1. A GYÓGYSZER NEVE
Edarbi 20 mg tabletta Edarbi 40 mg tabletta Edarbi 80 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Edarbi 20 mg tabletta 20 mg azilzartán-medoxomilt tartalmaz tablettánként (káliumsó formájában). Edarbi 40 mg tabletta 40 mg azilzartán-medoxomilt tartalmaz tablettánként (káliumsó formájában). Edarbi 80 mg tabletta 80 mg azilzartán-medoxomilt tartalmaz tablettánként (káliumsó formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Tabletta. Edarbi 20 mg tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 6,0 mm átmérőjű, egyik oldalán „ASL”, másik oldalán „20” mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta. Edarbi 40 mg tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 7,6 mm átmérőjű, egyik oldalán „ASL”, másik oldalán „40” mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta. Edarbi 80 mg tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 9,6 mm átmérőjű, egyik oldalán „ASL”, másik oldalán „80” mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Edarbi essentialis hypertonia kezelésére javallott felnőtteknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás A javasolt kezdő dózis felnőtteknél naponta egyszer 40 mg. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomását a kisebb dózissal nem lehet megfelelően beállítani, a dózist maximum napi egyszer 80 mg-ra lehet emelni. A közel maximális vérnyomáscsökkentő hatás 2 hét elteltével válik nyilvánvalóvá, míg a maximális hatás a 4. hétre alakul ki. Ha az önmagában alkalmazott Edarbi-val a vérnyomás nem állítható be megfelelően, akkor további vérnyomáscsökkentés érhető el a jelen kezelés egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel – ideértve
a diuretikumokat (mint a klórtalidon és a hidroklorotiazid) és a kalciumcsatorna-blokkolókat – történő együttadásával (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves és annál idősebbek) Idősek esetében nincs szükség az Edarbi kezdő dózisának módosítására (lásd 5.2 pont), azonban nagyon idős betegek esetén (≥ 75 év), akiknél fennállhat a hypotensio kockázata, megfontolandó a 20 mg-os kezdő dózis alkalmazása. Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő hypertoniás betegeknél óvatosan kell eljárni, mivel az Edarbi alkalmazásáról ilyen betegeknél nincs tapasztalat (lásd 4.4 és 5.2 pont). A hemodialízis nem távolítja el az azilzartánt a szisztémás keringésből. Enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség dózismódosításra. Májkárosodás Nem vizsgálták az Edarbi alkalmazását súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén, ezért ennél a betegcsoportnál alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2 pont). Mivel az Edarbi alkalmazásával kevés tapasztalat áll rendelkezésre enyhe vagy közepesen súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, ezért szoros monitorozás javasolt és megfontolandó a 20 mg-os kezdő dózis alkalmazása (lásd 5.2 pont). Intravascularis volumendepletio Azoknál a betegeknél, akiknél fennáll a lehetősége az intravascularis volumen- vagy a sódepletiónak (pl. hányás, hasmenés, vagy nagy dózisban diuretikumot szedő betegek), az Edarbi-kezelést szigorú orvosi felügyelet mellett szabad megkezdeni, és megfontolandó a 20 mg-os kezdő dózis alkalmazása (lásd 4.4 pont). Fekete bőrű populáció A fekete bőrű populációban nincs szükség dózismódosításra, habár a nem fekete bőrű betegcsoportokkal összehasonlítva kisebb mértékű vérnyomáscsökkenést figyeltek meg (lásd 5.1 pont). Ez általánosságban igaznak bizonyult más angiotenzin-II-receptor (AT1) antagonistákra és angiotenzin konvertáló enzim-gátlókra is. Következésképp a vérnyomás beállításához az Edarbi dózisának emelésére és más szerekkel végzett egyidejű kezelésre gyakrabban lehet szükség fekete bőrű betegek esetén. Gyermekek és serdülők Az Edarbi alkalmazása nem javallt 18 éves kor alatti gyermekeknél és serdülőknél. A 6 és 18 év közötti gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan jelenleg rendelkezésre álló információkat a 4.8, 5.1 és 5.2 pontok tartalmazzák, azonban az adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható. Az Edarbi biztonságosságát és hatásosságát 6 év alatti gyermekek esetében még nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Edarbi szájon át alkalmazandó, és étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont).
- Az Edarbi egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes
2 mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m ) (lásd 4.5 és 5.1 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Aktivált renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) Azon betegeknél, akiknél az érfal tónusa és a vesefunkció elsősorban a RAAS aktivitásától függ (pl. pangásos szívelégtelenségben, súlyos vesekárosodásban vagy veseartéria-szűkületben szenvedő betegek), az e rendszert befolyásoló gyógyszerekkel, mint pl. az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) gátlók és az angiotenzin-II-receptor antagonisták, végzett kezeléshez akut hypotonia, azotaemia, oliguria vagy ritkán akut veseelégtelenség társult. Hasonló hatások lehetősége nem zárható ki az Edarbi alkalmazása esetén sem. Súlyos fokú vesekárosodásban, pangásos szívelégtelenségben vagy veseartéria stenosisban szenvedő betegeknél óvatosan kell eljárni, mivel az ilyen betegeknél nincs tapasztalat az Edarbi alkalmazásával (lásd 4.2 és 5.2 pont). A vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás cardiomyopathiában vagy ischaemiás cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctus vagy stroke bekövetkezéséhez vezethet. A RAAS kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hipotónia, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejűleg nem alkalmazhatók diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Vesetranszplantáció Vesetranszplantáción nemrégiben átesett betegek Edarbi-kezelésével kapcsolatosan jelenleg nincs tapasztalat. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén nem vizsgálták az Edarbi alkalmazását, ezért ennél a betegcsoportnál alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2 pont). Hypotonia volumen- és/vagy sóhiányos betegek esetén Kifejezett volumen- és/vagy sóhiányos betegeknél (pl. olyan betegek, akik hánynak vagy hasmenésük van, vagy akik nagy dózisú diuretikumokat szednek) az Edarbi-kezelés megkezdése után szimptómás hypotonia fordulhat elő. A hipovolémiát az Edarbi alkalmazása előtt rendezni kell, vagy a kezelést szoros orvosi felügyelet mellett kell megkezdeni, és megfontolandó a 20 mg-os kezdő dózis alkalmazása. Primer hyperaldosteronismus Primer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak RAAS gátlása révén ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért ezeknél a betegeknél az Edarbi alkalmazása nem javasolt. Hyperkalaemia A RAAS-t befolyásoló más gyógyszerekkel szerzett tapasztalatok alapján az Edarbi egyidejű alkalmazása káliummegtakarító diuretikumokkal, káliumpótló szerekkel, káliumtartalmú sópótló
szerekkel vagy egyéb olyan gyógyszerekkel, amelyek a káliumszintet emelhetik (pl. heparin), hypertoniás betegek esetén a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont). Időseknél, veseelégtelenségben szenvedőknél vagy cukorbetegeknél és/vagy egyéb társbetegségekben szenvedő betegeknél nagyobb a hyperkalaemia kockázata, ami akár végzetes kimenetelű is lehet. A káliumszintet ilyen esetekben megfelelőképpen monitorozni kell. Aorta- és mitralis billentyű stenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia Fokozott óvatosság ajánlott aorta- vagy mitralis billentyű stenosisban vagy hypertrophiás obstructiv cardiomyopathiában (HOCM) szenvedő betegeknél. Intestinalis angiooedema Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az azilzartán-medoxomilkezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek. Terhesség Angiotenzin-II-receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az angiotenzin-II-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihypertensiv kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. A terhesség megállapítását követően az angiotenzin-II-receptor antagonista szedését azonnal le kell állítani és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6 pont). Lítium Egyéb angiotenzin-II-receptor antagonistákhoz hasonlóan, a lítium és az Edarbi kombinációja nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Az Edarbi nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyidejű alkalmazás nem ajánlott Lítium A szérum lítiumszintjének reverzibilis emelkedéséről és toxicitásról számoltak be a lítium és az angiotenzin konvertáló enzim-gátlók egyidejű alkalmazása során. Hasonló hatás jelentkezhet angiotenzin-II-receptor antagonistákkal is. Az azilzartán-medoxomil és a lítium együttes alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok hiánya miatt ez a kombináció nem ajánlott. Amennyiben a kombináció alkalmazása elengedhetetlen, akkor a szérum lítiumszintjének gondos monitorozása ajánlott. Óvatosságot igénylő egyidejű alkalmazás Nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), ideértve a szelektív COX-2 gátlókat, a > 3 g/nap dózisban alkalmazott acetilszalicilsavat, valamint a nem szelektív NSAID-okat Az angiotenzin-II-receptor antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav (> 3 g/nap), és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek) egyidejű alkalmazásakor az antihypertensiv hatás csökkenése fordulhat elő. Továbbá az angiotenzin-II-receptor antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazása a vesefunkció romlásának fokozott kockázatához vezethet, és a szérum káliumszintjének emelkedését okozhatja. Emiatt a terápia megkezdésekor a betegeket megfelelően hidratálni kell és javasolt a vesefunkció monitorozása.
Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótló készítmények, káliumtartalmú sópótlók és egyéb szerek, amelyek emelhetik a káliumszintet A káliummegtakarító diuretikumok, a káliumpótló készítmények vagy a káliumtartalmú sópótló készítmények vagy egyéb gyógyszerek (pl. heparin) egyidejű alkalmazása megemelheti a káliumszintet. A szérum káliumszintjét ilyen esetekben megfelelőképpen monitorozni kell (lásd 4.4 pont). További információk A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotóniát, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Nem számoltak be klinikailag jelentős kölcsönhatásokról azokban a vizsgálatokban, amelyekben az azilzartán-medoxomilt vagy az azilzartánt együttesen adták amlodipinnel, savlekötő szerekkel, klórtalidonnal, digoxinnal, fukonazollal, gliburiddel, ketokonazollal, metforminnal és warfarinnal. Citokróm P450 (CYP) tesztszubsztrátok keverékének alkalmazását követően nem figyeltek meg klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatásokat a koffein (CYP1A2), a tolbutamid (CYP2C9), a dextrometorfán (CYP2D6) vagy a midazolám (CYP3A4) esetében. Az azilzartán-medoxomilt az emésztőtraktusban és/vagy a felszívódás során észterázok gyorsan hidrolizálják aktív azilzartánná (lásd 5.2 pont). In vitro vizsgálatok szerint az észteráz gátláson alapuló kölcsönhatások nem valószínűek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az angiotenzin-II-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4 pont). Az angiotenzin-II-receptor antagonisták alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd a 4.3 és a 4.4 pontokat). Az azilzartán-medoxomil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A terhesség első harmada alatti angiotenzinkonvertáz-enzim gátló expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin-II-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-receptor blokkolóval történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihypertensiv kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. A terhesség megállapítását követően az angiotenzin-II-receptor antagonista szedését azonnal le kell állítani, és amennyiben szükséges, egy másik kezelést kell kezdeni. Az angiotenzin-II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az angiotenzin-II-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt. Azoknál a csecsemőknél, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, gondosan
megfigyelés szükséges a hypotonia kialakulásának észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Szoptatás Mivel nem áll rendelkezésre információ az azilzartán-medoxomil szoptatás alatt történő alkalmazására vonatkozóan, az Edarbi alkalmazása nem javasolt, és egy másik, a szoptatásra vonatkozóan jobban alátámasztott biztonságossági profillal rendelkező kezelés választandó, különösen újszülött vagy koraszülött szoptatása esetén. Termékenység Az azilzartán-medoxomil humán termékenységre gyakorolt hatása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletekben igazolták, hogy az azilzartánnak patkányban nem volt hatása a hím vagy a női termékenységre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az azilzartán-medoxomil nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban figyelembe kell venni, hogy olykor szédülés és fáradtság léphet fel.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összegzése Az Edarbi 20, 40 vagy 80 mg-os dózisainak biztonságosságát klinikai vizsgálatokban értékelték legfeljebb 56 hétig kezelt felnőtt betegeknél. Ezekben a klinikai vizsgálatokban az Edarbi-kezeléshez társuló mellékhatások zömmel enyhék vagy közepesen súlyosak voltak, átlagos előfordulási gyakoriságuk pedig a placebónál megfigyeltekhez hasonlított. A leggyakoribb mellékhatás a szédülés volt. A jelen kezelés mellékhatásainak előfordulási gyakoriságára nem volt hatással a nem, az életkor vagy a rassz. Egy placebokontrollos vizsgálatban az Edarbi 20 mg-os dózisa esetén a 40 és a 80 mg-os dózisokhoz hasonló gyakorisággal jelentettek mellékhatásokat. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban az összesített adatokból (40 és 80 mg-os dózisok) származó mellékhatások kerülnek felsorolásra szervrendszerek szerint, preferált kifejezésekkel. Ezek a következő egyezményes módon, gyakoriság szerint kerülnek osztályozásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 –< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerültek megadásra.
A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó
mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Idegrendszeri betegségek és Gyakori Szédülés tünetek Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Hypotonia Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hasmenés
| tünetek | Nem gyakori | Hányinger |
| A bőr és a bőr alatti szövet | Nem gyakori | Bőrkiütés, viszketés |
| betegségei és tünetei | Ritka | Angiooedema |
| A csont- és izomrendszer, | Nem ismert | Arthralgia |
| valamint a kötőszövet | Nem gyakori | Izomgörcsök |
betegségei és tünetei Általános tünetek, az Nem gyakori Kimerültség alkalmazás helyén fellépő Perifériás oedema reakciók Laboratóriumi és egyéb Gyakori Emelkedett kreatin-foszfokinázszint a vérben vizsgálatok eredményei Nem gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben
A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó
mellékhatások
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Emelkedett húgysavszint a vérben / Hyperurikaemia Kiválasztott mellékhatások leírása Amikor az Edarbi-t klórtalidonnal együtt alkalmazták, akkor az emelkedett kreatinin-vérszint és a hypotonia előfordulási gyakorisága a nem gyakoriról a gyakorira fokozódott. Amikor az Edarbi-t amlodipinnel együtt alkalmazták, a perifériás oedema előfordulási gyakorisága a nem gyakoriról a gyakorira fokozódott, de alacsonyabb volt, mint az önmagában alkalmazott amlodipin esetén. Egyes esetekben intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkoló alkalmazását követően (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Szérum kreatininszintje Randomizált, placebokontrollos, monoterápiával folytatott vizsgálatokban az Edarbi-kezelést követő szérumkreatininszint-emelkedés előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebo esetén megfigyelthez. Az Edarbi együttadása diuretikumokkal, mint pl. a klórtalidonnal, a kreatininszint-emelkedés nagyobb arányú előfordulását eredményezte, és ez a megfigyelés összhangban van az egyéb angiotenzin-II-receptor antagonisták és az angiotenzin konvertáló enzim-gátlók esetén megfigyeltekkel. Az Edarbi diuretikumokkal történő együttadásakor a szérum kreatininszint emelkedése az önállóan alkalmazott gyógyszerekhez képest nagyobb mértékű vérnyomáscsökkenéssel volt kapcsolatban. Ezen szintemelkedések közül számos átmeneti vagy nem progresszív jellegű volt, amíg a vizsgálati alanyok folytatták a kezelést. A kezelés megszakítását követően a kezelés során meg nem szűnő szintemelkedések többsége reverzíbilis volt, oly módon, hogy a kreatininszint a legtöbb vizsgálati alanynál visszatért a kiindulási vagy ahhoz közeli értékekhez. Húgysav Az átlagos szérum-húgysavszint kismértékű emelkedését figyelték meg az Edarbi esetében (10,8 μmol/l) a placebóval összehasonlítva (4,3 μmol/l). Hemoglobin és hematokrit A hemoglobinszint és a hematokritérték kismértékű csökkenését (átlagos csökkenés a hemoglobin esetén kb. 3 g/l és a hematokrit esetén 1 térfogatszázalék volt) figyelték meg a placebokontrollos, monoterápiával folytatott vizsgálatokban. Ezt a hatást a RAAS egyéb gátlói esetén is megfigyelték. Gyermekek és serdülők Az Edarbi klinikai biztonságosságát és hatásosságát értékelő klinikai vizsgálatot végeztek 6 és 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél (lásd 5.1 pont). Az Edarbi összesített biztonságossági profilja gyermekeknél és serdülőknél megegyezett a felnőtteknél ismert biztonságossági profillal. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek Farmakológiai megfontolások alapján a túladagolás legfőbb megjelenési formája valószínűleg a szimptómás hypotonia és a szédülés. Egészséges felnőtt vizsgálati alanyokkal folytatott kontrollos
klinikai vizsgálatokban az azilzartán-medoxomil 7 napig alkalmazott napi egyszeri dózisai 320 mg-ig terjedtek, és jól tolerálhatóak voltak. Kezelés Ha szimptómás hypotonia jelentkezik, szupportív kezelést kell kezdeni és az életjeleket monitorozni kell. Az azilzartán nem távolítható el dialízissel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: A renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin II antagonisták önmagukban, ATC kód: C09CA09. Hatásmechanizmus Az azilzartán-medoxomil egy orálisan hatékony prodrug, amely gyorsan átalakul aktív azilzartánná, amely az AT1-receptorra való kötődés gátlásával szelektíven antagonizálja az angiotenzin-II hatásait a különböző szövetekben (lásd 5.2 pont). Az angiotenzin-II a RAAS elsődleges presszorvegyülete, amelynek hatásai közé a vasoconstrictio, az aldoszteron szintézisének és felszabadulásának serkentése, cardialis stimuláció és a nátrium renalis reabszorpciója tartoznak. Az AT1-receptor gátlása blokkolja az angiotenzin-II-nek a reninszekrécióra gyakorolt negatív feedback-jét, de a plazma reninaktivitásának és a keringő angiotenzin-II szintjének következményes emelkedése nem ellensúlyozza az azilzartán vérnyomáscsökkentő hatását. Essentialis hypertonia Hét, kettős vak, kontrollos vizsgálatban összesen 5941 felnőtt beteget (3672 beteg Edarbi-t, 801 placebót és 1468 beteg pedig összehasonlító aktív szert kapott) értékeltek. Általánosságban a betegek 51%-a férfi volt, 26%-a 65 éves vagy annál idősebb volt (5% ≥ 75 év), 67%-a fehér bőrű és 19%-a fekete bőrű volt. Az Edarbi-t két, 6 hetes, randomizált, kettős vak vizsgálatban hasonlították össze placebóval és aktív komparátorral. A minimális vérszint mellett elvégzett ambuláns vérnyomás monitorozással (ABPM) és klinikai vérnyomásmérésekkel meghatározott 24 órás vérnyomás átlagértékeken alapuló vérnyomáscsökkenés mértékét a placebóval összehasonlítva az alábbi táblázat tartalmazza mindkét vizsgálatra vonatkozóan. Továbbá 80 mg Edarbi a szisztolés vérnyomás (SBP) értékének szignifikánsan nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, mint az olmezartán-medoxomil és a valzartán legnagyobb engedélyezett dózisai.
Placebo Edarbi Edarbi 40 Edarbi OLM-M Valzartán
20 mg mg# 80 mg# 40 mg# 320 mg#
Elsődleges végpont:
24 órás átlag SBP: Legkisebb négyzetes (LS) átlagos eltérés a kiindulási értéktől (BL) a
6. hétre (Hgmm)
1. vizsgálat
BL-től való -1,4 -12,2 * -13,5 * -14,6 *† -12,6 -
eltérés
2. vizsgálat
BL-től való -0,3 - -13,4 * -14,5 *† -12,0 -10,2
eltérés
Placebo Edarbi Edarbi 40 Edarbi OLM-M Valzartán
20 mg mg# 80 mg# 40 mg# 320 mg#
Kulcsfontosságú másodlagos végpont:
Klinikai SBP: LS átlagos eltérés az alapértéktől (BL) a 6. hétre (Hgmm) (LOCF)
1. vizsgálat
BL-től való -2,1 -14,3 * -14,5 * -17,6 * -14,9 -
eltérés
2. vizsgálat
BL-től való -1,8 - -16,4 *† -16,7 *† -13,2 -11,3
eltérés
OLM-M = olmezartán-medoxomil, LS = legkisebb négyzetek módszere, LOCF = hiánypótlás az utolsó mért értékkel (last observation carried forward)
- Szignifikáns különbség a placebóval szemben 0,05 értéknél, lépcsőzetes analízissel értékelve
† Szignifikáns különbség az összehasonlító szerrel/szerekkel szemben 0,05 értéknél, lépcsőzetes analízissel értékelve # A 2. vizsgálatban elért maximális dózis. A dózisokat a 2. héten forszírozva titrálták 20-tól 40 mg és 40-től 80 mg Edarbi dózisig, valamint olmezartán-medoxomil esetén 20-tól 40 mg-ig, illetve valzartán esetén 160-tól 320 mg-ig E két vizsgálatban a klinikailag jelentős és leggyakoribb mellékhatások közé a szédülés, a fejfájás és a dyslipidaemia tartozott. Az Edarbi, az olmezartán-medoxomil és a valzartán esetén a szédülést, 3,0%, 3,3% és 1,8%, a fejfájást 4,8%, 5,5% és 7,6%, a dyslipidaemiát pedig 3,5%, 2,4% és 1,1% előfordulási gyakorisággal figyeltek meg. Mind a valzartánnal, mind a ramiprillel végzett aktív komparátoros vizsgálatokban az Edarbi vérnyomáscsökkentő hatása hosszú távú kezelés során tartósan fennmaradt. Az Edarbi esetén a köhögés előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt (1,2%), mint a ramipril esetén (8,2%). Az azilzartán-medoxomil vérnyomáscsökkentő hatása az adagolás első 2 hetében megjelent, és a
- hétre érte el a maximális hatékonyságot. Az azilzartán-medoxomil vérnyomáscsökkentő hatása a
24 órás adagolási időtartam alatt is fennmaradt. Az SBP és a diasztolés vérnyomás (DBP) placebóra korrigált, mélyponti-csúcskoncentráció arányok kb. 80%-osak vagy magasabbak voltak. Rebound hypertoniát a 6 hónapos Edarbi-kezelés hirtelen történő megszakítását követően sem figyeltek meg. Idős és fiatal betegek között összességében nem figyeltek meg különbségeket a biztonságosság és a hatásosság tekintetében, de egyes idős egyéneknél nem volt kizárható a vérnyomáscsökkentő hatásokkal szemben mutatott nagyobb érzékenység (lásd 4.2 pont). Mint ahogy azt más angiotenzin-II-receptor antagonistáknál és angiotenzin konvertáló enzim-gátlóknál is észlelték, a vérnyomáscsökkentő hatás alacsonyabb volt fekete bőrű betegeknél (rendszerint alacsony reninszintű populáció). Összehasonlítva egyéb, önmagukban alkalmazott vérnyomáscsökkentőkkel, az Edarbi 40 és 80 mg-os dózisainak együttadása egy kalciumcsatorna-blokkolóval (amlodipin) vagy egy tiazid típusú diuretikummal (klórtalidon) további vérnyomáscsökkenést eredményezett. A dózisfüggő mellékhatások, ezek között a szédülés, a hypotensio és a szérum kreatininszintjének emelkedése a diuretikummal történő kombinációs adagolás esetén jóval gyakoribb volt, mint az önmagában alkalmazott Edarbi esetén, míg a hypokalaemia kevésbé volt gyakori az önmagában alkalmazott diuretikummal összehasonlítva. Az Edarbi-nak a mortalitásra, a kardiovaszkuláris morbiditásra és a célszervkárosodásra gyakorolt jótékony hatásai jelenleg nem ismertek.
A cardialis repolarizációra gyakorolt hatás Minden részletre kiterjedő QT/QTc vizsgálatot végeztek egészséges vizsgálati alanyokkal az azilzartán-medoxomil QT/QTc intervallumot megnyújtó potenciáljának értékelésére. Az azilzartán-medoxomil 320 mg-os dózisánál nem volt bizonyíték a QT/QTc intervallum megnyújtására. További információk Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeknél végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotónia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél nem alkalmazhatók. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotónia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. Gyermekek és serdülők Az azilzartán-medoxomil antihipertenzív hatását egy III. fázisú, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték olyan 6 és 18 év közötti gyermekeknél és serdülőknél, akik primer vagy szekunder magas vérnyomásban szenvedtek. A vizsgálat egy 6 hetes, kettős vak, randomizált kezelési fázist (KV fázis) foglalt magában, amelyet 2 hetes, kettős vak, placebokontrollos, megvonási fázis (MV fázis) követett. A KV fázisban a vizsgálati alanyokat (1:1:1:1 arányban) a következő csoportokba randomizálták: 10 mg, 20 mg vagy 40 mg/80 mg azilzartán-medoxomil (a vizsgálati alany testsúlya alapján), ill. lozartán. Mindegyik beteg a 10 mg-os dózissal kezdte meg a vizsgálatot, amelyet 2 hétig kaptak; ezt követően vagy a 10 mg-os dózissal folytatták tovább a vizsgálatot, vagy megemelték a dózisukat 20, 40, ill. 80 mg-ra. Az MV fázisban a vizsgálati alanyokat (1:1 arányban) randomizálták: vagy tovább alkalmazták a korábban elrendelt aktív kezelésüket vagy áttértek placebóra. Ez a vizsgálat egy 44 hetes, nyílt elrendezésű kiterjesztett fázist (NYE fázis) is magában foglalt, amely során a vizsgálati alanyok szükség szerint azilzartán-medoxomilt vagy azilzartán-medoxomilt és egy másik vérnyomáscsökkentő gyógyszert kaptak a célvérnyomás eléréséhez szükséges dózisemelés adagolási rendjében, 10 mg azilzartán-medoxomillel kezdve. A 6 hetes KV fázisban 162 vizsgálati alany kapott azilzartán-medoxomilt. A 2 hetes MV fázisban 77 vizsgálati alanyt kezeltek azilzartán-medoxomillel, és 103 vizsgálati alany kapott placebót. A 44 hetes NYE fázisban 156 vizsgálati alany kapott kizárólag azilzartán-medoxomilt és 41 vizsgálati alany kapott azilzartán-medoxomilt és más vérnyomáscsökkentőt is. A 2 hetes megvonási időszakban a vérnyomás-szabályozó hatás megszűnését figyelték meg a placebocsoportba randomizált vizsgálati alanyoknál, míg azoknál a vizsgálati alanyoknál, akik
továbbra is az azilzartán-medoxomil-kezelésben részesültek, a vérnyomáskontroll- stabil volt. Az ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás átlagos eltérésének különbsége a 6. és a 8. hét között az azilzartán-medoxomillel, illetve a placebóval kezelt betegeknél -5,42 Hgmm (95%-os CI, -7,29 és -3,55 Hgmm között; p < 0,001). Azon vizsgálati alanyok százalékos aránya, akiknél elérték a célvérnyomást (a 90. percentilis alatti értékben meghatározva az életkort, a nemet és a testmagasságot illetően) a 8. héten (a megvonási fázis 2. hetében) jelentősen magasabb volt az azilzartán-medoxomil-kezelés esetében a placebóhoz képest. Azoknál a vizsgálati alanyoknál, akiket azilzartán-medoxomillel kezeltek (az összes dózist összevonva) statisztikailag szignifikánsan nagyobb változást tapasztaltak az ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás a kiinduláskori és a 6. héten mért értékei között a lozartánnal kezelt vizsgálati alanyokhoz képest. Az azilzartán-medoxomil hatása a nyílt elrendezésű fázisban is megmaradt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Szájon át történő adagolás után az azilzartán-medoxomil az emésztőtraktusban és/vagy a felszívódás során gyorsan hidrolizálódik aktív azilzartánná. In vitro vizsgálatok szerint a bélben és a májban történő hidrolízisben a karboximetilén-butenolidáz játszik szerepet. Ezen kívül a plazma észterázok is részt vesznek az azilzartán-medoxomil azilzartánná történő hidrolízisében. Felszívódás Az azilzartán-medoxomil becsült abszolút orális biohasznosulása az azilzartán plazmaszintjei alapján kb. 60%. Az azilzartán-medoxomil szájon át történő alkalmazását követően a plazma csúcskoncentrációk (Cmax) 1,5-3 óra alatt alakulnak ki. A táplálék nem befolyásolja az azilzartán biohasznosulását (lásd 4.2 pont). Eloszlás Az azilzartán megoszlási térfogata kb. 16 l. Az azilzartán nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (> 99%), főként a szérumalbuminhoz. Az azilzartán fehérjekötődése állandó, jóval az ajánlott dózisok feletti dózistartományban elért plazmakoncentrációknál is. Biotranszformáció Az azilzartánnak két fő metabolitja van. A plazmában az M-II-nek nevezett fő metabolit O-dealkilálással képződik, és a minor, M-I-nek nevezett metabolit dekarboxileződéssel képződik. Fő metabolitjának szisztémás expozíciója ember esetén az azilzartánénak kb. 50%-a, míg a minor metabolit esetén ez kevesebb mint 1%. Az M-I és M-II metabolitok nem járulnak hozzá az azilzartán-medoxomil farmakológiai hatásához. Az azilzartán metabolizmusáért felelős legfontosabb enzim a CYP2C9. Elimináció 14 A C-izotóppal jelölt azilzartán-medoxomil orális dózisát követően a radioaktivitás kb. 55%-a volt visszanyerhető a székletből és kb. 42%-a a vizeletből, amelyben az ürített dózis 15%-a volt azilzartán. Az azilzartán eliminációs felezési ideje kb. 11 óra és a renalis clearance-e kb. 2,3 ml/perc. Az azilzartán dinamikus egyensúlyi (steady state) vérszintje 5 napon belül alakul ki, és ismételt napi egyszeri alkalmazás mellett nem alakul ki akkumuláció a plazmában. Linearitás/nem-linearitás Az azilzartán esetén egyszeri vagy ismétlődő adagolást követően az expozíció dózisarányosságát az azilzartán-medoxomil 20-320 mg-os dózistartományában igazolták. Egyes betegcsoportok jellemzői Gyermekek és serdülők Az azilzartán populációs farmakokinetikáját per os azilzartán-medoxomil dózisok alkalmazását követően értékelték 6 és 18 év közötti, magas vérnyomásban szenvedő gyermekeknél egy 10 mg-os, legfeljebb 80 mg-os egyszeri vagy többszöri dózissal, 6 héten keresztül végzett vizsgálatban. Általánosságban, az azilzartán maximális koncentrációjának (Cmax,ss) és expozíciójának (AUCss) dózisarányos növekedését figyelték meg. Az azilzartán expozíciója a testtömegtől függött,
megfigyelték, hogy általánosságban véve magasabb volt a legfeljebb 50 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, mint az 50 kg-nál nagyobb testtömegű betegeknél. Az azilzartán-expozíció hasonló volt a gyermekek és a felnőttek között allometrikus skála alkalmazása esetén. Idősek Az azilzartán farmakokinetikája nem különbözik jelentősen a fiatal (életkor szélsőértékei: 18-45 év) és az idős (életkor szélsőértékei: 65-85 év) betegek esetén. Vesekárosodás Az azilzartán teljes expozíciója (AUC) enyhe, közepesen súlyos és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az előbbi sorrendben +30%-kal, +25%-kal és +95%-kal nőtt. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízisben részesülő betegeknél nem volt megfigyelhető emelkedés (+5%). Ugyanakkor nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A hemodialízis nem távolítja el az azilzartánt a szisztémás keringésből. Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh A) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél az Edarbi 5 napig tartó adagolása az azilzartán-expozíció kismértékű növekedését eredményezte (az AUC 1,3-1,6-szoros növekedése [lásd 4.2 pont]). Az Edarbi alkalmazását nem vizsgálták súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem Az azilzartán farmakokinetikája férfiak és nők esetén nem különbözik számottevően. Nincs szükség az adagolás nemhez igazított módosítására. Rassz Az azilzartán farmakokinetikája nem különbözik számottevően a fekete és a fehér bőrű populációk esetén. Nincs szükség az adagolás rasszhoz igazított módosítására.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Preklinikai biztonságossági vizsgálatokban az azilzartán-medoxomil és az M-II, a fő emberi metabolit esetén vizsgálták az ismételt adagolású dózistoxicitást, reprodukciós toxicitást, mutagenitást és karcinogenitást. Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban a klinikai terápiás tartománnyal összevethető dózisoknak megfelelő expozíció csökkent vörösvértest paramétereket, veseelváltozásokat és renalis hemodinamikai változásokat okozott, valamint normotenzív állatoknál növelte a szérum káliumszintjét. E hatásoknak, amelyek szájon keresztüli sópótlással kivédhetőek voltak, nincs a magas vérnyomás kezelésében klinikai jelentősége. Patkánynál és kutyáknál a fokozott plazma reninaktivitást és a renalis juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját/hyperplasiáját figyelték meg. Ezek az elváltozások, amelyek az angiotenzinkonvertáz-gátlók és egyéb angiotenzin-II-receptor antagonisták csoportspecifikus hatásai is, úgy tűnik, nem bírnak klinikai jelentőséggel. Az azilzartán és az M-II átjut a placentán és vemhes patkánynál kimutatták a magzatokból, valamint szoptatás során kiválasztódnak az anyaállatok tejébe is. A reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem találtak hatásokat a hím- és női termékenységre. Teratogén hatásra nincs bizonyíték, de állatkísérletekben kimutattak bizonyos, az utódok születést követő fejlődésére gyakorolt kockázatot, mint amilyen az alacsonyabb testsúly, a testi fejlődés enyhén késleltetett volta (késleltetett metszőfog-előtörés, fülkagyló elkülönülés és szemnyitás), valamint a magasabb mortalitás. Az azilzartán és az M-II az in vitro vizsgálatokban nem mutatta nyomát mutagenitásnak és a megfelelő klasztogenicitási aktivitásnak, valamint patkánynál és egérnél nem találtak karcinogenitásra utaló bizonyítékot sem.
Fiatal állatokon végzett vizsgálatok Fiatal (2 vagy 3 hetes) patkányokon, legfeljebb 3 hónap időtartamú, az azilzartán-medoxomillel önmagában vagy M-II-vel kombinálva végzett orális toxicitási vizsgálatok arra az eredményre jutottak, hogy a fiatal patkányok érzékenyebbek lehetnek az angiotenzinnel összefüggésben a megváltozott vesemorfológia és vesefunkció kialakulására, amennyiben az expozíció 2 héttel a születést követően következik be, mert ez az időszak a vese és a hozzá kapcsolódó szervek növekedésének és érésének ideje. Az emberi vese és a hozzá kapcsolódó szervek növekedési és érési stádiuma legfeljebb 2 éves korig tart.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
mannit (E 421) fumársav (E 297) nátrium-hidroxid hidroxipropilcellullóz (E 463) kroszkarmellóz-nátrium mikrokristályos cellulóz (E 460) magnézium-sztearát (E 572)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium buborékcsomagolásban. Kiszerelés: 14, 28, 56 vagy 98 tabletta, illetve Integrált páramegkötőt tartalmazó alumínium buborékcsomagolásban. Kiszerelés: 14, 28, 30, 56, 90 vagy 98 tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Pharma A/S Delta Park 45 2665 Vallensbaek Strand Dánia medinfoEMEA@takeda.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/11/734/001 14 tabletta EU/1/11/734/002 28 tabletta EU/1/11/734/012 30 tabletta EU/1/11/734/003 56 tabletta EU/1/11/734/013 90 tabletta EU/1/11/734/004 98 tabletta EU/1/11/734/005 14 tabletta EU/1/11/734/006 28 tabletta EU/1/11/734/014 30 tabletta EU/1/11/734/007 56 tabletta EU/1/11/734/015 90 tabletta EU/1/11/734/008 98 tabletta EU/1/11/734/016 14 tabletta EU/1/11/734/009 28 tabletta EU/1/11/734/017 30 tabletta EU/1/11/734/010 56 tabletta EU/1/11/734/018 90 tabletta EU/1/11/734/011 98 tabletta EU/1/11/734/019 14 tabletta EU/1/11/734/020 28 tabletta EU/1/11/734/021 56 tabletta EU/1/11/734/022 98 tabletta EU/1/11/734/023 14 tabletta EU/1/11/734/024 28 tabletta EU/1/11/734/025 56 tabletta EU/1/11/734/026 98 tabletta EU/1/11/734/027 14 tabletta EU/1/11/734/028 28 tabletta EU/1/11/734/029 56 tabletta EU/1/11/734/030 98 tabletta
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. december 07. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. november 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.