1. A GYÓGYSZER NEVE
Dynastat 40mg por oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
40mg parekoxibot tartalmaz (42,36mg parekoxib-nátrium formájában)injekciós üvegenként. Feloldás után a parekoxib koncentrációja 20mg/ml.A por oldata 2milliliterenként 40mg parekoxibot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok: A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmazdózisonként.
9mg/ml-es(0,9%-os) nátrium-klorid-oldatban történt feloldás után a Dynastat kb. 0,44mmol nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos injekcióhoz(por injekcióhoz).
Fehér vagy törtfehér por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Posztoperatív fájdalom rövid idejű kezelésérefelnőtteknél.
Szelektív ciklooxigenáz-2-(COX-2)gátló minden egyes beteg esetében a teljeskörű kockázat mérlegelése alapján írható fel (lásd 4.3és4.4 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott adag 40mg intravénásan (iv.) vagy intramuscularisan (im.) adva, szükség esetén 6-12óránként további 20 vagy 40mg adható. A napi adag ne haladja meg a 80mg-ot.
Mivel a specifikus COX-2-gátlók cardiovascularis kockázata az adaggal és az expozíció idejével emelkedhet, a lehető legrövidebb ideig, a legkisebb hatásos napi dózist kell alkalmazni. Három napon túli Dynastat-kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre(lásd 5.1pont).
Egyidejű alkalmazása opioid analgetikumokkal Opioid analgetikumok egyidejűleg alkalmazhatók a fenti bekezdésben leírtak szerint adagolt parekoxibbal. Az összes klinikai vizsgálatban a parekoxibot fix időintervallumokban alkalmazták, míg az opioidokat szükség szerint adták.
Idősek Idős betegek esetén (≥65év) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Azonban, ha a beteg testtömegenem éri el az 50kg-ot, a szokásos Dynastat-adag felével kell kezdeni a kezelést,és a napi maximális adag 40mg-nál ne legyen több (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-érték 10) szenvedő betegek esetében nincs klinikai tapasztalat, ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh-érték:5-6) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-érték:7-9) az ajánlott Dynastat-dózis felével, elővigyázatossággal kell elkezdeni a kezelést, és a napi maximális adagot 40mg-ra kell csökkenteni.
Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő, vagy folyadékretencióra hajlamos betegeknél a parekoxibot a lehető legkisebb javasolt adagban (20mg) kell elkezdeni és a beteg vesefunkcióit szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).A farmakokinetika alapján enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-80ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása.
Gyermekekés serdülők A parekoxib biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért a parekoxib alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt.
Az alkalmazás módja Az iv. bolus injekció beadható gyors ütemben közvetlenül a vénába, vagy egy, már bekötött infúzióba. Az im. injekciót lassan kell adagolni, mélyen az izomba. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pontban.
Precipitáció következhet be, ha a Dynastat-ot más gyógyszert tartalmazó oldattal elegyítik, ezért a Dynastat-ot tilos bármilyen más gyógyszerrel keverni, mind a feloldása, mindaz alkalmazása során. Azoknál a betegeknél, akiknél ugyanaz az intravénás szerelék használatos egy másik gyógyszer beadására is, a szereléket a Dynastatbeadása előtt és után alaposan át kell öblíteni egy olyan oldattal, amelyről ismert, hogy a Dynastat-tal kompatibilis.
A megfelelő oldószerekkel elkészített Dynastat-oldatot csakiv. vagy im. injekcióban, vagy az alábbi infúziókat tartalmazó szerelékekbe lehet beadni:
| | 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció/infúzió; |
| | 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió; |
| | 4,5mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió |
vagy Ringer-laktát oldatos injekció.
Nemajánlott olyan intravénás szerelékbe történő befecskendezése, amelyben 50mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció vagy más, fent nem felsorolt iv. oldat áramlik, mert az oldatból csapadék kiválását okozhatja.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Bármilyen súlyos allergiás gyógyszerreakció a kórtörténetben, különös tekintettel a bőrreakciókra, mint például Stevens–Johnson-szindróma, gyógyszerreakcióeozinofıĺ iával és szisztémás tünetekkel (DRESS-szindróma), toxikus epidermalis necrolysis, erythema multiforme vagy ismert szulfonamidtúlérzékenységgel rendelkező betegek (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Aktív peptikus fekélybetegség vagy gastrointestinalis (GI) vérzés.
Ha acetilszalicilsav, illetve nem-szteroid gyulladásgátlók(NSAID-ok), beleértve a szelektív COX-2gátlókat, szedését követően a betegnél bronchospasmus, akut rhinitis, orrpolip, angioneurotikus oedema, urticaria vagy más allergiás típusú reakció lépett fel.
A terhesség harmadik trimesztere vagy szoptatás (lásd 4.6 és 5.3 pont).
Súlyos májkárosodás (szérumalbumin <25g/l vagy Child–Pugh-érték 10).
Gyulladásos bélbetegség.
Pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV).
Posztoperatív fájdalom kezelése coronaria bypass graft (CABG) műtétet követően (lásd 4.8 és 5.1pont).
Ischaemiás szívbetegség, perifériás verőérbetegség és/vagy cerebrovascularis megbetegedés klinikailag manifeszt formái.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Fogászati, ortopédiai, gynaecologiai beavatkozásokkal (többnyire hysterectomia), valamint coronaria bypass graft műtétekkel kapcsolatos vizsgálatok folytak a Dynastat-tal. Korlátozott mennyiségű a tapasztalat másfajta, pl. gastrointestinalis vagy urológiai műtétek terén(lásd 5.1pont).
Az iv. és im. alkalmazáson kívül más alkalmazási módokat (pl. intraarticularis, intrathecalis) nem vizsgáltak, azok nem alkalmazhatók.
A fokozott nemkívánatos hatások lehetősége miatt nagyobb parekoxib-dózisok, más COX-2-gátlóvagy nemszteroidgyulladásgátló-dózisok esetén a parekoxibbal kezelt betegeket újra kell vizsgálni az adagemeléskor, és a hatékonyság növekedésének hiányában más terápiás lehetőségeket kell megfontolni (lásd 4.2 pont).Három napon túli Dynastat-kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre(lásd 5.1pont).
Amennyiben a kezelés során a betegeknél bármelyik alábbemlített szervrendszer működése romlik, megfelelő intézkedéseket kell tenni,és megfontolandó a parekoxib-kezelés felfüggesztése.
Szív-és érrendszer A COX-2-gátlók tartós szedése a cardiovascularisés thromboticus nemkívánatos események fokozott kockázatával járt. Az egyszeri adaghoz kapcsolódó kockázat pontos mértékét még nem állapították meg, valamint a fokozott kockázattal járó kezelés pontos időtartamát sem.
Azokat a betegeket, akiknél cardiovascularis eseményekre hajlamosító jelentős kockázati tényezők (például hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) állnak fenn, csak alapos megfontolás után lehet parekoxibbal kezelni (lásd 5.1pont).
Megfelelő intézkedéseket kell tenni, és a parekoxib-kezelés felfüggesztését meg kell fontolni, ha ezen betegek specifikus tünetei klinikailag bizonyítottanrosszabbodnak. Dynastat-ot nem vizsgálták a coronaria bypass graft(CABG)műtéteken kívül egyéb cardiovascularis revaszkularizációs beavatkozások során. A CABG-műtéteken kívüli egyéb műtéti beavatkozások során végzett klinikai vizsgálatokba csak az American Society of Anaesthesiology(ASA) szerinti I-III fizikai státuszú betegeket vontak be.
Acetilszalicilsav és egyéb nem-szteroidgyulladásgátlók Mivel a thrombocyta-funkcióra a COX-2-gátlók nincsenek hatással, nem helyettesítik az acetilszalicilsavat a szív-érrendszeri thromboemboliás megbetegedések profilaxisában. Ezért a thrombocyta-gátló kezelést nem szabad leállítani (lásd az 5.1 pont).Warfarin és más orális antikoagulánsok valamint Dynastategyüttadásakor körültekintően kell eljárni (lásd 4.5 pont).A
parekoxib egyidejű alkalmazása egyéb, nem aszpirin-típusú nem-szteroidgyulladásgátló gyógyszerekkel kerülendő.
A Dynastat-kezelés elfedheti a lázat és a gyulladás egyéb tüneteit (lásd 5.1 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók alkalmazásával kapcsolatban egyedülálló esetekben, valamint Dynastat-tal végzett nem klinikai vizsgálatok (lásd 5.3 pont) során a lágyrészinfekciók súlyosbodását írták le. Műtéten átesett,Dynastat-ot kapóbetegeknél ezért gondosan figyelni kell a műtéti seb fertőződésének jeleit.
Gyomor és bélrendszer Parekoxibbal kezelt betegeknél a gastrointestinalis (GI) rendszer felső részén jelentkező komplikációk (perforáció, fekély vagy vérzés)fordultak elő, néhány köztük végzetes kimenetellel. Kellő körültekintés javasolt olyan betegek kezelésekor, akik a nem-szteroid gyulladásgátlók által okozott komplikációk jelentkezése szempontjából a legveszélyeztetettebbek: az idősek, vagy akiknek kórtörténetében gyomor-bélrendszeri megbetegedés, pl. fekély vagy gastrointestinalis vérzés szerepel, illetve az egyidejűlegacetilszalicilsavatszedő betegek.A nem-szteroidgyulladásgátló gyógyszerosztályt emellett szintén kapcsolatba hozták GI komplikációkkal, amikor együttesen alkalmaztákglükokortikoidokkal,szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal, egyéb thrombocytaaggregáció-gátlókkal, más nem-szteroidgyulladásgátlókkal, illetve ha a beteg alkoholt fogyasztott. Tovább nő agyomor-bélrendszeri nemkívánatos hatások (gyomor-bélrendszeri fekély vagy más gyomor-bélrendszeri szövődmények) kockázata, ha a parekoxibot acetilszalicilsavval (még kis dózisúval is) egyidejűleg adják.
Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat,beleértve az erythema multiformét, az exfoliatív dermatitist, a Stevens–Johnsonszindrómát,(néhány esetben halálos kimenetellel)jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül. Továbbá,halálos kimenetelű toxikus epidermális necrolysis eseteit jelentették valdekoxibot (parekoxib aktív metabolitja) szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül, és ez a parekoxib esetén sem zárható ki (lásd 4.8 pont). Néhány nemszteroid gyulladáscsökkentőtés szelektív COX-2-gátlót összefüggésbe hoztak a gyógyszer indukálta generalizált bullózus fix bőrkiütés (generalized bullous fixed drug eruptions, GBFDE) magasabb kockázatával. A celekoxib és valdekoxib expozíciójával összefüggésben jelentett egyéb, súlyos bőrreakciókalapján a parekoxib-expozíció során előfordulhat DRESS-szindróma. Úgy tűnik, hogy a betegek a terápia kezdeti szakaszában vannak kitéve ezen reakciók kockázatának: az esetek nagy részében a reakció kezdete a kezelés első hónapjára tehető.
A kezelőorvosnak megfelelő lépéseket kell tennie a terápia alatt előforduló bármilyen súlyos bőrreakció monitorozására. Ajánlott, hogy a beteg azonnal értesítse a kezelőorvosát bármilyen kialakuló bőrelváltozásról.
A parekoxib-kezelést meg kell szakítani bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor. Súlyos bőrreakciók fordulhatnak elő nem-szteroid gyulladásgátlókkal –köztük szelektív COX-2-gátlókkal –történő kezelés során, csakúgy mint más gyógyszerekkel. A bőrt érintő súlyos események jelentett gyakorisága ugyanakkor nagyobb valdekoxib (a parekoxib aktív metabolitja), mint más,szelektív COX-2-gátlók esetében. Ismert szulfonamid-allergia esetén nagyobb lehet a bőrtünetek kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). A betegek ismert szulfonamid-allergia hiányában is veszélyeztetettek lehetnek súlyos bőrreakciók kockázatának szempontjából.
Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciókról (anafilaxia és angiooedema) számoltak be a valdekoxib és a parekoxib forgalomba kerülésétkövetően(lásd 4.8 pont). Ezen reakciók közül néhány a szulfonamid-túlérzékeny betegeknélfordult elő (lásd 4.3 pont). A parekoxib-kezelést a túlérzékenységi tünetek megjelenésekor azonnal meg kell szakítani.
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során súlyos hypotensio eseteiről számoltak be nem sokkal a parekoxib beadását követően. Az esetek némelyike az anaphylaxia egyéb tünetei nélkül jelentkezett. A kezelőorvosnakfelkészültnek kell lennie a súlyos hypotensio kezelésére.
Folyadékretenció,oedema, vese A prosztaglandinszintézist gátló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a parekoxibot szedő betegek egy részénél folyadékretenciót és oedemát figyeltek meg. Ezért a parekoxib elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknek a szívműködése károsodott, akiknél korábban már meglévő oedema vagy olyan egyéb állapot áll fenn, amely folyadékretencióra hajlamosít vagy melyet a folyadékrentenció súlyosbít, beleértve a diuretikum-kezelésben részesülőket vagy azokat, akik egyéb okból a hypovolaemia kockázatának vannak kitéve. Ha ezeknél a betegeknél az állapotromlás klinikai igazolást nyer, megfelelő intézkedéseket kell tenni, beleértve a parekoxib abbahagyását.
Akut veseelégtelenséget jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül (lásd 4.8 pont). Mivel a prosztaglandinszintézis gátlása a vesefunkció romlását és folyadékretenciót okozhat, körültekintéssel adható a Dynastat vesekárosodott (lásd 4.2 pont) vagy hypertoniábanszenvedő betegeknek,vagy azoknak, akiknél a csökkent szív-vagy májfunkció vagy más prediszponáló állapot miatt folyadékretenció léphet fel.
Elővigyázatosság szükséges a Dynastat-terápia megkezdésekor, ha a beteg dehidrált. Ilyen esetben a Dynastat-kezelés megkezdése előtt a beteg rehidrálása javasolt.
Hypertonia Mint minden nem-szteroidgyulladásgátló gyógyszer, a parekoxib újonnan kialakuló hypertoniához vagy a korábban már meglévő hypertonia súlyosbodásához vezethet, melyek bármelyike hozzájárulhat a cardiovascularis események gyakoribb előfordulásához. A parekoxibelővigyázatossággal alkalmazandó a hypertoniában szenvedő betegeknél. A vérnyomást a parekoxib-kezelés kezdetén és a kezelés alatt szorosan ellenőrizni kell. Ha a vérnyomás jelentősen megemelkedik, alternatív kezelést kell mérlegelni.
Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodás(Child–Pugh-érték:7-9) esetén a Dynastat-kezelést kellő körültekintéssel kell végezni (lásd 4.2 pont).
Alkalmazás orális antikoagulánsokkal A nem-szteroidgyulladásgátlók és orális antikoagulánsok egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát. Az orális antikoagulánsok közé tartoznak a warfarin/kumarin-típusú, valamint az újabb orális antikoagulánsok (pl. apixabán, dabigatrán és rivaroxabán) (lásd 4.5pont).
Nátriumtartalom Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás interakciók Warfarint, vagy más orális antikoagulánst szedő betegek esetében monitorozni kell az antikoaguláns terápiát, különösen a Dynastat-kezelés megkezdését követő első napokban, mivel ezenbetegeknél a vérzéses szövődmények kockázata fokozott. Ezért orális antikoaguláns-kezelésben részesülő betegek prothrombinidejét (INR) szorosan monitorozni kell, főként a parekoxib-terápia kezdetének első napjaiban, illetve ha a parekoxib adagja módosul (lásd 4.4 pont).
A Dynastatnem befolyásolta az acetilszalicilsav által mediált thrombocyta-aggregáció-gátlást vagy vérzési időt. A klinikai vizsgálatok szerint a Dynastatadható együtt kisdózisú (≤325mg) acetilszalicilsavval. A benyújtott viszgálatokban, más nem-szteroidgyulladásgátlókhoz hasonlóan, kis dózisú acetilszalicilsav egyidejű adásakor a parekoxib önmagában való adásához képest a gyomor-bél
rendszeri vérzések vagy más gastrointestinalis komplikációk fokozott kockázatát észlelték (lásd 5.1pont).
Heparinnal együttadott parekoxib nem befolyásolta a heparin farmakodinamikáját (az aktivált parciális thromboplastin időt), összehasonlítva az önmagában adogolt heparinnal.
A prosztaglandinoknak anem-szteroidgyulladásgátlók –köztük a COX-2-gátlók –általi gátlása csökkentheti az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók, angiotenzin II-antagonisták, bétablokkolók és diuretikumok hatását. Ezt a kölcsönhatást figyelembe kell venni olyan betegek esetében, akik a parekoxibot ACE-gátlókkal, angiotenzin II-antagonistákkal, béta-blokkolókkal vagy diuretikumokkal egyidejűleg kapják.
Idős, volumenhiányos betegeknél (köztük a diuretikus kezelést kapó betegek) vagy károsodott vesefunkciójú betegeknél, a nem-szteroidgyulladásgátló készítmények (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókat (COX-2-gátlók)is, ACE-gátlókkal vagy angiotenzinII-antagonistákkaltörténő együttes alkalmazása a vesefunkció további romlását okozhatja, azesetlegesakut veseelégtelenségetis beleértve. Ezek a hatások általában reverzibilisek.
Ezért ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni. Biztosítani kell a betegek megfelelő hidrálását, továbbá az egyidejű kezelés elején,és később is rendszeresen fel kell mérni, hogy szükség van-e a vesefunkció monitorozására.
Úgy tűnik, a nem-szteroidgyulladásgátlók ciklosporinnal vagy takrolimusszal együtt adva növelik a ciklosporin és a takrolimusz nefrotoxikus hatásáta nem-szteroidgyulladásgátlók renális prosztaglandinokra kifejtett hatása miatt. A parekoxib ezen gyógyszerek bármelyikével való együttadásakor a vesefunkciót monitorozni kell.
A Dynastat alkalmazható egyidejűleg opioid fájdalomcsillapítókkal. Klinikai vizsgálatokban a szükség szerint alkalmazott opioidok iránti napi igény jelentősen csökkent a parekoxib egyidejű alkalmazásakor.
Más gyógyszerek hatásai a parekoxib (vagy az aktív metabolit, valdekoxib) farmakokinetikájára A parekoxib hidrolízis útján gyorsan az aktív metabolit valdekoxibra bomlik. Vizsgálatokkal kimutatták, hogy a valdekoxib emberben elsősorban a CYP3A4 és a 2C9 izoenzimek útján metabolizálódik.
A valdekoxib plazmaexpozíciója emelkedett (az AUC-érték62%-kal, aCmax-érték 19%-kal) flukonazollal (elsősorban CYP2C9-inhibitor) való együttadásakor. Ez azt jelenti, hogy a parekoxib adagját csökkenteni kell, ha a beteg flukonazol-kezelésben részesül.
Ugyanígy emelkedett a valdekoxib plazmaexpozíciója (AUC-érték38%-kal,illetve Cmax-érték 24%-kal) ketokonazollal (CYP3A4-inhibitor) való együttadásakor, azonban dózismódosításra általában nincs szükség a beteg egyidejű ketokonazol-kezelése esetén.
Az enzimindukció hatását nem tanulmányozták. A valdekoxib metabolizmusa nőhet, ha vele együtt enziminduktorokat adnak, mint például rifampicint, fenitoint, karbamazepint vagy dexametazont.
Parekoxib (vagy aktív metabolitja, a valdekoxib) hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Valdekoxib-kezelés során (40mg naponta kétszer 7napon át) a dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) plazmakoncentrációja 3-szorosára emelkedett. Ezért a Dynastat-ot kellő körültekintéssel kell együttesen adagolni azokkal a gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy ennek az enzimnek szubsztrátjai és szűk terápiás sávval rendelkeznek (pl. flekainid, propafenon, metoprolol).
Naponta egyszeri 40mg-os omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) plazmaexpozíciója 46%-kal emelkedett egyidejű, naponta kétszeri 40mg valdekoxib 7napig tartó adagolása mellett, míg a valdekoxib plazmaexpozíciója változatlan maradt. Ez az eredmény azt jelzi, hogy bár a valdekoxib nem metabolizálódik a CYP2C19 révén, ugyanakkor gátolhatja ezt az izoenzimet. Ezért a Dynastat
elővigyázatossággal adandó olyan gyógyszerekkel, amelyekről tudott, hogy a CYP2C19 szubsztrátjai (pl. fenitoin, diazepám vagy imipramin).
Két, rheumatoid arthritises betegeken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban a stabil hetenkénti metotrexát-dózis (5–20mg/hét, egyszeri orális vagy intramuscularis dózisban) melletti per osvaldekoxib (10mg naponta kétszer vagy 40mg naponta kétszer) egyáltalánnem,vagy csak kismértékbenbefolyásolta a metotrexát egyensúlyi plazmakoncentrációját. Körültekintéssel kell azonban eljárni, amikor a metotrexátot nem-szteroidgyulladásgátlókkal egyidejűleg alkalmazzák, mert a nem-szteroidgyulladásgátlók növelhetik a metotrexát plazmaszintjét. Parekoxib és metotrexát együttes alkalmazásakor a metotrexát-függő toxicitás megfelelő monitorozását fontolóra kell venni.
Valdekoxib (napi kétszeri 40mg 7napon át) és lítium együttadásakor szignifikáns mértékben csökkent a lítium-szérum-clearance (25%-kal), a vese-clearance (30%-kal), és 34%-kal nőtt a lítiumexpozíció a lítium önmagában való adásához képest. A lítium szérumkoncentrációját szigorúan monitorozni kell a parekoxib-terápia megkezdésekor vagy a dózis változtatásakor.
Glibenklamid (CYP3A4-szubsztrát) együttadása valdekoxibbal nem okozott változást sem a glibenklamid farmakokinetikájában (expozíció), sem farmakodinámiájában (vércukor-és inzulinszint).
Injekciós anesztetikumok Propofollal (CYP2C9-szubsztát) vagy midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát)együtt alkalmazott iv. 40mg parekoxib nem befolyásolta az iv. propofol vagy iv. midazolám farmakokinetikai (metabolizmus és expozíció) vagy farmakodinamikai (EEG-hatások, pszichomotoros tesztek, felébredés az altatásból) paramétereit. Továbbá a valdekoxibnak nem volt klinikailag szignifikáns hatása a per osalkalmazott midazolám hepatikus vagy intestinalis,CYP3A4 által mediált metabolizmusára sem. Intravénásan adott 40mg parekoxib nem fejtett ki szignifikáns hatást sem az iv. fentanil, sem az iv. alfentanil (CYP3A4-szubsztrátok) farmakokinetikájára.
Inhalációs anesztetikumok Nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat. Azokban a sebészeti vizsgálatokban, ahol a parekoxibot műtét előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető farmakodinámiás interakció sem dinitrogén-oxid, sem izoflurán alkalmazásakor a parekoxibot kapó betegnél(lásd 5.1 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhességsorán történővagy szülés közbeni parekoxib-alkalmazásról nem állnak rendelkezésre megfelelő klinikai adatok. A prosztaglandinszintézis gátlása azonban hátrányosan befolyásolhatja a terhességet. Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatokarra utalnak, hogy a terhesség korai szakaszában alkalmazott prosztaglandinszintézis-gátlók növelik aspontán vetéléskockázatát. Állatoknak adott prosztaglandinszintézis-gátlókról, köztük a parekoxibról kimutatták, hogy növelika pre-és a posztimplantációs veszteségetésaz embryo-foetalis letalitást (lásd 5.1 és 5.3 pont). A terhesség 20.hetétől kezdve a Dynastat alkalmazása a magzati vesediszfunkcióból eredő oligohydramniont eredményezhet. Ez a hatás röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyását követően általában reverzibilis. Ezenkívül a második trimeszterben,a kezelés után a ductus arteriosus szűkületéről is beszámoltak, amely a legtöbb esetben a kezelés abbahagyását követően megszűnt. Emiatt aterhesség első és második trimeszterében a Dynastatnem adható, csak ha egyértelműen szükséges.Ha a Dynastat-ot olyan nő alkalmazza, aki a közeljövőben gyermekvállalást tervez,vagy a terhesség első vagymásodik trimeszterében jár, a dózist a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani, és a kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell csökkenteni. A20.terhességi héttől kezdődően,több napig tartó Dynastat-expozíció esetén,fontolóra kell venni az oligohydramnion és a ductus arteriosus szűkületének antenatalis monitorozását. Ha az oligohydramnion vagy a ductus arteriosus szűkületének jeleit észlelik, a Dynastat alkalmazását abba kell hagyni.
A terhesség harmadik trimeszterében a prosztaglandinszintézis-gátlók az alábbiaknak tehetik ki a magzatot: cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkülete/záródása és pulmonalis hypertonia); vesediszfunkció(lásd fent); az anyátés az újszülötteta terhesség végén: a vérzési idő lehetséges meghosszabbodása a thrombocyta-aggregációt gátló hatás miatt, amely már nagyon alacsony dózisok esetén is jelentkezhet; a méhösszehúzódások gátlása, ami késleltetett vagy elhúzódó szülést eredményezhet. Következésképpen a Dynastat alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3pont).
Szoptatás Császármetszés után aszoptató nőknek adott egyetlen adag parekoxib,aparekoxib és aktív metabolitja, a valdekoxib viszonylag kis mennyiségben történő átjutását eredményeztea humán anyatejbe,és ez a csecsemő számára viszonylagalacsony dózist jelent (a testtömegrekorrigáltanyai dóziskörülbelül 1%-a).Dynastat-otnem szabad szoptató nőknek adni (lásd 4.3pont).
Termékenység A Dynastat, mint bármely más ismert ciklooxigenáz-/prosztaglandinszintézis-gátló, nem javasolt olyan nőknek, akik teherbe kívánnak esni (lásd4.3, 5.1és 5.3pont).
Hatásmechanizmusuk alapján, az NSAID-okkésleltethetik vagy megakadályozhatjáka tüszőrepedést, amely néhány nő esetén reverzibilis terméketlenséggeljárt.Azoknál anőknél, akik nehezen esnek teherbe,vagy terméketlenségük kivizsgálása folyamatban van, fontolóra kell venni azNSAID-ok, köztük a Dynastat megvonását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Azok a betegek, akik rossz közérzetet, szédülést vagy álmosságot tapasztalnak a Dynastatalkalmazása után, tartózkodjanak a gépkocsivezetéstől és a gépek kezelésétől.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Dynastat leggyakoribb mellékhatása a hányinger. A legsúlyosabb mellékhatások nem gyakran vagy ritkán jelentkeznek, ezek közé tartoznak a cardiovascularis események, mint a myocardialis infarctus és a súlyos hypotensio, valamint a túlérzékenységi reakciók, mint az anaphylaxia, angiooedema és súlyos bőrreakciók. Coronaria bypass graft műtéten átesett, Dynastat-ot kapó betegeknél nagyobb a kockázata az olyan mellékhatásoknak, mint például a cardiovascularis/thromboemboliás események (köztük myocardialis infarctus, stroke/TIA, tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis; lásd 4.3 és 5.1pont), mély sebészi fertőzések és sternalis sebgyógyulási szövődmények.
A mellékhatások táblázatos felsorolása: A következő mellékhatásokat olyan betegeknél jelentették, akik parekoxibot kaptak (N=5402) 28,placebokontrollos klinikai vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően jelentett mellkéhatások a „gyakoriság nem ismert” oszlopban kerültek felsorolásra, mivel a rendelkezésre álló adatokból a megfelelő gyakoriságok nem állapíthatóak meg. Az egyes gyakorisági katergóriákon belül a mellékhatások a MedDRA-terminológiának megfelelően, csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Mellékhatás-gyakorisági kategóriák
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
| Pharyngitis, | rendellenes serosus |
| osteitis | váladékozás a sternalis |
| alveolaris | sebekből, sebfertőzés |
(száraz fogmeder) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Postoperativ Thrombocytopenia anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylactoid reakció Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Hyperglykaemia, anorexia Pszichiátriai kórképek Agitatio, insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Hypaesthesia, Cerebrovascularis szédülés megbetegedés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülfájás Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis A keringés infarctus, bradycardia összeomlása, pangásos szívelégtelenség, tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypertensio, Hypertonia hypotensio (súlyosbodó), orthostaticus hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Légzési Tüdőembólia Dyspnoe elégtelenség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hasi fájdalom, Gastroduodenalis Pancreatitis,
| hányás, | fekély, | oesophagitis, |
| constipatio, | gastrooesophagealis | ajaködéma |
| dyspepsia, | reflux betegség, | (száj körüli |
| flatulentia | szájszárazság, | duzzanat) |
szokatlan bélhangok
Mellékhatás-gyakorisági kategóriák
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus, Ecchymosis, kiütés, Stevens–Johnsonhyperhidrosis csalánkiütés szindróma, erythema multiforme, dermatitis exfoliativa A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Arthralgia Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Oliguria Akut Veseelégtelenség veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás Asthenia, az injekció Túlérzékenységi oedema beadásának helyén reaciók, beleértve fellépő fájdalom, az anaphylaxiát és reakció az injekció angiooedemát beadásának helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett Emelkedett CPK-szint kreatininszint a vérben, emelkedett a vérben LDH-szint a vérben, emelkedett GOT-szint, emelkedett GPT-szint, emelkedett karbamidszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények beavatkozás utáni szövődmények (bőr)
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist jelentettek a valdekoxib alkalmazásával kapcsolatban, és nem zárható ki parekoxib-kezelés esetén sem (lásd 4.4 pont). Ezen felül a következő, ritka, súlyos mellékhatásokat írták le nemszteroidgyulladásgátló-kezelés kapcsán, ezek előfordulása nem zárható ki Dynastat-kezelés során sem: bronchospasmus és hepatitis.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A parekoxib túladagolásról szóló jelentések a parekoxib ajánlott dózisai mellett is leírt mellékhatásokkal állnak kapcsolatban.
Akut túladagolás esetén megfelelő tüneti és támogató orvosi ellátás szükséges. Nincs specifikus antidotum. A parekoxib a veldekoxib prodrugja. A valdekoxib hemodialízissel nem távolítható el. Mivel a valdekoxib nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, forszírozott diuresis vagy a vizelet alkalizálása sem kellően hatékony módszer.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: gyulladásgátlók és rheuma-ellenes készítmények, coxibok, ATC-kód: M01AH04
A parekoxib a valdekoxib prodrugja. A valdekoxib szelektív COX-2-gátló széles klinikai dózistartományban. A ciklooxigenáz felelős a prosztaglandinok képződéséért. Két izoenzim ismert: COX-1 és COX-2. A COX-2 az az izoenzim, melynek működését proinflammatorikus stimulus indukálja, és amelyről feltételezik, hogy a fájdalom, gyulladás és láz prosztanoid mediátorainak szintéziséért elsősdlegesen felelős. A COX-2 közreműködik az ovulációban, implantációban, a ductus arteriosus záródásában, a vesefunkció szabályozásában és központi idegrendszeri funkciókban (lázkeltés, fájdalomérzékelés és kognitív funkciók) is. Szerepet játszhat a fekélygyógyulásbanis. Emberben a COX-2-t kimutatták gyomorfekély körüli szövetben, de a fekélygyógyulásban ennek relevanciáját még nem igazolták.
Néhány COX-1-gátló nem-szteroidgyulladásgátló és a szelektív COX-2-gátlók thrombocytaaggregációt gátló hatásának különbözősége klinikailag jelentős lehet thromboemboliás reakciók szempontjából veszélyeztetett betegeknél. A szelektív COX-2-gátlók csökkentik a szisztémás (így valószínűleg az endothelialis) prosztaciklin képződését a thrombocyta thromboxán-szintézisének befolyásolása nélkül. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége még nem ismert.
A parekoxibot számos nagy és kis műtétsoránalkalmazták. A Dynastathatékonyságát fogászati, nőgyógyászati (hysterectomia), ortopédiai (térd-és csípőműtétek) és coronaria bypass graft műtéti fájdalmak esetén vizsgálták. Az első érzékelhető analgetikus hatás 7-13perc múlva, a klinikailag már jelentős fájdalomcsillapító hatás 23-39perc múlva jelentkezik, míg a hatás maximumát, a beadást követően 2 órán belül éri el az egyszeri 40mg iv. vagy im. alkalmazott Dynastat. A 40mg-os dózis analgetikus hatása a 60mg im. vagy 30mg iv. ketorolak hatásával volt összevethető. Egyszeri adag beadása után a fájdalomcsillapító hatás időtartama 6 órától többmint 12órán át tartott, de a hatás a dózistól és a fájdalommodelltől is függ.
A parekoxib 3napon túli alkalmazása A vizsgálatok többségea parekoxib legfeljebb 3napig tartó adagolására volt tervezve. Összevonták és elemezték 3olyan randomizált, placebokontrollos vizsgálat adatait, amelyekben a vizsgálati tervek lehetővé tették a parekoxib-kezelés 3napon túli alkalmazását. 676beteg összevont elemzésében 318fő kapott placebót,és 358fő kapott parekoxibot. A parekoxibbal kezelt betegek közül 317-en legfeljebb 4napig, 32-en legfeljebb 5napig kaptak parekoxibot, és mindössze 8 beteget kezeltek legfeljebb 6napig, 1beteget pedig 7napig vagy tovább ezzel a készítménnyel.A placebóval kezelt betegek közül 270-enlegfeljebb 4napig, 43-an legfeljebb 5napig kaptak placebót, és mindössze 3beteget kezeltek legfeljebb 6napig, 2beteget pedig 7napig vagy továbbplacebóval. A két csoport demográfiai jellemzői hasonlóak voltak. A kezelés időtartamának átlaga 4,1 (szórás: 0,4)nap volt parekoxib esetén és 4,2 (szórás: 0,5) nap placebo esetén, az időtartam parekoxib esetén 4 és 7nap között, placebo esetén 4 és 9nap között változott. A nemkívánatos események előfordulása 4–7napig parekoxibot kapó betegeknél (medián időtartam 4nap) a kezelés 3.napja után alacsonyésa placebóval megfigyelthez hasonló volt.
Opioid-megtakarító hatás Egy placebokontrollos, ortopédiai és általános sebészeti vizsgálatban (n=1050) a betegek –az általuk kontrollált opioid-terápiát is magában foglaló standard kezelés mellett –Dynastat-ot kaptak intravénásan, 40mg-os kezdő parenteralis adagban, melyet legalább 72óráig napi kétszer 20mg adása
követett. A Dynastat-kezeléssel az opioid-alkalmazás csökkenésének mértéke a második napon 7,2mg (37%), a harmadik napon 2,8mg (28%) volt. Az opioidok alkalmazásának ezen csökkenéséhez a betegek által jelentett opioid-tünetek okozta distressz jelentős csökkenése társult. A fájdalom további enyhülése volt kimutatható az opioidok önmagukban történő alkalmazásához képest. Egyéb műtéti beavatkozásoknál a további vizsgálatok hasonló megfigyeléseket igazoltak. Nincs arra utaló adat, hogy a placebóhoz képest kevesebb összesített nemkívánatos esemény társulna a parekoxib alkalmazásához opioidokkal történő egyidejű adásuk esetén.
Gastrointestinalis vizsgálatok Rövid ideig tartó (7napos) vizsgálatokban megállapították, hogy Dynastat-tal kezelt egészséges fiatalok és idősek (≥ 65éves) esetében az endoszkópiásan diagnosztizált fekélyek vagy erózió gyakorisága (5-21%) habár nagyobb volt, mint a placeboval kezelteknél (5-12%), de statisztikailag szignifikánsan kisebb, mint az megfigyelhető volt a nem-szteroidgyulladásgátlók alkalmazásánál (66-90%).
CABG-műtétet követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatok A szokásos nemkívánatos események jelentésen túl egy független szakértői bizottság által előre meghatározott eseménycsoportokat vizsgáltak két placebokontrollos gyógyszerbiztonsági vizsgálat során, melyekben a betegek legalább 3napig parekoxib-kezelésben részesültek, majd szájon át történő valdekoxib-kezelésre állították át őket együttesen 10-14napra. Minden beteg a szokásos fájdalomcsillapító kezelésben részesült a vizsgálat alatt. A két vizsgálatban az összesített nemkívánatosesemény-profil hasonló volt az aktív és placebokezelés során. A két CABG-műtétes vizsgálat során a randomizációt megelőzően és a vizsgálat során végig kis dózisú acetilszalicilsavat kaptak a betegek.
Az első CABG-vizsgálatban olyan betegeket értékeltek, akiket naponta kétszer 40mg iv. parekoxibbal kezeltek legalább 3napig, majd ezt egy 14napos kettős vak, placebokontrollos vizsgálat követte, amelyben a betegek napi kétszer 40mg valdekoxib (parekoxib/valdekoxib csoport) (n = 311) vagy placebo/placebo (n = 151) kezelést kaptak. Kilenc előre meghatározott mellékhatás-kategóriát értékeltek (cardiovascularis thromboemboliás események, perikarditisz, újonnan megjelent vagy exacerbált pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség/károsodás, a gastrointestinalis traktus felső részén jelentkező fekélyek, mintszövődmények, a gastrointestinalis traktuson kívüli nagy vérzések, fertőzések, nem fertőzéses eredetű tüdőbetegségek szövődményei és halál). A parekoxib/valdekoxib kezelési csoportban a placebo/placebo kezelési csoporthoz képest szignifikánsan (p <0,05) nagyobb gyakorisággal fordultak elő a cardiovascularis/thromboemboliás események (myocardialis infarctus, iszkémia, cerebrovascularis történés, mélyvénás trombózis és tüdőembólia)az iv. adagolási időszakban (2,2% és 0,0% a vonatkozó sorrendben) és az egész vizsgálat időtartama alatt (4,8% és 1,3% a vonatkozó sorrendben). Műtéti seb (leginkább a sternalis sebet érintő) szövődményeit nagyobb gyakorisággal figyelték meg parekoxib/valdekoxib-kezelés során.
A második CABG-műtéttel kapcsolatos vizsgálatban négy előre meghatározott eseménykategóriát értékeltek (cardiovascularis/thromboemboliás; vesekárosodás/veseelégtelenség; a gastrointestinalis traktus felső részén kialakuló fekély/vérzés; a műtéti seb szövődménye). A betegeket a CABG-műtétet követő 24órán belül az alábbi módon randomizálták: kezdeti 40mg iv. parekoxib-dózis, majd 20mg iv. parekoxib 12óránként legalább 3napon át, amit per osvaldekoxib követ (20mg 12óránként) (n=544) a 10napos kezelési időszak végéig; iv. placebo, amelyet per osvaldekoxib adása követ (n=544); vagy iv. placebo, amelyet per osplacebo követ (n = 548). A parekoxib/valdekoxib kezelési csoportban a cardiovascularis/thromboemboliás kategóriában az események szignifikánsan (p = 0,033) nagyobb gyakoriságát mutatták ki (2,0%) a placebo/placebo kezelési csoporthoz (0,5%) képest. A placebo/valdekoxib-kezelés a cardiovascularis/thromboemboliás események nagyobb gyakoriságával járt együtt a placebokezeléshez képest, de ez a különbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A placebo/valdekoxib kezelési csoportban a hat közül három cardiovascularis thromboemboliás esemény a placebo kezelési időszakban jelentkezett; ezek a betegek nem kaptak valdekoxibot. Mindhárom csoportban a leggyakoribb előre meghatározott események a műtéti seb szövődményei kategóriát érintették, köztük a sebészi mélyrétegű fertőzéseket és a sternalis seb gyógyulási szövődményeit.
Egyetlen más előre meghatározott kategóriát illetően sem voltak szignifikáns különbségek az aktív kezelések és a placebo között (vesekárosodás/veseelégtelenség, a gastrointestinalis traktusfelső részét érintő szövődmények, illetvea műtéti sebbel kapcsolatos szövődmények).
Általános sebészet Egy kiterjedt (n = 1050), ortopédiai/általános nagysebészeti vizsgálatban a betegek kezdeti adagként 40mg iv. parekoxibot kaptak, amelyet 12óránként 20mg iv. dózis követett legalább 3 napon át, majd per osvaldekoxibot (20mg 12óránként) adtak (n = 525)a 10napos kezelési időszak további részében, vagy az iv. placebot követően per osplacebot alkalmaztak (n = 525). Ezen műtéten átesett betegeknél nem mutatkoztak szignifikáns eltérések a parekoxib/valdekoxib-és a placebokezelések között az általános gyógyszerbiztonsági profil tekintetében, beleértve a négy, fent leírt második CABG-műtéti vizsgálatnál, előre meghatározott eseménykategóriát is.
Thrombocyta-vizsgálatok Többszöri adagokkal egészséges fiatalokon és időseken (65év) végzett kisebb vizsgálatokban napi kétszer adott 20vagy 40mg Dynastat-adag nem mutatott hatást sem a thrombocyta-aggregációra, sem a vérzési időre, összehasonlítva a placeboval. A napi kétszeri 40mg Dynastat-kezelés fiatalokon nem volt hatással az acetilszalicilsav által gátolt thrombocyta-funkcióra (lásd 4.5 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A parekoxib iv. vagy im. alkalmazás után a májban enzimatikus hidrolízis útján gyorsan valdekoxibbá alakul át.
Felszívódás Egyszeri Dynastat-dózis beadása után a valdekoxibexpozíciója, amint az a plazmakoncentráció vs. idő görbe alatti területből (AUC), valamint a csúcskoncentráció (Cmax) adataiból kitűnik, hozzávetőleg lineáris a klinikai dózistartományban. Az AUC,illetve a Cmax lineáris napi kétszeri 50mg iv.,illetve 20mg im. dózisnál. Napi kétszeri adagolás mellett a valdekoxib dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja 4napon belül kialakult.
A valdekoxib Cmax-át 20mg parekoxib egyszeri iv.,illetve im. adását követően kb. 30perc, illetve kb. 1óra alatt éri el. Avaldekoxib expozíciója iv. vagy im. alkalmazása után hasonló az AUC-t, és a Cmax-ot illetően. A parekoxib expozíciója iv. vagy im. alkalmazása után hasonló az AUC-t illetően. A parekoxib Cmax-átlaga im. adagolást követően kisebb volt az iv. bolusban történt adagolásénál, amely a lassabb extravascularis felszívódásnak tulajdonítható. Ez a csökkenés azonban klinikailag nem jelentős,mivel a valdekoxib Cmax-értéke összevethető a parekoxib im.,illetve iv. alkalmazását követően.
Eloszlás Az iv. alkalmazott valdekoxib megoszlási térfogata kb. 55liter. A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke körülbelül 98%-os az ajánlott legnagyobb, 80mg/nap dózissal elért koncentrációtartományban. A parekoxib nem, de a valdekoxib kiterjedten oszlik el a vörösvértestekben.
Biotranszformáció A parekoxib in vivo gyorsan és majdnem teljesen valdekoxibbá és propionsavvá alakul át körülbelül 22perces plazma-felezésiidővel. A valdekoxibot kiterjedt májmetabolizmus jellemzi, több lehetséges reakcióúttal, beleértve a citokróm P450-(CYP) függő (CYP3A4 és CYP2C9) izoenzimek, és a szulfonamidcsoport glükuronidációját is (20%). A valdekoxib (CYP által) hidroxilált metabolitja, melyet a humán plazmában kimutattak, COX-2-gátló hatású. Ez a metabolit a valdekoxib koncentrációjának kb. 10%-át teszi ki és tekintettel a metabolit kis koncentrációjára, nem várható, hogy a terápiás dózisban alkalmazott parekoxib klinikai hatását jelentősen befolyásolná.
Elimináció A valdekoxib a májmetabolizáció útján eliminálódik, melynek során a bevitt dózisnak kevesebb mint 5%-a ürül a vizelettel változatlan formában. Változatlan formában maradt parekoxibot a vizeletben
nem, a székletben pedig csak nyomokban találtak. A dózisnak körülbelül 70%-a inaktív metabolitként távozik a vizelettel. A valdekoxib plazma-clearance-e (Clp) körülbelül 6l/óra. Parekoxib iv. vagy im. alkalmazását követően a valdekoxib eliminációs felezési ideje (t½) körülbelül 8óra.
Idősek A Dynastat-ot 335 idős (65-96éves) betegnek adták farmakokinetikai és terápiás célú vizsgálatok során. Egészséges idős egyénekben a per osadagolt valdekoxib látszólagos clearence-értéke csökkent, ami közel 40%-os plazmaexpozíció-(AUC) emelkedéshez vezetett fiatal egészséges személyekhez viszonyítva. Testtömegkilogrammszerint adagolva a valdekoxib dinamikus egyenesúlyi plazmaexpozíciója 16%-kal volt nagyobb idős nőknélidős férfiakhoz viszonyítva (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás Különböző fokú vesekárosodásban szenvedőknek 20mg iv. Dynastat-ot adtak, és azt tapasztalták, hogy a parekoxib gyorsan kiürülta plazmából. Miután a valdekoxib renális eliminációjának nincs számottevő jelentősége, nem volt klinikailag szignifikáns eltérés a valdekoxib-clearance-ben súlyos vesekárosodásban szenvedővagy dialízis alatt álló betegek esetében sem (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodás nem lassította a parekoxib átalakulásának arányát vagy mértékét valdekoxibbá. Közepesen súlyos májkárosodás (Child–Pugh-érték:7-9) esetén a Dynastat-kezelést a szokásos adag felével kell kezdeni és a maximális napiadagot is 40mg-ra kell csökkenteni, mivel a valdekoxib-expozíció több mint a duplája (130%) volt ezeknéla betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgáltokat, ezért ilyen betegeknek a Dynastatadása ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági vagy ismételt adagolású dózistoxicitási –nem klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a parekoxib maximális dózisának kétszeresét adva a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Mindazonáltal, kutyák és patkányok ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatában a szisztémás valdekoxib-(a parekoxib aktív metabolitja) expozíció hozzávetőleg 0,8-szerese volt az idősebb humán egyéneknél alkalmazott napi maximális terápiás dózis (80mg/nap) szisztémás expozíciójának. A nagyobb dózis a bőrinfekciók súlyosbodásával és gyógyulásának lassulásával járt együtt, amely feltehetően COX-2gátló hatására vezethető vissza.
Nyulakon végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok szerint megnőtt a beágyazódást követő vetélés, reszorpció és a magzati súly retardációjának gyakorisága olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek az anyánálmég nem okoztak toxicitást. Sem a nőstény, sem a hím patkányok fertilitására nem volt hatással a parekoxib.
A parekoxib hatását nem vizsgálták a késői terhességben, vagy a pre-és postnatalis időszakban.
Szoptató patkányoknak egyszeri adagban, iv. adva a parekoxibot, a tejben hasonló parekoxib-és valdekoxib-koncentrációt, valamint avaldekoxib aktív metabolitjának hasonlókoncentrációját mértek, mint az anyai plazmában.
A parekoxib karcinogenitási potenciálját nem értékelték.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Dinátrium-hidrogén-foszfát Foszforsav és/vagy nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
A Dynastat-ot és opioidokat tilos egy fecskendőben beadni.
Ringer-laktát oldatos injekcióvagy 50mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekcióoldószerként történő használata nemajánlott, mert a parekoxib kicsapódását okozza.
Injekcióhoz való víz alkalmazása nemajánlott, mert az így nyert oldat nem izotóniás.
Elkészítés után ADynastat-ot nem szabad semmilyen más gyógyszert tartalmazóiv. szerelékbeadni. Az iv. szereléket a Dynastat beadása előtt és után alaposan át kell öblíteni egy olyan oldattal, amelyről ismert, hogy a Dynastat-tal kompatibilitis (lásd 6.6 pont).
Nem ajánlott a Dynastat elkészített oldatátolyan intravénás szerelékbe fecskendezni, amelyben 50mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció, vagy más, a 6.6pontbannem felsorolt iv. oldat áramlik, mert az oldatból csapadék kiválását okozhatja.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
A fel nem oldottkészítmény felhasználhatósági időtartama 3év.
Az elkészített oldat (melyet nem szabad hűtőszekrényben tárolni vagy fagyasztani) fizikai-kémiai stabilitása 25°C-on 24órán át bizonyított. Ezért a feloldott készítmény maximális felhasználhatósági időtartamát 24órának kell tekinteni. Ugyanakkor a injekcióban adható készítmények mikrobiológiai fertőzésének kockázata miatt az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, hacsak az elkészítés nem ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. Ha ezek a követelmények nem teljesülnek, a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez 25C-on általában nem lehet hosszabb, mint 12óra.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer a feloldás előtt nem igényel különleges tárolást.
A feloldottgyógyszertárolásáravonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Gumidugóval, rolnizottalumíniumkupakkal és bíbor lepattintható polipropilén védőlappal lezárt színtelen, I. típusú injekciós üveg (5ml).
Kiszerelési egység: 10db injekciós üveg.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Dynastat-ot felhasználása előtt fel kell oldani. A Dynastattartósítószermentes. Elkészítéséhez aszeptikus körülmények szükségesek.
Oldószerek az elkészítéshez
A Dynastatfeloldásához használható oldószerek:
| | 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció/infúzió |
| | 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió |
| | 4,5mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió |
Elkészítési folyamat A liofilizált parekoxibot (parekoxib formájában) aszeptikus körülmények között oldja fel. A 40mg-os parekoxib injekciós üveg bíbor lepattintható védőlapjának levétele után szabaddá válik a gumidugó középső felszíne. Steril fecskendő és tű segítségével a fecskendőbe 2ml megfelelő oldószert kell felszívni, majda gumidugó középső felszínének átszúrásával a folyadékot a 40mg-os injekciós üvegben lévő porhoz kell fecskendezni. Az oldás az injekciós üveg óvatos, körkörös mozgatásával történjen. Az oldat tisztaságát a felhasználás előtt meg kell vizsgálni. Az injekciós üveg teljes tartalmát, a fecskendőbe történő visszaszívás után, egyszerre kell beadni.
Feloldás után afolyadéknakátlátszó oldatnakkell lennie. ADynastat-ot még a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne szilárd részecskék, és színtelen-e az oldat. Az oldatot nem szabad használni, ha elszíneződött, homályos vagy szilárd részecskék figyelhetők meg benne. A Dynastat-ot az elkészítés után 24órán belül fel kell használni (lásd 6.3 pont), vagy meg kell semmisíteni.
Az elkészített oldat izotóniás.
Kompatibilitás az iv. szerelékben lévő oldattal A megfelelő oldószerekkel elkészített Dynastat-oldatot csakiv. vagy im. injekcióban, vagy az alábbi infúziókat tartalmazó szerelékekbe lehet beadni:
| | 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-kloridoldatos injekció/infúzió |
| | 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió |
| | 4,5mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió |
vagy Ringer-laktát oldatos injekció.
Kizárólag egyszeri alkalmazásra készült. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/02/209/005
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. január 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Dynastat 40mg por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Port tartalmazóinjekciós üveg: 40mg parekoxibot (42,36mg parekoxib-nátrium formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után a parekoxib koncentrációja 20mg/ml.A poroldata 2milliliterenként 40mg parekoxibot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok:A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz dózisonként.
9mg/ml-es(0,9%-os) nátrium-klorid-oldatban történt feloldás után a Dynastat kb. 0,44mmol nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz(por injekcióhoz).
Fehér vagy törtfehér por.
Oldószer: tiszta, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Posztoperatív fájdalom rövid idejű kezelésérefelnőtteknél.
Szelektív ciklooxigenáz-2-(COX-2)gátló minden egyes beteg esetében a teljeskörű kockázat mérlegelése alapján írható fel (lásd 4.3, 4.4 pont).
4.2 Adagolás alkalmazás
Adagolás Az ajánlott adag 40mg intravénásan (iv.) vagy intramuscularisan (im.) adva, szükség esetén 6-12óránként további 20 vagy 40mg adható. A napi adag ne haladja meg a 80 mg-ot.
Mivel a specifikus COX-2-gátlók cardiovascularis kockázata az adaggal és az expozíció idejével emelkedhet, a lehető legrövidebb ideig, a legkisebb hatásos napi dózist kell alkalmazni. Három napon túli Dynastat-kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre(lásd 5.1pont).
Egyidejű alkalmazása opioid analgetikumokkal Opioid analgetikumok egyidejűleg alkalmazhatók afenti bekezdésben leírtak szerint adagolt parekoxibbal. Az összes klinikai vizsgálatban a parekoxibot fix időintervallumokban alkalmazták, míg az opioidokat szükség szerint adták.
Idősek Idős betegek esetén (≥65év) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Azonban, ha a beteg testtömegenem éri el az 50kg-ot, a szokásos Dynastat-adag felével kell kezdeni a kezelést, és a napi maximális adag 40mg-nál ne legyen több (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-érték 10) szenvedő betegek esetében nincs klinikai tapasztalat, ezért alkalmazása ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodásban (Child–Pugh-érték:5-6) általában nem szükséges az adagolást módosítani. Közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh-érték:7-9) az ajánlott Dynastat-dózis felével, elővigyázatossággal kell elkezdeni a kezelést, és a napi maximális adagot 40mg-ra kell csökkenteni.
Vesekárosodás Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) szenvedő, vagy folyadékretencióra hajlamos betegeknél a parekoxibot a lehető legkisebb javasolt adagban(20mg)kell elkezdeni és a beteg vesefunkcióit szorosan ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont).A farmakokinetika alapján enyhe, illetve közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-80ml/perc) szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása.
Gyermekekés serdülők A parekoxib biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ezért a parekoxib alkalmazása ebben a korcsoportban nem javasolt.
Az alkalmazás módja Az iv. bolus injekció beadható gyors ütemben közvetlenül a vénába, vagy egy, már bekötött infúzióba. Az im. injekciót lassan kell adagolni, mélyen az izomba. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd 6.6 pontban.
Precipitáció következhet be, ha a Dynastat-ot más gyógyszert tartalmazó oldattal elegyítik, ezért a Dynastat-ot tilos bármilyen más gyógyszerrel keverni, mind a feloldása, mindaz alkalmazása során. Azoknál a betegeknél, akiknél ugyanaz az intravénás szerelék használatos egy másik gyógyszer beadására is, a szereléket a Dynastatbeadása előtt és után alaposan át kell öblíteni egy olyan oldattal, amelyről ismert, hogy a Dynastat-tal kompatibilis.
A megfelelő oldószerekkel elkészített Dynastat-oldatot csakiv. vagy im. injekcióban, vagy az alábbi infúziókat tartalmazó szerelékekbe lehet beadni:
| | 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekció/infúzió; |
| | 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió; |
| | 4,5mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió |
vagy Ringer-laktát oldatos injekció.
Nemajánlott olyan intravénás szerelékbe történő befecskendezése, amelyben 50mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció vagy más, fent nem felsorolt iv. oldat áramlik, mert az oldatból csapadék kiválását okozhatja.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Bármilyen súlyos allergiás gyógyszerreakció a kórtörténetben, különös tekintettel a bőrreakciókra, mint például Stevens–Johnson-szindróma, gyógyszerreakcióeozinofıĺ iával és szisztémás tünetekkel (DRESS-szindróma), toxikus epidermális necrolysis, erythema multiforme vagy ismert szulfonamidtúlérzékenységgel rendelkező betegek (lásd 4.4 és 4.8 pont).
Aktív peptikus fekélybetegség vagy gastrointestinalis (GI) vérzés.
Ha acetilszalicilsav, illetve nem-szteroidgyulladásgátlók(NSAID-ok), beleértve aszelektív COX-2gátlókat, szedését követően a betegnél bronchospasmus, akut rhinitis, orrpolip, angioneurotikus oedema, urticaria vagy más allergiás típusú reakció lépett fel.
A terhesség harmadik trimesztere vagy szoptatás (lásd 4.6 és 5.3 pont).
Súlyos májkárosodás (szérumalbumin <25g/l vagy Child–Pugh-érték 10).
Gyulladásos bélbetegség.
Pangásos szívelégtelenség (NYHA II-IV).
Posztoperatív fájdalom kezelése coronaria bypass graft (CABG) műtétet követően (lásd 4.8 és 5.1pont).
Ischaemiás szívbetegség, perifériás verőérbetegség és/vagy cerebrovascularis megbetegedés klinikailag manifeszt formái.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Fogászati, ortopédiai, gynaecologiai beavatkozásokkal (többnyire hysterectomia), valamint coronaria bypass graft műtétekkel kapcsolatos vizsgálatok folytak a Dynastat-tal. Korlátozott mennyiségű a tapasztalat másfajta, pl. gastrointestinalis vagy urológiai műtétek terén(lásd 5.1pont).
Az iv. és im. alkalmazáson kívül más alkalmazási módokat (pl. intraarticularis, intrathecalis) nem vizsgáltak, azok nem alkalmazhatók.
A fokozott nemkívánatos hatások lehetősége miatt nagyobb parekoxib-dózisok, más COX-2-gátlóvagynemszteroidgyulladásgátló-dózisok esetén a parekoxibbalkezelt betegeket újra kell vizsgálni az adagemeléskor, és a hatékonyság növekedésének hiányában más terápiás lehetőségeket kell megfontolni (lásd 4.2 pont).Három napon túli Dynastat-kezeléssel kapcsolatban csak korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre(lásd 5.1pont).
Amennyiben a kezelés során a betegeknél bármelyik alábbemlített szervrendszer működése romlik, megfelelő intézkedéseket kell tenni,és megfontolandó a parekoxib-kezelés felfüggesztése.
Szív-és érrendszer A COX-2-gátlók tartós szedése a cardiovascularisés thromboticus nemkívánatos események fokozott kockázatával járt. Az egyszeri adaghoz kapcsolódó kockázat pontos mértékét még nem állapították meg, valamint a fokozott kockázattal járó kezelés pontos időtartamát sem.
Azokat a betegeket, akiknél cardiovascularis eseményekre hajlamosító jelentős kockázati tényezők (például hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás) állnak fenn, csak alapos megfontolás után lehet parekoxibbal kezelni (lásd 5.1pont).
Megfelelő intézkedéseket kell tenni, és a parekoxib-kezelés felfüggesztését meg kell fontolni, ha ezen betegek specifikus tünetei klinikailag bizonyítottan rosszabbodnak. Dynastat-ot nem vizsgálták a coronaria bypass graft(CABG)műtéteken kívül egyéb cardiovascularis revaszkularizációs beavatkozások során. A CABG-műtéteken kívüli egyéb műtéti beavatkozások során végzett klinikai vizsgálatokba csak az American Society of Anaesthesiology(ASA) szerinti I-III fizikai státuszú betegeket vontak be.
Acetilszalicilsav és egyéb nem-szteroidgyulladásgátlók Mivel a thrombocyta-funkcióra a COX-2-gátlók nincsenek hatással, nem helyettesítik az acetilszalicilsavat a szív-érrendszeri thromboemboliás megbetegedések profilaxisában. Ezért a thrombocyta-gátló kezelést nemszabad leállítani (lásd 5.1 pont).Warfarin és más orális antikoagulánsok valamint Dynastategyüttadásakor körültekintően kell eljárni (lásd 4.5 pont).A parekoxib egyidejű alkalmazásaegyéb, nem aszpirin-típusú nem-szteroidgyulladásgátló gyógyszerekkel kerülendő.
A Dynastat-kezelés elfedheti a lázat és a gyulladás egyéb tüneteit (lásd 5.1 pont). Nem-szteroid gyulladásgátlók alkalmazásával kapcsolatban egyedülálló esetekben, valamint Dynastat-tal végzett nem klinikai vizsgálatok (lásd 5.3 pont) során a lágyrészinfekciók súlyosbodását írták le. Műtéten átesett,Dynastat-ot kapóbetegeknél ezért gondosan figyelni kell a műtéti seb fertőződésének jeleit.
Gyomor és bélrendszer Parekoxibbal kezelt betegeknél a gastrointestinalis (GI) rendszer felső részén jelentkező komplikációk (perforáció, fekély vagy vérzés)fordultak elő, néhány köztük végzetes kimenetellel. Kellő körültekintésjavasolt olyan betegek kezelésekor, akik a nem-szteroidgyulladásgátlók által okozott komplikációk jelentkezése szempontjából a legveszélyeztetettebbek: az idősek,vagyakiknek a kórtörténetében gyomor-bélrendszeri megbetegedés, pl. fekély vagy gastrointestinalis vérzés szerepel, illetveaz egyidejűlegacetilszalicilsavatszedő betegek. A nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerosztályt emellett szintén kapcsolatba hozták GI komplikációkkal, amikor együttesen alkalmaztákglükokortikoidokkal,szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal,egyéb thrombocytaaggregáció-gátlókkal, más nem-szteroidgyulladásgátlókkal, illetve ha a beteg alkoholt fogyasztott. Tovább nő agyomor-bélrendszeri nemkívánatos hatások (gyomor-bélrendszeri fekély vagy más gyomor-bélrendszeri szövődmények) kockázata, ha a parekoxibot acetilszalicilsavval (még kis dózisúval is) egyidejűleg adják.
Bőrreakciók Súlyos bőrreakciókat,beleértve az erythema multiformét, az exfoliatív dermatitist, a Stevens–Johnsonszindrómát,(néhány esetben halálos kimenetellel)jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül. Továbbá,halálos kimenetelű toxikus epidermális necrolysis eseteit jelentették valdekoxibot (parekoxib aktív metabolitja) szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül, és ez a parekoxib esetén sem zárható ki (lásd 4.8 pont). Néhány nemszteroid gyulladáscsökkentőtés szelektív COX-2-gátlót összefüggésbe hoztak a gyógyszer indukálta generalizált bullózus fix bőrkiütés (generalized bullous fixed drug eruptions, GBFDE) magasabb kockázatával. A celekoxib és valdekoxib expozíciójával összefüggésben jelentett egyéb, súlyos bőrreakciók alapján a parekoxibexpozíció során előfordulhat DRESS-szindróma. Úgy tűnik, hogy a betegek a terápia kezdeti szakaszában vannak kitéve ezen reakciók kockázatának: az esetek nagy részében a reakció kezdete a kezelés első hónapjára tehető.
A kezelőorvosnak megfelelő lépéseket kell tennie a terápia alatt előforduló bármilyen súlyos bőrreakció monitorozására. Ajánlott, hogy a beteg azonnal értesítse a kezelőorvosát bármilyen kialakuló bőrelváltozásról.
A parekoxib-kezelést meg kell szakítani bőrkiütés, nyálkahártya-elváltozások vagy a túlérzékenység bármely más jelének első megjelenésekor. Súlyos bőrreakciók fordulhatnak elő nem-szteroid gyulladásgátlókkal –köztük szelektív COX-2-gátlókkal –történő kezelés során, csakúgy mint más gyógyszerekkel. A bőrt érintő súlyos események jelentett gyakorisága ugyanakkor nagyobb valdekoxib (a parekoxib aktív metabolitja), mint más,szelektív COX-2-gátlók esetében. Ismert szulfonamid-allergia esetén nagyobb lehet a bőrtünetek kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). A betegek ismert szulfonamid-allergia hiányában is veszélyeztetettek lehetnek súlyos bőrreakciók kockázatának szempontjából.
Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciókról (anafilaxia és angiooedema) számoltak be a valdekoxib és a parekoxib forgalomba kerülését követően(lásd 4.8 pont). Ezen reakciók közül néhány a szulfonamid-túlérzékeny
betegeknélfordult elő (lásd 4.3 pont). A parekoxib-kezelést a túlérzékenységi tünetek megjelenésekor azonnal meg kell szakítani.
A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során súlyos hypotensio eseteiről számoltak be nem sokkal a parekoxib beadását követően. Az esetek némelyike az anaphylaxia egyéb tünetei nélkül jelentkezett. A kezelőorvosnakfelkészültnek kell lennie a súlyos hypotensio kezelésére.
Folyadékretenció,oedema, vese A prosztaglandinszintézist gátló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a parekoxibot szedő betegek egy részénél folyadékretenciót és oedemát figyeltek meg. Ezért a parekoxib elővigyázatossággal alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknek a szívműködése károsodott, akiknél korábban már meglévő oedema vagy olyan egyéb állapot áll fenn, amely folyadékretencióra hajlamosít vagy melyet a folyadékrentenció súlyosbít, beleértve a diuretikum-kezelésben részesülőket vagy azokat, akik egyéb okból a hypovolaemia kockázatánakvannak kitéve. Ha ezeknél a betegeknél az állapotromlás klinikai igazolást nyer, megfelelő intézkedéseket kell tenni, beleértve a parekoxib abbahagyását.
Akut veseelégtelenséget jelentettek parekoxibot szedő betegek esetében a forgalomba hozatalt követő gyógyszermellékhatás-figyelő rendszeren keresztül (lásd 4.8 pont). Mivel a prosztaglandinszintézis gátlása a vesefunkció romlását és folyadékretenciót okozhat, körültekintéssel adható a Dynastat vesekárosodott (lásd 4.2 pont) vagy hypertoniában szenvedő betegeknek,vagy azoknak, akiknél a csökkent szív-vagy májfunkció vagy más prediszponáló állapot miatt folyadékretenció léphet fel.
Elővigyázatosság szükséges a Dynastat-terápia megkezdésekor, ha a beteg dehidrált. Ilyen esetben a Dynastat-kezelés megkezdése előtt a beteg rehidrálása javasolt.
Hypertonia Mint minden nem-szteroidgyulladásgátló gyógyszer, a parekoxib újonnan kialakuló hypertoniához vagy a korábban már meglévő hypertonia súlyosbodásához vezethet, melyek bármelyike hozzájárulhat a cardiovascularis események gyakoribb előfordulásához. A parekoxib elővigyázatossággal alkalmazandó a hypertoniában szenvedő betegeknél. A vérnyomást a parekoxib-kezelés kezdetén és a kezelés alatt szorosan ellenőrizni kell. Ha a vérnyomás jelentősen megemelkedik, alternatív kezelést kell mérlegelni.
Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodás(Child–Pugh-érték7-9) esetén a Dynastat-kezelést kellő körültekintéssel kell végezni (lásd 4.2 pont).
Alkalmazás orális antikoagulánsokkal A nem-szteroidgyulladásgátlók és orális antikoagulánsok egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát. Az orális antikoagulánsok közé tartoznak a warfarin/kumarin-típusú, valamint az újabb orális antikoagulánsok (pl. apixabán, dabigatrán és rivaroxabán) (lásd 4.5pont).
Nátriumtartalom Ez a gyógyszerkevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Farmakodinámiás interakciók Warfarint, vagy más orális antikoagulánst szedő betegek esetében monitorozni kell az antikoaguláns terápiát, különösen a Dynastat-kezelés megkezdését követő első napokban, mivel ezen betegeknél a vérzéses szövődmények kockázata fokozott. Ezért orális antikoaguláns-kezelésben részesülő betegek prothrombinidejét (INR) szorosan monitorozni kell, főként a parekoxib-terápia kezdetének első napjaiban, illetve ha a parekoxib adagja módosul (lásd 4.4 pont).
A Dynastatnem befolyásolta az acetilszalicilsav által mediált thrombocyta-aggregáció-gátlást vagy vérzési időt. A klinikai vizsgálatok szerint a Dynastatadható együtt kisdózisú (≤325mg)
acetilszalicilsavval. A benyújtott viszgálatokban, más nem-szteroidgyulladásgátlókhoz hasonlóan, kis dózisú acetilszalicilsav egyidejű adásakor a parekoxib önmagában való adásához képest a gyomor-bél rendszeri vérzések vagy más gastrointestinalis komplikációk fokozott kockázatát észlelték (lásd 5.1pont).
Heparinnal együttadott parekoxib nem befolyásolta a heparin farmakodinamikáját (az aktivált parciális thromboplastin időt), összehasonlítva az önmagában adogolt heparinnal.
A prosztaglandinoknak a nem-szteroidgyulladásgátlók –köztük a COX-2-gátlók –általi gátlása csökkentheti az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók, angiotenzin II-antagonisták, bétablokkolók és diuretikumok hatását. Ezt a kölcsönhatást figyelembe kell venni olyan betegek esetében, akik a parekoxibot ACE-gátlókkal, angiotenzin II-antagonistákkal, béta-blokkolókkal vagy diuretikumokkal egyidejűleg kapják.
Idős, volumenhiányos betegeknél (köztük a diuretikus kezelést kapó betegek) vagy károsodott vesefunkciójú betegeknél, a nem-szteroidgyulladásgátló készítmények (NSAID-ok), beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókat (COX-2-gátlók) is, ACE-gátlókkal vagy angiotenzinII-antagonistákkal történő együttes alkalmazása a vesefunkció további romlását okozhatja, az esetleges akut veseelégtelenséget is beleértve. Ezek a hatások általában reverzibilisek.
Ezért ezeknek a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazásakor elővigyázatossággal kell eljárni. Biztosítani kell a betegek megfelelő hidrálását, továbbá az egyidejű kezelés elején és később is rendszeresen fel kell mérni, hogy szükség van-e a vesefunkció monitorozására.
Úgy tűnik, a nem-szteroidgyulladásgátlók ciklosporinnal vagy takrolimusszal együtt adva növelik a ciklosporin és a takrolimusz nefrotoxikus hatását a nem-szteroidgyulladásgátlók renális prosztaglandinokra kifejtett hatása miatt. A parekoxib ezen gyógyszerek bármelyikével való együttadásakor a vesefunkciót monitorozni kell.
A Dynastat alkalmazható egyidejűleg opioid fájdalomcsillapítókkal. Klinikai vizsgálatokban a szükség szerint alkalmazott opioidok iránti napi igény jelentősen csökkent a parekoxib egyidejű alkalmazásakor.
Más gyógyszerek hatásai a parekoxib (vagy az aktív metabolit, valdekoxib) farmakokinetikájára A parekoxib hidrolízis útján gyorsan az aktív metabolit valdekoxibra bomlik. Vizsgálatokkal kimutatták, hogy a valdekoxib emberben elsősorban a CYP3A4 és a 2C9 izoenzimek útján metabolizálódik. A valdekoxib plazmaexpozíciója emelkedett (az AUC-érték62%-kal, aCmax-érték 19%-kal) flukonazollal (elsősorban CYP2C9-inhibitor) való együttadásakor. Ez azt jelenti, hogy a parekoxib adagját csökkenteni kell, ha a beteg flukonazol-kezelésben részesül.
Ugyanígy emelkedett a valdekoxib plazmaexpozíciója (AUC-érték38%-kal,illetve Cmax-érték 24%-kal) ketokonazollal (CYP3A4-inhibitor) való együttadásakor, azonban dózismódosításra általában nincs szükség a beteg egyidejű ketokonazol-kezelése esetén.
Az enzimindukció hatását nem tanulmányozták. A valdekoxib metabolizmusa nőhet, ha vele együtt enziminduktorokat adnak, mint például rifampicint, fenitoint, karbamazepint vagy dexametazont.
Parekoxib (vagy aktív metabolitja, a valdekoxib) hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára Valdekoxib-kezelés során (40mg naponta kétszer 7napon át) a dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) plazmakoncentrációja 3-szorosára emelkedett. Ezért a Dynastat-ot kellő körültekintéssel kell együttesen adagolni azokkala gyógyszerekkel, amelyekről ismert, hogy ennek az enzimnek szubsztrátjai és szűk terápiás sávval rendelkeznek (pl. flekainid, propafenon, metoprolol).
Naponta egyszeri 40mg-os omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) plazmaexpozíciója 46%-kal emelkedett egyidejű, naponta kétszeri 40mg valdekoxib 7napig tartó adagolása mellett, míg a valdekoxib plazmaexpozíciója változatlan maradt. Ez az eredmény azt jelzi, hogy bár a valdekoxib nem
metabolizálódik aCYP2C19 révén, ugyanakkor gátolhatja ezt az izoenzimet. Ezért a Dynastat elővigyázatossággal adandó olyan gyógyszerekkel, amelyekről tudott, hogy a CYP2C19 szubsztrátjai (pl. fenitoin, diazepám vagy imipramin).
Két, rheumatoid arthritises betegeken végzett farmakokinetikai interakciós vizsgálatban a stabil hetenkénti metotrexát-dózis (5–20mg/hét, egyszeri orális vagy intramuscularis dózisban) melletti per osvaldekoxib (10mg naponta kétszer vagy 40mg naponta kétszer) egyáltalán nem vagy csak kismértékben befolyásolta a metotrexát egyensúlyi plazmakoncentrációját. Körültekintéssel kell azonban eljárni, amikor a metotrexátot nem-szteroidgyulladásgátlókkal egyidejűleg alkalmazzák, mert a nem-szteroidgyulladásgátlók növelhetik a metotrexát plazmaszintjét. Parekoxib és metotrexát együttes alkalmazásakor a metotrexát-függő toxicitás megfelelő monitorozását fontolóra kell venni.
Valdekoxib (napi kétszeri 40mg 7napon át) és lítium együttadásakor szignifikáns mértékben csökkent a lítium-szérum-clearance(25%-kal), a vese-clearance (30%-kal), és 34%-kal nőtt a lítiumexpozíció a lítium önmagában való adásához képest. A lítium szérumkoncentrációját szigorúan monitorozni kell a parekoxib-terápia megkezdésekor vagy a dózis változtatásakor.
Glibenklamid (CYP3A4-szubsztrát) együttadása valdekoxibbal nem okozott változást sem a glibenklamid farmakokinetikájában (expozíció), sem farmakodinámiájában (vércukor-és inzulinszint).
Injekciós anesztetikumok Propofollal (CYP2C9-szubsztát) vagy midazolámmal (CYP3A4-szubsztrát) együtt alkalmazott iv. 40mg parekoxib nem befolyásolta az iv. propofol vagy iv. midazolám farmakokinetikai (metabolizmus és expozíció) vagy farmakodinamikai (EEG-hatások, pszichomotoros tesztek, felébredés az altatásból) paramétereit. Továbbá a valdekoxibnak nem volt klinikailag szignifikáns hatása a per osalkalmazott midazolám hepatikus vagy intestinalis CYP3A4 által mediált metabolizmusára sem. Intravénásan adott 40mg parekoxib nem fejtett ki szignifikáns hatást sem az iv. fentanil, sem az iv. alfentanil (CYP3A4-szubsztrátok) farmakokinetikájára.
Inhalációs anesztetikumok Nem végeztek formális interakciós vizsgálatokat. Azokban a sebészeti vizsgálatokban, ahol a parekoxibot műtét előtt alkalmazták, nem volt megfigyelhető farmakodinámiás interakció sem dinitrogén-oxid, sem izoflurán alkalmazásakor a parekoxibotkapó betegnél(lásd 5.1 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhességsorán történővagy szülés közbeni parekoxib-alkalmazásról nem állnak rendelkezésre megfelelő klinikai adatok. A prosztaglandinszintézis gátlása azonban hátrányosan befolyásolhatja a terhességet. Epidemiológiai vizsgálatokból származó adatokarra utalnak, hogy a terhesség korai szakaszában alkalmazott prosztaglandinszintézis-gátlók növelik a spontán vetéléskockázatát. Állatoknak adott prosztaglandinszintézis-gátlókról, köztük a parekoxibról kimutatták, hogy növelika pre-és a posztimplantációs veszteségetés az embryo-foetalis letalitást (lásd 5.1 és 5.3 pont). A terhesség 20.hetétől kezdvea Dynastat alkalmazása a magzati vesediszfunkcióból eredő oligohydramniont eredményezhet. Ez a hatás röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyását követően általában reverzibilis. Ezenkívül a második trimeszterben,a kezelés után a ductus arteriosus szűkületéről is beszámoltak, amely a legtöbb esetben a kezelés abbahagyását követően megszűnt. Emiatt aterhesség első és második trimeszterében a Dynastatnem adható, csak ha egyértelműen szükséges.Ha a Dynastat-ot olyan nő alkalmazza, aki a közeljövőben gyermekvállalást tervez,vagy a terhesség első vagymásodik trimeszterében jár, a dózist a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani, és a kezelés időtartamát a lehető legrövidebbre kell csökkenteni. A 20.terhességi héttől kezdődően,több napig tartó Dynastat-expozíció esetén fontolóra kell venni az oligohydramnion és a ductus arteriosus szűkületének antenatalis monitorozását. Ha az oligohydramnion vagy a ductus arteriosus szűkületének jeleit észlelik, a Dynastat alkalmazását abbakell hagyni.
A terhesség harmadik trimeszterében a prosztaglandinszintézis-gátlók az alábbiaknak tehetik ki a magzatot:
cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkülete/záródása és pulmonalis hypertonia); vesediszfunkció (lásd fent); az anyát és az újszülöttet a terhesség végén: a vérzési idő lehetséges meghosszabbodása a thrombocyta-aggregációt gátló hatás miatt, amely már nagyon alacsony dózisok esetén is jelentkezhet; a méhösszehúzódások gátlása, ami késleltetett vagy elhúzódó szülést eredményezhet. Következésképpen a Dynastat alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 és 5.3pont).
Szoptatás Császármetszésután a szoptató nőknek adott egyetlen adag parekoxib,a parekoxib és aktív metabolitja, a valdekoxib viszonylag kis mennyiségben történő átjutását eredményezte a humán anyatejbe,ez a csecsemő számára viszonylag alacsony dózist jelent (a testtömegrekorrigáltanyai dóziskörülbelül 1%-a).Dynastat-otnem szabad szoptató nőknek adni (lásd 4.3pont).
Termékenység A Dynastat, mint bármely más ismert ciklooxigenáz-/prosztaglandinszintézis-gátló, nem javasolt olyan nőknek, akik teherbe kívánnak esni (lásd4.3, 5.1és 5.3pont).
Hatásmechanizmusuk alapján,azNSAID-okkésleltethetik vagy megakadályozhatják a tüszőrepedést, amely néhány nő esetén reverzibilis terméketlenséggeljárt. Azoknál a nőknél, akik nehezen esnek teherbe,vagy terméketlenségük kivizsgálása folyamatban van, fontolóra kell venni az NSAID-ok, köztük a Dynastat megvonását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Azok a betegek, akik rossz közérzetet, szédülést vagy álmosságot tapasztalnak a Dynastatalkalmazása után, tartózkodjanak a gépkocsivezetéstől és a gépek kezelésétől.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A Dynastat leggyakoribb mellékhatása a hányinger. A legsúlyosabb mellékhatások nem gyakran vagy ritkán jelentkeznek, ezek közé tartoznak a cardiovascularis események, mint a myocardialis infarctus és a súlyos hypotensio, valamint a túlérzékenységi reakciók, mint az anaphylaxia, angiooedema és súlyos bőrreakciók. Coronaria bypass graft műtéten átesett, Dynastat-ot kapó betegeknél nagyobb a kockázata az olyan mellékhatásoknak, mint például a cardiovascularis/thromboemboliás események (köztük myocardialis infarctus, stroke/TIA, tüdőembólia és a mélyvénás thrombosis; lásd 4.3 és 5.1pont), mély sebészi fertőzések és sternalis sebgyógyulási szövődmények.
A mellékhatások táblázatos felsorolása: A következő mellékhatásokat olyan betegeknél jelentették, akik parekoxibot kaptak (N=5402) 28,placebokontrollos klinikai vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően jelentett mellkéhatások a „gyakoriság nem ismert” oszlopban kerültek felsorolásra, mivel a rendelkezésre álló adatokból a megfelelő gyakoriságok nem állapíthatóak meg. Az egyes gyakorisági katergóriákon belül a mellékhatások a MedDRA-terminológiának megfelelően, csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Mellékhatás gyakorisági kategóriák
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
| Pharyngitis, | rendellenes serosus |
| osteitis | váladékozás a sternalis |
| alveolaris | sebekből, sebfertőzés |
(száraz fogmeder) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Postoperativ Thrombocytopenia anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylactoid reakció Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Hyperglykaemia, anorexia Pszichiátriai kórképek Agitatio, insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Hypaesthesia, Cerebrovascularis szédülés megbetegedés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Fülfájás Szívbetegségek és szívvel kapcsolatos tünetek Myocardialis A keringés infarctus, bradycardia összeomlása, pangásos szívelégtelenség, tachycardia Érbetegségek és tünetek Hypertensio, Hypertonia hypotensio (súlyosbodó), orthostaticus hypotensio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Légzési Tüdőembólia Dyspnoe elégtelenség Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hasi fájdalom, Gastroduodenalis Pancreatitis,
| hányás, | fekély, | oesophagitis, |
| constipatio, | gastrooesophagealis | ajaködéma |
| dyspepsia, | reflux betegség, | (száj körüli |
| flatulentia | szájszárazság, | duzzanat) |
szokatlan bélhangok
Mellékhatás gyakorisági kategóriák
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus, Ecchymosis, kiütés, Stevens–Johnsonhyperhidrosis csalánkiütés szindróma, erythema multiforme, dermatitis exfoliativa A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Arthralgia Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Oliguria Akut Veseelégtelenség veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Perifériás Asthenia, az injekció Túlérzékenységi oedema beadásának helyén reaciók, beleértve fellépő fájdalom, az anaphylaxiát és reakció az injekció angiooedemát beadásának helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett Emelkedett CPK-szint kreatininszint a vérben, emelkedett a vérben LDH-szint a vérben, emelkedett GOT-szint, emelkedett GPT-szint, emelkedett karbamidszint Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények beavatkozás utáni szövődmények (bőr)
Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A forgalomba hozatalt követően toxicus epidermalis necrolysist jelentettek a valdekoxib alkalmazásával kapcsolatban, és nem zárható ki parekoxibkezelés esetén sem. Ezen felül a következő ritka, súlyos mellékhatásokat írták le nemszteroidgyulladásgátló-kezelés kapcsán, ezek előfordulása nem zárható ki Dynastat-kezelés során sem: bronchospasmus és hepatitis.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A parekoxib túladagolásról szóló jelentések a parekoxib ajánlott dózisai mellett is leírt mellékhatásokkal állnak kapcsolatban.
Akut túladagolás esetén megfelelő tüneti és támogató orvosi ellátás szükséges. Nincs specifikus antidotum. A parekoxib a veldekoxib prodrugja. A valdekoxib hemodialízissel nem távolítható el. Mivel a valdekoxib nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, forszírozott diuresis vagy a vizelet alkalizálása sem kellően hatékony módszer.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Gyulladásgátlók és rheuma-ellenes készítmények, coxibok, ATC-kód: M01AH04
A parekoxib a valdekoxib prodrugja. A valdekoxib szelektív COX-2-gátló széles klinikai dózistartományban. A ciklooxigenáz felelős a prosztaglandinok képződéséért. Két izoenzim ismert: COX-1 és COX-2. A COX-2 az az izoenzim, melynek működését proinflammatorikus stimulus indukálja, és amelyről feltételezik, hogy a fájdalom, gyulladás és láz prosztanoid mediátorainak szintéziséért elsősdlegesen felelős. A COX-2 közreműködik az ovulációban, implantációban, a ductus arteriosus záródásában, a vesefunkció szabályozásában és központi idegrendszeri funkciókban (lázkeltés, fájdalomérzékelés és kognitív funkciók) is. Szerepet játszhat a fekélygyógyulásbanis. Emberben a COX-2-t kimutatták gyomorfekély körüli szövetben, de a fekélygyógyulásban ennek relevanciáját még nem igazolták.
Néhány COX-1-gátló nem-szteroidgyulladásgátló és a szelektív COX-2-gátlók thrombocytaaggregációt gátló hatásának különbözősége klinikailag jelentős lehet thromboemboliás reakciók szempontjából veszélyeztetett betegeknél. A szelektív COX-2-gátlók csökkentik a szisztémás (így valószínűleg az endothelialis) prosztaciklin képződését a thrombocyta thromboxán-szintézisének befolyásolása nélkül. Ezen megfigyelés klinikai jelentősége még nem ismert.
A parekoxibot számos nagy és kis műtétsoránalkalmazták. A Dynastathatékonyságát fogászati, nőgyógyászati (hysterectomia), ortopédiai (térd-és csípőműtétek) és coronaria bypass graft műtéti fájdalmak esetén vizsgálták. Az első érzékelhető analgetikus hatás 7-13perc múlva, a klinikailag már jelentős fájdalomcsillapító hatás 23-39perc múlva jelentkezik, míg a hatás maximumát, a beadást követően 2órán belül éri el az egyszeri 40mg iv. vagy im. alkalmazottDynastat. A 40mg-os dózis analgetikus hatása a 60mg im. vagy 30mg iv. ketorolak hatásával volt összevethető. Egyszeri adag beadása után a fájdalomcsillapító hatás időtartama 6órától több mint 12órán át tartott, de a hatás a dózistól és a fájdalommodelltől is függ.
A parekoxib 3napon túli alkalmazása A vizsgálatok többsége a parekoxiblegfeljebb 3napig tartó adagolására volt tervezve. Összevonták és elemezték 3olyan randomizált, placebokontrollos vizsgálat adatait, amelyekben a vizsgálati tervek lehetővé tették a parekoxib-kezelés 3napon túli alkalmazását. 676beteg összevont elemzésében 318fő kapott placebót,és 358fő kapott parekoxibot. A parekoxibbal kezelt betegek közül 317-en legfeljebb 4napig, 32-en legfeljebb 5napig kaptak parekoxibot, és mindössze 8 beteget kezeltek legfeljebb 6napig, 1beteget pedig 7napig vagy tovább ezzel a készítménnyel. A placebóval kezelt betegek közül 270-enlegfeljebb 4napig, 43-an legfeljebb 5napig kaptak placebót, és mindössze 3 beteget kezeltek legfeljebb 6napig, 2beteget pedig 7napig vagy tovább placebóval. A két csoport demográfiai jellemzői hasonlóak voltak. A kezelés időtartamának átlaga 4,1(szórás: 0,4) nap volt parekoxib esetén és 4,2 (szórás: 0,5) nap placebo esetén, az időtartam parekoxib esetén 4 és 7nap között, placebo esetén 4 és 9nap között változott. A nemkívánatos események előfordulása 4–7napig parekoxibot kapó betegeknél (medián időtartam 4nap) a kezelés 3.napja után alacsony és a placebóval megfigyelthez hasonló volt.
Opioid-megtakarító hatás Egy placebokontrollos, ortopédiai és általános sebészeti vizsgálatban (n=1050) a betegek –az általuk kontrollált opioid-terápiát is magában foglaló standard kezelés mellett –Dynastat-ot kaptak intravénásan, 40mg-os kezdő parenteralis adagban, melyet legalább 72óráig napi kétszer 20mg adása
követett. A Dynastat-kezeléssel az opioid-alkalmazás csökkenésének mértéke a második napon 7,2mg (37%), a harmadik napon 2,8mg (28%) volt. Az opioidok alkalmazásának ezen csökkenéséhez a betegek által jelentett opioid-tünetek okozta distressz jelentős csökkenése társult. A fájdalom további enyhülése volt kimutatható az opioidok önmagukban történő alkalmazásához képest. Egyéb műtéti beavatkozásoknál a további vizsgálatok hasonló megfigyeléseket igazoltak. Nincs arra utaló adat, hogy a placebóhoz képest kevesebb összesített nemkívánatos esemény társulna a parekoxib alkalmazásához opioidokkal történő egyidejű adásuk esetén.
Gastrointestinalis vizsgálatok Rövid ideig tartó (7napos) vizsgálatokban megállapították, hogy Dynastat-tal kezelt egészséges fiatalok és idősek (≥ 65éves) esetében az endoszkópiásan diagnosztizált fekélyek vagy erózió gyakorisága (5-21%) habár nagyobb volt, mint a placeboval kezelteknél (5-12%), de statisztikailag szignifikánsan kisebb, mint az megfigyelhető volt a nem-szteroidgyulladásgátlók alkalmazásánál (66-90%).
CABG-műtéteket követő gyógyszerbiztonsági vizsgálatok A szokásos nemkívánatos események jelentésen túl egy független szakértői bizottság által előre meghatározott eseménycsoportokat vizsgáltak két placebokontrollos gyógyszerbiztonsági vizsgálat során, melyekben a betegek legalább 3napig parekoxib-kezelésben részesültek, majd szájon át történő valdekoxib-kezelésre állították át őket együttesen 10-14napra. Minden beteg a szokásos fájdalomcsillapító kezelésben részesült a vizsgálat alatt. A két vizsgálatban az összesített nemkívánatosesemény-profil hasonló volt az aktív és placebokezelés során. A két CABG-műtétes vizsgálat során a randomizációt megelőzően és a vizsgálat során végig kis dózisú acetilszalicilsavat kaptak a betegek.
Az első CABG-vizsgálatban olyan betegeket értékeltek, akiket naponta kétszer 40mg iv. parekoxibbal kezeltek legalább 3napig, majd ezt egy 14napos kettős vak, placebokontrollos vizsgálat követte, amelyben a betegek napi kétszer 40mg valdekoxib (parekoxib/valdekoxib csoport) (n = 311) vagy placebo/placebo (n = 151) kezelést kaptak. Kilenc előre meghatározott mellékhatás-kategóriát értékeltek (cardiovascularis thromboemboliás események, perikarditisz, újonnan megjelent vagy exacerbált pangásos szívelégtelenség, veseelégtelenség/károsodás, a gastrointestinalis traktusfelső részénjelentkező fekélyek, mintszövődmények, a gastrointestinalis traktuson kívüli nagy vérzések, fertőzések, nem fertőzéses eredetű tüdőbetegségek szövődményei és halál). A parekoxib/valdekoxib kezelési csoportban a placebo/placebo kezelési csoporthoz képest szignifikánsan (p <0,05) nagyobb gyakorisággal fordultak elő a cardiovascularis/thromboemboliás események (myocardialis infarctus, iszkémia, cerebrovascularis történés, mélyvénás trombózis és tüdőembólia)az iv. adagolási időszakban (2,2% és 0,0% a vonatkozó sorrendben) és az egész vizsgálat időtartama alatt (4,8% és 1,3% a vonatkozó sorrendben). Műtéti seb (leginkább a sternalis sebet érintő) szövődményeit nagyobb gyakorisággal figyelték meg parekoxib/valdekoxib-kezelés során.
A második CABG-műtéttel kapcsolatos vizsgálatban négy előre meghatározott eseménykategóriát értékeltek (cardiovascularis/thromboemboliás; vesekárosodás/veseelégtelenség; a gastrointestinalis traktusfelső részénkialakuló fekély/vérzés; a műtéti seb szövődménye). A betegeket a CABG-műtétet követő 24órán belül az alábbi módon randomizálták: kezdeti 40mg iv. parekoxib-dózis, majd 20mg iv.parekoxib 12óránként legalább 3napon át, amit per osvaldekoxib követ (20mg 12óránként) (n=544) a 10napos kezelési időszak végéig; iv. placebo, amelyet per osvaldekoxib adása követ (n=544); vagy iv. placebo, amelyet per osplacebo követ (n = 548). A parekoxib/valdekoxib kezelési csoportban a cardiovascularis/thromboemboliás kategóriában az események szignifikánsan (p = 0,033) nagyobb gyakoriságát mutatták ki (2,0%) a placebo/placebo kezelési csoporthoz (0,5%) képest. A placebo/valdekoxib-kezelés a cardiovascularis/thromboemboliás események nagyobb gyakoriságával járt együtt a placebokezeléshez képest, de ez akülönbség nem érte el a statisztikai szignifikanciát. A placebo/valdekoxib kezelési csoportban a hat közül három cardiovascularis thromboemboliás esemény a placebo kezelési időszakban jelentkezett; ezek a betegek nem kaptak valdekoxibot. Mindhárom csoportban a leggyakoribb előre meghatározott események a műtéti seb szövődményei kategóriát érintették, köztük a sebészi mélyrétegű fertőzéseket és a sternalis seb gyógyulási szövődményeit.
Egyetlen más előre meghatározott kategóriát illetően sem voltak szignifikáns különbségek az aktív kezelések és a placebo között (vesekárosodás/veseelégtelenség, a gastrointestinalis traktusfelső részét érintő szövődmények, illetvea műtéti sebbel kapcsolatos szövődmények).
Általános sebészet Egy kiterjedt (n = 1050), ortopédiai/általános nagysebészeti vizsgálatban a betegek kezdeti adagként 40mg iv. parekoxibot kaptak, amelyet 12óránként 20mg iv. dózis követett legalább 3napon át, majd per osvaldekoxibot (20mg 12óránként) adtak (n = 525)a 10napos kezelési időszak további részében, vagy az iv. placebot követően per osplacebot alkalmaztak (n = 525). Ezen műtéten átesett betegeknél nem mutatkoztak szignifikáns eltérések a parekoxib/valdekoxib-és a placebokezelések között az általános gyógyszerbiztonsági profil tekintetében, beleértve a négy, fent leírt második CABG-műtéti vizsgálatnál, előre meghatározott eseménykategóriát is.
Thrombocyta-vizsgálatok Többszöri adagokkal egészséges fiatalokon és időseken (65év) végzett kisebb vizsgálatokban napi kétszer adott 20 vagy 40mg Dynastat-adag nem mutatott hatást sem a thrombocyta-aggregációra, sem a vérzési időre, összehasonlítva a placeboval. A napi kétszeri 40mg Dynastat-kezelés fiatalokon nem volt hatással az acetilszalicilsav által gátoltthrombocyta-funkcióra (lásd 4.5 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A parekoxib iv. vagy im. alkalmazás után a májban enzimatikus hidrolízis útján gyorsan valdekoxibbá alakul át.
Felszívódás Egyszeri Dynastat-dózis beadása után a valdekoxib expozíciója, amint az a plazmakoncentráció vs. idő görbe alatti területből (AUC), valamint a csúcskoncentráció (Cmax) adataiból kitűnik, hozzávetőleg lineáris a klinikai dózistartományban. Az AUC,illetve a Cmax lineáris napi kétszeri 50mg iv.,illetve 20mg im. dózisnál. Napi kétszeri adagolás mellett a valdekoxib dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja 4napon belül kialakult.
A valdekoxib Cmax-át 20mg parekoxib egyszeri iv.,illetve im. adását követően kb. 30perc, illetve kb. 1óra alatt éri el. A valdekoxib expozíciója iv. vagy im. alkalmazása után hasonló az AUC-t, és a Cmax-ot illetően. A parekoxib expozíciója iv. vagy im. alkalmazása után hasonló az AUC-t illetően. A parekoxib Cmax-átlaga im. adagolást követően kisebb volt az iv. bolusban történt adagolásénál, amely a lassabb extravascularis felszívódásnak tulajdonítható. Ez a csökkenés azonban klinikailag nem jelentős,mivel a valdekoxib Cmax-értéke összevethető a parekoxib im.,illetve iv. alkalmazását követően.
Eloszlás Az iv. alkalmazott valdekoxib megoszlási térfogata kb. 55liter. A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke körülbelül 98%-os az ajánlott legnagyobb, 80mg/nap dózissal elért koncentrációtartományban. A parekoxib nem, de a valdekoxib kiterjedten oszlik el a vörösvértestekben.
Biotranszformáció A parekoxib in vivo gyorsan és majdnem teljesen valdekoxibbá és propionsavvá alakul át körülbelül 22perces plazma-felezésiidővel. A valdekoxibot kiterjedt májmetabolizmus jellemzi, több lehetséges reakcióúttal, beleértve a citokróm P450-(CYP) függő (CYP3A4 és CYP2C9) izoenzimek, és a szulfonamid csoport glükuronidációját is (20%). A valdekoxib (CYP által) hidroxilált metabolitja, melyet a humán plazmában kimutattak, COX-2-gátló hatású. Ez a metabolit a valdekoxib koncentrációjának kb. 10%-át teszi ki és tekintettel a metabolit kis koncentrációjára, nem várható, hogy a terápiás dózisban alkalmazott parekoxib klinikai hatását jelentősen befolyásolná.
Elimináció A valdekoxib a májmetabolizáció útján eliminálódik, melynek során a bevitt dózisnak kevesebb mint 5%-a ürül a vizelettel változatlan formában. Változatlan formában maradt parekoxibot a vizeletben
nem, a székletben pedig csak nyomokban találtak. A dózisnak körülbelül 70%-a inaktív metabolitként távozik a vizelettel. A valdekoxib plazma-clearance-e (Clp) körülbelül 6l/óra. Parekoxib iv. vagy im. alkalmazását követően a valdekoxib eliminációs felezési ideje (t½) körülbelül 8óra.
Idősek A Dynastat-ot 335 idős (65-96éves) betegnek adták farmakokinetikai és terápiás célú vizsgálatok során. Egészséges idős egyénekben a per osadagolt valdekoxib látszólagos clearence-értéke csökkent, ami közel 40%-os plazmaexpozíció-(AUC) emelkedéshez vezetett fiatal egészséges személyekhez viszonyítva. Testtömegkilogrammszerint adagolva a valdekoxib dinamikus egyenesúlyi plazmaexpozíciója 16%-kal volt nagyobb idős nőknélidős férfiakhoz viszonyítva (lásd 4.2 pont).
Vesekárosodás Különböző fokú vesekárosodásban szenvedőknek 20mg iv. Dynastat-ot adtak, és azt tapasztalták, hogy a parekoxib gyorsan kiürült a plazmából. Miután a valdekoxib renális eliminációjának nincs számottevő jelentősége, nem volt klinikailag szignifikáns eltérés a valdekoxib-clearance-ben súlyos vesekárosodásban szenvedővagy dialízis alatt álló betegek esetében sem (lásd 4.2 pont).
Májkárosodás Közepesen súlyos májkárosodás nem lassította a parekoxib átalakulásának arányát vagy mértékét valdekoxibbá. Közepesen súlyos májkárosodás (Child–Pugh-érték:7-9) esetén a Dynastat-kezelést a szokásos adag felével kell kezdeni és a maximális napi adagot is 40mg-ra kell csökkenteni, mivel a valdekoxib-expozíció több mint a duplája (130%) volt ezeknéla betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgáltokat, ezért ilyen betegeknek a Dynastatadása ellenjavallt (lásd 4.2 és 4.3 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági vagy ismételt adagolású dózistoxicitási –nem klinikai vizsgálatok azt igazolták, hogy a parekoxib maximális dózisának kétszeresét adva a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Mindazonáltal, kutyák és patkányok ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatában a szisztémás valdekoxib-(a parekoxib aktív metabolitja) expozíció hozzávetőleg 0,8-szerese volt az idősebb humán egyéneknél alkalmazott napi maximális terápiás dózis (80mg/nap) szisztémás expozíciójának. A nagyobb dózis a bőrinfekciók súlyosbodásával és gyógyulásának lassulásával járt együtt, amely feltehetően COX-2gátló hatására vezethető vissza.
Nyulakon végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok szerint megnőtt a beágyazódást követő vetélés, reszorpció és a magzati súly retardációjának gyakorisága olyan dózisok alkalmazásakor, amelyek az anyánálmég nem okoztak toxicitást. Sem a nőstény, sem a hím patkányok fertilitására nem volt hatással a parekoxib.
A parekoxib hatását nem vizsgálták a késői terhességben, vagy a pre-és postnatalis időszakban.
Szoptató patkányoknak egyszeri adagban, iv. adva a parekoxibot, a tejben hasonló parekoxib-és valdekoxib-koncentrációt, valamint avaldekoxib aktív metabolitjának hasonlókoncentrációját mértek, mint az anyai plazmában.
A parekoxib karcinogenitási potenciálját nem értékelték.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por Dinátrium-hidrogén-foszfát Foszforsav és/vagy nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
Oldószer Nátrium-klorid Sósav és/vagy nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.
A Dynastat-ot és opioidokat tilos egy fecskendőben beadni.
Ringer-laktát oldatos injekcióvagy 50mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekcióoldószerként történő használata nemajánlott, mert a parekoxib kicsapódását okozza.
Injekcióhoz való víz alkalmazása nemajánlott, mert az így nyert oldat nem izotóniás.
Elkészítés után ADynastat-ot nem szabad semmilyen más gyógyszert tartalmazóiv. szerelékbeadni. Az iv. szereléket a Dynastatbeadása előtt és után alaposan át kell öblíteni egy olyan oldattal, amelyről ismert, hogy a Dynastat-tal kompatibilitis (lásd 6.6 pont).
Nem ajánlott aDynastatelkészített oldatátolyan intravénás szerelékbe fecskendezni, amelyben 50mg/ml (5%-os) glükózt tartalmazó Ringer-laktát oldatos injekció, vagy más, a 6.6pontbannem felsorolt iv. oldat áramlik, mert az oldatból csapadék kiválását okozhatja.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
A fel nem oldottkészítmény felhasználhatósági időtartama 3év.
Az elkészített oldat (melyet nem szabad hűtőszekrényben tárolni vagy fagyasztani) fizikai-kémiai stabilitása 25°C-on 24órán át bizonyított. Ezért a feloldott készítmény maximális felhasználhatósági időtartamát 24órának kell tekinteni. Ugyanakkor a injekcióban adható készítmények mikrobiológiai fertőzésének kockázata miatt az elkészített oldatot azonnal fel kell használni, hacsak az elkészítés nem ellenőrzötten és igazoltan aszeptikus körülmények között történt. Ha ezek a követelmények nem teljesülnek,a felhasználás előtti tárolás időtartamáért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős, és ez 25C-on általában nem lehet hosszabb, mint 12óra.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszerafeloldás előtt nem igényel különleges tárolást.
A feloldottgyógyszertárolásáravonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Parekoxib-nátriumot tartalmazó injekciós üveg Gumidugóval, rolnizottalumíniumkupakkal és bíbor lepattintható polipropilén védőlappal lezárt színtelen, I. típusú injekciós üveg (5ml).
Oldószerampulla 2ml-es ampulla: színtelen, semleges, I. típusú üveg.
A Dynastatsteril, a készítmény egy egységét tartalmazó injekciós üvegben, és 2 ml töltettérfogatú, 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatottartalmazó 2ml-es ampullával kerül forgalomba (lásd a kiszerelési egységeket és kiszerelési formákat alább).
Kiszerelési egységek: 1+1 kiszerelés: tartalma 1db port tartalmazó injekciós üveg és 1db oldószerampulla 3+3 kiszerelés: tartalma 3db port tartalmazó injekciós üveg és 3db oldószerampulla 5+5 kiszerelés: tartalma 5db port tartalmazó injekciós üveg és 5db oldószerampulla
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A Dynastat-ot felhasználása előtt el kell készíteni. A Dynastattartósítószermentes. Elkészítéséhez aszeptikus körülmények szükségesek.
Oldószerek az elkészítéshez A Dynastat40mg feloldását 2ml 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldattal végezze.
Csakaz alábbi oldószerek alkalmasak még a feloldáshoz: 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió 4,5mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió
Elkészítési folyamat A liofilizált parekoxibot (parekoxib formájában) aszeptikus körülmények között oldja fel. A 40mg-os parekoxib injekciós üveg bíbor lepattintható védőlapjának levétele után szabaddá válik a gumidugó középső felszíne. Sterilfecskendő és tű segítségével a fecskendőbe 2ml megfelelő oldószert kell felszívni, majd a gumidugó középső felszínének átszúrásával a folyadékot a 40mg-os injekciós üvegben lévő porhoz kell fecskendezni. Az oldás az injekciós üveg óvatos, körkörös mozgatásával történjen. Az oldat tisztaságát a felhasználás előtt meg kell vizsgálni. Az injekciós üveg teljes tartalmát, a fecskendőbe történő visszaszívás után, egyszerre kell beadni.
Feloldásután a folyadéknakátlátszó oldatnakkell lennie. A Dynastat-ot még a beadás előtt ellenőrizni kell, hogy nincsenek-e benne szilárd részecskék, és színtelen-e az oldat. Az oldatot nem szabad használni, ha elszíneződött, homályos vagy szilárd részecskék figyelhetők meg benne. A Dynastat-ot az elkészítés után 24órán belül fel kell használni (lásd 6.3 pont), vagy meg kell semmisíteni.
Az elkészített oldat izotóniás.
Kompatibilitás az iv. szerelékben lévő oldattal A megfelelő oldószerekkel elkészített Dynastat-oldatot csakiv. vagy im. injekcióban, vagy az alábbi infúziókat tartalmazó szerelékekbe lehet beadni:
| | 9mg/ml (0,9%-os) nátrium-kloridoldatos injekció/infúzió |
| | 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzió |
| | 4,5mg/ml (0,45%-os) nátrium-klorid és 50mg/ml (5%-os) glükóz oldatos injekció/infúzió |
vagy Ringer-laktát oldatos injekció.
Kizárólag egyszeri alkalmazásra készült. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/02/209/006-008
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. március 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. január 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.