Ecansya 300 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Ecansya 150mg filmtabletta Ecansya 300mg filmtabletta Ecansya 500mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ecansya 150mg filmtabletta 150mg kapecitabin filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 7mg laktóz filmtablettánként.

Ecansya 300mg filmtabletta 300mg kapecitabin filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 15mg laktóz filmtablettánként.

Ecansya 500mg filmtabletta 500mg kapecitabin filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 25mg laktóz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Ecansya 150mg filmtabletta A filmtabletta világos barackszínű, hosszúkás, bikonvex tabletta, hossza 11,4mm, szélessége 5,3mm, „150” felirattal az egyik oldalán, a másik oldalán felirat nélkül.

Ecansya 300mg filmtabletta A filmtabletta fehér-törtfehér színű, hosszúkás, bikonvex tabletta, hossza 14,6mm, szélessége 6,7mm, „300” felirattal az egyik oldalán, a másik oldalán felirat nélkül.

Ecansya 500mg filmtabletta A filmtabletta barackszínű, hosszúkás, bikonvex tabletta, hossza 15,9mm, szélessége 8,4mm, „500” felirattal az egyik oldalán, a másik oldalán felirat nélkül.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ecansya a következő indikációban javallott:

• a III. stádiumú (Dukes szerinti C stádium) vastagbélrákos betegek műtét utáni adjuváns

kezelésére (lásd 5.1pont).

• a metasztatikus colorectalis rák kezelésére (lásd 5.1pont).

• platina alapú sémával kombinálva az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésére (lásd

5.1pont).

• docetaxellel kombinálva (lásd 5.1pont) lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák

kezelésére, eredménytelen citotoxikus kemoterápia után. Az előző terápiának tartalmaznia kell egy antraciklint.

• monoterápiaként lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére sikertelen taxán

és antraciklin tartalmú kemoterápia után vagy olyan betegeknél, akiknél további antraciklin terápia nem javallt.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kapecitabint csak olyan orvos rendelheti, aki megfelelő képzettséggel és gyakorlattal rendelkezik a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában.Az első kezelési ciklus alatt minden beteg esetén gondos megfigyelés javasolt. A kezelést abba kell hagyni, ha a betegség progrediál vagy elviselhetetlen toxicitás lép fel. A szokásos 2 2 és a csökkentett adagok kiszámítása a testfelszín alapján az Ecansya 1250mg/m és 1000mg/m kezdő dózisaira vonatkozóan az 1. illetve a 2. táblázatban találhatók.

Adagolás Ajánlott adagolás (lásd 5.1pont):

Monoterápia Vastagbélrák, colorectalis rák és emlőrák Monoterápiában adva a kapecitabin szokásos kezdő adagja a vastagbélrák adjuváns kezelésére, a metasztatikus colorectalis rák, vagy lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére 2 2 1250mg/m naponta kétszer (reggel és este, ez 2500mg/m napi összadagot jelent) 14napig, amit 7napos szünet követ. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott összesen 6hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Kombinációs terápia Vastagbélrák, colorectalis rák és gyomorrák 2 Kombinációs kezelés esetén a kapecitabin javasolt kezdő adagját vagy 800-1000mg/m -re kell 2 csökkenteni, ha 14napig naponta kétszer adják, utána 7napos szünet, vagy 625mg/m -re kell csökkenteni, ha naponta kétszer, folyamatosan adják (lásd 5.1 pont). Irinotekánnal kombinálva a 2 javasolt kezdő adag 800 mg/m , ha 14napig naponta kétszer adják, amit 7napos szünet követ, a 2 kombinációban adott irinotekán adagja 200mg/m az 1.napon. A bevacizumab bevonása a kombinációs kezelésbe nem befolyásolja a kapecitabin kezdő dózisát. A kapecitabin és ciszplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél –a ciszplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint –a ciszplatin adagolásának megkezdése előtt premedikációval megfelelő hidráltsági állapotról és hányáscsillapításról kell gondoskodni. A kapecitabin és oxaliplatin kombinációs kezelésben részesülő betegeknél hányás elleni premedikáció javasolt az oxaliplatin alkalmazási előírásában leírtak szerint. A III. stádiumban lévő vastagbélrákos betegeket ajánlott 6hónapon keresztül adjuváns kezelésben részesíteni.

Emlőrák Metasztatikus emlőrák kezelésében a kapecitabin javasolt kezdő adagja docetaxellel kombinálva 2 1250mg/m naponta kétszer 14napig, amit 7napos szünet követ. A kombinációban alkalmazott 2 docetaxel adagja 75mg/m 1órás intravénás infúzióban, minden 3. héten adva. A docetaxel alkalmazási előírásának megfelelően egy orális kortikoszteroid, mint pl. dexametazon premedikáció megkezdése szükséges a docetaxel adása előtt a kapecitabin és docetaxel kombinált kezelésben részesülő betegeknél.

Az Ecansya dózis kiszámítása

1. táblázat A szokásos és csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin

2 1250mg/m kezdő adagjára vonatkozóan

2 Dózisszint 1250mg/m (naponta kétszer)

Teljes dózis A 150mg-os, 300mg-os Csökkentett dózis Csökkentett dózis és/vagy 500mg-os tabletták (75%) (50%) száma alkalmazásonként 2 2 2 1250mg/m (alkalmazás reggel és este) 950mg/m 625mg/m Testfelszín Dózis Dózis Dózis 2 alkalmazásonként 150mg 300mg 500mg alkalmazásonként alkalmazásonként (m ) (mg) (mg) (mg)

≤ 1,26	1500	-	-	3	1150	800
1,27 –1,38	1650	1	-	3	1300	800
1,39 –1,52	1800	-	1	3	1450	950
1,53 –1,66	2000	-	-	4	1500	1000
1,67 –1,78	2150	1	-	4	1650	1000
1,79 –1,92	2300	-	1	4	1800	1150
1,93 –2,06	2500	-	-	5	1950	1300
2,07 –2,18	2650	1	-	5	2000	1300
≥ 2,19	2800	-	1	5	2150	1450

1. táblázat A szokásos és csökkentett dózisok kiszámítása a testfelszín alapján a kapecitabin

2 1000mg/m kezdő adagjára vonatkozóan

2 Dózisszint 1000mg/m (naponta kétszer) Teljes dózis A 150mg-os, 300mg-os Csökkentett dózis Csökkentett dózis és/vagy 500mg-os tabletták (75%) (50%) száma alkalmazásonként 2 2 2 1000mg/m (alkalmazás reggel és este) 750mg/m 500mg/m Testfelszín Dózis Dózis Dózis 2 alkalmazásonként 150mg 300mg 500mg alkalmazásonként alkalmazásonként (m ) (mg) (mg) (mg)

≤ 1,26	1150	1	-	2	800	600
1,27 –1,38	1300	-	1	2	1000	600
1,39 –1,52	1450	1	1	2	1100	750
1,53 –1,66	1600	-	2	2	1200	800
1,67 –1,78	1750	1	2	2	1300	800
1,79 –1,92	1800	-	1	3	1400	900
1,93 –2,06	2000	-	-	4	1500	1000
2,07 –2,18	2150	1	-	4	1600	1050
≥ 2,19	2300	-	1	4	1750	1100

Az adagolás módosítása a kezelés folyamán Általános A kapecitabin adagolás toxikus hatásai tüneti kezeléssel és/vagy az adagolás módosításával (a kezelés megszakításával vagy a dózis csökkentésével) kezelhetők. Ha az adagot egyszer már csökkentették, ez nem emelhető újra egy későbbi időpontban. Olyan toxicitások megjelenése esetén, melyek a kezelőorvos megítélése szerint nem valószínű, hogy súlyossá vagy életveszélyessé válhatnak, pl. alopecia, megváltozott ízlelés, körömelváltozások, a kezelés ugyanazzal az adagolással folytatható, dóziscsökkentés vagy a kezelés megszakítása nélkül. A kapecitabin-kezelésben részesülő betegekkel közölni kell, hogy a tabletta szedését azonnal abba kell hagyni, ha közepes vagy súlyos toxicitást észlelnek. A toxicitás miatt kihagyott kapecitabin adagokat nem kell pótolni. Toxicitás esetén a következő dózismódosítások javasolhatók:

1. táblázat Kapecitabin dóziscsökkentési séma (3hetes ciklusosvagy folyamatos kezelés)

Toxicitás A dózis változása egy terápiás cikluson Dózismódosítás a

fokozatok* belül következő

ciklusra/ adagra

(a kezdő dózis %-a)

• 1. fokozat Változatlan dózis Változatlan dózis
• 2. fokozat

-1. megjelenés Megszakítani, míg 0-1. fokozatba visszatér 100% -2. megjelenés 75% -3. megjelenés 50% -4. megjelenés A kezelést végleg abbahagyni Nem értelmezhető

• 3. fokozat

-1. megjelenés Megszakítani, míg 0-1. fokozatba visszatér 75% -2. megjelenés 50% -3. megjelenés A kezelést végleg abbahagyni Nem értelmezhető

• 4. fokozat

-1. megjelenés Végleg abbahagyni, 50% vagy –ha az orvos úgy gondolja, hogy a beteg érdekében folytatni kell a kezelést – megszakítani, míg 0-1. fokozatba visszatér -2. megjelenés Végleg abbahagyni Nem értelmezhető *A National Cancer Institute of Canada Clinical Trial Group (NCIC CTG) Common Toxicity Criteria (version1), vagy a Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation Program, US National Cancer Institute, version4.0 szerint. A kéz-láb szindrómára és hyperbilirubinaemiára vonatkozóan lásd a 4.4pontot.

Hematológia 9 Azok a betegek, akiknek kiindulási neutrofilszáma <1,5x10 /l és/vagy thrombocytaszáma 9 <100x10 /l, nem kezelhetők kapecitabinnal. Ha egy előre nem tervezett laboratóriumi vizsgálat a 9 kezelési ciklus alatt azt mutatja, hogy a neutrofilszám 1,0x10 /l alá, vagy a vérlemezkeszám 9 75x10 /l alá esik, a kapecitabin-kezelést meg kell szakítani.

Dózismódosítás toxicitás miatt, a kapecitabin 3hetes ciklusban, más gyógyszerekkel való kombinált adagolása során A kapecitabin toxicitás miatt szükséges dózismódosítását, ha a kapecitabint 3hetes ciklusokban, más gyógyszerekkel kombinálva adják, a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg más gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer(ek) alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Egy kezelési ciklus kezdetén, ha a kapecitabinnal vagy a más gyógyszer(ek)kel végzett kezelést késleltetni kell, az összes terápia alkalmazását késleltetni kell mindaddig, amíg a kezelés megkezdésének feltételei minden gyógyszerre vonatkozóan teljesülnek.

Egy kezelési cikluson belül előforduló, a kezelőorvos megítélése szerint a kapecitabin-terápiával összefüggésbe nem hozható toxicitás esetén a kapecitabin adását folytatni kell, míg a másik gyógyszer adagját az alkalmazási előírásában foglaltaknak megfelelően módosítani kell.

Amennyiben a másik gyógyszer(ek) adagolását véglegesen abba kell hagyni, a kapecitabin-kezelést ismét el lehet kezdeni, amikor a kapecitabin kezelés újrakezdéséhez szükséges feltételek teljesülnek.

Ez a javaslat minden indikációban és minden speciális betegcsoportra érvényes.

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítás

A kapecitabin más gyógyszerekkel való folyamatos, kombinált adagolásakor jelentkező, toxicitás miatti dózismódosítását a fenti 3. táblázat szerint kell elvégezni, míg az egyéb gyógyszer(ek) adagolását az adott gyógyszer alkalmazási előírása szerint kell módosítani.

Az adagolás módosítása speciális betegcsoportokon

Májkárosodás Nem állnak rendelkezésre elegendő biztonságossági és hatékonysági adatok májbetegeken, így módosított adagolás nem adható meg. Nincsenek adatok cirrhosisos és hepatitises májkárosodással kapcsolatosan.

Vesekárosodás A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance 30ml/perc alatt [Cockcroft és Gault] induláskor). A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája közepes vesekárosodásban (kreatinin clearance 30-50ml/perc induláskor) gyakoribb, mint az összpopulációban. A kiinduláskor 2 már meglévő közepes vesekárosodás esetén az adagot ajánlott az 1250mg/m –es kezdő dózis 75%-ára 2 csökkenteni. A kiinduláskor közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél az 1000mg/m –es kezdő dózis alkalmazásakor dóziscsökkentés nem szükséges. Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance 51-80ml/perc induláskor) a kezdő dózis csökkentése nem javasolt. A beteget gondosan kell monitorozni, és a kezelést azonnal meg kell szakítani, ha 2., 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás jelentkezik a kezelés folyamán, majd a dózist a továbbiakban a fenti, 3.táblázat szerint kell változtatni. Ha a számított kreatinin-clearance a kezelés alatt 30ml/perc alá csökken, az Ecansyakezelést abba kell hagyni. A vesekárosodás esetén alkalmazandó adagolási módosítások monoterápia és kombinációs terápia esetén is érvényesek (lásd az „Idősek” bekezdést).

Idősek Kapecitabin monoterápia esetén a kezdő dózist nem kell változtatni. 60éves kor felett azonban a 3. és

1. fokozatú mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint fiatalabb betegeken.

Ha a kapecitabint más gyógyszerekkel kombinálva adták, az idős betegek (≥ 65éves) több 3. fokozatú és 4. fokozatú mellékhatást tapasztaltak, mint a fiatalabb betegek, beleértve azokat is, melyek a kezelés abbahagyásához vezettek. A 60évesnél idősebb betegek gondos megfigyelése javasolt.

• Docetaxellel kombinálva:a kezeléssel összefüggő 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások és a

kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások incidenciája 60éves vagy ennél idősebb betegek esetén (lásd 5.1pont) növekedett. A 60éves és ennél idősebb betegek kezelése esetén a 2 kapecitabin kezdő dózisát 75%-ára ajánlott csökkenteni (950mg/m naponta kétszer). Ha nem figyelnek meg toxicitást a csökkentett kapecitabin kezdő dózissal és docetaxellel kezelt 60éves vagy ennél idősebb betegen, a kapecitabin dózisa óvatosan emelhető naponta kétszer 2 1250mg/m-re.

Gyermekek és serdülők A kapecitabinnak gyermekpopulációban vastagbél-, colorectális-, gyomor- és emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja Az Ecansya tablettát egészben étkezés után 30percen belül, vízzel kell lenyelni. Az Ecansya tablettát nem szabad széttörni vagy szétvágni.

4.3	Ellenjavallatok
-	Fluoropirimidin terápiára adott súlyos és váratlan reakció az anamnézisben.
-	A készítmény hatóanyagával, a kapecitabinnal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely

segédanyagával, valamint fluorouracillal szembeni túlérzékenység.

-	Ismert, teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) -aktivitás hiány (lásd 4.4 pont).
-	Terhesség és szoptatás.
-	Súlyos leukopenia, neutropenia vagy thrombocytopenia.
-	Súlyos májkárosodás.
-	Súlyosvesekárosodás (kreatinin-clearance 30ml/perc alatt).

• Nemrégiben alkalmazott vagy együttadott brivudinnal történő kezelés (lásd 4.4 és 4.5pont

gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei).

• Amennyiben a kombinációs kezelési sémákban szereplő bármely gyógyszerrel szemben

ellenjavallat áll fenn, az érintett gyógyszer nem alkalmazható.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Dózislimitáló toxikus hatások Dózislimitáló toxikus hatásokközé tartozik a hasmenés, hasi fájdalom, hányinger, stomatitis és kézláb szindróma (kéz-láb bőrreakció, palmo-plantaris erythrodisaesthesia). A legtöbb mellékhatás reverzibilis, és nem teszi szükségessé a kezelés tartós abbahagyását, bár szükség lehet azadagolás felfüggesztésére vagy a dózis csökkentésére.

Diarrhoea A súlyos hasmenéses betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, folyadék-és elektrolitpótlást kell alkalmazni, ha dehidrált állapotba kerülnek. A szokásos hasmenés elleni kezelés (pl. loperamid) alkalmazható. A NCIC CTC 2.fokozatú diarrhoea definíciója: a napi székletürítés 4-6-ra emelkedik, vagy éjszaka is történik székletürítés; 3. fokozatú diarrhoea: napi 7-9székelés, vagy inkontinencia és malabsorptio. 4. fokozatú diarrhoea: 10székelés naponta vagy masszívan véres hasmenés, vagy parenterális támogatás szükséges. Az adag csökkentését szükség szerint kell elvégezni (lásd 4.2pont).

Dehidráció A dehidrációt meg kell előzni, vagy ha kialakul, korrigálni kell. Azok a betegek, akiknélanorexia, asthenia, hányinger, hányás vagy hasmenés lép fel, gyorsan dehidrálódhatnak. A dehidráció akut veseelégtelenséget okozhat, különösen az eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél vagy azoknál, akik a kapecitabint ismerten nefrotoxikus gyógyszerekkel egyidejűleg kapják. A dehidráció következtében kialakuló akut veseelégtelenség potenciálisan halálos kimenetelű is lehet. Amennyiben

1. fokozatú (vagy súlyosabb) dehidráció fordul elő, a kapecitabin-kezelést azonnal meg kell szakítani,

és a dehidrációt korrigálni kell. A kezelést addig nem szabad újrakezdeni, amíg a beteg hidráltsági állapota nem megfelelő, és valamennyi kiváltó tényező korrigálása vagy kezelése nem történt meg. Amennyiben szükséges, a súlyosbodást kiváltó mellékhatások miatt dózismódosítást kell alkalmazni (lásd 4.2pont).

Kéz-láb szindróma Kéz-láb szindróma (egyéb elnevezései: kéz-láb bőrreakció vagy palmo-plantaris erythrodisaesthesia vagy kemoterápia által kiváltott acralis erythema). Az 1.fokozatú kéz-láb szindróma definíciója: zsibbadás, disaesthesia/paraesthesia, bizsergés, a kezek és/vagy lábak fájdalommentes duzzadása vagy erythemája, és/vagy diszkomfort érzés, mely nem akadályozza a beteg normális tevékenységét.

1. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak fájdalmas erythemája és duzzadása, és/vagy

diszkomfort érzés, mely érinti a beteg napi tevékenységét.

1. fokozatú kéz-láb szindróma: a kezek és/vagy lábak nedves desquamatiója, ulcerációja,

hólyagosodása és súlyos fájdalmai, és/vagy súlyos diszkomfort érzés, mely a beteget munkaképtelenné teszi és a napi tevékenységeket is képtelen elvégezni. A tartós vagy súlyos kéz-láb szindróma (2. fokozatú és annál súlyosabb) végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet, ami befolyásolhatja a beteg azonosítását. Ha a 2. vagy 3. fokozatú kéz-láb szindróma jelentkezik, a kapecitabin adását meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig, vagy az 1. fokozatú intenzitás eléréséig. A 3. fokozatú kéz-láb szindróma után a továbbiakban csökkentett kapecitabin adagokat kell adni. Ha a kapecitabint és a ciszplatint kombinációban adják, a B6-vitamin (piridoxin) alkalmazása nem ajánlott a kéz-láb szindróma tüneti vagy másodlagos profilaktikus kezelésére, mivel a publikált jelentések szerint a ciszplatin hatását csökkentheti. Van rá néhány bizonyíték, hogy az Ecansya-val kezelt betegeknél a dexpantenol hatásos a kéz-láb szindróma profilaxisára.

Kardiotoxicitás A fluoropirimidin terápiával kapcsolatosan beszámoltak kardiotoxikus hatásokról mint szívizominfarktus, angina, dysrhythmiák, cardiogen shock, hirtelen halál és elektrokardiográfiai változások (beleértve a nagyon ritkán előforduló, QT-intervallum megnyúlással járó eseteket is). Ezek a mellékhatások gyakrabban jelentkezhetnek olyan betegeken, akik anamnézisében koronáriabetegség

szerepel. Kapecitabinnal kezelt betegeken cardialis arrhythmia (beleértve a kamrafibrillációt, torsade de pointes-t és bradycardiát is), angina pectoris, szívizominfarktus, szívelégtelenség és cardiomyopathia fordult elő. Olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében jelentős szívbetegség, arrhythmia és angina pectoris fordult elő, óvatosan kell eljárni (lásd 4.8pont).

Hypo-vagy hypercalcaemia Hypo-vagy hypercalcaemiát is észleltek kapecitabin-kezelés során. Már fennálló hypocalcaemia vagy hypercalcaemia esetén óvatosság szükséges (lásd 4.8pont).

Központi vagy perifériás idegrendszeri betegség Óvatosan kell eljárni a központi vagy perifériás idegrendszer megbetegedéseiben, pl. agyi metasztázis vagy neuropathia esetén (lásd 4.8pont).

Diabetes mellitus vagy elektrolitzavarok Óvatosan kell eljárni diabetesben vagy elektrolitzavarokban szenvedő betegek esetében, mert ezek az állapotok súlyosbodhatnak a kapecitabin-kezelés során.

Kumarin-származék antikoagulánsok Egy egyszeri adag warfarin beadásával végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az S-warfarin átlagos AUC (+57%) szignifikánsan emelkedett. Ezek az eredmények kölcsönhatásra utalnak, ami valószínűleg a citokróm P450 2C9 izoenzim rendszer kapecitabin által történő gátlásának köszönhető. Egyidejű kapecitabin- és oralis kumarin-típusú antikoaguláns kezelésben részesülő betegek antikoaguláns válaszreakcióját (INR vagy protrombin idő) gondosan ellenőrizni, és az antikoaguláns dózist ennek megfelelően módosítani kell (lásd 4.5pont).

Brivudin A brivudin nem adható egyidejűleg kapecitabinnel. Ezután az interakció után fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között legalább 4hetes várakozási időnek kell eltelnie. A brivudin-terápiát 24órával az utolsó kapecitabin adag beadását követően– el lehet kezdeni (lásd 4.3 és 4.5pont). Abban az esetben, ha kapecitabinnal kezelt betegeknél véletlenül brivudint alkalmaznak, hatékony intézkedéseket kell tenni a kapecitabin-toxicitáscsökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. A szisztémás infekció és a dehidratáció megelőzése érdekében minden intézkedést el kell kezdeni.

Májkárosodás Minthogy nincsenek adatok a készítmény biztonságosságáról és hatékonyságáról májkárosodott betegeken, a kapecitabin-kezelést gondosan monitorozni kell enyhe és közepes májműködési zavarban szenvedő betegeknél, tekintet nélkül arra, hogy van-e májmetasztázisuk. A kapecitabin-kezelést meg kell szakítani, ha a kezelés következtében a bilirubinemelkedése >3,0-szorosa a normális felső határnak, vagy a kezelés következtében a máj-transzaminázok emelkedése (ALT, AST) >2,5-szerese a normális felső határnak. A kezelés kapecitabin monoterápiával folytatható, ha a bilirubinszint a normális felső határ ≤3,0-szorosáig, vagy a máj aminotranszferázai a normális felső határ ≤2,5-szereséig csökkennek.

Vesekárosodás A 3. vagy 4. fokozatú mellékhatások incidenciája mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30-50ml/perc) magasabb az összpopulációhoz hasonlítva (lásd 4.2pont és 4.3pont).

Dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD)-hiány A DPD aktivitása lassítja az 5-fluorouracil katabolizmusát (lásd 5.2pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár.

A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik.

Teljes DPD-hiány A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01-0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így az Ecansya ilyen betegeknél nem alkalmazható. (lásd 4.3pont).

Részleges DPD-hiány Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3-9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPDhiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők.

A DPD-hiány szűrése A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére az Ecansya-val történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni. A károsodott vesefunkció az uracil vérszintjének emelkedéséhez vezethet, ami a DPD-hiány téves diagnózisának kockázatával jár a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. A kapecitabin ellenjavallt súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

A DPD-hiány genotípusos jellemzése A DYPD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek.

A négy fő variáns –a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 –a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák.

Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkezőbetegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6-6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07-0,1%.

A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban.

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése.

A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a ≥16ng/ml és <150ng/ml értékű uracilszintet a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ≥150ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával. Az uracil vérszintjét elővigyázatossággal kell kiértékelni károsodott vesefunkciójú betegek esetében (lásd fentebb „A DPD-hiány szűrése” című pontot).

Szemészeti szövődmények A betegeknél a szemészeti szövődmények, mint például a keratitis vagy a szaruhártya betegségek szoros monitorozása szükséges, különösen akkor, ha kórtörténetükben szemészeti megbetegedések szerepelnek. A szemészeti betegségek kezelését a klinikai gyakorlatnak megfelelően kell megkezdeni.

Súlyos bőrreakciók Az Ecansya súlyos bőrreakciókat okozhat, mint pl. Stevens-Johnson szindróma és toxicus epidermalis necrolysis. Az Ecansya adását véglegesen be kell fejezni azoknál a betegeknél, akiknél az Ecansyakezelés alatt súlyos bőrreakciót tapasztalnak.

Mivel a gyógyszer segédanyagként laktózt tartalmaz, ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Az Ecansya tablettákat nem szabad széttörni vagy szétvágni. Abban az esetben, ha a beteg vagy a gondozó ki van téve annak a veszélynek, hogy széttörje vagy szétvágja az Ecansya tablettát, a gyógyszer mellékhatásai jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Kölcsönhatás más gyógyszerekkel

Brivudin Egy klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin ésa fluoroprimidinek (pl.: kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között, ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció, melynek következtében nő a fluoropirimidin toxicitása, fatális kimenetelű lehet. A brivudint tehát tilos egyidejűleg kapecitabinnalalkalmazni (lásd 4.3 és 4.4pont). Legalább 4hetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a kapecitabin-kezelés megkezdése között. A brivudin-kezelést 24órával az utolsó kapecitabin adag beadását követően el lehet kezdeni.

Citokróm P-450 2C9 szubsztrátok Warfarin kivételével nem végeztek hivatalos gyógyszer interakciós vizsgálatot a kapecitabin és más CYP2C9 szubsztrátok között. Óvatosan kell eljárni abban az esetben, amikor a kapecitabin együtt kerül adagolásra 2C9 szubsztrátokkal (pl. fenitoin). Lásd még alább a kumarin-származék antikoagulánsokkal fennálló interakciót és a 4.4pontot.

Kumarin származék antikoagulánsok Megváltozott koagulációs paraméterek és/vagy vérzés fordult előkapecitabin és egyidejű kumarin származék antikoaguláns, pl. warfarin vagy fenprokumon együttadása esetén. Ezek a mellékhatások a kezelés megkezdése után néhány napon vagy néhány hónapon belül, és néhány esetben a kapecitabinkezelés abbahagyása után egy hónapon belül fordultak elő.

Egy klinikai farmakokinetikai interakció vizsgálatban egyetlen 20mg-os warfarin dózis beadása után a kapecitabin-kezelés 57%-kal növelte az S-warfarin AUC-ját és 91%-kal az INR értéket. Minthogy az R-warfarin metabolizmusa nemváltozott, az eredmények arra utalnak, hogy a kapecitabin „down”regulálja a 2C9 izoenzimet de nem befolyásolja az 1A2 és 3A4 izoenzimet. A kumarin származék antikoagulánst és kapecitabint egyidejűleg szedő betegeknél a koagulációs paraméterek (PT vagy INR) változásait rendszeresen ellenőrizni kell és az antikoaguláns adagját megfelelően módosítani kell.

Fenitoin A fenitoin plazmakoncentrációja emelkedett kapecitabin együttadásakor, és egyes esetekben fenitoin intoxikáció tünetei jelentkeztek. Fenitoint és kapecitabint egyszerre szedő betegeken a fenitoin plazmakoncentrációt rendszeresen ellenőrizni kell.

Folinsav/folsav A kapecitabin és a folinsav kombináció vizsgálata azt mutatta, hogy a folinsavnak nincs jelentős hatása a kapecitabin és metabolitjainakfarmakokinetikájára. A folinsavnak azonban hatása van a kapecitabin farmakodinamikájára, és a kapecitabin toxicitását a folinsav fokozhatja: a kapecitabin 2 maximális tolerált dózisa (MTD), önmagában, intermittáló kezelésben adva 3000mg/m naponta, míg 2 folinsavval kombináltan (30 mg orálisan naponta kétszer) csak 2000mg/m naponta. A fokozott toxicitás lényeges lehet az 5-FU/LV-ról kapecitabin-kezelésre való váltáskor, valamint a folsav és folinsav közötti hasonlóság miatt akkor is, amikor a folát-hiányos állapotra folsavpótlást alkalmaznak.

Antacidok Az alumínium-hidroxid és magnézium-hidroxid tartalmú antacidok hatását vizsgálták a kapecitabin farmakokinetikájára. A kapecitabin és egy metabolit (5’-DFCR) plazmakoncentrációja kissé emelkedett, a 3 fő metabolit (5’-DFUR, 5-FU és FBAL) koncentrációja azonban nem változott.

Allopurinol Allopurinol és 5-FU között kölcsönhatást figyeltek meg, az 5-FU hatékonysága csökkenhet. Az allopurinol és a kapecitabin együttadása kerülendő.

Alfa-interferon 2 A kapecitabin maximális tolerálható dózisa (MTD) 2000mg/m volt naponta alfa-2a-interferonnal 2 2 kombinálva (3millióNE/m naponta), míg önmagában adva 3000mg/m volt.

Radioterápia 2 Az önmagában adott kapecitabin MTD-a 3000mg/m naponta intermittáló kezelés esetén, míg 2 radioterápiával kombinálva rectalis tumor kezelésekor a kapecitabin MTD-a 2000mg/m naponta folyamatos adagolás vagy hétfőtől péntekig naponta történő adagolás esetén, a 6hetes radioterápia alatt.

Oxaliplatin Nem volt klinikailag jelentős különbség a kapecitabin vagy metabolitjai, a szabad platina, vagy az össz platina expozíciójában, ha a kapecitabint oxaliplatinnal vagy oxaliplatin és bevacizumab kombinációjával adták együtt.

Bevacizumab Oxaliplatin jelenlétében a bevacizumabnaknem volt klinikailag jelentős hatása a kapecitabin vagy metabolitjai farmakokinetikai paramétereire.

Kölcsönhatás étellel Az összes klinikai vizsgálatban a betegek étkezés után 30percen belül vették be a kapecitabint. Minthogy az eddigi hatékonysági és biztonságossági adatokat étkezés utáni beadással nyerték, ajánlatos a kapecitabint étkezéskor bevenni. Étkezéskor történő bevétel esetén csökken a kapecitabin felszívódásának sebessége (lásd 5.2pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők/Fogamzásgátlás nőknél és férfiaknál Fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy a kapecitabin-kezelés alatt kerüljék el a teherbeesést. Ha a beteg a kapecitabin-kezelés alatt terhes lesz, el kell neki magyarázni a magzatot fenyegető potenciális veszélyeket. Akezelés időtartama alatt és az utolsó kapecitabin adag bevételét követő 6hónapban egy hatásos fogamzásgátló módszert kell alkalmazni. Genetikai toxicitási megállapítások alapján, annak a férfibetegnek, akinek fogamzóképes női partnere van, hatékony fogamzásgátlási módszert kell alkalmaznia az Ecansya-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 3hónapban.

Terhesség A kapecitabin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, mindazonáltal feltételezni kell, hogy terhes nőnek adva a kapecitabin károsíthatja a magzatot. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), a kapecitabin magzatelhalást okozott, és teratogén hatású volt. Ezek a hatások a fluoropirimidin származékok várható hatásai. A kapecitabin terhességben ellenjavallt.

Szoptatás Nem ismert, hogy a kapecitabin átjut-e a humán anyatejbe. Nem végeztek klinikai vizsgálatokat a kapecitabin tejtermelésre kifejtett hatásáról és arról, hogy átjut-e az anyatejbe. Laktáló egereken a kapecitabint és metabolitjait nagy mennyiségben mutatták ki a tejben. Mivel nem ismert az anyatejjel táplált csecsemőre kifejtett kockázata, a szoptatást kapecitabin-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követő 2hétben fel kell függeszteni.

Termékenység Nincs adat az Ecansya termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban. Az Ecansya pivotalis vizsgálatában csak olyan fogamzóképes korú nők és férfiak voltak beválasztva, akik beleegyeztek abba, hogy a terhesség elkerülése érdekében elfogadhatófogamzásgátló módszert használnak a vizsgálat időtartama alatt, és utána még megfelelő ideig. Állatkísérletek során termékenységre gyakorokolt hatást figyeltek meg (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Ecansya kis vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.A kapecitabin szédülést, fáradtságot és hányingert okozhat.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A kapecitabin összesített biztonságossági profilja több mint 3000beteg adatain alapszik, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban. A kapecitabin monoterápia biztonságossági profilja a metasztatikus emlőrákban, metasztatikus colorectalis rákban és vastagbélrák adjuváns kezelésében hasonló. A legfontosabb vizsgálatok részleteit, beleértve a vizsgálati terveket és a fő hatásossági eredményeket lásd az 5.1pontban.

A leggyakrabban jelentett és/vagy klinikailag releváns, kezeléssel kapcsolatos gyógyszermellékhatások a következők voltak: gastrointestinális betegségek (különösen hasmenés, hányinger, hányás, hasi fájdalom, stomatitis), kéz-láb szindróma (palmo-plantaris erythrodysesthesia), fáradtság, erőtlenség, anorexia, kardiotoxicitás, a veseműködési zavar fokozódása a már eleve beszűkült vesefunkcióval bíró betegeknél, valamint trombózis/embólia.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A4. illetve az 5.táblázat sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgáló szerint lehetséges, valószínű vagy közvetett módon függnek össze a monoterápiában adott kapecitabin (4. táblázat),

illetve a kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinált, többféle indikációban történő alkalmazása esetén (5. táblázat). A gyógyszermellékhatások csoportosítása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥ 1/10 000 -< 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Kapecitabin monoterápia A 4. táblázat a kapecitabin monoterápiával összefüggő mellékhatásokat sorolja fel három jelentős klinikai vizsgálatból (M66001, SO14695 és SO14796 vizsgálatok), több mint 1900betegtől származó biztonságossági adatok összesített analízise alapján. A gyógyszermellékhatásokat az összesített analízisből származó teljes incidencia alapján sorolták be a megfelelő gyakorisági csoportba.

1. táblázat A kapecitabin monoterápiával kezelt betegeknél jelentett, a kezeléssel összefüggő

gyógyszermellékhatások összefoglalása

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka/Nagyon

ritka

Minden fokozat Minden fokozat Súlyos és/vagy (Forgalomba

életveszélyes (3. – hozatal utáni

4.fokozat) vagy tapasztalatok)

orvosilag

lényegesnek ítélt

Fertőző - Herpesz vírus Sepsis, Húgyúti

betegségek és	fertőzés,	fertőzések,
parazitafertőzés	Nasopharyngitis,	Cellulitis,
ek	Alsó-légúti	Tonsillitis,

fertőzések Pharyngitis, Orális candidiasis, Influenza, Gastroenteritis, Gombás fertőzés, Fertőzés, Fogtályog Jó-, - - Lipoma rosszindulatú és nem meghatározott daganatok Vérképzőszervi - Neutropenia, Lázas és Anaemia neutropenia,

nyirokrendszeri	Pancytopenia,
betegségek és	Granulocytopenia,
tünetek	Thrombocytopeni

a, Leukopenia, Haemolyticus anaemia, Megnövekedett nemzetközi normalizált arány (INR)/ Meghosszabbodot t protrombin-idő Immunrendszer - - Hiperszenzitivitás Angiooedema i betegségek és (ritka) tünetek

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka/Nagyon

ritka

Minden fokozat Minden fokozat Súlyos és/vagy (Forgalomba

életveszélyes (3. – hozatal utáni

4.fokozat) vagy tapasztalatok)

orvosilag

lényegesnek ítélt

Anyagcsere és Anorexia Dehidráció, Diabetes, táplálkozási Súlycsökkenés Hypokalaemia, betegségek és Étvágyzavar, tünetek Alultápláltság, Hypertriglycerida emia Pszichiátriai - Álmatlanság, Zavart állapot, kórképek Depresszió Pánikroham, Depressziós hangulat, Csökkent libido Idegrendszeri - Fejfájás, Letargia, Aphasia, Toxikus betegségek és Szédülés, Memóriazavar, leukoencephalo tünetek Paraesthesia, Ataxia, Syncope, pathia (nagyon Dysgeusia Egyensúlyzavar, ritka) Érzékelési zavar, Perifériás neuropathia

Szembetegségek -	Fokozott	Csökkent	Könnycsatorna
és szemészeti	könnyezés,	látásélesség,	szűkület (ritka),
tünetek	Conjunctivitis,	Diplopia	szaruhártya

Szem irritáció betegségek (ritka), keratitis (ritka), keratitis punctata (ritka) A fül és az - - Vertigo, Fülfájás egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek - - Instabil angina, Kamrafibriláció és a szívvel Angina pectoris, (ritka), QT kapcsolatos Myocardialis meghosszabbotünetek ischaemia/infarctu dás (ritka), s, Pitvarfibrilláció, Torsade de Arrhythmia, pointes (ritka), Tachycardia, Bradycardia Sinus tachycardia, (ritka), Palpitáció Vasospasmus (ritka) Érbetegségek és - Thrombophlebitis Mélyvénás tünetek thrombosis, Hipertenzió, Petechiák, Hipotenzió, Hőhullám, Hideg végtagok

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka/Nagyon

ritka

Minden fokozat Minden fokozat Súlyos és/vagy (Forgalomba

életveszélyes (3. – hozatal utáni

4.fokozat) vagy tapasztalatok)

orvosilag

lényegesnek ítélt

Légzőrendszeri, - Dyspnoe, Epistaxis, Tüdőembólia, mellkasi és Köhögés, Pneumothorax, mediastinalis Rhinorrhoea Haemoptysis, betegségek és Asthma, tünetek Terhelésre jelentkező nehézlégzés Emésztőrendsze Hasmenés, Hányás, Gastrointestinalis Bélelzáródás, ri betegségek és Hányinger, vérzés, Ascites, Enteritis, tünetek Stomatitis, Hasi Székrekedés, Gastritis, fájdalom Felhasi fájdalom, Dysphagia, Alhasi

Dyspepsia,	fájdalom,
Flatulencia,	Oesophagitis,
Szájszárazság	Hasi diszkomfort,

Gastrooesophagea lis reflux betegség, Colitis, Véres széklet Máj-és - Hyperbilirubinaemi Sárgaság Májelégtelenség epebetegségek, a, Kóros (ritka), illetve tünetek májfunkciós cholestaticus vizsgálati hepatitis (ritka) eredmények A bőr és a bőr Palmo-plantaris Bőrkiütés, Hólyag, Cutan lupus alatti szövet erythrodysaesthesia Alopecia, Bőrfekély, erythematosus betegségei és szindróma** Erythema, Bőrkiütés, (ritka), Súlyos tünetei Bőrszárazság, Urticaria, bőrreakciók, Pruritus, Bőr Fényérzékenységi mint pl. hyperpigmentatio, reakció, Steven-Johnson

Macularis	Palmaris	szindróma és
bőrkiütés,	erythema,	toxikus
Bőrhámlás,	Arcduzzadás,	epidermalis

Dermatitis, Purpura, Sugárzás necrolysis Pigmentáció zavara, okozta „recall” (nagyon ritka) Köröm eltérések szindróma (lásd 4.4pont) A csont-és - Végtagfájdalom, Ízületi duzzadás, izomrendszer, Hátfájás, Arthralgia Csontfájdalom,

valamint a	Arcfájás,
kötőszövet	Izommerevség,
betegségei és	Izomgyengeség

tünetei Vese és húgyúti - - Hydronephrosis, betegségek és Vizelet tünetek incontinentia, Haematuria, Nocturia, Emelkedett kreatininszint a vérben

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka/Nagyon

ritka

Minden fokozat Minden fokozat Súlyos és/vagy (Forgalomba

életveszélyes (3. – hozatal utáni

4.fokozat) vagy tapasztalatok)

orvosilag

lényegesnek ítélt

A nemi - - Hüvelyi vérzés szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános Fáradtság, Asthenia Pyrexia, Perifériás Oedema, tünetek, az oedema, Rossz Hidegrázás, alkalmazás közérzet, Mellkasi Influenzaszerű helyén fellépő fájdalom betegség, reakciók Borzongás, Emelkedett testhőmérséklet ** A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján a tartós vagy súlyos palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma végső soron az ujjlenyomat elvesztéséhez vezethet (lásd 4.4pont).

A kapecitabin kombinációs terápiában Az 5. táblázat azokat a mellékhatásokat sorolja fel, melyek a kapecitabin és különböző kemoterápiás szerek kombinációjának többféle indikációban történő alkalmazásával függnek össze, több mint 3000beteg biztonságossági adatai alapján. A mellékhatások a jelentős klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a megfelelő gyakorisági csoportba (Nagyon gyakori vagy Gyakori) és csak akkor lettek feltüntetve, ha a kapecitabin monoterápia során észleltekenkívül tapasztalták azokat vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriábaesett a kapecitabin monoterápiához hasonlítva (lásd 4. táblázat). A kapecitabin kombinációs terápia során jelentett nem gyakori mellékhatások megegyeznek a kapecitabin monoterápia vagy a kombinációs gyógyszer monoterápiája során jelentett mellékhatásokkal (irodalomban és/vagy a vonatkozó alkalmazási előírásban).

A mellékhatások közül néhány gyakran tapasztalható a kombinációs gyógyszer alkalmazása esetén (pl. perifériás szenzoros neuropátia docetaxellel vagyoxaliplatinnal, hipertenzió bevacizumabbal); azonban a kapecitabin-kezelés következtében a mellékhatások súlyosbodása nem zárható ki.

1. táblázat A kapecitabin kombinációs kezeléssel összefüggő mellékhatások összesítése, melyek a

kapecitabin monoterápia során észlelteken kívüljelentkeztek, vagy amelyek előfordulása nagyobb gyakorisági kategóriábaesett, mint a kapecitabin monoterápia során.

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Ritka/Nagyon

ritka (Forgalomba

Minden fokozat Minden fokozat hozatal utáni

tapasztalatok)

Fertőző betegségek - Herpes zoster, és Húgyúti fertőzés, parazitafertőzések Orális candidiasis, Felső-légúti fertőzés, Rhinitis, Influenza, + Fertőzés, Orális herpes + Vérképzőszervi és Neutropenia, Csontvelő + + + nyirokrendszeri Leukopenia, Anaemia, depresszió, Lázas

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Ritka/Nagyon

ritka (Forgalomba

Minden fokozat Minden fokozat hozatal utáni

tapasztalatok)

betegségek és Neutropániás láz, neutropenia tünetek Thrombocytopenia Immunrendszeri - Hiperszenzitivitás betegségek és tünetek Anyagcsere-és Étvágycsökkenés Hypokalaemia,

táplálkozási	Hyponatraemia,
betegségek és	Hypomagnesaemia,
tünetek	Hypocalcaemia,

Hyperglykaemia Pszichátriai - Alvászavar, kórképek szorongás

Idegrendszeri	Paraesthesia,	Neurotoxicitás,
betegségek és	Dysaesthesia, Perifériás	Tremor, Neuralgia,
tünetek	neuropathia, Perifériás	Hiperszenzitivitás,

szenzoros neuropathia, Hypaesthesia Dysgeusia, Fejfájás Szembetegségek és Fokozott könnytermelés Látászavarok, szemészeti tünetek Szemszárazság, Szemfájdalom, Látásromlás, Homályos látás A fül és az - Tinnitus, Hypacusis egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a - Pitvarfibrilláció, szívvel kapcsolatos Cardialis tünetek ischaemia/infarktus Érbetegségek és Alsó végtagi ödéma, Kipirulás, + tünetek Hipertenzió, Embólia Hypotonia, és trombózis Hipertenzív krízis, Hőhullámok, Phlebitis Légzőrendszeri, Torokgyulladás, Garat Csuklás, Garat és mellkasi és dysaesthesia gégefájdalom, mediastinalis Dysphonia betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Székrekedés, Emésztési A tápcsatorna felső betegségek és zavar szakaszából eredő tünetek vérzés, Száj kifekélyesedés, Gastritis, Puffadás, Gastroesophagealis reflux betegség, Szájfájdalom, Nyelési fájdalom, Rektális vérzés, Alhasi fájdalom, Orális dysaesthesia, Orális paraesthesia, Orális

Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Ritka/Nagyon

ritka (Forgalomba

Minden fokozat Minden fokozat hozatal utáni

tapasztalatok)

hypaesthesia, Hasi diszkomfort Máj-és - Kóros májfunkció epebetegségek, illetve tünetek A bőr és a bőralatti Hajhullás, Köröm Hyperhidrosis, szövet betegségei és elváltozás Eritémás kiütés, tünetei Urticaria, Éjszakai izzadás

A csont-és	Izomfájdalom, Ízületi	Állkapocs-
izomrendszer,	fájdalom,	fájdalom,
valamint a	Végtagfájdalom	Izomgörcs, Szájzár,

kötőszövet Izomgyengeség betegségei és tünetei Vese-és húgyúti - Haematuria, Dehidratációt betegségek és Proteinuria, követő akut tünetek Csökkent renális veseelégtelenség kreatinin clearance, (ritka) Dysuria Általános tünetek, Láz, Gyengeség, Nyálkahártya- + az alkalmazás Letargia, Hőmérséklet- gyulladás, helyén fellépő intolerancia Végtagfájdalom, reakciók Fájdalom, Hidegrázás, Mellkasi fájdalom, Influenza-szerű megbetegedések, + Láz, Infúzióval összefüggő reakciók, Injekció helyén fellépő reakciók, Fájdalom az infúzió helyén, Fájdalom az injekció helyén Sérülés, mérgezés, - Zúzódás és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények + Valamennyi mellékhatás gyakorisági besorolása az összes súlyossági fokozat figyelembe vételével történt. A „+”-tel megjelőltek gyakorisági besorolása 3. és 4. fokozatú mellékhatásokon alapszik. A mellékhatások a jelentős kombinációs klinikai vizsgálatok bármelyikében észlelt legmagasabb incidenciának megfelelően kerültek be a táblázatba.

Kiemelt mellékhatások leírása

Kéz-láb szindróma (lásd 4.4pont) 2 A kapecitabint 1250mg/m dózisban 3hetente, az 1-14. napokon naponta kétszer alkalmazva, valamilyen súlyosságú kéz-láb szindrómát 53-60% gyakorisággal figyeltek meg a kapecitabin monoterápiás klinikai vizsgálatokban (a vizsgálatok vastagbélrák adjuváns kezelésére, metasztatikus colorectalis rák, vagy emlőrák kezelésére vonatkoztak), illetve 63%-os gyakorisággal a metasztatikus 2 emlőrák kezelés kapecitabin/docetaxelkombinációs csoportjában. A kapecitabint 1000mg/m

dózisban 3hetente, az 1-14.napokon naponta kétszer alkalmazva, a kéz-láb szindrómát 22-30%-os gyakorisággal figyelték meg kombinációs kezelés esetén.

Egy metaanalízis szerint, amely 14klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabinés különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák), a kéz-láb szindróma (az összes súlyossági fokozat) 2066betegnél (43%) fordult elő a kapecitabin-kezelés megkezdésétől számított 239 [95%-os CI: 201, 288] napos medián idő elteltével. Az összes vizsgálat alapján a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a kéz-láb szindróma kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), csökkenő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg), növekvő relatív dózis intenzitás az első hat hétben, növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10évnyi növekedésenként), női nem, jó kezdeti ECOG-státusz (0 vs 1).

Hasmenés (lásd 4.4pont) A kapecitabin hasmenést válthat ki, amit a betegek legfeljebb 50%-ánál tapasztaltak.

Egy metaanalízis szerint, amely 14klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezeltbeteg adatai alapján készült, a következő kovariánsok voltak statisztikilag szignifikáns összefüggésben a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával: növekvő kapecitabin kezdő dózis (gramm), növekvő vizsgálati kezelési időtartam (hetek), magasabb életkor (10évnyi növekedésenként), és női nem. A következő kovariánsok a hasmenés kialakulásának kisebb kockázatával mutattak statisztikailag szignifikáns összefüggést: növekvő kumulatív kapecitabin dózis (0,1*kg) és növekvő relatív dózis intenzitás az első hat hétben.

Kardiotoxicitás (lásd 4.4pont) Hét klinikai vizsgálatban (két III. fázisú és öt II. fázisú klinikai vizsgálat metasztatikus colorectalis rákban és metasztatikus emlőrákban) 949beteg biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5.táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül a következő mellékhatások fordultak elő kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával: cardiomyopathia, szívelégtelenség, hirtelen halál, kamrai extraszisztolé.

Encephalopathia A fenti 7klinikai vizsgálat biztonságossági adatainak összesített analízise alapján a 4. és 5.táblázatban feltüntetett mellékhatásokon kívül encephalopathia is előfordult a kapecitabin monoterápia alkalmazásával összefüggésben, kevesebb mint 0,1% incidenciával.

Kapacitabin tartalmú tabletták széttörésének vagy szétvágásának veszélye A kapecitabin tartalmú tabletták széttörése vagy szétvágása esetén a következő mellékhatásokat jelentették: szem irritáció, szem duzzanat, bőrkiütés, fejfájás, parasthesia, hasmenés, hányinger, gyomor irritációés hányás.

Különleges betegcsoportok

Idősek (lásd 4.2pont) A 60éves és ennél idősebb, kapecitabin monoterápiával kezelt betegek biztonságossági adatainak analízise, valamint a kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek analízise azt mutatta, hogy a 3. és 4.fokozatú, a kezeléssel összefüggő mellékhatások és a kezeléssel összefüggő súlyos mellékhatások gyakrabban fordultak elő, mint a 60évesnél fiatalabb betegeken. Továbbá a 60éves és ennél idősebb, kapecitabin és docetaxel kombinációval kezelt betegek közül többen hagyták abba idő előtt a kezelést mellékhatások miatt, szemben a 60évesnél fiatalabb betegekkel.

Egy meta-analízis, amely 14 klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezeltbeteg adatai alapján készült, aztmutatta, hogy minden vizsgálatban a magasabb életkor (10évnyi növekedésenként) statisztikailag szignifikánsan összefügg a kéz-láb szindróma és a hasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Nem Egy meta-analízis, amely 14klinikai vizsgálatban résztvevő több mint 4700, kapecitabinnal kezelt beteg adatai alapján készült, azt mutatta, hogy a női nem minden vizsgálatban statisztikailag szignifikáns összefüggésben állt a kéz-láb szindróma és ahasmenés kialakulásának magasabb kockázatával, valamint a neutropenia kialakulásának alacsonyabb kockázatával.

Vesekárosodásban szenvedő betegek (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont): A kapecitabin monoterápiával (colorectalis rákban) kezelt, a vizsgálat megkezdésekor már meglévő vesekárosodásban szenvedő betegek biztonságossági adatainak analízise alapján a 3. és 4.fokozatú, kezeléssel összefüggő mellékhatások nagyobb gyakorisággal fordultak elő, mint a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél (36% a normál vesefunkciójú betegeknél, n=268, ezzel szemben 41% az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél, n=257, és 54% a közepes vesekárosodású betegeknél, n=59) (lásd 5.2pont). A közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél gyakrabban kerül sor dóziscsökkentésre (44%), szemben a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekkel (33% és 32%), továbbá a kezelés idő előtti abbahagyása is gyakoribb (21% az első két ciklus alatt), mint a normál, ill. enyhe vesekárosodásban szenvedő betegek között (5% és 8%).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Az akut túladagolás tünetei az émelygés, hányás, hasmenés, mucositis, gastrointestinalis irritáció és vérzés, csontvelő depresszió.

Kezelés A kezelésnek magába kell foglalnia a szokásos terápiás és támogató orvosi beavatkozásokat, mely a meglévő klinikai tünetek kezelését és az esetleges komplikációk megelőzését célozza.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antineoplasticus szerek, antimetabolitok, ATC kód: L01BC06

A kapecitabin egy nem-citotoxikus fluoropirimidin karbamát, mely a citotoxikus hatású 5-fluorouracil (5-FU) orálisan adott prekurzora. A kapecitabin számos enzimatikus lépés eredményeként aktiválódik (lásd 5.2pont). Az 5-FU-vá való átalakulás utolsó lépése a timidin foszforiláz (ThyPase) enzim segítségével történik, mely a tumorszövetekben található. Az enzim előfordul a normál szövetekben is, bár általában kisebb mennyiségben. Humán daganatok xenograft modelljeiben a kapecitabin szinergista hatást mutatott docetaxellel kombinálva, mely atimidin foszforiláz enzim aktivitásának docetaxellel kiváltott fokozódásával (upregulation) magyarázható.

Bizonyított, hogy az 5-FU metabolizmusa anabolikus úton gátolja a dezoxiuridilsav timidilsavvá való metilálódását, így beavatkozik a dezoxiribonukleinsav (DNS) szintézisbe. Az 5-FU beépülése az RNSés fehérjeszintézist is gátolja. Minthogy a DNS és RNS elengedhetelen a sejtosztódáshoz és növekedéshez, az 5-FU timidin hiányt idéz elő, mely a sejt szabályozatlan növekedését és végül sejthalált okoz. A DNS és RNS hiány hatása azokban a gyorsabban szaporodó sejtekben kifejezettebb, amelyek az 5-FU-t is gyorsabban metabolizálják.

Vastagbél és colorectalis rák:

Adjuváns kapecitabin monoterápia vastagbélrákban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban III. stádiumban (Dukes szerinti C stádium) lévő vastagbélrákos betegeken nyert adatok szerint a kapecitabin jól alkalmazható vastagbélrákos betegek adjuváns kezelésére (XACT vizsgálat, M66001). Ebben a vizsgálatban 2 1987beteg kapott random módon vagy kapecitabin-kezelést (1250mg/m naponta kétszer két hétig, 1hetes gyógyszermentes periódussal, a 3hetes ciklusok ismétlésével 24héten keresztül), vagy 5-FU és 2 2 leukovorin kezelést (a Mayo Klinika sémája szerint: 20mg/m leukovorin intravénás, majd 425mg/m 5-FU intravénás bolusban, az 1-5. napon, 28naponként, 24héten át). A kapecitabin legalábbis egyenértékű volt az intravénás 5-FU/LV kezeléssel a betegségmentes túlélés tekintetében a protokoll szerinti populációban (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80-1,06). A teljes randomizált populációban a kapecitabin és az 5-FU/LV kezelést összehasonlítva a betegségmentes túlélés és az teljes túlélés vonatkozásában a relatív hazárdok a következők voltak: 0,88 (95%-os CI: 0,77-1,01; p=0,068), ill. 0,86 (95%-os CI: 0,74-1,01; p=0,060). A medián utánkövetési idő 6,9év volt az elemzés elvégzésekor. Egy előre megtervezett többváltozós Cox analízisben a kapecitabin-kezelés jobbnak bizonyult a bolus 5-FU/LV kezelésnél. A statisztikai analízis tervezésénél a modellhez a következő faktorokat határozták meg előzetesen: kor, a műtéttől a randomizálásig eltelt idő, nem, kiindulási CEA-szintek, kiindulási nyirokcsomó-státusz, ország. A teljes randomizált populációban a kapecitabin jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál a betegségmentes túlélés (relatív hazárd 0,849, 95%-os CI: 0,739 - 0,976; p=0,0212) és a teljes túlélés (relatív hazárd 0,828; 95%-os CI: 0,705 -0,971; p=0,0203) tekintetében is.

Adjuváns kombinált terápia vastagbélrákban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban, III. stádiumban (Dukes C stádium) lévő vastagbélrákos betegeken nyert adatok alátámasztják a kapecitabin oxaliplatinnal törénő kombinált alkalmazását (XELOX) vastagbélrákos betegek adjuváns kezelése során (NO16968 vizsgálat). Ebben a vizsgálatban 944beteget randomizáltak kapecitabin-kezelésre, 3hetes ciklusok 2 ismétlésével, 24héten keresztül (1000mg/m , naponta kétszer két hétig, amit 1hetes gyógyszermentes 2 periódus követ), oxaliplatinnal kombinálva (130mg/m intravénás infúzióban, 2órán át az 1. napon, háromhetente), illetve 942beteget randomizáltak bolus 5-FU és leukovorin kezelésre. A kezelniszándékozott (ITT) populációban a betegségmentes túlélés elsődleges analízise szerint a XELOXkezelés szignifikánsan jobbnak bizonyult az 5-FU/LV-nál (relatív hazárd 0,80, 95%-os CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). A 3-éves betegségmentes túlélés aránya 71% volt a XELOX, míg 67% az 5-FU/LV esetén. A másodlagos végpont, arelapszusmentes túlélés analízise alátámasztja ezeket az eredményeket, a XELOX-kezelés esetén az 5-FU/LV-kezeléshez viszonyítva a relatív hazárd 0,78 (95%-os CI = [0,67; 0,92]; p = 0,0024). A XELOX jobb teljes túlélést jelző tendenciát mutatott, relatív hazárd 0,87 (95%-os CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486) ami a halálozási rizikó 13%-os csökkenését jelenti. Az 5 éves teljes túlélési arány 78% volt a XELOX-nál, szemben az 5-FU/LV-nál észlelt 74%-kal. A hatásossági adatokat a teljes túlélés esetén 59 hónapos, a betegségmentes túlélés tekintetében 57hónapos medián obszervációs időtartam során nyerték. A kezelni-szándékozott populációban a kezelés nemkívánatos események miatti abbahagyásának aránya nagyobb volt a XELOX kombinációs kezelési karon (21%), mint az 5-FU/LV monoterápiás karon (9%).

Kapecitabin monoterápia metasztatikus colorectalis rákban Két, azonosan tervezett, multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (SO14695; SO14796) adatai támasztják alá a kapecitabin elsővonalbeli használatát metasztatikus colorectalis 2 rákban. Ezekben a vizsgálatokban 603beteget kezeltek kapecitabinnal (1250mg/m/nap 2hétig, majd 1hét szünet, 3hetes ciklusokban adva). 604beteg kapott random módon 5-FU-t és leucovorint (Mayo 2 2 kezelés: 20mg/m leucovorin intravénás, majd 425mg/m intravénás 5-FU bolus az 1–5napig, 28naponta). Az összesített objektív válaszarány a teljes, randomizált populációban (vizsgáló értékelése) 25,7% volt a kapecitabin, és 16,7% a Mayo kezelési csoportban; p<0,0002. A progresszióig eltelt medián idő 140nap volt kapecitabin esetén, és 144nap a Mayo kezelés esetén. A medián túlélés 392nap volt kapecitabinnal, és 391nap a Mayo kezeléssel. Jelenleg nincsenek összehasonlító adatok colorectalis rák esetén a kapecitabin monoterápia és az egyéb elsővonalbeli kombinációs kezelések között.

Kombinációs terápia a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésében Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16966) alapján a kapecitabin alkalmazható oxaliplatinnal vagy oxaliplatinnal és bevacizumabbal kombinálva a metasztatikus

colorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. A vizsgálat két részből állt:, az első két-karú részből, melyben 634beteget randomizáltak két különböző kezelési csoportba, vagyis a XELOX vagy a FOLFOX-4 csoportba; ezt követte egy 2×2 faktoriális rész, melyben 1401beteget randomizáltak négy különböző kezelési csoportba, melyek a következők voltak: XELOX és placebo, FOLFOX-4 és placebo, XELOX és bevacivumab, illetve FOLFOX-4 és bevacizumab. Lásd a kezelési sémákat bemutató 6.táblázatot.

1. táblázat Kezelési sémák a NO16966 vizsgálatban (mCRC)

Kezelés Kezdő adag Séma

2 FOLFOX-4 Oxaliplatin 85mg/m Oxaliplatin az 1. napon kéthetente vagy intravénásan 2óra Leukovorin az 1. és a 2. napon kéthetente

2 FOLFOX-4 + Leukovorin 200mg/m 5-fluorouracil i ntravénásan Bevacizumab intravénásan. 2óra bolus/infúzió, mindegyik az 1. és a 2. 2 napon kéthetente 5-Fluorouracil 400mg/m intravénásan bolus, 2 majd 600mg/m intravénásan 22óra

Placebo vagy 5mg/kg intravénásan 1. nap, FOLFOX-4 adása előtt, kéthetente Bevacizumab 30-90perc

2 XELOX Oxaliplatin 130mg/m Oxaliplatin az 1. napon, háromhetente vagy intravénásan 2óra Kapecitabin szájon át, naponta kétszer 2 2héten át (utána 1 hét szünet) XELOX+ Kapecitabin 1000mg/m szájon át Bevacizumab naponta kétszer

Placebo vagy 7,5mg/kg 1. nap a XELOX adása előtt, Bevacizumab intravénásan háromhetente 30-90perc

5-Fluorouracil: intravénásan bolus injekció közvetlenül a leukovorin után

A progresszió-mentes túlélés tekintetében a XELOX-ot alkalmazó karok eredményei a bevonható betegpopulációra és a beválasztás szerinti populációra vonatkozó általános összehasonlításban nem voltak rosszabbak, mint a FOLFOX-4-tartalmú karoké (lásd 7. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4-gyel a teljes túlélés vonatkozásában (lásd 7. táblázat). A XELOX bevacizumab kombináció és a FOLFOX-4 bevacizumab kombináció összehasonlítása egy előzetesen meghatározott, feltáró analízisben történt. Ebben a kezelési alcsoport összehasonlításban a XELOX kombinációja a bevacizumabbal a progresszió-mentes túlélés vonatkozásában hasonló volt a FOLFOX-4 bevacizumab kombinációhoz (relatív hazárd 1,01; 97,5%-os CI: 0,84-1,22). A medián követési idő a primer analízis végzésekor a kezelni szándékozott csoportban 1,5év volt; egy további 1éves követés után végzett analízis adatait is tartalmazza a 7.táblázat. Mindamellett a kezelés alatti progressziómentes túlélésre vonatkozó (PFS) analízis nem erősítette meg a progressziómentes túlélésre és teljes túlélésre vonatkozó átfogó analízisek eredményeit. A XELOX vs. FOLFOX-4 relatív hazárd 1,24-nek adódott, 97,5%-os CI: 1,07- 1,44. Bár az érzékenységi analízisek szerint a kezelési sémákban és a tumor értékelésének időzítésében fennálló különbségek befolyásolják a kezelés alatti PFS analízist, teljes magyarázatot erre az eredményre vonatkozóan nem találtak.

1. táblázat A legfontosabb hatásossági eredmények az NO16966 vizsgálat összehasonlító analízisében

PRIMER ANALÍZIS

XELOX/XELOX+P/

XELOX+BV FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/

(EPP*: n=967; ITT**: FOLFOX-4+BV

n=1017) (EPP*: n=937; ITT**: n=1017)

HR

Populáció Medián idő az eseményig (napok) (97,5% CI)

Paraméter: Progressziómentes túlélés

EPP 241 259 1,05 (0,94; 1,18) ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16)

Paraméter: Teljes túlélés

EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14) ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12)

TOVÁBBI 1 ÉVES KÖVETÉS

HR

Populáció Medián idő az eseményig (napok) (97,5% CI)

Paraméter: Progressziómentes túlélés

EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14) ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12)

Paraméter: Teljes túlélés

EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13) ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12) *EPP=bevonható betegpopuláció; **ITT=kezelni-szándékozott populáció

Egy randomizált, kontrollos III. fázisú vizsgálatban (CAIRO) a kapecitabin alkalmazásának hatását vizsgálták a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelése során, 3 hetente 2 hétig 2 adott 1000mg/m kezdő adagban, irinotekánnal kombinálva. Nyolcszázhúsz beteg kapott random módon szekvenciális kezelést (n = 410) vagy kombinációs kezelést (n = 410). A szekvenciális 2 kezelés a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés (1250 mg/m naponta 2 kétszer, 14 napig), másodvonalbeli irinotekán (350 mg/m az 1. napon) és harmadvonalbeli 2 2 kapecitabin (1000 mg/m naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva (130 mg/m az

1. napon). A kombinációs kezelés a következőket tartalmazta: elsővonalbeli kapecitabin-kezelés

2 2 (1000mg/m naponta kétszer, 14napig) irinotekánnal kombinálva (250mg/m az 1. napon) és 2 másodvonalbeli kapecitabin (1000 mg/m naponta kétszer, 14 napig) oxaliplatinnal kombinálva 2 (130 mg/m az 1. napon). Minden kezelési ciklust 3hetes intervallumokban alkalmaztak. Az elsővonalbeli kezelés során a medián progresszió-mentes periódus a beválasztás szerinti populációban 5,8 hónap volt (95%-os CI: 5,1 - 6,2 hónap) kapecitabin monoterápia esetén és 7,8hónap (95%-os CI: 7,0-8,3 hónap; p=0,0002) a XELIRI esetén. Azonban ez a gastrointestinalis toxicitás és neutropénia megnövekedett incidenciájával járt az elsővonalbeli XELIRI terápia során (26% és 11% a XELIRI és elsővonalbeli kapecitabin terápiánál).

Metasztatikus colorectalis rákbanszenvedő betegekkel végzett 3, randomizált vizsgálatban hasonlították össze a XELIRI kezelést az 5-FU+irinotekán kombinációs kezeléssel (FOLFIRI). A 2 XELIRI kezelés 1000 mg/m kapecitabint tartalmazott naponta kétszer az 1.-14. napig, háromhetes 2 ciklusokban, 250mg/m irinotekánnal kombinálva az 1. napon. A legnagyobb vizsgálatban (BICC-C vizsgálat) a betegek random módon, nyílt elrendezésben kaptak FOLFIRI-t (n = 144), bolusban 5-FU-t (mIFL) (n = 145) vagy XELIRI-t (n = 141), valamint kettős-vak elrendezésben celekoxibot vagy placebót.A medián PFS 7,6hónap volt a FOLFIRI, 5,9hónap az mIFL (p = 0,004 a FOLFIRI-vel való összehasonlításkor) és 5,8hónap az XELIRI esetében (p = 0,015). A medián teljes túlélés (OS) 23,1hónap volt a FOLFIRI, 17,6hónap az mIFL (p = 0,09) és 18,9hónap a XELIRI esetében (p = 0,27). A XELIRI-vel kezelt betegeknél a FOLFIRI kezeléssel összehasonlítva jelentős gastrointestinalis toxicitást tapasztaltak (hasmenés 48% és 14% a XELIRI-re és FOLFIRI-re vonatkozóan).

Az EORTC vizsgálatban a betegeket nyílt elrendezésben vagy FOLFIRI (n = 41) vagy XELIRI (n =

1. kezelésre, illetve egy további, vagy celekoxibbal vagy placebóval történő kettős-vak kezelésre

randomizálták. A progressziómentes túlélés (PFS) medián értéke és a teljes túlélési idő (OS) rövidebb volt a XELIRI-kezelés esetén, mint a FOLFIRI-kezelés során (PFS 5,9hónap szemben a 9,6hónappal és OS 14,8hónap szemben a 19,9hónappal), ezen kívül a XELIRI-kezelésben részesülő betegeknél lényegesen nagyobb arányban jelentettek hasmenést (41% XELIRI, míg 5,1% FOLFIRI).

A Skof és munkatársai által publikált vizsgálatban a betegek random módon kaptak FOLFIRI-t vagy XELIRI-t. A teljes válaszarány 49% volt a XELIRI-karon míg 48% volt a FOLFIRI-karon(p = 0,76). A kezelés végén a XELIRI-karon a betegek 37%-a, míg a FOLFIRI-karon a betegek 26% volt bizonyítottan betegségmentes (p = 0,56). A kezelések toxicitása hasonlónak bizonyult, kivéve a

neutropeniát, melyet gyakrabban jelentetek a FOLFIRI-vel kezelt betegeknél.

Montagnani és munkatársai a fenti három vizsgálat eredményeit használták fel arra, hogy a metasztatikus colorectalis rák terápiájára vonatkozóana FOLFIRI-és a XELIRI-kezeléseket összehasonlító, randomizált vizsgálatokról összesített analízist végezzenek. A FOLFIRI-kezelésnél (HR, 0,76; 95% CI, 0,62-0,95; P<0,01) a progresszió kockázatának szignifikáns csökkenését észlelték, mely részben annak is tulajdonítható, hogy a betegek a XELIRI-kezelést rosszabbul tolerálták.

Egy randomizált klinikai vizsgálatból származó adatok szerint (Souglakos et al, 2012), mely a FOLFIRI+bevacizumab kombinációt hasonlította össze a XELIRI+bevacizumab kombinációval, a kezelések nem különböztek egymástól lényegesen a progressziómentes túlélés vagy a teljes túlélés tekintetében. A betegek random módok kaptak FOLFIRI-t plusz bevacizumabot (A-kar, n = 167), 2 vagy XELIRI-t plusz bevacizumabot (B-kar, n = 166). A B-karon A XELIRI kezelésben 1000mg/m 2 kapecitabint alkalmaztak naponta kétszer 14napon keresztül plusz 250mg/m irinotekánt az 1.napon. A medián progresszió-mentes túlélés (PFS) 10,0 vs. 8,9hónap; p = 0,64, a teljes túlélés 25,7 vs. 27,5hónap; p = 0,55 és a válaszarány 45,5% vs. 39,8% volt; p = 0,32 a FOLFIRI+bevacizumab, illetve XELIRI+bevacizumab karokon. A XELIRI+bevacizumabbal kezelt betegek lényegesen magasabb incidenciával jelentettek hasmenést, a lázas neutropéniát és kéz-láb bőrreakciókat, mint a FOLFIRI+bevacizumabbal kezelt betegek, jelentősen megnövekedett kezelés késleltetéssel, dóziscsökkentéssel és kezelés megszakítással.

Egymulticentrikus, randomizált, kontrollos, II. fázisú vizsgálat (AIO KRK 0604) adatai megerősítik a 2 800mg/m kezdő dózisban, 3hetente 2hétig, irinotekánnal és bevacizumabbal kombinálva adott kapecitabin alkalmazását a metasztatikus colorectalis rák elsővonalbeli kezelésére. 120beteg került random módon a módosított XELIRI csoportba, ahol a kezelés a következőket tartalmazta: kapecitabin 2 2 (800mg/m naponta kétszer két hétig adva, amit hétnapos szünet követ), irinotekán (200mg/m 30perces infúzióban az 1.napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5mg/kg 30-90perces infúzióban az 1. napon, minden 3.héten). 127beteg került random módon a következő kezelésben 2 részesülő csoportba: kapecitabin (1000mg/m naponta kétszer két hétigadva, amit hétnapos szünet 2 követ), oxaliplatin (130 mg/m 2 órás infúzió az 1. napon, minden 3. héten) és bevacizumab (7,5mg/kg 30-90perces infúzió az 1.napon, minden 3.héten). A vizsgálati populáció 26,2hónapos átlagos követési periódusát követő a kezelési válaszokat az alábbi táblázat mutatja.

1. táblázat AIO KRK vizsgálat legfontosabb hatásossági eredményei

XELOX + bevacizumab Módosított XELIRI+ Relatív hazárd

bevacizumab 95% CI

(ITT: n=127) (ITT: n=120) P érték

Progressziómentes túlélés 6hónap után

ITT 76% 84%

-

95% CI 69- 84% 77- 90%

Medián progressziómentes túlélés

ITT 10,4 hónap 12,1 hónap 0,93

95% CI 9,0-12,0 10,8-13,2 0,82- 1,07

P = 0,30

Medián teljes túlélés

ITT 24,4 hónap 25,5 hónap 0,90

95% CI 19,3-30,7 21,0- 31,0 0,68 –1,19

P = 0,45

Kombinációs terápia metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálat (NO16967) adatai megerősítik a kapecitabin alkalmazását oxaliplatinnal kombinálva a metasztatikus colorectalis rák másodvonalbeli kezelésében. Ebben a vizsgálatban 627, olyan metasztatikus colorectalis carcinomában szenvedő beteget, akiket előzetesen elsővonalbeli terápiaként fluoropirimidinnel kombinált irinotekánnal kezeltek, XELOX- vagy FOLFOX-4-kezelésre randomizáltak. A XELOX

és a FOLFOX-4 (placebo vagy bevacizumab hozzáadása nélkül) adagolási sémáját lásd a 6.táblázatban. A XELOX legalább olyan hatásosnak bizonyult mint a FOLFOX-4 a progressziómentes túlélés vonatkozásában, a protokoll szerinti populációban és a beválasztás szerinti populációban (lásd 9. táblázat). Az eredmények azt mutatták, hogy a XELOX egyenértékű a FOLFOX-4 kezeléssel a teljes túlélés tekintetében (lásd 9. táblázat). A medián követési idő az elsődleges analízis idején a beválasztás szerinti populációban 2,1 év volt; egy további hathónapos követés utáni analízis adatai is szerepelnek a 9. táblázatban.

1. táblázat A legfontosabb hatásossági eredmények a NO16967 vizsgálat összehasonlító

analízisében

PRIMER ANALÍZIS

XELOX FOLFOX-4

(PPP*: n=251; ITT**: n=313) (PPP*: n=252; ITT**: n=314)

HR

Populáció Medián idő az eseményig (napok) (95% CI)

Paraméter: Progressziómentes túlélés

PPP 154 168 1,03 (0,87; 1,24) ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14)

Paraméter: Teljes túlélés

PPP 388 401 1,07 (0,88; 1,31) ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23)

TOVÁBBI 6 HÓNAPOS KÖVETÉS

HR

Populáció Medián idő az eseményig (napok) (95% CI)

Paraméter: Progressziómentes túlélés

PPP 154 166 1,04 (0,87; 1,24) ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14)

Paraméter: Teljes túlélés

PPP 393 402 1,05 (0,88; 1,27) ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21) *PPP =protokoll szerinti populáció; **ITT=beválasztás szerinti populáció

Előrehaladott gyomorrák:

Egy előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett, multicentrikus, randomizált, kontrollos III. fázisú klinikai vizsgálat adatai igazolják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli kezelésében (ML17032). Ebben a vizsgálatban 160beteget randomizáltak a kapecitabin 2 2 (1000mg/m naponta kétszer, 2hétig, 7nap szünet) és ciszplatin (80mg/m kétórás infúzióban, 2 3hetente) kombinációval kezelt csoportba. Összesen 156beteget randomizáltak az 5-FU (800mg/m 2 naponta, folyamatos infúzióban az 1-5. napon, 3hetente) és ciszplatin(80 mg/m kétórás infúzióban az első napon, 3hetente) kombinációval kezelt csoportba. A kapecitabin ciszplatinnal kombinálva a protokoll szerinti analízisben a progresszió-mentes túlélés vonatkozásában nem volt rosszabb, mint az 5-FU és ciszplatin kombináció (relatív hazárd: 0,81; 95%-os CI: 0,63-1,04). A progresszió-mentes túlélés medián értéke 5,6hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 5,0hónap volt. A túlélési időtartamra vonatkozó relatív hazárd (teljes túlélés) hasonló volt a progresszió-mentes túlélésre vonatkozó relatív hazárdhoz (relatív hazárd 0,85; 95%-os CI: 0,64-1,13). A túlélési időtartam medián értéke 10,5hónap volt kapecitabin és ciszplatin kombináció alkalmazásakor, míg 5-FU és ciszplatin kombináció esetében 9,3hónap volt.

Egy randomizált, multicentrikus, III. fázisú, előrehaladott gyomorrákban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálat adatai, melyben a kapecitabint 5-FU-hoz, az oxaliplatint ciszplatinhoz hasonlították, alátámasztják a kapecitabin alkalmazását az előrehaladott gyomorrák elsővonalbeli terápiájában (REAL-2). Ebben a vizsgálatban 1002beteget randomizáltak egy 2x2 faktoriális vizsgálati terv szerint a következő 4csoport egyikébe:

2 2

• ECF: epirubicin (50 mg/m bolusban az 1. napon, 3hetente), ciszplatin (60 mg/m kétórás

2 infúzióban az 1.napon, 3hetente) és 5-FU (200mg/m naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül). 2 2

• ECX: epirubicin (50mg/m bolusban az 1.napon, 3hetente), ciszplatin (60 mg/m kétórás

2 infúzióban az 1.napon, 3hetente), és kapecitabin (625mg/m naponta kétszer, folyamatosan) 2 2

• EOF: epirubicin (50mg/m bolusban az 1.napon, 3hetente), oxaliplatin (130 mg/m kétórás

2 infúzióban az 1.napon, 3hetente), és 5-FU (200mg/m naponta, folyamatos infúzióban egy centrális kanülön keresztül). 2 2

• EOX: epirubicin (50 mg/m bolusban az 1.napon, 3hetente), oxaliplatin (130 mg/m kétórás

2 infúzióban az 1.napon, 3hetente), és kapecitabin (625mg/m naponta kétszer, folyamatosan).

A protokoll szerinti populáción végzett elsődleges hatásossági analízis szerint a teljes túlélés tekintetében a kapecitabin tartalmú kezelés nem volt rosszabb mint az 5-FU tartalmú kezelés (relatív hazárd: 0,86; 95%-os CI: 0,8-0,99), illetve az oxaliplatin tartalmú kezelés nem volt rosszabb mint a ciszplatin tartalmú kezelés (relatív hazárd 0,92; 95%-os CI: 0,80-1,1). A medián teljes túlélés 10,9hónap volt a kapecitabin tartalmú kezelési sémák esetében, míg 9,6hónap volt az 5-FU-t tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során. A medián teljes túlélés 10,0hónap volt a ciszplatin tartalmú kezelési sémák esetében, míg 10,4hónap volt oxaliplatint tartalmazó kezelési sémák alkalmazása során.

A kapecitabint oxaliplatinnal kombinálva is alkalmazták előrehaladott gyomorrák kezelésére. A kapecitabin monoterápiával végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy a kapecitabin hatásos előrehaladott gyomorrákban.

Vastagbélrák, colorectalis rák és előrehaladott gyomorrák: meta-analízis Hat klinikai vizsgálat (SO14695, SO 14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) meta-analízise alapján a kapecitabin helyettesítheti az 5-FU-t a gastrointestinális carcinomák monoterápiás és a kombinációs kezelésében. Az összesített analízis 3097 kapecitabin alapú kezelésbenrészesített beteg és 3074 5-FU-t tartalmazó kezelésbenrészesített beteg adatait tartalmazta. A medián teljes túlélési idő 703nap (95% CI: 671; 745) volt a kapecitabin tartalmú kezelésbenrészesült betegeknél és 683nap (95% CI: 646; 715) volt az 5-FU-t tartalmazó kezelésbenrészesült betegeknél. A relatív hazárd a teljes túlélésre vonatkozóan 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489) volt, jelezvén, hogy a kapecitabin tartalmú kezelésekhatásossága non-inferior az 5-FU tartalmú kezelésekhez képest.

Emlőrák

Kapecitabin és docetaxel kombinációs terápia lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban Egy multicentrikus, randomizált, kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatban a kapecitabint docetaxellel kombinálva adták olyan betegeknek, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákja volt, és az antraciklint is tartalmazó kemoterápia sikertelennek bizonyult. Ebben a 2 vizsgálatban 255beteg kapott kapecitabin-kezelést (1250mg/m naponta kétszer 2hétig, majd 1hét 2 szünet) docetaxellel kombinálva (75mg/m 1órás intravénás infúzióban 3hetente). 256beteg kapott 2 docetaxel monoterápiát (100mg/m 1órás intravénás infúzióban 3hetente). A túlélés jobb volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban (p=0,0126). A medián túlélés 442nap volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban, és 352nap a docetaxel monoterápiás csoportban. Az összesített objektív válaszarány az összesített randomizált populációban (a vizsgáló értékelése) 41,6% (kapecitabin+docetaxel) és 29,7% (docetaxel önmagában) volt, p=0,0058. A betegség progressziójáig eltelt idő hosszabb volt a kapecitabin plusz docetaxel csoportban (p0,0001). A progresszióig eltelt medián idő 186nap volt a kapecitabin+docetaxel csoportban, és 128nap a docetaxel önmagában csoportban.

Kapecitabin monoterápia sikertelen taxan és antraciklin tartalmú kemoterápiát követően, és abban az esetben, amikor az antraciklin terápia nem javasolt Két multicentrikus II. fázisú klinikai vizsgálat adatai támasztják alá a kapecitabin monoterápia alkalmazását olyan betegeken akiknél a taxanok és az antraciklin tartalmú kemoterápia sikertelen volt, vagy akiknek további antraciklin terápia nem javallt. Ezekben a vizsgálatokban összesen 236beteget 2 kezeltek kapecitabinnal (1250 mg/m naponta kétszer 2hétig, majd 1hét szünet). Az összesített

objektív válaszarány (a vizsgáló értékelése) 20% (első vizsgálat), ill. 25% (második vizsgálat) volt. A progresszióig eltelt medián idő 93, ill. 98nap volt. A medián túlélés 384, ill. 373nap volt.

Minden indikáció

Egy meta-analízis, amely 14klinikai vizsgálatban résztvevő, több mint 4700olyan beteg adatai alapján készült, akiket kapecitabin monoterápiával vagy kapecitabin és különböző kemoterápiás sémák kombinációjával kezeltek többféle indikációban (vastagbélrák, colorectalis rák, gyomor és emlőrák) azt mutatta, hogy azoknál a betegeknél, akiknél a kéz-láb szindróma kialakult, hosszabb volt a teljes túlélés, szemben azokkal, akiknél nem alakult ki kéz-láb szindróma: medián teljes túlélés 1100nap (95%-os CI: 1007; 1200) szemben a 691nappal (95%-os CI: 638; 754), a relatív hazárd érték 0,61 (95%-os CI: 0,56; 0,66).

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint attól a kötelezettségtől, hogy a kapecitabint tartalmazó referencia gyógyszerrel vizsgálatokat végezzeneka végbél- és vastagbél adenokarcinoma, gyomor adenokarcinoma és emlőrák esetén(lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

2 A kapecitabin farmakokinetikáját 502–3514mg/m /nap adagokkal elemezték. A kapecitabin, az 5’-dezoxi-5-fluorocitidin (5’-DFCR) és az 5’-dezoxi-5-fluorouridin (5’-DFUR) paraméterei az 1. és 14.napon mérve hasonlóak voltak. Az 5-FU AUC-je 30%-35%-kal magasabb volt a 14.napon. A kapecitabin dózisának csökkentése erősebben csökkenti az 5-FU vérszintjét az arányos dózisnál, mert az aktív metabolit farmakokinetikája nem lineáris.

Felszívódás Orális beadás után a kapecitabin gyorsan és nagymértékben felszívódik, majd nagyrészt 5’-DFCR és 5’-DFUR metabolitokká alakul át. Étkezéskor adva lassul a kapecitabin felszívódásának sebessége, de ez csak kismértékben hat az 5’-DFUR AUC-jére és az ebből alakuló 5-FU metabolit AUC-jére. A 14. 2 napon 1250mg/m dózisban adva étkezés után, a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU és FBAL plazma csúcskoncentrációja (Cmaxg/ml-ben megadva) 4,67; 3,05; 12,1; 0,95 és 5,46 volt. A plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő (Tmax órában kifejezve) 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 és 3,34 volt. Az AUC0-értékek g•h/ml-ben megadva 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 és 36,3 volt.

Eloszlás In vitrohumán plazma vizsgálatokban megállapították, hogy a kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU 54%, 10%, 62% és 10%-ban kötődik fehérjékhez, leginkább az albuminhoz.

Biotranszformáció A kapecitabint először a máj karboxilészteráz enzimje 5’-DFCR-ré alakítja, ez 5’-DFUR-rá alakul a citidin deamináz révén, mely a májban és a tumorszövetekben található. Az 5’-DFUR további katalitikus aktivációját a timidin-foszforiláz(ThyPase) végzi. A katalitikus aktiváció enzimjei megtalálhatók mind a tumor-, mind a normál szövetekben, ez utóbbiban azonban általában kisebb mennyiségben. A kapecitabin 5-FU-vá történő szekvenciális enzimatikus biotranszformációja magasabb koncentrációt eredményez a tumorszövetekben. A colorectalis tumorok esetében az 5-FU képződés nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik. Colorectalis rákban szenvedő betegek esetében a kapecitabin orális adása után az 5-FU koncentráció aránya a colorectalis tumorokban a szomszédos szövetekhez képest 3,2 volt (0,9–8,0). Az 5-FU koncentráció aránya a tumorokban a plazmához képest 21,4 volt (3,9-59,9, n=8), míg az arány az egészséges szövetekben a plazmához képest 8,9 volt (3,0-25,8, n=8). A timidin-foszforiláz aktivitása 4-szer magasabb volt a primer colorectalis tumorban, mint a szomszédos normál szövetben. Immunohisztokémiai vizsgálatok szerint a timidin-foszforiláz nagyrészt a tumor stroma sejtekre lokalizálódik.

Az 5-FU-t a dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) enzim tovább bontja a sokkal kevésbé toxikus dihidro-5-fluorouracillá (FUH2). A dihidropirimidináz hasítja a pirimidin gyűrűt, és így

5-fluoro-ureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a β-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t, és -fluoro--alanin (FBAL) keletkezik, mely a vizelettel távozik. A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD hiány a kapecitabin toxicitását fokozhatja (lásd 4.3 és 4.4pontok).

Elimináció A kapecitabin, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FUés FBAL eliminációs felezési ideje (t1/2órában kifejezve) 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 és 3,23 volt. A kapecitabin és metabolitjai elsősorban a vizelettel választódnak ki, a beadott kapecitabin dózisának 95,5%-a nyerhető vissza a vizeletből. A széklettel történő ürülés minimális (2,6%). A vizelettel ürített fő metabolit a FBAL, ez a beadott dózis 57%-át képviseli. A beadott adag kb. 3%-a ürül a vizelettel változatlan formában.

Kombinációs terápia Az I. fázisú vizsgálatokban értékelték a kapecitabin hatását a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára és fordítva, a kapecitabinnak nem volt hatása a docetaxel vagy paclitaxel farmakokinetikájára (Cmax és AUC), és nem volt hatása a docetaxelnek vagy paclitaxelnek az 5’-DFUR farmakokinetikájára.

Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Kapecitabin-kezelés után populációs farmakokinetikai analízist végeztek 505, colorectalis rákban 2 szenvedő betegen, akik naponta kétszer 1250mg/m adagot kaptak. A nem, a májmetasztázis megléte ill. hiánya a kezelés kezdetekor, Karnofsky Performance Status, össz bilirubin, szérum albumin, ASAT és ALAT nem befolyásolta szignifikánsan az 5’-DFUR, 5-FU és FBAL farmakokinetikáját.

Májmetasztázis miatt májkárosodott betegek Májmetasztázis miatt enyhe vagy közepes májkárosodásban szenvedő betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálat szerint a kapecitabin biológiai hasznosulása és az 5-FU vérszintje növekedhet a májkárosodás nélküli betegekhez képest. Nincsenek farmakokinetikai adatok súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken.

Vesekárosodásban szenvedő betegek Enyhe -súlyos vesekárosodásban szenvedő rákos betegeken végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a kreatinin-clearance-nek nem volt hatása az intakt gyógyszer és az 5-FU farmakokinetikájára. A kreatinin-clearance befolyásolta az 5’-DFUR (az AUC 35%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%os csökkenése esetén) és a FBAL (az AUC 114%-os emelkedése a kreatinin-clearance 50%-os csökkenése esetén) vérszintjét. Az FBAL egy antiproliferatív hatás nélküli metabolit.

Idősek Különböző korúbetegek (27-86éves), akik közül 234 (46%) 65éves vagy ennél idősebb volt, populációs farmakokinetikai analízise alapján a kornak nem volt hatása az 5’-DFUR és az 5-FU farmakokinetikájára. A FBAL AUC-je nőtt a korral (a kor 20%-os emelkedése az FBAL AUC 15%-os emelkedését váltotta ki). Ez a növekedés valószínűleg a veseműködés megváltozásának köszönhető.

Etnikai tényezők 2 825mg/m kapecitabin napi kétszeri, 14napos orális adagolását követően a japán betegeken (n=18) mért kapecitabin Cmax36%-kal és az AUC 24%-kal alacsonyabb volt, mint kaukázusi betegek (n=22) esetében. Japán betegek esetében a FBAL Cmax értéke is 25%-kal, AUC értéke 34%-kal alacsonyabb volt a kaukázusi betegekhez hasonlítva. Az említett különbségek klinikai jelentőségenem ismert. Egyéb metabolitok esetében (5’-DFCR, 5’-DFUR és 5-FU) nem tapasztaltak jelentős vérszintkülönbségeket.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt adagokkal végzett toxicitási vizsgálatokban naponta adtak orálisan kapecitabint cynomolgus majmoknak és egereknek. A fluoropirimidinekre jellemző toxikus hatásokat figyeltek meg az emésztőrendszerre, nyirok- és vérképző rendszerre. A hatások reverzibilisek voltak. A kapecitabin bőrt érintő toxikus hatását figyelték meg, mely degeneratív/regresszív változásokban nyilvánult meg. Máj

és központi idegrendszeri toxicitást a kapecitabin nem okozott. Cardiovascularis toxicitást (pl. a PR és a QT intervallum megnyúlása) figyeltek meg cynomolgus majmon intravénás adás után (100mg/kg), 2 de ismételt orális adagolás után nem (1379 mg/m /nap).

Egereken végzett 2éves karcinogenitási vizsgálatban a kapecitabin nem bizonyult karcinogénnek.

A szokásos fertilitási vizsgálatok során a fertilitás károsodását figyelték meg kapecitabinnal kezelt nőstény egereken, ez a hatás azonban reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer abbahagyása után. Egy 13hetes vizsgálatban hím egerek reproduktív szerveiben atrófiás és degeneratív változásokat figyeltek meg, ezek a hatások azonban reverzibilisnek bizonyultak agyógyszer abbahagyása után (lásd 4.6pont).

Embriotoxicitási és teratogenitási vizsgálatokban egéren, dózisfüggő foetalis reszorpciót és teratogén hatást figyeltek meg. Majmon abortus és magzatelhalás fordult elő nagy dózisoknál, de teratogén hatást nem figyeltek meg.

A kapecitabin nem volt mutagen baktériumokon in vitro(Ames test) vagy emlős sejteken (Kínai hörcsög V79 / HPRT génmutációt vizsgáló teszt). Azonban, hasonlóan más nukleozid analógokhoz (pl. 5-FU) a kapecitabin clastogen volt humán lymphocytákon (in vitro), és pozitív tendenciát figyeltek meg egereken a csontvelő micronucleus tesztekben (in vivo).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag laktóz mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium hipromellóz (E-5) magnézium-sztearát

Tablettabevonat

• Ecansya 150mg filmtabletta

hipromellóz (6 cP) talkum titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)

• Ecansya 300mg filmtabletta

hipromellóz (6cP) talkum titán-dioxid (E171)

• Ecansya 500mg filmtabletta

hipromellóz (6cP) talkum titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Alumínium/alumínium buborékcsomagolás Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

PVC/PVdC/alumínium buborékcsomagolás Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 filmtablettát tartalmazó alumínium/alumínium vagy PVC/PVdC/alumínium buborékcsomagolás. 30, 60 vagy 120 filmtabletta kiszerelésenként.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A citotoxikus gyógyszerek kezelésére vonatkozó biztonságos kezelési eljárásokat kell követni.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ecansya 150mg filmtabletta

• Alumínium/alumínium buborékcsomagolás

30 filmtabletta: EU/1/12/763/001 60 filmtabletta: EU/1/12/763/002 120 filmtabletta: EU/1/12/763/003

• PVC/PVdC/alumínium buborékcsomagolás

30 filmtabletta: EU/1/12/763/004 60 filmtabletta: EU/1/12/763/005 120 filmtabletta: EU/1/12/763/006

Ecansya 300mg filmtabletta

• Alumínium/alumínium buborékcsomagolás

30 filmtabletta: EU/1/12/763/007 60 filmtabletta: EU/1/12/763/008 120 filmtabletta: EU/1/12/763/009

• PVC/PVdC/alumínium buborékcsomagolás

30 filmtabletta: EU/1/12/763/010 60 filmtabletta: EU/1/12/763/011 120 filmtabletta: EU/1/12/763/012

Ecansya 500mg filmtabletta

• Alumínium/alumínium buborékcsomagolás

30 filmtabletta: EU/1/12/763/013

60 filmtabletta: EU/1/12/763/014 120 filmtabletta: EU/1/12/763/015

• PVC/PVdC/alumínium buborékcsomagolás

30 filmtabletta: EU/1/12/763/016 60 filmtabletta: EU/1/12/763/017 120 filmtabletta: EU/1/12/763/018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. április 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. december 9.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.