hasonló volt a teljes vizsgálati poplulációéhoz. A dupilumab-expozíciónak kitett 198, CSU-ban szenvedő betegből összesen 30-an voltak 65 évesek vagy idősebbek, ideértve 7, 75 éves vagy idősebb beteget is. A hatásosság és a biztonságosság ezekben a korcsoportokban hasonló volt a teljes vizsgálati populációéhoz. Rassz Populációs farmakokinetikai elemzés alapján nincs összefüggés a rassz és a dupilumab szisztémás expozíciójára gyakorolt bármely klinikailag jelentős hatás között. Májkárosodás A dupilumab monoklonális antitest, amelynél nem várható jelentős hepatikus elimináció. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat annak megállapítására, hogy a májkárosodás hogyan befolyásolja a dupilumab farmakokinetikáját. Vesekárosodás A dupilumab monoklonális antitest, amelynél nem várható jelentős renalis elimináció. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat annak megállapítására, hogy a vesekárosodás hogyan befolyásolja a dupilumab farmakokinetikáját. Populációs farmakokinetikai elemzés nem azonosította az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodást olyan tényezőként, amelynek klinikailag jelentős hatása lenne a dupilumab szisztémás expozíciójára. Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kapcsán. Testtömeg A dupilumab mélyponti koncentrációi a nagyobb testtömegű személyeknél alacsonyabbak voltak, anélkül, hogy jelentősen befolyásolták volna a hatásosságot. Csak 6, dupilumab-expozíciónak kitett beteg testtömege volt ≥ 130 kg a CRSwNP klinikai vizsgálatokban. Gyermekek és serdülők Atopiás dermatitis Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a kor nem befolyásolta a dupilumab clearance-ét a felnőtteknél és a 6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél. A 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekeknél a clearance az életkorral együtt emelkedett, de ezt az ajánlott adagolási rend figyelembe veszi. A dupilumab farmakokinetikáját nem vizsgálták 6 hónaposnál fiatalabb vagy 5 kg-nál kisebb testtömegű, atopiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél. A kéthetente 200 mg (< 60 kg testtömeg esetén) vagy 300 mg (> 60 kg testtömeg esetén) dupilumabot kapó 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél a dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 54,5±27,0 μg/ml. Az AD-1652 vizsgálatban négyhetente 300 mg-ot kapó (≥15 kg testtömeg esetén), atopiás dermatitisben szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél a dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 76,3±37,2 μg/ml volt. Az AD1434 vizsgálatban, azoknál a 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, akiknél a kezelést négyhetente 300 mg adaggal kezdték (≥15 kg testtömeg esetén) és akiknél az adagot kéthetente 200 mg-ra (≥15 és <60 kg közötti testtömeg esetén) vagy kéthetente 300 mg-ra (≥60 kg testtömeg esetén) emelték, a dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 108±53,8 μg/ml volt. Farmakokinetikai modellezés alapján, a négyhetente 300 mg-ot kapó 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, az 1. és a 15. napon alkalmazott 300 mg-os kezdődózisok dinamikus egyensúlyi állapotban hasonló expozíciókat eredményeztek, mint az 1. napon alkalmazott 600 mg-os kezdődózis.

Az atopiás dermatitisben szenvedő 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekeknél a dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 110±42,8 μg/ml volt a négyhetente 300 mg (≥ 15 és < 30 kg testtömeg esetén) és 109±50,8 μg/ml a négyhetente 200 mg (≥ 5 és < 15 kg testtömeg esetén) dózis esetén. Asthma A dupilumab farmakokinetikáját asthmában szenvedő (6 év alatti) gyermekeknél nem vizsgálták. Összesen 107, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, asthmában szenvedő gyermeket és serdülőt vontak be a QUEST vizsgálatba. A dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációi rendre 107±51,6 μg/ml és 46,7±26,9 μg/ml volt a hetente alkalmazott 300 mg vagy 200 mg esetén. A testtömeg-korrekció után nem figyeltek meg életkorral összefüggő farmakokinetikai eltérést gyermekeknél és serdülőknél. A VOYAGE vizsgálatban a dupilumab farmakokinetikáját 270, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő betegnél vizsgálták, (91, < 30 kg testtömegű gyermeknél) kéthetente 100 mg vagy (179, ≥ 30 kg testtömegű gyermeknél) kéthetente 200 mg dózis subcutan alkalmazását követően. A dupilumab populációs farmakokinetikai elemzéssel becsült eloszlási térfogata hozzávetőlegesen 3,7 l volt. A dinamikus egyensúlyi állapotbeli koncentrációkat a 12. héten érték el. Az átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációk rendre 58,4±28,0 μg/ml és 85,1±44,9 μg/ml voltak. A ≥ 15 kg és < 30 kg közötti, valamint ≥ 30 kg és < 60 kg közötti testtömegű, 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél alkalmazott négyhetente 300 mg dózis szimulációjában a várt dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációk rendre hasonlóak voltak a kéthetente 200 mg (≥ 30 kg) és kéthetente 100 mg (< 30 kg) dózisnál megfigyelt mélyponti koncentrációkhoz. Ezenkívül, a 6 és betöltött 12 éves kor közötti, ≥ 15 kg és < 60 kg közötti testtömegű gyermekeknél alkalmazott négyhetente 300 mg dózis szimulációval a várt dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációk hasonlóak voltak a felnőtteknél és serdülőknél hatásosnak bizonyult dózisoknál megfigyelt mélyponti koncentrációkhoz. Az utolsó dinamikus egyensúlyi állapotú adagot követően a dupilumab koncentrációjának kimutathatósági alsó határérték alá történő csökkenéséhez szükséges, populációs farmakokinetikai elemzéssel megbecsült medián időtartama 14–18 hét volt a kéthetente 100 mg-os, a kéthetente 200 mg-os és a négyhetente 300 mg-os adagolási rend esetén is. CRSwNP CRSwNP általában nem fordul elő gyermekeknél. A dupilumab farmakokinetikáját CRSwNP-ben szenvedő (18 év alatti) gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. PN A dupilumab farmakokinetikáját PN-ben szenvedő (18 év alatti) gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. Eosinophil oesophagitis Összesen 35, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, eosinophil oesophagitisben szenvedő, ≥40 kg testtömegű gyermek és serdülő vett részt a TREET vizsgálat A és B részében, akik hetente 300 mg-os dózist kaptak. A dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 227 ± 95,3 μg/ml volt. Egy klinikai vizsgálatban (EoE KIDS A rész), 36, 1 és betöltött 12 éves kor közötti, EoE-ben szenvedő, dupilumabbal (≥5 – <15 ttkg [adagolás: kéthetente 100 mg], ≥15 – <30 ttkg [kéthetente 200 mg], és ≥30 – <60 ttkg [kéthetente 300 mg]) kezelt gyermeknél vizsgálták a dupilumab farmakokinetikáját. A dupilumab átlagos ±SD dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációja 163 ± 60,8 μg/ml volt. 1 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekekre vonatkozóan populációs farmakokinetikai modellel végzett szimulációkat végeztek a dupilumab dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációinak meghatározására a következők szerint: ≥15 – <30 kg közötti testtömegnél az adagolás kéthetente 200 mg (170±78 μg/ml); ≥30 – <40 kg közötti testtömegnél kéthetente 300 mg

(158±63 μg/ml); és ≥40 kg testtömegnél hetente 300 mg (276±99 μg/ml). A dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációkat felnőtteknél és 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekenél és serdülőknél is modellezték: ≥30 – <40 kg közötti testtömegnél kéthetente 300 mg (159±61 μg/ml). COPD COPD általában nem fordul elő gyermekeknél. A dupilumab farmakokinetikáját COPD-ben szenvedő (18 év alatti) gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták. Krónikus spontán urticaria (CSU) A dupilumab farmakokinetikáját CSU-ban szenvedő (12 év alatti) gyermekeknél nem vizsgálták. Összesen 12, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, CSU-ban szenvedő gyermek és serdülő vett részt a CUPID A, B, és C vizsgálatban. A 24 héten át kéthetente 300 mg vagy kéthetente 200 mg dupilumabot kapó, CSU-ban szenvedő 5 serdülő betegnél megfigyelt dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációk a 24 héten át kéthetente 300 mg dupilumabot kapó, CSU-ban szenvedő felnőtt betegeknél megfigyelt egyéni, dinamikus egyensúlyi állapotbeli mélyponti koncentrációtartományon belül voltak.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási (beleértve a biztonságossági farmakológiai végpontokat), reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A dupilumab mutagén potenciálját nem értékelték; mindazonáltal nem várható monoklonális antitesteknél, hogy megváltoztassák a DNS-t vagy a kromoszómákat. Nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat a dupilumabbal. Az IL-4Rα gátlásával összefüggő és a helyettesítő antitestekkel nyert, állatokra vonatkozó toxicitási adatok kapcsán rendelkezésre álló bizonyítékok értékelése nem utal arra, hogy a dupilumab karcinogén potenciálja emelkedett lenne. Egy majmokkal, a majom IL-4Rα-ra specifikus helyettesítő antitest használatával végzett reproduktív toxicitási vizsgálat során nem figyeltek meg magzati rendellenességeket az IL-4Rα-t telítő adagok mellett. Egy kiterjesztett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálat nem fedett fel nemkívánatos hatásokat az anyaállatoknál vagy az utódoknál a szülést/születést követő 6 hónapig. A hím és nőstény egereknél végzett fertilitási vizsgálatok, amelyekhez egy IL-4R elleni helyettesítő antitestet alkalmaztak, nem mutattak ki a termékenységre gyakorolt káros hatást (lásd 4.6 pont).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-arginin-monohidroklorid L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát poliszorbát 80 (E433) nátrium-acetát-trihidrát jégecet (E260) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. Szükség esetén az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll kivehető a hűtőszekrényből és a dobozban, fénytől védve, szobahőmérsékleten, legfeljebb 25 °C-on maximum 14 napig tárolható. A hűtőszekrényből való kivétel dátumát fel kell írni a külső dobozon erre szolgáló helyre. A dobozt meg kell semmisíteni, ha 14 napnál tovább volt hűtőszekrényen kívül tárolva, vagy a gyógyszer lejárati ideje elmúlt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Dupixent 300 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 2 ml oldat szilikonozott, 1. típusú, átlátszó üvegből készült, előretöltött fecskendőben tűvédővel, rögzített 27G-s 12,7 mm-es (½ hüvelykes), vékony falú, rozsdamentes acélból készült, egybeszerelt tűvel. Kiszerelés:

	1 db előretöltött fecskendő
	2 db előretöltött fecskendő
	6 db (3, egyenként 2-2 fecskendőt tartalmazó csomag) előretöltött fecskendőt tartalmazó

gyűjtőcsomagolás Dupixent 300 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 2 ml oldat szilikonozott, 1. típusú, átlátszó üvegből készült, előretöltött injekciós tollban, rögzített 27Gs 12,7 mm-es (½ hüvelykes), vékony falú, rozsdamentes acélból készült, egybeszerelt tűvel. Az előretöltött injekciós toll kerek kupakkal és ovális, nyíllal körülvett betekintőablakkal ellátott, vagy négyzet alakú barázdált kupakkal és ovális, nyíllal nem körülvett betekintőablakkal ellátott tollként érhető el. Kiszerelés:

	1 db előretöltött injekciós toll
	2 db előretöltött injekciós toll
	6 db előretöltött injekciós toll
	6 db (2, egyenként 3-3 injekciós tollat tartalmazó csomag) előretöltött injekciós tollat tartalmazó

gyűjtőcsomagolás Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Dupixent előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll használatára vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató végén találhatóak. Az oldatnak átlátszónak vagy enyhén opálosnak, színtelennek vagy halványsárgának kell lennie. Ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskéket tartalmaz, akkor nem szabad felhasználni. A 300 mg-os előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll hűtőszekrényből történő kivétele után hagyni kell, hogy 45 perc alatt szobahőmérsékletre, legfeljebb 25 °C-ra melegedjen a Dupixent beadása előtt. Az előretöltött fecskendőt vagy az előretöltött injekciós tollat nem szabad hőnek vagy közvetlen napfénynek kitenni, és nem szabad felrázni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. Felhasználás után helyezze az előretöltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat szúrásbiztos tartályba és dobja ki a helyi előírásoknak megfelelően. A tartály nem hasznosítható újra.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie 82 avenue Raspail 94250 Gentilly Franciaország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/17/1229/005 EU/1/17/1229/006 EU/1/17/1229/008 EU/1/17/1229/017 EU/1/17/1229/018 EU/1/17/1229/020 EU/1/17/1229/026 EU/1/17/1229/027 EU/1/17/1229/028

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. szeptember 26. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 2.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dupixent 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Dupixent 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Dupilumab 200 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 200 mg dupilumab 1,14 ml oldatban (175 mg/ml), egyszer használatos előretöltött fecskendőnként. Dupilumab 200 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 200 mg dupilumab 1,14 ml oldatban (175 mg/ml), egyszer használatos előretöltött injekciós tollanként. A dupilumab egy teljes egészében humán monoklonális antitest, amelyet kínaihörcsög-ovariumsejtekben állítanak elő, rekombináns DNS-technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 2,28 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 200 mg-os dózisonként (1,14 ml). A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halványsárga steril oldat, amely látható részecskéktől mentes és pH-ja körülbelül 5,9.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Atopiás dermatitis Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek A Dupixent közepesen súlyos és súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek. 6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek A Dupixent súlyos atopiás dermatitis kezelésére javallott olyan 6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél, akiket szisztémás kezelésre jelöltek. Asthma Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek A Dupixent a vérben lévő emelkedett eosinophil-számmal és/vagy emelkedett kilégzett nitrogénmonoxid-frakcióval (FeNO-val) kísért 2. típusú gyulladással járó súlyos asthma kiegészítő, fenntartó kezelésére javallott (lásd 5.1 pont) olyan felnőtteknél és 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a nagy dózisú inhalációs kortikoszteroid (ICS) és egy másik, fenntartó kezelésre alkalmazott gyógyszer nem biztosítja megfelelően az asthma kontrollját.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést az olyan betegségek diagnosztizálásában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell megkezdenie, amelyekben a dupilumab javallott (lásd 4.1 pont). Adagolás Atopiás dermatitis Felnőttek A dupilumab ajánlott adagja felnőtt betegek részére kezdő dózisként 600 mg (kettő 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ, subcutan injekció formájában. Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor közötti) A dupilumab ajánlott adagját 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők részére az

táblázat mutatja.

1. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő

12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél

A beteg testtömege Kezdő adag További adagok

(minden második héten)

2. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő

6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél

A beteg testtömege Kezdő adag További adagok

*A kezelőorvos értékelése alapján a legalább 15 kg, de kevesebb mint 60 kg testtömegű betegeknél a dózis kéthetente 200 mg-ra emelhető. Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekek részére a 3. táblázat mutatja.

3. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, atopiás dermatitisben szenvedő

6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti gyermekeknél

A beteg testtömege Kezdő adag További adagok

Legalább 5 kg, de kevesebb mint 15 kg 200 mg (egy 200 mg-os injekció) 200 mg 4 hetente Legalább 15 kg, de kevesebb mint 30 kg 300 mg (egy 300 mg-os injekció) 300 mg 4 hetente A dupilumab topicalis kortikoszteroidokkal vagy nélkülük is alkalmazható. Topicalis kalcineurin-gátlókat lehet alkalmazni, ezeket azonban kizárólag az olyan problémás területekre kell fenntartani, mint például az arc, a nyak, a hajlatok és a nemi szervek tájéka. Azoknál a betegeknél, akik 16 hetes, atopiás dermatitisre adott kezelésre nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása. Ha a kezelést 16 héten túl folytatják, még javulhat egyes olyan betegek állapota, akiknél kezdetben csak részleges válasz alakul ki. Ha szükségessé válik a dupilumab-kezelés megszakítása, a betegek még továbbra is sikeresen újra kezelhetők. Asthma Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek A dupilumab ajánlott adagja felnőtteknek és (12 éves vagy idősebb) gyermekeknek és serdülőknek:  Kezdő dózisként 400 mg (kettő 200 mg-os injekció), amelyet minden második héten 200 mg követ, subcutan injekció formájában.  A súlyos asthmában szenvedő és oralis kortikoszteroidot szedő betegeknek, vagy súlyos asthmában és társbetegségként közepesen súlyos és súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegeknek vagy társbetegségként együttesen súlyos krónikus rhinosinusitisben és orrpolipózisban szenvedő felnőtteknek, kezdő dózisként 600 mg (kettő 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ, subcutan injekció formájában. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekek részére a 4. táblázat mutatja.

4. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, asthmában szenvedő

6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél

Testtömeg Kezdő és további adagok

Legalább 15 kg, de 300 mg négyhetente kevesebb mint 30 kg Legalább 30 kg, de 200 mg kéthetente kevesebb mint 60 kg vagy 300 mg négyhetente 60 kg vagy több 200 mg kéthetente

Az egyidejűleg oralis kortikoszteroiddal kezelt betegek szteroid-adagja csökkenthető, ha a dupilumab mellett klinikai javulás következett be (lásd 5.1 pont). A szteroid dózisát ajánlott fokozatosan csökkenteni (lásd 4.4 pont). A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. A kezelés folytatásának szükségességét legalább évente felül kell vizsgálni, a kezelőorvos által az asthma, betegnél megállapított kontrolljának mértéke alapján. Eosinophil oesophagitis (EoE) A dupilumab ajánlott adagját felnőttek, és 1 éves vagy idősebb, legalább 15 kg testtömegű gyermekek és serdülők részére az 5. táblázat mutatja.

5. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, EoE-ben szenvedő

felnőtteknél, és 1 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél

Testtömeg Adag

Legalább 15 kg, de 200 mg kéthetente kevesebb mint 30 kg Legalább 30 kg, de 300 mg kéthetente kevesebb mint 40 kg 40 kg vagy több 300 mg hetente

A dupilumab hosszú távú kezelésre szolgál. Krónikus spontán urticaria (CSU) Felnőttek A dupilumab ajánlott adagja felnőtteknél kezdő dózisként 600 mg (2 db 300 mg-os injekció), amelyet minden második héten 300 mg követ. Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) A dupilumab ajánlott adagját 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők részére a

táblázat mutatja.

6. táblázat: A dupilumab adagja subcutan alkalmazás esetén, CSU-ban szenvedő, 12 és

betöltött 18 éves kor közötti gyermekeknél és serdülőknél

A beteg testtömege Kezdő adag További adagok

nem adják be 7 napon belül a kihagyott dózist, akkor az eredeti kezelési rendnek megfelelő következő dózissal kell folytatni a kezelést. Ha a négyhetente történő adagolásnál kimaradt egy dózis, akkor a kimaradt dózis után 7 napon belül adja be az injekciót, majd folytassa az adagolást az eredeti kezelési rend szerint. Ha a kimaradt dózis után nem adják be 7 napon belül a kihagyott dózist, akkor be kell adni a dózist, és új kezelési rendet kell indítani a kihagyott dózis beadásának dátumától. Különleges betegcsoportok Idősek Időseknél (≥ 65 éves kor) nem javasolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekről (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nincsenek rendelkezésre álló adatok májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan (lásd 5.2 pont). Testtömeg Nem javasolt az adag módosítása a testtömeg alapján 12 éves vagy idősebb, asthmában szenvedő, vagy felnőtt, atopiás dermatitisben, vagy CSU-ban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 6 hónaposnál fiatalabb, atopiás dermatitisben szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 5 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A dupilumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, súlyos asthmában szenvedő gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A dupilumab biztonságosságát és a hatásosságát nem igazolták EoE-ben szenvedő, 1 éves kor alatti vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. A dupilumab biztonságosságát és a hatásosságát nem igazolták CSU-ban szenvedő, 12 év alatti gyermekeknél. Az alkalmazás módja Bőr alá történő (subcutan) beadásra. A dupilumab előretöltött injekciós toll felnőtteknél és 2 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél alkalmazható. A dupilumab előretöltött fecskendő felnőtteknél és 6 hónapos vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél alkalmazható. A dupilumab előretöltött injekciós toll nem a 2 év alatti gyermekeknél történő alkalmazásra szolgál. A dupilumabot subcutan injekcióként kell beadni a combba vagy a hasba, leszámítva a köldök körüli 5 cm-es területet. Ha valaki más adja be az injekciót, a felkar is használható. Mindegyik előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll kizárólag egyszeri alkalmazásra való. Azon javallatok esetén, ahol 400 mg-os kezdő adagra van szükség (lásd Adagolás a 4.2 pontban), kettő 200 mg-os injekciót kell beadni egymás után, két különböző helyre.

Ajánlott az injekciót minden alkalommal más helyre beadni. A dupilumab beadásánál kerülni kell az érzékeny, sérült, véraláfutásos vagy heges bőrfelületeket. A dupilumabot beadhatja a beteg saját maga, illetve a beteg gondozója is, amennyiben a beteget gondozó orvos ezt megfelelőnek találja. Az alkalmazása előtt a betegtájékoztató végén lévő Használati útmutatóban leírtaknak megfelelő képzést kell nyújtani a betegnek és/vagy gondozójának a dupilumab előkészítéséről és beadásáról. 12 éves vagy idősebb gyermekeknél és serdülőknél javasolt, hogy a dupilumabot vagy felnőtt adja be, vagy felnőtt felügyelete mellett adják be. A 6 hónaposnál idősebb, de 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél javasolt, hogy a dupilumabot a gondozó adja be.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

betegeknél súlyos szisztémás eosinophilia jelentkezhet, ami időnként olyan, gyakran szisztémás kortikoszteroiddal kezelt állapotok klinikai jellemzőit mutatja, mint az eosinophil pneumonia vagy a polyangiitisszel járó eosinophil granulomatosisnak megfelelő vasculitis. Ezek az események időnként, de nem mindig az oralis kortikoszteroid-kezelés csökkentésével járhatnak együtt. Féregfertőzés Az ismerten féregfertőzésben szenvedő betegek nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban. A dupilumab az IL-4/IL-13 jelátvitel gátlása révén befolyásolhatja a féregfertőzésekre adott immunválaszt. A fennálló féregfertőzésben szenvedő betegeket a dupilumab alkalmazásának megkezdése előtt kezelni kell. Amennyiben a beteg a dupilumab-kezelés ideje alatt válik fertőzötté, és nem reagál a féreghajtó terápiára, a fertőzés megszűnéséig fel kell függeszteni a dupilumab-kezelést. Az asthma fejlesztési programban részt vevő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél enterobiasis eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő események Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő eseményeket jelentettek a dupilumabbal kapcsolatban, elsősorban az atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél. Néhány beteg kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő látászavarokról (pl. homályos látás) számolt be (lásd 4.8 port). Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy jelentsék a kezelőorvosuknak, ha újonnan fellépő, szemet érintő tüneteket tapasztalnak vagy a fennálló, szemet érintő tüneteik rosszabbodnak. Szükség esetén szemészeti kivizsgálást kell végezni azoknál a dupilumabbal kezelt betegeknél, akiknél a szokásos kezelés hatására el nem múló kötőhártya-gyulladás alakul ki vagy akiknél szaruhártya-gyulladásra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (lásd 4.8 pont). Egyidejűleg fennálló asthmában szenvedő betegek Azoknak a dupilumab-kezelést kapó betegeknek, akik egyidejűleg asthmában is szenvednek, a kezelőorvosukkal történt megbeszélés nélkül nem szabad az asthma-kezelésüket módosítani vagy abbahagyni. Az egyidejűleg fennálló asthmában is szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell a dupilumab-kezelés abbahagyása után. Védőoltások Élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltások dupilumabbal egyidejűleg történő beadását kerülni kell, mivel a klinikai biztonságosságot és hatásosságot nem igazolták. Ajánlott, hogy a beteg a jelenlegi védőoltási irányelvek alapján megkapjon minden, élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltást a dupilumab-kezelés elkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre az élő, valamint élő, attenuált kórokozót tartalmazó védőoltások beadásával kapcsolatos, pontosabb iránymutatást alátámasztó klinikai adatok a dupilumabbal kezelt betegeknél. A TdaP- és meningococcus-poliszacharid eredetű védőoltásokra adott immunválaszokat értékelték (lásd 4.5 pont). Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 200 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát 80 (E433) Ez a gyógyszer 2,28 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 200 mg-os dózisonként (1,14 ml). A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A vakcinációra adott immunválaszt egy olyan vizsgálatban értékelték, amelyben atopiás dermatitises betegeket kezeltek 16 hétig, hetente egyszer adott 300 mg dupilumabbal. A dupilumab 12 hétig tartó alkalmazását követően a betegek egy Tdap (T-sejt-dependens) oltást és egy meningococcus eredetű poliszacharid oltást (T-sejt-dependens) kaptak, majd 4 hét elteltével értékelték az immunválaszt. Mind a tetanus-vakcinára, mind a meningococcus eredetű poliszacharid vakcinára adott antitestválasz hasonló volt a dupilumabbal kezelt és a placebót kapó betegeknél. A vizsgálatban nem tapasztaltak nemkívánatos kölcsönhatásokat a dupilumab és az élő kórokozókat nem tartalmazó egyik vakcina között sem. Következésképpen, a dupilumabbal kezelt betegek kaphatnak inaktivált vagy élő kórokozókat nem tartalmazó vakcinát. Az élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokra vonatkozó információkért lásd a 4.4 pontot. Egy atopiás dermatitises betegeknél végzett klinikai vizsgálatban értékelték a dupilumabnak a CYPszubsztrátok farmakokinetikájára gyakorolt hatásait. Az ebből a vizsgálatból nyert adatok nem mutattak arra, hogy a dupilumab klinikailag jelentős hatást fejtene ki a CYP1A2-, CYP3A-, CYP2C19- , CYP2D6- vagy CYP2C9-aktivitásra. A dupilumab várhatóan nincs hatással az együtt alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikájára. Populációs vizsgálatok alapján a közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő betegeknél az együtt alkalmazott gyógyszerek nem voltak hatással a dupilumab farmakokinetikájára.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A dupilumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások atopiás dermatitisben, asthmában vagy CRSwNP-ben szenvedő betegeknél az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (köztük az erythema, az oedema, a pruritus, a fájdalom, és a duzzanat), a kötőhártya-gyulladás, az allergiás kötőhártya-gyulladás, az arthralgia, az oralis herpes és az eosinophilia voltak. További mellékhatást, az injekció beadásának helyén fellépő véraláfutást jelentettek EoE-ben vagy COPD-ben szenvedő betegeknél. További mellékhatásokat – az injekció beadásának helyén fellépő induratiót és dermatitist – jelentettek COPD-ben vagy CSU-ban szenvedő betegeknél. További mellékhatást, az injekció beadásának helyén fellépő bőrkiütést jelentettek COPD-ben szenvedő betegeknél, és az injekció beadásának helyén fellépő haematomát a CSU-ban szenvedő betegeknél. Szérumbetegség, szérumbetegség-szerű reakció, anafilaxiás reakció és ulceratív keratitis ritka eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása A dupilumab 7. táblázatban ismertetett biztonságossági adatai elsősorban az atopiás dermatitisben, asthmában és CRSwNP-ben szenvedő betegekkel végzett, 12 randomizált, placebokontrollos vizsgálatból származnak. Ezek a vizsgálatok, amelyekben 4206 beteg kapott dupilumabot és 2326 beteg kapott placebót a kontrollos időszakban, a dupilumab összesített biztonsági profilját reprezentálják. A 7. táblázat szervrendszer és gyakoriság szerint ismerteti a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal után megfigyelt mellékhatásokat, a következő kategóriák alkalmazásával: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1 000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve.

7. táblázat: A mellékhatások felsorolása

MedDRA Gyakoriság Mellékhatás

szervrendszer

Általános tünetek, az Gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók alkalmazás helyén (köztük az erythema, az oedema, a pruritus, a fájdalom, fellépő reakciók a duzzanat, és a véraláfutás) *Szembetegségek, szemészeti tünetek és oralis herpes elsősorban az atopiás dermatitis vizsgálatokban jelentkezett. † A szemviszketés, a blepharitis, és a szemszárazság gyakorisága gyakori, az ulceratív keratitisé pedig nem gyakori volt az atopiás dermatitis vizsgálatokban. # Forgalomba hozatal utáni bejelentésekből. Kiválasztott mellékhatások leírása Túlérzékenység Anafilaxiás reakció, angiooedema és szérumbetegség/szérumbetegség-szerű reakció eseteiről számoltak be a dupilumab alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Kötőhártya-gyulladással és szaruhártya-gyulladással összefüggő események Kötőhártya-gyulladás és szaruhártya-gyulladás gyakrabban jelentkezett dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél, a placebót kapókkal összehasonlítva az atopiás dermatitis vizsgálatokban. A legtöbb, kötőhártya-gyulladásban vagy szaruhártya-gyulladásban szenvedő beteg meggyógyult vagy javult a kezelési időszak alatt. A nyílt elrendezésű, kiterjesztett (OLE) hosszú távú atopiás dermatitis vizsgálatban (AD-1225) a kötőhártya-gyulladás és a keratitis gyakorisága az 5. év végén hasonló volt a placebokontrollos atopiás dermatitis vizsgálatokban a dupilumab-karon megfigyeltekhez. Az asthmában vagy COPD-ben szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás és a szaruhártya-gyulladás gyakorisága alacsony és hasonló volt a dupilumabnál és a placebónál. A CRSwNP-ben vagy prurigo nodularisban (PN) szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás gyakorisága magasabb volt a dupilumabnál mint a placebónál, ugyanakkor alacsonyabb volt az atopiás dermatitisben szenvedő betegeknél megfigyeltekhez képest. Az EoE-ben vagy CSU-ban szenvedő betegeknél a kötőhártya-gyulladás gyakorisága alacsony és hasonló volt a dupilumab- és a placebocsoport között. A CRSwNP, a PN, az EoE és a CSU fejlesztési programban szaruhártyagyulladást nem jelentettek (lásd 4.4 pont). Eczema herpeticum A felnőttekkel végzett, 16 hetes monoterápiás, atopiás dermatitis vizsgálatokban a dupilumabot alkalmazó csoportokban és a placebocsoportban 1%-nál kevesebben számoltak be eczema herpeticumról. A felnőttekkel végzett, 52 hétig tartó dupilumab + TCS atopiás dermatitis vizsgálatban a dupilumab + TCS csoport 0,2%-ánál, míg a placebo + TCS csoport 1,9%-ánál számoltak be eczema herpeticumról. Ezek az gyakoriságok változatlanok voltak az 5. év végén a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). Eosinophilia Atopiás dermatitis, asthma, CRSwNP, COPD, vagy CSU indikáció esetén a dupilumabbal kezelt betegeknél az eosinophil-szám kiindulási értékéhez viszonyított átlagos kezdeti emelkedése nagyobb volt, mint a placebót kapó betegeknél. Az eosinophil-szám a vizsgálati kezelés alatt megközelítőleg a kiindulási értékre csökkent, és az asthmában szenvedő betegekkel végzett nyílt elrendezésű, kiterjesztett, biztonságossági vizsgálatban (TRAVERSE) pedig visszatért a kiindulási értékre. Az eosinophil-szám átlagértéke a vérben a kiindulási érték alá csökkent a 20. hétre és az 5. év végéig ezen az értéken maradt a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225) PN-ben a véreosinophil-szám átlagértékének emelkedését nem figyelték meg a placebóhoz képest (PRIME és PRIME2). Az eosinophil-szám átlagértéke és mediánja a vérben közel kiindulási értékre csökkent vagy a kiindulási értékek alatt maradt EoE-ben vagy COPD-ben (BOREAS és NOTUS vizsgálat) szenvedő betegeknél a vizsgálati kezelés alatt. Kezelés során kialakuló eosinophiliát (≥ 5000 sejt/µl) a dupilumabbal kezelt betegek < 3%-ánál és a placebót kapó betegek < 0,5%-ánál figyeltek meg (SOLO 1, SOLO 2, AD-1021, DRI12544, QUEST, VOYAGE; SINUS-24 és SINUS-52, PRIME és PRIME2 vizsgálat; TREET vizsgálat A és B rész, BOREAS és NOTUS vizsgálat, CUPID A, B és C vizsgálat).

Kezelés során kialakuló eosinophiliát (≥ 5000 sejt/µl) a dupilumabbal kezelt betegek 8,4%-ánál és a placebót kapó betegek 0%-ánál figyeltek meg az AD-1539 vizsgálatban. Az eosinophil-szám medián értéke a kiindulási érték alá csökkent a kezelési időszak végére. Fertőzések A felnőttekkel végzett, 16 hetes, monoterápiás, atopiás dermatitis klinikai vizsgálatokban a placebót kapó betegek 1,0%-ánál, míg a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál számoltak be súlyos fertőzésekről. A felnőttekkel végzett, 52 hetes, atopiás dermatitisszel kapcsolatos CHRONOS vizsgálatban a placebót kapó betegek 0,6%-ánál, míg a dupilumabbal kezelt betegek 0,2%-ánál számoltak be súlyos fertőzésekről. A súlyos fertőzések gyakorisága változatlan volt az 5. év végén a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, az asthmával kapcsolatos klinikai vizsgálatok összesített biztonságossági adatai alapján. A 24 hetes biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 1,0%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,1%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Az 52 hetes QUEST vizsgálatban a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,4%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, az CRSwNP-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az 52 hetes SINUS-52 vizsgálatban a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál, és a placebót kapó betegek 1,3%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a PN-nel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az összesített biztonságossági adatok alapján súlyos fertőzést a dupilumabbal kezelt betegek 1,3%-ánál és a placebót kapó betegek 1,3%-ánál jelentettek. A fertőzések összesített incidenciája számszerűleg magasabb volt a dupilumab esetében (32,0%) a placebóval (24,8%) összehasonlítva az EoE-ben szenvedő betegekkel végzett TREET vizsgálatok (A és B rész) 24 hetes, összesített biztonságossági adatai alapján. A fertőzések összesített incidenciája számszerűleg magasabb volt a placebo esetében (41,2%) a dupilumabbal (35,8%) összehasonlítva az EoE KIDS vizsgálatban (A rész). Az EoE TREET vizsgálatokban (A és B rész) a 24 hetes összesített biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál, míg a placebót kapó betegek 0%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Az EoE KIDS vizsgálatban (A rész) nem jelentettek súlyos fertőzéseket. A számos kifejezés alatt jelentett (ideértve többek között a COVID-19-fertőzést, a sinusitist, és a felső légúti fertőzést) felső légúti fertőzések száma számszerűleg magasabb volt a dupilumab esetében (17,2%) a placebóval (10,3%) összehasonlítva az EoE TREET vizsgálatban (A és B rész) és számszerűleg magasabb volt a dupilumab esetében (26,9%) a placebóval (20,6%) összehasonlítva az EoE KIDS (A rész) vizsgálatban. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a COPD-vel kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. A dupilumabbal kezelt betegek 4,9%-ánál, és a placebót kapó betegek 4,8%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Nem figyeltek meg emelkedést a fertőzések összesített incidencájában a dupilumabnál a placebóval összehasonlítva, a CSU-val kapcsolatos klinikai vizsgálatokból származó, összesített biztonságossági adatok alapján. Az összesített biztonságossági adatok alapján a dupilumabbal kezelt betegek 0,5%-ánál, és a placebót kapó betegek 0,5%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. Immunogenitás Mint minden terápiás célra használt fehérje, úgy a dupilumab esetében is fennáll az immunogenitás lehetősége.

A gyógyszerellenes antitest (ADA) válaszok általában nem jártak a dupilumab expozíciójára, biztonságosságára vagy hatásosságára kifejtett hatással. Az 52 hétig, 2 hetente 300 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben, asthmában, vagy CRSwNPben szenvedő betegek körülbelül 5%-ánál alakult ki ADA a dupilumabbal szemben. Körülbelül 2%uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 2%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 24 hétig kéthetente 300 mg dupilumabot kapó, PNben szenvedő felnőtt betegeknél, a 16 hétig kéthetente 200 mg, négyhetente 200 mg vagy négyhetente 300 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő (6 hónapos és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél és az 52 hétig kéthetente 100 mg vagy kéthetente 200 mg dupilumabot kapó, asthmában szenvedő (6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél. Hasonló ADA-választ figyeltek meg a legfeljebb 5 évig dupilumabbal kezelt, atopiás dermatitisben szenvedő felnőtt betegeknél a nyílt elrendezésű, kiterjesztett, hosszú távú vizsgálatban (AD-1225). A 16 hétig, 2 hetente 300 vagy 200 mg dupilumabot kapó, atopiás dermatitisben szenvedő serdülők körülbelül 16%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 3%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 5%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Az 52 hétig, 2 hetente 200 mg dupilumabot kapó, asthmában szenvedő betegek körülbelül 9%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 4%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 4%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Az 52 hétig, hetente 300 mg (testtömeg ≥40 kg), kéthetente 300 mg (≥30 kg– <60 kg), kéthetente 200 mg (≥15 kg – <30 kg), vagy kéthetente 100 mg (≥5 kg – <15 kg) dupilumabot kapó, EoE-ben szenvedő, 1 éves vagy idősebb betegek körülbelül 1%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Tartósan fennálló ADA-válasz és neutralizálóantitest-termelődés nem jelentkezett. Az 52 hétig, 2 hetente 300 mg dupilumabot kapó, COPD-ben szenvedő betegek körülbelül 8%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 3%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 3%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. A 24 hétig, 2 hetente 300 mg dupilumabot kapó, CSU-ban szenvedő felnőtt betegek és a 2 hetente 300 mg vagy 200 mg dupilumabot kapó, CSU-ban szenvedő serdülők körülbelül 4,7%-ánál termelődtek antitestek a dupilumabbal szemben. Körülbelül 0,5%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADA-válasz, és körülbelül 1%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Életkortól és betegpopulációtól függetlenül, a placebocsoportok betegeinek legfeljebb 7%-a mutatott dupilumab-ellenes antitestre való pozitivitást. Legfeljebb 3%-uknál jelentkezett tartósan fennálló ADAválasz, és legfeljebb 2%-uknál voltak jelen neutralizáló antitestek. Az elfogadott adagolási rendnek megfelelően dupilumabot kapó betegek kevesebb mint 1%-ánál tapasztaltak magasabb titerű, csökkent expozícióval és hatásossággal társuló ADA-választ. Emellett a magas ADA-titerrel összefüggésben egy betegnél jelentkezett szérumbetegség és egy betegnél szérumbetegség-szerű reakció (< 0,1%) (lásd 4.4 pont) Gyermekek és serdülők Atopiás dermatitis Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) A dupilumab biztonságosságát egy 250, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1526) értékelték. A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között)

A dupilumab biztonságosságát egy 367, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1652) értékelték. A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises serdülő és felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között) A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab biztonságosságát egy 161, 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő beteggel végzett vizsgálatban (AD-1539) értékelték. A vizsgálat egy 124, súlyos atopiás dermatitisben szenvedő betegből álló alcsoportot is tartalmazott. A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél hasonló volt az atopiás dermatitises felnőtt és 6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermek és serdülő beteggel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitis A dupilumab biztonságosságát 27, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, közepesen súlyos vagy súlyos, kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitisben szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték (AD-1924). A dupilumab 16 héten át megfigyelt biztonságossági profilja ezeknél a betegeknél összhangban volt a közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitises felnőtt és 6 hónapos vagy idősebb gyermek és serdülő betegekkel végzett vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Asthma Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18 éves kor között) Összesen 107, 12 és betöltött 18 éves kor közötti, asthmában szenvedő gyermek és serdülő vett részt az 52 hetes QUEST vizsgálatban. A megfigyelt biztonságossági profil a felnőttekéhez hasonló volt. A dupilumab hosszú távú biztonságosságát 89, közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő gyermeknél és serdülőnél értékelték, őket vonták be egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatba (TRAVERSE). A vizsgálatban a betegeket legfeljebb 96 hétig követték. A dupilumab TRAVERSE vizsgálatban megfigyelt biztonságossági profilja összhangban volt a kulcsfontosságú (pivotális) asthma-vizsgálatokban megfigyelt biztonságossági profillal, melyekben a kezelést 52 hétig alkalmazták. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) Közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél (VOYAGE vizsgálat) további mellékhatásként enterobiasist jelentettek a dupilumabot kapó csoport 1,8%-ánál (5 beteg), míg a placebót kapó csoportnál nem jelentettek ilyen mellékhatást. Minden enterobiasis eset enyhe vagy közepesen súlyos volt és a betegek féregellenes-kezelés mellett meggyógyultak, a dupilumab-kezelés felfüggesztése nélkül. Közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti gyermekeknél eosinophiliát (eosinophil-szám a vérben: ≥ 3000 sejt/µl vagy a vizsgálóorvos megítélése szerint nemkívánatos esemény) a dupilumabot kapó csoport 6,6%-ánál és a placebót kapó csoport 0,7%-ánál jelentettek. Az eosinophilia esetek többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt és nem járt klinikai tünetekkel. Az esetek átmenetiek voltak, idővel enyhültek és dupilumab-kezelés felfüggesztésére nem került sor. A dupilumab hosszú távú biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (EXCURSION) értékelték közepesen súlyos vagy súlyos asthmában szenvedő 6 és betöltött 12 éves kor közötti olyan gyermekeknél, akik korábban részt vettek a VOYAGE vizsgálatban. Az EXCURSION vizsgálatba belépő 365 betegből 350-en fejezték be az 52 hetes kezelést, és 228 beteg pedig az összesen 104 hetes kezelési időszakot (VOYAGE és EXCURSION). A dupilumab EXCURSION vizsgálatban megfigyelt hosszú távú biztonságossági profilja az 52 hetes kezelési

CRSwNP

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb bőrgyógyászati készítmények, dermatitis készítményei, corticosteroidok kivételével ATC kód: D11AH05 Hatásmechanizmus A dupilumab egy, az interleukin-4- és az interleukin-13-jelátvitelt gátló, rekombináns, humán IgG4 monoklonális antitest. A dupilumab az I. típusú receptoron (IL-4Rα/γc) keresztül gátolja az IL-4 jelátvitelt, a II. típusú receptoron (IL-4Rα/IL-13Rα) keresztül pedig az IL-4 és az IL-13 jelátvitelt egyaránt. Az IL-4-nek és az IL-13-nak jelentős szerepe van a 2. típusú gyulladásos betegségek, mint az atopiás dermatitis, az asthma, az EoE, és a CSU patomechanizmusában. A betegekben az IL-4/IL-13 útvonal dupilumabbal való gátlása csökkenti számos, 2. típusú gyulladásos mediátor szintjét. Farmakodinámiás hatások Atopiás dermatitisszel kapcsolatos klinikai vizsgálatokban a dupilumab-kezelés a 2. típusú immunbiomarkerek, például a thymus- és aktiváció által szabályozott kemokin (TARC/CCL17), a teljes szérum-IgE és a szérumban található allergénspecifikus IgE koncentrációjának a kiindulási értékhez viszonyított csökkenésével járt. A laktát-dehidrogenáz (LDH), az AD (atopiás dermatitis)betegség aktivitásával és súlyosságával összefüggő biomarker csökkenését figyelték meg a dupilumabkezelés kapcsán atopiás dermatitisben szenvedő felnőtteknél és serdülőknél. Az asthmában szenvedő felnőtteknél és serdülőknél, a dupilumab-kezelés a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a klinikai vizsgálatokban értékelt 2. típusú biomarkereket, azaz a FeNO-t és az eotaxin-3, az össz-IgE, az allergénspecifikus IgE, a TARC és a periosztin keringésben mérhető koncentrációit. A 2. típusú gyulladásos biomarkereknek ez a csökkenése összehasonlítható volt a 2 hetente 200 mg és a 2 hetente 300 mg adagolási rend esetén. Az asthmában szenvedő

(6 és betöltött 12 éves kor közötti) gyermekeknél a dupilumab-kezelés a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a FeNO-t és a klinikai vizsgálatokban értékelt 2. típusú biomarkerek, azaz az össz-IgE, az allergénspecifikus IgE, és a TARC keringésben mérhető koncentrációit. 2 hetes kezelés után ezeknek a markereknek a gátlása, a lassabban csökkenő IgE kivételével, közel maximális volt. Ez a hatás a kezelés teljes időtartama alatt fennállt. Klinikai hatásosság és biztonságosság atopiás dermatitis esetében Atopiás dermatitisben szenvedő (12 és betöltött 18 éves kor közötti) gyermekek és serdülők A gyermekeknél és serdülőknél monoterápiában alkalmazott dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1526) értékelték 251 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél, akik közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedtek, a következők alapján definiálva: a vizsgálók általános értékelése (Investigator’s Global Assessment = IGA) szerinti ≥ 3-as összesített pontszám a 0tól 4-ig terjedő, atopiás dermatitises tünetekre vonatkozó súlyossági skálán; az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) értéke ≥ 16 egy 0-tól 72-ig terjedő skálán és a testfelület (BSA) érintettsége pedig legalább ≥ 10%. Ebbe a vizsgálatba azok a betegek voltak beválaszthatók, akik korábban nem reagáltak megfelelően a topicalis kezelésre. A betegek a következő dupilumab-dózisokat kapták subcutan (sc.) injekcióban: 1) a kiinduláskor 60 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetén 400 mg-os dupilumab kezdő dózist (két 200 mg-os injekciót) az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 200 mg-os adag követett; vagy, 60 kg-nál nagyobb kiindulási testtömegű betegek esetén 600 mg-os dupilumab kezdő dózist (két 300 mg-os injekciót) az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 300 mg-os adag követett; vagy 2) dupilumab 600 mg-os kezdő dózist (két 300 mg-os injekció) az 1. napon, amelyet négyhetente egyszer (4QW) 300 mg adag követett, a kiindulási testtömegtől függetlenül; vagy 3) az ezeknek megfelelő placebót. Amennyiben szükség volt az atopiás dermatitis elviselhetetlen tüneteinek kezelésére, a betegek kiegészítő kezelést kaphattak a vizsgálóorvos döntése szerint. A kiegészítő kezelést kapó betegeket nem reagálónak tekintették. Ebben a vizsgálatban az átlagéletkor 14,5 év, a testtömeg mediánja pedig 59,4 kg volt. A résztvevők 41,0%-a nő volt, 62,5%-a fehérbőrű, 15,1%-a ázsiai, 12,0%-a pedig feketebőrű. Kiinduláskor a betegek 46,2%-ának a kiindulási IGA-pontszáma 3 (közepesen súlyos AD), 53,8%-ának a kiindulási IGApontszáma 4 (súlyos AD) volt, az átlagos testfelület-érintettségük 56,5% volt és a betegek 42,4%-a kapott korábban szisztémás immunszuppresszív gyógyszereket. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) 35,5, a pruritus-NRS hetenként átlagolt kiindulási értéke 7,6, a betegorientált eczema-skála (POEM) kiindulási átlagos pontszáma 20,1 és a gyermekekre vonatkozó dermatológiai életminőségi index (CDLQI) kiindulási átlagos értéke 13,6 volt. Összességében a betegek 92,0%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 65,6% allergiás rhinitisben, 53,6% asthmában és a 60,8% ételallergiában szenvedett. Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 vagy 1 („nem érintett” vagy „majdnem nem érintett”) volt úgy, hogy ez a szám legalább 2 ponttal csökkent, illetve azoknak a betegeknek az aránya, akiknél legalább 75%-kal javult az EASI (EASI-75) a kezelés megkezdésétől a 16. hétig. Klinikai válasz A gyermekeknél és serdülőknél végzett atopiás dermatitis vizsgálat 16. heti hatásossági eredményeit a

táblázat mutatja.

8. táblázat: A dupilumab hatásossági eredményei a gyermekeknél és serdülőknél végzett atopiás

dermatitis vizsgálatban a 16. héten (FAS)

a

AD-1526(FAS)

Placebo Dupilumab

200 mg (< 60 kg testtömeg

esetén) és

300 mg (≥ 60 kg testtömeg

esetén)

kéthetente

a a

Randomizált betegek 85 82

b c d IGA 0 vagy 1 , reagálók %-a 2,4% 24,4% c d EASI-50, reagálók %-a 12,9% 61,0% c d EASI-75, reagálók %-a 8,2% 41,5% c d EASI-90, reagálók %-a 2,4% 23,2% d EASI, LS átlagos %-os változása a kiinduláshoz -23,6% -65,9% képest (+/-SE) (5,49) (3,99) d Pruritus-NRS, LS átlagos %-os változása a -19,0% -47,9% kiinduláshoz képest (+/-SE) (4,09) (3,43) c d Pruritus-NRS (javulás: ≥ 4 pont), reagálók %-a 4,8% 36,6% d CDLQI, LS átlagos változása a kiinduláshoz -5,1 -8,5 képest (0,62) (0,50) (+/-SE) e CDLQI, (javulás: ≥ 6 pont), reagálók %-a 19,7% 60,6% d POEM, LS átlagos változása a kiinduláshoz -3,8 -10,1 képest (0,96) (0,76) (+/- SE) e POEM, (javulás: ≥ 6 pont), reagálók %-a 9,5% 63,4% a A teljes csoportanalízis (FAS) az összes randomizált beteget tartalmazza. b A reagáló a definíció szerint olyan beteg, akinek az IGA-pontszáma 0 vagy 1 („nem érintett” vagy „majdnem nem érintett”) volt úgy, hogy > 2 ponttal csökkent a 0-4 közötti IGA-skálán. c A kiegészítő kezelést kapó betegeket, illetve azokat, akiknél hiányoztak adatok, nem reagálónak tekintették (58,8% a placebo- és 20,7% a dupilumab-karon). d minden p-érték < 0,0001 (multiplicitás-korrekció után statisztikailag szignifikáns a placebóhoz képest) e névleges p-érték < 0,0001 A placebóra randomizált betegek magasabb százaléka (58,8%) igényelt kiegészítő kezelést (topicalis kortikoszteroidokat, szisztémás kortikoszteroidokat vagy szisztémás, nem-szteroid immunszuppresszív gyógyszereket) a dupilumab-csoporttal (20,7%) összehasonlítva. A dupilumab-csoportba randomizált betegek szignifikánsan nagyobb arányban érték el a pruritus-NRS gyors javulását (meghatározása: ≥ 4 pontos javulás már a 4. héten; p < 0,001), mint azok, akik placebót kaptak, és a pruritus-NRS alapján a reagáló betegek aránya tovább emelkedett a kezelési időszakban. A dupilumabot kapó csoportban szignifikánsan javultak a betegek által jelentett tünetek, valamint az atopiás dermatitis POEM- és CDLQI-összpontszámban kifejezett, alvásra és egészséggel összefüggő életminőségre kifejtett hatásai a 16. hétre a placebóval összehasonlítva. A dupilumab hosszú távú biztonságossági profilját egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő serdülőknél, akik részt vettek a korábbi, dupilumab vizsgálatokban. Az ezen vizsgálatból származó hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten megfigyelt klinikai előny az 52. hétig fennáll. Gyermekek (6 és betöltött 12 éves kor között) A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1652) értékelték 367,

6 és betöltött 12 éves kor közötti, atopiás dermatitisben szenvedő, olyan betegnél, akik a vizsgálók (0-4 pontos) általános értékelése (IGA) szerint 4-es pontszámú súlyos atopiás dermatitisben (AD) szenvedtek, az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző indexük (EASI, 0-72 skála) ≥21, a minimális testfelület (BSA) érintettségük pedig ≥15% volt. A feltételeknek megfelelő, a három vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően a topicalisan alkalmazott gyógyszerekre. A bevont betegeket a kiindulási testtömeg (<30 kg; ≥30 kg) alapján rétegezték. A kéthetente dupilumabot + TCS-t kapó, a kiinduláskor 30 kg-nál kisebb testtömegű betegek 200 mg kezdő dózist kaptak az 1. napon, amelyet kéthetente (Q2W) egyszer 100 mg adag követett a 2. héttől a

hétig; a legalább 30 kg-os kiindulási testtömegű betegek 400 mg kezdő dózist kaptak az 1. napon,

napon, amelyet négyhetente egyszer 300 mg követett a 4. héttől a 12. hétig.

Ebben a vizsgálatban az átlagéletkor 8,5 év volt, a medián testtömeg pedig 29,8 kg. A betegek 50,1%-a volt nő, 69,2%-a fehérbőrű, 16,9%-a feketebőrű és 7,6%-a pedig ázsiai. Kiinduláskor az átlagos testfelület érintettség (BSA) 57,6% volt, és a betegek 16,9%-a kapott korábban szisztémás nemszteroid immunszuppresszáns kezelést. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) átlagértéke 37,9 volt, a legsúlyosabb viszketés hetenként átlagolt kiindulási értéke pedig 7,8 volt egy 0 és 10 közötti skálán, a SCORAD-pontszám kiindulási átlagos értéke 73,6, a betegorientált eczema-skála (POEM) kiindulási átlagos pontszáma 20,9 és a gyermekekre vonatkozó dermatológiai életminőségi index (CDLQI) kiindulási átlagos értéke pedig 15,1 volt. Összességében a betegek 91,7%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 64,4% ételallergiában, 62,7% egyéb allergiában, 60,2% allergiás rhinitisben és 46,7% pedig asthmában szenvedett. Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 („nem érintett”) vagy 1 („majdnem nem érintett”) volt legalább 2 pontos javulás mellett és az EASI-75 betegek aránya (akiknél az EASI legalább 75%-kal javult), a 16. héten a kiinduláshoz képest. Klinikai válasz A kiindulási testtömeg alapján rétegzett, az elfogadott adagolási rend szerinti eredményeket az

táblázat mutatja.

9. táblázat: A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásossági eredményei az AD-1652

a

vizsgálatban a 16. héten (FAS)

300 mg Placebo 200 mg Placebo

dupilumab +TCS dupilumab +TCS

d e

négyhetente kéthetente

+TCS +TCS

(N=122) (N=123) (N=59) (N=62)

≥ 15 kg ≥ 15 kg ≥30 kg ≥30 kg

300 mg Placebo 200 mg Placebo

dupilumab +TCS dupilumab +TCS

d e

négyhetente kéthetente

+TCS +TCS

(N=122) (N=123) (N=59) (N=62)

f g CDLQI, LS átlagos változása -10,6 -6,4 -9,8 -5,6 a kiinduláshoz képest (+/-SE) (0,47) (0,51) (0,63) (0,66) CDLQI, (javulás: ≥ 6 pont), g g 77,3% 38,8% 80,8% 35,8% reagálók %-a

hétig fennáll. Néhány, négyhetente 300 mg duplimabot+TCS-t kapó betegnél további klinikai előny

jelentkezett, ha az adagot kéthetente 200 mg dupilumab+TCS-re emelték. A dupilumab biztonságossági profilja az 52 héten át utánkövetett betegeknél hasonló volt az AD-1526 és AD-1652 klinikai vizsgálatokban a 16. héten megfigyelt biztonságossági profilhoz. Gyermekek (6 hónapos és betöltött 6 éves kor között) A dupilumab+TCS hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1539) értékelték 162, 6 hónapos és betöltött 6 éves kor közötti, olyan betegnél, akik a vizsgálók általános értékelése (Investigator’s Global Assessment = IGA) szerint (egy 0 és 4 közötti skálán) ≥3- as pontszámú, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben (AD) szenvedtek (ITT populáció), az eczema kiterjedését és súlyosságát jelző indexük (Eczema Area and Severity Index, EASI) (egy 0 és 72 közötti skálán) ≥16, a testfelület (body surface area, BSA) érintettségük pedig legalább ≥10% volt. A 162 betegből 125 szenvedett súlyos AD-ben, amelyben az IGA pontszám 4 volt. A feltételeknek megfelelő, ebbe a vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően a topicalisan alkalmazott gyógyszerekre. A bevont betegeket a kiindulási testtömeg (≥ 5 – < 15 kg és ≥ 15 – < 30 kg) alapján rétegezték. A négyhetente alkalmazott dupilumab+TCS csoport betegeinél, akiknél a kiindulási testtömeg ≥ 5 – < 15 kg volt, kezdő dózisként 200 mg duplimabot alkalmaztak az 1. napon, amelyet négyhetente 200 mg dózis követett a 4. héttől a 12. hétig. A ≥ 15 – < 30 kg kiindulási testtömegű betegeknél pedig

kezdő dózisként 300 mg duplimabot alkalmaztak az 1. napon, amelyet négyhetente 300 mg dózis követett a 4. héttől a 12. hétig. A betegek kaphattak kiegészítő kezelést a vizsgálóorvos döntése szerint. A kiegészítő kezelést kapó betegeket nem reagálónak tekintették. Az AD-1539 vizsgálatban az átlagéletkor 3,8 év volt, a medián testtömeg 16,5 kg, a betegek 38,9%-a volt lány, 68,5% volt fehérbőrű, 18,5% feketebőrű, 6,2% pedig ázsiai. Kiinduláskor az átlagos testfelület-érintettség 58,4% volt, és a betegek 15,5%-a kapott korábban szisztémás, nem-szteroid immunszupresszáns kezelést. Továbbá, a kiindulási, eczema kiterjedését és súlyosságát jelző index (EASI) átlagértéke 34,1 volt, a napi legsúlyosabb viszketés hetenként átlagolt kiindulási értéke pedig 7,6 volt egy 0 és 10 közötti skálán. Összességében a betegek 81,4%-ának volt legalább egy allergiás társbetegsége, 68,3% ételallergiában, 52,8% egyéb allergiában, 44,1% allergiás rhinitisben és 25,5% pedig asthmában szenvedett. A kiindulási betegségjellemzők összehasonlíthatóak voltak a közepesen súlyos és a súlyos AD-ben szenvedő populációban. Az elsődleges kompozit végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 („nem érintett”) vagy 1 („majdnem nem érintett”) volt legalább 2 pontos javulás mellett, és az EASI-75 betegek aránya (akiknél az EASI legalább 75%-kal javult), a 16. héten a kiinduláshoz képest. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél az IGA-pontszám 0 („nem érintett”) vagy 1 („majdnem nem érintett”) volt a 16. héten. Klinikai válasz Az AD-1539 vizsgálat hatásossági adatait a 16. héten a 10. táblázat foglalja össze.

10. táblázat: A TCS-sel együtt alkalmazott dupilumab hatásossági eredményei az AD-1539

a

vizsgálatban a 16. héten (FAS)

200 mg (5 – < 15kg) Placebo 200 mg (5 – < 15kg) Placebo

vagy 300 mg (15 – < 30 + TCS vagy 300 mg (15 – < 30 + TCS

d

kg) dupilumab (ITT kg) négyhetente + TCS (súlyos AD

d

négyhetente + TCS populáció) (súlyos AD populáció) populáció)

a

(ITT populáció)(N=83) (N=79) (N=63) (N=62)

b,c e f IGA 0 vagy 1 27,7% 3,9% 14,3% 1,7%

c e g EASI-50, reagálók %-a 68,7% 20,2% 60,3% 19,2%

c e g EASI-75 53,0% 10,7% 46,0% 7,2%

c e h EASI-90 25,3% 2,8% 15,9% 0%

g

e -55,4%

EASI, LS átlagos %-os változása -70,0% -19,6% -10,3% a kiinduláshoz képest (+/-SE) (4,85) (5,13) (5,01) (5,16)

e g A legrosszabb viszketés-NRS, -49,4% -2,2% -41,8 0,5 LS átlagos %-os változása a (5,03) (5,22) (5,35) (5,40) kiinduláshoz (+/-SE)*

e i A legrosszabb viszketés-NRS 48,1% 8,9% 42,3% 8,8%

c (legalább 4 pontos javulása) *

e g Alvásminőség-NRS, LS átlagos 2,0 0,3 1,7 0,2 változása a kiinduláshoz képest (0,25) (0,26) (0,25) (0,25) (+/-SE)*

e g Bőrfájdalom-NRS, LS átlagos -3,9 -0,6 -3,4 -0,3 változása a kiinduláshoz képest (0,30) (0,30) (0,29) (0,29) (+/-SE)*

e g POEM, LS átlagos változása a -12,9 -3,8 -10,6 -2,5 kiinduláshoz képest (+/- SE)* (0,89) (0,92) (0,93) (0,95)

héten, névleges p-érték < 0,005) és a legrosszabb viszketés-NRS tekintetében reagáló betegek aránya

tovább növekedett a kezelési időszak alatt. Ebben a vizsgálatban a dupilumab szignifikánsan javította (85, 4 és betöltött 6 éves kor közötti betegnél) a CDLQI és (77, 6 hónapos és betöltött 4 éves kor közötti betegnél pedig) az IDQOL (Infants' Dermatitis Quality of Life Index, csecsemőkre vonatkozó, dermatitis életminőségi kérdőív) pontszámban kifejezett, egészséggel összefüggő életminőséget. Az ITT populációban a CDLQI és IDQOL pontszámok LS átlagainak változása a kiinduláshoz képest a 16. héten nagyobb volt a dupilumab+TCS csoportban (CDLQI: -10,0; IDQOL: -10,9) a placebo+TCS csoporthoz (CDLQI: -2,5; IDQOL: -2,0) képest. A CDLQI és IDQOL pontszámok hasonló javulását figyelték meg a súlyos ADben szenvedő populációnál is. A dupilumab+TCS hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt elrendezésű, kiterjesztett vizsgálatban (AD-1434) értékelték olyan, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedő gyermekeknél, akik részt vettek a korábbi dupilumab+TCS vizsgálatokban. Az ezen vizsgálatból származó hatásossági adatok arra utalnak, hogy a 16. héten megfigyelt klinikai előny az

hétig fennállt. A dupilumab biztonságossági profilja az 52 héten át utánkövetett betegeknél hasonló

volt az AD-1539 klinikai vizsgálatban a 16. héten megfigyelt biztonságossági profilhoz. Kezet és lábfejet érintő atopiás dermatitis (felnőttek, gyermekek és serdülők) A dupilumab hatásosságát és biztonságosságát egy 16 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, placebokontrollos vizsgálatban (AD-1924) értékelték 133 felnőttnél és 12 és betöltött 18 éves kor közötti gyermeknél és serdülőnél, akik kezet és lábfejet érintő, közepesen súlyos vagy súlyos atopiás dermatitisben szenvedtek, a következők alapján definiálva: (a kézre és lábfejre vonatkozóan) a vizsgálók általános értékelése (Investigator’s Global Assessment = IGA) szerinti ≥ 3-as pontszám (0-tól 4-ig terjedő skálán) és a kéz és lábfej viszketésének maximális súlyosságára vonatkozó pruritus-NRS csúcsérteke ≥4 a pruritus-numerikus értékelő (0-tól 10-ig terjedő) skálán (Numerical Rating Scale, NRS). A vizsgálatba bevont betegek korábban nem reagáltak megfelelően vagy intoleranciát mutattak a kezet és lábfejet érintő dermatitisre alkalmazott topicalis atopiás dermatitisgyógyszerekre. Az AD-1924 vizsgálatban a betegek 38%-a férfi, 80%-a fehérbőrű volt. Az alanyok 72%-ánál a kiindulási IGA-pontszám 3 (kezet és lábfejet érintő, közepesen súlyos dermatitis), 28%-ánál pedig 4 (kezet és lábfejet érintő, súlyos dermatitis). A pruritus-NRS csúcsértekek heti átlaga kiinduláskor 7,1 volt az NRS skálán. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a kézre és lábfejre vonatkozó IGA-pontszám a 0 (nem érintett) vagy 1 (majdnem nem érintett) volt a 16. héten. A fő másodlagos végpont a viszketés csökkenése volt, amit a kézen és lábfejen jelentkező pruritus-NRS csúcsértékével (≥4 pontos javulás) mértek. Az egyéb, beteg által jelentett kimenetelek a következők értékelését foglalták magukba: kezet és lábfejet érintő bőrfájdalom NRS pontszám (0-tól 10-ig terjedő skálán), alvásminőség NRS pontszám (0-tól 10-ig terjedő skálán), életminőségi kérdőív kézeczema esetén (0-tól 117-ig terjedő skálán) (Quality of Life in Hand Eczema Questionnaire, QoLHEQ), munkaképesség- és

aktivitás-csökkenésre (Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) vonatkozó kérdőív (0-tól 100%-ig terjedő skálán). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a (kézre és lábfejre vonatkozó) IGA pontszám 0 vagy 1 volt a

héten, 40,3% volt a dupilumab és 16,7% a placebo esetében (kezelések közti különbség 23,6%;

95%-os CI: 8,84; 38,42). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a kezet és lábfejet érintő pruritus-NRS csúcsérték heti átlagának javulása (csökkenése) ≥4 pont volt a 16. héten, 52,2% volt a dupilumab és 13,6% a placebo esetében (kezelések közti különbség 38,6%; 95%-os CI: 24,06; 53,15). A kezet és lábfejet érintő bőrfájdalom NRS pontszáma, az alvásminőség NRS pontszáma, a QoLHEQ pontszám, és a WPAI kérdőív munkaképességre és mindennapi tevékenységekre vonatkozó értéke a kiinduláshoz képest a 16. hétre nagyobb mértékben javult a dupilumab-csoportban a placebocsoporttal összehasonlítva (LS átlagos változása dupilumab vs. placebo: kezet és lábfejet érintő bőrfájdalom NRS pontszám esetén -4,66 vs. -1,93 [p<0,0001]; alvásminőség NRS pontszám esetén 0,88 vs. -0,00 [p<0,05], a QoLHEQ pontszám esetén -40,28 vs. -16,18 [p<0,0001]; munkaképességre vonatkozó WPAI esetén -38,57% vs. -22,83% [névleges p<0,001] és a mindennapi tevékenységekre vonatkozó WPAI esetén pedig -36,39% vs. -21,26% [névleges p<0,001]). Atopiás dermatitisben szenvedő felnőttek Az atopiás dermatitisben szenvedő felnőttekre vonatkozó klinikai adatokat lásd a 300 mg-os dupilumab alkalmazási előírásában. Klinikai hatásosság és biztonságosság asthma esetében Az asthma fejlesztési program 3 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, 24–52 hetes kezelési időtartamú, multicentrikus vizsgálatból állt (DRI12544, QUEST és VENTURE), amibe összesen 2888 (12 éves vagy idősebb) beteget vontak be. A betegek vizsgálatba történő bevonásakor nem volt követelmény egy minimális kiindulási eosinophil-szám a vérben vagy más

típusú gyulladásos biomarkerek (pl. FeNO vagy IgE) vérszintje. Az asthma kezelési irányelvek a
típusú gyulladást ≥ 150 sejt/µl-es eosinophiliaként és/vagy ≥ 20 ppb-s FeNO-ként határozzák meg.

héten. A súlyos asthma-exacerbatióval kapcsolatos események évenkénti arányát is meghatározták

a 24 hetes, placebokontrollos kezelési időszakban. Az eredményeket a teljes populációban (a minimális kiindulási eosinophil-számra vagy egyéb 2. típusú gyulladásos biomarkerekre vonatkozó korlátozás nélkül) és az alcsoportokban a vér kiindulási eosinophil-száma alapján értékelték. A QUEST egy 52 hetes megerősítő vizsgálat volt, amiben 1902 (12 éves vagy idősebb) beteg vett részt. A dupilumabot a placebóhoz képest értékelték, 107 gyermek és serdülő, valamint 1795 felnőtt, perzisztáló asthmában szenvedő, közepes vagy nagy dózisú inhalációs kortikoszteroiddal (ICS) és egy második kontrolláló gyógyszerrel végzett kezelést kapó betegnél. Harmadik kontrolláló gyógyszerrel végzett kezelést igénylő betegek is részt vehettek a vizsgálatban. Az elsődleges végpont az 52 hetes, placebokontrollos időszak alatti súlyos exacerbatiós események évesített aránya és a bronchodilatátor adása előtti FEV1-nek a 12. héten a kiindulási értékhez képest mért változása volt a teljes populációban (a minimális kiindulási eosinophil-számra vagy egyéb 2. típusú gyulladásos biomarkerekre vonatkozó korlátozás nélkül) és az alcsoportokban, a kiindulási, vérben lévő eosinophil-szám és a FeNO alapján. A VENTURE egy 24 hetes orális kortikoszteroid-redukciós vizsgálat volt, 210, asthmában szenvedő betegnél, kiindulási 2. típusú biomarkerszintekre vonatkozó korlátozás nélkül, akik a rendszeres, nagy

dózisú inhalációs kortikoszteroid-kezelés és egy további kontrolláló gyógyszerrel végzett asthmakezelés mellé naponta oralis kortikoszteroid-kezelést igényeltek. Az oralis kortikoszteroid (OCS) adagját a szűrési időszak során optimalizálták. A betegek az addigi asthma-kezelésüket továbbra is kapták a vizsgálat alatt; ugyanakkor az oralis kortikoszteroid dózisát, az oralis kortikoszteroidredukciós fázis alatt, 4 hetente csökkentették, mindaddig, amíg az asthma-kontroll biztosítva volt. Az elsődleges végpont a teljes populációra vonatkoztatott oralis kortikoszteroid-adagnak, a 20–24. héten mért, az asthma-kontrollt biztosító oralis kortikoszteroid-dózisok és a korábban optimalizált (kiindulási) oralis kortikoszteroid-dózisok összehasonlítása alapján számított százalékos csökkenése volt. A 3 vizsgálat demográfiai és kiindulási adatait az alábbi 11. táblázat mutatja:

11. táblázat: Az asthma-vizsgálatok demográfiai és kiindulási adatai

Paraméter DRI12544 QUEST VENTURE

(N = 776) (N = 1902) (N = 210)

Átlagos életkor (év) (SD) 48,6 (13,0) 47,9 (15,3) 51,3 (12,6)