Duvyzat 8,86 mg/ml belsőleges szuszpenzió alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Duvyzat 8,86 mg/ml belsőleges szuszpenzió

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

8,86 mg givinosztátot tartalmaz (hidroklorid-monohidrátként) milliliterenként. Ismert hatású segédanyag(ok) 4,4 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz milliliterenként. 400 mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Belsőleges szuszpenzió. Fehér, törtfehér vagy halvány rózsaszín, keverés után homogén szuszpenzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Duvyzat 6 éves vagy idősebb, Duchenne-féle izomsorvadásban (Duchenne muscular dystrophy; DMD) szenvedő járóbetegek kezelésére javallott, egyidejűleg alkalmazott kortikoszteroid-kezelés mellett. A Duvyzat a Duchenne-féle izomdisztrófia (Duchenne muscular dystrophy; DMD) kezelésére szolgál 6 éves vagy idősebb járóbetegeknél

4.2 Adagolás és alkalmazás

A givinosztáttal végzett kezelést a Duchenne-féle izomdisztrófia kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás A givinosztát-kezelés megkezdése előtt meg kell határozni és értékelni kell a kiindulási 9 thrombocytaszámot és trigliceridszintet. A givinosztát nem alkalmazható 150 × 10 /l-nél alacsonyabb thrombocytaszámmal rendelkező betegeknél. A thrombocytaszámot és a triglicerideket a kezelés során az ajánlás szerint monitorozni kell annak meghatározása érdekében, hogy szükség van-e az adagolás módosítására (lásd a 4.4 pontot és az alábbi dózisbeállításra vonatkozó utasításokat). Továbbá azoknál a pácienseknél, akik alapbetegségként szívbetegségben szenvednek, vagy akik egyidejűleg QT-szakasz-megnyúlást eredményező gyógyszereket szednek, EKG-t kell készíteni a givinosztáttal végzett kezelés megkezdésekor, az egyidejű alkalmazás során, valamint, ha az klinikailag indokolt (lásd 4.4 pont).

A givinosztát javasolt dózisa a testtömegen alapul, és naponta kétszer per os kell alkalmazni (lásd

táblázat).

1. táblázat – Javasolt adagolás

(a)

Testtömeg Adagolás Belsőleges szuszpenzió

térfogata

15 kg-tól 22,2 mg naponta kétszer 2,5 ml naponta kétszer kevesebb mint 20 kg-ig 20 kg-tól 31 mg naponta kétszer 3,5 ml naponta kétszer kevesebb mint 40 kg-ig 40 kg-tól 44,3 mg naponta kétszer 5 ml naponta kétszer kevesebb mint 60 kg-ig 60 kg és a fölött 53,2 mg naponta kétszer 6 ml naponta kétszer

(a) A tényleges testtömeg alapján. A járóképtelenné váló betegek esetén a kezelés folytatására vonatkozó döntést a kezelőorvosnak az általános előny-kockázat értékelés alapján kell meghoznia. A dózis módosítása thrombocytopenia, hasmenés vagy hypertriglyceridaemia esetén A dózis csökkentése (lásd 2. táblázat) a következő betegek esetében alkalmazandó: 9

thrombocytaszám <150 × 10 /l, amelyet kettő darab, egy hét különbséggel végzett értékelés

igazol, vagy

közepesen súlyos vagy súlyos hasmenés (több, mint napi 4 széklet),

vagy

éhomi trigliceridszint >300 mg/dl, amelyet kettő darab, egy hét különbséggel végzett

értékelés igazol. A fenti mellékhatások súlyossága alapján a dózis módosítása előtt megfontolandó a kezelés megszakítása.

2. táblázat – Dózismódosítás mellékhatások esetén

(b) (c)

Első dózismódosítás Második dózismódosítás

Belsőleges Belsőleges

(a)

Testtömeg Dózis szuszpenzió Dózis szuszpenzió

tértfogata térfogata

15 kg-tól 17,7 mg naponta 2 ml naponta 13,3 mg naponta 1,5 ml naponta kevesebb mint kétszer kétszer kétszer kétszer 20 kg-ig 20 kg-tól 22,2 mg naponta 2,5 ml naponta 17,7 mg naponta kevesebb mint 2 ml naponta kétszer kétszer kétszer kétszer 40 kg-ig 40 kg-tól 31 mg naponta 3,5 ml naponta 26,6 mg naponta kevesebb mint 3 ml naponta kétszer kétszer kétszer kétszer 60 kg-ig 60 kg és 39,9 mg naponta 4,5 ml naponta 35,4 mg naponta 4 ml naponta kétszer a fölött kétszer kétszer kétszer

(a) A tényleges testtömeg alapján. (b) Ha a mellékhatás(ok) az első dózismódosítást követően is fennmaradnak, folytassa a második dózismódosítással.

(c) Ha a mellékhatás(ok) a második dózismódosítást követően is fennmaradnak, a Duvyzat alkalmazását le kell állítani. Ha egy dózis kimaradt, a beteg nem pótolhatja azt dupla vagy extra adag bevételével. Gyermekek és serdülők A Duvyzat biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Alkalmazás előtt a szuszpenziót legalább 30 másodpercig rázni kell, körülbelül 40-szer elforgatva az üveget 180°-kal. Ezt követően szemrevételezéssel ellenőrizni kell a szuszpenzió homogenitását. A nem megfelelő felrázás túladagoláshoz vagy aluladagoláshoz vezethet. A Duvyzatot adott formájában kell szedni (vagyis nem szabad vízben/vízzel vagy más folyadékokkal hígítani). A szuszpenziót a mellékelt, fokbeosztással ellátott szájfecskendő segítségével kell alkalmazni, amely lehetővé teszi a beteg számára felírt dózisnak megfelelő szuszpenzió térfogat kimérését. A Duvyzatot étkezés közben kell alkalmazni a givinosztát keserű ízének enyhítése érdekében.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hematológiai hatások A givinosztát alkalmazásához dózistól függően a thrombocytopenia és a myeloszuppresszió egyéb jelei, többek között csökkent haemoglobinszint és neutropenia társulhatnak. A hatás leginkább a thrombocytaszámban mutatkozik meg (lásd 4.8 pont). A givinosztáttal végzett kezelés megkezdése előtt teljes vérképet kell készíteni. A givinosztáttal végzett kezelés során a thrombocytaszámot szorosan monitorozni kell, vagyis a kezelés első 2 hónapjában 2 hetente, majd a 3. hónapban, azt követően pedig 3 havonta. Tartós thrombocytopenia esetén a givinosztát dózisát módosítani kell. Ha a rendellenességek továbbra is fennállnak, a kezelést le kell állítani (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a dózist testtömeg-gyarapodás miatt megnövelték, a thrombocytaszámot a dózis növelését követő első 2 hónapban 2 hetente szorosan monitorozni kell. Emelkedett trigliceridszint A givinosztát alkalmazása a szérum-trigliceridszint emelkedésével járhat. A givinosztáttal végzett kezelés megkezdése előtt a trigliceridszinteket meg kell mérni. A triglicerideket legalább a harmadik hónapban, a hatodik hónapban, majd 6 havonta javasolt ellenőrizni. Azoknál a DMD-betegeknél, akiknél az éhomi trigliceridszint tartósan megemelkedett (>300 mg/dl), a givinosztát dózisát a 4.2 pontban foglaltak szerint kell módosítani. A givinosztáttal végzett kezelést le kell állítani, ha a trigliceridszintek a megfelelő étrendi korrekció és a dózismódosítás ellenére magasak maradnak (lásd 4.2 pont). Emésztőrendszeri zavarok A hasmenés és a hányás nagyon gyakori gyógyszermellékhatás volt a givinosztáttal végzett DMD klinikai vizsgálatok során (lásd 4.8 pont).

A hasmenés és a hányás általában a givinosztáttal végzett kezelés kezdetét követő első néhány hétben fordul elő. A givinosztáttal végzett kezelés során megfontolható hányáscsillapító vagy hasmenés elleni gyógyszerek alkalmazása. A folyadékot és az elektrolitokat szükség esetén pótolni kell a kiszáradás megelőzése érdekében. A givinosztát adagját közepesen súlyos vagy súlyos hasmenés (több mint 4 székletürítés naponta) esetén módosítani kell (lásd 4.2 pont). A kezelést le kell állítani, ha a rendellenességek tartósan fennállnak (lásd 4.2 pont). QTc-megnyúlás A givinosztát a QTc-intervallum megnyúlását okozhatja, ha a javasolt dózisn ötszörösét alkalmazzák. A givinosztátot körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akik a kamrai arrhythmiák (egyebek mellett a torsades de pointes) fokozott kockázatának vannak kitéve, továbbá veleszületett hosszú-QT-szindrómában, koszorúér betegségében, illetve elektrolitzavarokban szenvednek, vagy olyan gyógyszereket szednek egyidejűleg, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a QT-szakaszt. Ezeknél a betegeknél EKG-t kell készíteni a Duvyzat-kezelés megkezdésekor, az egyidejű alkalmazás során, és ha klinikailag javallott. Hypokalaemiában szenvedő betegeknél a givinosztát szedésének megkezdése előtt ezt rendezni kell, és hasmenés okozta kiszáradás esetén monitorozni kell a káliumszintet. A Duvyzatot le kell állítani, ha a QTc-intervallum >500 ms, vagy a kiinduláshoz képest a változás >60 ms. Ismert hatású segédanyagok Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Ez a gyógyszer 400 mg szorbitot tartalmaz milliliterenként, ami 40 mg/kg-nak felel meg Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását. Ez a gyógyszer 4,4 mg nátrium-benzoátot tartalmaz milliliterenként, ami 0,44 mg/kg-nak felel meg. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Kellő elővigyázatosság javasolt amennyiben a Duvyzat készítményt olyan gyógyszerekkel együtt írják fel, amelyek ismerten megnyújtják a QT-szakaszt a torsades de pointes ismert vagy lehetséges kockázata mellett, például anesztetikumok (pl. szevoflurán, propofol), III. csoportba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol), hányáscsillapítók (ondanszetron), antibiotikumok (azitromicin, klaritromicin, ciprofloxacin), antimikotikumok (flukonazol), antipszichotikumok (aripiprazol, riszperidon) és antihisztaminok (pl. famotidin). Ez a felsorolás tájékoztató jellegű és nem teljes. A Duvyzat és antithromboticus gyógyszerek egyidejű alkalmazásának thrombocytaszámra gyakorolt hatása nem ismert. A Duvyzat elővigyázatossággal alkalmazandó olyan betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy megemelik a trigliceridértékeket, mivel ez növelheti a hypertriglyceridaemia kockázatát. A givinosztát hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

Embereknél végzett gyógyszer-kölcsönhatási vizsgálatban gyenge CYP3A4-gátlást figyeltek meg, főként a bélben. Körültekintéssel kell eljárni a givinosztát olyan gyógyszerekkel való együttes alkalmazásánál, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai és szűk terápiás tartományuk van. Nem zárható ki a P-gp bél-transzporter fehérje gátlásának lehetősége. Azokat a gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy a P-gp transzporter szubsztrátjai, és szűk terápiás tartományuk van, elővigyázatossággal kell alkalmazni a givinosztáttal együtt. Givinosztáttal végzett in vitro, valamint klinikai vizsgálatokban a kreatininmérések alapján az OCT2 renalis uptake transzporter gyenge gátlását tapasztalták. Azokat a gyógyszereket, amelyekről ismert, hogy az OCT2 transzporter szubsztrátjai, és szűk terápiás tartományuk van, elővigyázatossággal kell alkalmazni a givinosztáttal együtt.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A givinosztát terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból, a givinosztát alkalmazása terhesség alatt kerülendő. Szoptatás Nem ismert, hogy a givinosztát vagy metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermek vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A givinosztát nem alkalmazható a szoptatás időszakában. Termékenység A givinostat termékenységre gyakorolt hatására vonatkozó humán adatok nem állnak rendelkezésre. A givinostat káros hatást gyakorolt a hím patkányok járulékos nemi mirigyeire, azonban az állatok termékenységét ez nem befolyásolta (lásd 5.3 pont). Emberi vonatkozásban ennek jelentősége nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A givinosztát kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A givinosztát alkalmazását követően szédülés és fáradtság fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Duvyzat biztonságossági profiljának alapja egy III. fázisú, kettős vak, placebokontrollos, 18 hónapos vizsgálat, amelyet összesen 179, 6 éves vagy idősebb, egyidejűleg szteroidkezelést kapó, ambuláns DMD-beteggel végeztek, akik közül 118-an legfeljebb napi kétszer 62 mg givinosztátot, 61-en pedig placebót kaptak (EPIDYS vizsgálat). A placebokontrollos vizsgálatban a leggyakrabban előforduló mellékhatások (adott esetben összevont kifejezések alapján) a hasmenés (38,1%), abdominalis fájdalom (33,9%), thrombocytopenia (32,2%), hányás (28,8%) és a hypertriglyceridaemia (22,9%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szervrendszeri kategóriái szerinti osztályozásban és gyakoriság szerint vannak felsorolva (lásd 3. táblázat). A táblázat azokat a mellékhatásokat tartalmazza, amelyek a givinosztáttal kezelt betegeknél az EPIDYS vizsgálatban, a placebóval kezelt betegekkel összehasonlítva 2%-nál nagyobb gyakorisággal jelentkeztek.

A gyakorisági csoportok a következő megegyezés szerint kerültek megállapításra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat – A placebokontrollos EPIDYS vizsgálatban a givinosztáttal kezelt betegek körében

a placebóval kezelt betegekhez képest több mint 2%-os gyakorisággal jelentett

gyógyszermellékhatások

Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori

Fertőző betegségek és gastroenteritis parazitafertőzések (a) Vérképzőszervi és thrombocytopenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek (b) Anyagcsere- és táplálkozási hypertriglyceridaemia csökkent étvágy betegségek és tünetek Pszichiátriai kórképek szorongás Idegrendszeri betegségek és szédülés tünetek Érbetegségek és tünetek haematoma

(c) Emésztőrendszeri betegségek hasmenés , hányás, obstipatio (d) és tünetek a bdominalis fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet erythema, kiütés betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, myalgia, arthralgia, valamint a kötőszövet izomgyengeség betegségei és tünetei Általános tünetek, az pyrexia fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb emelkedett vizsgálatok eredményei pajzsmirigystimuláló- (e) hormon-szint a vérben (a) A thrombocytopenia magában foglalja a csökkent thrombocytaszámot és a thrombocytopeniát; (b) A hypertriglyceridaemia magában foglalja a hypertriglyceridaemiát és a vér emelkedett trigliceridszintjét; (c) A hasmenés magában foglalja a hasmenést és a laza székletet; (d) Az abdominalis fájdalom magában foglalja az abdominalis fájdalmat és a has felső részén érzett fájdalmat; (e) Az „emelkedett pajzsmirigystimulálóhormon-szint a vérben” magában foglalja a rendellenes pajzsmirigyfunkciót és a vér emelkedett pajzsmirigystimulálóhormon-szintjét. Kiválasztott mellékhatások leírása Hematológiai változások A givinosztát bizonyítottan csökkenti a thrombocytaszámot; a legnagyobb mértékű csökkenést körülbelül 88 nap után figyelték meg, és a thrombocytaszám a kezelés során végig alacsony maradt. Nem történt thrombocytopeniához kapcsolódó súlyos vérzéses esemény. A givinosztát dózisának csökkentése után a thrombocytaszám körülbelül 3-4 hét alatt visszatér a normál értékre. Thrombocytopenia a Duvyzattal kezelt betegek 32,2%-ánál fordult elő, placebót kapó betegeknél pedig nem fordult elő. A beszámolók alapján ezen mellékhatások 86,8%-a enyhe, 13,2%-a közepes súlyosságú volt.

Az alacsony thrombocytaszám miatt a betegek 28%-ánál csökkentették a givinosztát dózisát. A vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akiknek a kiindulási thrombocytaszáma a normál tartomány alsó határértéke alatt volt. Csökkent haemoglobinszintet és csökkent neutrofilszintet szintén megfigyeltek a givinosztáttal kezelt betegeknél a placebóval kezelt betegekhez képest. Trigliceridváltozások A givinosztát bizonyítottan növeli a trigliceridszinteket; a legnagyobb mértékű növekedést körülbelül 221 nap után figyelték meg. A givinosztát-adagolás megszakítását követően a tirgliceridszintek körülbelül 90 nap alatt térnek vissza a kiindulási szintre. A magas trigliceridszint (>300 mg/dl) a Duvyzattal kezelt betegek 2%-ánál vezetett a kezelés leállításához, 8%-uknál pedig a dózis módosításához. Hypertriglyceridaemia a Duvyzattal kezelt betegek 22,9%-ánál fordult elő. Ezen esetek 70,4%-a volt enyhe, 25,9%-a közepesen súlyos és egy eset pedig (3,7%) súlyos. Emésztőrendszeri zavarok Givinosztáttal kezelt betegeknél emésztőrendszeri zavarok, többek között hasmenés, hányás és abdominalis fájdalom fordult elő. A Duvyzattal kezelt betegek 38%-ánál számoltak be hasmenésről (1 súlyos esetet közöltek), összehasonlítva a placebót kapó betegek 18%-ával. A hasmenés általában a Duvyzattal végzett kezelés megkezdése utáni első néhány hétben fordult elő. A Duvyzattal kezelt betegek 29%-ánál fordult elő hányás (2 súlyos esetet közöltek), összehasonlítva a placebót kapó betegek 13%-ával. A hányás általában a kezelés első 2 hónapjában fordult elő. A Duvyzattal kezelt betegek 34%-ánál fordult elő abdominalis fájdalom, összehasonlítva a placebót kapó betegek 23%-ával. Az abdominalis fájdalom egy esetben volt súlyos. Más laboratóriumi rendellenességek leírása Hypothyreosis és/vagy emelkedett pajzsmirigystimulálóhormon-szint (TSH-szint) mellékhatásként a Duvyzattal kezelt betegek 5%-ánál fordult elő, összehasonlítva a placebót kapó betegek 2%-ával. Emellett hosszú távú kezelés során (gyakori) hypothyreosis események is megfigyelhetők voltak. A vér pajzsmirigystimulálóhormon-szintje általában a normál érték felső határának kétszeresén belül volt, emellett a pajzsmirigyhormonok nem, vagy csak kismértékben változtak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően fontos a feltételezett mellékhatások bejelentése, Ez lehetővé teszi, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel kísérjék. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy minden feltételezett mellékhatást jelentsenek a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás gyanúja esetén szupportív orvosi ellátást, többek közt kardiológiai monitorozást kell nyújtani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: a váz- és izomrendszer betegségeinek egyéb gyógyszerei, ATC kód: M09AX14. Hatásmechanizmus

A givinosztát az I. és II. osztályú hiszton-deacetilázok (HDAC) inhibitora, amely disztrófiás izmokban modulálja a kontrollálatlan HDAC-aktivitást, ami hozzájárul a Duchenne-féle izomdisztrófia (DMD) patológiájához. A givinosztát HDAC-gátló hatása bizonyítottan csökkenti az izomrost-károsodást, a krónikus izomgyulladást, a fibrosist, a zsírlerakódást, és támogatja a mitokondriális biogenezist. A givinosztát hatásmechanizmusa független a betegséget okozó disztrofin-génmutációtól. Izomban jelen lévő zsír aránya mágneses rezonanciás (MR) spektroszkópiával mérve Az EPDYS vizsgálatban mágneses rezonanciás spektroszkópiával (MRS) mérték a comb vastus lateralis izmaiban (vastus lateralis muscles; VLM) jelen lévő zsírarányt, . Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási VLM zsírarány >5% és ≤30% között volt, 18 hónap elteltével a Duvyzattal kezelt betegeknél a VLM-zsírarány legkisebb négyzetek (least squares; LS) módszere szerinti átlagának növekedése 7,63% volt, míg a placebót kapó csoportban 10,56%-os növekedést figyeltek meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az EPIDYS vizsgálatban értékelték a Duvyzat biztonságosságát és hatásosságát DMD-betegeknél. Az EPIDYS 18 hónapos, 2:1 arányban randomizált, kettős vak, placebokontrollos III. fázisú vizsgálat volt, amelybe 179 ambuláns, 6 éves vagy idősebb DMD-beteget vontak be. A vizsgálat során givinosztátot vagy placebót alkalmaztak stabil dózisú kortikoszteroid mellett. A betegeket 2 csoportba sorolták:

A. csoport (120 beteg): a kiinduláskor >5% és ≤30% közötti VLM-zsírarány (VL MFF),

MRS-sel értékelve.

B. csoport (59 beteg): a kiinduláskor a fenti tartományon kívüli VL MFF (az egyéb

kritériumok megegyeztek). Testtömeg alapú adagolási rendet alkalmaztak. A kezdő dózis kezdetben 17,7-62 mg szájon át alkalmazott givinosztát volt naponta kétszer, amelyet csökkentett dózis követett: 11,8-41,4 mg naponta kétszer. A protokollt ezután módosították, és az új résztvevők számára a kezdő dózist naponta kétszer 11,8-41,4 mg-ra csökkentették, és ez további, naponta kétszer 9,4-33,1 mg-ra történő dóziscsökkentést tett lehetővé. Az A. csoportban (előre meghatározott elsődleges elemzési populáció) az elsődleges végpont a 4 lépcsőforduló (4 stairs climb, 4SC) megtételéhez szükséges idő változása volt 18 hónap alatt. Az elsődleges végpont teljesült; a givinosztát szignifikánsan (p = 0,035) csökkentette a 4SC-ben bekövetkező hanyatlást a placebóval összehasonlítva az előre meghatározott, logaritmikus skála szerinti elemzés alapján (4. táblázat). Amikor az eredményeket nem logaritmikus skálán elemezték, az átlagos 4SC 1,25 másodperccel nőtt a givinosztát csoportban, szemben a placebocsoport 3,03 másodpercével (lásd 4. táblázat). Ezért a kezelés hatása (változás a kiindulási értékhez képest, givinosztát mínusz placebo) -1,78 másodperc volt (p = 0,037).

4. táblázat – EPIDYS vizsgálat: A 4SC megtételéhez szükséges idő (másodperc), változás a

kiindulástól a 18. hónapig (A. csoport)

§ §

Givinosztát Placebo

A 4SC megtételéig eltelt idő

(N = 81) (N = 39)

Logaritmikus skála szerinti elemzés

Általánosított legkisebb négyzetek módszere (GLS) szerinti átlag (logaritmikus skála, szórás) 1,27 (0,040) 1,48 (0,058) (95%-os konfidenciaintervallum (CI)) (1,172; 1,372) (1,317; 1,657) GLS szerinti átlagok aránya (givinosztát/placebo) (logaritmikus skála, szórás) 0,86 (0,071) (95%-os CI) (0,745; 0,989)

§ §

Givinosztát Placebo

A 4SC megtételéig eltelt idő

(N = 81) (N = 39)

p-érték 0,0345

Nem logaritmikus skála szerinti elemzés

LS-átlag 1,25 3,03 (95%-os CI) (0,311; 2,181) (1,666; 4,394) Az LS-átlagok különbsége (givinosztát-placebo) -1,78 (95%-os CI) (-3,462; -0,106) p-érték 0,0374 *Logaritmikus skála szerinti elemzést végeztek, mivel az adatok nem normális eloszlást mutattak. § A givinosztátot vagy a placebót stabil dózisú kortikoszteroid mellett alkalmazták a vizsgálat során. Megjegyzés: az LS-átlagokat, a CI-ket és a p-értékeket kovarianciaelemzés (ANCOVA) modellel nyerték a 4SC-ben a kiindulástól a 18. hónapig megfigyelt változáson. A GLS szerinti átlagnak a kiindulástól való változását arányváltozásként (vizsgálat vége/kiindulás) kell értelmezni. Az 1. ábra a 4SC megtételéig megfigyelt átlagos időt mutatja a kezelés 72 hete során a két csoportban.

1. ábra – S48. tanulmány: A 4SC megtételéig eltelt idő átlagának megfigyelt változása

másodpercben, kezelésenként (A. csoport)

A givinosztátot vagy a placebót stabil dózisú kortikoszteroid mellett alkalmazták a vizsgálat során.

Az A csoportban a legfontosabb másodlagos hatékonysági végpontok a fizikai funkcióban bekövetkezett változások voltak a kiindulási értékhez képest 18 hónap elteltével, az alábbiak szerint a North Star Ambulatory Assessment (NSAA) értékelése alapján: a padlóról való felkeléshez szükséges idő (time to rise from floor; TTR); 6 perc séta alatt megtett távolság (6MWT); térdnyújtással és könyökhajlítással értékelt izomerő kézi myometriával (hand-held myometry; HHM) mérve és a vastus lateralis izmok zsíraránya mágneses rezonanciás spektroszkópiás (MRS) technikával értékelve. Összességében a legfontosabb másodlagos végpontok eredményei, amelyek az izomműködést, -erőt és morfológiát vizsgálták, nem érték el a formális statisztikai szignifikanciaszintet az előre meghatározott Hochberg-elemzés alapján, bár minden eredmény a givinosztátnak kedvezett (2. ábra).

2. ábra – EPIDYS vizsgálat: a givinosztát elsődleges és fő másodlagos hatásossági végpontjai a

placebóval szemben (A. csoport)

A givinosztátot vagy a placebót stabil dózisú kortikoszteroid mellett alkalmazták a vizsgálat során.

A givinosztát hosszú távú biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát a STUDY 51 nevű, folyamatban lévő, prospektív, nyílt, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatban értékelik. A STUDY 51 vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik részt vettek a givinosztát II. fázisú vizsgálatában (STUDY 43), illetve a III. fázisú vizsgálatban (EPIDYS). Emellett 30 olyan beteget is bevontak a hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba, akiket nem kezeltek korábban givinosztáttal. Összesen 207 férfi beteget vontak be, akik testtömeg alapú adagolási renddel kapnak givinosztátot, napi kétszeri adagolással 9,4 mg-tól 62 mg-ig terjedő dózisban. Valamennyi beteg stabil dózisú kortikoszteroid-kezelésben részesült a vizsgálatba való belépés előtt, és a kortikoszterid-kezelést a vizsgálat teljes időtartama alatt folytatják. A givinosztát előny/kockázat arányát a DMD-ben szenvedő betegeknél úgy, hogy egyidejű kortikoszteroid-kezelést nem alkalmaztak, nem határozták meg. A givinosztát előny/kockázat arányát járóképtelen betegek esetén nem határozták meg. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség elhalasztotta a Duvyzat-tal végzett, a DMD-ben szenvedő gyermekpopuláció egy vagy több alcsoportján végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtására vonatkozó kötelezettséget. Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A givinosztát felszívódása szájon át történő alkalmazást követően jó. Az átlagos plazmakoncentráció dózisarányosan nő, és a maximális plazmakoncentrációt az alkalmazást követően körülbelül 2- 3 órával éri el. Magas zsírtartalmú, szokásos étkezés esetén az expozíció bizonyos mértékben

emelkedett (a plazmakoncentráció-idő görbe [AUC] alatti terület körülbelül 30%-kal emelkedett a maximális plazmakoncentráció pedig [Cmax] körülbelül 20%-kal emelkedett), illetve a maximális koncentráció (tmax) elérésének ideje 2 óráról3 órára nőtt. A dinamikus egyensúlyi állapotú koncentrációt naponta egyszeri és naponta kétszeri adagolást követően egyaránt 5-7 nappal érte el. A naponta kétszeri alkalmazást követően kevesebb mint kétszeres, mérsékelt felhalmozódást figyeltek meg. A fiziológiai alapú farmakokinetikai elemzés – ideértve egészséges önkéntesek adatait is – ≥ 50%-os oralis biológiai hasznosulást jelzett előre embereknél 44,3-177,2 mg dózistartományban, szájon át történő egyetlen alkalmazást követően. Eloszlás A givinosztát körülbelül 96%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és kismértékben oszlik meg vörösvértestekben (vér/plazma arány = 1,3). Biotranszformáció Humán enzimkészítményekkel végzett in vitro vizsgálatok, valamint in vitro és in vivo állati anyagcsere-folyamatok vizsgálatai azt mutatták, hogy a givinosztát kiterjedten metabolizálódik és több metabolitot képez. A fő metabolikus reakciókban a CYP450 és az UGT-k nem vesznek részt. Az elsődleges metabolitokat képező enzimeket csak részlegesen azonosították. Négy fő metabolitot – amelyek inaktívak – jellemeztek embereknél és állatfajoknál, bár mennyiségi különbségekkel. Elimináció Plazmában a givinosztát kétfázisú eliminációs profilt mutat körülbelül 6 órás átlagos látszólagos terminális eliminációs fázissal (felezési idővel). A givinosztát eliminációja valószínűleg függ a metabolizmustól, amit a vesén és az epén keresztüli kiválasztódás követ. A givinosztát és fő metabolitjai vizeleten keresztüli kiválasztódását emberek esetében egészséges önkénteseknél vizsgálták a givinosztát egyetlen és ismétlődő dózisai után. A vizeletből változatlan formában visszanyert givinosztát aránya nagyon alacsony volt mind egyetlen, mind ismétlődő, naponta kétszeri alkalmazást követően (a dózis <3%-a). Linearitás/nonlinearitás A givinosztát farmakokinetikája lineáris, mivel az egyetlen alkalmazást követően nyert AUC∞ érték hasonló az ismételt, naponta egyszeri alkalmazás esetében kapott értékhez, a hatóanyag idővel történő esetleges minimális látszólagos felhalmozódásával (a kapott akkumulációs arány tartománya 1,0-1,7). A linearitást 44,3–354,4 mg dózis egyszeri alkalmazását, illetve 44,3-177,2 mg többszöri alkalmazását követően tesztelték. Testtömeg Populációs farmakokinetikai elemzések alapján a testtömeg szignifikánsan befolyásolja a givinosztát clearance-ét. A hatás nem lineáris, vagyis kisebb testtömeg esetén nagyobb, 30 kg feletti testtömeg esetén pedig kisebb. Így testtömeg alapú dózis javasolt. Jellemzők különleges csoportokban Populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatják, hogy az életkor vagy a kortikoszteroidokkal történő együttes alkalmazás nem befolyásolja a givinosztát farmakokinetikáját. A givinosztát farmakokinetikáját 6 éves kortól értékelték fiú gyermekgyógyászati DMD-betegeknél. Májkárosodás A givinosztátot nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az ilyen betegek esetében elővigyázatossággal kell eljárni a készítmény alkalmazása és ellenőrzése során. Vesekárosodás A givinosztátot vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A vesekárosodás azonban várhatóan nem befolyásolja a givinosztát expozíciót, mivel a vesén keresztüli kiválasztódás nem jelentős útvonal a givinosztát eliminációjában.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányoknál és majmoknál végzett, ismételt, per os adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a givinosztát alkalmazása mellett dózisfüggő csökkenést tapasztaltak a fehérvérsejtszámban, amelyhez a nyirokszervek (csecsemőmirigy, nyirokcsomók és lép) atrófiája társult, a vörösvértest- és thrombocytaszámban, illetve a csontvelő sejtességében. Megfigyelték a májenzimértékek emelkedését is. Majmoknál továbbá a givinosztát az epevezeték hiperpláziáját is kiváltotta. Ezek a toxicitások rendszerint reverzibilisek voltak a gyógyszer leállításával, de állatoknál alacsonyabb givinosztát-expozíció mellett alakultak ki, mint a maximális ajánlott humán dózis. Genotoxicitás és karcinogenitás A givinosztát magas dózisokban baktériumoknál in vitro (Ames teszt) pozitív volt frameshift mutációkra, negatív emlőssejtekben (TK+/- egér lymphomasejtekben) és negatív in vivo transzgenikus BigBlue patkányoknál és a Pig-a locusban. Következésképpen a givinosztát nem jelent mérvadó genotoxikus potenciált in vivo. Jelenleg nem állnak rendelkezésre adatok givinosztáttal végzett karcinogenitási vizsgálatokból. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás A givinosztát dózisfüggő csökkenést mutatott a hím járulékos nemi szervek méretében és tömegében már a legalacsonyabb dózistól kezdődően. A közepesen magas és magas dózist kapó állatoknál a praecoitalis intervallum növekedését és alacsonyabb számú kopulációt mutattak ki, ami valószínűleg az ejakulátumképződés zavarának az eredménye. Ez a sperma paramétereit és a vemhes nőstények számát azonban nem befolyásolta. Anyai mellékhatásokat figyeltek meg magas dózisszinteken az embriofoetalis és a prae- és postnatalis fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokban. A vemhességre, az embriofoetalis fejlődésre és az alom paramétereire kifejtett hatásokat másodlagosnak tekintették az anyai toxicitáshoz képest. Az embriofoetalis fejlődésre és az alom paramétereire kifejtett hatásokat azonban már közepes dózisszinteken is megfigyeltek a patkányokkal és nyulakkal végzett embriofoetalis fejlődési vizsgálatokban, illetve a prae-/postnatalis fejlődési vizsgálat alacsony dózisú csoportjában. Nem figyeltek meg mellékhatást az utódok viselkedésében, neurológiai növekedésében, nemi érésében és reproduktív funkciójában. Összességében a reprodukcióra kifejtett toxicitás hatásait alacsonyabb givinosztát-expozíció mellett figyelték meg állatoknál, mint a maximális ajánlott humán dózis esetében, kivéve a nyulaknál végzett embriofoetalis fejlődési vizsgálatot, ahol a biztonsági tartalék (safety margin) a maximális ajánlott humán dózis melletti humán expozícióhoz képest körülbelül 10 volt. Juvenilis toxicitás Patkányoknál magas dózisszinteken megfigyeltek a hematológiai paraméterekre és a nyirokszervekre gyakorolt bizonyos hatásokat, amelyek teljesen vagy részben reverzibilisek voltak. Ezeket a hatásokat a maximális ajánlott humán dózis mellett elértnél alacsonyabb givinosztát-expozíció mellett figyelték meg állatoknál. Nem figyeltek meg a kezeléssel összefüggő hatásokat az állatok növekedésében, nemi érésében, reproduktív teljesítményében és viselkedésneurológiai fejlődésében.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Poliszorbát 20 (E432) Glicerin (E422) Tragantmézga (E413) Nátrium-benzoát (E211) Őszibarack-aroma: természetes aromaanyagok, aromaanyagok, propilén-glikol (E1520)

Krémaroma: természetes aromaanyagok, aromaanyagok, propilén-glikol (E1520) Szacharin-nátrium (E954) Szorbit szirup (E420) Borkősav (E334) Nátrium-hidroxid (E524) Tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. Az első felbontást követően: 60 nap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

140 ml belsőleges szuszpenziót tartalmazó, borostyánszínű polietilén-tereftalát üveg, gyermekbiztos, nagy sűrűségű polietilén zárral, kis sűrűségű polietilén fecskendőadapterrel. Minden csomag egy üveget és egy 5 ml-es, beosztással ellátott szájfecskendőt tartalmaz. Az 5 ml-es fecskendő 1 és 5 ml között 0,5 ml-es lépésenként van beosztással ellátva.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Italfarmaco S.p.A. Viale F. Testi, 330 20126 Milano Olaszország Tel: +39 02 64431 info@italfarmacogroup.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/25/1930/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. június 6

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.