1. A GYÓGYSZER NEVE
Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva 600 mg/200 mg/245 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
600 mg efavirenzt, 200 mg emtricitabint és 245 mg tenofovir-dizoproxilnak megfelelő tenofovir-dizoproxil-foszfátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Rózsaszínű, ovális alakú, mindkét oldalán domború, kb. 20,0 × 10,7 mm méretű filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovirdizoproxil fix dózisú kombinációja, ami az 1-es humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött, a jelenlegi kombinált antiretrovirális kezelésük során több mint három hónapon keresztül < 50 kópia/ml HIV-1 RNS-szintnek megfelelő vírusszuppressziót elért, 18 éves és idősebb felnőttek kezelésére javallott. Az első antiretrovirális kezelési protokoll megkezdése előtt meg kell győződni arról, hogy a betegnél nem lépett fel virológiai hatástalanság bármilyen előzőleg alkalmazott antiretrovirális kezeléssel szemben, és nem hordoz olyan mutációkat tartalmazó vírustörzseket, amelyek az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva három komponense közül bármelyikkel szemben jelentős rezisztenciát mutatnak (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció előnyös hatása elsősorban egy klinikai vizsgálat 48 hetes adatai alapján volt kimutatható, amiben a kombinált antiretrovirális kezelés során stabil vírusszuppressziót elért betegeket állítottak át efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra (lásd 5.1 pont). A kezelés szempontjából naiv vagy előzőleg széles körűen kezelt betegekkel kapcsolatban efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációval végzett klinikai vizsgálatokból jelenleg nem áll rendelkezésre adat. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és egyéb antiretrovirális szer együttes alkalmazását támogató adat nem áll rendelkezésre.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a HIV által okozott fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Felnőttek Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva javasolt dózisa napi egy tabletta, szájon át szedve. Ha egy beteg elfelejt bevenni egy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dózist, de a megszokott időpont óta még nem telt el 12 óra, a lehető leghamarabb vegye be az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t, és folytassa a szokásos adagolást. Ha a beteg
elfelejt bevenni egy Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva dózist, és több mint 12 óra telt el a megszokott időpont óta, és már majdnem elérkezett a következő dózis bevételének ideje, ne vegye be a kihagyott dózist, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva bevételét követő 1 órán belül a beteg hányt, be kell venni egy másik tablettát. Ha a beteg az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva bevétele után több mint 1 órával hányt, nem szükséges egy másik dózist bevennie. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t üres gyomorra ajánlott bevenni, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expozíciót, ami a mellékhatások gyakoriságát növelheti (lásd 4.4 és 4.8 pont). Tekintettel az idegrendszeri mellékhatásokra, az efavirenz tolerálhatóságának javítása érdekében a gyógyszer lefekvés előtti bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció üres gyomorra történő bevétele mellett megfigyelt tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan 30%-kal alacsonyabb lesz, mintha a tenofovirdizoproxilt különálló készítményként, étellel együtt vennék be (lásd 5.2 pont). A farmakokinetikai expozíció csökkenésének klinikai értelmezéséhez nem állnak rendelkezésre adatok. Vírusszupprimált betegeknél ezen csökkenés klinikai relevanciája várhatóan csekély (lásd 5.1 pont). Abban az esetben, ha a terápiát az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevője miatt abba kell hagyni, vagy ha dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló készítmények formájában is elérhető. E gyógyszerekkel kapcsolatos további tájékoztatás az egyes alkalmazási előírásokban található. Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő kezelést megszakítják, figyelembe kell venni az efavirenz hosszú felezési idejét (lásd 5.2 pont) és a tenofovir valamint az emtricitabin hosszú intracelluláris felezési idejét. Mivel az egyes betegek esetében ezen paraméterek eltérőek lehetnek, valamint az esetleges rezisztencia kialakulásának esélye miatt be kell tartani a HIV kezelésére vonatkozó irányelveket és mérlegelni kell a kezelés megszakításának indokait. Dózismódosítás Ha az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t rifampicinnel adják együtt legalább 50 kg testsúlyú betegnek, további 200 mg/nap (összesen 800 mg) efavirenz alkalmazása megfontolható (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő (kreatinin-clearance (CrCl) < 50 ml/min) betegek számára nem javasolt. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az emtricitabin és a tenofovirdizoproxil adagolási időközét módosítani kell, mely a kombinált tablettával nem teljesíthető (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek (Child–Pugh-Turcotte (CPT), A stádium) az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció általánosan javasolt dózisával kezelhetők (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). A betegeket gondos ellenőrzés alatt kell tartani a mellékhatások – elsősorban az efavirenzhez köthető idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont). Ha az egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelést megszakítják, akkor ezeknél a betegeknél gondosan figyelni kell a hepatitis súlyosbodásának jeleit (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva tablettát vízzel, egészben kell lenyelni, naponta egyszer.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás (CPT, C stádium) (lásd 5.2 pont). Terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy ergot alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és metil-ergonovin) való együttes alkalmazás. Az efavirenz P450 citokróm (CYP) 3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok, hosszantartó szedáció vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont). Elbaszvirrel/grazoprevirrel való együttes alkalmazás az elbaszvir és a grazoprevir plazmakoncentrációjának várható jelentős csökkenése miatt. Ez a hatás a CYP3A4 vagy P-gp efavirenz általi indukciójának tulajdonítható, és az elbaszvir/grazoprevir terápiás hatásának megszűnését eredményezheti (lásd 4.5 pont). Vorikonazollal való együttes alkalmazás. Az efavirenz jelentősen csökkenti a vorikonazol plazmakoncentrációját, míg a vorikonazol szintén jelentősen megemeli az efavirenz plazmakoncentrációját. Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva fixdózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható. (lásd 4.5 pont). Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítményekkel való együttes alkalmazás esetén fennáll annak a kockázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatása (lásd 4.5 pont). Alkalmazás a következő betegek esetében:
- hirtelen halál vagy a QTc-intervallum veleszületett megnyúlása a családi anamnézisben, illetve
olyan klinikai állapotok, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot.
- tünetekkel járó szívritmuszavar az anamnézisben, vagy klinikailag jelentős bradycardia illetve
csökkent balkamrai ejekciós frakcióval járó pangásos szívelégtelenség.
- súlyos elektrolit egyensúlyzavar, pl. hypokalaemia vagy hypomagnesemia.
Egyidejűleg adott olyan gyógyszerek, amelyek ismerten megnyújtják a QTc-intervallumot (proarrhythmiát). Ezek közé a gyógyszerek közé tartoznak:
| • | IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok, |
| • | neuroleptikumok, antidepresszánsok, |
| • | bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely gyógyszert: |
makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek,
| • | bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), |
| • | ciszaprid, |
| • | flekainid, |
| • | bizonyos maláriaellenes gyógyszerek, |
| • | metadon (lásd 4.4, 4.5 és 5.1 pont). |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása más gyógyszerekkel Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva fixdózisú kombináció, nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt) tartalmaznak. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem alkalmazható együttesen efavirenz tartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal (lásd 4.5 pont). Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem adható egyidejűleg adefovirdipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott, mivel efavirenzzel együttes alkalmazás után a velpataszvir- és a voxilaprevir-plazmakoncentráció csökkenése várható, ami a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir terápiás hatásának csökkenéséhez vezetett (lásd 4.5 pont). Nincs adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságáról és hatásosságáról egyéb antiretrovirális készítményekkel történő együttes alkalmazás esetén. A ginkgo biloba kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Átállás proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésről A jelenleg rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy egy proteázgátlón alapuló antiretrovirális kezelésben részesülő betegeknél az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilra történő átállítás a terápiás válasz csökkenéséhez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél fokozottan ellenőrizni kell a virális terhelés fokozódását, és mivel az efavirenz gyógyszerbiztonsági profilja különbözik a proteázgátlóéktól, ezért a mellékhatásokat. Opportunista fertőzések Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésben, vagy bármilyen más antiretrovirális terápiában résztvevő betegeknél továbbra is fennállhat az opportunista fertőzések vagy a HIVfertőzéssel járó szövődmények kialakulásának veszélye, ezért ezeket a betegeket – a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak – szigorú klinikai felügyelet alatt kell tartania. A táplálék hatása Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil táplálékkal történő bevétele fokozhatja az efavirenzexpozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor való bevétele. Májbetegség Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját, biztonságosságát és hatásosságát jelentős májrendellenességben szenvedő betegekben ezidáig még nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében ellenjavallt (lásd 4.3 pont), és közepesen súlyos májbetegségben szenvedők számára nem
javasolt. Mivel az efavirenz főként a CYP-rendszeren keresztül metabolizálódik, enyhe májbetegségben szenvedő betegek esetében az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazásakor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani az efavirenzzel összefüggő mellékhatások – különösen az idegrendszeri tünetek – észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont). A már fennálló májelégtelenségek – beleértve az idült aktív hepatitist – esetén a kombinált antiretrovirális kezelés (CART) során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkciórendellenesség, így ezen betegek gondos megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében, akiknek májbetegsége bizonyítottan súlyosbodik, vagy akiknél a szérum transzamináz enzimek aktivitása tartósan a normál tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-terápia folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont). Azon betegek esetében, akik egyéb, májtoxicitással összefüggésbe hozható gyógyszereket szednek, ajánlatos a májenzimeket is monitorozni. Májat érintő események A forgalomba hozatalt követően májelégtelenség előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akiknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb, azonosítható rizikótényezőjük (lásd 4.8 pont). A májenzimszintek monitorozását előzetesen fennálló májműködési zavar vagy egyéb rizikótényező jelenlététől függetlenül, minden beteg esetében mérlegelni kell. Egyidejű HIV- és hepatitis B- (HBV) vagy C-vírus- (HCV) fertőzésben szenvedő betegek Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegek, akik CART-ot kapnak, fokozottan veszélyeztetettek súlyos és potenciálisan halálos kimenetelű hepatikus mellékhatások kialakulása szempontjából. A hepatitis B-vírussal és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-fertőzésének optimális kezelése érdekében az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális útmutatásokat. Amennyiben egyidejűleg hepatitis B és C elleni antivirális kezelés is alkalmazásra kerül, kérjük, kövesse az illető gyógyszerek alkalmazási előírásait. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil gyógyszerbiztonsági jellemzőit és hatásosságát mindeddig nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzés kezelésével kapcsolatban. Farmakodinámiás vizsgálatokban az emtricitabin és a tenofovir, külön-külön és kombinálva egyaránt, aktívnak mutatkozott a HBV-vel szemben (lásd 5.1 pont). Korlátozott klinikai tapasztalatok azt mutatják, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia részeként, HBV-ellenes aktivitást mutat. Egyidejűleg HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésének felfüggesztése a hepatitis súlyos, akut fellángolásaival járhat. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelést abbahagyó, egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben is szenvedő betegek állapotát az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés befejezése után legalább négy hónapon át figyelemmel kell követni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Megfelelő esetben a hepatitis B-terápia újrakezdése indokolt. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrózisban szenvedő betegek esetében a kezelés megszakítása nem ajánlott, mivel a hepatitis kezelést követő fellángolása hepaticus dekompenzációhoz vezethet. QTc-intervallum-megnyúlás Efavirenz alkalmazása esetén QTc-intervallum-megnyúlást észleltek (lásd 4.5 és 5.1 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a Torsade de Pointes fokozott kockázata áll fenn, vagy akiknél olyan gyógyszereket alkalmaznak, amelyeknél ismert a Torsade de Pointes kockázata, vegye fontolóra Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva helyett alternatív készítmények alkalmazását.
Pszichiátriai tünetek Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák a súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont). Idegrendszeri tünetek Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rossz álmok. Az emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxillal végzett klinikai vizsgálatok során szédülést figyeltek meg. Az emtricitabinnal végzett klinikai vizsgálatok során fejfájást is jelentettek (lásd 4.8 pont). Az efavirenzzel összefüggő idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1-2. napján jelentkeznek és 2–4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét. Görcsrohamok Az efavirenz alkalmazása során ritka esetekben görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek ismert kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó antikonvulzív gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során. Vesekárosodás Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő betegeknek nem javasolt. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében az emtricitabin és tenofovirdizoproxil dózismódosítására van szükség, melyet a kombinált tablettával nem lehet elérni (lásd 4.2 és 5.2 pontok). Kerülendő az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nefrotoxikus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Ha az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a nefrotoxikus hatóanyag (pl. aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2) egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciós értékeket hetente ellenőrizni kell (lásd 4.5 pont). Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladásgátló gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t valamilyen NSAID-dal együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil klinikai alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconiszindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont).
Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megkezdése előtt minden betegnél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) monitorozása a veseműködési zavar kockázati tényezőivel nem rendelkező betegek esetében két-négyhetes kezelés után, háromhavi kezelés után, ezt követően pedig három-hathavonta. Vesekárosodott vagy vesekárosodás által veszélyeztetett betegeknél a veseműködés ennél gyakoribb ellenőrzése szükséges. Ha bármelyik, Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance < 50 ml/min-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva kombinációs készítmény és az egyes hatóanyagok adagolási intervalluma nem módosítható, olyan betegeknél, akiknél a kreatinin clearance értéke <50 ml/min alá, vagy a szérum foszfátszintje 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) alá csökken, az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelést meg kell szakítani. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Ahol az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva valamely hatóanyaga miatt indokolttá válik a kezelés megszakítása, vagy ahol dózismódosításra van szükség, az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló készítmények formájában elérhető. Csontozatot érő hatások A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont). A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg tenofovir-dizoproxil-kezelés mellett a randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBVfertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Egyéb (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a BMD-ben bekövetkezett legkifejezettebb csökkenést a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovirdizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, az osteoporosisos betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelés alkalmazása. Csontrendellenességek gyanúja esetén, vagy ezt alátámasztó lelet birtokában a beteget megfelelő szakemberhez kell irányítani. Bőrkiütés Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyes összetevőivel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe, közepesen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, ami a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést (lásd 4.8 pont). Az erythema multiforme vagy a Stevens- Johnson szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenzzel szerzett tapasztalatok korlátozottak az olyan betegeknél, akiknél abbahagyták a más NNRTI-osztályba tartozó antiretrovirális szerek alkalmazását. Nem javasolt az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása az olyan betegeknél, akiknél egy, az NNRTI-csoportba tartozó gyógyszer alkalmazása életveszélyes bőrreakciót (pl. Stevens-Johnson-szindrómát) váltott ki.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. HIV-1-mutációkat hordozó betegek Kerülendő az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan betegeknél, akiknél K65R, M184V/I vagy K103N mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 4.1 és 5.1 pontok). Idősek Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve
veseműködés, ezért az idős betegek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont). Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva efavirenzet, emtricitabint és tenofovirdizoproxilt tartalmaz, ezen összetevők bármelyikénél megfigyelt interakció az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása során is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat ezen hatóanyagokkal csak felnőttek körében végeztek. Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva fix dózisú kombináció ezért nem alkalmazható együttesen olyan gyógyszerekkel, melyek az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val azonos hatóanyagokat (emtricitabint vagy tenofovir-dizoproxilt) tartalmaznak. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem alkalmazható együttesen efavirenz tartalmú készítményekkel, kivéve, ha erre dózismódosítás miatt van szükség, pl. rifampicinnel (lásd 4.2 pont). Az emtricitabinnal való hasonlóságuk miatt az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t nem szabad együttesen alkalmazni egyéb citidinanalógokkal, például lamivudinnal. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nem adható egyidejűleg adefovir-dipivoxillal vagy tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszerekkel. Az efavirenz egy in vivo CYP3A4-, CYP2B6- és UGT1A1-induktor. Az ezen enzimek szubsztrátumát képező vegyületek csökkent plazmakoncentrációkat mutathatnak, ha efavirenzzel együtt alkalmazzák azokat. Az efavirenz a CYP2C19- és a CYP2C9-induktora lehet, viszont in vitro gátlás is megfigyelhető volt, és az ezen enzimek szubsztrátumaival való együttes alkalmazás nettó hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont). Az efavirenz együtes alkalmazása metamizollal, amely a metabolizáló enzimek, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimek induktora is, csökkentheti az efavirenznek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan mérsékelheti a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol és az efavirenz együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy étellel (pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (például: ginkgo biloba kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A közönséges orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem javallott (lásd 4.4 pont). In vitro és klinikai farmakokinetikai kölcsönhatási vizsgálatok kimutatták, hogy az emcitritabint és a tenofovir-dizoproxilt más gyógyszerekkel együtt érintő CYP-közvetített kölcsönhatások lehetősége csekély. A kannabinoid-teszttel való kölcsönhatás Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid-receptorokhoz. Az efavirenzt kapó, nem fertőzött és HIVfertőzött betegeknél a vizeletből végzett kannabinoidteszt esetében álpozitív eredményekről számoltak be bizonyos szűrővizsgálatoknál. Ezekben az esetekben javasolt egy sokkal specifikusabb módszerrel, például gázkromatográfiás/tömegspektrometriás módszerrel, megerősítő vizsgálatot végezni.
Az együttes alkalmazás ellenjavallatai Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidro-ergotamin, ergonovin és metil-ergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont). Elbaszvir/grazoprevir Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása elbaszvirrel/grazoprevirrel ellenjavallt, mert az az elbaszvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz megszűnéséhez vezethet (lásd: 4.3 pont és 1. táblázat). Vorikonazol Az efavirenz szokásos dózisainak vorikonazollal történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva fixdózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható, ennélfogva a vorikonazolt és az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t együttesen nem szabad alkalmazni (lásd 4.3 pont és 1. táblázat). Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva orbáncfűvel vagy orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az efavirenz plazmaszintje csökkenthető az orbáncfű egyidejű használatával, a gyógyszert metabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék orbáncfű általi indukciója miatt. Ha a beteg orbáncfüvet szed, hagyja abba az alkalmazását, majd ellenőrizzék a vírus szintjét, valamint lehetőség szerint az efavirenz szintjét is. Az efavirenz szintje emelkedhet az orbáncfű használatának megszakítása után. Az orbáncfű indukciós hatása a kezelés félbeszakítása után még legalább 2 hétig fennállhat (lásd 4.3 pont). QT-intervallumot megnyújtó gyógyszerek Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása a QTc-intervallumot ismerten megnyújtó, és esetleg Torsade de Pointes-hez vezető gyógyszerekkel kontraindikált. Ezen gyógyszerek a következők: IA. és III. osztályba tartozó antiarrhythmikumok, neuroleptikumok, antidepresszánsok, bizonyos antibiotikumok, beleértve a következő osztályokba tartozó bármely gyógyszert: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol gombaellenes gyógyszerek, bizonyos nem szedatív antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos maláriaellenes gyógyszerek és metadon (lásd 4.3 pont). Az együttes alkalmazás nem javasolt Atazanavir/ritonavir Nem áll rendelkezésre elegendő mennyiségű adat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kombinációban alkalmazott atazanavir/ritonavir adagolására vonatkozó ajánlások megállapításához. Emiatt az atazanavir/ritonavir és az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat). Didanozin Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva didanozinnal történő együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 1. táblázat). Szofoszbuvir/velpataszvir és szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva és a szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont és 1. táblázat). A vesén keresztül kiválasztódó gyógyszerek Mivel az emtricitabin és tenofovir elsősorban a vesén keresztül választódik ki, az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva együttes alkalmazása a vesefunkció csökkenését előidéző gyógyszerekkel, illetve az aktív tubuláris szekréció útján történő kiválasztódásért versengő
gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva nefrotoxikus gyógyszerekkel történő együttes vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása kerülendő. Néhány példa – a teljesség igénye nélkül –: aminoglikozidok, amfotericin B, foszkarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir vagy interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Prazikvantel A prazikvantel efavirenzzel történő egyidejű alkalmazása nem javasolt a prazikvantel plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése miatt, fennáll a kezelés sikertelenségének kockázata az efavirenz fokozott májmetabolizmusa miatt. Amennyiben ezen kombináció alkalmazására van szükség, megfontolandó a prazikvantel emelt dózisának adása. Egyéb interakciók Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva vagy egyes összetevői és egyéb gyógyszerek közötti interakciókat a lenti 1. táblázat sorolja fel. (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri dózist „b.i.d.”, a napi egyszeri dózist „q.d.” és a 8 óránkénti egyszeri dózist „q8h” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre.
1. táblázat: Interakciók az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva vagy egyes
összetevői és egyéb gyógyszerek között
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK
Antivirális szerek HIV-fertőzés kezelésére
Proteáz-inhibitorok
| Atazanavir/ritonavir/ | Atazanavir: | Az atazanavir/ritonavir és az |
| tenofovir-dizoproxil | AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3) | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| (300 mg q.d./ | Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5) | Tenofovir disoproxil Zentiva |
| 100 mg q.d./245 mg q.d.) | Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10) | együttes alkalmazása nem javasolt |
A tenofovir atazanavirral/ritonavirral való együttes alkalmazása megnövekedett tenofovirexpozícióhoz vezetett. A magasabb tenofovir-expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek között vesebetegségek kialakulását.
| Atazanavir/ritonavir/efavirenz | Atazanavir (pm): |
| (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg | AUC: ↔* (↓ 9% – ↑ 10%) |
| q.d., valamennyit táplálékkal | Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 – ↑ 27) |
| együtt kell bevenni) | Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 – ↓ 51) |
| Atazanavir/ritonavir/efavirenz | Atazanavir (pm): |
| (400 mg q.d./ | AUC: ↔*/** (↓ 10% – ↑ 26%) |
| 200 mg q.d./600 mg q.d., | Cmax: ↔*/** (↓ 5% – ↑ 26%) |
| valamennyit táplálékkal együtt | Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 – ↑ 49) |
| kell bevenni) | (CYP3A4 indukció). |
*Az esti atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d.vel összehasonlítva, efavirenz nélkül. Az atazanavir Cmin csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. **korábbi összehasonlításon alapul. Az efavirenz atazanavir/ritonavirral történő együttes adása nem javasolt.
Atazanavir/ritonavir/ Az interakciót nem vizsgálták. emtricitabin
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
| Darunavir/ritonavir/efavirenz | Darunavir: | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| (300 mg b.i.d.*/100 mg | AUC: ↓ 13% | Tenofovir disoproxil Zentiva |
| b.i.d./600 mg q.d.) | Cmin: ↓ 31% | 800/100 mg darunavirral/ritonavirral |
| *az ajánlott dózisoknál kevesebb; | Cmax: ↓ 15% | kombinálva naponta egyszer |
| hasonló eredmények várhatók az | (CYP3A4 indukció) | szuboptimális darunavir Cmin-hez |
ajánlott dózisoknál vezethet. Ha az
| Efavirenz: | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| AUC: ↑ 21% | Tenofovir disoproxil Zentiva |
| Cmin: ↑ 17% | kombináltan alkalmazható |
| Cmax: ↑ 15% | darunavirral/ritonavirral, a |
| (CYP3A4 gátlás) | darunavir/ritonavir 600/100 mg napi |
| Darunavir/ritonavir/tenofovir- | Darunavir: | kétszeri adagolást kell alkalmazni. |
| dizoproxil (300 mg b.i.d.*/100 mg | AUC: ↔ | A darunavir/ritonavir óvatosan |
| b.i.d./245 mg q.d.) | Cmin: ↔ | alkalmazandó az |
*az ajánlott dózisnál kevesebb Efavirenz/Emtricitabine/
| Tenofovir: | Tenofovir disoproxil Zentiva-val |
| AUC: ↑ 22% | kombinálva. Lásd a ritonavir sort |
| Cmin: ↑ 37% | alább |
Darunavir/ritonavir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. A vesefunkció monitorozása Az eltérő eliminációs utak szükséges lehet, különösen társult alapján nem várható interakció. szisztémás vagy vesebetegségben szenvedő vagy nephrotoxikus szereket szedő betegek esetén. Fozamprenavir/ritonavir/ Nincs klinikailag jelentős Az Efavirenz/Emtricitabine/ efavirenz (700 mg b.i.d./ farmakokinetikai interakció. Tenofovir disoproxil Zentiva és a 100 mg b.i.d./600 mg q.d.) fozamprenavir/ritonavir együttesen Fozamprenavir/ritonavir/ Az interakciót nem vizsgálták. adható dózismódosítás nélkül. Lásd emtricitabin fozamprenavir/ritonavir/ sort alább. Fozamprenavir/ritonavir/ Az interakciót nem vizsgálták. tenofovir-dizoproxil Indinavir/efavirenz Efavirenz: Nem áll rendelkezésre elegendő (800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔ mennyiségű adat az Cmax: ↔ efavirenz/emtricitabin/tenofovir- Cmin: ↔ dizoproxillal kombinációban alkalmazott indinavir adagolására
| Indinavir: | vonatkozó ajánlások |
| AUC: ↓ 31% (↓ 8 – ↓ 47) | megállapításához. |
| Cmin: ↓ 40% | A csökkent indinavir-expozíció |
klinikai jelentősége nem ismert,
| Az indinavir-expozíció hasonló | azonban efavirenzt, az |
| csökkenése volt megfigyelhető | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| az indinavir 1000 mg q8h és az | Tenofovir disoproxil Zentiva egyik |
| efavirenz 600 mg q.d. együttes | összetevőjét, és indinavirt |
| adása esetén. (CYP3A4 | tartalmazó adagolási séma |
| indukció) Az efavirenz és | kiválasztásakor mindig figyelembe |
| alacsony dózisú ritonavir | kell venni a megfigyelt |
| proteázgátlóval történő | farmakokinetikai kölcsönhatás |
| együttadását lásd a lenti, | mértékét |
ritonavirról szóló pontban.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Indinavir/emtricitabin Indinavir: (800 mg q8h/200 mg q.d.) AUC: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Indinavir/tenofovir-dizoproxil Indinavir: 800 mg q8h/245 mg q.d.) AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔
| Lopinavir/ritonavir/tenofovir- | Lopinavir/Ritonavir: | Nem áll rendelkezésre elegendő |
| dizoproxil (400 mg b.i.d./ | AUC: ↔ | mennyiségű adat az |
| 100 mg b.i.d./245 mg q.d.) | Cmax: ↔ | efavirenz/emtricitabin/tenofovir- |
Cmin: ↔ dizoproxillal kombinációban alkalmazott lopinavir/ritonavir
| Tenofovir: | adagolására vonatkozó ajánlások |
| AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38) | megállapításához. |
| Cmax: ↔ | A lopinavir/ritonavir |
| Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66) | Efavirenz/Emtricitabine/ |
Tenofovir disoproxil Zentiva-val A magasabb tenofovir- történő együttes adása nem javasolt. expozíció elősegítheti a tenofovirral összefüggésbe hozható nemkívánatos események, többek közt vesebetegségek kialakulását.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
| Lopinavir/ritonavir lágy | A lopinavir-expozíció jelentős |
| kapszulák vagy belsőleges | csökkenése, ami szükségessé |
| oldat/efavirenz | teszi a lopinavir/ritonavir |
dózisának módosítását.
| Lopinavir/ritonavir | Efavirenzzel és két nukleozid |
| tabletták/efavirenz | reverz transzkriptáz-gátlóval |
| (400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.) | kombinációban adva a napi |
kétszeri 533/133 mg (500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.) lopinavir/ritonavir (lágy kapszula) hasonló lopinavir plazmakoncentrációt eredményezett, mint az efavirenz nélkül naponta kétszer adott 400/100 mg lopinavir/indinavir (korábbi adat). Lopinavir koncentráció: ↓ 30- 40% Lopinavir koncentráció: hasonló, mint a naponta kétszer, efavirenz nélkül szedendő lopinavir/ritonavir 400/100 mg esetében. A lopinavir/ritonavir dózis módosítása szükséges efavirenzzel való együttes adás esetén. Az efavirenz és alacsony dózisú ritonavir proteázgátlóval kombinációban történő együttadását lásd a lenti, ritonavirról szóló pontban. Lopinavir/ritonavir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Ritonavir/efavirenz Ritonavir: A 600 mg-os dózisban alkalmazott (500 mg b.i.d./600 mg q.d.) AUC reggel: ↑ 18% (↑ 6 – ↑ ritonavir és az
| 33) | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| AUC este: ↔ | Tenofovir disoproxil Zentiva |
| Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 – ↑ | együttadása nem javallt. Az |
| 38) | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| Cmax este: ↔ | Tenofovir disoproxil Zentiva |
| Cmin reggel: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86) | alacsony dózisú ritonavirral történő |
| Cmin este: ↑ 24% (↑ 3 – ↑ 50) | alkalmazása esetén, figyelembe kell |
venni annak a lehetőségét, hogy az
| Efavirenz: | efavirenzzel kapcsolatos |
| AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34) | nemkívánatos események |
| Cmax: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26) | incidenciája növekedhet a |
| Cmin: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46) | lehetséges farmakodinámiás |
| (a CYP közvetítette oxidatív | interakció miatt. |
metabolizmus gátlása) Amikor 500 mg-os vagy 600 mg-os dózisban, naponta kétszer adott ritonavirt efavirenzzel alkalmazták, a kombináció nem volt jól tolerálható (például szédülés, hányinger, paraesthesia, valamint a májenzimszintek emelkedése fordult elő). Nincs elegendő adat az efavirenz kis dózisú ritonavirral (100 mg, napi egyszer vagy kétszer) történő alkalmazásának tolerálhatóságára vonatkozóan. Ritonavir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták Ritonavir/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták Szakvinavir/ritonavir/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
| Az efavirenz és alacsony | dizoproxil kombinációval együtt |
| dózisú ritonavir proteázgátlóval | adott szakvinavir/ritonavir |
| kombinációban történő | adagolásával kapcsolatban nem áll |
| együttadását lásd a fenti, | rendelkezésre elegendő mennyiségű |
| ritonavirról szóló pontban. | adat. A szakvinavir/ritonavir és az |
Szakvinavir/ritonavir/tenofovir- Nem jelentkezett klinikailag Efavirenz/Emtricitabine/ dizoproxil jelentős farmakokinetikai Tenofovir disoproxil Zentiva együtt
| interakció a tenofovir- | adása nem javasolt. Az |
| dizoproxil és a ritonavirral | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| erősített szakvinavir együttes | Tenofovir disoproxil Zentiva |
| adásakor. | szakvinavirral, mint egyedüli |
Szakvinavir/ritonavir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. proteáz inhibitorral történő együttes alkalmazása nem javasolt.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
CCR5 antagonista
Maravirok/efavirenz Maravirok: Lásd a maravirokot tartalmazó (100 mg b.i.d./600 mg q.d.) AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51) gyógyszerkészítmény alkalmazási Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62) előírását. Az efavirenz koncentrációját nem mérték, hatás nem várható. Maravirok/tenofovir-dizoproxil Maravirok: (300 mg b.i.d./245 mg q.d.) AUC12h: ↔ Cmax: ↔ A tenofovir koncentrációját nem mérték, hatás nem várható. Maravirok/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.
Integráz strand transzfer inhibitor
Raltegravir/efavirenz Raltegravir: Az Efavirenz/Emtricitabine/ (400 mg egyszeri dózis/–) AUC: ↓ 36% Tenofovir disoproxil Zentiva és a C12h: ↓ 21% raltegravir együttesen alkalmazható Cmax: ↓ 36% dózismódosítás nélkül. (UGT1A1 indukció) Raltegravir/tenofovir-dizoproxil Raltegravir: (400 mg b.i.d./–) AUC: ↑ 49% C12h: ↑ 3% Cmax: ↑ 64% (az interakció mechanizmusa ismeretlen) Tenofovir: AUC: ↓ 10% C12h: ↓ 13% Cmax: ↓ 23% Raltegravir/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
NRTI-k és NNRTI-k
NRTI-k/efavirenz Az efavirenz és más NRTI-k A lamivudin és az
| közötti specifikus | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| kölcsönhatásokat – a | Tenofovir disoproxil Zentiva egyik |
| lamivudin, zidovudin és | összetevője, az emtricitabin, közötti |
tenofovir-dizoproxil kivételével hasonlóság miatt az
| – nem vizsgálták. Klinikailag | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| jelentős kölcsönhatásokat nem | Tenofovir disoproxil Zentiva nem |
| találtak, és ilyenek nem | alkalmazható egyidejűleg a |
| várhatók, mivel az NRTI-k más | lamivudinnal |
| reakcióúton metabolizálódnak, | (lásd 4.4 pont). |
mint az efavirenz, ezért nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakció utakért versengenének, mint az efavirenz. NNRTI-k/efavirenz Az interakciót nem Mivel hatásosság és biztonságosság tanulmányozták. szempontjából két NNRTI használata sem bizonyult előnyösnek, az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva és egyéb NNRTI együttadása nem javasolt. Didanozin/tenofovir-dizoproxil Tenofovir-dizoproxil és Az Efavirenz/Emtricitabine/
| didanozin együttes alkalmazása | Tenofovir disoproxil Zentiva és a |
| 40-60%-os szisztémás | didanozin együttes alkalmazása nem |
| didanozin-expozíció | javasolt |
| fokozódásához vezet. | A szisztémás didanozin-expozíció |
Didanozin/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. fokozódása növelheti a didanozinnal
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Didanozin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovir-dizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovirdizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Antivirális szerek hepatitis C kezelésére
Elbaszvir/grazoprevir + Elbaszvir: Az efavirenz AUC: ↓ 54% Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir Cmax: ↓ 45% disoproxil Zentiva együttes (CYP3A4 vagy P gp indukció – alkalmazása ellenjavallt, mert az az elbaszvirre gyakorolt hatás) elbaszvirre/grazoprevirre adott virológiai válasz
| Grazoprevir: | Megszűnéséhez vezethet. Ez a hatás |
| AUC: ↓ 83% | az elbaszvir/grazoprevir |
| Cmax: ↓ 87% | plazmakoncentráció jelentős |
(CYP3A4 vagy P gp indukció – csökken tulajdonítható, amit a grazoprevirre gyakorolt hatás) CYP3A4- vagy a P-gpindukció okoz. További információkat lásd az Efavirenz: elbaszvir/grazoprevir alkalmazási AUC: ↔ előírásában. Cmax: ↔ Glecaprevir/Pibrentaszvir/Efaviren Várható: A glecaprevir/pibrentaszvir és az z Glecaprevir: ↓ efavirenz, az Pibrentaszvir: ↓ Efavirenz/Emricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevőjének egyidejű alkalmazása mellett a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációjának jelentős csökkenése várható, ez pedig a terápiás hatás csökkenéséhez vezet. Az Efavirenz/Emricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva glecaprevirrel/pibrentaszvirrel való együttes adása nem ajánlott. További információkért olvassa el a glecaprevir és pibrentaszvir alkalmazási előírását.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
| Ledipaszvir/szofoszbuvir | Ledipasvir: | Dózismódosítás nem javasolt. A |
| (90 mg/400 mg q.d.) + | AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25) | megnövekedett tenofovir expozíció |
| efavirenz/emtricitabin/ tenofovir- | Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25) | elősegítheti a tenofovir-dizoproxillal |
| dizoproxil | Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24) | összefüggésbe hozható |
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) mellékhatások, többek közt a
| Szofoszbuvir: | vesebetegségek kialakulását. A |
| AUC: ↔ | veseműködést gondosan |
| Cmax: ↔ | monitorozni kell (lásd 4.4 pont). |
1 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
| Szofoszbuvir/velpataszvir | Szofoszbuvir: | Az efavirenz/emtricitabin/ |
| (400 mg/100 mg q.d.) + | AUC: ↔ | tenofovir-dizoproxil és a |
| Efavirenz/emtricitabin/tenofovir- | Cmax: ↑ 38% (↑ 14 - ↑ 67) | szofoszbuvir/ |
dizoproxil velpataszvir vagy 1 (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : szofoszbuvir/velpataszvir/
| AUC: ↔ | voxilaprevir együttes alkalmazása |
| Cmax: ↔ | várhatóan csökkenti a velpataszvir- |
| Cmin: ↔ | és voxilaprevir - |
plazmakoncentrációt. Az
| Velpataszvir: | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| AUC: ↓ 53% (↓ 61 - ↓ 43) | Tenofovir disoproxil Zentiva |
| Cmax: ↓ 47% (↓ 57 - ↓ 36) | szofoszbuvirral/velpatazvirral |
| Cmin: ↓ 57% (↓ 64 - ↓ 48) | együttes adása nem ajánlott (lásd 4.4 |
pont). Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 - ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 - ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 - ↑ 143)
| Szofoszbuvir/velpataszvir/ | Az interakciókat csak |
| voxilaprevir | szofoszbuvirral/velpataszvirrel |
| (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + | vizsgálták. |
efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil Várható: (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Voxilaprevir: ↓
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
| Szofoszbuvir (400 mg q.d.) + | Szofoszbuvir: | Az Efavirenz/Emtricitabine/ |
| efavirenz/emtricitabin/ | AUC: ↔ | Tenofovir disoproxil Zentiva és a |
| tenofovir-dizoproxil | Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) | szofoszbuvir dózismódosítás nélkül |
(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) együtt adható. 1 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔
Antibiotikumok
Klaritromicin/efavirenz Klaritromicin: A klaritromicin plazmaszintjeiben (500 mg b.i.d./400 mg q.d.) AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46) bekövetkezett jelen változások Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35) klinikai jelentősége nem ismert. A klaritromicin helyett alternatív
| Klaritromicin 14- | készítmények alkalmazását (pl.: |
| hidroximetabolit: | azitromicin) lehet fontolóra venni. |
| AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53) | Egyéb makrolid antibiotikumok, |
| Cmax: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69) | például eritromicin |
efavirenz/emtricitabin/ Efavirenz: tenofovir-dizoproxil-kombinációval AUC: ↔ történő együttadását nem vizsgálták. Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19) (CYP3A4 indukció) Az efavirenz és a klaritromicin kombinációjával kezelt nem fertőzött önkéntesek 46%-ánál alakult ki bőrkiütés Klaritromicin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Klaritromicin/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Mycobaktérium-ellenes készítmények
Rifabutin/efavirenz Rifabutin: Az Efavirenz/Emtricitabine/ (300 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47) Tenofovir disoproxil Zentiva-val Cmax: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) történő együttes adás esetén a Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56) rifabutin napi dózisát 50%-kal emelni kell, illetve azokban az
| Efavirenz: | esetekben, amikor az adagolási |
| AUC: ↔ | séma szerint a rifabutint heti 2-3 |
| Cmax: ↔ | alkalommal adják |
| Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1) | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| (CYP3A4 indukció) | Tenofovir disoproxil Zentiva-val |
Rifabutin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták kombinációban, a rifabutin dózisát Rifabutin/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták meg lehet kétszerezni. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerabilitást és virológiai választ (lásd 5. 2 pont). Rifampicin/efavirenz Efavirenz: Az Efavirenz/Emtricitabine/ (600 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36) Tenofovir disoproxil Zentiva és a
| Cmax: ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28) | rifampicin legalább 50 kg testsúlyú |
| Cmin: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) | betegeknél történő együttes szedése |
| (CYP3A4 és CYP2B6 | esetén további 200 mg/napi |
| indukció) | (összesen 800 mg) efavirenz |
Rifampicin/tenofovir-dizoproxil Rifampicin: biztosíthatja a rifampicin nélkül (600 mg q.d./245 mg q.d.) AUC: ↔ szedett napi 600 mg efavirenz- Cmax: ↔ dózishoz hasonló expozíciót. Ennek a dózismódosításnak a klinikai
| Tenofovir: | hatását nem határozták meg |
| AUC: ↔ | megfelelően. |
| Cmax: ↔ | Dózismódosításkor figyelembe kell |
Rifampicin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták venni az egyéni toleranciát és a virológiai választ (lásd 5.2 pont). Az Efavirenz/Emtricitabine/ Tenofovir disoproxil Zentiva-val történő együttes adáskor a rifampicin dózisának korrekcióját nem javasolják.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Gombaellenes készítmények
Itrakonazol/efavirenz Itrakonazol: Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/ (200 mg b.i.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53) Tenofovir disoproxil Zentiva-val
| Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51) | kombinációban alkalmazott |
| Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58) | itrakonazol esetében nem adható |
| (az itrakonazol-expozíció | meg javasolt dózis, megfontolandó |
| csökkenése: | az egyéb gombaellenes kezelés |
| CYP3A4 indukció) | alkalmazása. |
Hidroxi-itrakonazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Itrakonazol/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Itrakonazol/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Pozakonazol/efavirenz Pozakonazol: A pozakonazol és az (-/400 mg q.d.) AUC: ↓ 50% Efavirenz/Emtricitabine/ Cmax: ↓ 45% Tenofovir disoproxil Zentiva (UDP-G indukció) együttes alkalmazása kerülendő,
| Pozakonazol/emtricitabin | Az interakciót nem vizsgálták. | kivéve, ha a beteg számára várható |
| Pozakonazol/ tenofovir-dizoproxil | Az interakciót nem vizsgálták. | előny meghaladja a kockázatot. |
| Vorikonazol/efavirenz | Vorikonazol: | Mivel az Efavirenz/Emtricitabine/ |
| (200 mg b.i.d./400 mg q.d.) | AUC: ↓ 77% | Tenofovir disoproxil Zentiva |
Cmax: ↓ 61% fixdózisú kombinált készítmény, az efavirenz dózisa nem módosítható,
| Efavirenz: | ennélfogva a vorikonazol és az |
| AUC: ↑ 44% | Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir |
| Cmax: ↑ 38% | disoproxil Zentiva együttesen nem |
| (az oxidatív metabolizmus | alkalmazható. |
kompetitív gátlása) Az efavirenz szokásos dózisainak vorikonazollal történő együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Vorikonazol/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Vorikonazol/ tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
| Artemeter/lumefantrin/efavirenz | Artemeter: | Mivel az artemeter, dihidro- |
| (20/120 mg tabletta, egyenként 4 | AUC: ↓ 51% | artemizinin vagy lumefantrin |
| tablettából álló 6 dózis 3 napon | Cmax: ↓ 21% | csökkent koncentrációja a malária |
keresztül /600 mg q.d.) elleni hatékonyság csökkenését
| Dihidro-artemizinin (aktív | eredményezheti, óvatosan kell |
| metabolit): | eljárni az Efavirenz/Emtricitabine/ |
| AUC: ↓ 46% | Tenofovir disoproxil Zentiva és az |
| Cmax: ↓ 38% | artemeter/lumefantrin tabletták |
együttes alkalmazásakor. Lumefantrin: AUC: ↓ 21% Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (CYP3A4 indukció) Artemeter/lumefantrin/ Az interakciót nem vizsgálták. emtricitabin Artemeter/lumefantrin/ Az interakciót nem vizsgálták. tenofovir-dizoproxil
| Atovakon és proguanil | Atovakon: | Atovakon/proguanil |
| hidroklorid/efavirenz (250/100 mg | AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84) | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| egyszeri dózis/600 mg q.d.) | Cmax: ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61) | Tenofovir disoproxil Zentiva-val |
történő egyidejű alkalmazása Proguanil: kerülendő. AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65) Cmax: ↔ Atovakon és proguanil Az interakciót nem vizsgálták. hidroklorid/emtricitabin Atovakon és proguanil Az interakciót nem vizsgálták. hidroklorid/tenofovir-dizoproxil
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK
Karbamazepin/efavirenz Karbamazepin: Az Efavirenz/Emtricitabine/ (400 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33) Tenofovir disoproxil Zentiva Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24) karbamazepinnel történő együttes Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44) alkalmazására vonatkozó adagolási ajánlást nem lehet megállapítani.
| Efavirenz: | Mérlegelni kell egy alternatív |
| AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40) | antikonvulzív kezelés alkalmazását. |
| Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26) | A karbamazepin plazmaszintet |
| Cmin: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53) | időszakosan monitorozni kell. |
(a karbamazepin-expozíció csökkenése: CYP3A4 indukció; az efavirenzexpozíció csökkenése: CYP3A4 és CYP2B6 indukció) Az efavirenz vagy a karbamazepin nagyobb dózisainak együttes alkalmazását nem vizsgálták. Karbamazepin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Karbamazepin/ tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil
| Fenitoin, fenobarbitál, és egyéb | Az interakciót efavirenzzel, | Az Efavirenz/Emtricitabine/ |
| olyan antikonvulzív készítmények, | emtricitabinnal vagy tenofovir- | Tenofovir disoproxil Zentiva olyan |
| melyek a CYP izozimek | dizoproxillal nem vizsgálták. | antikonvulzív készítménnyel történő |
| szubsztrátjai | Efavirenzzel együtt adva a | együttadásakor, mely a CYP izozim |
| fenitoin, fenobarbitál és más | szubsztrátja, az antikonvulzív |
| olyan antikonvulzív | készítmény rendszeres monitorozása |
| készítmények, melyek a CYP | szükséges. |
izozimek szubsztrátjai esetében fennáll a plazmakoncentráció csökkenésének vagy növekedésének lehetősége. Valproinsav/efavirenz Nincs klinikailag jelentős hatás Az Efavirenz/Emtricitabine/ (250 mg b.i.d./600 mg q.d.) az efavirenz Tenofovir disoproxil Zentiva és a
| farmakokinetikájára. A | valproinsav együttesen |
| korlátozott mennyiségű adat | alkalmazható dózismódosítás |
| alapján nincs klinikailag | nélkül. A betegeket a rohamok |
| jelentős hatás a valproinsav | korlátozása érdekében monitorozni |
| farmakokinetikájára. | kell. |
Valproinsav/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Valproinsav/ tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Vigabatrin/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Az Efavirenz/Emtricitabine/ Gabapentin/efavirenz Klinikailag jelentős Tenofovir disoproxil Zentiva és a
| kölcsönhatások nem várhatók, | vigabatrin vagy gabapentin |
| mivel a vigabatrin és a | dózismódosítás nélkül együtt |
| gabapentin kizárólagosan a | adható. |
vizelettel, változatlan formában választódnak ki, és nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint az efavirenz. Vigabatrin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Gabapentin/emtricitabin Vigabatrin/ tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Gabapentin/ tenofovir-dizoproxil
ANTIKOAGULÁNSOK
Warfarin/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Szükséges lehet a warfarin vagy Acenokumarol/efavirenz A warfarin vagy acenokumarol acenokumarol dózis módosítása az
| plazmakoncentrációját és | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| hatásait az efavirenz | Tenofovir disoproxil Zentiva-val |
| potenciálisan növelheti vagy | való együttes alkalmazás esetén. |
csökkentheti.
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Szelektív szerotonin reuptake inhibitorok (SSRI-k)
Szertralin/efavirenz Szertralin: Efavirenz/Emtricitabine/ (50 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50) Tenofovir disoproxil Zentiva-val Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40) történő együttadáskor a szertralin Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58) dózisát a klinikai hatás függvényében kell emelni. Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16) Cmin: ↔ (CYP3A4 indukció) Szertralin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Szertralin/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Paroxetin/efavirenz Paroxetin: Az Efavirenz/Emtricitabine/ (20 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↔ Tenofovir disoproxil Zentiva és a Cmax: ↔ paroxetin dózismódosítás nélkül Cmin: ↔ együtt adható. Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Paroxetin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Paroxetin/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Fluoxetin/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Az Efavirenz/Emtricitabine/
| Mivel a fluoxetin a | Tenofovir disoproxil Zentiva és a |
| paroxetinéhez hasonló | fluoxetin dózismódosítás nélkül |
| metabolikus profillal – vagyis | együtt adható. |
erős CYP2D6-gátló hatással – rendelkezik, a fluoxetin esetében sem várható interakció. Fluoxetin/emtricitabin. Az interakciót nem vizsgálták Fluoxetin/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták
Norepinephrine és dopamin reuptake inhibitor
| Bupropion/efavirenz | Bupropion: | A bupropion dózis növekedését a |
| [150 mg egyszeri dózis (fenntartott | AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62) | klinikai reakcióval kell irányítani, |
| kibocsátás)/600 mg q.d.] | Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47) | de a bupropion maximálisan ajánlott |
dózisát túllépni tilos. Hidroxibupropion: Dózismódosítás nem szükséges az AUC: ↔ efavirenzhez. Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80) (CYP2B6 indukálás) Bupropion/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Bupropion/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták.
KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
Kalciumcsatorna-blokkolók
Diltiazem/efavirenz Diltiazem: Efavirenz/Emtricitabine/ (240 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓ 79) Tenofovir disoproxil Zentiva-val Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓ 68) történő együttadáskor a diltiazem Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 75) dózisának módosítását a klinikai válaszhoz kell igazítani (lásd a Dezacetil-diltiazem: diltiazem alkalmazási előírását). AUC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75) N-monodezmetil-diltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) Efavirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26) (CYP3A4 indukció) Az efavirenz farmakokinetikai jellemzőinek enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Diltiazem/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Diltiazem/Tenofovir-dizoproxil. Az interakciót nem vizsgálták. Verapamil, felodipin, nifedipin és Az interakciót efavirenzzel, Efavirenz/Emtricitabine/ nikardipin emtricitabinnal vagy tenofovir- Tenofovir disoproxil Zentiva-val
| dizoproxillal nem vizsgálták. | történő együttadáskor a |
| Amikor az efavirenzt olyan | kalciumcsatorna-blokkoló dózisának |
| kalciumcsatorna-blokkolóval | módosítását a klinikai válaszhoz kell |
| alkalmazzák együtt, mely a | igazítani (lásd a kalciumcsatorna- |
| CYP3A4 enzim szubsztrátja, | blokkoló alkalmazási előírását). |
fennáll annak a lehetősége, hogy a kalciumcsatornablokkoló plazmakoncentrációja lecsökken.
LIPIDSZINTCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK
HMG Co-A-reduktázinhibitorok
Atorvasztatin/efavirenz Atorvasztatin: A koleszterin szintjét rendszeresen (10 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50) ellenőrizni kell. Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26) Szükséges lehet az atorvasztatin dózis módosítása az
| 2-hidroxi-atorvasztatin: | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40) | Tenofovir disoproxil Zentiva-val |
| Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23) | való együttes alkalmazása esetén |
(lásd az atorvasztatin alkalmazási 4-hidroxi-atorvasztatin: előírását). AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51) Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor: AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26) Atorvasztatin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Atorvasztatin/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Pravasztatin/efavirenz Pravasztatin: A koleszterin szintjét rendszeresen (40 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57) ellenőrizni kell. Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12) Szükséges lehet a pravasztatin dózis Pravasztatin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. módosítása az Pravasztatin/ Az interakciót nem vizsgálták. Efavirenz/Emtricitabine/ tenofovir-dizoproxil Tenofovir disoproxil Zentiva-val való együttes alkalmazása esetén (lásd a pravasztatin alkalmazási előírását).
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Szimvasztatin/efavirenz Szimvasztatin: A koleszterin szintjét rendszeresen (40 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73) ellenőrizni kell. Cmax: ↓ 76% (↓ 63 – ↓ 79) Szükséges lehet a szimvasztatin dózis módosítása az
| Szimvasztatinsav: | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| AUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68) | Tenofovir disoproxil Zentiva-val |
| Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58) | való együttes alkalmazása esetén |
(lásd a szimvasztatin alkalmazási Összes aktív HMG Co-A előírását). reduktáz inhibitor: AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78) (CYP3A4 indukció) Az efavirenz atorvasztatinnal, pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő együttadása nem befolyásolta az efavirenz AUC vagy Cmax értékeit. Szimvasztatin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Szimvasztatin/ tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil Roszuvasztatin/efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Az Efavirenz/Emtricitabine/
| A roszuvasztatin főleg a | Tenofovir disoproxil Zentiva és a |
| széklettel kerül kiválasztásra | roszuvasztatin együttesen |
| változatlan formában, így az | alkalmazható dózismódosítás |
| efavirenzzel interakció nem | nélkül. |
várható. Roszuvasztatin/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Roszuvasztatin/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
| Orális: | Etinilösztradiol: | A hormonális fogamzásgátlók |
| Etinilösztradiol+norgesztimát/ | AUC: ↔ | mellett a fizikai fogamzásgátlás |
| efavirenz | Cmax: ↔ | valamely megbízható módját is |
| (0,035 mg +0,25 mg q.d./ | Cmin: ↓ 8% (↑ 14 – ↓ 25) | alkalmazni kell (lásd 4.6 pont). |
600 mg q.d.) Norelgesztromin (aktív metabolit): AUC: ↓ 64% (↓ 62 – ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 – ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 – ↓ 85) Levonorgesztrel (aktív metabolit): AUC: ↓ 83% (↓ 79 – ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 – ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 – ↓ 90) (metabolizmus indukciója) Efavirenz: nincs klinikailag jelentős interakció. Ezen hatások klinikai jelentősége nem ismert. Etinilösztradiol/tenofovir- Etinilösztradiol: dizoproxil (–/245 mg q.d.) AUC: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Norgesztimát/etinilösztradiol/ Az interakciót nem vizsgálták. emtricitabin
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
| Injekció: | Egy 3 hónapos | A rendelkezésre álló, korlátozott |
| Depo-medroxiprogeszteron-acetát | gyógyszerkölcsönhatási | mennyiségű adat miatt, a |
| (DMPA)/efavirenz (150 mg im. | vizsgálat során nem találtak | hormonális fogamzásgátlók mellett |
| egyszeri dózis DMPA) | szignifikáns különbséget az | a fizikai fogamzásgátlás valamely |
MPA farmakokinetikájának megbízható módját is alkalmazni paramétereiben az efavirenzt kell (lásd 4.6 pont). tartalmazó antiretrovirális kezelésben részesülő és az antiretrovirális kezelésben nem részesülő betegek körében. Hasonló eredményeket találtak más kutatók is, habár a második vizsgálat során a plazma MPA szintek nagyobb különbségeket mutattak. Mindkét vizsgálat során az efavirenzt és DMPA-t kapó betegek plazma progeszteron szintje alacsony maradt, ami konzisztens az ovuláció szuppressziójával. DMPA/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. DMPA/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Implantátum: Az etonogesztrel csökkent A hormonális fogamzásgátlók etonogesztrel/efavirenz expozíciója várható (CYP3A4 mellett a fizikai fogamzásgátlás indukció). A forgalomba valamely megbízható módját is hozatalt követően esetenként az alkalmazni kell (lásd 4.6 pont). etonogesztrellel történő fogamzásgátlás hatástalanságát jelentették efavirenzt szedő betegek esetén. Etonogesztrel/tenofovir-dizoproxil Az interakciót nem vizsgálták. Etonogesztrel/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
| A CYP3A4 által metabolizált | Az interakciót nem | Szükségessé válhat az |
| immunszuppresszánsok (például | tanulmányozták. | immunszuppresszánsok |
| ciklosporin, takrolimusz, | ↓ immunszuppresszáns- | dózismódosítása. Az |
| szirolimusz)/efavirenz | expozíció várható (CYP3A4 | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| indukció). | Tenofovir disoproxil Zentiva |
| Ezeknek az | kezelés megkezdése vagy leállítása |
| immunszuppresszánsoknak | után legalább két héten át javasolt |
| várhatóan nincs hatása az | gondosan monitorozni az |
| efavirenz expozíciójára. | immunszuppresszáns |
Takrolimusz/emtricitabin/ Takrolimusz: koncentrációját (a stabil tenofovir-dizoproxil AUC: ↔ koncentráció eléréséig). (0,1 mg/kg q.d./200 mg/ Cmax: ↔ 245 mg q.d.) C24h: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔ Tenofovir-dizoproxil: AUC: ↔ Cmax: ↔ C24h: ↔
ÓPIÁTOK
Metadon/efavirenz Metadon: Az Efavirenz/Emtricitabine/ (35-100 mg q.d./600 mg q.d.) AUC: ↓ 52% (↓ 33 – ↓ 66) Tenofovir disoproxil Zentiva-val Cmax: ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59) történő együttes alkalmazás (CYP3A4 indukció) kerülendő a QTc-intervallum megnyúlása miatt (lásd 4.3 pont). Egy HIV-fertőzött, iv. drogokat fogyasztó betegeken végzett vizsgálat során az efavirenz metadonnal történő együttes adása a metadon plazmaszintjének csökkenését, és ópiát-elvonási tünetek megjelenését idézte elő. Az elvonási tünetek enyhítése érdekében a metadon dózisát átlagosan 22%-kal növelték.
Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az Efavirenz/Emtricitabine/
szerinti felsorolása (mg-ban gyakorolt hatások Tenofovir disoproxil Zentiva-val
megadott dózisok) Átlagos, %-ban kifejezett történő együttes alkalmazásra
AUC, Cmax, és Cmin változás, vonatkozó ajánlás (efavirenz
90%-os konfidencia- 600 mg, emtricitabin 200 mg,
intervallum megadásával, tenofovir-dizoproxil 245 mg)
amennyiben rendelkezésre áll
(mechanizmus)
Metadon/ tenofovir-dizoproxil Metadon: (40-110 mg q.d./245 mg q.d.) AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Metadon/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Buprenorfin/naloxon/efavirenz Buprenorfin: A buprenorfin-expozíció AUC: ↓ 50% csökkenésének ellenére egy betegnél sem jelentkeztek Norbuprenorfin: megvonási tünetek. A buprenorfin AUC: ↓ 71% dózismódosítása nem feltétlenül szükséges az
| Efavirenz: | Efavirenz/Emtricitabine/ |
| Nincs klinikailag jelentős | Tenofovir disoproxil Zentiva-val |
| farmakokinetikai interakció. | való együttes alkalmazás esetén |
Buprenorfin/naloxon/emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. Buprenorfin/naloxon/tenofovir- Az interakciót nem vizsgálták. dizoproxil 1 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. Egyéb gyógyszerekkel végzett vizsgálatok Nem tapasztaltak klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatásokat efavirenz és azitromicin, cetirizin, fozamprenavir/ritonavir, lorazepam, zidovudin, alumínium/magnézium-hidroxidot tartalmazó gyomorsavlekötők, famotidin vagy flukonazol együttes alkalmazásakor. Az efavirenz és egyéb azol gombaellenes szerek (pl.: ketokonazol) esetleges interakcióit nem vizsgálták. Emtricitabin és sztavudin, zidovudin vagy famciklovir együttes alkalmazásakor nem tapasztaltak klinikailag jelentős kölcsönhatást. A tenofovir-dizoproxil és az emtricitabin vagy ribavirin együttes alkalmazása esetén klinikailag jelentős farmakokinetikai kölcsönhatást nem tapasztaltak.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők (lásd alább és 5.3 pont.) Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-t szedő nőknek el kell kerülniük a teherbe esést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-kezelés megkezdése előtt. Fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva szedése mellett minden esetben mechanikus fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgátló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az efavirenz hosszú felezési ideje miatt az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva szedésének abbahagyását követő 12 hét során ajánlatos megfelelő fogamzásgátlást alkalmazni.
Terhesség Efavirenz Hét retrospektív jelentés érkezett a velőcsőzáródási rendellenességeknek megfeleltethető eltérésekről, ide értve a meningomyelokelét, melyeknél az expozíció minden esetben olyan anyáknál következett be, akik az első trimeszterben kaptak efavirenzt tartalmazó kezelést (kivéve minden efavirenz-tartalmú fix kombinációs tablettát). A fix dózisú, efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó kombinációs tabletták alkalmazása mellett két további (1 prospektív és 1 retrospektív) esetet jelentettek, köztük olyan eseményeket is, amelyek a velőcsőzáródási rendellenességekkel konzisztensek voltak. Ezen események és az efavirenz alkalmazása között nem mutattak ki ok-okozati összefüggést, az esetleges kapcsolat közöttük ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (a velőcső záródásának ideje alatt), ez a potenciális kockázat érintheti a terhesség első trimeszterében efavirenzt kapó nőket. 2013. júliusáig a retrovírus-elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisába 904 prospektív jelentés érkezett a terhesség első trimeszterében bekövetkező efavirenz-tartalmú kezelési sémák alkalmazásáról, melyek közül 766 élveszületéssel végződött. A jelentések alapján egy gyermeknek velőcsőzáródási rendellenessége volt, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és típusai pedig hasonlítottak az efavirenzt nem tartalmazó kezelésnek kitett gyermekek és a HIV-negatív kontrollszemélyek körében megfigyeltekhez. Az általános népesség körében a velőcsőzáródási rendellenességek előfordulási aránya 0,5-1 eset 1000 élveszületésre vetítve. Fejlődési rendellenességeket észleltek az efavirenzzel kezelt majmok magzatainál (lásd 5.3 pont). Emtricitabin és tenofovir-dizoproxil Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatív vagy fötális/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnel és tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása nem javallt terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal történő kezelést. Szoptatás Kimutatták, hogy az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil humán alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazolták az efavirenz, emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil termékenységre gyakorolt káros hatását.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, azonban mind az efavirenz, mind az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés lépett fel. Az efavirenz ezenkívül ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonsági profil összefoglalása Az efavirenz, az emtricitabin és a tenovofir-dizoproxil kombinációját 460 betegen tanulmányozták egyrészt a fix kombinációjú efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil tabletta formájában (AI266073 sz. vizsgálat), másrészt, mint alkotórészterméket (GS-01-934 sz. vizsgálat). A mellékhatások általában megegyeztek azokkal, amelyeket a korábbi vizsgálatokban az egyes hatóanyagok esetében észleltek. A leggyakrabban jelentett mellékhatások lehetséges módon vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal az AI266073 sz. vizsgálat során, ahol a max. 48 héten át kezelt betegek között előfordultak pszichiátriai kórképek (16%), idegrendszeri betegségek (13%) és emésztőrendszeri tünetek (7%). Súlyos bőrreakciókról, pl. Stevens-Johnson szindrómáról és erythema multiforméról; neuropszichiátriai mellékhatásokról (közöttük súlyos depresszió, öngyilkosság eredetű halál, pszichózisszerű magatartás, görcsrohamok); súlyos, a májat érintő eseményekről, pancreatitisről és tejsavas acidózisról (ami néha halálos volt) számoltak be. Ritkán beszámoltak vesekárosodásról, veseelégtelenségről vagy nem gyakran előforduló proximalis renalis tubulopathia eseményekről is (közöttük Fanconi-szindrómáról), melyek néha csont rendellenességekhez vezettek (ritkán törésekhez hozzájáruló módon). Ajánlatos figyelemmel kísérni a vese funkciót azoknál a betegeknél, akik efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt kapnak (lásd 4.4 pont). HIV-vel HBV-vel is feltőzött betegeknél az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés abbahagyása a hepatitis akut súlyosbodásával járhat együtt (lásd 4.4 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil étellel együtt történő bevétele növelheti az efavirenzexpozíciót és a mellékhatások gyakoriságának növekedését okozhatják (lásd 4.4 és 5.2 pont). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációval kapcsolatos és az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció alkotórészeinek antiretrovirális kombinációs kezelésekkel összefüggő klinikai vizsgálatok eredményeiből és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján ismertek, s ezeket foglalja össze a lenti 2. Táblázat szervrendszerek, abszolút gyakoriság és a mellékhatásokat kiváltó efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil összetevők szerint. Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos hatások a súlyosság csökkenésének sorrendjében szerepelnek. A gyakoriság meghatározásai: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció alkalmazásával összefüggő mellékhatások: Az AI266073 sz. vizsgálat során (48 hét; n = 203) észlelt, a kezelés során megjelent mellékhatások, amelyek lehetséges vagy valószínű összefüggésben álltak az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil-kombinációval, és amelyeket nem hoztak összefüggésbe az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció egyes hatóanyagaival, a következők voltak: Gyakori: - anorexia Nem gyakori: - szájszárazság
- inkoherens beszéd
- fokozott étvágy
- csökkent libidó
- myalgia
2. táblázat: Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációval társított
mellékhatások azon összetevők szerint, melyeknek a mellékhatások tulajdoníthatók
Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori neutropenia 1 Nem gyakori anaemia
Immunrendszeri betegségek és tünetek:
Gyakori allergiás reakciók Nem gyakori túlérzékenység
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek:
2 Nagyon gyakori hypophosphataemia 3 Gyakori hypertriglyceridaemia hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia 3 2 Nem gyakori hypercholesterinaemia hypokalaemia Ritka tejsavas acidózis
Pszichiátriai kórképek:
Gyakori depresszió (1,6%-a szokatlan álmok, 3 3 súlyos) , szorongás , álmatlanság 3 szokatlan álmok , 3 álmatlanság 3 Nem gyakori öngyilkossági kísérlet , öngyilkossági 3 gondolatok , 3 3 pszichózis , mánia , 3 paranoia , 3 3 hallucináció , eufória , 3 érzelmi labilitás , 3 zavarodottság , 3 3 agresszió , katatónia Ritka befejezett 3,4 öngyilkosság , 3,4 téveszmék , 3,4 neurózis
Idegrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori fejfájás szédülés Gyakori cerebellaris szédülés fejfájás koordinációs és 3 egyensúlyi zavarok , aluszékonyság 3 (2,0%) , fejfájás 3 (5,7%) , figyelemzavar 3 (3,6%) , szédülés 3 (8,5%) 3 3 Nem gyakori konvulzió , amnézia , rendellenes 3 3 gondolkodás , ataxia , 3 egyensúlyzavar , 3 agitáció , reszketés
Szembetegségek és szemészeti tünetek:
Nem gyakori homályos látás A fül és az egyensúlyérzékelő szerv
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei:
Nem gyakori tinnitus, vertigo
Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil
Érbetegségek és tünetek:
Nem gyakori kipirulás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
Nagyon gyakori hasmenés, hányinger hasmenés, hányás, hányinger Gyakori hasmenés, hányás, hasi emelkedett hasi fájdalom, hasi fájdalom, hányinger amilázszint, beleértve distensio, flatulencia a pancreas-amilázt is, emelkedett szérum lipázszint, hányás, hasi fájdalom, dyspepsia hasi fájdalom, dyspepsia Nem gyakori pancreatitis pancreatitis
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek:
Gyakori emelkedett glutamát- emelkedett szérum- emelkedett oxálacetát- GOT- (ASAT) szint transzamináz szintek
| transzamináz | és/vagy emelkedett |
| (GOT/ASAT), | szérum-GPT- (ALAT) |
| glutamát-piruvát- | szint, |
| transzamináz | hyperbilirubinaemia |
(GPT/ALAT), emelkedett gammaglutamil-transzferáz (GGT) Nem gyakori akut hepatitis 3,4 Ritka májelégtelenség steatosis hepatis, hepatitis
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori bőrkiütés (közepesen bőrkiütés súlyos-súlyos, 11,6%; 3 minden fokozat, 18%) Gyakori pruritus vesiculobullosus bőrkiütés, pustularis bőrkiütés, maculopapulosus bőrkiütés, bőrkiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés (fokozott 1 pigmentáció) 4 Nem gyakori Stevens-Johnson angiooedema szindróma, erythema 3 multiforme , súlyos bőrkiütés (< 1%) Ritka fotoallergiás dermatitis angiooedema
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei:
Nagyon gyakori emelkedett kreatinkinázszint Gyakori csontsűrűségcsökkenés
2 Nem gyakori rhabdomyolysis , 2 izomgyengeség
Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil
Ritka osteomalacia (csontfájdalommal és ritkán csonttöréssel 2,4 jelentkezhet) , 2 myopathia
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek:
Nem gyakori emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconiszindrómát is) Ritka veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstitialis nephritist 4 is) , nefrogén diabetes insipidus
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:
Nem gyakori gynaecomastia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók:
Nagyon gyakori fáradtság Gyakori kimerültség fájdalom, fáradtság 1 Az anaemia gyakori, a bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) pedig nagyon gyakori volt, amikor az emtricitabint gyermekgyógyászati betegeknél alkalmazták. 2 Ez a mellék hatás a proximalis renalis tubulopathia következményeként fordulhat elő. Amennyiben ez az állapot nem áll fenn, akkor ez a mellékhatás nincs ok-okozati összefüggésben a tenofovirdizoproxillal. 3 A további részleteket lásd a 4.8 pontban, a Kiválasztott mellékhatások leírása c. részben 4 Ezt a mellékhatást az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil esetében is a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során figyelték meg. A gyakorisági kategóriát a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt (n = 3969), vagy a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabint kapó (n = 1563), illetve a randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a kiterjesztett hozzáférésű programban részt vett tenofovir-dizoproxilt kapó (n = 7319) betegek létszáma alapján elvégzett statisztikai számítással határozták meg. Kiválasztott mellékhatások leírása Bőrkiütés Az efavirenz klinikai vizsgálataiban a bőrkiütések rendszerint enyhe–közepesen súlyos maculopapulosus bőrkiütések voltak, melyek az efavirenz-kezelés megkezdését követő két héten belül jelentkeztek. A legtöbb betegnél a bőrkiütés az efavirenz-kezelés folytatása esetén egy hónapon belül megszűnt. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil adása folytatható azoknál a betegeknél, akiknél a terápiát kiütés miatt szakították félbe. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilkombináció alkalmazásának újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt. Pszichiátriai tünetek Fokozott a 2. táblázat efavirenzre vonatkozó oszlopában feltüntetett, súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek.
Idegrendszeri tünetek Idegrendszeri tünetek gyakoriak az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva egyik összetevőjével, az efavirenzzel kapcsolatosan. Az efavirenz klinikai kontrollos vizsgálataiban a betegek 19%-a észlelt közepesen súlyos-súlyos (2% súlyos) idegrendszeri tüneteket, és a betegek 2%a hagyta abba a kezelést ilyen tünetek miatt. Ezek rendszerint az efavirenz-terápia első 1-2 napjában kezdődtek, és az első 2–4 hét után rendszerint megszűntek. Gyakrabban léphetnek fel, ha az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt étellel együtt veszik be, ami valószínűleg az efavirenz megnövekedett plazmaszintjeinek tulajdonítható (lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtti bevétele javítja a tünetek tolerálhatóságát (lásd 4.2 pont). Efavirenz által okozott májelégtelenség A forgalomba hozatalt követően bejelentett májelégtelenséget (olyan eseteket is beleértve, amikor a betegeknek nem volt korábbi májbetegségük vagy egyéb azonosítható rizikótényezőjük) olykor fulmináns lefolyás jellemezte, és néhány esetben májátültetésig vagy a beteg haláláig progrediált. Vesekárosodás Mivel az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció vesekárosodást okozhat, a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 és 4.8 pont, A biztonságossági profil összefoglalása). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxilkezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). Tejsavas acidózis A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. súlyos májkárosodásban (CPT C osztály) (lásd 4.3 pont) szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során. Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Tizennyolc évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetén nem állnak rendelkezésre megfelelő biztonságossági adatok. Az Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva alkalmazása ebben a betegpopulációban nem javasolt (lásd 4.2 pont).
Egyéb különleges betegcsoportok Idősek Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt 65 év feletti betegeknél nem vizsgálták. Tekintettel arra, hogy idős betegeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent máj-, illetve veseműködés, ezért az idős betegek Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val való kezelésekor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegek Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden, enyhe vesekárosodásban szenvedő, Efavirenz/Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Zentiva-val kezelt betegnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). HIV/HBV vagy HCV vírussal is fertőzött betegek A GS-01-934 sz. vizsgálatban csak korlátozott számban voltak HBV (n = 13), illetve HCV- (n = 26) vírussal is fertőzött betegek. Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil mellékhatásprofilja HIV- és HBV-vírussal, illetve HIV- és HCV-vírussal egyaránt fertőzött betegek esetében hasonló volt ahhoz, amit a kizárólag HIV-fertőzött betegeknél figyeltek meg. Ugyanakkor, amint az ebben a betegcsoportban várható volt, a GOT/ASAT és a GPT/ALAT növekedése sokkal gyakoribb volt, mint általában a HIV-fertőzött betegek esetében. A hepatitis súlyosbodása a kezelés megszakítását követően HBV vírussal is fertőzött HIV-betegek esetében a kezelés megszakítását követően klinikailag és laboratóriumi vizsgálatokkal igazolható hepatitis alakulhat ki (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izomösszehúzódásokat tapasztalt. Túladagolás esetén a beteget figyelemmel kell követni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Az aktív szén esetleges alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Vírusellenes szerek szisztémás alkalmazásra, vírusellenes szerek HIVfertőzés kezelésére, kombinációk, ATC-kód: J05AR06
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Az efavirenz a HIV-1 nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlója (NNRTI). Az efavirenz a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem-kompetitív inhibitora, és nem gátolja jelentős mértékben a HIV-2 RT-t, illetve a celluláris DNS-polimerázokat (α, β, γ vagy δ). Az emtricitabin citidin nukleozidanalóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálódva teljes mértékben foszforilálódhat. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovirdifoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható. Kardiális elekrofiziológia Az efavirenznek a QT-intervallum megnyúlására gyakorolt hatását pozitív és placebo-kontrollos, rögzített egyszekvenciájú 3-periódusos, háromkaros keresztezéses QT- intervallum-vizsgálatban értékelték 58 egészséges, CYP2B6 polimorfizmussal rendelkező vizsgálati alanynál. Az efavirenz átlagos Cmax-értéke a CYP2B6 *6/*6 genotípusú betegeknél a 14 napon át alkalmazott 600 mg-os dózist követően 2,25-szöröse volt a CYP2B6 *1/*1 genotípusú betegek átlagos Cmax-értékének. Az efavirenz-koncentráció és a QTc-megnyúlás között pozitív összefüggést figyeltek meg. A koncentráció–QTc- intervallum-összefüggés alapján az átlagos QTc- intervallum-megnyúlás és a konfidenciaintervallum 90%-os felső értéke 8,7 millimásodperc és 1,3 millimásodperc volt aCYP2B6*6/*6 genotípusú betegeknél a14 napon át alkalmazott napi 600 mg-os dózis esetén (lásd 4.5. pont). In vitro vírusellenes aktivitás Az efavirenz a legtöbb olyan izolátum ellen, amely nem a B kládba tartozik (A, AE, AG, C, D, F, G, J és N altípus) vírusellenes aktivitást mutatott, de az O-csoportba tartozó vírusok ellen csak csökkent vírusellenes aktivitással bírt. Az emtricitabin a HIV-1 A, B, C, D, E, F és G kládjai ellen mutatott vírusellenes aktivitást. A tenofovir a HIV-1 A, B, C, D, E, F, G és O kládjai ellen mutatott vírusellenes aktivitást. Mind az emtricitabin, mint a tenofovir vírustörzs-specifikus aktivitást mutatott a HIV-2-vel szemben és vírusellenes aktivitást fejtett ki a HBV-vel szemben. In vitro antivirális aktivitást vizsgáló kombinált vizsgálatokban additív, illetve szinergista antivirális hatást figyeltek meg az efavirenz és az emtricitabin, az efavirenz és a tenofovir, illetve az emtricitabin és a tenofovir együttes adásakor. Rezisztencia Az efavirenz-rezisztencia in vitro sejttenyészetben meghatározható és egyszeres vagy többszörös HIV- 1 RT aminosav-szubsztitúciót eredményez, beleértve az L100I, V108I, V179D és Y181C szubsztitúciókat. A K103N volt a leggyakrabban észlelt RT-szubsztitúció azokból a betegekből származó vírusizolátumok esetén, akiknél az efavirenz klinikai vizsgálatai során a vírusterhelés jelentős mértékű újbóli fokozódását tapasztalták. Az RT 98-as, 100-as, 101-es, 108-as, 138-as, 188-as, 190-es vagy 225-ös pozícióiban bekövetkezett szubsztitúciókat szintén megfigyeltek, de csekélyebb gyakorisággal, és gyakran csak a K103N-nel kombináltan. Az efavirenz, a nevirapin és a delavirdin in vitro sejttenyészetben meghatározott keresztrezisztencia-profilja azt mutatta, hogy a K103Nszubsztitúció fogékonyság-csökkenést eredményez mindhárom NNRTI-vel szemben. Az efavirenz és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia lehetősége az eltérő kötőhelyek és a különböző hatásmechanizmus miatt csekély. Az efavirenz és a proteázgátlók közötti keresztrezisztencia lehetősége – a célenzimek különbözősége miatt – csekély. Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1 fertőzött betegekben az M184V vagy M184I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra és a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirra. Az emtricitabin
rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, a sztavudinra, a tenofovirra és a zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal, valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Mind a K65R, mint az M184V/I mutáció maradéktalanul érzékeny maradt az efavirenzre. Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó, timidinanalóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben. In vivo rezisztencia (korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegek) Egy 144 hetes nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934), melynek során antiretrovirális kezelésben korábban nem részesült betegeknél efavirenz, emtricitabin és tenofovirdizoproxil különálló készítményeit (vagy a 96. héttől a 144. hétig efavirenz mellett emtricitabin és tenofovir-dizoproxil fix kombinációját) alkalmazták, az összes olyan beteg plazma HIV-1 izolátumain elvégezték a genotipizálást a vizsgálat 144. hetében vagy a vizsgálatból történő korai kieséskor, akiknek a HIV RNS értéke bizonyítottan > 400 kópia/ml volt (lásd a Klinikai tapasztalat részt). A 144. héten kapott eredmények:
- M184V/I mutáció az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek
analizált izolátumainak 2/19 részében (10,5%), illetve az efavirenz + lamivudin/zidovudincsoportba tartozó betegek analizált izolátumainak 10/29 részében (34,5%) fejlődött ki (p-érték < 0,05, Fisher-próba, mely az emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-csoportot hasonlítja össze a lamivudin/zidovudin-csoporttal az összes beteg vonatkozásában).
- Az analizált vírus nem tartalmazott K65R vagy a K70E mutációt.
- Az efavirenzzel szemben mutatott genotípusos rezisztencia, főként a K103N mutáció a vírusban
az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek 13/19 részénél (68%), illetve az efavirenz + lamivudin/zidovudin-csoportba tartozó betegek 21/29 (72%) részénél fejlődött ki. A rezisztens mutációk kifejlődésének összegzése a 3. táblázatban látható.
3. táblázat: A GS-01-934-es számú, 144 hetes vizsgálat során kialakult rezisztencia
Efavirenz+ emtricitabin+ Efavirenz +
tenofovir-dizoproxil lamivudin/ zidovudin
(N=244) (N=243)
Rezisztenciaanalízis a 144. héten 19 31 A kezelés során vizsgált genotípusok 19 (100%) 29 (100%) 1 Efavirenz-rezisztencia 13 (68%) 21 (72%) *
| K103N | 8 | (42%) | 18 | (62%) |
| K101E | 3 | (16%) | 3 | (10%) |
| G190A/S | 2 | (10,5%) | 4 | (14%) |
| Y188C/H | 1 | (5%) | 2 | (7%) |
| V108I | 1 | (5%) | 1 | (3%) |
P225H 0 2 (7%) * M184V/I 2 (10,5%) 10 (34,5%) K65R 0 0 K70E 0 0 2 TAMs 0 2 (7%) * p-érték < 0,05, Fisher-próba, mely az efavirenz + emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-csoportot hasonlítja össze az efavirenz + lamivudin/zidovudin csoporttal az összes beteg vonatkozásában 1 Az egyéb efavirenzzel szemben rezisztens mutációk közé tartoznak az A98G (n=1), K103E n=1), V179D (n=1) és az M230L (n=1) jelűek. 2 A timidinanalógokkal kapcsolatos mutációk közé tartoznak a D67N (n=1) és a K70R (n=1) jelűek.
A GS-01-934 nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisú vizsgálatban, ahol a betegek éhgyomorra kaptak efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt, 3 további rezisztencia eset fordult elő. Mind a 3 beteg fix dózisban kapta a kombinált lamivudint és zidovudint és efavirenzet 144 hétig, majd efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációra állították át őket. Két megerősített virológiai rebounddal bíró betegnél NNRTI rezisztenciához kapcsolódó, efavirenz szubsztitúciók alakultak ki, többek között K103N, V106V/I/M és Y188Y/C reverz transzkriptáz szubsztitúciók a 240. héten (96. hete kapott efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt) és 204. héten (60. hete kapott efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt). A harmadik betegnél előzetes NNRTI rezisztenciához kapcsolódó efavirenz szubsztitúciók és M184V reverz transzkriptáz rezisztenciához kapcsolódó emtricitabin szubsztitúciók alakultak ki az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilkombináció kiterjesztési fázisba való belépéskor, és szuboptimális virológiai válaszreakciót tapasztaltak, és K65K/R, S68N és K70K/E NRTI rezisztenciához kapcsolódó szubsztitúciók alakultak ki a 180. héten (36. hete kapott efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt). A gyógyszerekkel kapcsolatos in vivo rezisztenciát illető további információért kérjük, olvassa el az egyes hatóanyagok alkalmazási előírásait. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egy 144 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) korábban antiretrovirálisan nem kezelt HIV-1-fertőzöttek vagy napi egyszeri efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-kezelést, vagy napi kétszeri lamivudin és zidovudin fix kombinációt és napi egyszeri efavirenzt kaptak. Azon betegek, akik a GS-01-934-es számú, 144 hetes klinikai vizsgálat bármelyik kezelési karját befejezték, lehetőséget kaptak rá, hogy belépjenek a vizsgálat éhgyomorra szedett efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációval végzett, nyílt elrendezésű, kiterjesztett szakaszába. Az összesen 286, efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációra átállított betegről rendelkezésre álló adatok: 160 beteg kapott előzetesen emtricitabint és tenofovirdizoproxilt, és 126 kapott előzőleg lamivudint and zidovudint és efavirenzt. A két kezdeti kezelési csoportból érkező betegek esetében magas maradt a virológiai szuppresszió aránya azoknál, akik ezután efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt kaptak a vizsgálat nyílt elrendezésű, kiterjesztett fázisában. 96 hetes efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs kezelés után a HIV-1 RNS plazma koncentráció maradt <50 kópia/ml a betegek 82%-ánál és <400 kópia/ml a betegek 85%-ánál („intention to treat” analízis (kezelni szándékozott populáció szerinti elemzés), hiányzó = sikertelen). Az AI266073 jelzésű, 48 hetes, nyílt elrendezésű, randomizált, HIV-fertőzött betegeken végzett, klinikai vizsgálat az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció hatásosságát hasonlította össze egy proteáz gátlóval vagy nem nukleozid reverz transzkriptázgátlóval kombinált legalább két nukleozid vagy nukleotid reverz transzkriptázgátlóból (NRTI) álló antiretrovirális terápiával, azonban nem egy olyan adagolási renddel, amely azösszes összetevőt az efavirenzet, emtricitabint, tenofovirdizoproxilt tartalmazta. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt éhgyomorra adták (lásd 4.2 pont). A vizsgálatba történő belépést megelőző legalább három hónapban a betegeknél nem lépett fel az előzetesen alkalmazott antiretrovirális kezelés során virológiai hatástalanság, a betegek nem rendelkeztek olyan ismert HIV-1 mutációval, amely az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil-kombináció három hatóanyaga közül bármelyikre rezisztens, illetve már fennálló vírusszuppresszióval bírtak. A betegek vagy efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációra váltottak (N=203) vagy folytatták az eredeti antiretrovirális kezelésüket (N=97). A 48-hetes adatok azt mutatták, hogy a randomizáció során az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-csoportba beosztott betegek körében az eredeti kezelési terv mellett elérhető vírusszuppresszió magas szintje fennmaradt (lásd a 4. táblázatot).
4. táblázat: 48 hetes hatásossági adatok az AI266073 jelzésű vizsgálatból, melynek során az
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt, kombinált antiretrovirális kezelés
során vírusszuppressziót elért betegeknél alkalmazták
Kezelési csoport
Az eredeti
Efavirenz/ Az efavirenz/emtricitabin/
kezelési
emtricitabin/ tenofovir-dizoproxil-
Végpont tervet követő
tenofovir-dizoproxil- kombináció és az eredeti
betegek
kombináció (N=203) kezelési terv közti
(N=97)
n/N (%) különbség (95%-os CI)
n/N (%)
A HIV-1 RNS < 50 kópia/ml értékkel rendelkező betegek
PVR (KM) 94,5% 85,5% 8,9% (-7,7% – 25,6%)
| H=Kizárt beteg | 179/181 (98,9%) | 85/87 (97,7%) | 1,2% (-2,3% – 6,7%) |
| H= Sikertelen | 179/203 (88,2%) | 85/97 (87,6%) | 0,5% (-7,0% – 9,3%) |
| Módosított LOCF | 190/203 (93,6%) | 94/97 (96,9%) | -3,3 (-8,3% – 2,7%) |
A HIV-1 RNS < 200 kópia/ml értékkel rendelkező betegek
PVR (KM) 98,4% 98,9% -0,5% (-3,2% – 2,2%) H=Kizárt beteg 181/181 (100%) 87/87 (100%) 0% (-2,4% – 4,2%) H=Sikertelen 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% – 7,9%) PVR (KM): A Kaplan–Meier (KM) módszerrel felmért tiszta virológiai válasz (pure virologic response: PVR) H: Hiányzik Módosított LOCF: post-hoc analízis, amelyben a virológiai hatástalanság, illetve mellékhatások miatt a kezelést abbahagyó betegeket sikertelennek tekintették, más okból kiesőknél az LOCF (last observation carried forward – kezelés alatti utolsó megfigyelés alapján végzett értékelés) módszert alkalmazták. Amikor a két réteget külön-külön értékelték, az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilkombinációra váltott betegeknél a válaszarányok számszerűleg alacsonyabbak voltak az előzetesen proteázgátló kezelésben részesült csoportban (92,4% a PVR-t [ érzékenységi analízis] elért efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt szedő betegeknél, illetve 94,0% az SBRterápiát folytató betegeknél; a különbség [95%-os CI] –1,6%-os [–10,0%; 6,7%]). Az előzetesen NNRTI-kezelésben részesült csoportban a válaszarányok 98,9%, illetve 97,4% voltak az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt szedő betegeknél és az SBR-terápiát kapó betegeknél külön-külön; a különbség (95%-os CI) 1,4%-os (–4,0%; 6,9%). Hasonló tendenciát figyeltek meg egy alcsoport-analízisben azoknál, a korábban már kezelésben részesült betegeknél, akiknek a kiindulási HIV-1-RNS-értéke <75 kópia/ml volt egy retrospektív kohorsz vizsgálat során. (20 hónapon keresztül gyűjtött adatok, lásd: 5. táblázat).
5. táblázat: A tiszta virológiai válasz fennmaradása (Kaplan Meier % [Standard hiba] [95%-os
CI]) a 48. héten a <75 kópia/ml kiindulási HIV-1-RNS-értékkel rendelkező, korábban már
kezelésben részesült betegek esetén, akiknél a megelőző antiretrovirális kezelés típusának
megfelelően efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kombinációs kezelésre váltottak (Kaiser
Permanente betegadatbázis)
Előzetesen valamelyik
(efavirenz/emtricitabin/ Előzetesen NNRTI- Előzetesen PI-
tenofovir-dizoproxil-kombináció)- alapú kezelés alapú kezelés
hatóanyaggal történt kezelés (N=104) (N=34)
(N=299)
98,9% (0,6%) 98,0% (1,4%) 93,4% (4,5%) [96,8%, 99,7%] [92,3%, 99,5%] [76,2%, 98,3%] Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációval korábban antiretrovirálisan nem kezelt vagy előzőleg széleskörűen kezelt betegeken végzett vizsgálatokból jelenleg nem áll rendelkezésre klinikai adat. Nem áll rendelkezésre efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációval
kapcsolatos klinikai tapasztalat olyan betegek köréből, akik az előzetesen végzett antiretrovirális kezelésre nem reagáltak, illetve akiknél az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció egyéb antiretrovirális készítményekkel együttesen került alkalmazásra. HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápia keretében adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil: 4-5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az efavirenz, emtricitabin és tenofovir-dizoproxil különálló gyógyszerformáit használták fel arra, hogy HIV-fertőzésben szenvedő betegeknek egyesével beadva őket megfigyelhessék az efavirenz, az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovirdizoproxil-kombinációt tartalmazó filmtabletta bioekvivalenciáját egy 600 mg-os efavirenz filmtabletta, egy 200 mg-os emtricitabin kemény kapszula és egy (300 mg tenofovir-dizoproxilfumaráttal egyenértékű) 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtabletta együttes adásával állapították meg a GS-US-177-0105 jelzésű vizsgálatban, melynek során az egyszeri dózist egészséges önkénteseknek, éhgyomorra adták be (lásd 6. táblázat).
6. táblázat: A GS-US-177-0105 jelzésű vizsgálatból származó összesített farmakokinetikai
adatok
Efavirenz Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil
(n=45) (n=45) (n=45)
GMR GMR GMR
(%) (%) (%)
Paraméterek Teszt Referencia (90%CI) Teszt Referencia (90%CI) Teszt Referencia (90%CI)
98,79 88,84 91,46 2264,3 2308,6 2130,6 2384,4 325,1 352,9 Cmax (ng/ml) (92,28, (84,02, (84,64, (26,8) (30,3) (25,3) (20,4) (34,2) (29,6) 105,76) 93,94) 98,83) 95,84 97,98 99,29 AUC0-utolsó 125.623,6 132.795,7 10.682,6 10.874,4 1948,8 1969,0 (90,73, (94,90, (91,02, (ng∙h/ml) (25,7) (27,0) (18,1) (14,9) (32.9) (32,8) 101,23) 101,16) 108,32) 95,87 97,96 100,45 AUCinf 146.074,9 155.518,6 10.854,9 11.054,3 2314,0 2319,4 (89,63, (94,86, (93,22, (ng∙h/ml) (33,1) (34,6) (17,9) (14,9) (29,2) (30,3) 102,55) 101,16) 108,23) T1/2 180,6 182,5 14,5 14,6 18,9 17,8 (h) (45,3) (38,3) (53,8) (47,8) (20,8) (22,6) Teszt: egyszeri, fix dózisú, éhgyomorra bevett kombinált tabletta Referencia: egyszeri dózis 600 mg efavirenz tabletta, 200 mg emtricitabin kapszula és 245 mg tenofovir-dizoproxil tabletta, éhgyomorra bevéve A Teszt és Referencia oszlopokban megadott értékek középértékek (% variációs koefficiens) GMR: a teszt/referencia arány legkisebb négyzetek módszerével kapott geometriai átlaga, CI=konfidencia-intervallum
Felszívódás Az efavirenz plazmaszintjei a fertőzött betegeknél a dózis beadása után 5 órával érték el a csúcskoncentrációt és a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 6 – 7 nap alatt alakult ki. A naponta egyszer 600 mg efavirenzzel kezelt 35 betegben dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax 12,9 ± 3,7 µM (29%) [átlag ± S.D. (% C.V.)], a Cmin 5,6 ± 3,2 µM (57%), az AUC pedig 184 ± 73 µM•h (40%) volt. Az emtricitabin gyorsan felszívódik és plazmaszintjei a dózis beadása után 1 – 2 órával érték el a csúcskoncentrációt. 20 HIV-fertőzött betegben a szájon át, többszörös dózisban szedett emtricitabin alkalmazásakor dinamikus egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax 1,8 ± 0,7 µg/ml (átlag ± S.D.) (39%CV), a Cmin 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%), az AUC pedig 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) volt egy 24 órás adagolási intervallum alatt. Napi egyszer, 245 mg-os dózisban, szájon át szedett tenofovir-dizoproxil HIV-1 fertőzött betegeknek éhgyomorra történő beadását követően a tenofovir csúcskoncentrációit a beadás után egy órán belül érte el, a Cmax és az AUC (átlag ±S.D.) (% C.V.) értékei pedig 296 ± 90 ng/ml (30%), illetve 2287 ± 685 ng•h/ml (30%) voltak külön-külön. Éhgyomorra történő orális alkalmazást követően a tenofovir biohasznosulása tenofovir-dizoproxilból hozzávetőleg 25%-os volt. A táplálék hatása Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációt nem értékelték táplálékkal együtt történő bevételkor. Az efavirenz kapszula zsírban gazdag táplálékkal együtt történő bevételekor az efavirenz átlagos AUC-értéke 28%-kal, a Cmax értéke pedig 79%-kal nőtt a szokásos összetételű táplálékkal együtt történő bevételhez képest. Ha a tenofovir-dizoproxilt és az emtricitabint zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be, az éhgyomorra történő beadáshoz képest a tenofovir átlagos AUC-értéke 43,6 és 40,5%-kal, a Cmax értéke pedig 16 és 13,5%-kal nőtt, míg az emtricitabin-expozíció változatlan maradt. Ajánlott az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció üres gyomorra való bevétele, mivel az étel megnövelheti az efavirenz-expozíciót, ami a mellékhatások előfordulásának megnövekedett gyakoriságához vezethet (lásd 4.4 és 4.8 pont). A tenofovir-expozíció (AUC) várhatóan 30%-kal alacsonyabb lesz az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció üres gyomorra történő bevételekor a tenofovir-dizoproxil önmagában, étellel együttesen történő bevételéhez képest (lásd 5.1 pont). Eloszlás Az efavirenz erősen (több, mint 99%-ban) kötődik az emberi vérplazma fehérjéihez, elsősorban az albuminhoz. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van és a 0,02–200 μg/ml-es intervallumban nem függ az expozíciótól. Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin megoszlási térfogata körülbelül 1,4 l/kg volt. Az emtricitabin orális alkalmazását követően nagymértékben eloszlik a szervezetben. Az átlagos plazma-vérkoncentráció aránya megközelítőleg 1.0, míg az átlagos sperma-plazmakoncentráció aránya hozzávetőleg 4,0 volt. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovirexpozíció 0,01-25 μg/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%. Intravénás alkalmazást követően a tenofovir megoszlási térfogata körülbelül 800 ml/kg volt. A tenofovir orális alkalmazását követően nagymértékben eloszlik a szervezetben. Biotranszformáció Embereken folytatott vizsgálatok, valamint az emberi májmikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az efavirenzt elsősorban a CYP-rendszer metabolizálja hidroxilált metabolitokká, majd később e hidroxi-metabolitok glükuronidokká alakulnak. E metabolitok jórészt hatástalanok a HIV-1 vírussal szemben. Az in vitro vizsgálatok eredményei szerint a CYP3A4 és a CYP2B6 az
efavirenz metabolizmusáért felelős legfontosabb izozimek, és hogy az efavirenz gátolja a 2C9, 2C19 és 3A4 CYP izozimeket. In vitro vizsgálatokban az efavirenz nem gátolta a CYP2E1-et, míg a CYP2D6-ot és a CYP1A2-t csak a klinikai körülmények között elérhető szinteknél jóval magasabb koncentrációkban gátolta. Az efavirenz plazmaexpozíció nagyobb mértékű lehet azokban a betegekben, akik a CYP2B6 izozim homozigóta G516T genetikai variánsát hordozzák. Ezen összefüggés klinikai hatásai ismeretlenek, mindazonáltal az efavirenzzel kapcsolatos nemkívánatos események gyakoriságának és súlyosságának lehetséges növekedése nem zárható ki. Az efavirenzről kimutatták, hogy indukálja a CYP3A4-et és a CYP2B6-ot, és ezáltal megindítja saját metabolizmusát, ami klinikailag releváns lehet egyes betegek esetében. Fertőzésmentes önkéntesekben a 10 napon át naponta több dózisban adott 200 – 400 mg efavirenz az előrejelzettnél (22 – 42%-kal) kisebb mértékű felhalmozódást és rövidebb terminális felezési időt (40 – 55 óra) mutatott (az egy dózist követő felezési idő 52 – 76 óra). Az efavirenzről azt is kimutatták, hogy indukálja az UGT1A1-et. A raltegravir (UGT1A1 szubsztrátum) expozíciói efavirenz jelenlétében csökkentek (lásd 4.5 pont, 1. táblázat). Bár az in vitro adatok arra utalnak, hogy az efavirenz gátolja a CYP2C9-t és a CYP2C19-t, voltak ellentmondásos jelentések, melyek szerint mind a kettő növelte is és csökkentette is ezen enzimek szubsztrátumainak expozícióit, amikor in vivo efavirenzzel együtt alkalmazták. Az együttes alkalmazás nettó hatása nem ismert. Az emtricitabin metabolizmusa kis mértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiolcsoport oxidálódik és 3’’-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2’’-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP enzimeknek. Sem az emtricitabin sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5’’-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja. Elimináció Az efavirenz viszonylag hosszú terminális felezési idővel rendelkezik: ez az idő egy dózis után legalább 52 óra (lásd a fent ismertetett bioekvivalencia-vizsgálatokból származó adatokat), több dózis után 40 – 55 óra. A radioaktív izotóppal jelölt efavirenz-dózis mintegy 14–34%-a volt a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 1%-a ürült a vizelettel változatlan efavirenz formájában. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs felezési ideje körülbelül 10 óra. Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs felezési ideje körülbelül 12–18 óra. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/min volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/min-re becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Kor Idős betegeknél (65 éves kor felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat efavirenzzel, emtricitabinnal és tenofovirral.
Nem Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegekben hasonló. Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy nők esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt. Etnikai csoport Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy az ázsiai és a csendes-óceáni szigetvilágban élő betegek esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt. Gyermekek és serdülők Csecsemőkön és 18 évesnél fiatalabb gyermekeken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombinációval (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Az efavirenz, emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil együttes adagolásakor, vagy az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció alkalmazásakor nem vizsgálták a készítmények farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő HIV-fertőzött betegekben. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIVfertőzött betegek esetében 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/min; enyhe fokú vesekárosodás: CrCl = 50–79 ml/min; közepesen súlyos vesekárosodás: CrCl = 30–49 ml/min; súlyos vesekárosodás: CrCl = 10–29 ml/min). Az átlagos emtricitabin-expozíció (%CV) a normális vesefunkcióval rendelkező személyeknél mért 12 (25%) μg×h/ml-ről az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 20 (6%) μg×h/ml-re, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 25 (23%) μg×h/ml-re, súlyos vesekárosodásban Az átlagos tenofovir terhelés (%CV) a normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél mért 2185 (12%) ng×h/ml-ről az enyhe fokú vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng×h/ml-re, közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 6009 (42%) ng×h/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng×h/ml-re emelkedett. A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló betegek esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabinexpozíció 53 (19%) μg×h/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir-expozíció 42 857 (29%) ng×h/ml-re emelkedett. Az efavirenz farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő betegekben nem vizsgálták. Mivel azonban az efavirenz dózisának kevesebb, mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a vesekárosodás hatása az efavirenz expozíciójára valószínűleg minimális mértékű. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance <50 ml/min) nem javasolt. A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél szükséges az emtricitabin és tenofovirdizoproxil dózis-intervallumának módosítása, mely a kombinált tablettával nem érhető el (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Májkárosodás Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció farmakokinetikáját májkárosodott, HIVfertőzésben szenvedő betegekben nem vizsgálták. Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxilkombináció enyhe fokú májkárosodás esetén óvatosan alkalmazandó (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kombináció nem adható súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont), és nem javasolt közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára. Egyszeri dózis efavirenzzel végzett vizsgálatban, az egyetlen, súlyos
májkárosodásban (Child–Pugh–Turcotte, C stádium) szenvedő betegnél az efavirenz felezési ideje megkétszereződött, ami arra utal, hogy ilyen esetben jobban megnövekedhet az akkumuláció mértéke. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh–Turcotte, A stádium) az efavirenz többszöri dózisával végzett vizsgálat a kontrollcsoporthoz képest nem mutatott, az evafirenz farmakokinetikájára gyakorolt jelentős hatást. Nem áll rendelkezésre elegendő adat annak meghatározásához, hogy a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child–Pugh–Turcotte, B vagy C stádium) befolyásolja-e az evafirenz farmakokinetikáját. Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő betegeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzött betegekben általában hasonló volt az egészséges személyekéhez, illetve a HIV-fertőzött betegekéhez. Nem HIV-fertőzött, a Child–Pugh–Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a tenofovir-dizoproxil dózisának módosítására.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Efavirenz A nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy az efavirenz nem jelent különleges veszélyt az emberre. Ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során epevezeték-hiperpláziát figyeltek meg olyan cynomolgus majmokban, amelyek több mint egy évig kaptak efavirenzt, olyan dózisban, mely 2-szer nagyobb átlagos AUC-értékeket eredményezett, mint az ajánlott dózisú emberi adagolás során kapott értékek. Az adagolás leállítása után az epevezeték-hiperplázia visszafejlődött. Patkányoknál biliáris fibrózist figyeltek meg. Nem folytonos görcsrohamok voltak megfigyelhetők egyes olyan majmoknál, amelyek több mint egy évig kaptak efavirenzt, olyan dózisban, amely 4-13-szor nagyobb plazma AUC-értékeket eredményezett, mint az ajánlott dózisú emberi adagolás során kapott értékek. Konvencionális genotoxicitási vizsgálatokban az efavirenz nem bizonyult mutagénnek vagy clastogénnek. Karcinogenitási vizsgálatok a máj- és tüdődaganatok incidenciájának emelkedését mutatták nőstény egerekben, de a hím egerekben nem. A daganatképződés mechanizmusa és annak lehetséges humán vonatkozásai nem ismertek. A hím egereken, valamint a hím és nőstény patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatok negatívak voltak. Reproduktív toxicitása vizsgálatok a magzatfelszívódás megnövekedését mutatták patkányokban. Az efavirenzzel kezelt patkányok és nyulak magzataiban nem lehetett fejlődési rendellenességeket megfigyelni. Azonban az emberekben megfigyelthez hasonló efavirenz-plazmakoncentrációkat eredményező dózisokkal kezelt Cynomolgus majmokban 20 magzat/újszülött közül 3-ban fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Egy magzatnál agyhiány, egyoldali szemhiány és a nyelv másodlagos megnagyobbodása, egy másik magzatnál kisszeműség (microphthalmia), egy harmadik magzatnál pedig szájpadhasadék volt megfigyelhető. Emtricitabin A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin nem jelent különleges veszélyt az emberre. Tenofovir-dizoproxil A nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a tenofovir-dizoproxil nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok eredményei – amelyeket klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak – azt mutatják, hogy a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és a
BMD csökkenése (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyerekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett; a csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció ≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki. A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív eredményeket mutattak patkány primer hepatocitákon végzett UDS (unscheduled DNA synthesis)-teszt során. Azonban negatívnak bizonyultak egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban. Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében nagyon magas dózisoknál. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne. Patkányokon és nyulaknál végzett reprodukciós vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette a kölykök életképességi mutatóját és születési súlyát. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Hidroxipropil-cellulóz Nátrium-lauril-szulfát Magnézium-sztearát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Talkum Filmbevonat Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év Az első felbontást követő felhasználhatósági időtartam 30 nap.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lezárva.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nagy sűrűségű polietilénből (HDPE) készült, polipropilén gyermekbiztonsági csavaros kupakkal és hőkezelt záróelemmel (alumínium fóliával) ellátott tartály. A tartály 30 db filmtablettát és nedvességmegkötő szilikagél betétet tartalmaz (tasakban). Az alábbi kiszerelések kaphatók: 1 db, 30 filmtablettát tartalmazó tartály valamint 90 filmtabletta (3 db, egyenként 30 filmtablettát tartalmazó tartály), kartondobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A tartályok a gyermekbiztonsági zárókupak lenyomásával és az óramutató járásával ellenkező irányban történő elfordításával nyithatók.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Zentiva, k.s. U Kabelovny 130 102 37 Prague 10 Csehország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1210/001 EU/1/17/1210/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2017. július 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. május 17.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.