1. A GYÓGYSZER NEVE
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan 600 mg/200 mg/245 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
600 mg efavirenzt, 200 mg emtricitabint és 245 mg tenofovir-dizoproxilt (maleát formájában) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 7,5 mg nátrium-metabiszulfitot és 105,5 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta. Rózsaszín, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, metszett élű, hozzávetőlegesen 21 mm × 11 mm nagyságú filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „M”, másik oldalán mélynyomású „TME” jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovirdizoproxil fix dózisú kombinációja, ami az 1-es humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött, a jelenlegi kombinált antiretrovirális kezelésük során több mint három hónapon keresztül < 50 kópia/ml HIV1 RNS-szintnek megfelelő vírusszuppressziót elért, 18 éves és idősebb felnőttek kezelésére javallott. Az első antiretrovirális kezelési protokoll megkezdése előtt meg kell győződni arról, hogy a betegnél nem lépett fel virológiai hatástalanság bármilyen előzőleg alkalmazott antiretrovirális kezeléssel szemben, és nem hordoz olyan mutációkat tartalmazó vírustörzseket, amelyek az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan három komponense közül bármelyikkel szemben jelentős rezisztenciát mutatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil előnyös hatása elsősorban egy klinikai vizsgálat 48 hetes adatai alapján volt kimutatható, amelyben a kombinált antiretrovirális kezelés során stabil vírusszuppressziót elért betegeket állítottak át efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra (lásd 5.1 pont). A kezelés szempontjából naiv vagy előzőleg széleskörűen kezelt betegekkel kapcsolatban efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal végzett klinikai vizsgálatokból jelenleg nem áll rendelkezésre adat. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és egyéb antiretrovirális szer együttes alkalmazását támogató adat nem áll rendelkezésre.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Felnőttek Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan javasolt dózisa napi egy tabletta, szájon át szedve. Ha egy beteg elfelejt bevenni egy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan-dózist, de a megszokott időpont óta még nem telt el 12 óra, a lehető leghamarabb vegye be az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylant, és folytassa a szokásos adagolást. Ha a beteg elfelejt bevenni egy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan-dózist, több mint 12 óra telt el a megszokott időpont óta, és már majdnem elérkezett a következő dózis bevételének ideje, ne vegye be a kihagyott dózist, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan bevételét követő 1 órán belül a beteg hányt, be kell venni egy másik tablettát. Ha a beteg az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan bevétele után több mint 1 órával hányt, nem szükséges másik dózist bevennie. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylant üres gyomorra ajánlott bevenni, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expozíciót, ami a mellékhatások gyakoriságát növelheti (lásd 4.4 és 4.8 pont). Tekintettel az idegrendszeri mellékhatásokra, az efavirenz tolerálhatóságának javítása érdekében a gyógyszer lefekvés előtti bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont). Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan üres gyomorra történő bevétele mellett megfigyelt tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan 30%-kal alacsonyabb lesz, mint ha a tenofovirdizoproxilt különálló készítményként, étellel együtt vennénk be (lásd 5.2 pont). A farmakokinetikai expozíció csökkenésének klinikai értelmezéséhez nem állnak rendelkezésre adatok. Vírusszupprimált betegeknél e csökkenés klinikai relevanciája várhatóan csekély (lásd 5.1 pont). Ahol az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan valamely hatóanyaga miatt indokolttá válik a kezelés megszakítása, vagy ahol dózismódosításra van szükség, az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil különálló készítmények formájában elérhető. E gyógyszerekkel kapcsolatos további tájékoztatás az egyes alkalmazási előírásokban található. Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylannel történő kezelést megszakítják, figyelembe kell venni az efavirenz hosszú felezési idejét (lásd 5.2 pont) és a tenofovir, valamint az emtricitabin hosszú intracelluláris felezési idejét. Mivel az egyes betegek esetében ezen paraméterek eltérőek lehetnek, valamint az esetleges rezisztencia kialakulásának esélye miatt be kell tartani a HIV kezelésére vonatkozó irányelveket és mérlegelni kell a kezelés megszakításának indokait. Dózismódosítás Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylant rifampicinnel adják együtt legalább 50 kg testsúlyú betegnek, további 200 mg/nap (összesen 800 mg) efavirenz alkalmazása megfontolható (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylant óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance (CrCl) < 50 ml/min) betegek számára nem javasolt. A középsúlyos vagy
súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil adagolási időközét módosítani kell, mely a kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek (Child–Pugh–Turcotte [CPT], A stádium) az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan általánosan javasolt dózisával kezelhetők (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani a mellékhatások – elsősorban az efavirenzhez köthető idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ha az egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis súlyosbodásának jeleit (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan tablettát vízzel egészben kell lenyelni, naponta egyszer.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás (CPT, C stádium) (lásd 5.2 pont). Terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs-alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és metilergonovin) való együttes alkalmazás. Az efavirenz P450 citokróm (CYP) 3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok, hosszan tartó szedáció vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont). Elbaszvirral/grazoprevirrel való együttes alkalmazás az elbaszvir és a grazoprevir plazmakoncentrációjának várható jelentős csökkenése miatt. Ez a hatás a CYP3A4 vagy a P-gp efavirenz általi indukciójának tulajdonítható, és az elbaszvir/grazoprevir terápiás hatásának megszűnését eredményezheti (lásd 4.5 pont). Vorikonazollal való együttes alkalmazás. Az efavirenz jelentősen csökkenti a vorikonazol plazmakoncentrációját, míg a vorikonazol szintén jelentősen megemeli az efavirenz plazmakoncentrációját. Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan fix dózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható (lásd 4.5 pont). Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel való együttes alkalmazás esetén fennáll annak a kockázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatása (lásd 4.5 pont). Alkalmazás a következő betegek esetében:
- hirtelen halál vagy a QTc-intervallum veleszületett megnyúlása a családi anamnézisben,
illetve olyan klinikai állapotok, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot;
- tünetekkel járó szívritmuszavar az anamnézisben, vagy klinikailag jelentős bradycardia, illetve
csökkent balkamrai ejektiós frakcióval járó pangásos szívelégtelenség;
- súlyos elektrolitegyensúly-zavar, pl. hypokalaemia vagy hypomagnesemia.
Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (proarrhythmiát). Ezek közé a gyógyszerek közé tartoznak:
| - | IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok; |
| - | neuroleptikumok, antidepresszánsok; |
| - | bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely gyógyszert: |
makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek;
| - | bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol); |
| - | ciszaprid; |
| - | flekainid; |
| - | bizonyos maláriaellenes gyógyszerek; |
| - | metadon (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont). |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Együttes alkalmazás más gyógyszerekkel Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix dózisú kombináció, nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovirdizoproxilt) tartalmaznak. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható együttesen efavirenztartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal (lásd 4.5 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szufuszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel efavirenzzel együttes alkalmazás után a velpataszvir és voxilaprevir plazmakoncentráció csökkenése várható, ami a szofoszbuvir/ velpataszvir vagy szufuszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir terápiás hatásának csökkenéséhez vezetett (lásd 4.5 pont). Nincs adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságáról és hatásosságáról egyéb antiretrovirális készítményekkel történő együttes alkalmazás esetén. A ginkgo biloba-kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Átállás proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésről A jelenleg rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra történő átállítás a terápiás válasz csökkenéséhez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell a virális terhelés fokozódását és mellékhatásokat, mivel az efavirenz biztonsági profilja különbözik a proteázgátlókétól. Opportunista fertőzések Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában részt vevő betegeknél továbbra is fennállhat az opportunista fertőzések vagy a HIVfertőzéssel járó szövődmények kialakulásának veszélye, ezért ezeket a betegeket – a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak – szigorú klinikai felügyelet alatt kell tartania.
A táplálék hatása Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil táplálékkal történő bevétele fokozhatja az efavirenzexpozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor való bevétele. Májkárosodás Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát jelentős májkárosodásban szenvedő betegekben ez idáig még nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és középsúlyos májkárosodásban szenvedők számára nem javasolt. Mivel az efavirenz főként a CYP-rendszeren keresztül metabolizálódik, enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani az efavirenzzel összefüggő mellékhatások – különösen az idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében. A májkárosodás bizonyos időközönként történő értékelése érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont). A már fennálló májkárosodás – beleértve az idült aktív hepatitist – esetén a kombinált antiretrovirális kezelés (CART) során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció-rendellenesség, így e betegek szokásos gyakorlat szerinti megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében, akik májkárosodása bizonyítottan súlyosbodik, vagy akiknél a szérumtranszamináz-enzimek aktivitása tartósan a normál tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutat, az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil-terápia folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont). Azon betegek esetében, akik egyéb, májtoxicitással összefüggésbe hozható gyógyszereket szednek, ajánlatos a májenzimeket is monitorozni. Májat érintő események A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb, azonosítható rizikótényezőjük (lásd 4.8 pont). A májenzimszintek monitorozását előzetesen fennálló májműködési zavar vagy egyéb rizikótényező jelenlététől függetlenül minden beteg esetében mérlegelni kell. Egyidejű HIV- és hepatitis B- (HBV) vagy C-vírus- (HCV) fertőzésben szenvedő betegek Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik CART-ot kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából. A hepatitis B-vírussal és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat. Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelés is alkalmazásra kerül, kérjük, kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinámiás vizsgálatokban az emtricitabin és a tenofovir, külön-külön és kombinálva egyaránt, aktívnak mutatkozott a HBV-vel szemben (lásd 5.1 pont). Korlátozott klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia részeként, HBV-ellenes aktivitást mutat. Egyidejűleg HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésének felfüggesztése a hepatitis súlyos, akut fellángolásaival járhat. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelést abbahagyó, egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben is szenvedő betegek állapotát az
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés befejezése után legalább négy hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Megfelelő esetben a hepatitis B-terápia újrakezdése indokolt. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrózisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem ajánlott, mivel a hepatitis kezelést követő fellángolása hepaticus dekompenzációhoz vezethet. QTc-intervallum-megnyúlás Efavirenz alkalmazása esetén QTc-intervallum-megnyúlást észleltek (lásd 4.5 és 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Torsade de Pointes fokozott kockázata áll fenn, vagy akiknél olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyeknél ismert a Torsade de Pointes kockázata, vegye fontolóra Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil helyett alternatív készítmények alkalmazását. Pszichiátriai tünetek Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák a súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket és pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont). Idegrendszeri tünetek Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rossz álmok. Az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülést figyeltek meg. Az emtricitabinnal végzett klinikai vizsgálatok során fejfájást is jelentettek (lásd 4.8 pont). Az efavirenzzel összefüggő idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1–2. napján jelentkeznek és 2–4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét. Görcsrohamok Az efavirenz alkalmazása során ritka esetekben görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek kórelőzményében ismert görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó antikonvulzív gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során. Vesekárosodás Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) betegeknek nem javasolt. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil dózismódosítására van szükség, melyet a kombinált tablettával nem lehet elérni (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel történő együttes vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása kerülendő. Ha az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a nefrotoxikus hatóanyag (pl. aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2) egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont).
Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt valamilyen NSAID-vel együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconiszindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében kétnégyhetes kezelés után, három havi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodott vagy vesekárosodás által veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges. Ha bármelyik, efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance < 50 ml/percnél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs készítmény és az egyes hatóanyagok adagolási intervalluma nem módosítható, olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke 50 ml/perc alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelést meg kell szakítani. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Ahol az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil valamely hatóanyaga miatt indokolttá válik a kezelés megszakítása, vagy ahol dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovirdizoproxil különálló készítmények formájában elérhető. Csontra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis renalis tubulopathiához olyan csontrendellenességek társulhatnak, mint az osteomalacia, amely tartósan fennálló vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amely ritkán csonttöréshez járulhat hozzá (lásd 4.8 pont). A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg tenofovir dizoproxil-kezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBVfertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteázinhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisos betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása. Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakemberhez kell fordulni. Bőrkiütés Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes összetevőivel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe, középsúlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, amely a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés
tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést (lásd 4.8 pont). Az erythema multiforme vagy a Stevens-Johnson szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenzzel szerzett tapasztalatok korlátozottak az olyan betegeknél, akiknél abbahagyták a más nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátló (NNRTI) osztályba tartozó antiretrovirális szerek alkalmazását. Nem javasolt az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása az olyan betegeknél, akiknél egy, az NNRTIcsoportba tartozó gyógyszer alkalmazása életveszélyes bőrreakciót (pl. Stevens–Johnson-szindrómát) váltott ki. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrollálásával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozid analóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek.
HIV-1-mutációkat hordozó betegek Kerülendő az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan betegeknél, akiknél K65R, M184V/I vagy K103N mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 4.1 és 5.1 pontok). Idősek Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont). Segédanyagok A készítmény dózisonként 7,5 mg nátrium-metabiszulfitot tartalmaz, amely ritkán súlyos túlérzékenységi reakciókat és bronchospasmust okozhat. Ez a gyógyszer 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Ez a gyógyszer 105,5 mg laktózt is tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan efavirenzt, emtricitabint és tenofovirdizoproxilt tartalmaz, ezen összetevők bármelyikénél megfigyelt interakció az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan alkalmazása során is előfordulhat Interakciós vizsgálatokat ezen hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek. Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix dózisú kombináció, nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil hatóanyagot tartalmaznak. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem alkalmazható együttesen efavirenztartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel. Az efavirenz egy in vivo CYP3A4-, CYP2B6- és UGT1A1-induktor. Az ezen enzimek szubsztrátumát képező vegyületek csökkent plazmakoncentrációkat mutathatnak, ha efavirenzzel együtt alkalmazzák azokat. Az efavirenz a CYP2C19- és a CYP2C9-induktora lehet, viszont in vitro gátlás is megfigyelhető volt, és az ezen enzimek szubsztrátumaival való együttes alkalmazás nettó hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont). A metamizol metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is. A metamizol együttes alkalmazása efavirenzzel, emtricitabinnal vagy tenofovir-dizoproxillal csökkentheti ezeknek a gyógyszerekenek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti ezeknek a gyógyszereknek a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol efavirenzzel, emtricitabinnal vagy tenofovir-dizoproxillal való együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy étellel (pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (például: ginkgo biloba-kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A közönséges
orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba-kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.4 pont). In vitro és klinikai farmakokinetikai kölcsönhatási vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil más gyógyszerekkel együtt érintő CYP-közvetített kölcsönhatások lehetősége csekély. A kannabinoidteszttel való kölcsönhatás Az efavirenz nem kötődik a kannabinoidreceptorokhoz. Az efavirenzt kapó, nem fertőzött és HIVfertőzött betegeknél a vizeletből végzett kannabinoidteszt esetében álpozitív eredményekről számoltak be bizonyos szűrővizsgálatoknál. Ezekben az esetekben javasolt egy sokkal specifikusabb módszerrel, például gázkromatográfiás/tömegspektrometriás módszerrel, megerősítő vizsgálatot végezni. Az együttes alkalmazás ellenjavallatai Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs-alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és metilergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont). Elbaszvir/grazoprevir: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása elbaszvirral/grazoprevirrel ellenjavallt, mert az az elbaszvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz megszűnéséhez vezethet (lásd 4.3 pont és 1. táblázat). Vorikonazol: Az efavirenz szokásos dózisainak vorikonazollal történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix dózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható, ennélfogva a vorikonazolt és az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxilt együttesen nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont és 1. táblázat). Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum): Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil orbáncfűvel vagy orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az efavirenz plazmaszintje csökkenthető az orbáncfű egyidejű használatával, a gyógyszert metabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék orbáncfű általi indukciója miatt. Ha a beteg orbáncfüvet szed, hagyja abba az alkalmazását, majd ellenőrizzék a vírus szintjét, valamint lehetőség szerint az efavirenz szintjét is. Az efavirenz szintje emelkedhet az orbáncfű használatának megszakítása után. Az orbáncfű indukciós hatása a kezelés félbeszakítása után még legalább 2 hétig fennállhat (lásd 4.3 pont). QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek: Az Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása a QTc-intervallumot ismerten megnyújtó, és esetlegTorsade de Pointes-hez vezető gyógyszerekkel kontraindikált. Ezen gyógyszerek a következők: IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok, neuroleptikumok, antidepresszánsok, bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely gyógyszert: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek, bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos maláriaellenes gyógyszerek és metadon (lásd 4.3 pont). Az együttes alkalmazás nem javasolt Atazanavir/ritonavir: Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kombinációban alkalmazott atazanavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. Emiatt az atazanavir/ritonavir és az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat). Didanozin: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil didanozinnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat).
Szofoszbuvir/velpataszvir és szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/ együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont és 1. táblázat). Praziquantel: az efavirenz fokozza a praziquantel metabolizmusát a májban, így a praziquantel plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése miatt fennáll a sikertelen kezelés kockázata, ezért az efavirenz és a praziquantel együttes alkalmazása nem javasolt. Amennyiben ezen kombináció alkalmazása szükséges, a praziquantel dózisának növelése megfontolandó. A vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes alkalmazása a vesefunkció csökkenését előidéző gyógyszerekkel, illetve az aktív tubuláris szekréció útján történő kiválasztódásért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nefrotoxikus gyógyszerekkel történő együttes vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása kerülendő. Néhány példa – a teljesség igénye nélkül –: aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Egyéb interakciók Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil, illetve egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat a lenti 1. táblázat sorolja fel. (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri dózist „b.i.d.”, a napi egyszeri dózist „q.d.” és a 8 óránkénti egyszeri dózist „q8h” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre.
1. táblázat: Interakciók az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes összetevői és egyéb
gyógyszerek között
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
FERTŐZÉSELLENES SZEREK
Antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére
Proteázinhibitorok
Atazanavir/ritonavir/Tenofovi Atazanavir: Az atazanavir/ritonavir és az
| r-dizoproxil | AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3) | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| (300 mg q.d./ 100 mg q.d./ | Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5) | ovir-dizoproxil együttes |
| 245 mg q.d.) | Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10) | alkalmazása nem javasolt. |
A tenofovir atazanavirral/ritonavirral való együttes alkalmazása megnövekedett tenofovirexpozícióhoz vezetett. A magasabb tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirrel összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek között a vesebetegségek kialakulását.
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Atazanavir/ritonavir/efavirenz Atazanavir (pm):
| (400 mg q.d./ 100 mg q.d./ | AUC: ↔* (↓ 9% – ↑ 10%) |
| 600 mg q.d., valamennyit | Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 – ↑ 27) |
| táplálékkal együtt kell | Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 – ↓ 51) |
bevenni) Atazanavir/ritonavir/efavirenz Atazanavir (pm):
| (400 mg q.d./ 200 mg q.d./ | AUC: ↔*/ ** (↓ 10% – ↑ 26%) |
| 600 mg q.d., valamennyit | Cmax: ↔*/ ** (↓ 5% – ↑ 26%) |
| táplálékkal együtt kell | Cmin: ↑ 12%*/ ** (↓ 16 – ↑ 49) |
| bevenni) | (CYP3A4 indukció). |
*Az esti atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d.-vel összehasonlítva, efavirenz nélkül. Az atazanavir Cmin csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. **korábbi összehasonlításon alapul. Az efavirenz atazanavir/ritonavirral történő együttes adása nem javasolt. Atazanavir/ritonavir/emtricita Az interakciót nem vizsgálták. bin Darunavir/ritonavir/efavirenz Darunavir: Efavirenz/emtricitabin/tenof (300 mg b.i.d.*/ AUC: ↓ 13% ovir-dizoproxil 800/100 mg 100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) Cmin: ↓ 31% darunavirral/ritonavirral Cmax: ↓ 15% kombinálva naponta egyszer
| *az ajánlott dózisoknál | (CYP3A4 indukció) | szuboptimális darunavir |
| kevesebb; hasonló | Efavirenz: | Cmin-hez vezethet. Ha az |
| eredmények várhatók az | AUC: ↑ 21% | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| ajánlott dózisoknál. | Cmin: ↑ 17% | ovir-dizoproxil kombináltan |
Cmax: ↑ 15% alkalmazható (CYP3A4 gátlás) darunavirral/ritonavirral, a Darunavir/ritonavir/tenofovir- Darunavir: darunavir/ritonavir dizoproxil AUC: ↔ 600/100 mg napi kétszeri (300 mg b.i.d.*/ Cm : ↔ adagolást kell alkalmazni. A in 100 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) Tenofovir: darunavir/ritonavir óvatosan AUC: ↑ 22% alkalmazandó az *az ajánlott dózisnál kevesebb Cm : ↑ 37% efavirenz/emtricitabin/tenof in ovir-dizoproxillel Darunavir/ Az interakciót nem vizsgálták. Az kombinálva. Lásd a ritonavir ritonavir/emtricitabin eltérő eliminációs utak alapján nem sort alább. A vesefunkció várható interakció. monitorozása szükséges lehet, különösen társult szisztémás vagy vesebetegségben szenvedő vagy nephrotoxikus szereket szedő betegek esetén.
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Fozamprenavir/ritonavir/efavi Nincs klinikailag jelentős Az renz farmakokinetikai interakció. efavirenz/emtricitabin/tenof
| (700 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ | ovir-dizoproxil és a |
| 600 mg q.d.) | fozamprenavir/ritonavir |
| Fozamprenavir/ritonavir/emtri Az interakciót nem vizsgálták. | együttesen adható |
| citabine | dózismódosítás nélkül. |
Lásd a ritonavir sort alább. Fozamprenavir/ritonavir/tenof Az interakciót nem vizsgálták. ovir-dizoproxil Indinavir/efavirenz Efavirenz: Nem áll rendelkezésre (800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔ elegendő mennyiségű adat
| Cmax: ↔ | az |
| Cmin: ↔ | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| Indinavir: | ovir-dizoproxillal |
| AUC: ↓ 31% (↓ 8 – ↓ 47) | kombinációban alkalmazott |
| Cmin: ↓ 40% | indinavir adagolására |
| Az indinavir-expozíció hasonló | vonatkozó ajánlások |
| csökkenése volt megfigyelhető az | megállapításához. A |
indinavir 1000 mg q8h és az efavirenz csökkent
| 600 mg q.d. együttes adása esetén. | indinavirkoncentráció |
| (CYP3A4 indukció). | klinikai jelentősége nem |
| Az efavirenz és alacsony dózisú | ismert, az efavirenzt (az |
| ritonavir proteázgátlóval történő | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| együttadását lásd a lenti, ritonavirról | ovir-dizoproxil egyik |
| szóló pontban. | összetevőjét) és indinavirt |
Indinavir/emtricitabin Indinavir: egyaránt tartalmazó azonban (800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔ adagolási séma Cm : ↔ kiválasztásakor mindig ax
| Emtricitabin: | figyelembe kell venni a |
| AUC: ↔ | megfigyelt farmakokinetikai |
| Cm : ↔ | kölcsönhatás mértékét. |
ax Indinavir/tenofovir-dizoproxil Indinavir: (800 mg q8h/245 mg q.d.) AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Lopinavir/ritonavir/tenofovir- Lopinavir/ritonavir: Nem áll rendelkezésre dizoproxil AUC: ↔ elegendő mennyiségű adat (400 mg b.i.d./ 100 mg b.i.d./ Cmax: ↔ az 245 mg q.d.) Cmin: ↔ efavirenz/emtricitabin/tenof
| Tenofovir: | ovir-dizoproxillal |
| AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38) | kombinációban alkalmazott |
| Cmax: ↔ | lopinavir/ritonavir |
| Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66) | adagolására vonatkozó |
| A magasabb tenofovir-expozíció | ajánlások megállapításához. |
| elősegítheti a tenofovirrel | Az lopinavir/ritonavir és az |
| összefüggésbe hozható nemkívánatos | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| események, többek között | ovir-dizoproxil együttes |
| vesebetegségek kialakulását. | alkalmazása nem javasolt. |
| Lopinavir/ritonavir lágy | A lopinavir-expozíció jelentős |
| kapszulák vagy belsőleges | csökkenése, ami szükségessé teszi a |
| oldat/efavirenz | lopinavir/ritonavir dózisának |
módosítását. Efavirenzzel és két nukleozid reverz transzkriptázgátlóval kombinációban adva a napi kétszeri 533/133 mg lopinavir/ritonavir (lágy kapszula) hasonló lopinavir plazmakoncentrációt eredményezett, mint az efavirenz nélkül naponta kétszer adott 400/100 mg lopinavir/indinavir (korábbi adat).
| Lopinavir/ritonavir | Lopinavir koncentráció: ↓ 30 – 40% |
| tabletták/efavirenz | Lopinavir koncentráció: hasonló, mint |
| (400/ 100 mg b.i.d./ | a naponta kétszer, efavirenz nélkül |
| 600 mg q.d.) | szedendő lopinavir/ritonavir |
400/100 mg esetében. A (500/ 125 mg b.i.d./ lopinavir/ritonavir dózis módosítása 600 mg q.d.) szükséges efavirenzzel való együttes adás esetén. Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval történő együttadását lásd a lenti, ritonavirról szóló pontban.
Lopinavir/ritonavir/emtricitab Az interakciót nem vizsgálták. ine
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Ritonavir/efavirenz Ritonavir: A 600 mg-os dózisban (500 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) AUC reggel: ↑ 18%* (↑ 6 – ↑ 33) alkalmazott ritonavir és az
| AUC este: ↔ | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 – ↑ 38) | ovir-dizoproxil együttadása |
| Cmax este: ↔ | nem javallt. Az |
| Cmin reggel: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86) | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| Cmin este: ↑ 24% (↑ 3 – ↑ 50) | ovir-dizoproxil alacsony |
| Efavirenz: | dózisú ritonavirral történő |
| AUC: ↑ 21%* (↑ 10 – ↑ 34) | alkalmazása esetén, |
| Cmax: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26) | figyelembe kell venni annak |
| Cmin: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46) | a lehetőségét, hogy az |
| (a CYP közvetítette oxidatív | efavirenzzel kapcsolatos |
| metabolizmus gátlása) | nemkívánatos események |
| Amikor 500 mg-os vagy 600 mg-os | incidenciája növekedhet a |
| dózisban, naponta kétszer adott | lehetséges farmakodinámiás |
| ritonavirt efavirenzzel alkalmazták, a | interakció miatt. |
kombináció nem volt jól tolerálható (például szédülés, hányinger, paraesthesia, valamint a májenzimszintek emelkedése fordult elő). Nincs elegendő adat az efavirenz kis dózisú ritonavirral (100 mg, napi egyszer vagy kétszer) történő alkalmazásának tolerálhatóságára vonatkozóan. Ritonavir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Ritonavir/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Szakvinavir/ritonavir/efaviren Az interakciót nem vizsgálták. Az Nem áll rendelkezésre z efavirenz és alacsony dózisú ritonavir elegendő mennyiségű adat
| proteázgátlóval történő együttadását | az |
| lásd a fenti, ritonavirról szóló | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| pontban. | ovir-dizoproxillal |
Szakvinavir/ritonavir/tenofovi Nem jelentkezett klinikailag jelentős kombinációban alkalmazott r-dizoproxil farmakokinetikai interakció a szakvinavir/ritonavir
| tenofovir-dizoproxil és a ritonavirral | adagolására vonatkozó |
| erősített szakvinavir együttes | ajánlások megállapításához. |
| adásakor. | A szakvinavir/ritonavir és az |
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Szakvinavir/ritonavir/emtricit Az interakciót nem vizsgálták. efavirenz/emtricitabin/tenof abin ovir-dizoproxil együttes alkalmazása nem javasolt. Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil szakvinavirral, mint egyedüli proteázinhibitorral történő együttes alkalmazása nem javasolt.
CCR5 antagonista
Maravirok/efavirenz Maravirok: Lásd a maravirokot (100 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51) tartalmazó Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62) gyógyszerkészítmény Az efavirenz koncentrációját nem alkalmazási előírását. mérték, hatás nem várható.
| Maravirok/tenofovir- | Maravirok: |
| dizoproxil | AUC12h: ↔ |
| (300 mg b.i.d./ 245 mg q.d.) | Cmax: ↔ |
A tenofovir koncentrációját nem mérték, hatás nem várható. Maravirok/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.
Integráz strand transzfer inhibitor
Raltegravir/efavirenz Raltegravir: Az (400 mg egyszeri dózis/–) AUC: ↓ 36% efavirenz/emtricitabin/tenof
| C12h: ↓ 21% | ovir-dizoproxil és a |
| Cmax: ↓ 36% | raltegravir együttesen |
| (UGT1A1 indukció) | adható dózismódosítás |
Raltegravir/tenofovir- Raltegravir: nélkül. dizoproxil AUC: ↑ 49% (400 mg b.i.d./−) C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (az interakció mechanizmusa ismeretlen) Tenofovir: AUC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23% Raltegravir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
NRTI-k és NNRTI-k
NRTI-k/efavirenz Az efavirenz és más NRTI-k közötti A lamivudin és az
| specifikus kölcsönhatásokat – a | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| lamivudin, zidovudin és tenofovir- | ovir-dizoproxil egyik |
| dizoproxil kivételével – nem | összetevője, az emtricitabin, |
| vizsgálták. Klinikailag jelentős | közötti hasonlóság miatt az |
| kölcsönhatásokat nem találtak, és | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| ilyenek nem várhatók, mivel az | ovir-dizoproxil nem |
| NRTI-k más reakcióúton | alkalmazható egyidejűleg a |
| metabolizálódnak, mint az efavirenz, | lamivudinnal (lásd |
| ezért nem valószínű, hogy | 4.4 pont). |
ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint az efavirenz. NNRTI-k/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Mivel hatásosság és biztonságosság szempontjából két NNRTI használata sem bizonyult előnyösnek, az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil és egyéb NNRTI együttadása nem javasolt. Didanozin/tenofovir- Tenofovir-dizoproxil és didanozin Az dizoproxil együttes alkalmazása a szisztémás efavirenz/emtricitabin/tenof didanozin-expozíció 40–60%-os ovir-dizoproxil és a fokozódáshoz vezet. didanozin együttes Didanozin/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. alkalmazása nem javasolt.
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Didanozin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. A szisztémás didanozinexpozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovir-dizoproxilkezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Antivirális szerek hepatitis C kezelésére
Elbaszvir/Grazoprevir + Elbaszvir: Az Efavirenz AUC: ↓ 54% efavirenz/emtricitabin/tenof
| Cmax: ↓ 45% | ovir-dizoproxil együttes |
| (CYP3A4- vagy P-gp-indukció – az | alkalmazása |
| elbasvirra gyakorolt hatás) | elbaszvirral/grazoprevirrel |
ellenjavallt, mert az az
| Grazoprevir: | elbaszvirra/grazoprevirre |
| AUC: ↓ 83% | adott virológiai válasz |
| Cmax: ↓ 87% | megszűnéséhez vezethet. Ez |
| (CYP3A4- vagy P-gp-indukció – a | a hatás az |
| grazoprevirre gyakorolt hatás) | elbaszvir/grazoprevir |
plazmakoncentrációja
| Efavirenz: | jelentős csökkenésének |
| AUC: ↔ | tulajdonítható, amit a |
| Cmax: ↔ | CYP3A4- vagy a P-gp- |
indukció okoz. További információkat lásd az elbaszvir/grazoprevir alkalmazási előírásában. Glecaprevir/Pibrentaszvir/Efa Várható: A glecaprevir/pibrentaszvir virenz Glecaprevir: ↓ és az efavirenz, az Pibrentasvir: ↓ efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil egyik összetevőjének egyidejű alkalmazása mellett a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható, ez pedig a terápiás hatás csökkenéséhez vezet. Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxil glecaprevirrel/pibrentaszvirr el való együttes adása nem ajánlott. További információkért olvassa el a glecaprevir és pibrentaszvir alkalmazási előírását.
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Ledipaszvir/szofoszbuvir Ledipaszvir: Dózismódosítás nem (90 mg/400 mg q.d.) + AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25) javasolt. A megnövekedett Efavirenz/emtricitabin/tenofo Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25) tenofovirexpozíció vir-dizoproxil Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24) elősegítheti a tenofovir- (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: dizoproxillal összefüggésbe AUC: ↔ hozható mellékhatások, Cmax: ↔ többek közt a 1
| GS-331007 : | vesebetegségek kialakulását. |
| AUC: ↔ | A veseműködést szorosan |
| Cmax: ↔ | monitorozni kell (lásd |
| Cmin: ↔ | 4.4 pont). |
Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197) Szofoszbuvir/velpataszvir Szofoszbuvir: Az (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ efavirenz/emtricitabin/tenof Efavirenz/emtricitabin/tenofo Cmax: ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67) ovir-dizoproxil és a 1 vir-dizoproxil GS-331007 : szofosbuvir/velapataszvir (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ vagy
| Cmax: ↔ | szofoszbuvir/velpataszvir/vo |
| Cmin: ↔ | xilaprevir együttes |
| Velpataszvir: | alkalmazása várhatóan |
| AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43) | csökkenti a velpataszvir és a |
| Cmax: ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36) | voxilaprevir |
| Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48) | plazmakoncentrációját. Az |
| Efavirenz: | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| AUC: ↔ | ovir-dizoproxil |
| Cmax: ↔ | szofoszbuvirral/velpataszvir |
| Cmin: ↔ | ral vagy |
| Emtricitabin: | szofoszbuvir/velpataszvir/vo |
| AUC: ↔ | xilaprevir együttes adása |
| Cmax: ↔ | nem ajánlott (lásd 4.4 pont). |
Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 – ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 – ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 – ↑ 143)
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Szofoszbuvir/Velpataszvir/Vo Az interakciókat csak xilaprevir szofoszbuvirral/velpataszvirrel (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) vizsgáltak. + Efavirenz/Emtricitabin/Tenof Várható: ovir-dizoproxil Voxilaprevir (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: Szofoszbuvir: Az (400 mg q.d.) + AUC: ↔ efavirenz/emtricitabin/tenof Efavirenz/emtricitabin/tenofo Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) ovir-dizoproxil és a vir-dizoproxil szofoszbuvir dózismódosítás 1 (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : nélkül együtt adható. AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔
Antibiotikumok
Klaritromicin/efavirenz Klaritromicin: A klaritromicin (500 mg b.i.d./ 400 mg q.d.) AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46) plazmaszintjeiben
| Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35) | bekövetkezett jelen |
| Klaritromicin 14-hidroximetabolit: | változások klinikai |
| AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53) | jelentősége nem ismert. |
| Cmax: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69) | A klaritromicin helyett |
| Efavirenz: | alternatív készítmények |
| AUC: ↔ | alkalmazását (pl.: |
| Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19) | azitromicin) lehet fontolóra |
| (CYP3A4 indukció) | venni. Egyéb makrolid |
| Az efavirenz és klaritromicin | antibiotikumok, például |
| kombinációjával kezelt nem fertőzött | eritromicin |
| önkéntesek 46%-ánál alakult ki | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| bőrkiütés. | ovir-dizoproxillal történő |
Klaritromicin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. együttadását nem vizsgálták. Klaritromicin/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Mycobacterium-ellenes készítmények
Rifabutin/efavirenz Rifabutin: Az (300 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47) efavirenz/emtricitabin/tenof
| Cmax: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) | ovir-dizoproxillal történő |
| Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56) | együttes adás esetén a |
| Efavirenz: | rifabutin napi dózisát 50%- |
| AUC: ↔ | kal emelni kell. Azokban az |
| Cmax: ↔ | esetekben, amikor az |
| Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1) | adagolási séma szerint a |
| (CYP3A4 indukció) | rifabutint heti 2– |
Rifabutin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. 3 alkalommal adják efavirenz/emtricitabin/tenof Rifabutin/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. ovir-dizoproxillal kombinációban, a rifabutin dózisát meg lehet kétszerezni. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerabilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont). Rifampicin/efavirenz Efavirenz: Az (600 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36) efavirenz/emtricitabin/tenof
| Cmax: ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28) | ovir-dizoproxil és a |
| Cmin: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) | rifampicin legalább 50 kg |
| (CYP3A4 és CYP2B6 indukció) | testsúlyú betegeknél történő |
| Rifampicin/tenofovir- | Rifampicin: | együttes szedése esetén |
| dizoproxil | AUC: ↔ | további 200 mg/napi |
| (600 mg q.d./ 245 mg q.d.) | Cm : ↔ | (összesen 800 mg) efavirenz |
ax
| Tenofovir: | biztosíthatja a rifampicin |
| AUC: ↔ | nélkül szedett napi 600 mg |
| Cm : ↔ | efavirenz-dózishoz hasonló |
ax
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Rifampicin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. expozíciót. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerabilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenof ovir-dizoproxillal történő együttes adáskor a rifampicin dózisának korrekcióját nem javasolják.
Gombaellenes készítmények
Itrakonazol/efavirenz Itrakonazol: Mivel az (200 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53) efavirenz/emtricitabin/tenof
| Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51) | ovir-dizoproxillal |
| Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58) | kombinációban alkalmazott |
| (az itrakonazol-koncentráció | itrakonazol esetében nem |
| csökkenése: CYP3A4 indukció) | adható meg javasolt dózis, |
| Hidroxi-itrakonazol: | megfontolandó az egyéb |
| AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55) | gombaellenes kezelés |
| Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52) | alkalmazása. |
Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Itrakonazol/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Itrakonazol/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil Pozakonazol/efavirenz Pozakonazol: A pozakonazol és az (−/400 mg q.d.) AUC: ↓ 50% efavirenz/emtricitabin/tenof Cmax: ↓ 45% ovir-dizoproxil együttes (UDP G indukció) alkalmazása kerülendő, Pozakonazol/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. kivéve, ha a beteg számára várható előny meghaladja a Pozakonazol/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. kockázatot. dizoproxil
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Vorikonazol/efavirenz Vorikonazol: Mivel az (200 mg b.i.d./ 400 mg q.d.) AUC: ↓ 77% efavirenz/emtricitabin/tenof
| Cmax: ↓ 61% | ovir-dizoproxil fix dózisú |
| Efavirenz: | kombinált készítmény, az |
| AUC: ↑ 44% | efavirenz dózisa nem |
| Cmax: ↑ 38% | módosítható, ennélfogva a |
(az oxidatív metabolizmus kompetitív vorikonazolt és az
| gátlása) | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| Az efavirenz szokásos dózisainak | ovir-dizoproxilt együttesen |
| vorikonazollal történő együttes | nem szabad alkalmazni. |
alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vorikonazol/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Vorikonazol/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil
Malária elleni szerek
Artemeter/lumefantrin/efavire Artemeter: Mivel az artemeter, dihidronz AUC: ↓ 51% artemizinin vagy (20/120 mg tabletta, Cmax: ↓ 21% lumefantrin csökkent egyenként 4 tablettából álló koncentrációja a malária 6 dózis 3 napon Dihidro-artemizinin (aktív metabolit): elleni hatékonyság keresztül/600 mg q.d.) AUC: ↓ 46% csökkenését Cmax: ↓ 38% eredményezheti, óvatosan kell eljárni az
| Lumefantrin: | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| AUC: ↓ 21% | ovir-dizoproxil és az |
| Cmax: ↔ | artemeter/lumefantrin |
tabletták együttes Efavirenz: alkalmazásakor. AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (CYP3A4 indukció) Artemeter/lumefantrin/emtrici Az interakciót nem vizsgálták. tabin Artemeter/lumefantrin/tenofo Az interakciót nem vizsgálták. vir-dizoproxil
| Atovakon és proguanil- | Atovakon: | Atovakon/proguanil |
| hidroklorid/efavirenz | AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84) | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| (250/100 mg egyszeri | Cmax: ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61) | ovir-dizoproxillal történő |
| dózis/600 mg q.d.) | Proguanil: | egyidejű alkalmazása |
AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65) kerülendő. Cmax: ↔ Atovakon és proguanil- Az interakciót nem vizsgálták. hidroklorid/emtricitabin
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Atovakon és proguanil- Az interakciót nem vizsgálták. hidroklorid/tenofovirdizoproxil
ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK
Karbamazepin/efavirenz Karbamazepin: Az (400 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33) efavirenz/emtricitabin/tenof
| Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24) | ovir-dizoproxil |
| Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44) | karbamazepinnel történő |
| Efavirenz: | együttes alkalmazására |
| AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40) | vonatkozó adagolási ajánlást |
| Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26) | nem lehet megállapítani. |
| Cmin: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53) | Mérlegelni kell egy |
| (a karbamazepinkoncentráció | alternatív antikonvulzív |
| csökkenése: CYP3A4 indukció; az | kezelés alkalmazását. A |
| efavirenzkoncentráció csökkenése: | karbamazepin plazmaszintet |
| CYP3A4 és CYP2B6 indukció) | időszakosan monitorozni |
| Az efavirenz vagy a karbamazepin | kell. |
nagyobb dózisainak együttes alkalmazását nem vizsgálták. Karbamazepin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Karbamazepin/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil Fenitoin, fenobarbitál és Az interakciót efavirenzzel, Az egyéb olyan antikonvulzív emtricitabinnal vagy tenofovir- efavirenz/emtricitabin/tenof készítmények, melyek a CYP dizoproxillal nem vizsgálták. ovir-dizoproxil olyan izozimek szubsztrátjai Efavirenzzel együtt adva a fenitoin, antikonvulzív készítménnyel fenobarbitál és más olyan történő együttadásakor, antikonvulzív készítmények, melyek a mely a CYP izozim
| CYP izozimek szubsztrátjai esetében | szubsztrátja, az |
| fennáll a plazmakoncentráció | antikonvulzív készítmény |
| csökkenésének vagy növekedésének | rendszeres monitorozása |
| lehetősége. | szükséges. |
Valproinsav/efavirenz Nincs klinikailag jelentős hatás az Az (250 mg b.i.d./ 600 mg q.d.) efavirenz farmakokinetikájára. A efavirenz/emtricitabin/tenof
| korlátozott mennyiségű adat alapján | ovir-dizoproxil és a |
| nincs klinikailag jelentős hatás a | valproinsav együttesen |
| valproinsav farmakokinetikájára. | adható dózismódosítás |
Valproinsav/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. nélkül. A betegeket a rohamok korlátozása Valproinsav/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. érdekében monitorozni kell. dizoproxil
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Vigabatrin/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Az Gabapentin/efavirenz Klinikailag jelentős kölcsönhatások efavirenz/emtricitabin/tenof nem várhatók, mivel a vigabatrin és a ovir-dizoproxil és a gabapentin kizárólagosan a vizelettel, vigabatrin vagy gabapentin változatlan formában választódnak ki, dózismódosítás nélkül és nem valószínű, hogy ugyanazokért együtt adható. a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint az efavirenz. Vigabatrin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Gabapentin/emtricitabin Vigabatrin/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil Gabapentin/tenofovirdizoproxil
ANTIKOAGULÁNSOK
Warfarin/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. A Szükséges lehet a warfarin Acenokumarol/efavirenz warfarin vagy acenokumarol vagy acenokumarol dózis plazmakoncentrációját és hatásait az módosítása az efavirenz potenciálisan növelheti vagy efavirenz/emtricitabin/tenof csökkentheti. ovir-dizoproxillal való együttes alkalmazás esetén.
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Szelektív szerotonin reuptake inhibitorok (SSRI-k)
Szertralin/efavirenz Szertralin: Efavirenz/emtricitabin/tenof (50 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50) ovir-dizoproxillal történő
| Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40) | együttadáskor a szertralin |
| Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58) | dózisát a klinikai válasz |
| Efavirenz: | függvényében kell emelni. |
AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16) Cmin: ↔ (CYP3A4 indukció) Szertralin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Szertralin/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil Paroxetin/efavirenz Paroxetin: Az (20 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↔ efavirenz/emtricitabin/tenof
| Cmax: ↔ | ovir-dizoproxil és a |
| Cmin: ↔ | paroxetin dózismódosítás |
| Efavirenz: | nélkül együtt adható. |
AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Paroxetin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Paroxetin/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Fluoxetin/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Mivel Az a fluoxetin a paroxetinéhez hasonló efavirenz/emtricitabin/tenof metabolikus profillal – vagyis erős ovir-dizoproxil és a CYP2D6-gátló hatással – rendelkezik, fluoxetin dózismódosítás a fluoxetin esetében sem várható nélkül együtt adható. interakció. Fluoxetin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Fluoxetin/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.
Norepinefrin és dopamin reuptake inhibitor
| Bupropion/efavirenz | Bupropion: | A bupropiondózis |
| [150 mg egyszeri dózis | AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62) | növekedését a klinikai |
| (fenntartott | Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47) | reakcióval kell irányítani, de |
| kibocsátás)/600 mg q.d.] | Hidroxi-bupropion: | a bupropion maximálisan |
| AUC: ↔ | ajánlott dózisát túllépni |
| Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80) | tilos. Dózismódosítás nem |
| (CYP2B6 indukálás) | szükséges az efavirenzhez. |
Bupropion/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Bupropion/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil
KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
Kalciumcsatorna-blokkolók
Diltiazem/efavirenz Diltiazem: Efavirenz/emtricitabin/tenof (240 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓ 79) ovir-dizoproxillal történő
| Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓ 68) | együttadáskor a diltiazem |
| Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 75) | dózisának módosítását a |
| Dezacetil-diltiazem: | klinikai válaszhoz kell |
| AUC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84) | igazítani (lásd a diltiazem |
| Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69) | alkalmazási előírását). |
Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75) N-monodezmetil-diltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) Efavirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26) (CYP3A4 indukció) Az efavirenz farmakokinetikai jellemzőinek enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Diltiazem/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Diltiazem/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil Verapamil, felodipin, Az interakciót efavirenzzel, Efavirenz/emtricitabin/tenof nifedipin és nikardipin emtricitabinnal vagy tenofovir- ovir-dizoproxillal történő dizoproxillal nem vizsgálták. Amikor együttadáskor a az efavirenzt olyan kalciumcsatorna- kalciumcsatorna-blokkoló blokkolóval alkalmazzák együtt, mely dózisának módosítását a a CYP3A4 enzim szubsztrátja, fennáll klinikai válaszhoz kell
| annak a lehetősége, hogy a | igazítani (lásd a |
| kalciumcsatorna-blokkoló | kalciumcsatorna-blokkoló |
| plazmakoncentrációja lecsökken. | alkalmazási előírását). |
LIPIDSZINTCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK
HMG CoA-reduktázinhibitorok
Atorvasztatin/efavirenz Atorvasztatin: A koleszterin szintet (10 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50) rendszeresen ellenőrizni
| Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26) | kell. Szükséges lehet az |
| 2-hidroxi-atorvasztatin: | atorvasztatin dózis |
| AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40) | módosítására az |
| Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23) | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| 4-hidroxi-atorvasztatin: | ovir-dizoproxillal való |
| AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31) | együttes alkalmazása esetén |
| Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51) | (lásd az atorvasztatin |
| Összes aktív HMG CoA-reduktáz | alkalmazási előírását). |
inhibitor: AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26) Atorvasztatin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Atorvasztatin/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil Pravasztatin/efavirenz Pravasztatin: A koleszterin szintet (40 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57) rendszeresen ellenőrizni Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12) kell. Szükséges lehet a Pravasztatin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. pravasztatin dózis módosítására az Pravasztatin/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. efavirenz/emtricitabin/tenof dizoproxil ovir-dizoproxillal való együttes alkalmazása esetén (lásd a pravasztatin alkalmazási előírását).
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Szimvasztatin/efavirenz Szimvasztatin: A koleszterin szintjét (40 mg q.d./ 600 mg q.d.) AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73) rendszeresen ellenőrizni
| Cmax: ↓ 76% (↓ 63 – ↓ 79) | kell. Szükséges lehet a |
| Szimvasztatinsav: | szimvasztatin dózis |
| AUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68) | módosítása az |
| Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58) | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| Összes aktív HMG CoA-reduktáz | ovir-dizoproxillal való |
| inhibitor: | együttes alkalmazása esetén |
| AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68) | (lásd a szimvasztatin |
| Cmax: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78) | alkalmazási előírását). |
(CYP3A4 indukció) Az efavirenz atorvasztatinnal, pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő együttadása nem befolyásolta az efavirenz AUC vagy Cmax értékeit. Szimvasztatin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Szimvasztatin/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil Rozuvasztatin/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. A Az
| rozuvasztatin főleg a széklettel kerül | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| kiválasztásra változatlan formában, | ovir-dizoproxil és a |
| így az efavirenzzel interakció nem | rozuvasztatin |
| várható. | dózismódosítás nélkül |
Rozuvasztatin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. együtt adható. Rozuvasztatin/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil
HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
Orális: Etinil-ösztradiol: A hormonális Etinil- AUC: ↔ fogamzásgátlók mellett a ösztradiol+norgesztimát/efavi Cmax: ↔ fizikai fogamzásgátlás
| renz | Cmin: ↓ 8% (↑ 14 – ↓ 25) | valamely megbízható |
| (0,035 mg + 0,25 mg q.d./ | Norelgesztromin (aktív metabolit): | módját is alkalmazni kell |
| 600 mg q.d.) | AUC: ↓ 64% (↓ 62 – ↓ 67) | (lásd 4.6 pont). |
Cmax: ↓ 46% (↓ 39 – ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 – ↓ 85) Levonorgesztrel (aktív metabolit): AUC: ↓ 83% (↓ 79 – ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 – ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 – ↓ 90) (metabolizmus indukciója) Efavirenz: nincs klinikailag jelentős interakció. Ezen hatások klinikai jelentősége nem ismert.
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
| Etinil-ösztradiol/tenofovir- | Etinil-ösztradiol: |
| dizoproxil | AUC: ↔ |
| (−/245 mg q.d.) | Cmax: ↔ |
Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Norgesztimát/etinil- Az interakciót nem vizsgálták. ösztradiol/emtricitabin
| Injekció: | Egy 3 hónapos | A rendelkezésre álló |
| Depo-medroxiprogeszteron- | gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat | korlátozott mennyiségű adat |
| acetát (DMPA)/efavirenz | során nem találtak szignifikáns | miatt a hormonális |
| (150 mg im. egyszeri dózis | különbséget az MPA | fogamzásgátlók mellett a |
DMPA) farmakokinetikájának paramétereiben fizikai fogamzásgátlás
| az efavirenzt tartalmazó | valamely megbízható |
| antiretrovirális kezelésben részesülő | módját is alkalmazni kell |
| és az antiretrovirális kezelésben nem | (lásd 4.6 pont). |
részesülő betegek körében. Hasonló eredményeket találtak más kutatók is, habár a második vizsgálat során a plazma MPA-szintek nagyobb különbségeket mutattak. Mindkét vizsgálat során az efavirenzt és DMPA-t kapó betegek plazma progeszteronszintje alacsony maradt, ami konzisztens az ovuláció szuppressziójával.
| DMPA/tenofovir-dizoproxil | Az interakciót nem vizsgálták. |
| DMPA/emtricitabin | Az interakciót nem vizsgálták. |
| Implantátum: | Az etonogesztrel csökkent expozíciója A hormonális |
Etonogesztrel/efavirenz várható (CYP3A4 indukció). A fogamzásgátlók mellett a forgalomba hozatalt követően fizikai fogamzásgátlás esetenként az etonogesztrellel történő valamely megbízható fogamzásgátlás hatástalanságát módját is alkalmazni kell jelentették efavirenzt szedő betegek (lásd 4.6 pont). esetén. Etonogesztrel/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil Etonogesztrel/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
A CYP3A4 által metabolizált Az interakciót nem vizsgálták. Szükségessé válhat az
| immunszuppresszánsok | ↓ immunszuppresszáns-expozíció | immunszuppresszánsok |
| (például ciklosporin, | várható (CYP3A4 indukció). | dózismódosítása. Az |
| takrolimusz, | Ezeknek az | efavirenz/emtricitabin/tenof |
szirolimusz)/efavirenz immunszuppresszánsoknak várhatóan ovir-dizoproxil-kezelés nincs hatása az efavirenz megkezdése vagy leállítása expozíciójára. után legalább két héten át Takrolimusz/emtricitabin/teno Takrolimusz: javasolt gondosan fovir-dizoproxil AUC: ↔ monitorozni az (0,1 mg/kg q.d./ Cm : ↔ immunszuppresszáns ax 200 mg/245 mg q.d.) C2 : ↔ koncentrációját (a stabil 4h Emtricitabin: koncentráció eléréséig). AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Tenofovir-dizoproxil: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔
ÓPIÁTOK
| Metadon/efavirenz | Metadon: | Az |
| (35 – 100 mg q.d./ | AUC: ↓ 52% (↓ 33 – ↓ 66) | Efavirenz/emtricitabin/tenof |
| 600 mg q.d.) | Cmax: ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59) | ovir-dizoproxil -val történő |
(CYP3A4 indukció) együttes alkalmazás Egy HIV-fertőzött, iv. drogokat kerülendő a QTCfogyasztó betegeken végzett vizsgálat intervallum megnyúlása során az efavirenz metadonnal történő miatt (lásd 4.3 pont). együttes adása a metadon plazmaszintjének csökkenését, és ópiátelvonási tünetek megjelenését idézte elő. Az elvonási tünetek enyhítése érdekében a metadon dózisát átlagosan 22%-kal növelték. Metadon/tenofovir-dizoproxil Metadon: (40 – 110 mg q.d./ AUC: ↔ 2450 mg q.d.) Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Metadon/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.
A gyógyszerszintekre gyakorolt
Az
hatások
efavirenz/emtricitabin/ten
ofovir-dizoproxillal
Átlagos, %-ban kifejezett AUC,
történő együttes
Gyógyszerek kezelési terület Cmax, és Cmin változás, 90%-os
alkalmazásra vonatkozó
szerinti felsorolása konfidencia intervallum
ajánlás (efavirenz 600 mg,
megadásával, amennyiben
emtricitabin 200 mg,
rendelkezésre áll
tenofovir-dizoproxil
245 mg)
(mechanizmus)
Buprenorfin/naloxon/efaviren Buprenorfin: A buprenorfin-expozíció z AUC: ↓ 50% csökkenésének ellenére egy betegnél sem jelentkeztek Norbuprenorfin: megvonási tünetek. A AUC: ↓ 71% buprenorfin dózismódosítása nem
| Efavirenz: | feltétlenül szükséges az |
| Nincs klinikailag jelentős | efavirenz/emtricitabin/tenof |
| farmakokinetikai interakció. | ovir-dizoproxillal való |
Buprenorfin/naloxon/emtricita Az interakciót nem vizsgálták. együttes alkalmazás esetén. bin Buprenorfin/naloxon/tenofovi Az interakciót nem vizsgálták. r-dizoproxil
1 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. Egyéb gyógyszerekkel végzett vizsgálatok Nem tapasztaltak klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat efavirenz és azitromicin, cetirizin, fozamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudin, alumínium/magnézium-hidroxidot tartalmazó gyomorsavlekötők, famotidin vagy flukonazol együttes alkalmazásakor. Az efavirenz és egyéb azol gombaellenes szerek (pl.: ketokonazol) esetleges interakcióit nem vizsgálták. Emtricitabin és sztavudin, zidovudin vagy famciklovir együttes alkalmazásakor nem tapasztaltak klinikailag jelentős kölcsönhatást. A tenofovir-dizoproxil és az emtricitabin vagy ribavirin együttes alkalmazása esetén klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást nem tapasztaltak.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők (lásd alább és 5.3 pont) Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt szedő nőknek el kell kerülniük a teherbe esést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilkezelés megkezdése előtt. Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil szedése mellett minden esetben mechanikus fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgátló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az efavirenz hosszú felezési ideje miatt az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil szedésének abbahagyását követő 12 hét során ajánlatos megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni. Terhesség Efavirenz: A retrospektív bejelentésekben 7 esetben volt a velőcsőzáródási rendellenességnek megfelelő lelet, beleértve a meningomyelokelét is, ezeknél az eseteknél az anyák minden esetben
efavirenz-kezelést (fix kombinációs efavirenztartalmú tablettákat kivéve) kaptak a terhesség első trimesztere alatt. Kettő további olyan esetről (1 prospektív és 1 retrospektív) számoltak be az efavirenzet, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt fix kombinációban tartalmazó tabletta szedése kapcsán, amelyekben az események konzisztensek voltak a velőcsőzáródási rendellenességekkel. Nem állapítottak meg ok-okozati összefüggést ezen események és az efavirenz alkalmazása között, a nevező ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (ugyanis ez idő alatt záródik a velőcső), így azoknál a nőknél áll fenn potenciális kockázat, akik a terhesség első trimesztere alatt kapnak efavirenzt. Egy nyilvántartás, amely a terhesség során végzett antiretrovirális kezeléseket összesíti (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR), 2013. júliusáig 904 olyan terhesség kimeneteléről tartalmaz prospektív jelentést, melyek során az efavirenzt az első trimeszterben alkalmazták egy antiretrovirális kezelés részeként, az említett számú terhesség során összesen 766 csecsemő született élve. Egy csecsemőnél számoltak be velőcsőzáródási rendellenességről, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és előfordulása hasonló volt a nem efavirenz-kezelést kapó és a HIV-negatív kontroll-csoportban lévő gyermekeknél tapasztaltakhoz. A velőcsőzáródási rendellenességek az átlagpopulációban 1000 élve született csecsemőből 0,5–1 esetben fordulnak elő. Fejlődési rendellenességeket észleltek az efavirenzzel kezelt majmok magzatainál (lásd 5.3 pont). Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil: Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatív vagy fötális/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal történő kezelést. Szoptatás Kimutatták, hogy az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil humán alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazolták az efavirenz, emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil termékenységre gyakorolt káros hatását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, azonban mind az efavirenz-, mind az emtricitabin- és a tenofovir-dizoproxilkezelés során szédülés lépett fel. Az efavirenz ezenkívül ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az efavirenz, emtricitabin és tenovofir-dizoproxil kombinációját 460 betegen vizsgálták egyrészt a fix kombinációjú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil tabletta formájában (AI266073 sz. vizsgálat), másrészt mint alkotórészterméket (GS-01-934 sz. vizsgálat). A mellékhatások általában megegyeztek azokkal, amelyeket a korábbi vizsgálatokban az egyes hatóanyagok esetében észleltek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások lehetséges módon vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal az AI266073 sz. vizsgálat során, ahol a max. 48 héten át kezelt betegek között előfordultak pszichiátriai kórképek (16%), idegrendszeri betegségek (13%) és emésztőrendszeri tünetek (7%). Súlyos bőrreakciókról, pl. Stevens–Johnson-szindrómáról és erythema multiforméról; neuropszichiátriai mellékhatásokról (közöttük súlyos depresszió, öngyilkosság eredetű halál, pszichózisszerű magatartás, görcsrohamok); súlyos, a májat érintő eseményekről, pancreatitisről és tejsavas acidózisról (ami néha halálos volt) számoltak be. Ritkán beszámoltak vesekárosodásról, veseelégtelenségről vagy nem gyakran előforduló proximalis renalis tubulopathia eseményekről is (közöttük Fanconi-szindrómáról), melyek néha csont rendellenességekhez vezettek (ritkán törésekhez hozzájáruló módon). Ajánlatos figyelemmel kísérni a vesefunkciót azoknál a betegeknél, akik efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt kapnak (lásd 4.4 pont). Egyidejűleg HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilkezelésének felfüggesztése a hepatitis súlyos, akut fellángolásaival járhat (lásd 4.4 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil étellel együtt történő bevétele növelheti az efavirenzexpozíciót és a mellékhatások gyakoriságának növekedését okozhatja (lásd 4.4 és 5.2 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos és az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkotórészeinek antiretrovirális kombinációs kezelésekkel összefüggő klinikai vizsgálatok eredményeiből és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján ismertek, s ezeket foglalja össze a lenti 2. táblázat szervrendszerek, abszolút gyakoriság és a mellékhatásokat kiváltó efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-összetevők szerint. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatások a súlyosság csökkenésének sorrendjében szerepelnek. A gyakoriság meghatározásai: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő mellékhatások: Az AI266073 sz. vizsgálat során (48 hét; n = 203) észlelt, a kezelés során megjelent mellékhatások, amelyek lehetséges vagy valószínű összefüggésben álltak az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal, és amelyeket nem hoztak összefüggésbe az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes hatóanyagaival, a következők voltak: Gyakori: - anorexia Nem gyakori: - szájszárazság
- inkoherens beszéd
- fokozott étvágy
- csökkent libidó
- myalgia
2. táblázat: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal társított mellékhatások azon
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-összetevő(k) szerint, mely(ek)nek a mellékhatások
tulajdoníthatók
Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil
Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-
dizoproxil
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori neutropenia
1 Nem gyakori anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori allergiás reakció Nem gyakori túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
2 Nagyon gyakori hypophosphataemia
3 Gyakori hypertriglyceridaemia hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia
3 2 Nem gyakori hypercholesterinaemia hypokalaemia Ritka tejsavas acidózis Pszichiátriai kórképek:
3 Gyakori depresszió (1,6%-a súlyos) , szokatlan álmok, 3 3 szorongás , szokatlan álmok , álmatlanság 3 álmatlanság
3 Nem gyakori öngyilkossági kísérlet , 3 öngyilkossági gondolatok , 3 3 3 pszichózis , mánia , paranoia , 3 3 hallucináció , eufória , érzelmi 3 3 labilitás , zavarodottság , 3 agresszió , katatónia
3,4 Ritka befejezett öngyilkosság , 3,4 3,4 téveszmék , neurózis Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori fejfájás szédülés Gyakori cerebellaris koordinációs és szédülés fejfájás 3 egyensúlyi zavarok , 3 aluszékonyság (2,0%) , fejfájás 3 3 (5,7%) , figyelemzavar (3,6%) , 3 szédülés (8,5%)
3 3 Nem gyakori konvulzió , amnézia , rendellenes 3 3 gondolkodás , ataxia , 3 3 egyensúlyzavar , agitáció , reszketés Szembetegségek és szemészeti tünetek: Nem gyakori homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem gyakori tinnitus, vertigo Érbetegségek és tünetek: Nem gyakori kipirulás
Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil
Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-
dizoproxil
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori hasmenés, hányinger hasmenés, hányás, hányinger Gyakori hasmenés, hányás, hasi fájdalom, emelkedett hasi fájdalom, hasi hányinger amilázszint, beleértve distensio, flatulencia a pancreas-amilázt is, emelkedett szérum lipázszint, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia Nem gyakori pancreatitis pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori emelkedett glutamát-oxálacetát- emelkedett szérum- emelkedett transzamináz- (GOT), emelkedett GOT-szint és/vagy transzaminázszintek glutamát-piruvát-transzamináz- emelkedett szérum- (GPT), emelkedett gamma- GPT-szint, glutamil-transzferáz- (GGT) szint hyperbilirubinaemia Nem gyakori akut hepatitis
3,4 Ritka májelégtelenség steatosis hepatis, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori kiütés (közepesen súlyos–súlyos, kiütés 3 11,6%; minden fokozat, 18%) Gyakori pruritus vesiculobullusos kiütés, pustularis kiütés, maculopapulosus kiütés, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés (fokozott 1 pigmentáció)
4 Nem gyakori Stevens–Johnson-szindróma, angiooedema 3 erythema multiforme , súlyos kiütés (< 1%) Ritka fotoallergiás dermatitis angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori emelkedett kreatinkinázszint Gyakori csontsűrűségcsökkenés
2 Nem gyakori rhabdomyolysis , 2 izomgyengeség Ritka osteomalacia (csontfájdalommal és ritkán csonttöréssel 2,4 jelentkezhet) , 2 myopathia
Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil
Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-
dizoproxil
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconiszindrómát is) Ritka veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstitialis nephritist 4 is) , nefrogén diabetes insipidus A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem gyakori gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori fáradtság Gyakori kimerültség fájdalom, fáradtság
1 Az anaemia gyakori, a bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) pedig nagyon gyakori volt, amikor az emtricitabint gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazták. 2 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következményeként fordulhat elő. Amennyiben ez az állapot nem áll fenn, akkor ez a mellékhatás nincs ok-okozati összefüggésben a tenofovir-dizoproxillal. 3 A további részleteket lásd a 4.8 pontban, a Kiválasztott mellékhatások leírása c. részben. 4 Ezt a mellékhatást az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil esetében is a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során figyelték meg. A gyakorisági kategóriát a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt (n = 3969), vagy a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabint kapó (n = 1563), illetve a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a kiterjesztett hozzáférésű programban részt vett tenofovir-dizoproxilt kapó (n = 7319) betegek létszáma alapján elvégzett statisztikai számítással határozták meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Kiütés: Az efavirenz klinikai vizsgálataiban a kiütések rendszerint enyhe-középsúlyos maculopapulosus bőrkiütések voltak, melyek az efavirenzkezelés megkezdését követő két héten belül jelentkeztek. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenzkezelés folytatása esetén egy hónapon belül megszűnt. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil adása folytatható azoknál a betegeknél, akiknél a terápiát kiütés miatt szakították félbe. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt. Pszichiátriai tünetek: Fokozott a 2. táblázat efavirenzre vonatkozó oszlopában feltüntetett, súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek. Idegrendszeri tünetek: Idegrendszeri tünetek gyakoriak az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyik összetevőjével, az efavirenzzel kapcsolatosan. Az efavirenz klinikai kontrollos vizsgálataiban a betegek 19%-a észlelt közepesen súlyos–súlyos (2% súlyos) idegrendszeri tüneteket, és a betegek 2%a hagyta abba a kezelést ilyen tünetek miatt. Ezek rendszerint az efavirenzterápia első 1–2 napjában kezdődtek, és az első 2–4 hét után rendszerint megszűntek. Gyakrabban léphetnek fel, ha az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt étellel együtt veszik be, ami valószínűleg az efavirenz megnövekedett plazmaszintjeinek tulajdonítható (lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtti bevétele javítja a tünetek tolerálhatóságát (lásd 4.2 pont).
Efavirenz által okozott májelégtelenség: A forgalomba hozatalt követően bejelentett májelégtelenséget (olyan eseteket is beleértve, amikor a betegeknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb azonosítható rizikótényezőjük) olykor fulmináns lefolyás jellemezte, és néhány esetben májátültetésig vagy a beteg haláláig progrediált. Vesekárosodás: Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont, A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxilkezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). Tejsavas acidózis: A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben (CPT C osztály) (lásd 4.3 pont) szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során. Anyagcsere-paraméterek: Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma: Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis: Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Tizennyolc évesnél fiatalabb gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre megfelelő biztonságossági adatok. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Idősek: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden, enyhe vesekárosodásban szenvedő, efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). HIV/HBV-vel vagy HCV-vel is fertőzött betegek: A GS-01-934 sz. vizsgálatban csak korlátozott számban voltak HBV ( = 13), illetve HCV (n = 26) vírussal is fertőzött betegek. Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil mellékhatásprofilja HIV-vel és HBV-vel, illetve HIV-vel és HCVvel egyaránt fertőzött betegek esetében hasonló volt ahhoz, amit a kizárólag HIV-fertőzött betegeknél
figyeltek meg. Ugyanakkor, amint az ebben a betegcsoportban várható volt, a GOT és a GPT növekedése sokkal gyakoribb volt, mint általában a HIV-fertőzött betegek esetében. A hepatitis súlyosbodása a kezelés megszakítását követően: HBV-vel is fertőzött HIV-betegek esetében a kezelés megszakítását követően klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal igazolható hepatitis alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izomösszehúzódásokat tapasztalt. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Az aktív szén esetleges alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ez idáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vírusellenes szerek szisztémás alkalmazásra, vírusellenes szerek HIVfertőzés kezelésére, kombinációk, ATC-kód: J05AR06. Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Az efavirenz a HIV-1 nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlója (NNRTI). Az efavirenz a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem kompetitív inhibitora, és nem gátolja jelentős mértékben a humán immundeficienciavírus-s (HIV-2) RT-t, illetve a celluláris DNS-polimerázokat (α, β, γ vagy δ). Az emtricitabin citidin nukleozidanalóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálódva teljes mértékben foszforilálódhat. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovirdifoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható.
Kardiális elekrofiziológia Az efavirenznek a QT-intervallum megnyúlására gyakorolt hatását pozitív és placebo-kontrollos, rögzített egyszekvenciájú 3-periódusos, háromkaros keresztezéses QT-vizsgálatban értékelték 58 egészséges, CYP2B6 polimorfizmussal rendelkező vizsgálati alanynál. Az efavirenz átlagos Cmax értéke a CYP2B6 *6/*6 genotípusú betegeknél a 14 napon át alkalmazott 600 mg-os dózist követően 2,25-szöröse volt a CYP2B6 *1/*1 genotípusú betegek átlagos Cmax értékének. Az efavirenzkoncentráció és a QTc-megnyúlás között pozitív összefüggést figyeltek meg. A koncentráció-QTc üsszefüggés alapján az átlagos QTc-megnyúlás és a konfidencia intervallum 90%-os felső értéke 8,7 millimásodperc és 1,3 millimásodperc volt aCYP2B6*6/*6 genotípusú betegeknél a14 napon át alkalmazott napi 600 mg-os dózis esetén (lásd 4.5. pont). In vitro vírusellenes aktivitás Az efavirenz a legtöbb olyan izolátum ellen, amely nem a B kládba tartozik (A, AE, AG, C, D, F, G, J és N altípus) vírusellenes aktivitást mutatott, de az O-csoportba tartozó vírusok ellen csak csökkent vírusellenes aktivitással bírt. Az emtricitabin a HIV-1 A, B, C, D, E, F és G kládjai ellen mutatott vírusellenes aktivitást. A tenofovir a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G és O kládjai ellen mutatott vírusellenes aktivitást. Mind az emtricitabin, mint a tenofovir vírustörzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2-vel szemben és vírusellenes aktivitást fejtett ki a HBV-vel szemben. In vitro antivirális aktivitást vizsgáló kombinált vizsgálatokban additív, illetve szinergista antivirális hatást figyeltek meg az efavirenz és az emtricitabin, az efavirenz és a tenofovir, illetve az emtricitabin és a tenofovir együttes adásakor. Rezisztencia Az efavirenz-rezisztencia in vitro sejttenyészetben meghatározható és egyszeres vagy többszörös HIV- 1 RT aminosav-szubsztitúciót eredményez, beleértve az L100I, V108I, V179D és Y181C szubsztitúciókat. A K103N volt a leggyakrabban észlelt RT-szubsztitúció azokból a betegekből származó vírusizolátumok esetén, akiknél az efavirenz klinikai vizsgálatai során a vírusterhelés jelentős mértékű újbóli fokozódását tapasztalták. Az RT 98-as, 100-as, 101-es, 108-as, 138-as, 188-as, 190-es vagy 225-ös pozícióiban bekövetkezett szubsztitúciókat szintén megfigyeltek, de csekélyebb gyakorisággal, és gyakran csak a K103N-nel kombináltan. Az efavirenz, a nevirapin és a delavirdin in vitro sejttenyészetben meghatározott keresztrezisztencia-profilja azt mutatta, hogy a K103Nszubsztitúció fogékonyság- csökkenést eredményez mindhárom NNRTI-vel szemben. Az efavirenz és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia lehetősége az eltérő kötőhelyek és a különböző hatásmechanizmus miatt csekély. Az efavirenz és a proteázgátlók közötti keresztrezisztencia lehetősége – a célenzimek különbözősége miatt – csekély. Rezisztencia jelent meg emtricitabinra és tenofovir-dizoproxilra in vitro és egyes HIV-1-fertőzött betegekben. Ennek oka emtricitabin esetében a reverz transzkriptázban jelentkező M184V- vagy M184I-szubsztitúció kialakulása, tenofovir-dizoproxil esetén pedig a reverz transzkriptázban jelentkező K65R-szubsztitúció kialakulása. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, a sztavudinra, a tenofovir-dizoproxilra és a zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal, valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV1 jelent meg. Mind a K65R, mint az M184V/I mutáció maradéktalanul érzékeny maradt az efavirenzre. Ezenkívül a HIV1 reverz transzkriptázban a tenofovir-dizoproxil hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovir-dizoproxillal szemben csökkent érzékenységet eredményez. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó, timidinanalóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben.
In vivo rezisztencia (korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegek): Egy 144 hetes nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934), melynek során antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült betegeknél efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló készítményeit (vagy a 96. héttől a 144. hétig efavirenz mellett emtricitabin és tenofovir-dizoproxil fix kombinációját) alkalmazták, az összes olyan beteg plazma HIV-1 izolátumain elvégezték a genotipizálást a vizsgálat 144. hetében vagy a vizsgálatból történő korai kieséskor, akiknek a HIV RNS értéke bizonyítottan > 400 kópia/ml volt (lásd a Klinikai tapasztalat részt). A 144. héten kapott eredmények:
- M184V/I mutáció az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil csoportba tartozó betegek
analizált izolátumainak 2/19 részében (10,5%), illetve az efavirenz + lamivudin/zidovudin csoportba tartozó betegek analizált izolátumainak 10/29 részében (34,5%) fejlődött ki (p-érték < 0,05, Fisher-próba, mely az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil csoportot hasonlítja össze a lamivudin/zidovudin csoporttal az összes beteg vonatkozásában).
- Az analizált vírus nem tartalmazott K65R vagy a K70E mutációt.
- Az efavirenzzel szemben mutatott genotípusos rezisztencia, főként a K103N mutáció a vírusban
az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil csoportba tartozó betegek 13/19 részénél (68%), illetve az efavirenz + lamivudin/zidovudin csoportba tartozó betegek 21/29 (72%) részénél fejlődött ki. A rezisztens mutációk kifejlődésének összegzése a 3. táblázatban látható.
3. táblázat: A GS-01-934-es számú, 144 hetes vizsgálat során kialakult rezisztencia
Efavirenz + emtricitabin + Efavirenz + lamivudin/zidovudin
tenofovir-dizoproxil (N = 243)
(N = 244) Rezisztenciaanalízis a 144. héten 19 31 A kezelés során vizsgált 19 (100%) 29 (100%) genotípusok
1 Efavirenzrezisztencia 13 (68%) 21
| K103N | 8 | (42%) | 18* | (72%) |
| K101E | 3 | (16%) | 3 | (62%) |
| G190A/S | 2 | (10,5%) | 4 | (10%) |
| Y188C/H | 1 | (5%) | 2 | (14%) |
| V108I | 1 | (5%) | 1 | (7%) |
| P225H | 0 | (68%) | 2 | (3%) |
| M184V/I | 2 | (10,5%) | 10* | (34,5%) |
K65R 0 0 K70E 0 0 2 TAM-ok 0 2 (7%)
- p-érték < 0,05, Fisher-próba, mely az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil csoportot hasonlítja össze az
efavirenz + lamivudin/zidovudin csoporttal az összes beteg vonatkozásában. 1 Az egyéb efavirenzzel szemben rezisztens mutációk közé tartoznak az A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) és az M230L (n = 1) jelűek. 2 A timidinanalógokkal kapcsolatos mutációk közé tartoznak a D67N (n = 1) és a K70R (n = 1) jelűek. A GS-01-934 nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisú vizsgálatban, ahol a betegek éhgyomorra kaptak efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt, 3 további rezisztenciaeset fordult elő. Mind a 3 beteg fix dózisban kapta a kombinált lamivudint és zidovudint és efavirenzet 144 hétig, majd efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra állították át őket. Két megerősített virológiai rebounddal bíró betegnél NNRTI rezisztenciához kapcsolódó, efavirenz szubsztitúciók alakultak ki, többek között K103N, V106V/I/M és Y188Y/C reverz transzkriptáz szubsztitúciók a 240. héten (96. hete kapott efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt) és 204. héten (60. hete kapott efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt). A harmadik betegnél előzetes NNRTI rezisztenciához kapcsolódó efavirenz szubsztitúciók és M184V reverz transzkriptáz rezisztenciához kapcsolódó emtricitabin szubsztitúciók alakultak ki az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kiterjesztési fázisba való belépéskor, és szuboptimális virológiai válaszreakciót tapasztaltak, és K65K/R, S68N és
K70K/E NRTI rezisztenciához kapcsolódó szubsztitúciók alakultak ki a 180. héten (36. hete kapott efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt). A gyógyszerekkel kapcsolatos in vivo rezisztenciát illető további információért kérjük, olvassa el az egyes hatóanyagok alkalmazási előírásait. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy 144 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) korábban antiretrovirálisan nem kezelt HIV-1 fertőzöttek vagy napi egyszeri efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil kezelést, vagy napi kétszeri lamivudin és zidovudin fix kombinációt és napi egyszeri efavirenzt kaptak (kérjük, olvassa el a gyógyszer alkalmazási előírását). Azon betegek, akik a GS-01-934-es számú, 144 hetes klinikai vizsgálat bármelyik kezelési karját befejezték, lehetőséget kaptak rá, hogy belépjenek a vizsgálat éhgyomorra szedett efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxillal végzett, nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszába. Az összesen 286, efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra átállított betegről rendelkezésre álló adatok: 160 beteg kapott előzetesen efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt, és 126 kapott előzőleg lamivudin/zidovudint és efavirenzt. A két kezdeti kezelési csoportból érkező betegek esetében magas maradt a virológiai szuppresszió aránya azoknál, akik ezután efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxilt kaptak a vizsgálat nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisában. 96 hetes efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés után a HIV-1 RNS-plazmakoncentráció maradt < 50 kópia/ml a betegek 82%-ánál és < 400 kópia/ml a betegek 85%-ánál („intention to treat” analízis (kezelni szándékozott populáció szerinti elemzés), hiányzó = sikertelen). Az AI266073 jelzésű, 48 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, HIV-fertőzött betegeken végzett, klinikai vizsgálat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásosságát hasonlította össze egy proteázgátlóval vagy nem nukleozid reverz transzkriptázgátlóval kombinált legalább két nukleozid vagy nukleotid reverz transzkriptázgátlóból (NRTI) álló antiretrovirális terápiával, nem olyan adagolási renddel azonban, amely az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil összes összetevőjét tartalmazta (efavirenz, emtricitabin, tenofovir-dizoproxil). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxilt éhgyomorra adták (lásd 4.2 pont). A vizsgálatba történő belépést megelőző legalább három hónapban a betegeknél nem lépett fel az előzetesen alkalmazott antiretrovirális kezelés során virológiai hatástalanság, a betegek nem rendelkeztek olyan ismert HIV-1-mutációval, amely az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil három hatóanyaga közül bármelyikre rezisztens, illetve már fennálló vírusszuppresszióval bírtak. A betegek vagy efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxilra váltottak (N = 203) vagy folytatták az eredeti antiretrovirális kezelésüket (N = 97). A 48 hetes adatok azt mutatták, hogy a randomizáció során az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil-csoportba beosztott betegek körében az eredeti kezelési terv mellett elérhető vírusszuppresszió magas szintje fennmaradt (lásd a 4. táblázatot).
4. táblázat: 48 hetes hatásossági adatok az AI266073 jelzésű vizsgálatból, melynek során az
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt kombinált antiretrovirális kezelés során
vírusszuppressziót elért betegeknél alkalmazták
Kezelési csoport
Az eredeti
Efavirenz/emtricitabin/ Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
kezelési tervet
tenofovir-dizoproxil dizoproxil és az eredeti kezelési terv
Végpont követő betegek
(N = 203) közti különbség
(N = 97)
n/N (%) (95%-os KI)
n/N (%)
A HIV-1 RNS < 50 kópia/ml értékkel rendelkező betegek
PVR (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% – 25,6%) H = Kizárt 179/181 (98,9%) 85/87 (97,7%) 1,2% (-2,3% – 6,7%) beteg
Kezelési csoport
Az eredeti
Efavirenz/emtricitabin/ Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
kezelési tervet
tenofovir-dizoproxil dizoproxil és az eredeti kezelési terv
Végpont követő betegek
(N = 203) közti különbség
(N = 97)
n/N (%) (95%-os KI)
n/N (%)
H = Sikertelen 179/203 (88,2%) 85/97 (87,6%) 0,5% (-7,0% – 9,3%) Módosított 190/203 (93,6%) 94/97 (96,9%) -3,3 (-8,3% – 2,7%) LOCF
A HIV-1 RNS < 200 kópia/ml értékkel rendelkező betegek
PVR (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% – 2,2%) H = Kizárt 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% – 4,2%) beteg H = Sikertelen 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% – 7,9%) PVR (KM): A Kaplan–Meier- (KM) módszerrel értékelt tiszta virológiai válasz (pure virologic response: PVR) H: Hiányzik Módosított LOCF: post-hoc analízis, amelyben a virológiai hatástalanság, illetve mellékhatások miatt a kezelést abbahagyó betegeket sikertelennek tekintették, más okból kiesőknél az LOCF (last observation carried forward – kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett értékelés) módszert alkalmazták. Amikor a két réteget külön-külön értékelték, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra váltott betegeknél a válaszarányok számszerűleg alacsonyabbak voltak az előzetesen proteázgátló kezelésben részesült csoportban [92,4% a PVR-t (érzékenységi analízis) elért efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxilt szedő betegeknél, illetve 94,0% az SBR terápiát folytató betegeknél; a különbség (95%-os KI) –1,6%-os (–10,0%; 6,7%). Az előzetesen NNRTI-kezelésben részesült csoportban a válaszarányok 98,9%, illetve 97,4% voltak az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt szedő betegeknél és az SBR terápiát kapó betegeknél külön-külön; a különbség (95%-os KI) 1,4%-os (–4,0%; 6,9%)]. Hasonló tendenciát figyeltek meg egy alcsoport-analízisben azoknál, a korábban már kezelésben részesült betegeknél, akiknek a kiindulási HIV-1-RNS-értéke < 75 kópia/ml volt egy retrospektív kohorsz vizsgálat során. (20 hónapon keresztül gyűjtött adatok, lásd: 5. táblázat).
5. táblázat: A tiszta virológiai válasz fennmaradása (Kaplan Meier % [Standard hiba] [95%-os
KI]) a 48. héten a < 75 kópia/ml kiindulási HIV1-RNS-értékkel rendelkező, korábban már
kezelésben részesült betegek esetén, akiknél a megelőző antiretrovirális kezelés típusának
megfelelően Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil -kezelésre váltottak (Kaiser Permanente
betegadatbázis)
Előzetesen valamelyik
efavirenz/emtricitabin/tenofovir- Előzetesen NNRTI-alapú
Előzetesen PI-alapú kezelés
dizoproxil-hatóanyaggal történt kezelés
(N = 34)
kezelés (N = 104)
(N = 299)
98,9% (0,6%) 98,0% (1,4%) 93,4% (4,5%) [96,8%, 99,7%] [92,3%, 99,5%] [76,2%, 98,3%] A kezelés szempontjából naiv vagy előzőleg széleskörűen kezelt betegekkel kapcsolatban efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal végzett klinikai vizsgálatokból jelenleg nem áll rendelkezésre adat. Nem áll rendelkezésre efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kapcsolatos klinikai tapasztalat olyan betegek köréből, akik az előzetesen végzett antiretrovirális kezelésre nem reagáltak, illetve akiknél az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyéb antiretrovirális készítményekkel együttesen került alkalmazásra.
HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia keretében adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS-mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxilt: 4–5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló gyógyszerformáit használták fel arra, hogy HIV-fertőzésben szenvedő betegeknek egyesével beadva őket megfigyelhessék az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil filmtabletta bioekvivalenciáját egy 600 mg-os efavirenz filmtabletta, egy 200 mg-os emtricitabin kemény kapszula és egy (300 mg tenofovir-dizoproxillal egyenértékű) 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtabletta együttes adásával állapították meg a GS-US-177-0105 jelzésű vizsgálatban, melynek során az egyszeri dózist egészséges önkénteseknek, éhgyomorra adták be (lásd
- táblázat).
6. táblázat: A GS-US-177-0105 jelzésű vizsgálatból származó összesített farmakokinetikai
adatok
Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil
(n = 45) (n = 45) (n = 45)
Paraméterek Teszt Referencia GMR Teszt Referencia GMR Teszt Referencia GMR
| (%) | (%) | (%) |
| (90% | (90% | (90% |
| KI) | KI) | KI) |
Cmax 2 264,3 2 308,6 98,79 2 130,6 2 384,4 88,84 325,1 352,9 91,46 (ng/ml) (26,8) (30,3) (92,28, (25,3) (20,4) (84,02, (34,2) (29,6) (84,64, 105,76) 93,94) 98,83) AUC0–utolsó 125 623,6 132 795,7 95,84 10 682,6 10 874,4 97,98 1 948,8 1 969,0 99,29 (ng∙h/ml) (25,7) (27,0) (90,73, (18,1) (14,9) (94,90, (32,9) (32,8) (91,02, 101,23) 101,16) 108,32) AUCinf 146 074,9 155 518,6 95,87 10 854,9 11 054,3 97,96 2 314,0 2 319,4 100,45 (ng∙h/ml) (33,1) (34,6) (89,63, (17,9) (14,9) (94,86, (29,2) (30,3) (93,22, 102,55) 101,16) 108,23) t½ 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8 (h) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6) Teszt: egyszeri, fix dózisú, éhgyomorra bevett kombinált tabletta. Referencia: egyszeri dózis 600 mg efavirenz tabletta, 200 mg emtricitabin kapszula és 300 mg tenofovir-dizoproxil tabletta, éhgyomorra bevéve. A Teszt és Referencia oszlopokban megadott értékek középértékek (% variációs koefficiens). GMR: a teszt/referencia arány legkisebb négyzetek módszerével kapott geometriai átlaga, KI: konfidencia-intervallum Felszívódás Az efavirenz plazmaszintjei a fertőzött betegeknél a dózis beadása után 5 órával érték el a csúcskoncentrációt és a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 6–7 nap alatt alakult ki. A naponta egyszer 600 mg efavirenzzel kezelt 35 betegben dinamikus egyensúlyi állapotban az csúcskoncentráció (Cmax) 12,9 ± 3,7 µM (29%) [átlag ± S.D. (% C.V.)], a dinamikus egyensúlyi Cmin 5,6 ± 3,2 µM (57%), az AUC pedig 184 ± 73 µM×h (40%) volt.
Az emtricitabin gyorsan felszívódik és plazmaszintjei a dózis beadása után 1–2 órával érték el a csúcskoncentrációt. 20 HIV-fertőzött betegben a szájon át, többszörös dózisban szedett emtricitabin alkalmazásakor dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax 1,8 ± 0,7 μg/ml (átlag ± S.D.) (39% C.V.), a dinamikus egyensúlyi Cmin 0,09 ± 0,07 μg/ml (80%), az AUC pedig 10,0 ± 3,1 μg×h/ml (31%) volt egy 24 órás adagolási intervallum alatt. Napi egyszer, 245 mg-os dózisban, szájon át szedett tenofovir-dizoproxil HIV-1-fertőzött betegeknek éhgyomorra történő beadását követően a tenofovir csúcskoncentrációit a beadás után egy órán belül érte el, a Cmax és az AUC (átlag ± S.D.) (% C.V.) értékei pedig 296 ± 90 ng/ml (30%), illetve 2,287 ± 685 ng×h/ml (30%) voltak külön-külön. Éhgyomorra történő orális alkalmazást követően a tenofovir biohasznosulása tenofovir-dizoproxilból hozzávetőleg 25%-os volt. A táplálék hatása Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxiltnem értékelték táplálékkal együtt történő bevételkor. Az efavirenz kapszula zsírban gazdag táplálékkal együtt történő bevételekor az efavirenz átlagos AUC-értéke 28%-kal, a Cmax-értéke pedig 79%-kal nőtt a szokásos összetételű táplálékkal együtt történő bevételhez képest. Ha a tenofovir-dizoproxilt és az emtricitabint zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be, az éhgyomorra történő beadáshoz képest a tenofovir átlagos AUC-értéke 43,6 és 40,5%-kal, a Cmax-értéke pedig 16 és 13,5%-kal nőtt, míg az emtricitabin-expozíció változatlan maradt. Ajánlott az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil üres gyomorra való bevétele, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expozíciót, ami a mellékhatások előfordulásának megnövekedett gyakoriságához vezethet (lásd 4.4 és 4.8 pont). A tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan 30%-kal alacsonyabb lesz az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil üres gyomorra történő bevételekor a tenofovir-dizoproxilt önmagában, étellel együttesen történő bevételéhez képest (lásd 5.1 pont). Eloszlás Az efavirenz erősen (több mint 99%-ban) kötődik az emberi vérplazma fehérjéihez, elsősorban az albuminhoz. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02–200 µg/ml-es intervallumban nem függ az expozíciótól. Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin megoszlási térfogata körülbelül 1,4 l/kg volt. Az emtricitabin orális alkalmazását követően nagymértékben eloszlik a szervezetben. Az átlagos plazma-vérkoncentráció aránya megközelítőleg 1,0, míg az átlagos sperma-plazmakoncentráció aránya hozzávetőleg 4,0 volt. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovirexpozíció 0,01–25 µg/ml-es tartományában kevesebb mint 0,7%, illetve 7,2%. Intravénás alkalmazást követően a tenofovir megoszlási térfogata körülbelül 800 ml/kg volt. A tenofovir orális alkalmazását követően nagymértékben eloszlik a szervezetben. Biotranszformáció Embereken folytatott vizsgálatok, valamint az emberi májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az efavirenzt elsősorban a CYP rendszer metabolizálja hidroxilált metabolitokká, majd később e hidroxi-metabolitok glükuronidokká alakulnak. E metabolitok jórészt hatástalanok a HIV-1 vírussal szemben. Az in vitro vizsgálatok eredményei szerint a CYP3A4 és a CYP2B6 az efavirenz metabolizmusáért felelős legfontosabb izozimek, és az efavirenz gátolja a 2C9, 2C19 és 3A4 CYP izozimeket. In vitro vizsgálatokban az efavirenz nem gátolta a CYP2E1-et, míg a CYP2D6-ot és a CYP1A2-t csak a klinikai körülmények között elérhető szinteknél jóval magasabb koncentrációkban gátolta. Az efavirenz plazmaexpozíció nagyobb mértékű lehet azokban a betegekben, akik a CYP2B6 izozim homozigóta G516T genetikai variánsát hordozzák. Ezen összefüggés klinikai hatásai ismeretlenek,
mindazonáltal az efavirenzzel kapcsolatos nemkívánatos események gyakoriságának és súlyosságának lehetséges növekedése nem zárható ki. Az efavirenzről kimutatták, hogy indukálja a CYP3A4-et és a CYP2B6-ot, és ezáltal megindítja saját metabolizmusát, ami klinikailag releváns lehet egyes betegek esetében. Fertőzésmentes önkéntesekben a 10 napon át naponta több dózisban adott 200–400 mg efavirenz az előrejelzettnél (22–42%-kal) kisebb mértékű felhalmozódást és rövidebb terminális felezési időt (40–55 óra) mutatott (az egy dózist követő felezési idő 52–76 óra). Az efavirenzről azt is kimutatták, hogy indukálja az UGT1A1-et. A raltegravir (UGT1A1 szubsztrátum) expozíciói efavirenz jelenlétében csökkentek (lásd 4.5 pont,
- táblázat). Bár az in vitro adatok arra utalnak, hogy az efavirenz gátolja a CYP2C9-t és a CYP2C19-
t, voltak ellentmondásos jelentések, melyek szerint mind a kettő növelte is és csökkentette is ezen enzimek szubsztrátumainak expozícióit, amikor in vivo efavirenzzel együtt alkalmazták. Az együttes alkalmazás nettó hatása nem ismert. Az emtricitabin metabolizmusa kis mértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiolcsoport oxidálódik és 3’-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2’-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5’-difoszfoglükuronil-transzferázt sem gátolja. Eliminináció Az efavirenz viszonylag hosszú terminális felezési idővel rendelkezik: ez az idő egy dózis után legalább 52 óra (lásd a fent ismertetett bioekvivalencia-vizsgálatokból származó adatokat), több dózis után 40–55 óra. A radioaktív izotóppal jelölt efavirenz-dózis mintegy 14–34%-a volt a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 1%-a ürült a vizelettel változatlan efavirenz formájában. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs felezési ideje körülbelül 10 óra. Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs felezési ideje körülbelül 12–18 óra. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70–80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Farmakokinetika speciális populációkban Kor Idős betegeknél (65 éves kor felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat efavirenzzel, emtricitabinnal vagy tenofovirral. Nem Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegekben hasonló. Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy nők esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt. Etnikai csoport Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy az ázsiai és a csendes-óceáni szigetvilágban élő betegek esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt.
Gyermekek és serdülők Csecsemőkön és 18 évesnél fiatalabb gyermekeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Az efavirenz, emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil együttes adagolásakor, vagy az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor nem vizsgálták a készítmények farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIVfertőzött betegek esetében 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/min; enyhe fokú vesekárosodás: CrCl = 50–79 ml/min; középsúlyos vesekárosodás: CrCl = 30–49 ml/min; súlyos vesekárosodás: CrCl = 10–29 ml/min). Az átlagos emtricitabin-expozíció (%CV) a normális vesefunkcióval rendelkező személyeknél mért 12 (25%) µg×h/ml-ről az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 20 (6%) µg×h/ml-re, középsúlyos vesekárosodásban szenvedőknél 25 (23%) µg×h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 34 (6%) µg×h/ml-re emelkedett. Az átlagos tenofovirterhelés (%CV) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél mért 2185 (12%) ng×h/ml-ről az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng×h/ml-re, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng×h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng×h/ml-re emelkedett. A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló betegek esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabinexpozíció 53 (19%) µg×h/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir-expozíció 42 857 (29%) ng×h/ml-re emelkedett. Az efavirenz farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Mivel azonban az efavirenz dózisának kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a vesekárosodás hatása az efavirenz expozíciójára valószínűleg minimális mértékű. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) betegeknek nem javasolt. A középsúlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil adagolási időközét módosítani kell, mely a kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.2 és 4.2 pont). Májkárosodás Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját májkárosodott, HIV-fertőzésben szenvedő betegekben nem vizsgálták. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil enyhe fokú májkárosodás esetén óvatosan alkalmazandó (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem adható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont), és nem javasolt középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára. Egyszeri dózis efavirenzzel végzett vizsgálatban, az egyetlen, súlyos májkárosodásban (Child–Pugh– Turcotte, C stádium) szenvedő betegnél az efavirenz felezési ideje megkétszereződött, ami arra utal, hogy ilyen esetben jobban megnövekedhet az akkumuláció mértéke. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh–Turcotte, A stádium) az efavirenz többszöri dózisával végzett vizsgálat a kontrollcsoporthoz képest nem mutatott, az efavirenz farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Nem áll rendelkezésre elegendő adat annak meghatározásához, hogy a középsúlyos vagy súlyos májkárosodás (Child–Pugh–Turcotte, B vagy C stádium) befolyásolja-e az evafirenz farmakokinetikáját.
Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzött betegekben általában hasonló volt az egészséges személyekéhez, illetve a HIV-fertőzött betegekéhez. Nem HIV-fertőzött, a Child–Pugh–Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a tenofovir-dizoproxil dózisának módosítására.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Efavirenz: A nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy az efavirenz nem jelent különleges veszélyt az emberre. Ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során epevezetékhiperpláziát figyeltek meg olyan makákómajmokban, amelyek több mint egy évig kaptak efavirenzt, olyan dózisban, mely 2-szer nagyobb átlagos AUC-értékeket eredményezett, mint az ajánlott dózisú emberi adagolás során kapott értékek. Az adagolás leállítása után az epevezeték-hiperplázia visszafejlődött. Patkányoknál biliáris fibrózist figyeltek meg. Nem folytonos görcsrohamok voltak megfigyelhetők egyes olyan majmoknál, amelyek több mint egy évig kaptak efavirenzt, olyan dózisban, amely 4–13-szor nagyobb plazma-AUC-értékeket eredményezett, mint az ajánlott dózisú emberi adagolás során kapott értékek. Konvencionális genotixicitási vizsgálatokban az efavirenz nem bizonyult mutagénnek vagy clastogénnek. Karcinogenitási vizsgálatok a máj- és tüdődaganatok incidenciájának emelkedését mutatták nőstény egerekben, de a hím egerekben nem. A daganatképződés mechanizmusa és annak lehetséges humán vonatkozásai nem ismertek. A hím egereken, valamint a hím és nőstény patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok negatívak voltak. Reproduktív toxicitása vizsgálatok a magzatfelszívódás megnövekedését mutatták patkányokban. Az efavirenzzel kezelt patkányok és nyulak magzataiban nem lehetett fejlődési rendellenességeket megfigyelni. Az az emberekben megfigyelthez hasonló efavirenz-plazmakoncentrációkat eredményező dózisokkal kezelt Cynomolgus majmokban azonban 20 magzat/újszülött közül 3-ban fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Egy magzatnál agyhiány, egyoldali szemhiány és a nyelv másodlagos megnagyobbodása, egy másik magzatnál kisszeműség (microphthalmia), egy harmadik magzatnál pedig szájpadhasadék volt megfigyelhető. Emtricitabin: A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin nem jelent különleges veszélyt az emberre. Tenofovir-dizoproxil: A nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok eredményei – amelyeket klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak – azt mutatják, hogy a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és a csontsűrűség (BMD) csökkenése (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyerekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett; a csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki.
A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak patkány primer hepatocitákon végzett vizelet-gyógyszerszint (UDS) teszt során. Negatívnak bizonyultak azonban egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban. Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében nagyon magas dózisoknál. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, azonban az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette a kölykök életképességi mutatóját és születési súlyát. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja: Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Kroszkarmellóz-nátrium Hidroxipropil-cellulóz Alacsonyan szubsztituált hidroxipropil-cellulóz Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Vízmentes, kolloid, szilícium-dioxid Nátrium-metabiszulfit (E223) Laktóz-monohidrát Vörös vas-oxid (E172) Filmbevonat Sárga vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172) Makrogol Polivinil-alkohol) Talkum Titán-dioxid (E171)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év. 30 tablettát tartalmazó tartály csomagolás: Az első felnyitás után 60 napon belül felhasználandó.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
PP zárókupakkal vagy csavaros gyermekbiztonsági PP zárókupakkal ellátott, alumínium indukciós fóliával lezárt HDPE tartály, amely „DO NOT EAT” („NEM FOGYASZTHATÓ”) feliratú nedvességmegkötő betétet tartalmaz. Kiszerelés: 30, 90 filmtabletta Gyűjtőcsomagolás: 90 (3 csomagban egyenként 30 db) filmtabletta 30 és 90 tablettát tartalmazó OPA/alumínium/PE/HDPE/alumínium buborékcsomagolás. 30 × 1, 90 × 1 tablettát tartalmazó, adagonként perforált OPA/alumínium/PE/HDPE/alumínium buborékcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1222/001 EU/1/17/1222/002 EU/1/17/1222/003 EU/1/17/1222/004 EU/1/17/1222/005 EU/1/17/1222/006 EU/1/17/1222/007
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017 szeptember 05 . A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. május 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található