Edurant 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

EDURANT25mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

25mg rilpivirinnek megfelelő rilpivirin-hidrokloridot tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 56mg laktóz-monohidrátot tartalmazfilmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta Fehér vagy törtfehér, filmbevonatú, kerek, mindkét oldalán domború, 6,4mm átmérőjű, egyik oldalán „TMC”, másik oldalán „25”jelzéssel ellátott filmtabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az EDURANT más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinálva a humán immundeficiencia vírus 1- (HIV–1) fertőzés kezelésére javallott azoknál a felnőtt, és legalább 25kg testtömegű serdülő-és gyermekkorú betegek számára, akiknél a nem nukleozid reverz transzkriptázgátlók (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) gyógyszercsoportba tartozó szerekkel szembeni rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk jelenléte nem ismert, és akiknek a vírusterhelése ≤100000HIV-1RNSkópia/ml (lásd4.4 és5.1).

Agenotípusosrezisztencia vizsgálatnak kell irányítaniaaz EDURANT használatát(lásd 4.4és 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania.

Adagolás

AzEDURANTajánlott dózisa felnőtt, és legalább 25kg testtömegű serdülő-és gyermekkorú betegeknek egy25mg-os tabletta,naponta egyszer bevéve. AzEDURANT-ot étkezés közben kell bevenni(lásd 5.2pont).

Diszpergálódó tabletta Az EDURANT a legalább 14kg, de kevesebb mint 25kg testtömegű, 2éves, illetve idősebb, de 18évesnél fiatalabb gyermekek, illetve serdülők számára2,5mg-os diszpergálódó tabletta formájában is elérhető.Az EDURANT ajánlott dózisátezeknél a gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél a testtömeg alapján kell kiszámítani. Az 1×25mg-os filmtabletta és a 10×2,5mg-os diszpergálódó tabletta biohasznosulásában különbséget figyeltek meg, ezért egymással nemfelcserélhetőek.

A dózismódosítása Olyan betegeknél, akiket rifabutinnal kezelnek egyidejűleg, az EDURANT dózisát naponta egyszer 50mg-ra (két darab 25mg-os tabletta) kell emelni. Arifabutin együttes alkalmazásának befejezésekor az EDURANT dózisát naponta egyszer 25mg-ra kell csökkenteni (lásd 4.5pont).

Kihagyott dózis Ha a beteg elmulaszt bevenni egy EDURANTdózist, akkora szokásos bevétel időpontját követő 12órán belül a betegnek a lehető leghamarabb,étkezés közben be kell vennie a gyógyszert, majd folytatnia szokásos adagolási rendet. Ha a beteg elmulaszt bevenni egy EDURANTdózist, akkora szokásos bevételiidőpontutántöbb mint 12órávala beteg már ne vegye be az elmulasztott dózist, hanemfolytassa a szokásos adagolási rendet.

Ha a beteg a gyógyszerbevételét követő 4órán belül hány, egy másik EDURANTtablettát kell bevennie étkezésközben. Ha a beteg a gyógyszer bevétele után több mint 4órával hány, akkor a következő szokásos dózisig nem szükséges bevennie egy másik EDURANTdózist.

Különlegesbetegcsoportok

Idősek AzEDURANTalkalmazásával kapcsolatban>65éves betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre.Az EDURANT-dózismódosítása nem szükséges idős betegeknél(lásd5.2pont). AzEDURANT-otebben a betegcsoportbanóvatosan kell alkalmazni.

Vesekárosodás Az EDURANT-ot elsősorban normálisveseműködésű betegeknél vizsgálták. Enyhevagy közepesen súlyosfokúvesekárosodásban szenvedőbetegeknél a rilpivirin-dózis módosítása nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásbanvagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirint óvatosan kell alkalmazni. Súlyosfokú vesekárosodásbanvagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirin és egy erős CYP3A4-inhibitor (pl. ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített HIV proteáz inhibitor) kombináció csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 5.2pont).

A rilpivirin-kezelés azátlagos szérum kreatininszint korai,kisfokú emelkedését eredményezte, ami az idő múlásával stabil maradt, és nem tartották klinikailag jelentősnek (lásd 4.8pont).

Májkárosodás Az EDURANT alkalmazásával kapcsolatban az enyhe vagy közepesen súlyosfokú (Child-PughA vagy Bstádium) májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. AzEDURANT-dózismódosítása nem szükséges enyhe vagy közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegeknél.AzEDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. AzEDURANT-otsúlyos fokú májkárosodásban (Child-PughCstádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Következésképpen az EDURANTsúlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekneknem ajánlott (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők Az EDURANT biztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb vagy 14kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták.Nincs rendelkezésre álló adat.

Terhesség Terhesség alatt a rilpivirin alacsonyabb expozícióit figyelték meg, ezért a vírusterhelést szigorúan monitorozni kell. Alternatívaként megfontolható más antiretroivirális terápiás rendre (ART) történő áttérés (lásd 4.4, 4.6, 5.1 és 5.2pont).

Az alkalmazás módja

AzEDURANT-ot naponta egyszer, szájon át, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2pont). Ajánlott a filmtablettát egészben, vízzel lenyelni, szétrágni vagy összetörni nem szabad.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

AzEDURANTnem adható együtt az alább felsorolt gyógyszerekkel, mivel a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése fordulhat elő(a CYP3A enzim indukciója vagy a gyomor-pH emelkedésemiatt), ami azEDURANTterápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.5pont):

-	antikonvulzív szerek: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin,
-	antimycobacterialis szerek: rifampicin, rifapentin,
-	protonpumpagátlók,mint az omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol,
-	a szisztémás glükokortikod dexametazon, kivéve azegyszeri dózissal végzett kezelést
-	közönségesorbáncfű (Hypericum perforatum).
4.4	Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Virológiai sikertelenség és a rezisztencia kialakulása

AzEDURANT-otnem vizsgálták bármely más,antiretrovirális-kezelésrekorábban virológiai sikertelenséggel válaszolóbetegnél. A rilpivirin rezisztenciával kapcsolatba hozható mutációk 5.1pontban bemutatott listájának kell irányítania azEDURANT használatáta kezelésben korábban nem részesült (terápianaív)populációban.

A 96hetes, felnőttekkel végzettIII.fázisú,TMC278-C209 (ECHO) ésTMC278-C215 (THRIVE) vizsgálatok összesített hatásossági elemzésében a rilpivirinnelkezelt, avizsgálat megkezdésekor >100000HIV-1RNSkópia/ml vírusterhelésű betegeknél a virológiai sikertelenség kockázata magasabb volt (18,2% rilpivirin vs7,9% efavirenz) mint a vizsgálat megkezdésekor ≤100000HIV-1RNSkópia/ml vírusterhelésű betegeknél (5,7% rilpivirin vs3,6% efavirenz). Ezekben a vizsgálatokban a virológiai sikertelenség magasabb kockázatát figyelték meg a rilpivirin vizsgálati karbetegeinél az első 48héten(lásd 5.1pont).A vizsgálat megkezdésekor >100000HIV-1RNSkópia/ml vírusterhelésű betegek, akiknélvirológiai sikertelenség lépett fel, a kezelésből eredőrezisztencia magasabb arányát mutatták, mint a nemnukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) csoportban.A lamivudin/emtricitabin kezeléssel összefüggő rezisztencia több olyan betegnél fejlődött ki,akiknél a rilpivirineredményezett virológiai sikertelenséget, mint azolyan betegeknél, akiknélaz efavirenz jártvirológiai sikertelenséggel(lásd 5.1pont).

A TMC278-C213vizsgálatban a serdülőkre és gyermekekre vonatkozó megállapítások általánosságban összhangban voltak ezekkel az adatokkal. A TMC278HTX2002 vizsgálatban nem figyeltek meg virológiai sikertelenséget(a részleteket lásd5.1pont).

Csakolyan betegeketszabad rilpivirinnel kezelni, akiknél valószínűsíthető a jó adherencia az antiretrovirális terápiához, mivel a szuboptimális adherencia rezisztencia kialakulásához és a későbbi kezelési lehetőségek elvesztéséhez vezethet.

Mint más antiretrovirális gyógyszerekesetén, a rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania a rilpivirin használatát(lásd 5.1pont).

Szív és érrendszer

A rilpivirin terápiás dózisokat meghaladó dózisainak (75mg,illetve 300mg naponta egyszer)adásaaz elektrokardiogram (EKG) QTc-távolságának megnyúlásával járt (lásd4.5, 4.8 és 5.2pont). Az EDURANTajánlott,napi egyszeri 25mg-os dózisának nincsklinikailag jelentős hatásaa QTc-re.Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni,ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről tudott, hogy a Torsade de pointeskockázatával járnak.

Immunreaktivációs szindróma

HIV-fertőzött, súlyosan immunhiányos betegeknél a CART megkezdésekor gyulladásos reakció alakulhat ki a tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben,és ez súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Idevágó példák a cytomegalovirus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveciokozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, és szükség esetén kezelésüket el kell kezdeni.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8pont).

Terhesség Terhesség alatt azEDURANT-ot csak akkor szabad alkalmazni, ha apotenciális előny meghaladja a potenciális kockázatot. Amikorterhesség alatt naponta egyszer 25mg rilpivirint szedtek, a rilpivirin alacsonyabb expozícióit figyelték meg.AIII.fázisúvizsgálatokban az alacsonyabb rilpivirin-expozíció, amihasonló a terhesség idején tapasztalthoz,a virológiai sikertelenség megnövekedett kockázatával társult, ezért a vírusterheléstszigorúan monitorozni kell(lásd 4.6, 5.1 és 5.2pont).Alternatívaként megfontolható más antiretrovirális terápiás rendre történő áttérés.

Fontos információ az EDURANT egyes összetevőiről

Az EDURANTlaktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A rilpivirin-expozíciót befolyásoló gyógyszerek

A rilpivirintelsődlegesena citokróm P450(CYP)3A metabolizálja. Azok agyógyszerek,amelyek indukálják vagy gátolják a CYP3A működését,ilyen módonbefolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2pont). A rilpivirinés a CYP3A-t indukálógyógyszerekegyüttadásakor arilpivirin plazmakoncentrációcsökkenését figyelték meg, amely csökkenthetia rilpivirinterápiás hatását. Arilpivirinés CYP3A-tgátló gyógyszerek együttadásakor arilpivirin plazmakoncentráció emelkedését figyelték meg. Arilpivirinés gyomor-pH-tnövelő gyógyszerekegyüttadása,csökkentrilpivirin plazmakoncentrációt eredményezhet, amely potenciálisancsökkenthetiazEDURANTterápiás hatását.

Gyógyszerek, melyeket a rilpivirin alkalmazása befolyásol

Nem valószínű, hogy a rilpivirinaz ajánlott dózisbanalkalmazvaklinikailag jelentős hatássallennea CYP által metabolizáltgyógyszerekexpozíciójára. A rilpivirin in vitrogátolja a P-glikoproteint (IC50értéke: 9,2μM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin nem befolyásolta jelentősen adigoxin farmakokinetikáját. Azonban teljesen kizárni nem lehet, hogy a rilpivirin növelheti azon gyógyszerek expozícióját, amelyeketa P-glipkoprotein szállít, amelyek érzékenyek a bélrendszeri P-glikoproteingátlására, mint például a dabigatrán-etexilát.

A rilpivirin a MATE-2K transzporter in vitroinhibitora, IC50–értéke <2,7nM. Ennek a felfedezésnek aklinikai jelentőségejelenleg nem ismert.

A kiválasztott antiretrovirális szerekkel és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és elméleti interakciók az 1.táblázatban kerültek felsorolásra.

Interakciós táblázat Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A rilpivirin és az együttadott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat az 1.táblázat tartalmazza (növekedés „↑”, csökkenés „↓”, nincs változás „↔”, nem értelmezhető „NA”, konfidencia intervallum „CI”).

1.táblázat: INTERAKCIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK

Gyógyszerek terápiás csoport Interakció Az együttadásra vonatkozó

szerint Mértani átlag változása (%) ajánlások

FERTŐZÉS ELLENI GYÓGYSZEREK

Antiretrovirális szerek

HIV Nukleozid/Nukleotid reverz transzkiptáz gátlók (NRTI-k) # Didanozin* didanozin AUC ↑ 12% Nincs szükség dózismódosításra.A 400mg naponta egyszer didanozin CminNA didanozint legalább két órával előbb didanozin Cmax↔ vagy négy órával későbbkell rilpivirin AUC ↔ alkalmazni, mint a rilpivirint. rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔ # Tenofovir-dizoproxil* tenofovir AUC ↑ 23% Nincs szükség dózismódosításra. 245mg naponta egyszer tenofovir Cmin↑ 24% tenofovir Cmax↑ 19% rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔ Egyéb NRTI-k Nem vizsgálták.Nem várható Nincs szükség dózismódosításra. (abakavir, emtricitabin, klinikailag jelentős gyógyszer lamivudin, sztavudin és interakció. zidovudin) HIV Nem nukleozid reverz transzkiptáz gátlók (NNRTI-k) NNRTI-k Nem vizsgálták. Arilpivirinegyüttadása egyéb (delavirdin, efavirenz, etravirin, NNRTI-kel nem ajánlott. nevirapin) HIVPI-k alacsony dózisú ritonavirral együtt # Darunavir/ritonavir* darunavir AUC ↔ Arilpivirinegyidejű alkalmazása 800/100mg naponta egyszer darunavir Cmin↓ 11% ritonavir-hatásfokozott PI-kela

darunavir Cmax↔	rilpivirin plazmakoncentrációjának
rilpivirin AUC ↑ 130%	emelkedését okozhatja, azonban
rilpivirin Cmin↑ 178%	nincs szükség dózismódosításra.

rilpivirin Cmax↑ 79%

(CYP3A enzimek gátlása) Lopinavir/ritonavir lopinavir AUC ↔ # (lágy gélkapszula)* lopinavir Cmin↓ 11% 400/100mg naponta kétszer lopinavir Cmax↔ rilpivirin AUC ↑ 52% rilpivirin Cmin↑ 74% rilpivirin Cmax↑ 29%

(CYP3A enzimek gátlása) Egyéb hatásfokozott PI-k Nem vizsgálták. (atazanavir/ritonavir, fozamprenavir/ritonavir, szakvinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) HIVPI-k s –alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül Nemhatásfokozott PI-k Nem vizsgálták. A rilpivirin Nincs szükség dózismódosításra. (atazanavir, fozamprenavir, megnövekedett expozíciója indinavir, nelfinavir) várható.

(CYP3A enzimek gátlása)

CCR5 antagonisták Maravirok Nem vizsgálták.Nem várható Nincs szükség dózismódosításra. klinikailag jelentős gyógyszer interakció. HIV Integráz lánctranszfer gátlók Raltegravir* raltegravir AUC ↑ 9% Nincs szükség dózismódosításra. raltegravir Cmin↑ 27% raltegravir Cmax ↑ 10% rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔

Egyéb antivirális szerek

Ribavirin Nem vizsgálták. Nem várható Nincs szükség dózismódosításra. klinikailag jelentős gyógyszer interakció. Szimeprevir* szimeprevir AUC ↔ Nincs szükség dózismódosításra. szimeprevir Cmin↔ szimeprevir Cmax ↑ 10% rilpivirinAUC ↔ rilpivirinCmin↑ 25% rilpivirin Cmax ↔

EGYÉB SZEREK

ANTIKONVULZÍVOK

Karbamazepin	Nem vizsgálták. A rilpivirin	A rilpivirint tilos kombinációban
Oxkarbazepin	plazmakoncentrációjának jelentős	alkalmazni ezekkel az
Fenobarbitál	csökkenése várható.	antikonvulzivumokkal, mivel

Fenitoin együttadásuk a rilpivirin terápiás (CYP3A enzimek indukciója) hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3pont).

AZOL-TÍPUSÚ ANTIFUNGÁLIS SZEREK

# Ketokonazol* ketokonazol AUC ↓ 24% Az ajánlott napi egyszeri 25mg-os 400mg naponta egyszer ketokonazol Cmin↓ 66% dózisnál nincs szükség ketokonazol Cmax↔ dózismódosításra, ha a rilpivirint ketokonazollal adják együtt. (CYP3A indukció a vizsgálatban alkalmazott magas rilpivirin dózis következtében)

rilpivirin AUC ↑ 49% rilpivirin Cmin↑ 76% rilpivirin Cmax↑ 30%

(CYP3A enzimek gátlása) Flukonazol Nem vizsgálták. Az EDURANT Nincs szükség dózismódosításra.

Itrakonazol	egyidejű alkalmazása azol-típusú
Pozakonazol	antifungálás szerekkel a rilpivirin
Vorikonazol	plazmakoncentrációjának

emelkedését okozhatja.

(CYP3A enzimek gátlása)

ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK

Rifabutin* rifabutin AUC A rilpivirin és rifabutin együttes † 300mg naponta egyszer rifabutin Cmin↔ alkalmazásának ideje alatt a

rifabutin Cmax↔	rilpivirin dózisát naponta egyszer
25-O-dezacetil-rifabutin AUC ↔	25mg-ról naponta egyszer 50mg-ra
25-O-dezacetil-rifabutin Cmin↔	kell emelni. A rifabutin együttes
25-O-dezacetil-rifabutin Cmax↔	alkalmazásának befejezésekor a

rilpivirin dózisát naponta egyszer 300mg naponta egyszer rilpivirin AUC ↓ 42% 25mg-ra kell csökkenteni. (+25mg rilpivirin naponta rilpivirin Cmin↓ 48% egyszer) rilpivirin Cmax ↓ 31%

300mg naponta egyszer	rilpivirin AUC ↑ 16%*
(+50mg rilpivirin naponta	rilpivirin Cmin↔*
egyszer)	rilpivirin Cmax ↑ 43%*

naponta egyszer önmagában

adott 25mg rilpivirinhez képest

(CYP3A enzimek indukciója)

# Rifampicin* rifampicin AUC ↔ A rilpivirint tilos kombinációban 600mg naponta egyszer rifampicin CminNA alkalmazni rifampicinnel, mivel

rifampicin Cmax↔	együttadásuk a rilpivirin terápiás
25-dezacetil-rifampicin AUC ↓	hatásának elvesztését
9%	eredményezheti (lásd 4.3pont).

25-dezacetil-rifampicin CminNA 25-dezacetil-rifampicin Cmax↔ rilpivirin AUC ↓ 80% rilpivirin Cmin↓ 89% rilpivirin Cmax↓ 69%

(CYP3A enzimek indukciója) Rifapentin Nem vizsgálták. A rilpivirin A rilpivirint tilos kombinációban plazmakoncentrációjának jelentős alkalmazni rifapentinnel, mivel csökkenése várható. együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését (CYP3A enzimek indukciója) eredményezheti (lásd 4.3pont).

MAKROLID ANTIBIOTIKUMOK

Klaritromicin Nem vizsgálták. A rilpivirin Amennyiben lehetséges, Eritromicin megnövekedett expozíciója alternatívák, pl. azitromicin adása várható. megfontolandó.

(CYP3A enzimek gátlása)

GLÜKOKORTIKOIDOK

Dexametazon (szisztémás,	Nem vizsgálták. A rilpivirin	A rilpivirint nem szabad
kivéve az egyszeri dózis	plazmakoncentrációjának	kombinációban alkalmazni
használata)	dózisfüggő csökkenése várható.	szisztémás dexametazonnal (kivéve

az egyszeri dózis), mivel (CYP3A enzimek indukciója) együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3pont). Mérlegelni kell az alternatívákat, főként hosszan tartó alkalmazáskor.

PROTONPUMPAGÁTLÓK

# Omeprazol* omeprazol AUC ↓ 14% A rilpivirint tilos kombinációban 20mg naponta egyszer omeprazol CminNA alkalmazni protonpumpagátlókkal,

omeprazol Cmax↓ 14%	mivel együttadásuk a rilpivirin
rilpivirin AUC ↓ 40%	terápiás hatásának elvesztését
rilpivirin Cmin↓ 33%	eredményezheti (lásd 4.3pont).

rilpivirin Cmax↓ 40%

(csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt)

Lanzoprazol	Nem vizsgálták. A rilpivirin
Rabeprazol	plazmakoncentrációjának jelentős
Pantoprazol	csökkenése várható.

Ezomeprazol (csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt)

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Famotidin*	rilpivirin AUC ↓ 9%	A rilpivirin és a H2-receptor
40mg egyszeri dózisbevéve	rilpivirin CminNA	antagonisták kombinációját
12órával korábban, mint a	rilpivirin Cmax↔	különösen óvatosan kell alkalmazni.

rilpivirin Csak napi egyszeri dózisban adható #

Famotidin*	rilpivirin AUC ↓ 76%	H2-receptor antagonistákat szabad
40mg egyszeri dózisbevéve	rilpivirin CminNA	alkalmazni. Szigorú adagolási rend
2órával korábban, mint a	rilpivirin Cmax↓ 85%	szükséges, a H2-receptor

rilpivirin antagonisták legalább 12órával (csökkent felszívódás a korábban vagy legalább 4órával gyomor-pH emelkedése miatt) később vehetők be, mint a rilpivirin. #

Famotidin*	rilpivirin AUC ↑ 13%
40mg egyszeri dózisbevéve	rilpivirin CminNA
4órával később, mint a	rilpivirin Cmax↑ 21%

rilpivirin Cimetidin Nem vizsgálták. Nizatidin Ranitidin (csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt)

ANTACIDUMOK

Antacidumok (pl. alumínium-	Nem vizsgálták. A rilpivirin	A rilpivirin és az antacidumok
vagy magnézium-hidroxid,	plazmakoncentrációjának jelentős	kombinációját különösen óvatosan
kalcium-karbonát)	csökkenése várható.	kell alkalmazni. Antacidumokat

legalább 2órával korábban vagy (csökkent felszívódás a legalább 4órával később szabad gyomor-pH emelkedése miatt) bevenni, mint a rilpivirint.

NARKOTIKUS ANALGETIKUMOK

Metadon*	R(-)metadon AUC ↓ 16%	Nincs szükség dózismódosításra ha
60-100mg naponta egyszer	R(-)metadon Cmin↓ 22%	rilpivirint és metadont kezdenek
személyre szabott dózisban	R(-) metadon Cmax↓ 14%	együtt adni. Azonban ajánlott a

rilpivirin AUC ↔*	klinikai monitorozás, mivel néhány
rilpivirin Cmin↔*	betegnél a metadon fenntartó terápia
rilpivirin Cmax↔*	módosítására lehet szükség.

korábbi kontroll adatok alapján

ANTIARITMIÁS SZEREK

Digoxin digoxin AUC ↔ Nincs szükség dózismódosításra. digoxin CminNA digoxin Cmax↔

ANTIKOAGULÁNSOK

Dabigatrán-etexilát Nem vizsgálták. A dabigatrán A rilpivirin és a dabigatrán-etexilát plazmakoncentráció kombinációját óvatosan kell emelkedésének kockázata nem alkalmazni. zárható ki.

(bélrendszeri P-gp gátlása)

ANTIDIABETIKUMOK

Metformin* metformin AUC ↔ Nincs szükség dózismódosításra. 850mg egyszeri dózis metformin CminNA metformin Cmax↔

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönségesorbáncfű Nem vizsgálták. A rilpivirin A rilpivirint tilos kombinációban (Hypericum perforatum) plazmakoncentrációjának jelentős alkalmazni közönségesorbáncfűvel, csökkenése várható. mivel együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését (CYP3A enzimek indukciója) eredményezheti (lásd 4.3pont).

ANALGETIKUMOK

# Paracetamol* paracetamol AUC ↔ Nincs szükség dózismódosításra. 500mg egyszeri dózis paracetamol CminNA paracetamol Cmax↔ rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin↑ 26% rilpivirin Cmax ↔

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinilösztradiol* etinilösztradiol AUC ↔ Nincs szükség dózismódosításra.

0,035mg naponta egyszer	etinilösztradiol Cmin↔
Noretindron*	etinilösztradiol Cmax↑ 17%
1mg naponta egyszer	noretindron AUC ↔

noretindron Cmin↔ noretindron Cmax rilpivirin AUC ↔* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↔*

korábbi kontroll adatok alapján

HMGCO-A REDUKTÁZGÁTLÓK

# Atorvasztatin* atorvasztatin AUC ↔ Nincs szükség dózismódosításra. 40mg naponta egyszer atorvasztatin Cmin↓ 15% atorvasztatin Cmax↑ 35% rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↓ 9%

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)

# Szildenafil* szildenafil AUC ↔ Nincs szükség dózismódosításra. 50mg egyszeri dózis szildenafil CminNA szildenafil Cmax↔ rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔ Vardenafil Nem vizsgálták. Nincs szükség dózismódosításra. Tadalafil

A rilpivirin és a gyógyszer közötti gyógyszerkölcsönhatást klinikai vizsgálatban értékelték. Minden más, feltüntetett

gyógyszerkölcsönhatás csak előrejelzés. # Ebben a gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban az együttesen alkalmazott gyógyszerre maximálisan kifejtett hatás értékelése érdekében a rilpivirint az ajánlott dózisnál nagyobb dózisban adták. Az adagolásra vonatkozó ajánlások a rilpivirin napi egyszeri 25mg-os, ajánlott dózisára vonatkoznak. † Ezt a gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot a rilpivirin ajánlott dózisánál magasabb dózissal végezték.

QT-megnyúlást okozógyógyszerek

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a rilpivirin és az EKGQTc-távolság megnyúlásával járógyógyszerek közötti farmakodinámiás kölcsönhatásoklehetőségéről. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban a rilpivirin terápiás dózist meghaladó dózisainak (75mg naponta egyszer,illetve300mg naponta egyszer) adásaaz elektrokardiogram QTc-távolságának megnyúlásával járt(lásd 5.1pont).Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkeladják együtt, amelyekről tudott, hogy aTorsade de pointeskockázatával járnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhes nőkre vonatkozó,mérsékeltmennyiségű (300és1000 közötti terhességi kimenetel) adat nem mutatmalformációs hatástvagy foetalis illetve neonatalistoxicitást a rilpivirinnel kapcsolatban. (lásd 4.4, 5.1, és 5.2pont).Terhesség alatt a rilpivirin alacsonyabb expozícióit figyelték meg, ezért a vírusterhelést szigorúan monitorozni kell.

Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást(lásd 5.3pont).

Szükség esetén arilpivirinterhesség alattialkalmazása megfontolható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy arilpivirinkiválasztódik-e ahumánanyatejbe. Arilpivirin kiválasztódik a patkány anyatejébe. Arilpivirin-kezelésben részesülő anyákat fel kell világosítani arról, hogya szoptatott csecsemőnél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt ne szoptassanak.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Nincsenek humán adatok arilpivirintermékenységre kifejtett hatására vonatkozóan.Állatkísérletek során nem találtak a termékenységre kifejtett klinikailag jelentős hatásokat(lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

AzEDURANTnem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.Ugyanakkor néhány,EDURANT-otszedő betegnél fáradtságot, szédüléstés aluszékonyságotjelentettek, amelyre figyelemmel kell lenni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek megítélésekor.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai fejlesztési program alatt (1368beteg a TMC278-C209 (ECHO) és TMC278-C215 (THRIVE) III.fázisú, kontrollos vizsgálatokban) avizsgálatialanyok55,7%-a tapasztalt legalább egy, gyógyszer okozta mellékhatást (lásd 5.1pont). A leggyakrabban jelentett (≥2%), legalább közepes intenzitású, gyógyszer okozta mellékhatás a depresszió (4,1%), a fejfájás (3,5%), az insomnia (3,5%), a bőrkiütés (2,3%) és a hasi fájdalom (2,0%)volt. A leggyakoribb, súlyos, kezeléssel összefüggő, gyógyszer okozta mellékhatásokat 7, rilpivirint kapó betegnél jelentették (1%). Az expozíció időtartamának medián értéke arilpivirin,illetve efavirenz vizsgálati karon 104,3hét,illetve 104,1hét volt.A gyógyszerokozta mellékhatások többségea kezelés első 48hetében jelentkezett.

Az EDURANT-tal kezelt betegeknél jelentett, gyógyszer okozta mellékhatásoknak tartott, a kezelésből eredő, kiválasztott klinikai laboratóriumi eltérések (3.fokozatúvagy 4.fokozatú) a következők voltak: emelkedett pancreas amiláz (3,8%), emelkedett GOT (2,3%), emelkedett GPT (1,6%), emelkedett LDL-koleszterin (éhomi, 1,5%), csökkent fehérvérsejtszám (1,2%), emelkedett lipáz (0,9%), emelkedett bilirubin (0,7%), emelkedett triglyceridek (éhomi, 0,6%), csökkent haemoglobin (0,1%), csökkent thrombocytaszám (0,1%), valamint emelkedett összkoleszterin (éhomi, 0,1%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Arilpivirinnelkezelt felnőtt betegeknélészlelt gyógyszermellékhatásokata 2.táblázatfoglalja össze. A gyógyszermellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10) és nem gyakori(≥1/1000-<1/100).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2.táblázat: Antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült (terápianaív) HIV-1 fertőzött felnőtt

betegek rilpivirin-kezelése során jelentett gyógyszermellékhatások

(III.fázisúECHO-és THRIVE-vizsgálatok 96.heti analíziséből származó összesített adatok) n=686

Szervrendszer Gyakorisági kategória Gyógyszermellékhatások

(rilpivirin+BR)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri gyakori csökkent fehérvérsejtszám betegségek és tünetek csökkent haemoglobin csökkent vérlemezkeszám

Immunrendszeri betegségek és nem gyakori immunreaktivációs szindróma tünetek Anyagcsere és táplálkozási nagyon gyakori emelkedett összkoleszterinszint (éhomi) betegségek és tünetek emelkedett LDL koleszterinszint (éhomi) gyakori étvágycsökkenés emelkedett trigliceridszint (éhomi) Pszichiátriai kórképek nagyon gyakori insomnia gyakori szokatlan álmok depresszió alvászavarok depressziós hangulat Idegrendszeri betegségek és nagyon gyakori fejfájás tünetek szédülés gyakori aluszékonyság Emésztőrendszeri betegségek és nagyon gyakori hányinger tünetek emelkedett hasnyálmirigy-eredetű amilázszint gyakori hasi fájdalom hányás emelkedett lipázszint hasi dyscomfort-érzés szájszárazság

Máj-és epebetegségek, illetve	nagyon gyakori	emelkedett transzaminázszint
tünetek	gyakori	emelkedett bilirubin
A bőr és a bőr alatti szövet	gyakori	bőrkiütés

betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás gyakori fáradtság helyén fellépő reakciók BR=háttérkezelés Nn=vizsgálati alanyok száma

Laboratóriumi eltérések AIII.fázisúECHO és THRIVEvizsgálatok 96.heti elemzésekor arilpivirinvizsgálati karon a kiindulási állapothoz képest a változás átlagos értéke: (éhomi)összkoleszterinszint 5mg/dl, (éhomi)nagy sűrűségű liporotein (HDL)4mg/dl, (éhomi)alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)1mg/dl, (éhomi)triglicerid-7mg/dlvolt.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányos, HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szembenigyulladásos reakció jelentkezhet.Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak(lásd 4.4pont).

Gyermekekésserdülők(12-<18éves)

TMC278-C213, 1.kohorsz A biztonságossági elemzés az egykaros, nyílt elrendezésű, II.fázisúTMC278-C213vizsgálat 1.kohorszának48.héten elvégzett analízisén alapul, amelyben36, korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 32kg-os serdülő kapott rilpivirint (naponta egyszer 25mg), más antiretrovirális szerekkel kombinálva (lásd 5.1pont). A betegeknél az expozíció medián időtartama 63,5hét volt. Nem volt olyan beteg, aki gyógyszer okozta mellékhatások miatt abbahagyta volna a kezelést. A felnőtteknél észleltekhez képest nem azonosítottak új, gyógyszer okozta mellékhatásokat.

A legtöbb, gyógyszer okozta mellékhatás 1.vagy 2.fokozatú volt. A TMC278-C213vizsgálat 1.kohorszábanjelentett leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás (minden fokozata, 10%-os vagy

nagyobb gyakorisággal) a fejfájás (19,4%), a depresszió (19,4%), a somnolentia (13,9%) és a hányinger (11,1%)volt. Nem számoltak be aGOT/GPT3.-4.fokozatú laboratóriumi eltéréseiről, illetve 3.-4.fokozatú gyógyszer okozta mellékhatásként jelentkező transzamináz-emelkedésről.

A serdülőkkel végzett TMC278-C213vizsgálat 1.kohorszának 240. hetianalízisében nem voltak új, azonosított biztonságossági aggályok.

Gyermekek és serdülők (2-<12éves)

TMC278-C213, 2.kohorsz Azegykaros, nyílt elrendezésű, II.fázisúTMC278-C213vizsgálat 2.kohorszának tervezésekor a cél a rilpivirin napi egyszeri 12,5, 15 és 25mg-os,testtömegre korrigáltdózisai biztonságosságának értékelése voltantiretrovirális kezelésben még nem részesülő, HIV–1-fertőzött (6és legfeljebb 12éves korközötti éslegalább 17kg testtömegű) betegeknél (lásd 5.1 pont).A 48.heti analízisben (beleértve a 48.hét utáni időszakra történő kiterjesztését is)szereplő betegekre vonatkozóexpozíció medián időtartama69,5hét (35 és 218hétközé eső tartományban) volt.

Az összes, gyógyszer okozta mellékhatás enyhe vagy közepes fokú volt. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeket legalább 2 résztvevőnéljelentettek, függetlenül azok súlyosságától, a következők voltak:csökkent étvágy(3/18, 16,7%), hányás(2/18, 11,1%), emelkedett GPT-szint(2/18, 11,1%), emelkedett GOT-szint (2/18, 11,1%), és bőrkiütés(2/18, 11,1%).Nem volt olyan beteg, aki a gyógyszer okozta mellékhatások miatt hagyta volna abba a kezelést. Afelnőtteknél tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatásokhoz képest nem azonosítottak újabbakat.

TMC278HTX2002 Azegykaros, nyílt elrendezésű, II.fázisúTMC278HTX2002vizsgálat tervezésekor a cél a rilpivirin napi egyszeri 12,5, 15 és 25mg-os,testtömegrekorrigáltdózisai biztonságosságának értékelése volt virológiailag szupprimált, HIV–1-fertőzött (2 és legfeljebb 12éves korközötti éslegalább 10kg testtömegű)betegeknél (lásd 5.1pont).A 48.heti analízisben szereplő betegekre vonatkozóexpozíció medián időtartama 48,4hét (47és 52hétközé eső tartományban) volt.

Az összes, gyógyszer okozta mellékhatás enyhe vagy közepesfokú volt. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeket legalább 2 résztvevőnél jelentettek, függetlenül azok súlyosságától, a következők voltak:hányás(4/26, 15,4%), hasi fájdalom(3/26, 11,5%), hányinger(2/26, 7,7%), emelkedett GPT-szint(3/26, 11,5%), emelkedett GOT-szint(2/26, 7,7%), és csökkent étvágy(2/26, 7,7%). Nem volt olyan beteg, aki a gyógyszer okozta mellékhatások miatt hagyta volna abba a kezelést. A felnőtteknél tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatásokhoz képest nem azonosítottak újabbakat.

Arilpivirinbiztonságosságát és hatásosságát 2évesnélfiatalabb vagy 14kg-nál kisebb testtömegű gyermekekesetébennem igazolták.

Egyéb különleges betegcsoportok

Hepatitis B-és/vagy hepatitis C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek A hepatikus enzimek emelkedése magasabb volt arilpivirinnelkezelt, hepatitis B-vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél,mint arilpivirinnelkezelt, de társfertőzésben nem szenvedőknél. Ez a megfigyelés azonos volt az efavirenz terápiás karon. A rilpivirin farmakokinetikai expozíciója összevethető volt társfertőzött és társfertőzésben nem szenvedő betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

AzEDURANTtúladagolásának nincs specifikus antidotuma.Arilpivirintúladagolással kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak.A túladagolás tünetei közé tartozhatnak a fejfájás, hányinger, szédülés és/vagy szokatlan álmok. Arilpivirintúladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, beleértve az életjelek monitorozását, az EKG-(QT-távolság) vizsgálatotés a beteg klinikai állapotának megfigyelését.A további kezelésta klinikai tüneteknekmegfelelően,vagy aholrendelkezésre áll, a nemzeti toxikológiai központ javaslata szerint kell végezni. Mivel arilpivirin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem eredményezi ahatóanyag jelentős eltávolítását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport:Szisztémás vírusellenes szerek,nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók, ATC kód: J05AG05.

Hatásmechanizmus

A rilpivirin, egy diarilpirimidin, ami a HIV-1 NNRTI-ja. A rilpivirin hatását a HIV-1 reverz transzkriptázát (RT) nem kompetitív antagonista gátlásával fejti ki. A rilpivirin nem gátolja az emberi sejtek α, β és γ DNS-polimerázát.

In vitro antivirális aktivitás

A rilpivirin bizonyította a vad-típusú HIV-1 vírus laboratóriumi törzseivel szembeni hatásosságát egy akutan fertőzött T-sejt vonalon, a HIV-1/IIIB EC50átlagértéke 0,73nM (0,27ng/ml) volt. Habár a rilpivirin korlátozott in vitroaktivitástmutatott a HIV-2 vírussal szemben, az EC50-érték a 2510 és 10830nM (920 és 3970ng/ml) közötti tartománya mellett, a HIV-2 fertőzés kezelése klinikai adatok hiányában rilpivirinnelnem ajánlott.

A rilpivirin a HIV-1 Mcsoport (A, B, C, D, F, G, H alcsoportok) széles alcsoportjaivalszemben is antivirális aktivitást mutatott, az elsődleges izolátumokEC50tartománya0,07-től 1,01nM-ig (0,03-0,37ng/ml) terjedt, és az Ocsoportban az elsődleges izolátumokEC50tartománya2,88és 8,45nMközötti volt(1,06-3,10ng/ml).

Rezisztencia

Sejtkultúra Sejtkultúrán különböző eredetűés alcsoportú HIV-1 vad típusból, valamintNNRTI rezisztens HIV-1 alcsoportokbólkiindulva rilpivirin-rezisztens törzseket szelektáltak. A leggyakrabban észlelt rezisztenciával járómutációkaz L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és M230I voltak.

A rilpivirinnel szembeni rezisztenciáta vizsgálat biológiai küszöbértéke(biological cut-off; BCO) felettiEC50-érték hatékonysági szorzónál (the fold change, FC) határozták meg.

E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I H221Yés F227C.Avizsgálatokban a V901 és V1891 mutációkmegléte a vizsgálat megkezdésekor nem befolyásolta a választ.A rilpivirin-kezelés mellett leggyakrabban megjelenőszubsztitúció az E138K volt,rendszerint az M184I szubsztitúcióval kombinálva.A 48. heti elemzéskor a 62,rilpivirin virológiai sikertelenség közül31esetben volt NNRTI-rezisztenciához társuló és NRTI-rezisztenciával együttjáró mutáció, ebből a 31esetből 17esetben volt jelen együttesen E138K és M184I mutáció. A leggyakoribb mutációk a 48.és a 96.heti elemzésekkorazonosak voltak.

A 96. heti összesített rezisztencia elemzésébena virológiai sikertelenség alacsonyabb arányát figyelték meg a második 48 héten,mint az első 48 héten. A 48. héttől a 96. hétre a rilpivirin-karon 24(3,5%) illetveaz efavirenz-karon14(2,1%)további virológiai sikertelenség fordult elő. Ezenvirológiai sikertelenség közül 9/24,illetve 4/14olyan vizsgálati alanyoknáltörtént, akiknek a kiindulási vírusterhelésiértéke <100000kópia/mlvolt.

Terápianaív,12éves és legfeljebb 18éves kor közöttigyermek-és serdülőkorú vizsgálati alanyok A TMC278-C213-vizsgálat 1.kohorszának 240.heti rezisztenciaanalízisében rilpivirin-rezisztenciával összefüggőmutációkat (RAM) figyeltek meg a virológiai sikertelenséget mutató, és a vizsgálat megkezdése után genotipizálási adatokkal rendelkező vizsgálati alanyok 46,7%-ánál (7/15). Minden, rilpivirin-RAM-okatmutató vizsgálati alanynál a vizsgálat megkezdése utáni utolsó, olyan időpontban, amikor genotipizálási adatok is rendelkezésre álltak, volt legalább 1, kezelésből eredő NRTI-RAM.

Terápianaív gyermek-és serdülőkorú, 6éves és legfeljebb 12éves kor közöttivizsgálati alanyok A TMC278-C213 vizsgálat 2.kohorszának végső rezisztenciaanalízisében rilpivirin-RAM-okat figyeltek meg a vizsgálat megkezdése után genotipizálási adatokkal rendelkező vizsgálati alanyok 83,3%-ánál (5/6); e közül a 6 eset közül 2az első 48héten belül történt,és 4 vizsgálati alanynál, akiknek rilpivirin-RAM-juk volt, a vizsgálat megkezdése utáni utolsó olyan időpontban, amikor genotipizálási adatok is rendelkezésre álltak, volt legalább 1, kezelésből eredőNRTI-RAM-juk is.

Virológiailag szupprimált, 2éves, illetve idősebb, de 12évnél fiatalabb gyermekkorú vizsgálati alanyok A TMC278HTX2002vizsgálatban egyik vizsgálati alanynál sem tapasztaltak virológiai sikertelenségetés nem figyeltek meg kezelésből eredőrezisztenciát sem.

A terápianaívvizsgálati alanyoknálaz összes rendelkezésre álló in vitroés in vivoadat figyelembevételével, a következő rezisztenciával járómutációk–amennyiben a vizsgálat megkezdésekor fennállnak -befolyásolhatják a rilpivirin aktivitását: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L,H221Y, F227C, M230I és M230L. Csak ezeknek, a rilpivirin rezisztenciával járó mutációknak kell befolyásolniukazEDURANT használatát a terápianaívpopulációban. Ezek a rezisztenciával járómutációk, kizárólag terápianaív vizsgálati alanyok in vivoadataiból származnak, és ezért ezeket nem lehet rilpivirin aktivitás előrejelzésére használni olyan vizsgálati alanyoknál, akiknél egy antiretrovirális szert tartalmazó kezelés virológiai sikertelenséget eredményezett.

Mint más antiretrovirális gyógyszerekesetén, arezisztenciavizsgálatnak kell irányítania az EDURANTalkalmazását.

Keresztrezisztencia

Lokalizáció irányította NNRTI mutáns vírus Egy, 67HIV-1 rekombináns labortörzs panelben egy,az RT pozícióban rezisztenciával járó mutáció társult NNRTI rezisztenciával, beleértve a leggyakrabban talált K103N-t és Y181C-t, a rilpivirin ezen törzsek közül 64-gyel (96%) szemben mutatott antivirális aktivitást. A rilpivirin érzékenység vesztéséhez társuló egyszeres rezisztenciához társuló mutációka K101P, Y181I és Y181Vvoltak.A K103N szubsztitúció önmagában nem eredményezett csökkenta rilpivirin érzékenységet,azonban a K103N és L100I kombinációjaa rilpivirin érzékenység 7-szeres csökkenését eredményezte.

Rekombinánsklinikai izolátumok A rilpivirin megőrizte a hatásosságát (FC≤BCO) 4786HIV-1,efavirenzre és/vagy nevirapinre rezisztens, rekombináns klinikai izolátum 62%-ával szemben.

TerápianaívHIV-1-fertőzött felnőtt betegek A 96. hetiösszesített III.fázisú(ECHO és THRIVE) vizsgálatokrezisztenciaelemzésében,a rilpivirin-karon 86vizsgálati alanyból42-nél fordult elő virológiai sikertelenség (genotípus elemzés alapján),akikkezelésből eredő rilpivirin-rezisztenciát mutattak. Ezeknél abetegeknél, fenotípusos keresztrezisztenciát mutattak ki a következő NNRTI-kel: etravirin 32/42, efavirenz 30/42, és nevirapin 16/42. A≤100000kópia/ml kiindulási vírusterhelésű betegek közül 9/27-nél fordult elő virológiai sikertelenség a rilpivirin-karon,akik kezelésből eredőrilpivirin-rezisztenciát mutattak (genotípus elemzés szerint), a következő gyakorisággal megjelenő fenotípusos keresztrezisztenciával: etravirin 4/9, efavirenz 3/9, és nevirapin 1/9.

Az elektrokardiogramrakifejtett hatás

Arilpivirinajánlott, naponta egyszeri 25mg-os dózisának QTcF-intervallumra kifejtett hatását, randomizált, placebo-és aktívkontrollos (naponta egyszer 400mgmoxifloxacin),keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték,60egészséges felnőttnél, dinamikus egyensúlyi állapotban,24óra alatt végzett 13méréssel.AzEDURANTajánlott 25mg-os napi egyszeri dózisának nincsklinikailag jelentős hatásaa QTc-re.

Arilpivirinterápiás dózisátmeghaladó,napi egyszeri 75mg-osés 300mg-osdózisának egészséges felnőttekenvaló vizsgálatakora QTcF távolságban mért, placebóhoz viszonyított maximális átlagos időkülönbség (95%-os konfidencia felső határ), a kiindulási érték korrekciója után 10,7(15,3)ms illetve 23,3(28,4)msvolt. Arilpivirindinamikus egyensúlyi állapotban, napiegyszeri 75mg-os és 300mg-os dózisban történő adagolásaazátlagos Cmaxsorrendben megközelítőleg 2,6-szeres illetve 6,7-szeresemelkedését eredményezte, ami magasabb, mint arilpivirinajánlott, napi egyszeri 25mg-os dózisánál dinamikus egyensúlyi állapot mellett megfigyelt Cmax.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Felnőtt populáció Terápianaívfelnőtt vizsgálati alanyok Arilpivirinhatásosságának a bizonyítékakét randomizált, kettősvak, aktívkontrollosIII.fázisú vizsgálat,a TMC278-C209 (ECHO) és a TMC278-C215 (THRIVE) 96hetes adatainak az értékelésén alapul. A háttérkezelés(background regimen: BR)kivételévela két vizsgálat tervezeteazonos volt. A 96.heti hatásossági elemzésben avírológiaiválaszarányt [az igazoltan nem kimutatható vírusterhelést (<50HIV-1RNSkópia/ml)] értékelték, összehasonlítva arilpivirint naponta egyszer 25mg-os dózisban és BR-t kapó betegeket és az efavirenzet naponta egyszer 600mg és BR-t kapó betegeket.A rilpivirin hasonló hatásosságot mutatott minden vizsgálatban,igazolva az efavirenzzel szembeni non-inferioritást.

Olyan retrovírusellenes terápianaív,HIV-1 fertőzött betegeket vontak be, akiknek a plazma HIV-1RNS száma≥5000kópia/ml volt,és akiket szűrtek N(t)RTI érzékenységre ésaz NNRTI specifikus rezisztenciához társuló mutációk hiányára. Az ECHOvizsgálatban a BR-taz N(t)RTI-khez, tenofovir-dizoproxil-fumarát+emtricitabinrögzítették. A THRIVEvizsgálatban a BR két, a vizsgáló által választott N(t)RTI-ből állt: tenofovir-dizoproxil-fumarát+emtricitabin vagy zidovudin+lamivudin vagyabakavir+lamivudin. Az ECHOvizsgálatban arandomizációt aszűrési vírusterhelés szerintstratifikálták. A THRIVEvizsgálatban a randomizációt a szűrési vírusterhelés és az N(t)RTI BR szerint stratifikálták.

Ebbe az elemzésbe690beteget vontak beaz ECHO és 678beteget a THRIVEvizsgálatból, akik befejeztéka 96hetes kezelést vagy korábban abbahagyták azt.

Az ECHO és THRIVE összesített értékelésében a demográfiai és kiindulási jellemzők kiegyenlítettek voltak azrilpivirin-és az efavirenz-karok között. A 3.táblázat a betegekkiválasztott kiindulási jellemzőit mutatja arilpivirin-és az efavirenz-karokon.

3.táblázat: Az antiretrovirális kezelésben még nem részesültHIV-1 fertőzött felnőttvizsgálati

alanyoknak avizsgálatok megkezdésekor fennálló betegségjellemzői az ECHO és

THRIVEvizsgálatokban (összesített analízis)

ECHO-és THRIVE-vizsgálatok összesített adatai

Rilpivirin+BR Efavirenz+BR

n=686 n=682

A vizsgálatok megkezdésekor fennálló betegség jellemzők

Medián kiindulási plazma HIV-1 RNS	5,0	5,0
(tartomány), log10 kópia/ml	(2-7)	(3-7)
Medián kiindulási CD4+-sejtszám (tartomány),	249	260

6 ×10 sejt/l (1-888) (1-1137) Hepatitis B/C vírus okozta társfertőzésben szenvedő vizsgálati alanyokszázalékos 7,3% 9,5% megoszlása Az alábbi háttérkezelésben már részesült betegekszázalékos megoszlása:

tenofovir–dizoproxil-fumarát+emtricitabin	80,2%	80,1%
zidovudin+lamivudin	14,7%	15,1%
abakavir+lamivudin	5,1%	4,8%

BR(background regimen)=háttérkezelés

Az alábbi 4.táblázat mutatja a 48. és a 96.heti hatásossági elemzés eredményeit, arilpivirinnel és az efavirenzzel kezelt betegek esetében,az ECHO és THRIVEvizsgálatok összesített adataiból.A 96.héten arilpivirin-és az efavirenz-karok között a válaszarány (az igazoltan nem kimutatható vírusterhelés<50HIV-1RNSkópia/ml) hasonlóvolt. A 96. héten arilpivirin-karon a virális sikerteleség incidenciája magasabb volt,mint az efavirenz-karon, jóllehet a virális sikertelenség többsége a kezelés első 48hetében fordult elő. A 96.héten több volt anemkívánatos eseménymiatt abbahagyott kezelésaz efavirenz-karon mint arilpivirin-karon.Ezeknek az abbahagyott kezeléseknek a többsége a kezelés első 48hetében fordult elő.

4.táblázat: Virológiai kimenetel felnőtt vizsgálati alanyoknálaz ECHO és THRIVEvizsgálatokban

(a 48.heti(elsődleges) és a 96.heti elemzésből származó összesített adatok; ITT-TLOVR )

Kimenetel a 48.heti elemzéskor Kimenetel a 96.heti elemzéskor

Rilpivirin Efavirenz+ Megfigyelt Rilpivirin Efavirenz+ Megfigyelt

+BR BR különbség +BR BR különbség

± ±

n=686 n=682 (95%-osCI) n=686 n=682 (95%-osCI)

Válasz (igazolt 84,3% 82,3% 2,0 77,6% 77,6% 0 <50HIV-1 RNS (578/686) (561/682) (-2,0; 6,0) (532/686) (529/682) (-4,4; 4,4) §# kópia/ml) Nem válaszoló Virológiai sikertelenség† összesített 9,0% 4,8% NM 11,5% 5,9% NM (62/686) (33/682) (79/686) (40/682) ≤100000 3,8% 3,3% NM 5,7% 3,6% NM (14/368) (11/330) (21/368) (12/329) >100000 15,1% 6,3% NM 18,2% 7,9% NM (48/318) (22/352) (58/318) (28/353) Halál 0,1% 0,4% NM 0,1% 0,9% NM (1/686) (3/682) (1/686) (6/682) Mellékhatás miatt 2,0% 6,7% NM 3,8% 7,6% NM abbahagyott kezelés (14/686) (46/682) (26/682) (52/682) Nem mellékhatás 4,5% 5,7% NM 7,0% 8,1% NM miatt abbahagyott (31/686) (39/682) (48/682) (55/682) kezelés¶

Válasz alcsoportok szerint

NRTI háttérkezelés szerint

Tenofovir/ 83,5% 82,4% 1,0 76,9% 77,3% -0,4% emtricitabin (459/550) (450/546) (-3,4; 5,5) (423/550) (422/546) (-5,4; 4,6) Zidovudin/ 87,1% 80,6% 6,5 81,2% 76,7% 4,5% lamivudin (88/101) (83/103) (-3,6; 16,7) (82/101) (79/103) (-6,8; 15,7) Abakavir/ 88,6% 84,8% 3,7 77,1% 84,8% -7,7% lamivudin (31/35) (28/33) (-12,7; 20,1) (27/35) (28/33) (-26,7; 11,3)

Vírusterhelés (kópia/ml) a kiindulási állapot szerint

≤100000 90,2% 83,6% 6,6 84,0% 79,9% 4,0 (332/368) (276/330) (1,6; 11,5) (309/368) (263/329) (-1,7; 9,7) >100000 77,4% 81,0% -3,6 70,1% 75,4% -5,2 (246/318) (285/352) (-9,8; 2,5) (223/318) (266/353) (-12,0;1,5) 6

CD4-szám (× 10 sejt/l) a kiindulási állapot szerint

<50 58,8% 80,6% -21,7 55,9% 69,4% -13,6 (20/34) (29/36) (-43,0; -0,5) (19/34) (25/36) (-36,4; 9,3) ≥50-<200 80,4% 81,7% -1,3 71,1% 74,9% -3,7 (156/194) (143/175) (-9,3; 6,7) (138/194) (131/175) (-12,8; 5,4) ≥200-<350 86,9% 82,4% 4,5 80,5% 79,5% 1,0 (272/313) (253/307) (-1,2; 10,2) (252/313) (244/307) (-5,3; 7,3) ≥350 90,3% 82,9% 7,4 85,4% 78,7% 6,8 (130/144) (136/164) (-0,3; 15,0) (123/144) (129/164) (-1,9; 15,4) BR=háttérkezelés; CI=konfidencia intervallum; n=vizsgálati alanyok száma kezelési csoportonként; NM=nem meghatározott.

Az intent-to-treat csoportban a virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő.

± Normál approximáción alapulva. § Azok avizsgálatialanyok, akik virológiai választ értek el (két egymást követő,<50kópia/ml-es vírusterhelés) és akiknél ez a 48/96.hétigfennis maradt. # A becsült válaszarány különbsége (95%-os CI) a 48. heti elemzésre: 1,6% (-2,2%; 5,3%) és a 96. heti elemzére -0,4% (-4,6%; 3,8%); mindkét esetben a p-érték <0,0001 (non-inferiority 12%-os határnál) logisztikai regressziós modell szerint, belevéve a csoportosítási tényezőket és a vizsgálatot. † Az összesített hatásossági elemzésben a virológiai sikertelenség magában foglalja azokat a vizsgálati alanyokat, akik „rebounder”-ekvoltak(igazolt vírusterhelés ≥50kópia/ml válaszadás után) vagy azokat, akik soha nem voltak szupprimáltak(nincs igazolt vírusterhelés, ami <50kópia/ml, sem a kezelés alatt, sem a kezelésnek a hatásosság hiánya vagy csökkenése miatti abbahagyásakor) ¶ pl. követésből eltűnt, nem együttműködő, visszavonta a beleegyezést

6 A 96. héten az átlagos CD4+-szám-változás +228×10 sejt/l volt arilpivirin-karon és 6 +219×10 sejt/l az efavirenz-karon,az ECHO és THRIVEvizsgálatok összesített elemzésében [a becsült kezelési különbség (95%-os CI): 11,3 (-6,8; 29,4)]volt.

A 96. heti összesített rezisztencia elemzésből avizsgálati tervben meghatározott virológiai sikertelenséget mutató betegek rezisztencia eredményeit és a hozzájuk kapcsolódó genotípusokat (vizsgálat megkezdése és sikertelenség) mutatja az 5.táblázat.

5.táblázat: Rezisztencia eredmények az alkalmazott háttér NRTI szerint

(az ECHO és THRIVEvizsgálatok 96. heti rezisztencia elemzéséből származó összesített adatok)

tenofovir/ zidovudin/ abakavir/ Összes* emtricitabin lamivudin lamivudin

Rilpivirin-kezelt

Emtricitabin/lamivudin 6,9(38/550) 3,0 (3/101) 8,6(3/35) 6,4(44/686) # rezisztencia %(n/N) Rilpivirin rezisztencia 6,5(36/550) 3,0 (3/101) 8,6(3/35) 6,1(42/686) %(n/N)

Efavirenz-kezelt

Emtricitabin/lamivudin 1,1(6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3(9/682) rezisztencia %(n/N) Efavirenzrezisztencia 2,4(13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5(17/682) %(n/N)

A virológiai sikertelen betegek száma és a kapcsolódó genotípusok (vizsgálat megkezdéseés sikertenség)voltak:71,

11, és4 a rilpivirin és30, 10, és2 az efavirenz, a tenofovir/emtricitabin, a zidovudin/lamivudin, és az abakavir/lamivudinkezelésekkor. # A rezisztenciát a sikertelenségkor kialakuló bármely rezisztenciához kapcsolódó mutációként határozták meg.

Azoknál a betegeknél, akiknél arilpivirin-kezelés sikertelen volt és akiknél rilpivirin rezisztencia alakult ki,általában keresztrezisztenciát találtak egyéb, engedélyezett NNRTI-kre (etravirin, efavirenz, nevirapin).

A TMC278-C204 vizsgálat randomizált, aktívkontrollos, II.b fázisúvizsgálatvolt, amelyben retrovírus ellenes kezelésben még nem részesült,HIV-1 fertőzött felnőtt betegek vettek részt, két részből állt:egy legfeljebb 96hétig tartó kezdeti, részlegesen vak,dóziskereső szakaszból[(rilpivirin) dózis-vak], amit egy hosszútávú nyílt szakaszkövetett. Amikor a III.fázisúvizsgálatokban alkalmazott dózis kiválasztásra került, avizsgálat nyílt szakaszában azeredetileg a három rilpivirin dózisegyikére randomizált betegek mindegyikét egy BR-kezelés mellett naponta egyszer 25mg-os rilpivirinnelkezelték.A kontrollkaron a betegek egy BR mellé naponta egyszer 600mg efavirenzet és BR-t kaptak a vizsgálat mindkétrészében. A BR két, a vizsgáló választotta N(t)RTI-ből állt: zidovudin+lamivudin vagytenofovir-dizoproxil-fumarát+emtricitabin.

A TMC278-C204 vizsgálatba 368HIV-1 fertőzött, terápianaívfelnőtt beteget vontak be, akiknek a plazma HIV-1RNSértéke≥5000kópia/ml volt, korábban ≤2hétig N(t)RTI vagy proteáz inhibitor kezelést kaptak, korábban nem kaptak NNRTI-t,és szűrték őket N(t)RTI-vel szembeniérzékenységre és specifikus NNRTI rezisztenciához társuló mutációk hiányára.

A 96.héten aHIV-1RNS<50kópia/ml betegek arányaösszevetve a25mgrilpivirint kapókat (n=93),illetve az efavirenzt(n=89) kapókkal 76%,illetve 71% volt. Akiindulási értékhez viszonyított 6 átlagos CD4+-szám-emelkedés 146×10 sejt/l volt a 25mg rilpivirint kapó betegeknél,és 6 160×10 sejt/l volt az efavirenzt kapó betegeknél.

A 96.héten a kezelésre választ adó rilpivirint kapó betegek 74%-ánál kimutathatatlanmaradta vírusterhelés (<50HIV-1RNSkópia/ml) a 240.héten, összehasonlítvaaz efavirenzet kapó betegek 81%-ával. Nem voltazonosítottbiztonságossági aggály a 240.héten végzett értékeléskor.

Gyermekekés serdülők

Terápianaív, 12éves, illetve idősebb, de18évesnél fiatalabbgyermek-és serdülőkorú vizsgálati alanyok Avizsgálatot végző által kiválasztott, két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort tartalmazó BR-rel kombinált, naponta egyszer 25mg rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát a TMC278-C213vizsgálat1.kohorszában értékelték, ami egy egykaros, nyílt elrendezésű, II.fázisúvizsgálat volt, amelyben korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 32kg-os serdülőkorú vizsgálati alanyokvettek részt. Ebbe az analízisbe 36olyan beteget vontak be, akiklegalább 48hetes kezelésben részesültek, vagy azt korábban abbahagyták.

A 36vizsgálati alanymedián életkora 14,5év volt (tartomány: 12–17év), 55,6%-uk volt nő, 88,9%-uk volt fekete bőrű, és 11,1%-uk ázsiai. A medián kiindulási plazma HIV-1RNS 4,8log10kópia/ml, és a 6 6 medián kiindulási plazma CD4+sejtszám 414×10 sejt/l volt (tartomány: 25-983×10 sejt/l).

A 6.táblázat foglalja össze a TMC278-C213vizsgálat 1.kohorszának 48.heti és 240.heti virológiai eredményeit. Hat vizsgálati alany hagyta abba a vizsgálatban való részvételt virológiai sikertelenség miatt a 48.hétig, és 3 vizsgálati alany hagyta abba azt a 48.hét után. Egy vizsgálati alany hagyta abba a vizsgálatban való részvételt egy nemkívánatos esemény miatt a 48.héten, és a 240.heti analízisig több vizsgálati alany nem hagytaabba azt nemkívánatos események miatt.

6.táblázat: Virológiai kimenetelserdülőkorú vizsgálati alanyoknál a TMC278-C213vizsgálat

1.kohorszában–48.heti és 240.heti analízis; ITT-TLOVR*

48.hét 240.hét

n=36 n=32

Válaszreakció (igazolt 72,2% 43,8% § <50HIV-1 RNS kópia/ml) (26/36) (14/32) 78,6% 48% ≤100000 (22/28) (12/25) 50% 28,6% >100000 (4/8) (2/7) Nincs válaszreakció ± Virológiai sikertelenség 22,2% 50% Összes (8/36) (16/32) 17,9% 48% ≤100000 (5/28) (12/25) 37,5% 57,1% >100000 (3/8) (4/7) A CD4+ sejtszám emelkedése 6 6 201,2 × 10 sejt/l 113,6 × 10 sejt/l (átlag) n=avizsgálati alanyokterápiás csoportonkénti száma.

A virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő a beválogatás szerinti populációban.

§ Virológiai választ elért vizsgálati alanyok(két, egymást követő vírusterhelés <50kópia/ml), akiknél az fennmaradt 48héten és 240héten keresztül. ± Virológiai sikertelenség a hatásossági analízisben: beleértve a visszaeső betegek(igazolt vírusterhelés ≥50kópia/ml miután a kezelésre reagáló lett) vagy azokat is, akik soha nem voltak szupprimáltak (nincs igazolt vírusterhelés, ami <50kópia/ml, sem a kezelés alatt, sem a kezelésnek a hatásosság hiányavagy csökkenése miatti abbahagyásakor).

Terápianaív, gyermekkorú, 6éves, illetve idősebb, de 12évesnél fiatalabb vizsgálati alanyok A vizsgálatot végző által kiválasztott, két NRTI-ttartalmazó BR-relkombinált, napi egyszeri 12,5, 15és 25mg,testtömegre korrigáltdozisú rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát a TMC278-C213vizsgálat2.kohorszában értékelték, ami egy egykaros, nyílt elrendezésű,II.fázisúvizsgálat volt, amelyben korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 17kgtesttömegű, 6éves, illetve idősebb, de 12évnél fiatalabb gyermekkorú alanyok vettek részt.A 48.heti analízisben 18vizsgálati alanyvett részt, 17 (94,4%) beteg fejezte be a 48hetes kezelési időszakot, és 1 (5,6%) vizsgálati alany idő előtt abbahagyta a vizsgálatot egy virológiai végpont elérése miatt.A 18 vizsgálati alany medián életkora 9,0év volt (tartomány: 6–11év), és a medián testtömeg a vizsgálat megkezdésekor 25kg volt (tartomány: 17-51kg).88,9%-ukfekete bőrű volt és 38,9%-uknő. A medián kiindulási plazma vírusterhelés 55400 (tartomány: 567–149000) kópia/ml volt, a medián abszolút kiindulási CD4+ sejtszám pedig 6 6 432,5×10 sejt/l (tartomány: 12–2068×10 sejt/l).

A 48.héten a 18beteg közül 13-nál (72,2%)mértek<50kópia/ml-esHIV–1 RNS-szintet, míg a 18ból 3 (16,7%) betegnél aHIV–1 RNS-szint ≥50kópia/ml volt a 48.héten. Két alanynak hiányoztak a vírusterhelési adataia 48.héten, de továbbra is a vizsgálatban maradtak. A vírusterhelés ennél a 2alanynál <50kópia/ml volt a 48.hét után. A CD4+ sejtszám mediánnövekedésea kiindulási 6 6 értékhez képest 220×10 sejt/l volt (tartomány: -520 –635×10 sejt/l) a 48.héten.

Virológiailag szupprimált, gyermekkorú,2éves, illetve idősebb, de 12évnél fiatalabbvizsgálati alanyok A vizsgálatot végző által kiválasztott BR-relkombinált, napi egyszeri 12,5, 15 és 25mg,testtömegre korrigáltdozisú rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát a TMC278HTX2002vizsgálatban értékelték, ami egy egykaros, nyílt elrendezésű, II.fázisúvizsgálat volt, amelyben virológiailag szupprimált, HIV-1-fertőzött, legalább 10kg testtömegű, 2éves, illetve idősebb, de 12évnél fiatalabb gyermekkorú alanyok vettek részt.Minden résztvevő befejezte a 48hetes kezelést.

A 26 vizsgálati alany medián életkora 9,9év volt, 61,5%-uk férfi, 50%-uk fekete bőrű, 26,9%-uk ázsiai és 23,1%-uk fehér bőrű. A medián testtömeg a vizsgálat megkezdésekor 28,1kg volt

(tartomány: 16–60kg). A kiindulási plazma HIV-1 vírusterhelés 25 (96,2%) vizsgálati alanynálnem volt kimutatható (<50kópia/ml), és 1 (3,8%) vizsgálati alanynál volt a kiindulási plazma vírusterhelés ≥50kópia/ml (125 kópia/ml). A kiinduláskor mértabszolút CD4+ sejtszám medián értéke 6 6 881,5×10 sejt/l volt (tartomány: 458–1327×10 sejt/l).

Mind a 26, rilpivirinnel (BR-relkombinációban) kezelt beteg virológiailag szupprimáltvolt(plazma vírusterhelés <50kópia/ml) a 48. héten. A CD4+ sejtszám kiindulási értékhez viszonyított medián 6 6 változása -27,5×10 sejt/l (tartomány: -275–279×10 sejt/l) volt a 48.héten.

Terhesség A háttérkezelésként alkalmazott terápiás rezsimmelkombinált rilpivirint egy 19,terhes nővel végzett klinikai vizsgálatban értékelték a második és harmadik trimeszteralattés a szülést követően.A farmakokinetikai adatok azt igazolták, hogy az egy antiretrovirális terápiás rezsimrészeként adott rilpivirinmelletta teljes expozíció (AUC) körülbelül 30%-kal alacsonyabbvolt aterhesség alatt, mint a szülést követően(6–12hét). A virológiai válaszavizsgálatteljes időtartama alattáltalánosan megmaradt: a vizsgálatot befejező 12vizsgálati alanyból10alany a vizsgálat végén szuppresszált volt, a másik 2vizsgálati alanynál csak a szülést követően figyelték meg a vírusterhelésnövekedését, legalább egy vizsgálati alany esetében a feltételezett szuboptimális adherencia miatt.Anyáról gyermekre történő transzmisziónem fordult elő annál azösszesen 10csecsemőnél, akik avizsgálatot befejező anyáktól születtek,és akiknél a HIV státuszrendelkezésre állt. A rilpivirin jól tolerálható volt a terhesség és a szülést követően időszak alatt.A rilpivirin HIV-1 fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem voltakúj gyógyszerbiztonságossági eredmények(lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőttalanyoknálésantiretrovirális kezelésben még nem részesült és virológiailag szupprimált HIV-1 fertőzött,≥6éves és ≥16kg testtömegűbetegeknélértékelték.A rilpivirin-expozíció általában kisebb volt a HIV-1 fertőzött betegeknél, mint az egészséges alanyok esetében.

Felszívódás

Szájon át történő bevételt követően a rilpivirin a maximális plazmakoncentrációját általában 4-5órán belül érte el.AzEDURANTabszolút biohasznosulása nem ismert.

Étkezéshatása a felszívódásra

A rilpivirin expozíciója körülbelül 40%-kal alacsonyabb volt, ha éhgyomorra vették be, összehasonlítva a normál kalóriatartalmú (533kcal) étkezéssel vagy a magas zsír-és kalóriatartalmú (928kcal) étellel történő bevétellel. Ha azEDURANT-ot csak folyékony fehérjedús tápszerrel együtt vették be, az expozíció 50%-kal volt alacsonyabb,mint étellel történő bevételkor. AzEDURANT-ot az optimális felszívódás érdekében étkezés közbenkell bevenni. AzEDURANTéhgyomorra történő vagy kizárólagfolyékony tápszerrel történő bevétele a rilpivirincsökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami potenciálisan csökkentheti azEDURANTterápiás hatását(lásd 4.2pont).

Eloszlás

A rilpivirin in vitro körülbelül 99,7%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A rilpivirin plazmán kívüliegyéb terekbe (pl.cerebrospinális folyadék, ivarszervi szekrétumok) történő eloszlását emberen nem vizsgálták.

Biotranszformáció

In vitrokísérletek azt jelzik, hogy a rilpivirin elsősorban a citokróm CYP450(CYP)3Arendszer által mediált oxidatív metabolizáción megy keresztül.

Elimináció

14 A rilpivirin terminális eliminációs felezési ideje kb. 45óra. C-rilpivirin egyszeri orális alkalmazását követően a radioaktivitás 85%-ban illetve 6,1%-ban volt visszanyerhető a székletből,illetve a vizeletből. A székletben a változatlan rilpivirin átlagban az alkalmazott dózis25%-át tette ki. Változatlan rilpivirin a vizeletben csak nyomokban (adózis kevesebb mint 1%-a) volt kimutatható.

Különlegesbetegcsoportokra vonatkozó további információ

Gyermekekés serdülők Az antiretrovirális kezelésben még nem részesült, vagy virológiailag szupprimáltHIV–1-fertőzött, legalább 16kg testtömegű, 6éves, illetve idősebb, de18évesnél fiatalabb gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél, akika rilpivirint az ajánlott testtömegalapú adagolási rendszerintkapták, a rilpivirin farmakokinetikai értékeihasonlóakvagy nagyobbak voltak(azaz az AUC 39%-kal nagyobb volt afarmakokinetikaimodellezés alapján), mint a kezelésbenmég nem részesült, HIV–1-gyel fertőzött felnőtt betegeknél.

A rilpivirin farmakokinetikáját célzottan 6évesnél fiatalabb vagy 16kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél még nem vizsgálták.

Idősek HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise kimutatta, hogy a rilpivirin farmakokinetikája nem különbözikaz értékelt korcsoportban (18-78éves), amelyben csak 3beteg volt 65éves vagy idősebb.AzEDURANTadagolásának módosítására nincs szükség idős betegeknél. Az EDURANT-ot ebben a betegcsoportban óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.2pont).

Nem Nem figyeltek meg a rilpivirin farmakokinetikájában klinikailag jelentős különbségetférfiak és nők között.

Rassz A rilpivirin HIV-fertőzött betegek körében végzett populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy nincs a rassznak a rilpivirin-expozícióra klinikailag releváns hatása.

Májkárosodás A rilpivirin elsődlegesena májban metabolizálódik és választódik ki.Egy vizsgálatban 8,enyhe fokú májkárosodásban szenvedő (Child-PughAstádium) beteget hasonlítottak össze 8illesztett kontrollal, valamint 8közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő beteget (Child-PughBstádium) 8illesztett kontrollal,a rilpivirin többszöri adagolású expozíciója az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 47%-kal és a közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 5%-kal volt magasabb.Azonban nem lehet kizárni a farmakológiailag aktív, nemkötött rilpivirin-expozíció jelentős emelkedését közepesen súlyosfokú májkárosodásban.

Dózismódosítás nem javasolt, de óvatosság ajánlott a közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében. AzEDURANT-ot nem vizsgálták súlyosfokúmájkárosodásban (Child-PughCstádium) szenvedő betegeknél.Ezért azEDURANTsúlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegekneknem ajánlott (lásd 4.2pont).

Hepatitis B és/vagy hepatitis C vírus okozta társfertőzés Populációs farmakokinetikai analízis azt mutatta, hogy a hepatitis B és/vagy hepatitis C vírus okozta társfertőzésnek nincs klinikailag releváns hatása a rilpivirin-expozícióra.

veseműködés következtében másodlagosan kialakuló,a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának és/vagy metabolizmusának megváltozása miatta plazmakoncentrációk emelkedhetnek.Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél azEDURANT kombinációja erős CYP3A-gátlóval csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot. A rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolítható (lásd 4.2pont).

Terhesség és a szülést követő időszak Egy antiretrovirálisterápiás rendrészeként szedett,naponta egyszer 25mg rilpivirinbevétele utáni össz rilpivirin-expozíció alacsonyabb volt a terhesség alatt(hasonló a második és harmadik trimeszterben), mint a szülést követően (lásd 7.táblázat).A nem kötött (azaz aktív)rilpivirin farmakokinetikai paramétereinek csökkenéseaterhesség alatt aszülést követő időszakhoz képest kevésbé volt kifejezett, mint az össz rilpivirinesetében.

A terhesség második trimeszterében naponta egyszer 25mg rilpivirint kapónők átlagosegyénenkénti értékei az össz-rilpivirin Cmax, AUC24hés Cminértékekresorrendben 21%, 29% és 35%-kalvoltak alacsonyabbak, minta szülést követő időszakban. Aharmadik trimeszterbena Cmax, AUC24hés Cmin értékek sorrendben 20%, 31% és 42%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követő időszakban.

7.táblázat: Az össz rilpivirin farmakokinetikai eredményei az egyantiretrovirális terápiás rend

részeként,naponta egyszer 25mg rilpivirin alkalmazása után a terhesség második

trimeszterealatt, a terhesség harmadik trimeszterealatt, valamint a szülést követően

Az összrilpivirinfarmakokinetikája A szülést követő A terhesség A terhesség harmadik

(átlag± SD, tmax:medián [tartomány]) időszak második trimesztere

(6-12hét) trimesztere (n=13)

(n=11) (n=15)

Cmin, ng/ml 84,0 ± 58,8 54,3 ± 25,8 52,9 ± 24,4 Cmax, ng/ml 167 ± 101 121 ± 45.9 123 ± 47,5 tmax, h 4,00 (2,03-25,08) 4,00 (1,00-9,00) 4,00 (2,00-24,93) AUC24h, ng.h/ml 2714 ± 1535 1792 ± 711 1762 ± 662

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitás ismételt adagoláskor

Májenzim indukcióval társuló hepatotoxicitást figyeltek meg rágcsálókon. Kutyákban cholestasis-szerű hatásokat figyeltek meg.

Reprodukciót befolyásolótoxicitási vizsgálatok

Állatokkalvégzett vizsgálatok nem bizonyítottak releváns embrionális vagy foetális toxicitást vagy a reproduktív működésre ható hatást. A rilpivirin nem volt teratogén patkányoknálés nyulaknál. Az embrio-foetalis-expozíció megfigyelhető káros hatással nem rendelkező szintje (No Observed Adverse Effects Levels [NOAELs]) patkányoknál15-ször, nyulaknál70-szer magasabbvolt,mint a (legalább 12éves korú és 32kg-nál nagyobbtesttömegű) embereknél történő alkalmazásra ajánlott napi egyszeri 25mg-osdózis(AUC értéken alapuló) expozíciója.

Karcinogenezis és mutagenitás

A rilpivirin karcinogén potenciálját gyomorszondán át adagolva egerekenés patkányokon 104héten át vizsgálták. A karcinogenitási vizsgálatokban a legalacsonyabb vizsgált dózisok melletta rilpivirin (AUC értéken alapuló) szisztémás expozíciójatöbb mint 12-szeres(egereknél) és több mint 1,4-szeres volt (patkányoknál) a napi egyszeri 25mg-os dózis esetén várható humán expozícióhoz képest. Patkányoknálnem jelentkezett gyógyszerrel kapcsolatba hozható daganat. A rilpivirin nőstény és hím egereknél egyaránt pozitív volta hepatocellulárisdaganatoktekintetében. Az egereknélmegfigyelt hepatocelluláris elváltozás rágcsálóspecifikus lehet. Arilpivirinnelin vitrovégzett Ames reverz mutációs assay és az in vitroklasztogenitásiegér limfóma assay is negatívnak bizonyult a metabolikus aktivációs rendszer jelenléte és hiánya esetében. Az

egereknélin vivovégzett mikronukleusz vizsgálatban a rilpivirin nem váltott ki kromoszómakárosodást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag

laktóz-monohidrát kroszkarmellóz-nátrium(E468) povidon K30(E1201) poliszorbát 20 szilikátos mikrokristályos cellulóz(E460) magnézium-sztearát(E470b)

Filmbevonat

laktóz-monohidrát hipromellóz 29106mPa.s(E464) titán-dioxid (E171) makrogol 3000 triacetin(E1518)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelemérdekében az eredeti tartályban tárolandó.Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polipropilén (PP), gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott nagysűrűségű polietilén (HDPE) 75ml-es műanyag tartály indukciós zárófóliával.Egy darab, 30tablettát tartalmazó tartály dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/736/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításánakdátuma: 2016. július22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletesinformáció az Európai Gyógyszerügynökséginternetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

EDURANT 2,5mg diszpergálódó tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5mg rilpivirinnek megfelelő rilpivirin-hidrokloridot tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

Ismert hatású segédanyag 5,51mg laktóz-monohidrátot tartalmaz diszpergálódó tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Diszpergálódó tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, 6,5mm átmérőjű, egyik oldalán „TMC”, másik oldalán „PED” mélynyomású jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az EDURANT más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinálva a humán immundeficiencia vírus 1- (HIV–1) fertőzés kezelésére javallott azoknál a legalább 14kg, de kevesebb mint 25kg testtömegű, 2évnél idősebb, de 18évnél fiatalabb gyermek-és serdülőkorú betegek számára, akiknél a nem nukleozid reverz transzkriptázgátlók (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) gyógyszercsoportba tartozó szerekkel szembeni rezisztenciával összefüggésbe hozható mutációk jelenléte nem ismert, és akiknek a vírusterhelése ≤100000HIV-1RNSkópia/ml (lásd 4.4 és 5.1).

A genotípusos rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania az EDURANT használatát (lásd 4.4 és 5.1pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell elindítania.

Adagolás

Az EDURANT ajánlott dózisáta 2éves, illetve idősebb, de 18évesnél fiatalabb gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknél a testtömeg alapján kell kiszámítani (lásd 1.táblázat). Az EDURANT 2,5mg diszpergálódó tablettát kizárólag a 14kg-ot elérő, de 25kg-nál kisebb testtömegű gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknek szabad adni.Az EDURANT-ot vízben kell diszpergálni és étkezés közben kell bevenni(lásd 5.2pont).

1.táblázat: Az EDURANT ajánlott dózisa gyermek-, illetve serdülőkorú betegeknek

Testtömeg Dózis (naponta egyszer, étkezés közben bevéve)

Legalább 14kg, de kevesebb mint 20kg 12,5mg naponta egyszer(ötdarab 2,5mg-os diszpergálódó tabletta) Legalább 20kg, de kevesebb mint 25kg 15mg naponta egyszer (hatdarab 2,5mg-os diszpergálódó tabletta)

Filmtabletta Az EDURANT 25mg-os filmtabletta formájában is elérhető. Az EDURANT25mg filmtablettát legalább 25kg testtömegű gyermek-, illetve serdülőkorú vagy felnőtt betegeknek szabad adni. Az 1×25mg-os filmtabletta és a 10×2,5mg-os diszpergálódó tabletta biohasznosulásában különbséget figyeltek meg, ezért egymással nem felcserélhetőek.

Kihagyott dózis Ha a beteg elmulaszt bevenni egy EDURANTdózist, akkor a szokásos bevétel időpontját követő 12órán belüla betegnek a lehető leghamarabb, étkezés közben be kell vennie a gyógyszert, majd folytatni a szokásos adagolási rendet. Ha a beteg elmulaszt bevenni egy EDURANTdózistakkor a szokásos bevételi időpont után több mint 12órával a beteg már ne vegye be az elmulasztott dózist, hanem folytassa a szokásos adagolási rendet.

Ha a beteg a gyógyszer bevételét követő 4órán belül hány, egy másik EDURANT dózistkell bevennie étkezés közben. Ha a beteg a gyógyszer bevétele után több mint 4órával hány, akkor a következő szokásos dózisig nem szükséges bevennie egy másik EDURANT dózist.

Különlegesbetegcsoportok

Vesekárosodás Az EDURANT-ot elsősorban normális veseműködésű betegeknél vizsgálták. Enyhe vagy közepesen súlyosfokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél a rilpivirin-dózis módosítása nem szükséges. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirint óvatosan kell alkalmazni. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a rilpivirin és egy erős CYP3A4-inhibitor (pl. ritonavirral, mint hatásfokozóval kiegészített HIV proteáz inhibitor) kombináció csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot (lásd 5.2pont).

A rilpivirin-kezelés az átlagos szérum kreatininszint korai, kisfokú emelkedését eredményezte, ami az idő múlásával stabil maradt, és nem tartották klinikailag jelentősnek (lásd 4.8pont).

Májkárosodás Az EDURANT alkalmazásával kapcsolatban az enyhe vagy közepesen súlyosfokú (Child-PughA vagy Bstádium) májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az EDURANTdózis módosítása nem szükséges enyhe vagy közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az EDURANT-ot súlyos fokú májkárosodásban (Child-PughCstádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Következésképpen az EDURANT súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 5.2pont).

Terhesség Terhesség alatt arilpivirin alacsonyabb expozícióit figyelték meg, ezért a vírusterhelést szigorúan monitorozni kell. Alternatívaként megfontolható más antiretroivirális terápiás rendre (ART) történő áttérés (lásd 4.4, 4.6, 5.1 és 5.2pont).

Azalkalmazás módja

Az EDURANTdiszpergálódó tablettát vízben kell diszpergálni ésétkezés közben bevenni (lásd 5.2pont).A betegnek nem szabad egészben szétrágnia vagy lenyelnie az EDURANT diszpergálódó tablettát. A bevétel elősegítése érdekében a diszpergált keverék tovább hígítható a következő italokkal vagy lágy ételekkel: víz, tej, narancslé vagy almaszósz. A következő utasításokat kell követni:

Tegyea tablettát egy pohárba, adjon hozzá 5ml (1teáskanálnyi) szobahőmérsékletű vizet.Ne

törje össze a tablettát.

A tabletta diszpergálásához óvatosan mozgassa körkörösen a poharat. A keverék egy idő után

zavarossá válik.

Azonnal vegye be az így elkészített gyógyszerteljes mennyiségét, vagy a könnyebb bevétel

érdekében adjon hozzá további 5ml (1teáskanál), a felhasználás előtt szobahőmérsékletűre melegedettvizet vagy az alábbiak bármelyikét: tej, narancslé vagy almaszósz. Mozgassa körkörösen,és a teljes gyógyszermennyiséget vegye be. Szükség esetén kanalat is használhat.

Győződjön meg róla, hogy a teljes dózist bevette, és a gyógyszerből semmi nem maradt a

pohárban. Ha szükséges, adjon hozzá további5ml (1teáskanál) vizet vagy ugyanazt az italt, mint korábban(tej, narancslé) vagy almaszósz, kevergesseés azonnal igya meg.

A betegnek azonnal be kell vennie agyógyszerdózisát. Ha nem veszi be azonnal, akkor a keveréket ki kell dobni, és egy új dózistkell készíteni a gyógyszerből.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az EDURANT nem adható együtt az alább felsorolt gyógyszerekkel, mivel a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése fordulhat elő (a CYP3A enzim indukciója vagy a gyomor-pH emelkedése miatt), ami az EDURANT terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.5pont):

-	antikonvulzív szerek: karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin,
-	antimycobacterialis szerek: rifampicin, rifapentin,
-	protonpumpagátlók, mint az omeprazol, ezomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol,
-	a szisztémás glükokortikod dexametazon, kivéve az egyszeri dózissal végzett kezelést
-	közönségesorbáncfű (Hypericum perforatum).
4.4	Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Virológiai sikertelenség és a rezisztencia kialakulása

Az EDURANT-ot nem vizsgálták bármely más, antiretrovirális-kezelésre korábban virológiai sikertelenséggel válaszoló betegnél. A rilpivirin rezisztenciával kapcsolatba hozható mutációk 5.1pontban bemutatott listájának kell irányítania az EDURANT használatát aterápianaív populációban.

A 96hetes, felnőttekkel végzett III.fázisú,TMC278-C209 (ECHO) ésTMC278-C215 (THRIVE) vizsgálatok összesített hatásossági elemzésében a rilpivirinnel kezelt, a vizsgálat megkezdésekor >100000HIV-1RNSkópia/ml vírusterhelésű betegeknél a virológiai sikertelenség kockázata magasabb volt (18,2% rilpivirin vs7,9% efavirenz) mint a vizsgálat megkezdésekor ≤100000HIV-1RNSkópia/ml vírusterhelésű betegeknél (5,7% rilpivirin vs3,6% efavirenz). Ezekben a vizsgálatokban a virológiai sikertelenség magasabb kockázatát figyelték meg a rilpivirin vizsgálati kar betegeinél az első 48héten (lásd 5.1pont). A vizsgálat megkezdésekor >100000HIV-1RNSkópia/ml vírusterhelésű betegek, akiknél virológiai sikertelenség lépett fel, a kezelésből eredő rezisztencia magasabb arányát mutatták, mint a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) csoportban. A lamivudin/emtricitabin kezeléssel összefüggő rezisztencia több olyan betegnél fejlődött ki, akiknél a rilpivirin eredményezett virológiai sikertelenséget, mint az olyan betegeknél, akiknél az efavirenz járt virológiai sikertelenséggel (lásd 5.1pont).

A TMC278-C213 vizsgálatban a serdülőkre és gyermekekre vonatkozó megállapítások általánosságban összhangban voltak ezekkel az adatokkal. A TMC278HTX2002 vizsgálatban nem figyeltek meg virológiai sikertelenséget(a részleteket lásd az 5.1pontban).

Mint más antiretrovirális gyógyszerek esetén, a rezisztencia vizsgálatnak kell irányítania a rilpivirin használatát (lásd 5.1pont).

Szív és érrendszer

A rilpivirin terápiás dózisokat meghaladó dózisainak (75mg,illetve 300mg naponta egyszer) adása az elektrokardiogram (EKG) QTc-távolságának megnyúlásával járt (lásd 4.5, 4.8 és 5.2pont). Az EDURANT ajánlott, napi egyszeri 25mg-os dózisának nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-re. Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyekről tudott, hogy a Torsade de pointes kockázatával járnak.

Immunreaktivációs szindróma

HIV-fertőzött, súlyosan immunhiányos betegeknél a CART megkezdésekor gyulladásos reakció alakulhat ki a tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben, és ez súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Idevágó példák a cytomegalovirus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveciokozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, és szükség esetén kezelésüket el kell kezdeni.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8pont).

Terhesség Terhesség alatt az EDURANT-ot csak akkor szabad alkalmazni, ha a potenciális előny meghaladjaa potenciális kockázatot. Amikor terhesség alatt naponta egyszer 25mg rilpivirint szedtek, a rilpivirin alacsonyabb expozícióit figyelték meg. A III.fázisú vizsgálatokban az alacsonyabb rilpivirin-expozíció, ami hasonló a terhesség idején tapasztalthoz, a virológiai sikertelenség megnövekedett kockázatával társult, ezért a vírusterhelést szigorúan monitorozni kell (lásd 4.6, 5.1 és 5.2pont). Alternatívaként megfontolható más antiretrovirális terápiás rendre történő áttérés.

Fontos információ az EDURANT egyes összetevőiről Az EDURANTlaktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A rilpivirin-expozíciót befolyásoló gyógyszerek

A rilpivirint elsődlegesen a citokróm P450 (CYP)3A metabolizálja. Azok a gyógyszerek, amelyek indukálják vagy gátolják a CYP3A működését, ilyen módon befolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2pont). A rilpivirinés a CYP3A-t indukáló gyógyszerek együttadásakor a rilpivirin plazmakoncentráció csökkenését figyelték meg, amely csökkentheti a rilpivirinterápiás hatását. A rilpivirinés CYP3A-t gátló gyógyszerek együttadásakor a rilpivirin plazmakoncentráció emelkedését figyelték meg. A rilpivirinés gyomor-pH-t növelő gyógyszerek együttadása, csökkent rilpivirin plazmakoncentrációt eredményezhet, amely potenciálisan csökkentheti az EDURANT terápiás hatását.

Gyógyszerek, melyeket a rilpivirin alkalmazása befolyásol

lehet, hogy a rilpivirin növelheti azon gyógyszerek expozícióját, amelyeket a P-glipkoprotein szállít, amelyek érzékenyek a bélrendszeri P-glikoprotein gátlására, mint például a dabigatrán-etexilát.

A rilpivirin a MATE-2K transzporter in vitroinhibitora, IC50–értéke <2,7nM. Ennek a felfedezésnek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert.

A kiválasztott antiretrovirális szerekkel és nem antiretrovirális gyógyszerekkel való ismert és elméleti interakciók a 2.táblázatban kerültek felsorolásra.

Interakciós táblázat Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A rilpivirin és az együttadott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a 2.táblázat tartalmazza (növekedés „↑”, csökkenés „↓”, nincs változás „↔”, nem értelmezhető „NA”, konfidencia intervallum „CI”).

2.táblázat: INTERAKCIÓK MÁS GYÓGYSZEREKKEL ÉS ADAGOLÁSI AJÁNLÁSOK

Gyógyszerek terápiás csoport Interakció Az együttadásra vonatkozó

szerint Mértani átlag változása (%) ajánlások

FERTŐZÉS ELLENI GYÓGYSZEREK

Antiretrovirális szerek

HIV Nukleozid/Nukleotid reverz transzkiptáz gátlók (NRTI-k) # Didanozin* didanozin AUC ↑ 12% Nincs szükség dózismódosításra. A 400mg naponta egyszer didanozin CminNA didanozint legalább két órával előbb didanozin Cmax↔ vagy négy órával később kell rilpivirin AUC ↔ alkalmazni, mint a rilpivirint. rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔ # Tenofovir-dizoproxil* tenofovir AUC ↑ 23% Nincs szükség dózismódosításra. 245mg naponta egyszer tenofovir Cmin↑ 24% tenofovir Cmax↑ 19% rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔ Egyéb NRTI-k Nem vizsgálták. Nem várható Nincs szükség dózismódosításra. (abakavir, emtricitabin, klinikailag jelentős gyógyszer lamivudin, sztavudin és interakció. zidovudin) HIV Nem nukleozid reverz transzkiptáz gátlók (NNRTI-k) NNRTI-k Nem vizsgálták. A rilpivirin együttadása egyéb (delavirdin, efavirenz, etravirin, NNRTI-kel nem ajánlott. nevirapin) HIVPI-k alacsony dózisú ritonavirral együtt # Darunavir/ritonavir* darunavir AUC ↔ A rilpivirin egyidejű alkalmazása 800/100mg naponta egyszer darunavir Cmin↓ 11% ritonavir-hatásfokozott PI-kela

darunavir Cmax↔	rilpivirin plazmakoncentrációjának
rilpivirin AUC ↑ 130%	emelkedését okozhatja, azonban
rilpivirin Cmin↑ 178%	nincs szükség dózismódosításra.

rilpivirin Cmax↑ 79%

(CYP3A enzimek gátlása)

Egyéb hatásfokozott PI-k Nem vizsgálták. (atazanavir/ritonavir, fozamprenavir/ritonavir, szakvinavir/ritonavir, tipranavir/ritonavir) HIVPI-k s –alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül Nem hatásfokozott PI-k Nem vizsgálták. A rilpivirin Nincs szükség dózismódosításra. (atazanavir, fozamprenavir, megnövekedett expozíciója indinavir, nelfinavir) várható.

(CYP3A enzimek gátlása) CCR5 antagonisták Maravirok Nem vizsgálták. Nem várható Nincs szükség dózismódosításra. klinikailag jelentős gyógyszer interakció. HIV Integráz lánctranszfer gátlók Raltegravir* raltegravir AUC ↑ 9% Nincs szükségdózismódosításra. raltegravir Cmin↑ 27% raltegravir Cmax ↑ 10% rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin ↔ rilpivirin Cmax ↔

Egyéb antivirális szerek

EGYÉB SZEREK

ANTIKONVULZÍVOK

Karbamazepin	Nem vizsgálták. A rilpivirin	A rilpivirint tilos kombinációban
Oxkarbazepin	plazmakoncentrációjának jelentős	alkalmazni ezekkel az
Fenobarbitál	csökkenése várható.	antikonvulzivumokkal, mivel

Fenitoin együttadásuk a rilpivirin terápiás (CYP3A enzimek indukciója) hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3pont).

AZOL-TÍPUSÚ ANTIFUNGÁLIS SZEREK

# Ketokonazol* ketokonazol AUC ↓ 24% A napi egyszeri ajánlott dózisoknál 400mg naponta egyszer ketokonazol Cmin↓ 66% nincs szükség dózismódosításra, ha ketokonazol Cmax↔ a rilpivirint ketokonazollal adják együtt. (CYP3A indukció a vizsgálatban alkalmazott magas rilpivirin dózis következtében)

rilpivirin AUC ↑ 49% rilpivirin Cmin↑ 76% rilpivirin Cmax↑ 30%

(CYP3A enzimek gátlása) Flukonazol Nem vizsgálták. Az EDURANT Nincs szükség dózismódosításra.

Itrakonazol	egyidejű alkalmazása azol-típusú
Pozakonazol	antifungálás szerekkel a rilpivirin
Vorikonazol	plazmakoncentrációjának

emelkedését okozhatja.

(CYP3A enzimek gátlása)

ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK

# Rifampicin* rifampicin AUC ↔ A rilpivirint tilos kombinációban 600mg naponta egyszer rifampicin CminNA alkalmazni rifampicinnel, mivel

rifampicin Cmax↔	együttadásuk a rilpivirin terápiás
25-dezacetil-rifampicin AUC ↓	hatásának elvesztését
9%	eredményezheti (lásd 4.3pont).

25-dezacetil-rifampicin CminNA 25-dezacetil-rifampicin Cmax↔ rilpivirin AUC ↓ 80% rilpivirin Cmin↓ 89% rilpivirin Cmax↓ 69%

MAKROLID ANTIBIOTIKUMOK

Klaritromicin Nem vizsgálták. A rilpivirin Amennyiben lehetséges, Eritromicin megnövekedett expozíciója alternatívák, pl. azitromicin adása várható. megfontolandó.

(CYP3A enzimek gátlása)

GLÜKOKORTIKOIDOK

Dexametazon (szisztémás,	Nem vizsgálták. A rilpivirin	A rilpivirint nem szabad
kivéve az egyszeri dózis	plazmakoncentrációjának	kombinációban alkalmazni
használata)	dózisfüggő csökkenése várható.	szisztémás dexametazonnal (kivéve

az egyszeridózis), mivel (CYP3A enzimek indukciója) együttadásuk a rilpivirin terápiás hatásának elvesztését eredményezheti (lásd 4.3pont). Mérlegelni kell az alternatívákat, főként hosszan tartó alkalmazáskor.

PROTONPUMPAGÁTLÓK

# Omeprazol* omeprazol AUC ↓ 14% A rilpivirint tilos kombinációban 20mg naponta egyszer omeprazol CminNA alkalmazni protonpumpagátlókkal,

omeprazol Cmax↓ 14%	mivel együttadásuk a rilpivirin
rilpivirin AUC ↓ 40%	terápiás hatásának elvesztését
rilpivirin Cmin↓ 33%	eredményezheti (lásd 4.3pont).

rilpivirin Cmax↓ 40%

(csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt)

Lanzoprazol	Nem vizsgálták. A rilpivirin
Rabeprazol	plazmakoncentrációjának jelentős
Pantoprazol	csökkenése várható.

Ezomeprazol (csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt)

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Famotidin*	rilpivirin AUC ↓ 9%	A rilpivirin és a H2-receptor
40mg egyszeridózisbevéve	rilpivirin CminNA	antagonisták kombinációját
12órával korábban, mint a	rilpivirin Cmax↔	különösen óvatosan kell alkalmazni.

rilpivirin Csak napi egyszeri dózisban adható #

Famotidin*	rilpivirin AUC ↓ 76%	H2-receptor antagonistákat szabad
40mg egyszeri dózisbevéve	rilpivirin CminNA	alkalmazni. Szigorú adagolási rend
2órával korábban, mint a	rilpivirin Cmax↓ 85%	szükséges, a H2-receptor

rilpivirin antagonisták legalább 12órával (csökkent felszívódás a korábban vagy legalább 4órával gyomor-pH emelkedése miatt) később vehetők be, mint a rilpivirin.

Famotidin*	rilpivirin AUC ↑ 13%
40mg egyszeri dózisbevéve	rilpivirin CminNA
4órával később, mint a	rilpivirin Cmax↑ 21%

rilpivirin Cimetidin Nem vizsgálták. Nizatidin Ranitidin (csökkent felszívódás a gyomor-pH emelkedése miatt)

ANTACIDUMOK

Antacidumok (pl. alumínium-	Nem vizsgálták. A rilpivirin	A rilpivirin és az antacidumok
vagy magnézium-hidroxid,	plazmakoncentrációjának jelentős	kombinációját különösen óvatosan
kalcium-karbonát)	csökkenése várható.	kell alkalmazni. Antacidumokat

legalább 2órával korábban vagy (csökkent felszívódás a legalább 4órával később szabad gyomor-pH emelkedése miatt) bevenni, mint a rilpivirint.

NARKOTIKUS ANALGETIKUMOK

Metadon*	R(-)metadon AUC ↓ 16%	Nincs szükség dózismódosításra ha
60-100mg naponta egyszer	R(-)metadon Cmin↓ 22%	rilpivirint és metadont kezdenek
személyre szabott dózisban	R(-) metadon Cmax↓ 14%	együtt adni. Azonban ajánlott a

rilpivirin AUC ↔*	klinikai monitorozás, mivel néhány
rilpivirin Cmin↔*	betegnél a metadon fenntartó terápia
rilpivirin Cmax↔*	módosítására lehet szükség.

korábbi kontroll adatok alapján

ANTIARITMIÁS SZEREK

Digoxin digoxin AUC ↔ Nincs szükség dózismódosításra. digoxin CminNA digoxin Cmax↔

ANTIKOAGULÁNSOK

(bélrendszeri P-gp gátlása)

ANTIDIABETIKUMOK

Metformin* metformin AUC ↔ Nincs szükség dózismódosításra. 850mg egyszeri dózis metformin CminNA metformin Cmax↔

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

ANALGETIKUMOK

# Paracetamol* paracetamol AUC ↔ Nincs szükség dózismódosításra. 500mg egyszeri dózis paracetamol CminNA paracetamol Cmax↔ rilpivirin AUC ↔ rilpivirin Cmin↑ 26% rilpivirin Cmax ↔

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinilösztradiol* etinilösztradiol AUC ↔ Nincs szükség dózismódosításra.

0,035mg naponta egyszer	etinilösztradiol Cmin↔
Noretindron*	etinilösztradiol Cmax↑ 17%
1mg naponta egyszer	noretindron AUC ↔

noretindron Cmin↔ noretindron Cmax rilpivirin AUC ↔* rilpivirin Cmin ↔* rilpivirin Cmax ↔*

korábbi kontroll adatok alapján

HMGCO-A REDUKTÁZGÁTLÓK

5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)

A rilpivirin és a gyógyszer közötti gyógyszerkölcsönhatást klinikai vizsgálatban értékelték. Minden más, feltüntetett

gyógyszerkölcsönhatás csak előrejelzés. # Ebben a gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatban az együttesen alkalmazott gyógyszerre maximálisan kifejtett hatás értékelése érdekében arilpivirint az ajánlott dózisoknálnagyobb dózisban adták. Az adagolásra vonatkozó ajánlások a rilpivirin napi egyszeri ajánlott dózisáravonatkoznak. † Ezt a gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot a rilpivirin ajánlott dózisainálmagasabb dózissal végezték.

QT-megnyúlást okozó gyógyszerek

Korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre a rilpivirin és az EKGQTc-távolság megnyúlásával járó gyógyszerek közötti farmakodinámiás kölcsönhatások lehetőségéről. Egy egészséges önkénteseken végzett vizsgálatbana rilpivirin terápiás dózist meghaladó dózisainak (75mg naponta egyszer, illetve 300mg naponta egyszer) adása az elektrokardiogram QTc-távolságának megnyúlásával járt (lásd 5.1pont). Az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, ha olyan gyógyszerekkel adjákegyütt, amelyekről tudott, hogy a Torsade de pointeskockázatával járnak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A terhes nőkre vonatkozó,mérsékeltmennyiségű (300és1000 közötti terhességi kimenetel) adat nem mutat malformációs hatástvagy foetalis illetve neonatalistoxicitást a rilpivirinnel kapcsolatban. (lásd 4.4, 5.1, és 5.2pont).Terhesség alatt a rilpivirin alacsonyabb expozícióit figyelték meg, ezért a vírusterhelést szigorúan monitorozni kell.

Állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást(lásd 5.3pont).

Szükség esetén a rilpivirinterhesség alattialkalmazása megfontolható.

Szoptatás

Nem ismert, hogy a rilpivirin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rilpivirin kiválasztódik a patkány anyatejébe. A rilpivirin-kezelésben részesülő anyákat fel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőnél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt ne szoptassanak.

A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

Termékenység

Nincsenek humán adatok a rilpivirin termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan. Állatkísérletek során nem találtak a termékenységre kifejtett klinikailag jelentős hatásokat (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az EDURANT nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor néhány, EDURANT-ot szedő betegnél fáradtságot, szédülést és aluszékonyságot jelentettek, amelyre figyelemmel kell lenni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeinek megítélésekor.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A klinikai fejlesztési program alatt (1368beteg a TMC278-C209 (ECHO) és TMC278-C215 (THRIVE) III.fázisú, kontrollos vizsgálatokban) a vizsgálati alanyok 55,7%-a tapasztalt legalább egy, gyógyszer okozta mellékhatást (lásd 5.1pont). A leggyakrabban jelentett (≥2%), legalább közepes intenzitású, gyógyszer okozta mellékhatás a depresszió (4,1%), a fejfájás (3,5%), az insomnia (3,5%), a bőrkiütés (2,3%) és a hasi fájdalom (2,0%) volt. A leggyakoribb, súlyos, kezeléssel összefüggő, gyógyszer okozta mellékhatásokat 7, rilpivirint kapó betegnél jelentették (1%). Az expozíció időtartamának medián értéke a rilpivirin, illetve efavirenz vizsgálati karon 104,3hét,illetve 104,1hét volt. A gyógyszer okozta mellékhatások többsége a kezelés első 48hetében jelentkezett.

Az EDURANT-tal kezelt betegeknél jelentett, gyógyszer okozta mellékhatásoknak tartott, a kezelésből eredő, kiválasztott klinikai laboratóriumi eltérések (3.fokozatú vagy 4.fokozatú) a következők voltak: emelkedett pancreas amiláz (3,8%), emelkedett GOT (2,3%), emelkedett GPT (1,6%), emelkedett LDL-koleszterin (éhomi, 1,5%), csökkent fehérvérsejtszám (1,2%), emelkedett lipáz (0,9%), emelkedett bilirubin (0,7%), emelkedett triglyceridek (éhomi, 0,6%), csökkent haemoglobin (0,1%), csökkent thrombocytaszám (0,1%), valamint emelkedett összkoleszterin (éhomi, 0,1%).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

A rilpivirinnel kezelt felnőtt betegeknél észlelt gyógyszermellékhatásokat a 3.táblázat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10) és nem gyakori (≥1/1000 -<1/100).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

3.táblázat: Antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült (terápianaív) HIV-1 fertőzött felnőtt

betegek rilpivirin-kezelése során jelentett gyógyszermellékhatások

(III.fázis ECHO-és THRIVE-vizsgálatok 96.heti analíziséből származó összesített adatok) n=686

Szervrendszer Gyakorisági kategória Gyógyszermellékhatások

(rilpivirin+BR)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri gyakori csökkent fehérvérsejtszám betegségek és tünetek csökkent haemoglobin csökkent vérlemezkeszám Immunrendszeri betegségek és nem gyakori immunreaktivációs szindróma tünetek Anyagcsere és táplálkozási nagyon gyakori emelkedett összkoleszterinszint (éhomi) betegségek és tünetek emelkedett LDL koleszterinszint (éhomi) gyakori étvágycsökkenés emelkedett trigliceridszint (éhomi) Pszichiátriai kórképek nagyon gyakori insomnia gyakori szokatlan álmok depresszió alvászavarok depressziós hangulat Idegrendszeri betegségek és nagyon gyakori fejfájás tünetek szédülés gyakori aluszékonyság

Emésztőrendszeri betegségek és nagyon gyakori hányinger tünetek emelkedett hasnyálmirigy-eredetű amilázszint gyakori hasi fájdalom hányás emelkedett lipázszint hasi dyscomfort-érzés szájszárazság

Máj-és epebetegségek, illetve	nagyon gyakori	emelkedett transzaminázszint
tünetek	gyakori	emelkedett bilirubin
A bőr és a bőr alatti szövet	gyakori	bőrkiütés

betegségei és tünetei Általános tünetek, az alkalmazás gyakori fáradtság helyén fellépő reakciók BR=háttérkezelés n=vizsgálati alanyok száma

Laboratóriumi eltérések AIII.fázisúECHO és THRIVEvizsgálatok 96. heti elemzésekor a rilpivirinvizsgálati karon a kiindulási állapothoz képest a változás átlagos értéke: (éhomi)összkoleszterinszint 5mg/dl, (éhomi)nagy sűrűségű liporotein (HDL) 4mg/dl, (éhomi)alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)1mg/dl, (éhomi)triglicerid-7mg/dl volt.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányos, HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szembeni gyulladásos reakció jelentkezhet. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4pont).

Gyermekek és serdülők (12-<18éves)

TMC278-C213, 1.kohorsz A biztonságossági elemzés az egykaros, nyílt elrendezésű, II.fázisúTMC278-C213vizsgálat 1.kohorszának48.héten elvégzett analízisén alapul, amelyben 36, korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 32kg-os serdülő kapott rilpivirint (naponta egyszer 25mg), más antiretrovirális szerekkel kombinálva (lásd 5.1pont). A betegeknél az expozíció medián időtartama 63,5hét volt. Nem volt olyan beteg, aki gyógyszer okozta mellékhatások miatt abbahagyta volna a kezelést. A felnőtteknél észleltekhez képest nem azonosítottak új, gyógyszer okozta mellékhatásokat.

A legtöbb, gyógyszer okozta mellékhatás 1.vagy 2.fokozatú volt. A TMC278-C213vizsgálat 1.kohorszában jelentett leggyakoribb gyógyszer okozta mellékhatás (minden fokozata, 10%-os vagy nagyobb gyakorisággal) a fejfájás (19,4%), a depresszió (19,4%), a somnolentia (13,9%) és a hányinger (11,1%)volt. Nem számoltak be a GOT/GPT3.-4.fokozatú laboratóriumi eltéréseiről, illetve 3.-4.fokozatú gyógyszer okozta mellékhatásként jelentkező transzamináz-emelkedésről.

A serdülőkkel végzett TMC278-C213 vizsgálat 1.kohorszának 240. heti analízisében nem voltak új, azonosított biztonságossági aggályok.

Gyermekek és serdülők (2-<12éves)

korközötti éslegalább 17kg testtömegű) betegeknél (lásd 5.1 pont).A 48.heti analízisben (beleértve a 48.hét utáni időszakra történő kiterjesztését is) szereplő betegekre vonatkozó expozíció medián időtartama 69,5hét (35 és 218hét közé eső tartományban) volt.

Az összes, gyógyszer okozta mellékhatás enyhe vagy közepes fokú volt. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeket legalább 2 résztvevőnél jelentettek, függetlenül azok súlyosságától, a következők voltak:csökkent étvágy(3/18, 16,7%), hányás(2/18, 11,1%), emelkedett GPT-szint(2/18, 11,1%), emelkedett GOT-szint (2/18, 11,1%), és bőrkiütés(2/18, 11,1%).Nem volt olyan beteg, aki a gyógyszer okozta mellékhatások miatt hagyta volna abba a kezelést. A felnőtteknél tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatásokhoz képest nem azonosítottak újabbakat.

TMC278HTX2002 Azegykaros, nyílt elrendezésű, II.fázisúTMC278HTX2002vizsgálat tervezésekor a cél a rilpivirin napi egyszeri 12,5, 15 és 25mg-os,testtömegre korrigáltdózisai biztonságosságának értékelése volt virológiailag szupprimált, HIV–1-fertőzött (2 és legfeljebb 12éves korközötti éslegalább 10kg testtömegű)betegeknél (lásd 5.1pont).A 48.heti analízisben szereplő betegekre vonatkozó expozíció medián időtartama 48,4hét (47 és 52hét közé eső tartományban) volt.

Az összes, gyógyszer okozta mellékhatás enyhe vagy közepes fokú volt. Azok a gyógyszer okozta mellékhatások, melyeket legalább 2 résztvevőnél jelentettek, függetlenül azok súlyosságától, a következők voltak:hányás(4/26, 15,4%), hasi fájdalom(3/26, 11,5%), hányinger(2/26, 7,7%), emelkedett GPT-szint(3/26, 11,5%), emelkedett GOT-szint(2/26, 7,7%), és csökkent étvágy(2/26, 7,7%). Nem volt olyan beteg, aki a gyógyszer okozta mellékhatások miatt hagyta volna abba a kezelést. A felnőtteknél tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatásokhoz képest nem azonosítottak újabbakat.

A rilpivirinbiztonságosságát és hatásosságát 2évesnél fiatalabb vagy 14kg-nál kisebb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták.

Egyéb különleges betegcsoportok

Hepatitis B-és/vagy hepatitis C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek A hepatikus enzimek emelkedése magasabb volt a rilpivirinnel kezelt, hepatitis B-vagy C társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a rilpivirinnelkezelt, de társfertőzésben nem szenvedőknél. Ez a megfigyelés azonos volt az efavirenz terápiás karon. A rilpivirin farmakokinetikai expozíciója összevethető volt társfertőzött és társfertőzésben nem szenvedő betegeknél.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

4.9 Túladagolás

Az EDURANT túladagolásának nincs specifikus antidotuma. A rilpivirintúladagolással kapcsolatos humán tapasztalatok korlátozottak. A túladagolás tünetei közé tartozhatnak a fejfájás, hányinger, szédülés és/vagy szokatlan álmok. A rilpivirintúladagolás kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, beleértve az életjelek monitorozását, az EKG-(QT-távolság) vizsgálatot és a beteg klinikai állapotának megfigyelését.A további kezelést a klinikai tüneteknekmegfelelően, vagy ahol rendelkezésre áll, a nemzeti toxikológiai központ javaslata szerint kell végezni. Mivel a rilpivirin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem eredményezi a hatóanyag jelentős eltávolítását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók, ATC kód: J05AG05.

Hatásmechanizmus

In vitro antivirális aktivitás

A rilpivirin a HIV-1 Mcsoport (A, B, C, D, F, G, H alcsoportok) széles alcsoportjaival szemben is antivirális aktivitást mutatott, az elsődleges izolátumok EC50tartománya 0,07-től1,01nM-ig (0,03-0,37ng/ml) terjedt, és az Ocsoportban az elsődleges izolátumok EC50tartománya 2,88 és 8,45nM közötti volt (1,06-3,10ng/ml).

Rezisztencia

Sejtkultúra Sejtkultúrán különböző eredetű és alcsoportú HIV-1 vad típusból, valamint NNRTI rezisztens HIV-1 alcsoportokból kiindulva rilpivirin-rezisztens törzseket szelektáltak. A leggyakrabban észlelt rezisztenciával járó mutációk az L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és M230I voltak.

A rilpivirinnel szembeni rezisztenciáta vizsgálat biológiai küszöbértéke (biological cut-off; BCO) feletti EC50-érték hatékonysági szorzónál (the fold change, FC) határozták meg.

Terápianaív felnőttvizsgálati alanyok A rezisztencia elemzéskor az elsődleges hatásossági elemzéskor alkalmazotthoz képest a virológiai sikertelenség kibővített meghatározását alkalmazták. A 48. héten a III.fázisúvizsgálatok összesített rezisztenciaelemzésében, a rilpivirin-karon 62(az összesen 72-ből) virológiai sikertelenség esetében volt rezisztencia adat a vizsgálat megkezdésekor és a sikertelenség kialakulásakor. Ebben az elemzésben az NNRTI-rezisztenciával társuló, rezisztenciával járó mutációk (resistance-associated mutations, RAM)legalább 2rilpivirin virológiai sikertelenségnél a következők voltak: V90I,K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I H221Y és F227C. A vizsgálatokban a V901 és V1891 mutációk megléte a vizsgálat megkezdésekor nem befolyásolta a választ. A rilpivirin-kezelés mellett leggyakrabban megjelenő szubsztitúció az E138K volt, rendszerint az M184I szubsztitúcióval kombinálva. A 48. heti elemzéskor a 62,rilpivirin virológiai sikertelenség közül 31esetben volt NNRTI-rezisztenciához társuló és NRTI-rezisztenciával együttjáró mutáció, ebből a 31esetből 17esetben volt jelen együttesen E138K és M184I mutáció. A leggyakoribb mutációk a 48. és a 96.heti elemzésekkor azonosak voltak.

A 96.heti összesített rezisztencia elemzésében a virológiai sikertelenség alacsonyabb arányát figyelték meg a második 48 héten, mint az első 48 héten. A 48. héttől a 96. hétre a rilpivirin-karon 24(3,5%) illetve az efavirenz-karon 14(2,1%) további virológiai sikertelenség fordult elő. Ezen virológiai sikertelenség közül 9/24, illetve 4/14 olyan vizsgálati alanyoknáltörtént, akiknek a kiindulási vírusterhelésiértéke <100000kópia/ml volt.

Terápianaív,12éves és legfeljebb 18éves kor közöttigyermek-és serdülőkorú vizsgálati alanyok A TMC278-C213-vizsgálat 1.kohorszának 240.heti rezisztenciaanalízisében rilpivirin-rezisztenciával összefüggő mutációkat (RAM) figyeltek meg a virológiai sikertelenséget mutató, és a vizsgálat megkezdése után genotipizálási adatokkal rendelkező vizsgálati alanyok 46,7%-ánál (7/15). Minden, rilpivirin-RAM-okat mutató vizsgálati alanynál a vizsgálat megkezdése utáni utolsó, olyan időpontban, amikor genotipizálási adatok is rendelkezésre álltak, volt legalább 1, kezelésből eredő NRTI-RAM.

Terápianaív gyermek-és serdülőkorú, 6éves és legfeljebb 12éves kor közöttivizsgálati alanyok A TMC278-C213 vizsgálat 2.kohorszának végsőrezisztenciaanalízisében rilpivirin-RAM-okat figyeltek meg a vizsgálat megkezdése után genotipizálási adatokkal rendelkező vizsgálati alanyok 83,3%-ánál (5/6); e közül a 6 eset közül 2 az első 48héten belül történt, és 4 vizsgálati alanynál, akiknek rilpivirin-RAM-juk volt, a vizsgálat megkezdése utáni utolsó olyan időpontban, amikor genotipizálási adatok is rendelkezésre álltak, volt legalább 1, kezelésből eredő NRTI-RAM-juk is.

Virológiailag szupprimált, gyermekkorú, 2éves, illetve idősebb, de 12évnél fiatalabb vizsgálati alanyok A TMC278HTX2002vizsgálatban egyik vizsgálati alanynál sem tapasztaltak virológiai sikertelenséget és nem figyeltek meg kezelésből eredő rezisztenciát sem.

A terápianaív vizsgálati alanyoknál az összes rendelkezésre álló in vitroés in vivoadat figyelembevételével, a következő rezisztenciával járó mutációk –amennyiben a vizsgálat megkezdésekor fennállnak -befolyásolhatják a rilpivirin aktivitását: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V,Y188L, H221Y, F227C, M230I és M230L. Csak ezeknek, a rilpivirin rezisztenciával járó mutációknak kell befolyásolniuk az EDURANT használatát a terápianaívpopulációban. Ezek a rezisztenciával járó mutációk, kizárólag terápianaív vizsgálati alanyok in vivoadataiból származnak, és ezért ezeket nem lehet rilpivirin aktivitás előrejelzésére használni olyan vizsgálati alanyoknál, akiknél egy antiretrovirális szert tartalmazó kezelés virológiai sikertelenséget eredményezett.

Mint más antiretrovirális gyógyszerek esetén, a rezisztenciavizsgálatnak kell irányítania az EDURANT alkalmazását.

Keresztrezisztencia

Lokalizáció irányította NNRTI mutáns vírus Egy, 67HIV-1 rekombináns labortörzs panelben egy, az RT pozícióban rezisztenciával járó mutáció társult NNRTI rezisztenciával, beleértve a leggyakrabban talált K103N-t és Y181C-t, a rilpivirin ezen törzsek közül 64-gyel (96%) szemben mutatott antivirális aktivitást. A rilpivirin érzékenység vesztéséhez társuló egyszeres rezisztenciához társuló mutációk a K101P, Y181I és Y181V voltak. A K103N szubsztitúció önmagában nem eredményezett csökkent a rilpivirin érzékenységet, azonban a K103N és L100I kombinációja a rilpivirin érzékenység 7-szeres csökkenését eredményezte.

Rekombináns klinikai izolátumok A rilpivirin megőrizte a hatásosságát (FC≤BCO) 4786HIV-1, efavirenzre és/vagy nevirapinre rezisztens, rekombináns klinikai izolátum 62%-ával szemben.

TerápianaívHIV-1-fertőzött felnőtt betegek A 96. heti összesített III.fázisú(ECHO és THRIVE) vizsgálatok rezisztenciaelemzésében, a rilpivirin-karon 86vizsgálati alanyból42-nél fordult elő virológiai sikertelenség (genotípus elemzés alapján), akikkezelésből eredő rilpivirin-rezisztenciát mutattak. Ezeknél a betegeknél, fenotípusos keresztrezisztenciát mutattak ki a következő NNRTI-kel: etravirin 32/42, efavirenz 30/42, és nevirapin 16/42. A ≤100000kópia/ml kiindulási vírusterhelésű betegek közül 9/27-nél fordult elő virológiai sikertelenség a rilpivirin-karon,akik kezelésből eredőrilpivirin-rezisztenciát mutattak(genotípus elemzés szerint), a következő gyakorisággal megjelenő fenotípusos keresztrezisztenciával: etravirin 4/9, efavirenz 3/9, és nevirapin 1/9.

Az elektrokardiogramra kifejtett hatás

A rilpivirinajánlott, naponta egyszeri 25mg-os dózisának QTcF-intervallumra kifejtett hatását, randomizált, placebo-és aktívkontrollos (naponta egyszer 400mg moxifloxacin), keresztezett elrendezésű vizsgálatban értékelték, 60egészséges felnőttnél, dinamikus egyensúlyi állapotban, 24óra alatt végzett 13méréssel.Az EDURANT ajánlott 25mg-os napi egyszeri dózisának nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-re.

A rilpivirin terápiás dózisát meghaladó, napi egyszeri 75mg-os és 300mg-os dózisának egészséges felnőttekenvaló vizsgálatakor a QTcF távolságban mért, placebóhoz viszonyított maximális átlagos időkülönbség (95%-os konfidencia felső határ), a kiindulási érték korrekciója után 10,7(15,3)ms illetve 23,3(28,4)ms volt. A rilpivirin dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri 75mg-os és 300mg-os dózisbantörténő adagolása az átlagos Cmaxsorrendben megközelítőleg 2,6-szeres illetve 6,7-szeres emelkedését eredményezte, ami magasabb, mint a rilpivirin ajánlott, napi egyszeri 25mg-os dózisánál dinamikus egyensúlyi állapot mellett megfigyelt Cmax.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Felnőtt populáció Terápianaív felnőtt vizsgálati alanyok A rilpivirinhatásosságának a bizonyítéka két randomizált, kettősvak, aktívkontrollosIII.fázisú vizsgálat, a TMC278-C209 (ECHO) és a TMC278-C215 (THRIVE) 96hetes adatainak az értékelésén alapul. A háttérkezelés (background regimen: BR) kivételével a két vizsgálat tervezete azonos volt. A 96.heti hatásossági elemzésben a vírológiai válaszarányt [az igazoltan nem kimutatható vírusterhelést (<50HIV-1RNSkópia/ml)] értékelték, összehasonlítva a rilpivirint naponta egyszer 25mg-os dózisban és BR-t kapó betegeket és az efavirenzet naponta egyszer 600mg és BR-t kapó betegeket. A rilpivirin hasonló hatásosságot mutatott minden vizsgálatban, igazolva az efavirenzzel szembeni non-inferioritást.

Olyan retrovírusellenes terápianaív, HIV-1 fertőzött betegeket vontak be, akiknek a plazma HIV-1RNS száma≥5000kópia/ml volt, és akiket szűrtek N(t)RTI érzékenységre és az NNRTI specifikus rezisztenciához társuló mutációk hiányára. Az ECHOvizsgálatban a BR-t az N(t)RTI-khez, tenofovir-dizoproxil-fumarát+emtricitabin rögzítették. A THRIVEvizsgálatban a BR két, a vizsgáló által választott N(t)RTI-ből állt: tenofovir-dizoproxil-fumarát+emtricitabin vagy zidovudin+lamivudin vagyabakavir+lamivudin. Az ECHOvizsgálatban a randomizációt a szűrési vírusterhelés szerint stratifikálták. A THRIVEvizsgálatban a randomizációt a szűrési vírusterhelés és az N(t)RTI BR szerint stratifikálták.

Ebbe az elemzésbe 690beteget vontak be az ECHO és 678beteget a THRIVEvizsgálatból, akik befejezték a 96hetes kezelést vagy korábban abbahagyták azt.

Az ECHO és THRIVE összesített értékelésében a demográfiai és kiindulási jellemzők kiegyenlítettek voltak az rilpivirin-és az efavirenz-karok között. A 4.táblázat a betegek kiválasztott kiindulási jellemzőit mutatja a rilpivirin-és az efavirenz-karokon.

4.táblázat: Az antiretrovirális kezelésben még nem részesültHIV-1 fertőzött felnőtt vizsgálati

alanyoknak avizsgálatok megkezdésekor fennálló betegségjellemzői az ECHO és

THRIVEvizsgálatokban (összesített analízis)

ECHO-és THRIVE-vizsgálatok összesített adatai

Rilpivirin+BR Efavirenz+BR

n=686 n=682

A vizsgálatok megkezdésekor fennálló betegség jellemzők

Medián kiindulási plazma HIV-1 RNS	5,0	5,0
(tartomány), log10 kópia/ml	(2-7)	(3-7)
Medián kiindulási CD4+-sejtszám (tartomány),	249	260

6 ×10 sejt/l (1-888) (1-1137)

Hepatitis B/C vírus okozta társfertőzésben szenvedő vizsgálati alanyokszázalékos 7,3% 9,5% megoszlása Az alábbi háttérkezelésben már részesült betegek százalékos megoszlása:

tenofovir–dizoproxil-fumarát+emtricitabin	80,2%	80,1%
zidovudin+lamivudin	14,7%	15,1%
abakavir+lamivudin	5,1%	4,8%

BR=háttérkezelés

Az alábbi 5.táblázat mutatja a 48. és a 96.heti hatásossági elemzés eredményeit, a rilpivirinnel és az efavirenzzel kezelt betegek esetében, az ECHO és THRIVEvizsgálatok összesített adataiból. A 96.héten a rilpivirin-és az efavirenz-karok között a válaszarány (az igazoltan nem kimutatható vírusterhelés <50HIV-1RNSkópia/ml) hasonló volt. A 96. héten a rilpivirin-karon a virális sikerteleség incidenciája magasabb volt, mint az efavirenz-karon, jóllehet a virális sikertelenség többsége a kezelés első 48hetében fordult elő. A 96.héten több volt a nemkívánatos esemény miatt abbahagyott kezelés az efavirenz-karon mint a rilpivirin-karon. Ezeknek az abbahagyott kezeléseknek a többsége a kezelés első 48hetében fordult elő.

5.táblázat: Virológiai kimenetel felnőtt vizsgálati alanyoknálaz ECHO és THRIVEvizsgálatokban

(a 48.heti(elsődleges) és a 96.heti elemzésből származó összesített adatok; ITT-TLOVR )

Kimenetel a 48.heti elemzéskor Kimenetel a 96.heti elemzéskor

Rilpivirin Efavirenz+ Megfigyelt Rilpivirin Efavirenz+ Megfigyelt

+BR BR különbség +BR BR különbség

± ±

n=686 n=682 (95%-osCI) n=686 n=682 (95%-osCI)

Válasz alcsoportok szerint

NRTI háttérkezelés szerint

Vírusterhelés (kópia/ml) a kiindulási állapot szerint

CD4-szám (× 10 sejt/l) a kiindulási állapot szerint

<50 58,8% 80,6% -21,7 55,9% 69,4% -13,6 (20/34) (29/36) (-43,0; -0,5) (19/34) (25/36) (-36,4; 9,3)

≥50-<200 80,4% 81,7% -1,3 71,1% 74,9% -3,7 (156/194) (143/175) (-9,3; 6,7) (138/194) (131/175) (-12,8; 5,4) ≥200-<350 86,9% 82,4% 4,5 80,5% 79,5% 1,0 (272/313) (253/307) (-1,2; 10,2) (252/313) (244/307) (-5,3; 7,3) ≥350 90,3% 82,9% 7,4 85,4% 78,7% 6,8 (130/144) (136/164) (-0,3; 15,0) (123/144) (129/164) (-1,9; 15,4) BR=háttérkezelés; CI=konfidencia intervallum; n=vizsgálati alanyok száma kezelési csoportonként; NM=nem meghatározott.

Az intent-to-treat csoportban a virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő.

± Normál approximáción alapulva. § Azok avizsgálatialanyok, akik virológiai választ értek el (két egymást követő, <50kópia/ml-es vírusterhelés) és akiknél ez a 48/96.hétig fenn is maradt. # A becsült válaszarány különbsége (95%-os CI) a 48. heti elemzésre: 1,6% (-2,2%; 5,3%) és a 96. heti elemzére -0,4% (-4,6%; 3,8%); mindkét esetben a p-érték <0,0001 (non-inferiority 12%-os határnál) logisztikai regressziós modell szerint, belevéve a csoportosítási tényezőket és a vizsgálatot. † Az összesített hatásossági elemzésben a virológiai sikertelenség magában foglalja azokat a vizsgálati alanyokat, akik „rebounder”-ekvoltak(igazolt vírusterhelés ≥50kópia/ml válaszadás után) vagy azokat, akik soha nem voltak szupprimáltak (nincs igazolt vírusterhelés, ami <50kópia/ml, sem a kezelés alatt, sem a kezelésnek a hatásosság hiánya vagy csökkenése miatti abbahagyásakor) ¶ pl. követésből eltűnt, nem együttműködő, visszavonta a beleegyezést

6 A 96. héten az átlagos CD4+-szám-változás +228×10 sejt/l volt a rilpivirin-karon és 6 +219×10 sejt/l az efavirenz-karon, az ECHO és THRIVEvizsgálatok összesített elemzésében [a becsült kezelési különbség (95%-os CI): 11,3 (-6,8; 29,4)] volt.

A 96. heti összesített rezisztencia elemzésből a vizsgálati tervben meghatározott virológiai sikertelenséget mutató betegek rezisztencia eredményeit és a hozzájuk kapcsolódó genotípusokat (vizsgálat megkezdése és sikertelenség) mutatja a 6.táblázat.

6.táblázat: Rezisztencia eredmények az alkalmazott háttér NRTI szerint

(az ECHO és THRIVEvizsgálatok 96. heti rezisztencia elemzéséből származó összesített adatok)

tenofovir/ zidovudin/ abakavir/ Összes* emtricitabin lamivudin lamivudin

Rilpivirin-kezelt

Emtricitabin/lamivudin 6,9 (38/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,4 (44/686) # rezisztencia %(n/N) Rilpivirin rezisztencia 6,5 (36/550) 3,0 (3/101) 8,6 (3/35) 6,1 (42/686) %(n/N)

Efavirenz-kezelt

Emtricitabin/lamivudin 1,1 (6/546) 1,9 (2/103) 3,0 (1/33) 1,3 (9/682) rezisztencia %(n/N) Efavirenz rezisztencia 2,4 (13/546) 2,9 (3/103) 3,0 (1/33) 2,5 (17/682) %(n/N)

A virológiai sikertelen betegek száma és a kapcsolódó genotípusok (vizsgálat megkezdése és sikertenség) voltak: 71,

11, és 4 a rilpivirin és 30, 10, és 2 az efavirenz, a tenofovir/emtricitabin, a zidovudin/lamivudin, és az abakavir/lamivudin kezelésekkor. # A rezisztenciát a sikertelenségkor kialakuló bármely rezisztenciához kapcsolódó mutációként határozták meg.

Azoknál a betegeknél, akiknél a rilpivirin-kezelés sikertelen volt és akiknél rilpivirin rezisztencia alakult ki, általában keresztrezisztenciát találtak egyéb, engedélyezett NNRTI-kre (etravirin, efavirenz, nevirapin).

A TMC278-C204 vizsgálat randomizált, aktívkontrollos, II.bfázisúvizsgálat volt, amelyben retrovírus ellenes kezelésben még nem részesült, HIV-1 fertőzött felnőtt betegek vettek részt, két részből állt: egy legfeljebb 96hétig tartó kezdeti, részlegesen vak, dóziskereső szakaszból [(rilpivirin) dózis-vak], amit egy hosszútávú nyílt szakasz követett. Amikor a III.fázisúvizsgálatokban alkalmazott dózis kiválasztásra került, a vizsgálat nyílt szakaszában az eredetileg a három rilpivirin dózis egyikére randomizált betegek mindegyikét egy BR-kezelés mellett naponta egyszer 25mg-os rilpivirinnel kezelték. A kontrollkaron a betegek egy BR mellé naponta egyszer 600mg efavirenzet és

BR-t kaptak a vizsgálat mindkét részében. A BR két, a vizsgáló választotta N(t)RTI-ből állt: zidovudin+lamivudin vagytenofovir-dizoproxil-fumarát+emtricitabin.

A TMC278-C204 vizsgálatba 368HIV-1 fertőzött, terápianaív felnőtt beteget vontak be, akiknek a plazma HIV-1RNSértéke≥5000kópia/ml volt, korábban ≤2hétig N(t)RTIvagy proteáz inhibitor kezelést kaptak, korábban nem kaptak NNRTI-t, és szűrték őket N(t)RTI-vel szembeni érzékenységre és specifikus NNRTI rezisztenciához társuló mutációk hiányára.

A 96.héten a HIV-1RNS<50kópia/ml betegek aránya összevetve a 25mgrilpivirint kapókat (n=93), illetve az efavirenzt (n=89) kapókkal 76%, illetve 71% volt. A kiindulási értékhez viszonyított 6 átlagos CD4+-szám-emelkedés 146×10 sejt/l volt a 25mg rilpivirint kapó betegeknél, és 6 160×10 sejt/l volt az efavirenzt kapó betegeknél.

A 96.héten a kezelésre választ adó rilpivirint kapó betegek 74%-ánál kimutathatatlan maradt a vírusterhelés (<50HIV-1RNSkópia/ml) a 240.héten, összehasonlítva az efavirenzet kapó betegek 81%-ával. Nem volt azonosított biztonságossági aggály a 240.héten végzett értékeléskor.

Gyermekek és serdülők

Terápianaív, 12éves, illetve idősebb, de 18évesnél fiatalabb gyermek-és serdülőkorú vizsgálati alanyok A vizsgálatot végző által kiválasztott, két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort tartalmazó BR-rel kombinált, naponta egyszer 25mg rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát a TMC278-C213vizsgálat1.kohorszában értékelték, ami egy egykaros, nyílt elrendezésű, II.fázisúvizsgálat volt, amelyben korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 32kg-os serdülőkorú vizsgálati alanyokvettek részt. Ebbe az analízisbe 36olyan beteget vontak be, akik legalább 48hetes kezelésben részesültek, vagy azt korábbanabbahagyták.

A 7.táblázat foglalja össze a TMC278-C213 vizsgálat 1.kohorszának 48.heti és 240.heti virológiai eredményeit. Hat vizsgálati alany hagyta abba a vizsgálatban való részvételt virológiai sikertelenség miatt a 48.hétig, és 3 vizsgálati alany hagyta abba azt a 48.hét után. Egy vizsgálati alany hagyta abba a vizsgálatban való részvételt egy nemkívánatos esemény miatt a 48.héten, és a 240.heti analízisig több vizsgálati alany nem hagyta abba azt nemkívánatos események miatt.

7.táblázat: Virológiai kimenetel serdülőkorú vizsgálati alanyoknál a TMC278-C213 vizsgálat

1.kohorszában –48.heti és 240.heti analízis; ITT-TLOVR*

48.hét 240.hét

n=36 n=32

A CD4+ sejtszám emelkedése 6 6 201,2 × 10 sejt/l 113,6 × 10 sejt/l (átlag) n=a vizsgálati alanyokterápiás csoportonkénti száma.

A virológiai válasz elvesztéséig eltelt idő a beválogatás szerinti populációban.

§ Virológiai választ elért vizsgálati alanyok(két, egymást követő vírusterhelés <50kópia/ml), akiknél az fennmaradt 48héten és 240héten keresztül. ± Virológiai sikertelenség a hatásossági analízisben: beleértve a visszaeső betegek (igazolt vírusterhelés ≥50kópia/ml miután a kezelésre reagáló lett) vagy azokat is, akik soha nem voltak szupprimáltak (nincs igazolt vírusterhelés, ami <50kópia/ml, sem a kezelés alatt, sem a kezelésnek a hatásosság hiányavagy csökkenése miatti abbahagyásakor).

Terápianaív, gyermekkorú, 6éves, illetve idősebb, de 12évesnél fiatalabb vizsgálati alanyok A vizsgálatot végző által kiválasztott, két NRTI-ttartalmazó BR-relkombinált, napi egyszeri 12,5, 15és 25mg,testtömegre korrigáltdozisú rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát a TMC278-C213vizsgálat2.kohorszában értékelték, ami egy egykaros, nyílt elrendezésű, II.fázisúvizsgálat volt, amelyben korábban antiretrovirális szerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, legalább 17kgtesttömegű, 6éves, illetve idősebb, de 12évnél fiatalabb gyermekkorú alanyok vettek részt.A 48.heti analízisben 18vizsgálati alany vett részt, 17 (94,4%) beteg fejezte be a 48hetes kezelési időszakot, és 1 (5,6%) vizsgálati alany idő előtt abbahagyta a vizsgálatot egy virológiai végpont elérése miatt.A 18 vizsgálati alany medián életkora 9,0év volt (tartomány: 6–11év), és a medián testtömeg a vizsgálat megkezdésekor 25kg volt (tartomány: 17-51kg).88,9%-ukfekete bőrű volt és 38,9%-uknő. A medián kiindulási plazma vírusterhelés 55400 (tartomány: 567–149000) kópia/ml volt, a medián abszolút kiindulási CD4+ sejtszám pedig 6 6 432,5×10 sejt/l (tartomány: 12–2068×10 sejt/l).

A 48.héten a 18beteg közül 13-nál (72,2%)mértek <50kópia/ml-es HIV–1 RNS-szintet, míg a 18ból 3 (16,7%) betegnél aHIV–1 RNS-szint ≥50kópia/ml volt a 48.héten. Két alanynak hiányoztak a vírusterhelési adataia 48.héten, de továbbra is a vizsgálatban maradtak. A vírusterhelés ennél a 2résztvevőnél<50kópia/ml volt a 48.hét után. A CD4+ sejtszám mediánnövekedésea kiindulási 6 6 értékhez képest 220×10 sejt/l volt (tartomány: -520 –635×10 sejt/l) a 48.héten.

A 26 vizsgálati alany medián életkora 9,9év volt, 61,5%-uk férfi, 50%-uk fekete bőrű, 26,9%-uk ázsiai és 23,1%-uk fehér bőrű. A medián testtömeg a vizsgálat megkezdésekor 28,1kg volt (tartomány: 16–60kg). A kiindulási plazma HIV-1 vírusterhelés 25 (96,2%) vizsgálati alanynálnem volt kimutatható (<50kópia/ml), és 1 (3,8%) vizsgálati alanynál volt a kiindulási plazma vírusterhelés ≥50kópia/ml (125kópia/ml). A kiinduláskor mértabszolút CD4+ sejtszám medián értéke 6 6 881,5×10 sejt/l volt (tartomány: 458–1327×10 sejt/l).

legalább egy vizsgálati alany esetében a feltételezett szuboptimális adherencia miatt. Anyáról gyermekre történő transzmiszió nem fordult elő annál az összesen 10csecsemőnél, akik a vizsgálatot befejező anyáktól születtek, és akiknél a HIV státusz rendelkezésre állt. A rilpivirin jól tolerálható volt a terhesség és a szülést követően időszak alatt. A rilpivirin HIV-1 fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem voltak új gyógyszerbiztonságossági eredmények (lásd 4.2, 4.4 és 5.2pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtt alanyoknálésantiretrovirális kezelésben még nem részesült és virológiailag szupprimált HIV-1 fertőzött,≥6éves és ≥16kg testtömegűbetegeknél értékelték.A rilpivirin-expozíció általában kisebb volt a HIV-1 fertőzött betegeknél, mint az egészséges alanyok esetében.

Felszívódás

Szájon át történő bevételt követően a rilpivirin a maximális plazmakoncentrációját általában 4-5órán belül érte el.Az EDURANT abszolút biohasznosulása nem ismert.

Étkezés hatása a felszívódásra

A vízben diszpergált 2,5mg-os tabletta éhgyomorra történő bevétele 31%-kal, joghurt fogyasztása után történő bevétele pedig 28%-kal alacsonyabb expozíciót eredményezett, mint normál kalóriatartalmú étkezés után (533kcal). Az EDURANT éhgyomorra történő vagy kizárólag folyékony tápszerrel, illetve joghurttal történő bevétele a rilpivirin csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ami potenciálisancsökkentheti az EDURANT terápiás hatását (lásd 4.2pont).

Eloszlás

A rilpivirin in vitro körülbelül 99,7%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A rilpivirin plazmán kívüli egyéb terekbe (pl.cerebrospinális folyadék, ivarszervi szekrétumok) történő eloszlását humánnem vizsgálták.

Biotranszformáció

In vitrokísérletek azt jelzik, hogy a rilpivirin elsősorban a citokróm CYP450 (CYP)3Arendszer által mediált oxidatív metabolizáción megy keresztül.

Elimináció

14 A rilpivirin terminális eliminációs felezési ideje kb. 45óra. C-rilpivirin egyszeri orálisalkalmazását követően a radioaktivitás 85%-ban illetve 6,1%-ban volt visszanyerhető a székletből, illetve a vizeletből. A székletben a változatlan rilpivirin átlagban az alkalmazott dózis25%-át tette ki. Változatlan rilpivirin a vizeletben csak nyomokban(adózis kevesebb mint 1%-a) volt kimutatható.

Különlegesbetegcsoportokra vonatkozó további információ

rilpivirin farmakokinetikai értékeihasonlóakvagy nagyobbak voltak(azaz az AUC 39%-kal nagyobb volt afarmakokinetikaimodellezés alapján), mint a kezelésbenmég nem részesült, HIV–1-gyel fertőzött felnőtt betegeknél.

A rilpivirin farmakokinetikáját célzottan 6évesnél fiatalabb vagy 16kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél még nem vizsgálták.

Nem Nem figyeltek meg a rilpivirin farmakokinetikájában klinikailag jelentős különbséget férfiak és nők között.

Rassz A rilpivirin HIV-fertőzött betegek körében végzett populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy nincs a rassznak a rilpivirin-expozícióra klinikailag releváns hatása.

Májkárosodás A rilpivirin elsődlegesen a májban metabolizálódik és választódik ki.Egy vizsgálatban 8,enyhe fokú májkárosodásban szenvedő (Child-PughAstádium) beteget hasonlítottak össze 8illesztett kontrollal, valamint 8közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő beteget (Child-PughBstádium) 8illesztett kontrollal, a rilpivirin többszöri adagolású expozíciója az enyhe fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 47%-kal és a közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegeknél 5%-kal volt magasabb.Azonban nem lehet kizárni a farmakológiailag aktív, nemkötött rilpivirin-expozíció jelentős emelkedését közepesen súlyosfokú májkárosodásban.

Dózismódosítás nem javasolt, de óvatosság ajánlott a közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Az EDURANT-ot nem vizsgálták súlyosfokúmájkárosodásban (Child-PughC stádium) szenvedő betegeknél. Ezért az EDURANT súlyos fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 4.2pont).

Vesekárosodás A rilpivirin farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A rilpivirin renális kiválasztása elhanyagolható. Nincs szükség dózismódosításra enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az EDURANT-ot óvatosan kell alkalmazni, mivel a rendellenes veseműködés következtében másodlagosan kialakuló, a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának és/vagy metabolizmusának megváltozásamiatt a plazmakoncentrációk emelkedhetnek. Súlyos fokú vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az EDURANT kombinációja erős CYP3A-gátlóval csak akkor alkalmazható, ha az előny meghaladja a kockázatot. A rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolítható (lásd 4.2pont).

Terhesség és a szülést követő időszak Egy antiretrovirális terápiás rend részeként szedett, naponta egyszer 25mg rilpivirin bevétele utáni össz rilpivirin-expozíció alacsonyabb volt a terhesség alatt (hasonló a második és harmadik trimeszterben), mint a szülést követően (lásd 8.táblázat). A nem kötött (azaz aktív) rilpivirin farmakokinetikai paramétereinek csökkenése a terhesség alatt a szülést követő időszakhoz képest kevésbé volt kifejezett, mint az össz rilpivirin esetében.

A terhesség második trimeszterében naponta egyszer 25mg rilpivirint kapó nők átlagos egyénenkénti értékei az össz-rilpivirin Cmax, AUC24hés Cminértékekre sorrendben 21%, 29% és 35%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követő időszakban. A harmadik trimeszterben a Cmax, AUC24hés Cmin értékek sorrendben 20%, 31% és 42%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülést követő időszakban.

8.táblázat: Az össz rilpivirin farmakokinetikai eredményei az egy antiretrovirális terápiás rend

részeként, naponta egyszer 25mg rilpivirin alkalmazása után a terhesség második

trimesztere alatt, a terhesség harmadik trimesztere alatt, valamint a szülést követően

Az össz rilpivirin farmakokinetikája A szülést követő A terhesség A terhesség harmadik

(átlag ± SD, tmax:medián [tartomány]) időszak második trimesztere

(6-12hét) trimesztere (n=13)

(n=11) (n=15)

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Toxicitás ismételt adagoláskor

Májenzim indukcióval társuló hepatotoxicitást figyeltek meg rágcsálókon. Kutyákban cholestasis-szerű hatásokat figyeltek meg.

Reprodukciót befolyásoló toxicitási vizsgálatok

Állatokkalvégzett vizsgálatok nem bizonyítottak releváns embrionális vagy foetális toxicitást vagy a reproduktív működésre ható hatást. A rilpivirin nem volt teratogén patkányoknálés nyulaknál. Az embrio-foetalis-expozíció megfigyelhető káros hatással nem rendelkező szintje (No Observed Adverse Effects Levels [NOAELs]) patkányoknál 15-ször, nyulaknál 70-szer magasabb volt, mint a (legalább 12éves korú és 32kg-nál nagyobbtesttömegű) embereknél történő alkalmazásra ajánlott napi egyszeri 25mg-os dózis(AUC értéken alapuló) expozíciója.

Karcinogenezis és mutagenitás

A rilpivirin karcinogén potenciálját gyomorszondán át adagolva egerekkelés patkányokkal104héten át vizsgálták. A karcinogenitási vizsgálatokban a legalacsonyabb vizsgált dózisok mellett a rilpivirin (AUC értéken alapuló) szisztémás expozíciója több mint 12-szeres (egereknél) és több mint 1,4-szeres volt (patkányoknál) az ajánlott dózisesetén várható humán expozícióhoz képest. Patkányoknál nem jelentkezett gyógyszerrel kapcsolatba hozható daganat. Arilpivirin nőstény és hím egereknél egyaránt pozitív volt a hepatocelluláris daganatok tekintetében. Az egereknél megfigyelthepatocelluláris elváltozás rágcsálóspecifikus lehet.

A rilpivirinnel in vitrovégzett Ames reverz mutációs assay és az in vitroklasztogenitási egér limfóma assay is negatívnak bizonyult a metabolikus aktivációs rendszer jelenléte és hiánya esetében. Az egereknélin vivovégzett mikronukleusz vizsgálatban a rilpivirin nem váltott ki kromoszómakárosodást.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

kroszkarmellóz-nátrium (E468) laktóz-monohidrát mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E460) poliszorbát 20 povidon K30 (E1201) nátrium-lauril-szulfát (E487) nátrium-sztearil-fumarát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2év

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől és nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásbantárolandó.Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Dózisonként perforált, gyermekbiztos, alu/alu buborékcsomagolás, mely nedvességmegkötő anyaggal van ellátva, a belső rétegbe integrálva, és lehúzható, alu/papír fedőfóliával van lezárva. Egy buborékcsomagolás 10×1 diszpergálódó tablettát tartalmaz. Egy doboz 90×1 diszpergálódó tablettát tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/736/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. november28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2016. július22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.