1. A GYÓGYSZER NEVE
Efavirenz Teva 600 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
600 mg efavirenz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 9,98 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta Sárga, kapszula alakú filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „Teva” jelzéssel, a másik oldalán mélynyomású „7541” jelzéssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az efavirenz az 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek, serdülők és 3 éves vagy annál idősebb gyermekek vírusellenes kombinációs kezelésére javallt. Az efavirenzt nem tanulmányozták kellő alapossággal az előrehaladott HIV-betegségben 3 szenvedőknél, nevezetesen a < 50 sejt/mm -es CD4-számmal rendelkező betegeknél, vagy olyanokon, akiknél a proteázgátlót tartalmazó gyógyszer-kombinációkat sikertelenül alkalmazták. Jóllehet az efavirenz proteázgátlókkal mutatott keresztrezisztenciáját nem dokumentálták, jelenleg nem áll rendelkezésre elégséges adat arra vonatkozóan, hogy az efavirenzt tartalmazó kezelési kombinációk sikertelensége után a proteázgátlókra alapozott kombinációs terápia milyen hatékonyságú. A klinikai és farmakodinámiás tudnivalók összefoglalását lásd az 5.1 pontban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlattal rendelkező orvosnak kell megkezdenie. Adagolás Az efavirenzt más retrovírus-elleni gyógyszerekkel kombináltan kell alkalmazni (lásd 4.5 pont). Az idegrendszeri mellékhatások tolerálhatóságának javítása érdekében a gyógyszer lefekvés előtti bevétele ajánlott (lásd 4.8 pont). 40 kg-osnál nagyobb testtömegű felnőttek és serdülők A nukleozid analóg reverz transzkriptáz gátlókkal (NRTI-k) és proteázgátlókkal vagy anélkül (lásd 4.5 pont) kombinációban adott efavirenz javasolt adagja 600 mg szájon át, naponta egyszer. Az efavirenz filmtabletták nem alkalmasak a 40 kg-nál kisebb testsúlyú gyermekek kezelésére. Ezen betegek részére más formulációk állnak rendelkezésre.
Dózismódosítás Ha az efavirenzt vorikonazollal együtt adják, akkor a vorikonazol fenntartó dózisát 12 óránként 400 mg-ra kell emelni és az efavirenz dózisát 50%-kal, azaz napi egyszer 300 mg-ra kell csökkenteni. Amikor a vorikonazol-kezelés befejeződött, az efavirenz kezdeti dózisát vissza kell állítani (lásd 4.5 pont). Ha az efavirenzt rifampicinnel adják együtt 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegeknek, az efavirenz dózisának napi 800 mg-ra történő emelése mérlegelhető (lásd 4.5 pont). Különleges populációk Vesekárosodás Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatásának minimálisnak kell lennie (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Az enyhe májbetegségben szenvedő betegek a számukra általában ajánlott efavirenz-dózissal kezelhetők. Az ilyen betegeknél gondosan ellenőrizni kell a dózisfüggő mellékhatásokat, elsősorban az idegrendszeri tüneteket (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az alkalmazás módja Ajánlott az efavirenz üres gyomorra való bevétele. Megfigyelték az efavirenz-koncentráció növekedését az efavirenz étellel való bevételt követően, ami a mellékhatások előfordulásának gyakoriságát növelheti (lásd 4.4 és 5.2 pont).
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos májkárosodás (Child Pugh C osztály) (lásd 5.2 pont). Együttes alkalmazás a terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin) mivel az efavirenz CYP3A4 iránti versengése a metabolizmus gátlását eredményezheti, és súlyos és/vagy életveszélyes mellékhatások (például szívritmuszavarok, hosszantartó nyugtató hatás vagy légzésdepresszió) kialakulásának lehetőségéhez vezethet (lásd 4.5 pont). Együttes alkalmazás elbasvirral és grazoprevirrel az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációja jelentős csökkenésének lehetősége miatt (lásd 4.5 pont). Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénykészítmények alkalmazása, mivel fennáll annak a kockázata, hogy ezáltal csökken az efavirenz plazmakoncentrációja és klinikai hatékonysága (lásd 4.5 pont). Azok a betegek, akiknek:
- családi anamnézisében hirtelen halál vagy elektrokardiogrammal kimutatható kongenitális
QTc-intervallum megnyúlás vagy bármely egyéb, ismerten QTc-intervallum megnyúlást okozó klinikai állapot szerepel.
- anamnézisében tünetekkel járó szívritmuszavarok szerepelnek vagy klinikailag jelentős
bradycardiában szenvednek vagy csökkent balkamrai ejekciós frakcióval társult pangásos szívelégtelenségben szenvednek.
- súlyos elektrolit-egyensúly zavara van, pl.: hypokalaemia vagy hypomagnesemia.
Azok a betegek, akik olyan gyógyszereket szednek, amelyek ismerten QTc-intervallum megnyúlást okoznak (proaritmiás). Ezek közé tartoznak:
| - | az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek, |
| - | neuroleptikumok, antidepresszáns szerek, |
| - | bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert: makrolidok, |
fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatású szerek,
| - | bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), |
| - | ciszaprid, |
| - | flekainid, |
| - | bizonyos malária elleni szerek, |
| - | metadon. |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az efavirenz önmagában nem használható a HIV-fertőzés kezelésére, és egyedüli gyógyszerként nem adható hozzá egy sikertelen kezelési kombinációhoz sem. Az efavirenz monoterápiában való alkalmazása esetén is gyorsan jelenik meg rezisztens vírus. Az efavirenzzel kombinációban alkalmazandó új retrovírus-elleni készítmény(ek) kiválasztásánál figyelembe kell venni a víruskeresztrezisztencia lehetőségét (lásd 5.1 pont). Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása az efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmazó fix kombinációs tablettával, kivéve, ha dózismódosítás miatt van rá szükség (például rifampicinnel együtt alkalmazva). Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása szofoszbuvirral/velpataszvirral (lásd 4.5 pont). Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása velpataszvirral/szofoszbuvirral/voxilaprevirrel (lásd 4.5 pont). Az efavirenz glecaprevirrel/pibrentaszvirrel történő együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely a terápiás hatás elvesztését eredményezheti. Nem javasolt az efavirenz együttes alkalmazása glecaprevirrel/pibrentaszvirrel (lásd 4.5 pont). A ginkgo biloba kivonattal történő együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont). Gyógyszereknek az efavirenzzel való egyidejű alkalmazásra történő felírásakor az orvosnak el kell olvasnia az adott készítmény alkalmazási előírását. Ha egy kombinációs terápiában szereplő bármely retrovírus-elleni gyógyszer alkalmazását intolerancia gyanúja miatt szakítják meg, komolyan fontolóra kell venni az összes retrovírus-elleni gyógyszer adásának egyidejű megszakítását. A retrovírus-elleni gyógyszerek adását az intoleranciára utaló tünetek megszűnését követően egyidejűleg kell újraindítani. Az időszakos monoterápia és a retrovíruselleni készítmények adásának egymást követő újraindítása nem ajánlott, mivel ez a rezisztens vírus szelektálódásának fokozott lehetőségével jár. Bőrkiütés Az efavirenzzel folytatott klinikai vizsgálatokban enyhe-, közepesen súlyos bőrkiütés jelentkezéséről számoltak be, ami a terápia folytatásakor rendszerint megszűnik. A megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javíthatja a kezelés tolerálhatóságát, és gyorsíthatja a kiütés megszűnését. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb mint 1%-ánál észleltek hólyagképződéssel, váladékozással kísért hámleválással vagy fekélyképződéssel járó súlyos kiütést. Az erythema multiforme vagy a Stevens- Johnson szindróma előfordulási gyakorisága hozzávetőlegesen 0,1%-osnak bizonyult. Az efavirenz alkalmazását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél hólyagképződéssel, hámlással, nyálkahártya-elváltozásokkal vagy lázzal együtt súlyos kiütés alakul ki. Az efavirenz-kezelés
felfüggesztésekor a rezisztens vírus kialakulásának elkerülése érdekében meg kell fontolni az egyéb retrovírus-elleni készítményekkel való kezelés megszakítását is (lásd 4.8 pont). Az efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI osztályba tartozó, más retrovírus-elleni készítmények szedését (lásd 4.8 pont). Az efavirenz nem javasolt olyan betegeknek, akiknek már volt életveszélyes bőrreakciójuk (pl.: Stevens–Johnson szindróma), mialatt egyéb NNRTI-t szedtek. Pszichiátriai tünetek Efavirenzzel kezelt betegek esetében pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. Úgy tűnik, hogy a kórtörténetben szereplő pszichiátriai rendellenességek fokozzák ezen súlyos pszichiátriai mellékhatások kockázatát. Különösen a korábban depresszióban szenvedőknél nőtt meg a súlyos depresszió gyakorisága. A forgalomba hozatalt követően súlyos depressziót, befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben olyan tüneteket észlelnek, mint a súlyos depresszió, pszichózis vagy öngyilkossági gondolatok, azonnal orvoshoz kell fordulniuk. Az orvos értékeli, hogy fennáll-e annak a lehetősége, hogy a tünetek az efavirenz alkalmazása miatt léptek fel, és amennyiben igen, eldönti, hogy a terápia folytatásának kockázata meghaladja-e a terápia várható hasznát (lásd 4.8 pont). Idegrendszeri tünetek Klinikai vizsgálatok során a napi 600 mg efavirenzzel kezelt betegeknél gyakran jelentették a következő (és egyéb) mellékhatásokat: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrálóképesség zavara és rossz álmok (lásd 4.8 pont). Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia 1 - 2. napján jelentkeznek és 2 - 4 héten belül általában megszűnnek. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ezek a gyakori tünetek jelentkezésük után a terápia folytatásával valószínűleg javulni fognak és nem vonják magukkal a kevésbé gyakori pszichiátriai tünetek felléptét. Görcsrohamok Az efavirenz alkalmazása során görcsöket figyeltek meg, általában olyan betegeknél, akiknek ismert kórelőzményében görcsroham szerepelt. Az elsősorban a májon keresztül metabolizálódó görcsgátló gyógyszerek (mint pl. fenitoin, karbamazepin és fenobarbitál) egyidejű adása esetén a plazmaszintek időszakos ellenőrzése válhat szükségessé. Egy gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat során a karbamazepin és az efavirenz együttes alkalmazásakor a karbamazepin plazmakoncentrációja csökkent (lásd 4.5 pont). Azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében görcsroham szerepel, minden esetben óvatosan kell eljárni a kezelés során. Hepaticus események A májelégtelenségről szóló, a forgalomba hozatalt követő néhány jelentés alapján olyan betegeknél fordultak elő, akiknél előzőleg nem állt fenn májbetegség vagy egyéb, azonosítható kockázati tényező (lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a májenzimek ellenőrzését az olyan betegeknél, akiknél nincs meglévő hepaticus dysfunctio vagy egyéb kockázati tényező. QTc-intervallum megnyúlása Az efavirenz alkalmazásánál a QTc-intervallum megnyúlását figyelték meg (lásd 4.5 és 5.1 pont). Az efavirenz helyett alternatív készítmények alkalmazását kell fontolóra venni olyan gyógyszerrel való együttes alkalmazáskor, amely a torsade de pointes ismert kockázatával jár, illetve az olyan betegeknél való alkalmazáskor, akiknél magasabb a torsade de pointes kockázata.
A táplálék hatása Az efavirenz táplálékkal történő bevétele fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.8 pont). Ajánlott az efavirenz üres gyomorra, lehetőleg lefekvéskor való bevétele. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretroviális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a (korábban Pneumocystis carinii néven ismert) Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipidrendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (combination antiretroviral therapy, CART) részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Különleges populációk Májbetegség Az efavirenz ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont), és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél sem javasolt, mivel az adatok nem elégségesek annak meghatározásához, hogy szükség van-e dózismódosításra. Az efavirenz citokróm P450 közvetítette nagyarányú metabolizmusa, valamint az idült májbetegségben szenvedő betegek esetében rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottsága miatt az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek efavirenzzel történő kezelésekor óvatosan kell eljárni. A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a dózisfüggő mellékhatások - különösen az idegrendszeri tünetek jelentkezésének észlelése érdekében. Májbetegségük bizonyos időközönként történő értékelése érdekében laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni (lásd 4.2 pont). Az efavirenz gyógyszerbiztonságát és hatékonyságát súlyosabb májbetegségben szenvedő betegeknél ezidáig még nem igazolták. Az idült hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő betegek retrovírus elleni kombinációs kezelése megnöveli a súlyos és potenciálisan végzetes mellékhatások kialakulásának a kockázatát. A már fennálló májelégtelenség – beleértve az idült aktív hepatitist – esetén a kombinációs retrovírus elleni kezelés során megnövekedett gyakorisággal fordul elő májfunkció-rendellenesség, így ezen betegek gondos megfigyelése javasolt. Azon betegek esetében,
akiknek májbetegsége bizonyítottan súlyosbodik vagy akiknél a szérum transzamináz enzimei tartósan a normális tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintet mutatnak, az efavirenz-terápia folytatásának előnyeit a jelentős mértékű májtoxicitás lehetséges kockázataival összevetve kell mérlegelni. Az ilyen betegek esetében fontolóra kell venni a kezelés megszakítását vagy leállítását (lásd 4.8 pont). A májenzimek ellenőrzése is ajánlatos azon betegek esetében, akik májtoxicitással kapcsolatos egyéb gyógyszereket szednek. Hepatitis B avagy C kezelésére szolgáló vírusellenes kiegészítő kezelés esetén kérjük, tanulmányozza át ezen gyógyszerek hatályos alkalmazási előírásait is. Vesekárosodás Az efavirenz farmakokinetikáját veseelégtelenségben szenvedő betegeknél még nem tanulmányozták. A beadott efavirenz-dózisnak azonban kevesebb mint 1%-a ürül változatlan formában a vizelettel, így a károsodott veseműködésnek az efavirenz kiürülésére gyakorolt hatása valószínűleg minimális (lásd 4.2 pont). A súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nincs tapasztalat, ezért ebben a populációban szigorú biztonsági monitorozás javasolt. Idős betegek A klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú idős beteg ahhoz, hogy megállapíthassák, másképpen reagálnak-e az efavirenzre, mint a fiatalabbak. Gyermekek Az Efavirenz Teva nem alkalmas a 3 évesnél fiatalabb vagy 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél történő alkalmazásra. Efavirenzzel kezelt 182 gyermek közül 59-nél (32%) jelentettek kiütést, amely hat beteg esetében súlyos volt. Az efavirenz-kezelés megkezdése előtt gyermekeknél fontolóra lehet venni a megfelelő a ntihisztaminokkal történő profilaxist. Segédanyagok Laktóz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az efavirenz a CYP3A4, a CYP2B6 és az UGT1A1 in vivo induktora. Azoknak a vegyületeknek a plazmakoncentrációi, melyek ezen enzimek szubsztrátjai, az efavirenzzel együtt alkalmazva csökkenhetnek. Az efavirenz in vitro a CYP3A4 inhibitora is. Az efavirenz tehát elméletileg kezdetben megnövelheti a CYP3A4-szubsztrátok irányában mutatott expozíciót, és óvatosság indokolt a szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztrátok esetében (lásd 4.3 pont). Az efavirenz a CYP2C19 és a CYP2C9 induktora lehet, azonban in vitro gátlást is megfigyeltek és az ezen enzimek szubsztrátjaival történő együttes alkalmazás végső hatása nem egyértelmű (lásd 5.2 pont). Az efavirenz-expozíció fokozódhat olyan gyógyszerekkel (pl.: ritonavirrel) vagy étellel (pl.: grépfrútlé) együttesen adva, amelyek gátolják a CYP3A4 vagy a CYP2B6 aktivitását. Az ezeket az enzimeket indukáló vegyületek vagy gyógynövénykészítmények (pl.: ginkgo biloba kivonatok és közönséges orbáncfű) az efavirenz csökkent plazmakoncentrációit idézhetik elő. A közönséges orbáncfűvel történő együttes alkalmazás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A ginkgo biloba kivonatokkal történő együttes alkalmazás nem ajánlott (lásd 4.4 pont). QT-intervallum-megnyúlást okozó gyógyszerek
Ellenjavallt az efavirenz együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel (amelyek QTc-intervallummegnyúlást és torsade de pointest okozhatnak), mint például: az IA és III osztályba tartozó antiaritmiás szerek, a neuroleptikumok és antidepresszáns szerek, bizonyos antibiotikumok, beleértve az alábbi osztályokba tartozó néhány szert is: makrolidok, fluorokinolonok, imidazol és triazol típusú gombaellenes hatású szerek, bizonyos nem szedatív hatású antihisztaminok (terfenadin, asztemizol), ciszaprid, flekainid, bizonyos malária elleni szerek és a metadon (lásd 4.3 pont) Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az együttes alkalmazás ellenjavallatai Az efavirenzt nem szabad együtt adni terfenadinnal, asztemizollal, ciszapriddal, midazolámmal, triazolámmal, pimoziddal, bepridillel vagy anyarozs alkaloidokkal (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin és metil-ergonovin), mivel metabolizmusuk gátlása súlyos, életveszélyes eseményekhez vezethet (lásd 4.3 pont). Elbasvir/grazoprevir Az efivarenz elbasvirrel/grazoprevirrel történő együttes alkalmazása ellenjavallt, mivel az az elbasvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz csökkenéséhez vezethet. Ezt a válaszcsökkenést az elbasvir és a grazoprevir plazmakoncentrációinak CYP3A4-indukció által okozott jelentős csökkenése okozza (lásd 4.3 pont). Közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum) Az efavirenz közönséges orbáncfűvel vagy közönséges orbáncfüvet tartalmazó gyógynövénykészítményekkel történő együttes alkalmazása ellenjavallt. Az egyidejűleg adott közönséges orbáncfű csökkentheti az efavirenz plazmaszintjét. Ez az egyes gyógyszermetabolizáló enzimek és/vagy transzportfehérjék közönséges orbáncfű által kiváltott indukciójának tulajdonítható. Amennyiben a beteg már szed közönséges orbáncfüvet, abba kell hagyni a közönséges orbáncfű adását, ellenőrizni kell a vírusszinteket és – amennyiben lehetséges – az efavirenz szinteket. A közönséges orbáncfű adásának abbahagyását követően az efavirenz szintje megemelkedhet, ezáltal szükségessé válhat az efavirenz adagjának módosítása. A közönséges orbáncfű indukciós hatása a kezelés abbahagyását követően legalább 2 héten keresztül fennállhat (lásd 4.3 pont). Egyéb interakciók Az efavirenz, illetve a proteázgátlók, a proteázgátlóktól eltérő antiretrovirális készítmények és egyéb nem-antiretrovirális gyógyszerek közötti interakciókat az alábbi 2. táblázat sorolja fel. (az emelkedést „↑”, a csökkenést “↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a 8 vagy 12 óránkénti egyszeri adagot „8 óránként” vagy „12 óránként” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90- vagy 95%-os konfidenciaintervallum zárójelben került feltüntetésre. A vizsgálatokat egészséges személyeken végezték, hacsak az másként nem került feltüntetésre.
1. táblázat: Interakciók az efavirenz és egyéb gyógyszerek között felnőtteknél
a
FERTŐZÉS ELLENI SZEREK
HIV vírus elleni gyógyszerek
Proteáz-inhibitorok
Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): Az efavirenz és az (400 mg naponta egyszer/ 100 mg AUC: ↔* (↓ 9 - ↑ 10) atazanavir/ritonavir együttes naponta egyszer/ 600 mg naponta Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 - ↑ 27) alkalmazása nem javasolt. Ha az egyszer, mind étellel együtt Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 - ↓ 51) atazanavir és egy NNRTI együttes bevéve) alkalmazására van szükség, az Atazanavir/ritonavir/Efavirenz Atazanavir (pm): efavirenzzel kombinációban az (400 mg naponta egyszer/ 200 mg AUC: ↔*/** (↓ 10 - ↑ 26) atazanavir dózisának 400 mg-ra
| naponta egyszer/ 600 mg naponta | Cmax: ↔*/** (↓ 5 - ↑ 26) | és a ritonavir dózisának 200 mg- |
| egyszer, mind étellel együtt | Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 - ↑ 49) | ra történő emelését lehet fontolóra |
| bevéve) | (CYP3A4-indukció). | venni szigorú klinikai |
- Efavirenz nélkül, naponta egyszer, monitorozás mellett.
este szedett 300 mg atazanavir/100 mg ritonavirral összehasonlítva. Az atazanavir Cmin– értékének ez a csökkenése negatívan befolyásolhatja az atazanavir hatásosságát. ** régebbi összehasonlítás alapján Darunavir/ritonavir/Efavirenz Darunavir: Efavirenz kombinációban (300 mg naponta kétszer*/100 mg AUC : ↓ 13% darunavir/ritonavir 800/100 mg
| naponta kétszer/600 mg naponta | Cmin : ↓ 31% | napi egyszeri dózisával |
| egyszer) | Cmax: ↓ 15% | szuboptimális darunavir |
| *kisebb, mint az ajánlott dózisok, | (CYP3A4 indukció) | Cmin-értéket eredményezhet. |
| hasonló eredmények várhatóak az | Efavirenz: | Amennyiben az efavirenzt |
| ajánlott adagokkal is | AUC : ↑21% | darunavirrel/ritonavirrel |
| Cmin: ↑17% | kombinációban kell alkalmazni, a |
| Cmax: ↑ 15% | darunavir/ritonavir 600/100 mg |
| (CYP3A4 gátlás) | napi kétszeri dózist előíró |
alkalmazási rendje követendő. Ezt a kombinációt csak óvatossággal szabad alkalmazni. Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort is. Foszamprenavir/ritonavir/ Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik Efavirenz farmakokinetikai interakció. gyógyszer esetében sincs szükség. (700 mg naponta kétszer/ 100 mg Lásd még a lenti, ritonavirre naponta kétszer/ 600 mg naponta vonatkozó sort. egyszer) Foszamprenavir/Nelfinavir/ Az interakciót nem vizsgálták Dózismódosításra egyik Efavirenz gyógyszer esetében sincs szükség. Foszamprenavir/Szakvinavir/ Az interakciót nem vizsgálták Nem javasolt, mivel ezáltal Efavirenz várhatóan mindkét proteázgátló expozíciója jelentősen csökken.
| Indinavir/Efavirenz | Indinavir: | Noha a csökkent indinavir- |
| (800 mg 8 óránként/200 mg | AUC: ↓ 31% (↓ 8 – ↓ 47) | koncentráció klinikai jelentőségét |
| naponta egyszer) | Cmin : ↓ 40% | nem állapították meg, efavirenzt |
| Az indinavir expozíciók hasonló | és indinavirt is tartalmazó |
| csökkenéseit figyelték meg, amikor | adagolási séma kiválasztásakor |
| 1000 mg 8 óránként adott indinavirt | mindig figyelembe kell venni a |
a
napi 600 mg efavirenzzel adtak megfigyelt farmakokinetikai együtt (CYP3A4-indukció) kölcsönhatás mértékét.
| Efavirenz: | Indinavirrel vagy |
| Nincs klinikailag jelentős | indinavir/ritonavirrel történő |
| farmakokinetikai interakció. | együttadáskor az efavirenz |
Indinavir/ritonavir/Efavirenz Indinavir: dózismódosítása nem szükséges. b (800 mg naponta kétszer/ 100 mg AUC: ↓ 25% (↓ 16 – ↓ 32) b Lásd még a lenti, ritonavirre naponta kétszer/ 600 mg naponta Cmax: ↓ 17% (↓ 6 – ↓ 26) b vonatkozó sort. egyszer) Cmin: ↓ 50% (↓ 40 – ↓ 59) Efavirenz: Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció. Amikor az indinavirt ritonavirral és efavirenzzel együttesen alkalmazták, az indinavir Cmin-értékének mértani középértéke (0,33 mg/l) magasabb volt, mint az indinavir önmagában történő, 8 óránkénti 800 mg-os dózisban való adagolásakor a Cmin mértani középértékre (0,15 mg/l) vonatkozó irodalmi adatok. HIV-1 vírussal fertőzött betegeknél (n = 6) az indinavir és az efavirenz farmakokinetikája általában hasonló volt ezen nem fertőzött önkéntesek esetében kapott adatokhoz. Lopinavir/ritonavir lágy kapszula A lopinavir-expozíció jelentős Efavirenzzel együtt adva meg kell vagy belsőleges oldat/Efavirenz csökkenése. fontolni a lopinavir/ritonavir lágy kapszula vagy belsőleges oldat Lopinavir/ritonavir adagjainak 33%-os emelését (napi tabletta/Efavirenz kétszer 4 kapszula/kb. 6,5 ml a (400/100 mg naponta Lopinavir koncentrációk: ↓ 30-40% napi kétszer 3 kapszula/5 ml kétszer/600 mg naponta egyszer) helyett). Indokolt az óvatosság, (500/125 mg naponta Lopinavir koncentrációk: hasonlóak mivel ez a dózismódosítás egyes kétszer/600 mg naponta egyszer) az efavirenz nélkül naponta kétszer betegek számára elégtelen lehet. szedett 400/100 mg Naponta egyszer 600 mg lopinavir/ritonavirhoz efavirenzzel együtt szedett lopinavir/ritonavir tabletták dózisát naponta kétszer 500/125 mg-ra kell emelni. Lásd még a lenti, ritonavirre vonatkozó sort. Nelfinavir/Efavirenz Nelfinavir: Dózismódosításra egyik (750 mg 8 óránként/600 mg AUC: ↑ 20% (↑ 8 – ↑ 34) gyógyszer esetében sincs szükség. naponta egyszer) Cmax: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 33) A kombinációt általában jól tolerálták.
| Ritonavir/Efavirenz | Ritonavir: | Az efavirenzt alacsony dózisú |
| (500 mg naponta kétszer/ 600 mg | AUC reggel: ↑ 18% (↑ 6 – ↑ 33) | ritonavirrel együtt alkalmazva, |
| naponta egyszer) | AUC este: ↔ | gondolni kell arra a lehetőségre, |
Cmax reggel: ↑ 24% (↑ 12 – ↑ 38) hogy a lehetséges Cmax este: ↔ farmakodinámiás interakció miatt b Cmin este: ↑ 42% (↑ 9 – ↑ 86) az efavirenzzel kapcsolatos b Cmin este: ↑ 24% (↑ – ↑ 50)
a
mellékhatások incidenciája Efavirenz: növekedhet. AUC: ↑ 21% (↑ 10 – ↑ 34) Cmax: ↑ 14% (↑ 4 – ↑ 26) b Cmin: ↑ 25% (↑ 7 – ↑ 46) (a CYP közvetítette oxidatív metabolizmus gátlása) Amikor 500 mg-os vagy 600 mg-os dózisban, naponta kétszer adott ritonavirt efavirenzzel alkalmazták, a kombináció nem volt jól tolerálható (például szédülés, hányinger, paraesthesia, valamint a májenzimszintek emelkedése fordult elő). Nincs elegendő adat az efavirenz alacsony dózisú ritonavirral (100 mg, naponta egyszer vagy kétszer) történő alkalmazásának tolerálhatóságára vonatkozóan. Szakvinavir/ritonavir/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták Adagolási javaslat megállapításához nem áll rendelkezésre adat. Lásd még a fenti, ritonavirra vonatkozó sort. Az efavirenz szakvinavirrel, mint kizárólagos proteázgátlóval történő kombinált alkalmazása nem javasolt.
CCR5 antagonista
| Maravirok/Efavirenz | Maravirok: | Lásd a maravirok tartalmú |
| (100 mg naponta kétszer/ 600 mg | AUC12: ↓ 45% (↓ 38 – ↓ 51) | gyógyszerek alkalmazási |
| naponta egyszer) | Cmax: ↓ 51% (↓ 37 – ↓ 62) | előírásait. |
Az efavirenz koncentrációit nem mérték, hatás nem várható.
Integráz szál transzfer inhibitor
Raltegravir/Efavirenz Raltegravir: Dózismódosításra a raltegravir (400 mg egyszeri dózis/ - ) AUC: ↓ 36% esetében nincs szükség. C12: ↓ 21% Cmax: ↓ 36% (UGT1A1 indukció)
NRTI-k és NNRTI-k
NRTI-k/Efavirenz Nem végeztek specifikus interakciós Dózismódosításra egyik vizsgálatokat az efavirenz és NRTI-k gyógyszer esetében sincs szükség. között (kivéve: lamivudin, zidovudin és tenofovir-dizoproxil). Klinikailag jelentős kölcsönhatások nem várhatók, mivel az NRTI-k más reakcióúton metabolizálódnak, mint az efavirenz, ezért nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint az efavirenz. NNRTI-k/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták Mivel hatásosság és biztonságosság szempontjából két
a
NNRTI használata nem bizonyult előnyösnek, az efavirenz és egyéb NNRTI együttadása nem javasolt.
Hepatitis C-vírus elleni szerek
| Boceprevir/Efavirenz | Boceprevir: | Efavirenzzel történő |
| (800 mg naponta | AUC: ↔ 19%* | együttadáskor a boceprevir |
| háromszor/600 mg naponta | Cmax: ↔ 8% | minimális plazmakoncentrációja |
| egyszer) | Cmin: ↓ 44% | lecsökkent. A boceprevir |
| Efavirenz: | minimális koncentrációk |
| AUC: ↔ 20% | megfigyelt csökkenésének |
| Cmax: ↔ 11% | klinikai kimenetelét közvetlenül |
| (CYP3A indukció - a boceprevirre | nem értékelték. |
gyakorolt hatás) *0-8 óra A „nincs hatás” (↔) jelentése: ≤20% becsült átlagarány csökkenés vagy ≤25% becsült átlagarány növekedés
| Telaprevir/Efavirenz | Telaprevir (8 óránként adott 750 mg- | Efavirenz és telaprevir együttes |
| (1125 mg 8 óránként/600 mg | ra vonatkoztatva): | adásakor 8 óránként 1125 mg |
| naponta egyszer) | AUC: ↓ 18% (↓ 8 - ↓ 27) | telaprevirt kell alkalmazni. |
Cmax: ↓ 14% (↓ 3 - ↓ 24) Cmin: ↓ 25% (↓ 14 - ↓ 34)% Efavirenz: AUC: ↓ 18% (↓ 10 - ↓ 26) Cmax: ↓ 24% (↓ 15 - ↓ 32) Cmin: ↓ 10% (↑ 1 - ↓ 19)% (efavirenz általi CYP3A indukció) Szimeprevir/Efavirenz Szimeprevir: Szimeprevir és efavirenz együttes (150 mg naponta egyszer /600 mg AUC: ↓ 71% (↓ 67 - ↓ 74) alkalmazása a CYP3A4 efavirenz naponta egyszer) Cmax: ↓ 51% (↓ 46 - ↓ 56) általi indukciója miatt a
| Cmin: ↓ 91% (↓ 88 - ↓ 92) | szimeprevir |
| Efavirenz: | plazmakoncentrációinak jelentős |
| AUC: ↔ | csökkenéséhez vezetett, mely a |
| Cmax: ↔ | szimeprevir terápiás hatásának |
| Cmin: ↔ | megszűnését eredményezheti. A |
| A „nincs hatás” (↔) jelentése: ≤20% | szimeprevir és efavirenz együttes |
| becsült átlagarány csökkenés vagy | alkalmazása nem javasolt. |
≤25% becsült átlagarány növekedés (CYP3A4 enzimindukció) Szofoszbuvir/velpataszvir ↔szofoszbuvir A szofoszbuvir/velpataszvir és az efavirenz együttes alkalmazása a ↓velpataszvir velpataszvir szisztémás ↔efavirenz expozíciójának (körülbelül 50%os) csökkenését ereményezte. A velpataszvirra kifejtett hatás mechanizmusa CYP3A és CYP2B6 evafirenz általi indukciója. A szofoszbuvir/velpataszvir és az efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt. További információkért olvassa el a szofoszbuvir/velpataszvir Alkalmazási előírását.
a
Velpataszvir/Szofoszbuvir/voxila ↓velpataszvir A velpataszvir/szofoszbuvir/voxilap previr ↓voxilaprevir revir és az efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt, mivel csökkentheti a velpataszvir és voxilaprevir koncentrációkat. További információkért olvassa el a velpataszvir/szofoszbuvir/voxilap revir Alkalmazási előírását. Proteáz-inhibitor: ↓elbasvir Az efivarenz elbasvirrel/grazoprevirrel történő Elbasvir/grazoprevir ↓grazoprevir együttes alkalmazása ellenjavallt, ↔efavirenz mivel az az elbasvirra/grazoprevirre adott virológiai válasz csökkenéséhez vezethet. Ezt a válaszcsökkenést az elbasvir és grazoprevir plazmakoncentrációinak CYP3A4-indukció által okozott jelentős csökkenése okozza. További információkért olvassa el az elbasvir/grazoprevir Alkalmazási előírását. Glecaprevir/pibrentaszvir ↓glecaprevir Az efavirenz ↓pibrentaszvir glecaprevirrel/pibrentaszvirrel történő együttes alkalmazása jelentősen csökkentheti a glecaprevir és pibrentaszvir plazmakoncentrációit, amely a terápiás hatás elvesztését eredményezheti. A glecaprevir/pibrentaszvir és az efavirenz együttes alkalmazása nem javasolt. További információkért olvassa el a glecaprevir/pibrentaszvir Alkalmazási előírását.
Antibiotikumok
Azitromicin/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik (600 mg egyszeri adag/ 400 mg farmakokinetikai interakció. gyógyszer esetében sincs szükség. naponta egyszer)
a
| Klaritromicin/Efavirenz | Klaritromicin: | A klaritromicin plazmaszintjeiben |
| (500 mg 12 óránként/400 mg | AUC: ↓ 39% (↓ 30 – ↓ 46) | bekövetkezett jelen változások |
| naponta egyszer) | Cmax: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 35) | klinikai jelentősége nem ismert. A |
klaritromicin helyett alternatív
| Klaritromicin 14-hidroximetabolit: | készítmények alkalmazását (pl.: |
| AUC: ↑ 34% (↑ 18 – ↑ 53) | azitromicin) lehet fontolóra venni. |
| Cmax: ↑ 49% (↑ 32 – ↑ 69) | Az efavirenz dózismódosítására |
nincs szükség Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 3 – ↑ 19) (CYP3A4-indukció) Efavirenzzel és klaritromicinnel kezelt nem fertőzött önkéntesek 46%-ánál alakult ki bőrkiütés. Egyéb makrolid antibiotikumok Az interakciót nem vizsgálták Adagolási javaslat (pl.: eritromicin)/Efavirenz megállapításához nem áll rendelkezésre adat.
Mycobaktérium-elleni készítmények
Rifabutin/Efavirenz Rifabutin: Efavirenzzel történő együttes adás (300 mg naponta egyszer/ 600 mg AUC: ↓ 38% (↓ 28 – ↓ 47) esetén a rifabutin napi adagját naponta egyszer) Cmax: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) 50%-kal emelni kell. Fontolóra Cmin: ↓ 45% (↓ 31 – ↓ 56) kell venni a rifabutin adagjának megkétszerezését olyan adagolási
| Efavirenz: | sémák esetén, ahol a rifabutint |
| AUC: ↔ | heti 2-3 alkalommal adják |
| Cmax: ↔ | efavirenzzel kombinációban. Ezen |
| Cmin: ↓ 12% (↓ 24 – ↑ 1) | dózismódosítás klinikai hatását |
| (CYP3A4-indukció) | nem vizsgálták kellőképpen. |
Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont). Rifampicin/Efavirenz Efavirenz: Az 50 kg vagy ennél nagyobb (600 mg naponta egyszer/ 600 mg AUC: ↓ 26% (↓ 15 – ↓ 36) testtömegű betegeknél a naponta egyszer) Cmax: ↓ 20% (↓ 11 – ↓ 28) rifampicinnel együtt adott Cmin: ↓ 32% (↓ 15 – ↓ 46) efavirenz napi adagjának 800 mg- (CYP3A4- és CYP2B6-indukció) ra történő emelése a rifampicin nélkül alkalmazott 600 mg-os napi efavirenz adaggal elérhetőhöz hasonló expozíciót eredményezhet. Ezen dózismódosítás klinikai hatását nem vizsgálták kielégítő mértékben. Dózismódosításkor figyelembe kell venni az egyéni tolerábilitást és virológiai választ (lásd 5.2 pont). A rifampicin – beleértve a 600 mg-os adagot is – dózismódosítására nincs szükség.
Gomba elleni készítmények
| Itrakonazol/Efavirenz | Itrakonazol: | Mivel itrakonazol esetében nem |
| (200 mg 12 óránként/600 mg | AUC: ↓ 39% (↓ 21 – ↓ 53) | adható adagolási javaslat, |
| naponta egyszer) | Cmax: ↓ 37% (↓ 20 – ↓ 51) | megfontolandó az egyéb |
a
Cmin: ↓ 44% (↓ 27 – ↓ 58) gombaellenes kezelés (az itrakonazol koncentrációinak alkalmazása. csökkenése: CYP3A4-indukció) Hidroxi-itrakonazol: AUC: ↓ 37% (↓ 14 – ↓ 55) Cmax: ↓ 35% (↓ 12 – ↓ 52) Cmin: ↓ 43% (↓ 18 – ↓ 60) Efavirenz: Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai változás. Pozakonazol/Efavirenz Pozakonazol: A pozakonazol és az efavirenz --/400 mg naponta egyszer AUC: ↓ 50% egyidejű alkalmazása kerülendő, Cmax: ↓ 45% hacsak a beteg számára az előny (UDP-G indukció) nem nagyobb, mint a kockázat.
| Vorikonazol/Efavirenz | Vorikonazol: | Az efavirenz vorikonazollal |
| (200 mg naponta kétszer/ 400 mg | AUC: ↓ 77% | történő együttes alkalmazásakor a |
| naponta egyszer) | Cmax: ↓ 61% | vorikonazol fenntartó dózisát napi |
kétszer 400 mg-ra kell emelni,
| Efavirenz: | míg az efavirenz dózisát 50%-kal |
| AUC: ↑ 44% | csökkenteni kell (azaz napi |
| Cmax: ↑ 38% | 300 mg-ra). Amikor a |
| Vorikonazol/Efavirenz | Vorikonazol: | vorikonazol-kezelés befejeződött, |
| (400 mg naponta kétszer/ 300 mg | AUC: ↓ 7% (↓ 23 – ↑ 13) * | vissza kell állítani az efavirenz |
| naponta egyszer) | Cmax: ↑ 23% (↓ 1 – ↑ 53) * | kezdeti dózisát. |
Efavirenz: AUC: ↑ 17% (↑ 6 – ↑ 29) ** Cmax: ↔** *önmagában adott, naponta kétszer 200 mg-mal összehasonlítva ** önmagában adott, naponta egyszer 600 mg-mal összehasonlítva (az oxidatív metabolizmus kompetitív gátlása) Flukonazol/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik (200 mg naponta egyszer/ 400 mg farmakokinetikai interakció. gyógyszer esetében sincs szükség. naponta egyszer) Ketokonazol és más imidazol Az interakciót nem vizsgálták. Adagolási javaslat gomba elleni készítmények megállapításához nem áll rendelkezésre adat.
a
Malária-elleni készítmények
| Arteméter/lumefantrin/ Efavirenz | Arteméter: | Mivel az arteméter, dihidro- |
| (20/120 mg tabletta, egyenként | AUC: ↓ 51% | artemizinin vagy lumefantrin |
| 4 tablettát tartalmazó 6 adag, | Cmax: ↓ 21% | csökkent koncentrációi a malária |
| mindegyik 3 napon | Dihidro-artemizinin: | elleni hatásosság csökkenését |
| keresztül/600 mg naponta | AUC: ↓ 46% | eredményezhetik, óvatosság |
| egyszer) | Cmax: ↓ 38% | javasolt efavirenz és |
Lumefantrin: arteméter/lumefantrin tabletták AUC: ↓ 21% együttes alkalmazásakor. Cmax: ↔ Efavirenz: AUC: ↓ 17% Cmax: ↔ (CYP3A4 indukció)
| Atovakvon és proguanil | Atovakvon: | Az atovakvon/proguanil |
| hidroklorid/Efavirenz | AUC: ↓ 75% (↓ 62 – ↓ 84) | efavirenzzel történő együttes |
| (250/100 mg egyszeri | Cmax: ↓ 44% (↓ 20 – ↓ 61) | alkalmazását kerülni kell. |
adag/600 mg naponta egyszer) Proguanil: AUC: ↓ 43% (↓ 7 – ↓ 65) Cmax: ↔
Parazitaellenes készítmények
Prazikvantel A prazikvantel plazma- A prazikvantellel történő koncentrációjának jelentős egyidejű alkalmazás nem csökkenése, ami az efavirenz javasolt. Amennyiben ezen májmetabolizmust fokozó hatása miatt kombináció alkalmazására van a kezelés sikertelenségének szükség, megfontolandó a kockázatát jelenti. prazikvantel emelt dózisának adása.
SAVKÖZÖMBÖSÍTŐ KÉSZÍTMÉNYEK
| Alumínium-hidroxid– | Sem az alumínium-/magnézium- | Az efavirenz és a gyomor pH-ját |
| magnézium-hidroxid–szimetikon | hidroxid, sem a famotidin nem | megváltoztató gyógyszerek |
| antacid/Efavirenz | módosította az efavirenz | együttes alkalmazása várhatóan |
| (30 ml egyszeri adag/400 mg | felszívódását. | nem befolyásolja az efavirenz |
egyszeri adag) felszívódását. Famotidin/Efavirenz (40 mg egyszeri adag/400 mg egyszeri adag)
SZORONGÁSCSÖKKENTŐ KÉSZÍTMÉNYEK
Lorazepam/Efavirenz Lorazepam: Dózismódosításra egyik (2 mg egyszeri adag/600 mg AUC: ↑ 7% (↑ 1 – ↑ 14) gyógyszer esetében sincs szükség. naponta egyszer) Cmax: ↑ 16% (↑ 2 – ↑ 32) Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek.
ANTIKOAGULÁNSOK
Warfarin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Az A warfarin vagy az acenokumarol Acenokumarol/Efavirenz efavirenz potenciálisan növelheti dózisának módosítására lehet vagy csökkentheti a warfarin vagy az szükség.
a
acenokumarol plazmakoncentrációját és hatását.
ANTIKONVULZÍV KÉSZÍTMÉNYEK
Karbamazepin/Efavirenz Karbamazepin: Adagolási ajánlást nem lehet (400 mg naponta egyszer/ 600 mg AUC: ↓ 27% (↓ 20 – ↓ 33) megállapítani. Mérlegelni kell egy naponta egyszer) Cmax: ↓ 20% (↓ 15 – ↓ 24) alternatív antikonvulzív kezelés Cmin: ↓ 35% (↓ 24 – ↓ 44) alkalmazását. A karbamazepin plazmaszintet időszakosan Efavirenz: monitorozni kell. AUC: ↓ 36% (↓ 32 – ↓ 40) Cmax: ↓ 21% (↓ 15 – ↓ 26) Cmin: ↓ 47% (↓ 41 – ↓ 53) (a karbamazepin koncentrációinak csökkenése: CYP3A4-indukció; az efavirenz koncentrációinak csökkenése: CYP3A4- és CYP2B6indukció) Az aktív karbamazepin-epoxid metabolit egyensúlyi állapotban mért AUC-, Cmax- és Cmin-értéke nem változott. Az efavirenz vagy a karbamazepin nagyobb dózisainak együttes alkalmazását nem vizsgálták.
| Fenitoin, fenobarbitál, és egyéb | Az interakciót nem vizsgálták. | Az efavirenz olyan antikonvulzív |
| olyan antikonvulzív | Efavirenzzel együtt adva a fenitoin, | készítménnyel történő |
| készítmények, melyek a CYP450 | fenobarbitál és más olyan | együttadásakor, mely a CYP450 |
| izoenzimek szubsztrátjai | antikonvulzív készítmények esetében, | izoenzim szubsztrátja, az |
| melyek a CYP450 izoenzimek | antikonvulzív készítmény |
| szubsztrátjai, fennáll a | szintjeinek rendszeres |
| plazmakoncentráció csökkenésének | monitorozása szükséges. |
vagy növekedésének lehetősége.
| Valproinsav/Efavirenz | Nincs klinikailag jelentős hatással az | Dózismódosításra az efavirenz |
| (250 mg naponta kétszer/ 600 mg | efavirenz farmakokinetikájára. A | esetében nincs szükség. A |
| naponta egyszer) | korlátozott mennyiségű adatból arra | betegeket görcsrohamokra |
következtethetünk, hogy nincs monitorozni kell. klinikailag jelentős hatással a valproinsav farmakokinetikájára. Vigabatrin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Dózismódosításra egyik Gabapentin/Efavirenz Klinikailag jelentős kölcsönhatások gyógyszer esetében sincs szükség. nem várhatók, mivel a vigabatrin és a gabapentin kizárólagosan a vizelettel, változatlan formában választódnak ki, és nem valószínű, hogy ugyanazokért a metabolikus enzimekért és eliminációs reakcióutakért versengenének, mint az efavirenz.
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Szelektív szerotonin-visszavétel gátlók (SSRI-k)
| Szertralin/Efavirenz | Szertralin: | A szertralin dózisát a klinikai |
| (50 mg naponta egyszer/ 600 mg | AUC: ↓ 39% (↓ 27 – ↓ 50) | hatás függvényében kell emelni. |
| naponta egyszer) | Cmax: ↓ 29% (↓ 15 – ↓ 40) | Az efavirenz dózismódosítása |
Cmin: ↓ 46% (↓ 31 – ↓ 58) nem szükséges. Efavirenz:
a
AUC: ↔ Cmax: ↑ 11% (↑ 6 – ↑ 16) Cmin: ↔ (CYP3A4-indukció) Paroxetin/Efavirenz Nincs klinikailag jelentős Dózismódosításra egyik (20 mg naponta egyszer/ 600 mg farmakokinetikai interakció. gyógyszer esetében sincs szükség. naponta egyszer) Fluoxetin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. Mivel Dózismódosításra egyik a fluoxetin a paroxetinéhez hasonló gyógyszer esetében sincs szükség. metabolikus profillal – vagyis erős CYP2D6-gátló hatással – rendelkezik, a fluoxetin esetében sem várható interakció.
Norepinefrin és dopamin reuptake inhibitor
Bupropion/Efavirenz Bupropion: Bupropion adag növelését a [150 mg egyszeri adag (elhúzódó AUC: ↓ 55% (↓ 48 – ↓ 62) klinikai válasz alapján kell hatóanyagleadás)/600 mg naponta Cmax: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 47) végezni, a bupropion ajánlott egyszer] Hidroxibupropion: maximális adagját azonban nem
| AUC: ↔ | szabad túllépni. Az efavirenz |
| Cmax: ↑ 50% (↑ 20 – ↑ 80) | adagját nem szükséges |
| (CYP2B6 indukció) | módosítani. |
ANTIHISZTAMINOK
Cetirizin/Efavirenz Cetirizin: Dózismódosításra egyik (10 mg egyszeri adag/ 600 mg AUC: ↔ gyógyszer esetében sincs szükség. naponta egyszer) Cmax: ↓ 24% (↓ 18 – ↓ 30) Ezek a változások nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. Efavirenz: Nincs klinikailag jelentős farmakokinetikai interakció.
KARDIOVASZKULÁRIS KÉSZÍTMÉNYEK
Kalciumcsatorna-blokkolók
Diltiazem/Efavirenz Diltiazem: A diltiazem dózisának (240 mg naponta egyszer/ 600 mg AUC: ↓ 69% (↓ 55 – ↓ 79) módosítását a klinikai válaszhoz naponta egyszer) Cmax: ↓ 60% (↓ 50 – ↓ 68) kell igazítani (lásd a diltiazem Cmin: ↓ 63% (↓ 44 – ↓ 75) alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs Dezacetil-diltiazem: szükség. AUC: ↓ 75% (↓ 59 – ↓ 84) Cmax: ↓ 64% (↓ 57 – ↓ 69) Cmin: ↓ 62% (↓ 44 – ↓ 75) N-monodezmetil-diltiazem: AUC: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) Cmax: ↓ 28% (↓ 7 – ↓ 44) Cmin: ↓ 37% (↓ 17 – ↓ 52) Efavirenz: AUC: ↑ 11% (↑ 5 – ↑ 18) Cmax: ↑ 16% (↑ 6 – ↑ 26) Cmin: ↑ 13% (↑ 1 – ↑ 26) (CYP3A4-indukció)
a
Az efavirenz farmakokinetikai jellemzőinek enyhe emelkedése nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Verapamil, felodipin, nifedipin és Az interakciót nem vizsgálták. A kalciumcsatorna-blokkoló nikardipin Amikor az efavirenzt olyan dózisának módosítását a klinikai
| kalciumcsatorna-blokkolóval | válaszhoz kell igazítani (lásd a |
| alkalmazzák együtt, mely a CYP3A4 | kalciumcsatorna-blokkoló |
| enzim szubsztrátja, fennáll annak a | alkalmazási előírását). |
lehetősége, hogy a kalciumcsatornablokkoló plazmakoncentrációja lecsökken.
LIPIDSZINT-CSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK
HMG Co-A reduktáz inhibitorok
| Atorvasztatin/Efavirenz | Atorvasztatin: | A koleszterinszinteket |
| (10 mg naponta egyszer/ 600 mg | AUC: ↓ 43% (↓ 34 – ↓ 50) | rendszeresen ellenőrizni kell. Az |
| naponta egyszer) | Cmax: ↓ 12% (↓ 1 – ↓ 26) | atorvasztatin dózismódosítására |
szükség lehet (lásd az
| 2-hidroxi-atorvasztatin: | atorvasztatin alkalmazási |
| AUC: ↓ 35% (↓ 13 – ↓ 40) | előírását). Az efavirenz |
| Cmax: ↓ 13% (↓ 0 – ↓ 23) | dózismódosítására nincs szükség. |
4-hidroxi-atorvasztatin: AUC: ↓ 4% (↓ 0 – ↓ 31) Cmax: ↓ 47% (↓ 9 – ↓ 51) Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor: AUC: ↓ 34% (↓ 21 – ↓ 41) Cmax: ↓ 20% (↓ 2 – ↓ 26)
| Pravasztatin/Efavirenz | Pravasztatin: | A koleszterinszinteket |
| (40 mg naponta egyszer/ 600 mg | AUC: ↓ 40% (↓ 26 – ↓ 57) | rendszeresen ellenőrizni kell. A |
| naponta egyszer) | Cmax: ↓ 18% (↓ 59 – ↑ 12) | pravasztatin dózismódosítására |
szükség lehet (lásd a pravasztatin alkalmazási előírását). Az efavirenz dózismódosítására nincs szükség.
| Szimvasztatin/Efavirenz | Szimvasztatin: | A koleszterinszinteket |
| (40 mg naponta egyszer/ 600 mg | AUC: ↓ 69% (↓ 62 – ↓ 73) | rendszeresen ellenőrizni kell. A |
| naponta egyszer) | Cmax: ↓ 76% (↓ 63 – ↓ 79) | szimvasztatin dózismódosítására |
szükség lehet (lásd a
| Szimvasztatinsav: | szimvasztatin alkalmazási |
| AUC: ↓ 58% (↓ 39 – ↓ 68) | előírását). Az efavirenz |
| Cmax: ↓ 51% (↓ 32 – ↓ 58) | dózismódosítására nincs szükség. |
Összes aktív HMG Co-A reduktáz inhibitor: AUC: ↓ 60% (↓ 52 – ↓ 68) Cmax: ↓ 62% (↓ 55 – ↓ 78) (CYP3A4-indukció) Az efavirenz atorvasztatinnal, pravasztatinnal vagy szimvasztatinnal történő együttadása nem befolyásolta az efavirenz AUC- vagy Cmaxértékeit.
a
Rozuvasztatin/Efavirenz Az interakciót nem vizsgálták. A Dózismódosításra egyik rozuvasztatin nagy mennyiségben gyógyszer esetében sincs szükség. változatlanul ürül a széklettel, így az efavirenzzel interakció nem várható.
HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
| Oralis: | Etinilösztradiol:AUC: ↔ | A hormonális fogamzásgátlók |
| Etinilösztradiol+Norgesztimát/Ef | Cmax: ↔ | mellett a mechanikus |
| avirenz | Cmin: ↓ 8% (↑ 14 - ↓ 25) | fogamzásgátlás valamely |
(0,035 mg+0,25 mg naponta megbízható módját is alkalmazni egyszer/600 mg naponta egyszer) Norelgesztromin (aktív metabolit): kell (lásd 4.6 pont). AUC: ↓ 64% (↓ 62 - ↓ 67) Cmax: ↓ 46% (↓ 39 - ↓ 52) Cmin: ↓ 82% (↓ 79 - ↓ 85) Levonorgesztrel (aktív metabolit): AUC: ↓ 83% (↓ 79 - ↓ 87) Cmax: ↓ 80% (↓ 77 - ↓ 83) Cmin: ↓ 86% (↓ 80 - ↓ 90) (metabolizmus-indukció) Efavirenz: nincs klinikailag jelentős reakció. Ezen hatások klinikai jelentősége nem ismert.
| Injekció: | Egy három hónapos gyógyszer- | Mivel kevés adat áll |
| Depo-medroxiprogeszteron acetát | interakciós vizsgálat során az | rendelkezésre, ezért a hormonális |
| (DMPA)/Efavirenz (150 mg im. | efavirenzt antiretrovirális terápia | fogamzásgátlás mellett |
| egyszeri adag DMPA) | részeként kapó egyének, és az | valamilyen megbízható |
| antiretrovirális terápiában nem | mechanikus fogamzásgátló |
| részesülők között az MPA | módszert is alkalmazni kell (lásd |
| farmakokinetikai paramétereiben nem | 4.6 pont). |
találtak lényeges eltérést. Ugyanerre az eredményre jutottak más kutatók is, habár a második vizsgálatban az MPA plazma szintek változékonyabbak voltak. A progeszteron plazma szintjei az efavirenzt és DMPA-t kapó egyéneknél mindkét vizsgálatban alacsonyak maradtak, ami megegyezik az ovuláció elnyomásának következményeivel. Implantátum: Az etonogesztrel expozíció A hormonális fogamzásgátlás Etonogesztrel/Efavirenz csökkenésére (a CYP3A4 indukció mellett valamilyen megbízható
| következtében) számítani lehet. A | mechanikus fogamzásgátló |
| forgalomba hozatalt követően az | módszert is alkalmazni kell (lásd |
| efavirenzt kapó egyéneknél néhány | 4.6 pont). |
esetben beszámoltak az etonogesztrel fogamzásgátló hatásának sikertelenségéről.
IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
| A CYP3A4 által metabolizált | Az interakciót nem vizsgálták. Az | Szükségessé válhat az |
| immunszuppresszánsok (pl.: | immunszuppresszáns csökkent | immunszuppresszáns |
| ciklosporin, takrolimusz, | expozíciója várható (CYP3A4- | dózismódosítása. Az efavirenz |
| szirolimusz)/Efavirenz | indukció). Ezek az | kezelés megkezdésekor vagy |
immunszuppresszánsok abbahagyásakor az
a
előreláthatólag nem befolyásolják az immunszuppresszáns efavirenz expozícióját. koncentrációinak szigorú monitorozása javasolt legalább 2 hétig (az állandó koncentráció eléréséig).
NEM OPIOID FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
Metamizol/Efavirenz Az efavirenz és metamizol (amely a Ezért a metamizol és az efavirenz
| metabolizáló enzimek, többek között | egyidejű alkalmazása során |
| a CYP2B6 és a CYP3A4 induktora) | óvatosság javasolt; a klinikai |
| együttes alkalmazása az efavirenz | választ és/vagy a gyógyszer |
| plazmakoncentrációjának | szintjét szükség szerint ellenőrizni |
| csökkenését okozhatja, ami a klinikai | kell. |
hatékonyság potenciális csökkenéséhez vezethet.
ÓPIÁTOK
| Metadon/Efavirenz | Metadon: | Az efavirenzzel történő együttes |
| (stabil fenntartó dózis, 35-100 mg | AUC: ↓ 52% (↓ 33 – ↓ 66) | alkalmazás a QTc-intervallum |
| naponta egyszer/600 mg naponta | Cmax: ↓ 45% (↓ 25 – ↓ 59) | megnyúlásának kockázata miatt |
| egyszer) | (CYP3A4-indukció) | kerülendő (lásd 4.3 pont). |
Egy HIV-fertőzött, intravénás drogokat fogyasztó betegeken végzett vizsgálat során az efavirenz metadonnal történő együttes adása a metadon plazmaszintjének csökkenését, és ópiát-elvonási tünetek megjelenését idézte elő. Az elvonási tünetek enyhítése érdekében a metadon dózisát átlagosan 22%-kal növelték. Buprenorfin/naloxon/ Efavirenz Buprenorfin: A buprenorfin expozíció AUC: ↓ 50% csökkenésének ellenére a betegeknek nem voltak elvonási Norbuprenorfin: tüneteik. Nem biztos, hogy AUC: ↓ 71% dózismódosításra van szükség a buprenorfin, vagy az efavirenz Efavirenz: esetében a gyógyszerek Nincs klinikailag szignifikáns együttadásakor. farmakokinetikai interakció. a egyéb jelzés hiányában 90%-os konfidencia-intervallum. b 95%-os konfidencia-intervallum. Egyéb interakciók: Az efavirenz nem kötődik a kannabinoid receptorokhoz. Az efavirenzt kapott nem fertőzött és HIV-fertőzött egyéneknél néhány szűrővizsgálat kapcsán fals pozitív vizelet kannabinoid teszt eredményeket jelentettek. Ilyen esetekben egy specifikusabb módszerrel, pl.: gázkromatográfiával/tömegspektrométerrel történő, bizonyító erejű vizsgálat elvégzése javasolt.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők Lásd lent és 5.3 pont. Az efavirenz alkalmazása nem javallt terhesség alatt kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi az ilyen kezelést. A fogamzóképes nőkön terhességi tesztet kell elvégezni az efavirenz-kezelés megkezdése előtt.
Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Minden esetben mechanikus (barrier-elvű) fogamzásgátlást is kell alkalmazni az egyéb fogamzásgáló módszerek (pl. a szájon át szedett vagy más hormonális fogamzásgátlók, lásd 4.5 pont) mellett. Az efavirenz hosszú felezési ideje miatt az efavirenz szedésének abbahagyását követő 12 hét során megfelelő fogamzásgátlás alkalmazása javasolt. Terhesség Hét retrospektív jelentés érkezett a velőcsőzáródási rendellenességeknek megfeleltethető eltérésekről, ide értve a meningomyelokelét, melyeknél az expozíció minden esetben olyan anyáknál következett be, akik az első trimeszterben kaptak efavirenzt tartalmazó kezelést (kivéve minden efavirenz-tartalmú fix kombinációs tablettát). A fix dózisú, efavirenzt, emtricitabint és tenofovir-dizoproxil-fumarátot tartalmazó kombinációs tabletták alkalmazása mellett két további (1 prospektív és 1 retrospektív) esetet jelentettek, köztük olyan eseményeket is, amelyek a velőcsőzáródási rendellenességekkel konzisztensek voltak. Ezen események és az efavirenz alkalmazása között nem mutattak ki ok-okozati összefüggést, az esetleges kapcsolat közöttük ismeretlen. Mivel a velőcsőzáródási rendellenességek a magzati fejlődés első 4 hetében alakulnak ki (a velőcső záródásának ideje alatt), ez a potenciális kockázat érintheti a terhesség első trimeszterében efavirenzt kapó nőket. 2013. júliusáig a retrovírus-elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisába 904 prospektív jelentés érkezett a terhesség első trimeszterében bekövetkező efavirenz-tartalmú kezelési sémák alkalmazásáról, melyek közül 766 élveszületéssel végződött. A jelentések alapján egy gyermeknek velőcsőzáródási rendellenessége volt, az egyéb születési rendellenességek gyakorisága és típusai pedig hasonlítottak az efavirenzt nem tartalmazó kezelésnek kitett gyermekek és a HIV-negatív kontrollszemélyek körében megfigyeltekhez. Az általános népesség körében a velőcsőzáródási rendellenességek előfordulási aránya 0,5-1 eset 1000 élveszületésre vetítve. Efavirenzzel kezelt majmok magzatainál fejlődési rendellenességeket figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Szoptatás Kimutatták, hogy az efavirenz kiválasztódik a humán anyatejbe. Az efavirenz újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az efavirenz alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni. A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Az efavirenz hím és nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatását csak olyan dózisoknál vizsgálták, melyeknél az elért szisztémás gyógyszer-expozíciós szintek megegyeztek vagy alatta maradtak az efavirenz javasolt adagját szedő embereknél elért szisztémás gyógyszer-expozíciós szinteknek. Ezekben a vizsgálatokban az efavirenz (legfeljebb naponta kétszer 100 mg/kg adagig) nem károsította a hím vagy nőstény patkányok párzását vagy termékenységét és nem volt befolyással a kezelt hím patkányok spermájára vagy ivadékaira sem (legfeljebb naponta kétszer 200 mg adagig). Az efavirenzt kapó nőstény patkányok ivadékainak reprodukciós képességei sem károsodtak.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az efavirenz szédülést okozhat, ronthatja az összpontosítási képességet, és/vagy aluszékonyságot eredményezhet. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha e tüneteket észlelik, kerülniük kell a potenciálisan veszélyes tevékenységeket (például a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összegzése Az efavirenzt már több mint 9000 betegen tanulmányozták. Egy olyan, 1008 beteget tartalmazó alcsoportban, akik kontrollos klinikai vizsgálatokban naponta 600 mg efavirenzt kaptak proteázgátlókkal és/vagy NRTI-kkel kombináltan, a kezeléssel összefüggésben leggyakrabban észlelt, a betegek legalább 5%-ában jelentkező és legalább mérsékelt súlyossági fokot elérő mellékhatások a következők voltak: bőrkiütés (11,6%), szédülés (8,5%), hányinger (8,0%), fejfájás (5,7%) és fáradékonyság (5,5%). Az efavirenzzel kapcsolatban megfigyelhető legjelentősebb mellékhatások a bőrkiütés és az idegrendszeri tünetek. Az idegrendszeri tünetek rendszerint nem sokkal a terápia megkezdése után jelentkeznek, és általában 2-4 hét után megszűnnek. Az efavirenzzel kezelt betegeknél súlyos bőrreakciókat (Stevens–Johnson szindróma és erythema multiforme), pszichiátriai mellékhatásokat, beleértve a súlyos depressziót is, befejezett öngyilkosságot és pszichózisszerű viselkedést, valamint görcsrohamokat jelentettek. Az efavirenz étellel történő bevétele fokozhatja az efavirenz-expozíciót (lásd 5.2 pont) és a mellékhatások megnövekedett előfordulási gyakoriságához vezethet (lásd 4.4 pont). Az efavirenzt tartalmazó kezelési sémák hosszú távú biztonságossági profilját egy kontrollált vizsgálatban (006) értékelték, melyben a betegek az alábbi gyógyszereket kapták: efavirenz + zidovudin + lamivudin (n = 412, medián időtartam: 180 hét), efavirenz +indinavir (n = 415, medián időtartam: 102 hét), vagy indinavir + zidovudin + lamivudin (n = 401, átlagos időtartam: 76 hét). A vizsgálat során az efavirenz hosszú távú alkalmazása nem társult semmiféle biztonságossági problémával. A mellékhatások táblázatba foglalása A kombinációs kezelésben (n = 1008) ajánlott dózisban alkalmazott efavirenzzel végzett klinikai vizsgálatokban jelentett közepesen súlyos vagy még súlyosabb mellékhatások, amelyeket a résztvevő vizsgálóorvosok a terápiával legalább is lehetségesen összefüggőnek ítéltek, az alábbiakban kerülnek felsorolásra. A dőlt betűvel írt mellékhatásokat az efavirenzt tartalmazó, retrovírus elleni kezelési sémák során, a forgalomba hozatalt követően tapasztalták. A gyakoriságot az alábbi megállapodás szerint határozták meg: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100, < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000, < 1/100); ritka (≥ 1/10 000, < 1/1000); vagy nagyon ritka (< 1/10 000). Immunrendszeri betegségek és tünetek nem gyakori hypersensitivitás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek gyakori hypertriglyceridaemia* nem gyakori hypercholesterinaemia* Pszichiátriai kórképek gyakori szokatlan álmok, szorongás, depresszió, insomnia* nem gyakori érzelmi labilitás, aggresszió, tudatzavar, euphorikus állapot, hallucinációk, mánia, † paranoia, pszichózis , öngyilkossági kísérlet, öngyilkossági gondolatok, katatónia* ‡ ‡ ‡, ritka téveszme , neurosis , befejezett öngyilkosság * Idegrendszeri betegségek és tünetek † gyakori cerebelláris eredetű koordinációs- és egyensúlyzavarok , figyelemzavar (3,6%), szédülés (8,5%), fejfájás (5,7%), aluszékonyság (2,0%)* nem gyakori nyugtalanság, amnézia, ataxia, koordinációs zavarok, convulsiók, gondolkodási † zavarok*, tremor Szembetegségek és szemészeti tünetek nem gyakori homályos látás A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei † nem gyakori tinnitus , vertigo Érbetegségek és tünetek † nem gyakori kipirulás
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyakori hasi fájdalom, hasmenés, hányinger, hányás nem gyakori pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek gyakori glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT vagy ASAT) emelkedett*, glutamátpiruvát transzamináz (GPT vagy ALAT) emelkedett*, gamma-glutamiltranszferáz (GGT) emelkedett* nem gyakori acut hepatitis ‡, ritka májelégtelenség * A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei nagyon kiütés (11,6%)* gyakori gyakori pruritus nem gyakori erythema multiforme, Stevens–Johnson szindróma* † ritka fotoallergiás dermatitis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek nem gyakori gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori fáradtság † ‡ *, , Részletesebben lásd. A kiemelt mellékhatások leírása című részt. A kiemelt mellékhatások leírása A forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelésből származó információk † Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták; a mellékhatások gyakoriságát ugyanakkor a 16 klinikai vizsgálat (n=3969) adatai alapján határozták meg. ‡ Ezeket a mellékhatásokat a forgalomba hozatalt követő mellékhatás-figyelés során tapasztalták, de a 16 klinikai vizsgálat során nem jelentették gyógyszerrel összefüggő mellékhatásként az efavirenzzel kezelt betegeknél. A „ritka” gyakorisági kategóriát az Alkalmazási előírásra vonatkozó Útmutató alapján (2. változat, 2009. szeptember) határozták meg a 0 eseményhez tartozó 95%-os konfidencia-intervallum becsült felső korlátja alapján, az ezekben a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt egyének számát (n=3969) tekintve. Bőrkiütés Klinikai vizsgálatok során a 600 mg efavirenzzel kezelt beteg 26%-ánál jelentkezett bőrkiütés, míg a kontrollcsoportban kezelt betegeknél ez az arány 17% volt. A bőrkiütést az efavirenzzel kezelt betegek 18%-ánál tekintették a kezeléssel összefüggőnek. Az efavirenzzel kezelt betegek kevesebb, mint 1%ánál jelentkezett súlyos bőrkiütés, és 1,7%-ának kellett bőrkiütés miatt abbahagynia a terápiát. Az erythema multiforme vagy a Stevens–Johnson szindróma előfordulási gyakorisága körülbelül 0,1%-os volt. A kiütés rendszerint enyhe-, közepesen súlyos maculopapulosus bőrkiütés, amely az efavirenz-kezelés megkezdését követő első két héten belül jelentkezik. A legtöbb betegnél a kiütés az efavirenz-terápia folytatása esetén egy hónapon belül megszűnik. Az efavirenz adása újrakezdhető azoknál a betegeknél, akik a terápiát kiütés jelentkezése miatt megszakították. Az efavirenz alkalmazásának újrakezdésekor megfelelő antihisztaminok és/vagy kortikoszteroidok adása javasolt. Az efavirenzzel szerzett tapasztalat korlátozott az olyan betegeknél, akik megszakították az NNRTI osztályba tartozó, más retrovírus-elleni készítmények szedését. A nevirapinről efavirenz terápiára történő átállást követően a kiújuló bőrkiütések jelentett aránya – melyet főként a szakirodalomban publikált retrospektív kohorsz adatok támasztanak alá – 13-18% volt, mely hasonlít a klinikai vizsgálatokban efavirenzzel kezelt betegeknél megfigyelt arányhoz. (Lásd 4.4 pont).
Pszichiátriai tünetek Efavirenzzel kezelt betegek esetében súlyos pszichiátriai jellegű mellékhatásokról számoltak be. A kontrollos vizsgálatokban a specifikus súlyos pszichiátriai események előfordulási gyakoriságai a következők voltak: Efavirenz kezelési séma Kontroll kezelési séma (n=1008) (n=635)
| - | súlyos depresszió | 1,6% | 0,6% |
| - | öngyilkossági gondolatok | 0,6% | 0,3% |
| - | nem halálos kimenetelű | 0,4% | 0% |
öngyilkossági kísérletek
| - | agresszív viselkedés | 0,4% | 0,3% |
| - | paranoid reakciók | 0,4% | 0,3% |
| - | mániás reakciók | 0,1% | 0% |
Fokozott ezeknek a súlyos pszichiátriai mellékhatásoknak a kockázata azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében pszichiátriai kórképek szerepelnek, ezeknél a betegeknél az előfordulási gyakoriság 0,3%-tól (mániás reakciók) 2,0%-ig (súlyos depresszió és öngyilkossági gondolatok) terjed. A forgalomba hozatalt követően befejezett öngyilkosságot, téveszméket, pszichózisszerű viselkedést és katatóniát is jelentettek. Idegrendszeri tünetek Kontrollos klinikai vizsgálatokban gyakran, de nem kizárólagosan az alábbi mellékhatásokat észlelték: szédülés, álmatlanság, aluszékonyság, koncentrációs zavar, szokatlan álmok. A betegek 19%-a észlelt mérsékelt-súlyos fokú idegrendszeri tüneteket (ebből súlyos tünet: 2%), míg a kontroll készítményeket kapó betegeknél ez az arány 9% volt (ebből súlyos tünet: 1%). Klinikai vizsgálatokban az efavirenzzel kezelt betegek 2%-a hagyta abba a terápiát ilyen tünetek jelentkezése miatt. Az idegrendszeri tünetek rendszerint a terápia első 1-2 napjában kezdődnek, és az első 2-4 hét után általában megszűnnek. Egy fertőzésmentes önkéntesek bevonásával végzett vizsgálat során egy jellegzetes idegrendszeri tünet átlagosan a dózis után 1 órával jelentkezett, és a fennállás medián időtartama 3 óra volt. Az idegrendszeri tünetek gyakrabban léphetnek fel, ha az efavirenzt étkezéssel együtt veszik be, ami feltételezhetően az efavirenz megnövekedett plazmaszintjének tulajdonítható (lásd 5.2 pont). Úgy tűnik, hogy a gyógyszer lefekvés előtt történő bevétele javítja ezeknek a tüneteknek a tolerálhatóságát, és az javasolható a terápia első heteiben, valamint az olyan betegeknél, akik továbbra is tapasztalnak ilyen tüneteket (lásd 4.2 pont). A dózis csökkentése vagy a napi adag több részletre osztása nem járt kimutatható előnnyel. A hosszútávú adatok elemzése azt mutatta, hogy a 24-hetes kezelést követően az újonnan fellépő idegrendszeri tünetek incidenciája az efavirenzzel kezelt betegeknél általában hasonló volt a kontroll karon megfigyelthez. Májelégtelenség A forgalomba hozatalt követően kapott, májelégtelenségre vonatkozó jelentések közül néhány hirtelen fellépő, fulmináns lefolyású megbetegedésről számolt be, mely egyes esetekben transzplantációhoz vagy halálhoz vezetett, és olyan esetek is idetartoznak, ahol a betegeknél előzőleg sem májbetegség, sem egyéb azonosítható kockázati tényező nem állt fenn. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretroviális terápia (CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).
Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú kombinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Laboratóriumi vizsgálatokkal kimutatható rendellenességek Májenzimek: A glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT vagy ASAT) és az glutamát-piruvát transzamináz (GPT vagy ALT) a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt 1008 beteg 3%-ánál fordult elő (5-8% a 006 jelzésű vizsgálatban, hosszú távú kezelést követően). Hasonló emelkedés volt megfigyelhető a kontroll készítményekkel kezelt betegeknél is (5% a hosszú távú kezelést követően). A gammaglutamiltranszferáznak (GGT) a fiziológiás tartomány felső határának ötszörösét meghaladó szintre történő emelkedése a 600 mg efavirenzzel kezelt összes beteg 4%-ánál és a kontroll kezelési sémákkal kezelt betegek 1,5-2%-ánál volt megfigyelhető (hosszú távú kezelést követően az efavirenzzel kezelt betegek 7%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 3%-ánál). A GGT-aktivitásnak az efavirenzzel kezelt betegeknél észlelt izolált növekedése enzimindukciót tükrözhet. A hosszú távú vizsgálat (006) során mindkét kezelési csoportban a betegek 1%-a kilépett a vizsgálatból máj- vagy epebetegség miatt. Amiláz: a klinikai vizsgálat során az 1008 betegből álló alcsoportban a normál tartomány felső határértékének 1,5-szeresénél nagyobb, tünetmentes szérum amilázszint emelkedést figyeltek meg az efavirenzzel kezelt betegek 10%-ánál és a kontroll készítményekkel kezelt betegek 6%-ánál. A szérum amilázszint tünetmentes emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert. Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Gyermekek A gyermekek esetében előforduló mellékhatások általában a felnőttekéhez hasonlóak voltak. Gyermekek esetében gyakrabban figyeltek meg kiütéseket (efavirenzzel kezelt 182 gyermekből 59-nél (32%)), melyek több esetben öltöttek súlyos formát (a 182 gyermek közül 6-nál súlyos kiütéseket figyeltek meg (3,3%)). Gyermekekben az efavirenz-kezelés megkezdése előtt fontolóra lehet venni a megfelelő antihisztaminokkal történő megelőző kezelést. Egyéb különleges betegcsoportok Májenzimek a hepatitis B-vel vagy C-vel egyidejűleg fertőzött betegeknél A 006 jelzésű vizsgálat során kapott hosszú távú adatok alapján az efavirenzt tartalmazó kezelési sémákkal (a kezelés medián időtartama 68 hét) kezelt betegek közül 137-en, illetve a kontroll készítményekkel (medián időtartam 56 hét) kezelt betegek közül 84-en mutattak szeropozitivitást a hepatitis B- (felületi antigén pozitív) és/vagy C- (hepatitis C-ellenanyag-pozitív) szűrés során. A 006 jelzésű vizsgálatban az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenz-csoportba tartozó betegek 13%-ánál, illetve a kontroll-csoportba tartozók 7%-ánál figyeltek meg a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GOT-emelkedést, valamint külön-külön, a betegek 20%-ánál, illetve 7%-ánál figyeltek meg a normálérték felső határának ötszörösét meghaladó GOT-emelkedést. Az egyidejű fertőzésekben szenvedőknél az efavirenzzel kezelt betegek 3%-ánál és a kontroll csoportba tartozó betegek 2%-ánál hagyták abba a vizsgálatot májbetegség miatt (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Egyes betegek, akik véletlenül naponta kétszer 600 mg dózisban vették be az efavirenzt, az idegrendszeri tünetek fokozott jelentkezéséről számoltak be. Egy beteg önkéntelen izomösszehúzódásokat tapasztalt. Az efavirenz-túladagolás általános szupportív kezelést igényel, amely magában foglalja a beteg életfunkcióinak monitorozását és klinikai állapotának megfigyelését is. Az aktív szén esetleges alkalmazása elősegíti a fel nem szívódott efavirenz szervezetből való eltávolítását. Az efavirenz túladagolásának specifikus ellenszere nincs. Mivel az efavirenz erősen kötődik a fehérjékhez, nem valószínű, hogy dialízissel jelentősebb mennyiséget el lehetne távolítani a vérből.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlók. ATC kód: J05AG03 Hatásmechanizmus Az efavirenz a HIV-1 nem-nukleozid reverz transzkriptáz gátlója (NNRTI). Az efavirenz a HIV-1 reverz transzkriptáz (RT) nem-kompetitív inhibitora, és nem gátolja jelentős mértékben a HIV-2 RT-t, illetve a HIV-2 sejtes DNS-polimerázait (α, β, γ vagy δ). Szív-elektrofiziológia Az efavirenz QTc-intervallum megnyúlásra gyakorolt hatását egy nyílt, pozitív- és placebo-kontrollos, fix egyszeres szekvenciájú, 3 periódusú, 3 kezelésből álló, keresztezett elrendezésű, QT-vizsgálatban értékelték 58, CYP2B6 polimorfizmust mutató, egészséges önkéntes bevonásával Az efavirenz átlagos Cmax-értéke CYP2B6 *6/*6 genotípusú vizsgálati alanyoknál a 14 napon át adott 600 mg-os napi adagot követően 2,25-szorosa volt a CYP2B6 *1/*1 genotípusú alanyoknál megfigyelt átlagos Cmax-értéknek. Az efavirenz koncentráció és a QTc-intervallum megnyúlása között pozitív összefüggést figyeltek meg. A koncentráció és a QTc közötti összefüggés alapján, az átlagos QTc-intervallum megnyúlás és annak 90%-os felső határérték konfidencia intervalluma 8,7 ms és 11,3 ms a CYP2B6*6/*6 genotípusú vizsgálati alanyoknál a 14 napon át adott 600 mg-os napi adagot követően (lásd 4.5 pont). Víruselleni aktivitás A vad típusú vagy zidovudin-rezisztens laboratóriumi és klinikai izolátumok in vitro 90 - 95%-os gátlásához szükséges szabad efavirenz-koncentráció lymphoblastoid sejtvonalakon, a perifériás vér mononukleáris sejtjein (PBMC) és a makrophag/monocyta tenyészetekben 0,46 és 6,8 nM között változott. Rezisztencia Az efavirenznek az RT 48-as, 108-as, 179-es, 181-es vagy 236-os pozícióiban, illetve a proteázban aminosav-szubsztitúciókkal rendelkező vírus-variánsokkal szemben sejttenyészetben mutatott hatékonysága hasonló volt a vad típusú vírustörzsekkel szemben megfigyelt hatékonysághoz. A sejttenyészetben az efavirenzzel szembeni legnagyobb rezisztenciát eredményező egyedi szubsztitúciók a 100-as pozícióban bekövetkezett, leucinról izoleucinra történő változás (L100I, 17 - 22-szeres rezisztencia), valamint a 103-as pozícióban bekövetkezett, lizinről aszparaginra történő változás (K103N, 18 - 33-szoros rezisztencia). A fogékonyság több mint 100-szoros csökkenését
figyelték meg azon HIV-variánsok esetében, amelyek az RT-n bekövetkezett más aminosavszubsztitúciók mellett a K103N-t is mutatták. A K103N volt a leggyakrabban észlelt RT-szubsztitúció az azokból a betegekből származó vírusizolátumok esetén, akiknél az indinavirrel vagy zidovudinnal + lamivudinnal kombinált efavirenz klinikai vizsgálatai során a vírusterhelés jelentős mértékű fokozódását tapasztalták. Ez a mutáció az efavirenzzel kezelt és virológiai hatástalanságot mutató betegek 90%-ában volt megfigyelhető. A RT 98-as, 100-as, 101-es, 108-as, 138-as, 188-as, 190-es vagy 225-ös pozícióiban bekövetkezett szubsztitúciókat szintén megfigyeltek, de csekélyebb gyakorisággal, és gyakran csak a K103N-nel kombináltan. A RT aminosav-szubsztitúcióinak az efavirenz-rezisztenciával összefüggő eloszlása független volt az efavirenzzel kombináltan alkalmazott más víruselleni gyógyszerektől. Keresztrezisztencia Az efavirenz, a nevirapin és a delavirdin sejttenyészetben meghatározott keresztrezisztencia-profilja azt mutatta, hogy a K103N-szubsztitúció fogékonyság-csökkenést eredményez mindhárom NNRTIvel szemben. A három megvizsgált delavirdin-rezisztens klinikai izolátum közül kettő keresztrezisztenciát mutatott az efavirenzre, és tartalmazta a K103Nszubsztitúciót. Egy harmadik izolátum, amely a RT 236-os pozíciójában hordozott szubsztitúciót, nem mutatott keresztrezisztenciát az efavirenzzel szemben. Az efavirenz klinikai vizsgálataiba bevont és a kezelés sikertelenségét (a vírusterheltség ismételt fokozódását) mutató betegek perifériás vérének mononukleáris sejtjeiből (PMBC) nyert vírusizolátumokat megvizsgálták az NNRTI-kkel szembeni fogékonyság szempontjából. A korábban efavirenz-rezisztensként jellemzett tizenhárom izolátum a nevirapinra és a delavirdinre is rezisztensnek bizonyult. Ezen NNRT-rezisztens izolátumok közül ötről megállapították, hogy bennük K103N szubsztitúció, vagy egy valin-izoleucin szubsztitúció van jelen az RT 108-as pozíciójában (V108I). Az efavirenz-kezelés sikertelensége esetén nyert vírusizolátumok közül három izolátum sejttenyészetben érzékeny maradt az efavirenzre, és érzékeny volt a nevirapinre és a delavirdinre is. Az efavirenz és a proteázgátlók közötti keresztrezisztencia lehetősége – a célenzimek különbözősége miatt – csekély. Az efavirenz és az NRTI-k közötti keresztrezisztencia lehetősége a célon található eltérő kötőhelyek és a különböző hatásmechanizmus miatt szintén csekély. Klinikai hatásosság Az efavirenzt nem tanulmányozták előrehaladott HIV-betegségben szenvedő (nevezetesen 3 < 50 sejt/mm CD4-számmal rendelkező) betegek, illetve proteázgátló- vagy NNRTI-kezelésben részesült betegek bevonásával végzett ellenőrzött vizsgálatokban. A didanozint vagy zalcitabint tartalmazó kombinációkkal végzett ellenőrzött vizsgálatokból korlátozott mennyiségű klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. NRTI-kkel és/vagy proteázgátlókkal kombinációban adott efavirenzzel végzett, körülbelül egy éves időtartamú, két kontrollos klinikai vizsgálat (006 és ACTG 364) a vírusterheltségnek a vizsgálat mennyiségi kimutathatósági határa alá történő csökkenését, valamint a CD4-lymphocyták számának növekedését mutattak a korábban retrovírus-elleni terápiában nem részesült és az NRTI-kkel korábban már kezelt HIV-fertőzött betegeknél. A 020 jelű vizsgálat hasonló aktivitást mutatott korábban NRTIkkel már kezelt betegeknél egy 24 hetes időszak során. E vizsgálatokban az efavirenz adagja 600 mg volt naponta egyszer; az indinavir dózisa 8 óránként 1000 mg volt, ha azt az efavirenzzel kombináltan alkalmazták, és 8 óránként 800 mg volt az efavirenz nélküli alkalmazás esetén. A nelfinavir adagja 750 mg volt naponta háromszor. E vizsgálatok mindegyikében az NRTI-k 12 óránként adandó szokásos dózisait alkalmazták. A 006 jelű vizsgálat, ami egy nyílt, randomizált vizsgálat volt, az efavirenz +zidovudin +lamivudin vagy az efavirenz + indinavir kezeléseket hasonlította össze az indinavir + zidovudin + lamivudin kezelésekkel 1266 olyan betegnél, akik a vizsgálat kezdete előtt nem kaptak efavirenzt, lamivudint, NNRTI- és proteázgátlókat. A kiindulási átlagos CD4-sejtszám 341 sejt/mm3, a kiinduláskor mért átlagos HIV-RNS szint 60250 kópia/ml volt. A 006 jelű vizsgálatban legalább 48 héten át részt vevő,
614 betegből álló alcsoportra vonatkozó hatékonysági eredményeket a 1. táblázat tartalmazza. A terápiás válaszadási arányok elemzése során (a vizsgálatok be nem fejezését sikertelen kezelésnek vették (NC = F), azokat a betegeket, akik bármely okból korábban hagyták abba a vizsgálatot, vagy akiknél hiányzott egy HIV-RNS mérési eredmény, melyet a vizsgálati módszer mennyiségi kimutatási határa feletti mérési eredmény előzött meg vagy követett, olyan betegeknek tekintették, akiknek a hiányzó vizsgálati időpontokban 50 feletti vagy 400 kópia/ml feletti HIV-RNS értékeik voltak.
2. táblázat: A 006 jelzésű vizsgálatban kapott hatékonysági eredmények
a Kezelési sémák n A kezelésre reagálók aránya (NC = F ) A kiindulási CD4-sejtszámhoz d A plazma HIV-RNS tartalma viszonyított átlagos változás 3 c < 400 kópia/ml <50 kópia/ml sejt/mm (S.E.M. ) b b (95% C.I. ) (95% C.I. ) 48 hét 48 hét 48 hét EFV + 202 67% 62% 187 ZDV + 3TC (60%, 73%) (55%, 69%) (11,8) EFV + IDV 206 54% 48% 177 (47%, 61%) (41%, 55%) (11,3) IDV + 206 45% 40% 153 ZDV + 3TC (38%, 52%) (34%, 47%) (12,3) a NC = F, a vizsgálatot be nem fejezők = sikertelen kezelés b C.I., konfidencia-intervallum c S.E.M., középérték szórása. d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir. A 006 jelzésű vizsgálat (melynek folyamán 160 beteg kapott EFV +IDV-kezelést, 196 beteg EFV + ZDV + 3TC-kezelést és 127 beteg IDV + ZDV + 3TC-kezelést) 168 hetes adatai a válasz tartósságára utalnak a 400 kópia/ml alatti HIV-RNS-értekkel és az 50 kópia/ml alatti HIV-RNS-értekkel rendelkező betegek arányában kifejezve, illetve a kiindulási CD4-sejtszámhoz képest mért átlagos változás mértékében kifejezve. Az ACTG 364 és a 020 jelzésű vizsgálatokban kapott hatékonysági eredményeket a 2. táblázat tartalmazza. Az ACTG 364 jelzésű vizsgálatba 196 beteget vontak be, akik NRTI-kezelést kaptak, viszont nem kaptak proteázgátlókat vagy NNRTI-ket. A 020 jelzésű vizsgálatba 327 beteget vontak be, akik NRTI-kezelést kaptak, viszont nem kaptak proteázgátlókat vagy NNRTI-ket. Az orvosok a vizsgálat kezdetekor megváltoztathatták az NRTI kezelési sémát. A terápiás válaszok aránya azoknál volt a legmagasabb, akiknél NRTI-ket váltottak.
3. táblázat: Az ACTG 364 és a 020 jelzésű vizsgálatokban kapott hatékonysági eredmények
a A kezelésre reagálók aránya (NC = F ) A kiindulási CD4- A plazma HIV-RNS tartalma sejtszámhoz viszonyított átlagos változás 3 d A vizsgálat n % (95%-os % (95%-os sejt/mm (S.E.M. ) c c száma/ kezelési C.I. ) C.I. ) b sémák ACTG 364 < 500 kópia/ml < 50 kópia/ml jelzésű vizsgálat 48 hét EFV + NFV + 65 70 (59, 82) --- --- 107 (17,9) NRTI-k EFV + NRTI-k 65 58 (46, 70) --- --- 114 (21,0) NFV + NRTI-k 66 30 (19, 42) --- --- 94 (13,6) 020 jelzésű < 400 kópia/ml < 50 kópia/ml vizsgálat 24 hét EFV + IDV + 157 60 (52, 68) 49 (41, 58) 104 (9,1) NRTI-k
a A kezelésre reagálók aránya (NC = F ) A kiindulási CD4- A plazma HIV-RNS tartalma sejtszámhoz viszonyított átlagos változás 3 d A vizsgálat n % (95%-os % (95%-os sejt/mm (S.E.M. ) c c száma/ kezelési C.I. ) C.I. ) b sémák IDV + NRTI-k 170 51 (43, 59) 38 (30, 45) 77 (9,9) a NC = F, a vizsgálatot be nem fejezők = sikertelen kezelés. b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, nukleozid reverz transzkriptáz gátló; NFV, nelfinavir. c C.I., konfidencia-intervallum. d S.E.M., középérték szórása. ---, nem végezték el Gyermekek Az AI266922-es jelzésű, nyílt vizsgálat a didanozinnal és emtricitabinnal kombinált efavirenz farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és antivirális aktivitását vizsgálta az antiretrovirális szerrel még nem kezelt, illetve az ilyen szerekkel már kezelt gyermekgyógyászati betegek körében. Harminchét 3 hónapos-6 éves beteget kezeltek efavirenzzel (a medián életkor 0,7 év volt). A kiindulás pillanatában a plazma HIV-1 RNS tartalmának medián értéke 5,88 log10 kópia/ml, a 3 CD4+ sejtszám medián értéke 1144 sejt/mm , illetve a medián CD4+ százalékos arány 25% volt. A vizsgálati kezelés medián időtartama 132 hét volt; a betegek 27%-a szakította meg a kezelést a 48. hét 3 előtt. ITT elemzést alkalmazva, a 48. héten a 48. héten a kiinduláshoz képest 215 sejt/mm , a CD4+ százalékarány növekedésének medián értéke pedig 6% volt. A PACTG 1021-es, nyílt vizsgálat a didanozinnal és emtricitabinnal kombinált efavirenz farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és antivirális aktivitását vizsgálta az antiretrovirális szerrel még nem kezelt gyermekgyógyászati betegek körében. Negyvenhárom 3 hónapos-21 éves beteget kezeltek efavirenzzel (a medián életkor 9,6 év volt). A kiindulás pillanatában a plazma HIV-1 RNS tartalmának medián értéke 4,8 log10 kópia/ml, a CD4+ sejtszám 3 medián értéke 367 sejt/mm , illetve a medián CD4+ százalékos arány 18% volt. A vizsgálati kezelés medián időtartama 181 hét volt; a betegek 16%-a szakította meg a kezelést a 48. hét előtt. ITT elemzést alkalmazva, a 48. héten <400 kópia/ml, illetve <50 kópia/ml HIV RNS értékeket felmutató betegek összesített aránya 77% (33/43), illetve 70% (30/43) volt. A CD4+ szám növekedésének 3 medián értéke a 48. kezelési héten a kiinduláshoz képest 238 sejt/mm , a CD4+ százalékarány növekedésének medián értéke pedig 13% volt. A PACTG 382-es, nyílt vizsgálat a nelfinavirrel és egy NRTI-vel kombinált efavirenz farmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és antivirális aktivitását vizsgálta az antiretrovirális szerrel még nem kezelt, illetve NRTI-vel már kezelt gyermekgyógyászati betegek körében. Százkét 3 hónapos-16 éves beteget kezeltek efavirenzzel (a medián életkor 5,7 év volt). A kiindulás pillanatában a plazma HIV-1 RNS tartalmának medián értéke 4,57 log10 kópia/ml, a CD4+ 3 sejtszám medián értéke 755 sejt/mm , illetve a medián CD4+ százalékos arány 30% volt. A vizsgálati kezelés medián időtartama 118 hét volt; a betegek 25%-a szakította meg a kezelést a 48. hét előtt. ITT elemzést alkalmazva, a 48. héten <400 kópia/ml, illetve <50 kópia/ml HIV RNS értékeket felmutató betegek összesített aránya 57% (58/102), illetve 43% (44/102) volt. A CD4+ szám növekedésének 3 medián értéke a 48. kezelési héten a kiinduláshoz képest 128 sejt/mm , a CD4+ százalék-arány növekedésének medián értéke pedig 5%-os volt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az efavirenz plazmaszintjei a fertőzésmentes önkénteseknek szájon át adott egyetlen, 100 mg-tól 1600 mg-ig terjedő dózis beadása után 5 órával érték el a csúcskoncentrációt (1,6– 9,1 μM). A Cmax és az AUC-értékek az 1600 mg-os adagig dózisfüggő módon nőttek. E növekedés nem volt lineáris, ami azt jelezte, hogy magasabb dózisok esetén csökken a felszívódás. A plazmabeli csúcskoncentrációk
eléréséhez szükséges idő (3 – 5 óra) a többszöri beadást követően nem változott, és a plazmakoncentrációk állandó szintje 6 – 7 nap alatt alakult ki. HIV-fertőzött betegeknél egyensúlyi (állandósult) állapotban az átlagos Cmax, az átlagos Cmin és az átlagos AUC a 200 mg-os, 400 mg-os és 600 mg-os napi dózissal lineáris volt. A naponta egyszer 600 mg efavirenzzel kezelt 35 betegnél egyensúlyi állapotban az átlagos Cmax 12,9 ± 3,7 μM (29%) [átlag ± S.D. (% C.V.)], a Cmin 5,6 ± 3,2 μM (57%), az AUC pedig 184 ± 73 μM·h (40%) volt. A táplálék hatása Nem fertőzött önkéntesekben egyszeri 600 mg-os dózisú efavirenz AUC és Cmin zsírban gazdag táplálékkal együtt történő bevételekor 28%-kal (90% CI:22-33%) ill. 79%-kal (90% CI:58-102%) nőtt az éhgyomri értékeihez képest (lásd 4.4 pont). Megoszlás Az efavirenz erősen (mintegy 99,5 - 99,75%-ban) kötődik az emberi vérplazma fehérjéihez, elsősorban az albuminhoz. A legalább egy hónapon át naponta egyszer 200 - 600 mg efavirenzt kapó HIV-1 fertőzött betegeknél (n = 9) a cerebrospinalis folyadékban mérhető koncentrációk a megfelelő plazmakoncentrációk 0,26 - 1,19%-a között változtak (átlag: 0,69%). Ez az arány mintegy háromszor nagyobb, mint az efavirenz fehérjéhez nem kötött (szabad) frakciójának plazmakoncentrációja. Biotranszformáció Embereken folytatott vizsgálatok, valamint az emberi máj-mikroszómákkal végzett in vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az efavirenzt elsősorban a citokróm P450 rendszer metabolizálja hidroxilezett metabolitokká, majd később ezek a hidroxilezett metabolitok glükuronidokká alakulnak. E metabolitok jórészt hatástalanok a HIV-1 vírussal szemben. Az in vitro vizsgálatok eredményei szerint a CYP3A4 és a CYP2B6 az efavirenz metabolizmusáért felelős legfontosabb izoenzimek, és hogy az efavirenz gátolja a 2C9, 2C19 és 3A4 P450 izoenzimeket. In vitro vizsgálatokban az efavirenz nem gátolta a CYP2E1-et, míg a CYP2D6-ot és a CYP1A2-t csak a klinikai körülmények között elérhető szinteknél jóval magasabb koncentrációkban gátolta. Az efavirenz plazma-expozíció nagyobb mértékű lehet azokban a betegeknél, akik a CYP2B6 izoenzim homozigóta G516T genetikai variánsát hordozzák. Ezen összefüggés klinikai hatásai ismeretlenek, mindazonáltal az efavirenzzel kapcsolatos mellékhatások gyakoriságának és súlyosságának lehetséges növekedése nem zárható ki. Az efavirenzről kimutatták, hogy indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP2B6-ot, és ezáltal megindítja saját metabolizmusát, mely néhány betegnél klinikailag releváns lehet. Fertőzésmentes önkéntesekben a 10 napon át naponta több dózisban adott 200 – 400 mg efavirenz az előre jelzettnél (22 – 42%-kal) kisebb mértékű felhalmozódást és rövidebb terminális felezési időt mutatott az egyszeri dózis alkalmazásával összehasonlítva (lásd alább). Az efavirenzről azt is kimutatták, hogy az UGT1A1 induktora. A raltegravir- (egy UGT1A1-szubsztrát) expozíció csökken efavirenz jelenlétében (lásd 4.5 pont, 1. táblázat). Noha az in vitro adatok azt sugallják, hogy az efavirenz gátolja a CYP2C9-et és a CYP2C19-et, efavirenzzel történt in vivo együttes alkalmazás során ezen enzimek szubsztrátjaival mind emelkedett, mind csökkent expozíciót mutató, egymásnak ellentmondó jelentések születtek. Az együttes alkalmazás végső hatása nem egyértelmű. Kiürülés Az efavirenz viszonylag hosszú terminális felezési idővel rendelkezik: ez az idő egy dózis után legalább 52 óra, több dózis után 40–55 óra. A radioaktív izotóppal jelölt efavirenz-adag mintegy 14 - 34%-a volt a vizeletből, és a dózis kevesebb mint 1%-a ürült a vizelettel változatlan efavirenz formájában.
Májkárosodás Egy egyetlen dózissal végzett vizsgálatban az efavirenz felezési ideje megkétszereződött a súlyos májműködési zavarban (Child Pugh C stádium) szenvedő egyetlen vizsgált betegnél, ami a sokkal nagyobb mértékű akkumuláció lehetőségére utal. Egy többszöri adagolással végzett vizsgálatban az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében (Child Pugh A stádium) az efavirenz farmakokinetikája a kontroll-csoporthoz viszonyítva nem mutatott jelentős eltérést. Nem állt rendelkezésre elegendő adat annak meghatározására, hogy a közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C stádium) hatással van-e az efavirenz farmakokinetikájára. Nem, rassz, idős kor Noha korlátozott számú adat arra utal, hogy nők, valamint az ázsiai és a csendes-óceáni szigetvilágban élő betegek esetében nagyobb mértékű lehet az efavirenz-expozíció, nem tűnik úgy, hogy e betegek kevésbé tolerálnák az efavirenzt. Idős betegeknél még nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Gyermekek Az efavirenz dinamikus egyensúlyi állapotbeli farmakokinetikai paramétereit a gyermekgyógyászati betegek esetében egy populációs farmakokinetikai modell segítségével becsülték meg, melyet a 4. táblázat foglal össze testsúlytartományok szerint, illetve az ezeknek megfelelő ajánlott adagoknak megfelelően.
4. táblázat: Az efavirenz (kapszula/szétnyitott kapszula) várható farmakokinetikai jellemzői a
dinamikus egyensúlyi állapotban, a HIV-fertőzött gyermekgyógyászati betegek
körében
Testtömeg Adag Átlagos AUC(0-24) Átlagos Cmax Átlagos Cmin µM·óra µg/ml µg/ml
| 3,5–5 kg | 100 mg | 220,52 | 5,81 | 2,43 |
| 5–7,5 kg | 150 mg | 262,62 | 7,07 | 2,71 |
| 7,5–10 kg | 200 mg | 284,28 | 7,75 | 2,87 |
| 10–15 kg | 200 mg | 238,14 | 6,54 | 2,32 |
| 15–20 kg | 250 mg | 233,98 | 6,47 | 2,3 |
| 20–25 kg | 300 mg | 257,56 | 7,04 | 2,55 |
25–32,5 kg 350 mg 262,37 7,12 2,68 32,5–40 kg 400 mg 259,79 6,96 2,69 >40 kg 600 mg 254,78 6,57 2,82
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos genotoxicitási vizsgálatokban az efavirenz nem mutatott mutagén vagy clastogen hatást. Az efavirenz patkányokban magzatfelszívódást váltott ki. Az emberekben megfigyelthez hasonló efavirenz-plazmakoncentrációkat eredményező dózisokkal kezelt Cynomolgus majmokban 20 magzat/újszülött közül 3-ban fejlődési rendellenességeket figyeltek meg. Egy magzatnál agyhiány, egyoldali szemhiány és a nyelv másodlagos megnagyobbodása, egy másik magzatnál kisszeműség (microphthalmia), egy harmadik magzatnál pedig szájpadhasadék (farkastorok) volt megfigyelhető. Az efavirenzzel kezelt patkányok és nyulak magzataiban nem lehetett fejlődési rendellenességeket megfigyelni. Epeút-hyperplasia volt kimutatható olyan Cynomolgus majmokban, melyek az efavirenzt 1 éven keresztül vagy tovább kapták olyan dózisban, amely mintegy kétszer akkora átlagos AUC-értékeket eredményezett, mint a javasolt dózissal kezelt emberekben megfigyelhető értékek. Az epeút-
hyperplasia az adagolás abbahagyását követően visszafejlődött. Patkányokban epeút-fibrosist is megfigyeltek. Néhány majomnál átmeneti görcsöket figyeltek meg az efavirenz egy éven keresztül vagy annál tovább olyan adagban történő adása során, mely 4 - 13-szor akkora AUC-értéket eredményezett, mint a javasolt dózisban kezelt emberekben megfigyelt érték (lásd 4.4 és 4.8 pont). Karcinogenitási vizsgálatok során nőstény egerekben a máj- és tüdődaganatok incidenciájának emelkedését észlelték, ez hím egerek esetében nem volt megfigyelhető. A tumorképződés mechanizmusa és annak potenciális humán vonatkozásai nem ismeretesek. Hím egerekben, valamint hím vagy nőstény patkányokban efavirenz adása során nem tapasztalták semmilyen tumor előfordulási gyakoriságának emelkedését. Bár a karcinogenitási potenciál emberek esetében nem ismert, a fenti adatok alapján az efavirenz klinikai haszna felülmúlja az esetlegesen fennálló karcinogenitási kockázatot.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag Mikrokristályos cellulóz Hidroxipropilcellulóz Nátrium-laurilszulfát A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium Poloxamer 407 Magnézium-sztearát Filmbevonat Hipromellóz 6cP (HPMC 2910) Laktóz-monohidrát Titán-dioxid Makrogol/PEG 3350 Triacetin 3 Sárga vas-oxid
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciális eszköz(ök) a használathoz, alkalmazáshoz
vagy az implantációhoz
30 vagy 90 filmtabletta fehér átlátszatlan PVC/PVdC-alumínium vagy alumínium-alumínium buborékcsomagolásban, dobozban.
30 x 1 filmtabletta fehér átlátszatlan PVC/PVdC-alumínium vagy alumínium-alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozban. 90 x 1 filmtabletta fehér átlátszatlan PVC/PVdC-alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozban. 90 filmtablettát tartalmazó többszörös kiszerelési egység (gyűjtőcsomagolás) (3 x 30 x 1 filmtabletta) fehér átlátszatlan PVC/PVdC-alumínium vagy alumínium-alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban. 90 filmtablettát tartalmazó többszörös kiszerelési egység (doboz) (3 x 30 x 1 filmtabletta) fehér átlátszatlan PVC/PVdC-alumínium vagy alumínium-alumínium adagonként perforált buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Teva B.V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/11/742/001-011
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2012. január 9. A forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma: 2016. szeptember 9.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
{ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.