Dyrupeg 6 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Dyrupeg 6 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden előretöltött fecskendő 6 mg pegfilgrasztimot* tartalmaz 0,6 ml oldatos injekcióban. Az oldat koncentrációja kizárólag a fehérjetartalom alapján** 10 mg/ml. *Előállítása Escherichia coli sejtekben, rekombináns DNS technológiával történik, amelyet polietilénglikollal (PEG) történő konjugáció követ. ** A PEG tartalmat is figyelembe véve a koncentráció 20 mg/ml. Nem szabad a készítmény potenciáját más, pegilált vagy nem-pegilált, azonos terápiás csoportba tartozó protein potenciájával összehasonlítani. A további információt lásd az 5.1 pontban. Ismert hatású segédanyagok Minden előretöltött fecskendő 0,02 mg poliszorbát 20-at (E432) és 30 mg szorbitot (E 420) tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A neutropenia tartamának és a lázas neutropenia incidenciájának csökkentése malignus megbetegedésben szenvedő, citotoxikus kemoterápiával kezelt felnőtt betegeknél (a krónikus myeloid leukaemia és a myelodysplasiás szindrómák kivételével).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Dyrupeg-kezelést az onkológia és/vagy a hematológia területén jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Minden kemoterápiás ciklusban 6 mg-os egyszeri Dyrupeg dózis (egy előretöltött fecskendő) ajánlott, legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápia után beadva.

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A Dyrupeg biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Vesekárosodás Nem javasolt a dózis módosítása károsodott vesefunkciójú betegeknél, beleértve a végstádiumú vesebetegségben szenvedőket is. Az alkalmazás módja A Dyrupeg gyógyszert bőr alá kell beadni. Az injekció a combba, a hasba vagy a felkarba adható subcutan. A készítmény alkalmazás előtti kezelésével kapcsolatos utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A granulocita-kolónia-stimuláló faktorok (G-CSF-ek) nyomonkövethetőségének elősegítése érdekében, az alkalmazott gyógyszer nevét és gyártási tételszámát egyértelműen fel kell jegyezni az adott betegre vonatkozó dokumentációban. Myeloid leukémiában vagy myelodysplasiás szindrómában szenvedő betegek De novo akut myeloid leukémiában (AML) szenvedő betegektől nyert, korlátozott klinikai adatok arra utalnak, hogy a pegfilgrasztimnak a súlyos neutropeniából történő felépüléshez szükséges időre kifejtett hatása a filgrasztiméhoz hasonló (lásd 5.1 pont), azonban a pegfilgrasztim hosszú távú hatásait nem bizonyították AML-ben; ezért ebben a betegpopulációban elővigyázatossággal kell alkalmazni. A G-CSF in vitro fokozhatja a myeloid sejtek növekedését, és hasonló hatás figyelhető meg in vitro egyes nem-myeloid sejteken is. A pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták myelodysplasiás szindrómában, krónikus myeloid leukaemiában, illetve szekunder AML-ben szenvedő betegeknél; ezért ilyen betegeknél nem alkalmazható. Különös gondossággal kell eljárni a krónikus myeloid leukaemia blaszt transzformációjának és az AML diagnózisának a megkülönböztetésekor. A t (15;17) citogenetikájú, 55 évesnél fiatalabb, de novo AML betegeknél a pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. A pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát magas dózisú kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél nem vizsgálták. Ez a gyógyszer nem alkalmazható olyan céllal, hogy a citotoxikus kemoterápia dózisát a meghatározott adagolási rend fölé emeljék. Pulmonális mellékhatások G-CSF alkalmazása után tüdőt érintő mellékhatásokat, azon belül is leginkább interstitialis pneumoniát jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot figyeltek meg vagy pneumoniájuk volt, nagyobb lehet a kockázat (lásd 4.8 pont).

Pulmonális tünetek, azaz köhögés, láz, nehézlégzés fellépése, tüdőinfiltrátumokra utaló radiológiai jelekkel társulva, és a tüdőfunkciónak a neutrophilszám megemelkedésével együtt járó romlása az akut respiratorikus distressz-szindróma (ARDS) első jelei lehetnek. Ilyen esetben az orvos megítélése szerint abba kell hagyni a pegfilgrasztim alkalmazását, és a beteget megfelelő kezelésben kell részesíteni (lásd 4.8 pont). Glomerulonephritis A filgrasztimot és pegfilgrasztimot kapó betegeknél glomerulonephritist jelentettek. Általában a glomerulonephritises események a dózis csökkentését követően vagy a filgrasztim és pegfilgrasztim alkalmazásának abbahagyásával rendeződtek. Javasolt a rendszeresen vizeletvizsgálat a betegnél. Kapillárisszivárgás-szindróma Granulocita-kolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően kapillárisszivárgás-szindrómáról számoltak be, melyet hypotonia, hypoalbuminaemia, oedema és haemokoncentráció jellemez. Azokat a betegeket, akiknél kialakulnak a kapillárisszivárgás-szindróma tünetei, szorosan figyelemmel kell kísérni, és standard tüneti kezelésben kell részesíteni, beleértve az intenzív ellátás esetleges szükségességét is (lásd 4.8 pont). Lépmegnagyobbodás és léprepedés Pegfilgrasztim alkalmazását követően általában tünetmentes lépmegnagyobbodás eseteiről, illetve léprepedésről – azon belül néhány halálos kimenetelű esetről – számoltak be (lásd 4.8 pont). Ezért a lép méretét gondosan figyelemmel kell kísérni (például fizikális vagy ultrahangvizsgálattal). A léprepedés diagnózisa azoknál a betegeknél merülhet fel, akik baloldali felső hastáji vagy vállcsúcsi fájdalomról számolnak be. Thrombocytopenia és anaemia A pegfilgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a thrombocytopenia és az anaemia kialakulását, mivel a teljes dózisú myelosuppressiv kemoterápia az előírt adagolási sémának megfelelően folytatódik. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit érték rendszeres ellenőrzése. Különös óvatossággal kell eljárni azoknak a kemoterápiás szereknek a monoterápiája esetén, illetve kombinációban történő alkalmazásakor, melyek igazoltan súlyos thrombocytopeniát okoznak. Myelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia emlőrákban és tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél A forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálat során, az emlőrákban és tüdőkarcinomában szenvedő betegeknél, a kemo- és/vagy radioterápiával együtt alkalmazott pegfilgrasztim-kezelés összefüggést mutatott a myelodysplasiás szindróma (MDS) és az akut myeloid leukaemia (AML) kialakulásával (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél monitorozni kell az MDS/AML jeleit és tüneteit. Sarlósejtes anaemia Sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknél történt pegfilgrasztim alkalmazás során sarlósejtes krízis lépett fel (lásd 4.8 pont). Ezért az orvosoknak óvatosan kell eljárniuk, ha a pegfilgrasztimot sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes betegségben szenvedő betegeknek írják fel, és ellenőrizni kell a megfelelő klinikai paramétereket és laborértékeket, valamint gondolni kell arra, hogy a gyógyszer és a lépmegnagyobbodás, illetve az érelzáródások kialakulása között esetleg összefüggés lehet.

Leukocitózis 9 100 × 10 /l, vagy magasabb fehérvérsejtszámot a pegfilgrasztimmal kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál figyeltek meg. A fehérvérsejtszám ilyen mértékű növekedése átmeneti, jellemzően a pegfilgrasztim alkalmazását követő 24 és 48 óra közötti időszakban lép fel és a gyógyszer farmakodinámiás hatásának a következménye. A klinikai hatással és a leukocitózis előfordulásának lehetőségével összhangban, a kezelés során rendszeres időközönként meg kell határozni a fehérvérsejtszámot. Ha a fehérvérsejtszám a várható mélypont elérését követően meghaladja az 9 50 × 10 /l értéket, a gyógyszer alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Túlérzékenység Az első vagy a későbbi kezelések során jelentkező, anafilaxiás reakciókat is magában foglaló túlérzékenységet jelentettek pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél. A klinikailag jelentős túlérzékenységet mutató betegeknél a Dyrupeg alkalmazását végleg abba kell hagyni. Ne alkalmazzon pegfilgrasztimot olyan betegnél, akinek anamnézisében pegfilgrasztimmal vagy filgrasztimmal szembeni túlérzékenység szerepel. Ha súlyos allergiás reakció lép fel, a megfelelő kezelést kell alkalmazni, a beteg több napon át tartó, szoros megfigyelése mellett. Stevens–Johnson-szindróma Stevens–Johnson-szindrómát (SJS), amely életveszélyes vagy akár halálos kimenetelű is lehet, ritka esetekben jelentettek a pegfilgrasztim-kezeléssel összefüggésben. Ha a betegnél SJS alakult ki a pegfilgrasztim alkalmazásának hatására, a pegfilgrasztim-kezelést tilos újrakezdeni az adott betegnél. Immunogenitás Mint minden terápiás proteinnél, a pegfilgrasztim-kezelés esetében is fennáll az immunogenitás lehetősége. A pegfilgrasztimmal szembeni antitest-termelődés aránya általában alacsony. Mint ahogy az a biológiai készítményeknél várható, megjelennek kötődő antitestek, de neutralizáló hatásról eddig nem számoltak be. Aortitis Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, hasi fájdalom, rossz közérzet, hátfájás és az emelkedett gyulladásos markerek (például C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitist a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után megszűnt. Lásd még a 4.8 pontot is. A PBPC mobilizálása (perifériás vér progenitor sejt) A Dyrupeg biztonságosságát és hatásosságát a vér progenitor sejtek mobilizálását illetően sem betegeknél, sem egészséges donoroknál nem vizsgálták megfelelően. Egyéb különleges óvintézkedések A növekedési faktorral végzett terápia hatására a csontvelőben létrejövő fokozott hemopoetikus aktivitás a csontok képalkotó eljárásai során átmenetileg észlelhető pozitív leletet eredményezhet. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Segédanyagok Szorbit (E420) Ez a gyógyszer 30 mg szorbitot tartalmaz előretöltött fecskendőnként, ami 50 mg/ml-nek felel meg. Az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni.

Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 6 mg-os adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Poliszorbát 20 (E432) Ez a gyógyszer 0,02 mg poliszorbát 20-at tartalmaz minden előretöltött fecskendőben. A poliszorbát allergiás reakciókat okozhat.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A gyorsan osztódó myeloid sejtek citotoxikus kemoterápiával szembeni potenciális érzékenysége miatt a pegfilgrasztimot a citotoxikus kemoterápia után legalább 24 órával kell alkalmazni. A klinikai vizsgálatokban a pegfilgrasztimot biztonságosan alkalmazták a kemoterápia előtt 14 nappal. A pegfilgrasztim más kemoterápiás szerrel való egyidejű alkalmazását betegeken nem vizsgálták. Állatkísérletekben a pegfilgrasztim és az 5-fluorouracil (5-FU) vagy más antimetabolikus szerek egyidejű alkalmazásakor megnövekedett myeloszupressziót mutattak ki. A készítmény interakcióját más hemopoetikus növekedési faktorokkal vagy citokinekkel klinikai vizsgálatokban célzottan nem vizsgálták. A neutrofil granulociták felszabadulását ugyancsak serkentő lítiummal való interakció lehetőségét célzottan nem vizsgálták. Nincs bizonyíték arra, hogy ez az interakció káros lenne. A pegfilgrasztim biztonságosságát és hatásosságát késői myeloszupressziót okozó, kemoterápiában (például nitroso-ureák) részesülő betegeknél nem vizsgálták. Bár specifikus interakciós vagy metabolizációs vizsgálatokat nem végeztek, a klinikai vizsgálatok nem mutattak ki interakciót a pegfilgrasztim és más gyógyszerkészítmény között.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A pegfilgrasztim terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A pegfilgrasztim alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás A pefilgrasztim, illetve a pefilgrasztim metabolitjainak humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű információ. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A pegfilgrasztim alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik-e fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A pegfilgrasztim hím vagy nőstény patkányoknál a javasolt humán dózisnál (a testfelszínre vonatkoztatva) körülbelül 6-szor - 9-szer magasabb kumulatív heti dózisokban nem befolyásolta a reprodukciós teljesítményt vagy a termékenységet (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A pegfilgrasztim nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatás a csontfájdalom (nagyon gyakori [≥ 1/10]) és a mozgásszervi fájdalom (gyakori [1/100 – < 1/10]) volt. A csontfájdalom általában enyhe vagy mérsékelt, átmeneti jellegű volt, és a legtöbb betegnél a szokásos fájdalomcsillapítókkalkezelhető volt. Túlérzékenységi reakciók, mint bőrkiütés, csalánkiütés, angioödéma, nehézlégzés, erythaema, bőrpír és vérnyomásesés léptek fel a pegfilgrasztim kezdeti, vagy későbbi adagolásakor (nem gyakori [≥ 1/1 000 - < 1/100]). Súlyos allergiás reakciók, köztük anafilaxia, léphet fel a pegfilgrasztimot kapó betegeknél (nem gyakori) (lásd 4.4 pont). Kemoterápiás kezelésben részesülő daganatos betegeknél nem gyakori (≥ 1/1 000 - < 1/100) mellékhatásként jelentettek kapillárisszivárgás-szindrómát granulocita-kolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően, amely megkésett kezelés esetén életveszélyes lehet, lásd a 4.4 pontot és az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” pontot. Lépmegnagyobbodás, mely általában tünetmentes, nem gyakori. A léprepedés előfordulását, beleértve néhány halálos kimenetelű esetet, nem gykori mellékhatásként jelentették a pegfilgrasztim alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Nem gyakori, pulmonális mellékhatásokat, azon belül interstitialis pneumoniát, tüdőödémát, tüdőinfiltrátumokat és tüdőfibrosist jelentettek. Nem gyakran ennek eredményeképpen légzési elégtelenség, vagy akut respirációs distress szindróma (ARDS) alakult ki, amely halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont). Egyedi esetekben sarlósejtes krízisről számoltak be a sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél (nem gyakori a sarlósejtes betegeknél) (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatok során jelentett és a spontán bejelentésekből származó mellékhatásokat foglalja össze. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatásokat csökkenő súlyosság szerint adtuk meg.

Táblázat: A mellékhatások listája

MedDRA Mellékhatások

Gyakori Nem gyakori Ritka

szervrendszeri Nagyon gyakori

(≥ 1/100 (≥ 1/1 000 (≥ 1/10 000

kategória (≥ 1/10)

• < 1/10) - < 1/100) - < 1/1 000)

Jó-, rosszindulatú és

Myelodysplasiás

nem meghatározott 1

szindróma

daganatok (beleértve

Akut myeloid

a cisztákat és 1

leukémia

polipokat is)

Sarlósejtes krízis sarlósejtes

Vérképzőszervi és Thrombocyto- 2

1 vérszegénységben ;

nyirokrendszeri penia

1 Lépmegnagyob-

betegségek és tünetek Leukocitózis 2

bodás ; 2 Léprepedés Túlérzékenységi

Immunrendszeri

reakciók;

betegségek és tünetek

Anafilaxia

MedDRA Mellékhatások

Gyakori Nem gyakori Ritka

szervrendszeri Nagyon gyakori

(≥ 1/100 (≥ 1/1 000 (≥ 1/10 000

kategória (≥ 1/10)

• < 1/10) - < 1/100) - < 1/1 000)

Anyagcsere- és

táplálkozási Húgysavszint-

betegségek és emelkedés

tünetek

Idegrendszeri 1

Fejfájás

betegségek és tünetek

Érbetegségek és Kapillárisszivárgás 1 Aortitis tünetek s zindróma Akut respirációs distress 2 szindróma ; Pulmonális

Légzőrendszeri,

mellékhatások

mellkasi és

(interstitialis Tüdővérzés

mediastinalis

pneumonia,

betegségek és tünetek

tüdőödéma, tüdőinfiltrátumok és tüdőfibrosis) Haemoptysis

Emésztőrendszeri

1

betegségek és Hányinger

tünetek

Sweet-szindróma

A bőr és a bőr alatti (akut, lázzal járó

Stevens– Johnson-

szövet betegségei és neutrofil

1 szindróma ,2 tünetei dermatosis) ; 1,2 Cutan vasculitis Mozgásszervi fájdalom A csont- és (izomfájdalom,

izomrendszer, arthralgia,

Csontfájdalom

valamint a kötőszövet végtagfájdalom,

betegségei és tünetei hátfájás, mozgá

sszervi fájdalom, nyaki fájdalom)

Vese- és húgyúti

Glomerulo-

betegségek és 2

nephritis

tünetek

Az injekció Általános tünetek, az beadásának helyén Az injekció alkalmazás helyén fellépő fájdalom beadásának helyén 2 fellépő reakciók Nem szív eredetű fellépő reakciók 1 mellkasi fájdalom

A laktátdehidrogenáz és az alkalikus foszfatáz 1 Vizsgálatok szint emelkedése Az LFT átmeneti emelkedése az ALT vagy AST

MedDRA Mellékhatások

Gyakori Nem gyakori Ritka

szervrendszeri Nagyon gyakori

(≥ 1/100 (≥ 1/1 000 (≥ 1/10 000

kategória (≥ 1/10)

• < 1/10) - < 1/100) - < 1/1 000)

1 esetében

1 Lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” pontot. 2 Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatal utáni megfigyelés során azonosították, de nem észlelték i felnőtt betegekkel végzett, randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban. A gyakorisági kategóriát kilenc randomizált klinikai vizsgálatban résztvevő 1576, pegfilgrasztimot kapó beteg adatai alapján készített statisztikai számításból becsülték meg. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A Sweet-szindróma nem gyakori eseteiről számoltak be, bár néhány esetben az előzetesen fennálló rosszindulatú hematológiai elváltozások is szerepet játszhattak. Nem gyakran cutan vasculitist jelentettek a pegfilgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél. A vasculitis kialakulásának mechanizmusa a pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél nem ismert. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, köztük erythema (nem gyakori), valamint az injekció beadásának helyén fellépő fájdalom (gyakori) fordult elő a pegfilgrasztim első vagy későbbi alkalmazása során. 9 Leukocitózis gyakori eseteiről (fehérvérsejtszám > 100 × 10 /l) is beszámoltak (lásd 4.4 pont). A citotoxikus kemoterápiát követően pegfilgrasztimmal kezelt betegekben nem gyakran előfordult a húgysavszint és az alkalikus foszfatáz szint reverzíbilis, enyhe vagy mérsékelt növekedése, klinikai tünetek nélkül; nem gyakran előfordult a laktát-dehidrogenáz szint reverzíbilis, enyhe vagy mérsékelt növekedése, klinikai tünetek nélkül. Kemoterápiával kezelt betegeknél nagyon gyakran figyeltek meg hányingert és fejfájást. Nem gyakran a májfunkciós vizsgálatok során emelkedett ALT (alanin aminotranszferáz), illetve AST (aszpartát aminotranszferáz) értékeket észleltek a citotoxikus kemoterápiát követően pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél. Ezek az emelkedett értékek átmenetiek, és visszatérnek a kiindulási szintre. Emlőrákban vagy tüdőkarcinomában szenvedő betegek közreműködésével végzett epidemiológiai vizsgálatban az MDS/AML megnövekedett kockázatát figyelték meg a kemoterápiával és/vagy sugárterápiával együtt alkalmazott pegfilgrasztim-kezelést követően (lásd 4.4 pont). Thrombocytopenia gyakori eseteit jelentették. Granulocita-kolónia-stimuláló faktor alkalmazása mellett, a forgalomba hozatalt követően kapillárisszivárgás-szindróma eseteiről számoltak be. Ezek általában előrehaladott rosszindulatú megbetegedésben, illetve szepszisben szenvedő, többféle kemoterápiás gyógyszert kapó vagy aferezis kezelésben részesülő betegeknél fordultak elő (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A gyermekekkel és serdülőkkel kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Fiatalabb, 0-5 év közötti gyermekeknél nagyobb gyakorisággal (92%) figyeltek meg súlyos mellékhatásokat, mint az idősebb, 6-11 év (80%) és 12-21 év (67%) közötti gyermekeknél és felnőtteknél. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a csontfájdalom volt (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

300 mikrogramm/kg-os egyszeri adagok korlátozott számú egészséges önkéntesnél és nem-kissejtes tüdőrákban szenvedő betegnél történő subcutan alkalmazása során nem léptek fel súlyos mellékhatások. A nemkívánatos események hasonlóak voltak a pegfilgrasztim alacsonyabb dózisait kapó egyéneknél észleltekhez.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok; ATC kód: L03AA13 A Dyrupeg biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. A humán granulocita-kolónia-stimuláló faktor (G-CSF) olyan glikoprotein, mely a neutrofil granulociták osztódását és a csontvelőből való kilépését szabályozza. A pegfilgrasztim a rekombináns humán G-CSF (r-metHuG-CSF) és egyetlen 20 kDa polietilén-glikol (PEG) molekula kovalens kötéssel kapcsolódó konjugátuma. A pegfilgrasztim a filgrasztim csökkent vese clearence-en alapuló elhúzódó tartamú formája. Kimutatták, hogy a pegfilgrasztim és a filgrasztim hatásmechanizmusa azonos: a perifériás vérben 24 órán belül a neutrofilszám jelentős emelkedését, valamint a monociták és/vagy limfociták számának kis mértékű emelkedését okozzák. A kemotaktikus hatást és a fagocita funkciót vizsgáló kísérletek szerint a pegfilgrasztimra adott válaszreakcióként termelt neutrofil granulociták, a filgrasztimhoz hasonlóan, normál vagy megnövekedett funkcióval rendelkeznek. Mint más hemopoetikus növekedési faktorok, a G-CSF in vitro serkentő hatással volt a humán endothel sejtekre. A G-CSF in vitro serkentheti a myeloid sejtek növekedését, így a malignus sejtekét is, és in vitro hasonló hatás figyelhető meg néhány nem-myeloid sejt esetén is. Két randomizált, kettős vak, doxorubicint és docetaxelt alkalmazó nyeloszupresszív kemoterápiával kezelt, nagy kockázatú, II-IV stádiumú emlőrákos betegeken végzett kulcsfontosságú vizsgálatban a pegfilgrasztim ciklusonkénti egyszeri alkalmazása a filgrasztim napi alkalmazásánál (11 napi alkalmazás középértéke) megfigyeltekhez hasonló mértékben csökkentette a neutropenia tartamát és a lázas neutropenia előfordulását. A növekedési faktor adása nélkül a kezelés eredményeként a 4. fokozatú neutropenia átlagos időtartama 5-7 nap volt, a lázas neutropenia előfordulásának aránya pedig 30-40%-os volt. Az egyik, 6 mg fix pegfilgrasztim-dózist alkalmazó vizsgálatban (n = 157) a 4. fokozatú neutropenia átlagos időtartama a pegfilgrasztim-csoport esetében 1,8 nap, a filgrasztim-csoportnál 1,6 nap volt (különbség 0,23 nap, 95%-os CI: -0,15, 0,63). Az egész vizsgálatot nézve a pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél 13% volt a lázas neutropenia aránya, a filgrasztimmal kezelt betegek 20%-ával szemben (különbség 7%, 95%-os CI: -19%, 5%). Egy második vizsgálatban (n = 310), amelyben testtömeg alapján meghatározott dózist (100 mikrogramm/ttkg) alkalmaztak, a 4. fokozatú neutropenia átlagos időtartama a pegfilgrasztim-csoport esetében 1,7 nap, a filgrasztim-csoportnál 1,8 nap volt (különbség 0,03 nap, 95%-os CI: -0,36, 0,30). A lázas neutropenia összaránya a pegfilgrasztimmal kezelt betegeknél 9%, a filgrasztimmal kezelt betegeknél 18% volt (különbség 9%, 95%-os CI: -16,8%,- 1,1%). Egy placebo kontrollált, kettős vak, emlőrákban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatban

vizsgálták a pegfilgrasztim hatását a lázas neutropenia előfordulására, 10-20%-os lázas neutropeniával 2 járó kemoterápiás kezelési rend alkalmazását követően, (100 mg/m docetaxel háromhetente egyszer, A szérum Pegfilgrasztim-konc. Középértéké 4 cikluson keresztül). A kilencszázhuszonnyolc randomizált beteg mindegyike vagy pegfilgrasztim (ng/ml) egyszeri adagját, vagy placebót kapott minden ciklusban kb. 24 órával (azaz a 2. napon) a kemoterápia után. A lázas neutropenia előfordulása alacsonyabb volt a pegfilgrasztimot kapó betegekben, a placebóval összehasonlítva (1% kontra. 17%, p < 0,001). A lázas neutropenia diagnózis következtében előfordult kórházi kezelés és az intravénás fertőzés elleni szerek alkalmazásának előfordulása alacsonyabb volt a pegfilgrasztimot kapó betegekben, a placebóval összehasonlítva (1% kontra 14%, p < 0,001; és 2% kontra 10%, p < 0,001). Egy kis betegszámú (n = 83), II. fázisú, randomizált, kettős vak, de novo akut myeloid leukémia kezelésére kemoterápiában részesülő betegeken végzett vizsgálatban az indukciós kemoterápia során alkalmazott pegfilgrasztimot (egyszeri 6 mg adagban adva) és filgrasztimot hasonlították össze. Mindkét kezelt csoportban 22 nap volt a súlyos neutropéniából történő felépüléshez szükséges becsült átlagos időtartam. A hosszú távú kimenetelt nem vizsgálták (lásd 4.4 pont). Egy II. fázisú (n = 37), multicentrikus, randomizált, sarcomás gyermekeken végzett nyílt klinikai vizsgálatban a vinkrisztin, doxorubicin és ciklofoszfamid kemoterápiás (VAdriaC/IE) kezelés I. ciklusát követően 100 mikrogramm/ttkg pegfilgrasztimot alkalmazva hosszabb időtartamú súlyos 9 neutropeniát (neutrofilek < 0,5 × 10 /L) észleltek a fiatalabb, 0-5 év közötti gyermekeknél (8,9 nap), mint az idősebb, 6-11 és 12-21 év közöttieknél (6 valamint 3,7 nap) és felnőtteknél. Ezen kívül, a lázas neutropenia gyakoribb előfordulását észlelték a fiatal, 0-5 év közötti gyermekeknél (75%), mint az idősebb, 6-11 és 12-21 év közöttieknél (70%, illetve 33%) és felnőtteknél (lásd 4.8 és 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A pegfilgrasztim plazma-csúcskoncentrációja egyszeri subcutan alkalmazott dózis adását követően 16 és 120 óra közötti időszakban alakul ki, és a pegfilgrasztim szérumkoncentrációja a maeloszupresszív kemoterápia után a neutropenia tartama alatt konstans marad. A pegfilgrasztim ürülése a dózis tekintetében nem lineáris; a pegfilgrasztim szérum clearance-e a dózis emelésével csökken. A pegfilgrasztim az eddigi megfigyelések szerint főként a neutrofil granulociták által közvetített clearance-szel ürül, ami magasabb dózisnál telítődik. A pegfilgrasztim szérumkoncentrációja önszabályozó clearance-mechanizmusának megfelelően a neutrofil granulociták regenerálódását követően hirtelen lecsökken (lásd 1. ábra). Az abszolút neutrophil szám Középértéké 9 (sejt x 10 /l))

1 ábra: A pegfilgrasztim szérumkoncentráció középértékének és az abszolút neutrofilszám

(ANSZ) profilja kemoterápiával kezelt betegeknél 6 mg-os injekció egyszeri alkalmazását

követően

Pegfilgrasztim-konc.

ANSZ

Vizsgálati nap A pegfilgrasztim farmakokinetikáját vese- vagy májelégtelenség a neutrofilek által közvetített clearance miatt várhatóan nem befolyásolja. Egy nyílt, egyszeri adaggal végzett vizsgálatban (n = 31) a vesefunkció károsodás különböző stádiumai, köztük a végstádiumú vesebetegség sem voltak hatással a pegfilgrasztim farmakokinetikájára. Idősek Korlátozott adatok szerint a pegfilgrasztim farmakokinetikája idősebb egyéneknél (> 65 év) hasonló a felnőtteknél tapasztaltakhoz. Gyermekek és serdülők A pegfilgrasztim farmakokinetikáját 37, sarcomás gyermekgyógyászati betegen vizsgálták, akik 100 mikrogramm/ttkg pegfilgrasztimot kaptak a VAdriaC/IE kemoterápiás kezelést követően. A legfiatalabb korcsoport (0-5 év közötti gyermekek) átlagos pegfilgrasztim-expozíciója (AUC) (± szórás) (47,9 ± 22,5 mikrogramm×h/ml) magasabb volt, mint az idősebb, 6-11 és 12-21 év közöttieké (22,0 ± 13,1 mikrogramm×h/ml, illetve 29,3 ± 23,2 mikrogramm×h/ml) (lásd 5.1 pont). A legfiatalabb korosztály kivételével (0-5 év közötti gyermekek) a gyermekgyógyászati betegeknél az átlagos AUC, azokhoz a magas rizikójú, II-IV stádiumban lévő emlődaganatos felnőtteknél tapasztalthoz volt hasonló, akik 100 mikrogramm/ttkg pegfilgrasztimot kaptak a doxorubicin/docetaxel kemoterápiás kezelést követően (lásd 4.8 és 5.1 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – ismételt dózistoxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok a várt farmakológiai hatásokat mutatták. Ezek a leukociták számának emelkedése, myeloid hyperplasia a csontvelőben, extramedulláris hemopoezis és lépmegnagyobbodás formájában jelentkeztek. A pegfilgrasztim subcutan adásakor vemhes patkányok utódainál nem figyeltek meg nemkívánatos hatást, nyulaknál azonban kimutatták, hogy a pegfilgrasztim a javasolt humán dózisnál kb. négyszer nagyobb kumulatív dózisban embrionális/magzati toxicitást (embrióvesztést) okoz, amit nem észleltek, amikor a vemhes nyulak a javasolt humán dózist kapták. Patkányokon végzett kísérletekben kimutatták, hogy a pegfilgrasztim átjuthat a placentán. Patkányokon végzett kísérletek azt mutatták, hogy a subcutan adott pegfilgrasztim nem befolyásolta a reprodukciós teljesítményt, a termékenységet, az ösztrusz ciklust, a párosodás és a coitus közötti napokat és az intrauterin túlélést. Ezen eredményeknek jelentősége az embernél nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-acetát Szorbit (E420) Poliszorbát 20 (E432) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, különösen 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. A Dyrupeg szobahőmérsékleten (25 °C alatt) legfeljebb egyszeri, 72 órás időtartamig tárolható, mely nem befolyásolja hátrányosan a Dyrupeg stabilitását. Nem fagyasztható. A véletlenszerű, egyszeri, 72 órás időtartamú, fagypontnak való kitettség nem befolyásolja hátrányosan a Dyrupeg stabilitását. A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Előretöltött fecskendő (I. típusú üveg) gumidugóval, dugattyúrúddal, roszdamentes acél injekciós tűvel és gumiból készült tűvédő kupakkal, automatikus tűvédővel. Minden előretöltött fecskendő 0,6 ml oldatos injekciót tartalmaz. Kiszerelés: egy darab előretöltött fecskendő.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

Az alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy a Dyrupeg oldat nem tartalmaz-e szemcséket. Csak a tiszta, színtelen oldatot szabad beadni. A kézi, előretöltött fecskendő használatánál az injekció beadása előtt hagyja, hogy az előretöltött fecskendő elérje a szobahőmérsékletet. A heves rázás aggregálja és biológiailag inaktívvá teszi a pegfilgrasztimot. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag ártalmatlanítását a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

CuraTeQ Biologics s.r.o. Trtinova 260/1, Prague, 19600, Csehország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/25/1914/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 28 March 2025

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

Erről a gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján található https://www.ema.europa.eu.