1. A GYÓGYSZER NEVE
Effentora 100 mikrogramm bukkális tabletta Effentora 200 mikrogramm bukkális tabletta Effentora 400 mikrogramm bukkális tabletta Effentora 600 mikrogramm bukkális tabletta Effentora 800 mikrogramm bukkális tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Effentora 100 mikrogramm bukkális tabletta 100 mikrogramm fentanilt tartalmaz (citrátsó formájában) bukkális tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 10 mg nátrium tablettánként. Effentora 200 mikrogramm bukkális tabletta 200 mikrogramm fentanilt tartalmaz (citrátsó formájában) bukkális tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 20 mg nátrium tablettánként. Effentora 400 mikrogramm bukkális tabletta 400 mikrogramm fentanilt tartalmaz (citrátsó formájában) bukkális tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 20 mg nátrium tablettánként. Effentora 600 mikrogramm bukkális tabletta 600 mikrogramm fentanilt tartalmaz (citrátsó formájában) bukkális tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 20 mg nátrium tablettánként. Effentora 800 mikrogramm bukkális tabletta 800 mikrogramm fentanilt tartalmaz (citrátsó formájában) bukkális tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 20 mg nátrium tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Bukkális tabletta. Effentora 100 mikrogramm bukkális tabletta Lapos felületű, fehér, kerek, metszett élű tabletta, egyik oldalán mélynyomású „C”, másik oldalán „1” jelzéssel. Effentora 200 mikrogramm bukkális tabletta Lapos felületű, fehér, kerek, metszett élű tabletta, egyik oldalán mélynyomású „C”, másik oldalán „2” jelzéssel. Effentora 400 mikrogramm bukkális tabletta Lapos felületű, fehér, kerek, metszett élű tabletta, egyik oldalán mélynyomású „C”, másik oldalán „4” jelzéssel. Effentora 600 mikrogramm bukkális tabletta Lapos felületű, fehér, kerek, metszett élű tabletta, egyik oldalán mélynyomású „C”, másik oldalán „6” jelzéssel. Effentora 800 mikrogramm bukkális tabletta Lapos felületű, fehér, kerek, metszett élű tabletta, egyik oldalán mélynyomású „C”, másik oldalán „8” jelzéssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Effentora alkalmazása áttöréses fájdalom csillapítására javallott idült daganatos fájdalom miatt már fenntartó opioid-kezelésben részesülő felnőtteknél. Az „áttöréses fájdalom” a máskülönben uralt, tartósan fennálló fájdalom átmeneti, hirtelen felerősödése. Fenntartó opioid-kezelésben azok a betegek részesülnek, akik egy héten keresztül vagy még tovább kapnak legalább 60 mg/nap morfint szájon át, legalább 25 mikrogramm/óra fentanilt transzdermálisan, legalább 30 mg/nap oxikodont, legalább 8 mg/nap hidromorfont szájon át vagy más opioidot ekvianalgetikus dózisban.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a daganatos betegek opioid-terápiájában jártas orvosnak kell elkezdenie, és a későbbiekben irányítania. Az orvosoknak gondolniuk kell a fentanillal való visszaélés lehetőségére. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az áttöréses fájdalom kezelésére ne alkalmazzanak egyidejűleg két különböző fentanil tartalmú gyógyszert, és semmisítsenek meg minden, az áttöréses fájdalom kezelésére előzőleg felírt fentanil tartalmú készítményt, ha átváltanak az Effentora-kezelésre. Az összetévesztés és a lehetséges túladagolás elkerülése érdekében a betegek számára rendelkezésre álló különböző erősségű tabletták számának mindenkor a lehető legkisebbnek kell lennie. Adagolás Dózistitrálás Az Effentora alkalmazásakor egyedileg kell beállítani a „hatásos”, megfelelő fájdalomcsillapítást biztosító és a legkevesebb mellékhatást előidéző adagot. Klinikai vizsgálatokban az áttöréses fájdalom csillapítására adott Effentora hatásos adagját nem lehetett az opioid napi fenntartó dózisa alapján előre becsülni. A hatásos dózis eléréséig gondosan kell ellenőrizni a beteg állapotát. Dózistitrálás az előzőleg más, fentanil tartalmú készítményeket nem szedő betegek kezelésekor Az Effentorát 100 mikrogramm kezdő adagban kell alkalmazni, majd azt szükség szerint növelni, a tabletta rendelkezésre álló hatáserősségeit (100, 200, 400, 600, 800 mikrogramm) alkalmazva. Dózistitrálás a más, fentanil tartalmú készítményekről átállított betegek kezelésekor Az eltérő felszívódási jellemzők miatt tilos az átállítást 1:1 arányban végezni. Másik oralis fentanil-citrát készítményről történő átállításkor külön dózistitrálást kell végezni az Effentorával, mert az egyes készítmények biohasznosulása jelentősen eltérő. Mindazonáltal, ezeknél a betegeknél megfontolható 100 mikrogrammnál nagyobb kezdő adag alkalmazása. A dózistitrálás módszere A dózistitrálás során, ha a megfelelő analgesia nem következik be egyetlen tabletta alkalmazásának kezdetét követő 30 percen belül, akkor egy második, azonos hatáserősségű Effentora tabletta adható. Ha az áttöréses fájdalomepizód kezeléséhez egynél több tabletta szükséges, akkor a következő epizód kezelésekor megfontolandó a dózisnak a következő, nagyobb hatáserősségig történő növelése. A titrálás során több tabletta alkalmazható: legfeljebb négy 100 mikrogrammos vagy legfeljebb négy 200 mikrogrammos tabletta adható egyazon áttöréses fájdalomepizód kezelésére, a következő séma alapján végzett dózistitrálás során:
- Ha az elsőként adott 100 mikrogrammos tabletta nem hatásos, akkor javasolható a betegnek, hogy
kezelje az áttöréses fájdalom következő epizódját két 100 mikrogrammos tablettával. Ajánlatos egy-egy tablettát elhelyezni a szájüreg két oldalán. Ha ezt tekintik a hatásos dózisnak, akkor az áttöréses fájdalom elkövetkező epizódjainak kezelése egyetlen 200 mikrogrammos Effentora tablettával folytatható.
- Ha egyetlen, 200 mikrogrammos (vagy két, 100 mikrogrammos) Effentora tablettát nem
tekintenek hatásosnak, akkor javasolható a betegnek, hogy használjon két 200 mikrogrammos (vagy négy 100 mikrogrammos) tablettát a következő áttöréses fájdalomepizód kezelésére. Ajánlatos két-két tablettát elhelyezni a szájüreg két oldalán. Ha ezt tekintik a hatásos dózisnak, akkor az áttöréses fájdalom elkövetkező epizódjainak kezelése egyetlen 400 mikrogrammos Effentora tablettával folytatható.
- A 600, illetve 800 mikrogrammos dózisok beállítására a 200 mikrogrammos tablettát kell
használni. A 800 mikrogrammot meghaladó adagokat nem értékelték klinikai vizsgálatok során. Bármely adott áttöréses fájdalomepizód kezelésére legfeljebb két tabletta használható, kivétel ez alól az imént ismertetett módon, legfeljebb 4 tablettával végzett dózistitrálás. A betegeknek legalább 4 órát kell várniuk, mielőtt újabb áttöréses fájdalomepizódot kezelnének Effentorával a dózistitrálás során. Fenntartó kezelés Miután a dózistitrálás során sikerült beállítani a hatásos adagot, a betegnek a továbbiakban ezt az adagot kell szednie egyetlen, adott hatáserősségű tablettaként. A daganatos alapbetegség progressziója miatt az áttöréses fájdalomepizódok intenzitása változhat és idővel a szükséges Effentora dózis növekedhet. Ezekben az esetekben egy második, ugyanolyan erősségű Effentora tabletta alkalmazható. Ha több, egymást követő alkalommal volt szükség második Effentora tablettára, a szokásos fenntartó dózist újra be kell állítani (lásd alább). A betegeknek a fenntartó kezelés során legalább 4 órát kell várniuk, mielőtt újabb áttöréses fájdalomepizódot kezelnének Effentorával. A dózis ismételt beállítása Az Effentora fenntartó adagját növelni kell, ha a betegnek egynél több tablettára van szüksége áttöréses fájdalomepizódonként, több egymást követő áttöréses fájdalomepizódon keresztül. Az adag ismételt beállításához ugyanazokat az elveket kell alkalmazni, mint a dózistitrálás során (lásd fent). Az opioid bázisterápia dózisának újbóli beállítására lehet szükség, ha a betegeken következetesen több mint négy áttöréses fájdalomepizód jelentkezik 24 óra alatt. Megfelelő fájdalomcsillapítás hiányában hyperalgesia, tolerancia, valamint az alapbetegség progressziójának lehetőségére kell gondolni (lásd 4.4 pont). A kezelés időtartama és céljai Az Effentora-kezelés megkezdése előtt a beteggel egyeztetni kell a kezelési stratégiát, amely magában foglalja a kezelés időtartamát és céljait, valamint a kezelés leállításának tervét, a fájdalomcsillapításról szóló ajánlásoknak megfelelően. A kezelés során az orvosnak és a betegnek rendszeresen kapcsolatot kell tartania, hogy felmérjék a kezelés folytatásának szükségességét, mérlegeljék a kezelés leállítását, és szükség esetén módosítsák az adagolást. Ha a fájdalomcsillapító hatás nem kielégítő, mérlegelni kell a hyperalgesia, a tolerancia és az alapbetegség progressziójának lehetőségét (lásd 4.4 pont). Az Effentora nem alkalmazható a szükségesnél hosszabb ideig. A kezelés abbahagyása Az Effentorát azonnal el kell hagyni, ha a betegnél már nem jelentkeznek áttöréses fájdalomepizódok. A tartós háttérfájdalom kezelését az előírtaknak megfelelően kell folytatni.
Ha az összes opioid-terápia leállítása válik szükségessé, a hirtelen elvonási hatások kockázatának kezelése érdekében a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Máj- vagy vesekárosodás Az Effentorát körültekintően kell alkalmazni közepes vagy súlyos fokú máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). Xerostomiás betegek A xerostomiás betegeknek tanácsos vizet inniuk, hogy megnedvesítsék a szájüreget az Effentora alkalmazása előtt. Ha ez nem eredményez megfelelő pezsgést, akkor más terápiára való áttérés javasolható. Alkalmazás időseknél (65 éves kor felett) A klinikai vizsgálatokban a 65 évesnél idősebb betegeknél rendszerint alacsonyabb hatásos dózist titráltak, mint a fiatalabb betegeknél. Az Effentora dózisának titrálását időseknél fokozott körültekintéssel ajánlott végezni. Gyermekek és serdülők Az Effentora biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Effentora tabletta nedvességgel érintkezve pezsgési reakcióval adja le a hatóanyagát. Ennélfogva, a betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne nyissák fel a buborékcsomagolást, csak ha már készen állnak a tabletta szájüregbe helyezésére. A buborékcsomagolás felnyitása A betegeket figyelmeztetni kell, hogy NE próbálják kinyomni a tablettát a buborékcsomagoláson keresztül, mert ez megrongálhatja a bukkális tablettát. A helyes módszer a tabletta kiszabadítására a buborékcsomagolásból: Az egyik buborékcsomagolás-egységet a perforáció mentén leszakítva le kell választani a buborékcsomagolás leveléről. A buborékcsomagolás-egységet ezután a védőfóliára nyomtatott vonal mentén meg kell hajlítani. A védőfóliát le kell választani, hogy szabaddá váljon a tabletta. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy ne próbálják meg összetörni vagy kettétörni a tablettát. A buborékcsomagolásból eltávolított tabletta nem tartható el, mert épsége nem szavatolható, illetve fennáll a véletlen gyógyszer-expozíció veszélye. A tabletta bevétele A betegeknek el kell távolítaniuk a tablettát a buborékcsomagolásból, majd az Effentora tablettát egészben, azonnal a szájüregbe kell helyezniük (a pofa és a fogíny közé, egy őrlőfog mellé). Az Effentora tablettát nem szabad szopogatni, szétrágni vagy lenyelni, mert ez alacsonyabb plazmakoncentrációt eredményez, mint az előírt módon bevéve. Az Effentora tablettát a szájüregbe kell helyezni és ott kell tartani a teljes széteséséhez elegendő ideig, ami általában körülbelül 14-25 percet vesz igénybe. Alternartív megoldásként a tabletta a nyelv alá helyezhető (lásd 5.2 pont).
Harminc perc elteltével, a szájüregben esetleg maradt Effentora tabletta maradványok egy pohár vízzel lenyelhetők. Úgy tűnik, hogy szájnyálkahártyán történő alkalmazás után a tabletta teljes széteséséhez szükséges idő hossza nem befolyásolja a korai szisztémás fentanil-expozíciót. A betegeknek nem szabad semmiféle ételt-italt fogyasztaniuk, ha a tabletta a szájüregben van. A szájnyálkahártya irritációja esetén azt kell javasolni, hogy a tablettát a szájüregen belül máshová helyezzék.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Fenntartó opioid-terápiában nem részesülő betegek kezelése, mivel fokozott a légzésdepresszió
kockázata.
| • | Súlyos légzésdepresszió vagy súlyos, obstruktív tüdőbetegségek. |
| • | Az áttöréses fájdalomtól eltérő akut fájdalom kezelésére. |
| • | Nátrium-oxibátot tartalmazó gyógyszerekkel kezelt betegeknél. |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A véletlen expozíció, helytelen használat és gyógyszerabúzus kockázatai – beleértve a halálos kimenetelt is – miatt a betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy az Effentora-t biztonságos és elzárt helyen kell tartani, amely mások számára nem érhető el. Véletlen alkalmazás gyermekeknél A betegeket és gondozóikat feltétlenül tájékoztatni kell arról, hogy az Effentora olyan hatóanyagot tartalmaz olyan mennyiségben, ami végzetes lehet, különösen egy gyermek számára. Ezért a tablettákat gyermekektől elzárva kell tartaniuk. Ellenőrzés Az opioid-függő mellékhatások kockázatának lehető legnagyobb mértékű csökkentése és a hatásos dózis meghatározása érdekében elengedhetetlen, hogy a betegek állapotát az egészségügyi szakemberek gondosan ellenőrizzék a dózistitrálás folyamata során. Fenntartó opioid-kezelés Fontos, hogy a beteg tartósan fennálló fájdalmának csillapítására adott fenntartó opioid-kezelést az Effentora-kezelés elkezdése előtt stabilizálják, és az, hogy az Effentora szedése alatt a beteg továbbra is részesüljön a fenntartó opioid-kezelésben. A légzésdepresszió és a halál fokozott kockázata miatt a készítmény nem adható fenntartó opioid-kezelésben nem részesülő betegeknek. Légzésdepresszió Mint minden opioid esetében, fentanil alkalmazásakor fennáll a klinikai szempontból jelentős légzésdepresszió kockázata. A betegek nem megfelelő kiválasztása (pl. olyan betegeknél történő alkalmazás, akik nem részesülnek fenntartó opioid-kezelésben) és/vagy a nem megfelelő adagolás mind az Effentora, mind más fentanil készítmények esetében fatális kimenetellel végződött. Az Effentora csak a 4.1 pontban meghatározott állapotokban alkalmazható. Krónikus obstruktív tüdőbetegség Különösen körültekintően kell eljárni, ha az Effentora dózistitrálását nem súlyos, idült obstruktív tüdőbetegségben vagy más, légzésdepresszióra hajlamosító kórképekben szenvedő betegeken végzik, mert még az Effentora szokványos, terápiás adagjai is tovább csökkenthetik a légzőközpont működését, egészen a légzési elégtelenségig. Alvás alatti légzészavarok
Az opioidok alvás alatti légzészavarokat, köztük centrális alvási apnoét (Central Sleep Apnoea – CSA) és alvás alatti hypoxemiát okozhatnak. Az opioidhasználat a CSA kockázatát dózisfüggő módon növeli. A CSA-t mutató betegeknél meg kell fontolni az opioidok összadagjának csökkentését. Alkohol Alkohol és fentanil egyidejű alkalmazása fokozott depresszív hatást idézhet elő, ami végzetes kimenetelű lehet (lásd 4.5 pont). A benzodiazepinekkel, illetve rokon gyógyszerekkel egyidejűleg történő alkalmazás kockázatai Az opioidok – köztük az Effentora – egyidejű alkalmazása benzodiazepinekkel vagy rokon gyógyszerekkel nagy mértékű szedációt, légzésdepressziót, kómát és halált okozhat. Ezen kockázatok miatt opioidok és benzodiazepinek, illetve rokon gyógyszerek csak olyan betegek számára írhatók fel egyidejűleg, akiknél az egyéb kezelési lehetőségek nem megfelelőek. Amennyiben az Effentora benzodiazepinekkel vagy rokon gyógyszerekkel egyidejűleg történő felírása mellett döntenek, a legalacsonyabb hatásos dózist kell választani, és az egyidejű alkalmazás időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. A betegeknél szorosan ellenőrizni kell a légzésdepresszióra és szedációra utaló jeleket és tüneteket (lásd 4.5 pont). Fokozott koponyaűri nyomás, tudatzavar Az Effentora csak rendkívül körültekintően adható azoknak a betegeknek, akik különösen érzékenyen reagálhatnak a széndioxid-retenció intracraniális hatásaira – mint például azok, akiken fokozott koponyaűri nyomás vagy tudatzavar tünetei mutatkoznak. Fejsérülést elszenvedett betegek esetében az opioidok elfedhetik a klinikai kórlefolyást, ezért csak klinikailag indokolt esetben adhatók. Bradyarrhythmiák A fentanil bradycardiát okozhat. A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban bradyarrhythmia állt fenn, vagy aktuálisan bradyarrhytmia áll fenn. Májkárosodás, vesekárosodás Az Effentora tablettát körültekintően kell adni májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Bár a máj- vagy a vesekárosodásnak a gyógyszer farmakokinetikájára kifejtett hatását nem értékelték, intravénás alkalmazás után, máj- vagy vesekárosodásban bizonyítottan változik a fentanil clearance-e – a metabolikus cleareance és a plazmafehérjék változásai miatt. Effentora adása után a máj- vagy vesekárosodás egyaránt növelheti a lenyelt fentanil biohasznosulását és csökkentheti annak szisztémás clearance-ét, ami fokozott és elhúzódó opioid-hatáshoz vezethet. Ennélfogva, különösen körültekintően kell eljárni a dózistitrálás folyamata során közepesen súlyos vagy súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. Gondos mérlegelés szükséges a hypovolaemiás és a hypotoniás betegek esetében. Szerotonin-szindróma Elővigyázatosság ajánlott, amikor az Effentorát olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek befolyásolják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket. Potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindróma léphet fel szerotonerg gyógyszerek, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor – SSRI) és szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlók (Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitor – SNRI), valamint a szerotonin metabolizmusát csökkentő gyógyszerek (köztük monoamin-oxidáz [MAO] gátlók) egyidejű alkalmazása esetén. Ez az ajánlott dózisok alkalmazása esetén is előfordulhat. A szerotonin-szindrómába tartozhat a mentális állapot megváltozása (például agitatio, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (például tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), a neuromuscularis elváltozások (például hyperreflexia, koordinációs zavarok, izommerevség) és/vagy a gastrointestinalis tünetek (például hányinger, hányás, hasmenés). Ha gyanítható a szerotonin-szindróma, az Effentorával végzett kezelést abba kell hagyni.
Opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség) Tolerancia, továbbá szomatikus és pszichés függőség alakulhat ki az opioidok ismételt adagolása után. A fentanillal, a többi opioidhoz hasonló módon, történhet visszaélés, ezért minden opioiddal kezelt beteg esetén figyelni kell a visszaélés és a függőség jeleire. Az olyan betegeket, akiknél az opioidokkal való visszaélés kockázata fokozott, továbbra is megfelelő módon lehet kezelni opioidokkal; esetükben azonban további megfigyelésre lesz szükség a helytelen alkalmazás, a visszaélés vagy a függőség jeleit illetően. Az Effentora ismételt alkalmazása opioidhasználati betegséghez (Opioid Use Disorder – OUD) vezethet. Az opioid nagyobb dózisa és a kezelés hosszabb időtartama növelheti az OUD kialakulásának kockázatát. Az Effentorával való visszaélés, illetve szándékos helytelen adagolása túladagoláshoz és/vagy halálhoz vezethet. Az OUD kialakulásának kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni vagy a családi kórtörténetben (a szülőknél vagy a testvéreknél) szerhasználat okozta betegség (többek között pl. alkoholhasználat okozta betegség) fordul elő, az aktív dohányosoknál, illetve az olyan betegeknél, akiknek az egyéni kórtörténetében mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) fordultak elő. Az Effentora-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A kezelés előtt és alatt a beteget az OUD kockázatairól és jeleiről is tájékoztatni kell. Ezeknek a jeleknek az előfordulása esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz. A betegeknél figyelni kell a kábítószer-kereső magatartásra utaló jeleket (pl. jóval idő előtt kérik-e az utántöltést). Ez magában foglalja az egyidejűleg szedett opioidokat és pszichoaktív gyógyszereket (mint pl. a benzodiazepineket) is. Azoknál a betegeknél, akiknél az OUD tünetei és jelei figyelhetők meg, mérlegelni kell addiktológus bevonását. Endokrin hatások Az opioidok befolyásolhatják a hypothalamus–hypophysis–mellékvese/gonád tengelyt. Az esetleg észlelhető eltérések között előfordulhat a szérum prolaktinszint emelkedése, valamint a plazma kortizol- és tesztoszteronszint csökkenése. A panaszok és klinikai tünetek a fenti hormonális eltérésekből adódhatnak. Hyperalgesia Az egyéb opioidokhoz hasonlóan, a fentanil emelt adagjára adott válaszként észlelhető elégtelen fájdalomcsillapítás esetén opioid-indukált hyperalgesia lehetőségét kell mérlegelni. A fentanil adagjának csökkentése vagy a fentanil-kezelés abbahagyása, illetve a kezelés felülvizsgálata indokolt lehet. Anafilaxia és túlérzékenység Az oralis transmucosalis fentanil készítmények alkalmazásával kapcsolatban anafilaxiáról és túlérzékenységről számoltak be (lásd 4.8 pont). Segédanyag(ok) Nátrium Effentora 100 mikrogramm bukkális tabletta Ez a gyógyszer 10 mg nátriumot tartalmaz bukkális tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 0,5%-ának felnőtteknél. Effentora 200 mikrogramm bukkális tabletta Effentora 400 mikrogramm bukkális tabletta Effentora 600 mikrogramm bukkális tabletta Effentora 800 mikrogramm bukkális tabletta Ez a gyógyszer 20 mg nátriumot tartalmaz bukkális tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A CYP3A4 aktivitását befolyásoló gyógyszerek A fentanilt főként a humán citokróm P450 enzimrendszer 3A4 izoenzimje (CYP3A4) metabolizálja, ezért potenciális kölcsönhatások léphetnek fel, ha az Effentorát együtt adják a CYP3A4-aktivitást befolyásoló gyógyszerekkel. CYP3A4-induktorok Egyidejű alkalmazása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel csökkentheti az Effentora hatékonyságát. CYP3A4-gátlók Az Effentora és az erős CYP3A4 gátlók (pl. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, klaritromicin vagy nelfinavir), illetve a közepesen erős CYP3A4 gátlók (pl. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, foszamprenavir, grapefruitlé vagy verapamil) egyidejű alkalmazása magasabb fentanil plazmakoncentrációt eredményezhet, ami súlyos mellékhatásokat okozhat, beleértve a fatális légzésdepressziót. Az Effentorát közepesen erős vagy erős CYP3A4 inhibitorokkal együtt kapó betegek állapotát hosszú időn keresztül gondosan kell monitorozni. A dózisnövelést körültekintően kell végezni. A központi idegrendszeri depresszív hatás fokozására képes gyógyszerek A fentanil egyidejű alkalmazása más, a központi idegrendszer működését gátló gyógyszerekkel, többek között más opioidokkal, nyugtatókkal vagy altatókkal (köztük benzodiazepinekkel), általános anesztetikumokkal, fenotiazinokkal, trankvillánsokkal, izomrelaxánsokkal, szedatív hatású antihisztaminokkal, gabapentinoidok (gabapentin és pregabalin) és az alkohollal additív depresszív hatást fejthet ki, aminek légzésdepresszió, hipotenzió, mély szedáció, kóma lehet a következménye, de végzetes kimenetelű is lehet (lásd 4.4 pont). Szedatív gyógyszerek, például benzodiazepinek vagy rokon gyógyszerek Az opioidok egyidejű alkalmazása szedatív gyógyszerekkel, például benzodiazepinekkel vagy rokon gyógyszerekkel a központi idegrendszer működését gátló additív hatások miatt fokozza a szedáció, a légzésdepresszió, a kóma és a halál kockázatát. Egyidejű alkalmazás esetén a dózist és az egyidejű alkalmazás időtartamát korlátozni kell (lásd 4.4 pont). Részleges opioid-agonisták/-antagonisták A részleges opioid-agonisták/-antagonisták (pl. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ezeknek nagy az affinitása az opioid-receptorokhoz, és viszonylag alacsony az intrinsic aktivitásuk, ezért részben antagonizálják a fentanil fájdalomcsillapító hatását, és elvonási tüneteket válthatnak ki opioid-függő betegeknél. Szerotonerg gyógyszerek A fentanil szerotonerg gyógyszerrel, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlóval (SSRI) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátlóval (SNRI), illetve monoamin-oxidáz (MAO) gátlóval együtt történő alkalmazása fokozhatja egy potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin-szindróma kockázatát. Az Effentora alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akik a megelőző 14 napban MAO-gátlókat kaptak, mert az opioid fájdalomcsillapítók alkalmazása kapcsán a hatás MAO-gátlók általi nagyfokú és kiszámíthatatlan potencírozásáról számoltak be. Nátrium-oxibát A nátrium-oxibátot, illetve fentanilt tartalmazó gyógyszerek együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A nátrium-oxibátos kezelést be kell fejezni az Effentorával történő kezelés megkezdése előtt.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
A fentanil terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nincsenek megfelelő adatok. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az Effentorát a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. A fentanil terhesség alatti hosszú távú alkalmazásakor fennáll az újszülöttkori opioid-elvonási szindróma veszélye, amely akár életveszélyes is lehet, ha nem ismerik fel és nem kezelik, továbbá neonatológiában jártas szakemberek által kidolgozott protokollok szerinti ellátást igényel. Ha terhes nőnél hosszabb ideig szükséges az opioid adása, tájékoztatni kell a beteget az újszülöttkori opioid-elvonási szindróma veszélyéről, és gondoskodni kell arról, hogy a megfelelő kezelés elérhető legyen (lásd 4.8 pont). Nem ajánlott fentanilt adni a vajúdás és a szülés során (a császármetszést is beleértve), mert a fentanil átjut a méhlepényen, és légzésdepressziót okozhat a magzatban. Ha Effentora adására kerül sor, akkor antidotumot kell készenlétben tartani a gyermek számára. Szoptatás A fentanil kiválasztódik az anyatejbe, szedációt és légzésdepressziót okozhat a szoptatott csecsemőnél. Szoptató anyáknak nem szabad fentanilt alkalmazniuk, és a szoptatást nem szabad újrakezdeniük a fentanil utolsó alkalmazását követő legalább 5 napig. Termékenység A fertilitással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletekben a hím fertilitás károsodott (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal, az opioid fájdalomcsillapítók károsítják a potenciálisan balesetveszélyes tevékenységekhez (pl. járművezetés, gépkezelés) szükséges szellemi és/vagy fizikai képességeket. Tanácsolni kell a betegeknek, hogy ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket, ha álmosságot, szédülést vagy látászavart tapasztalnak az Effentora szedése során, továbbá ne vezessenek és ne kezeljenek gépeket, amíg ki nem tapasztalták, hogy miként reagálnak.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az opioidok jellegzetes mellékhatásaira kell számítani az Effentora alkalmazásakor. Gyakori, hogy ezek intenzitása csökken, sőt akár teljesen meg is szűnhetnek a gyógyszer folyamatos alkalmazása során, amint beállítják a beteg számára legmegfelelőbb dózist. Mindazonáltal, a legsúlyosabb mellékhatások a légzésdepresszió (ami esetleg apnoéhoz és légzésleálláshoz vezethet), a keringészavar, a hypotonia és a shock, és ezeket minden betegen gondosan figyelni kell. Az Effentorával végzett klinikai vizsgálatokat az áttöréses fájdalom kezelése során mutatkozó biztonságosság és hatékonyság értékelésére tervezték. Tartós fájdalmai miatt mindegyik beteg más opioidokat (pl. retard morfinkészítményt vagy transzdermális fentanilt) is kapott egyidejűleg. Emiatt lehetetlen egyértelműen különválasztani az Effentora kizárólagos hatásait. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján a következő mellékhatásokról számoltak be az Effentora és/vagy egyéb fentanil tartalmú vegyületek alkalmazása kapcsán. Az alábbi mellékhatások a MedDRA által alkalmazott terminológia szerint, szervrendszerenként és a gyakoriság szerint vannak felsorolva (a gyakorisági kategóriákat a következőképpen határozták meg: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg); az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra:
Fertőző Oralis Pharyngitis Oralis pustula betegségek candidiasis és parazitafertőzések Vérképző- Anaemia Thrombocytoszervi és Neutropenia penia nyirokrendszeri betegségek és tünetek Immun- Túlérzékenyrendszeri ség* betegségek és tünetek Endokrin Hypogonadis Mellékvesebetegségek mus elégtelenség és tünetek Androgénhián y Anyagcsere- Étvágytalanság és táplálkozási betegségek és tünetek Pszichiátriai Depresszió Eufóriás Gyógyszerfüg kórképek Szorongás hangulat gőség Zavart állapot Idegesség (addikció)* Insomnia Hallucináció Gyógyszerabú
| Vizuális | zus (lásd |
| hallucináció | 4.4 pont), |
| A mentális | Delirium |
státusz megváltozása Dezorientáció Idegrendszeri Szédülés Dysgeusia Csökkent Kognitív Tudatvesztés* betegségek Fejfájás Somnolentia tudatszint zavar Convulsio és tünetek Lethargia Figyelemzavar Motoros Tremor Egyensúly- dysfunctio Sedatio zavar Hypaesthesia Dysarthria Migraine
| Szembeteg- | Látászavar | Szokatlan |
| ségek és | Ocularis | érzés a |
| szemészeti | hyperaemia | szemben |
| tünetek | Homályos | Photopsia |
látás Csökkent látásélesség
| A fül és az | Vertigo |
| egyensúly- | Tinnitus |
| érzékelő | Diszkomfort- |
| szerv | érzés a fülben |
betegségei és tünetei
Szívbeteg- Tachycardia Bradycardia ségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek Hypotensio Kipirulás és tünetek Hypertensio Hőhullám Légzőrend- Dyspnoe Légzésdep- Légzésleállás szeri, Pharyngolaryn- resszió * mellkasi és gealis fájdalom Alvási apnoe mediastinalis szindróma betegségek és tünetek Emésztőrend Hányinger Székrekedés Ileus A szájnyálka- Dysphagia szeri Hányás Stomatitis A szájüreg ki- hártya betegségek Szájszárazság fekélyesedése felhólyagoés tünetek Hasmenés Oralis sodása Hasi fájdalom hypaesthesia Száraz ajak
| Gastro- | Oralis |
| oesophagealis | diszkomfort |
| reflux betegség | A szájnyálka- |
| Ventricularis | hártya |
| diszkomfort | elszíneződése |
| Dyspepsia | Oralis lágy- |
| Fogfájás | részbetegség |
Glossodynia A nyelv felhólyagosodása Ínyfájdalom A nyelv kifekélyesedése Nyelvbetegség Oesophagitis Kicserepesedett ajkak Fogbetegség Máj- és Epeúttágulat epebetegségek, illetve tünetek A bőr és a Pruritus Hideg veríték Onychorrhexis bőr alatti Hyperhidrosis Az arc szövet Bőrkiütés feldagadása betegségei és Generalizált tünetei viszketés Alopecia A csont- és Myalgia Izomrángás izomrend- Hátfájás Izomgyengeszer, ség valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Vese- és Vizeletretenhúgyúti ció betegségek és tünetek
| Általános | Az alkalmazás | Perifériás | Rossz közérzet | Láz |
| tünetek, az | helyén | oedema | Tunyaság | Újszülöttkori |
| alkalmazás | jelentkező | Fáradtság | Mellkasi | elvonási |
| helyén | reakciók, | Gyengeség | diszkomfort | szindróma |
| fellépő | köztük a | Gyógyszer- | Abnormális | (lásd |
| reakciók | vérzés, | megvonási | érzet | 4.6 pont) |
fájdalom, szindróma* Idegesség, Gyógyszerfekély, Hidegrázás nyugtalanság tolerancia
| irritáció, | érzés |
| paraesthesia, | Szomjúság |
| anaesthesia, | Hidegség érzés |
| erythema, | Forróság érzés |
oedema, duzzanat és vesiculák Laboratóriu Csökkent Csökkent mi és egyéb testsúly vérlemezkevizsgálatok szám eredményei Szívfrekvencia -növekedés. Haematokritcsökkenés Haemoglobincsökkenés Sérülés, Elesés mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
- Lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása pontot.
Kiválasztott mellékhatások leírása Tolerancia Ismétlődő alkalmazás esetén tolerancia alakulhat ki. Gyógyszerfüggőség Az Effentora ismétlődő alkalmazása még terápiás dózisban is gyógyszerfüggőséghez vezethet. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont). Transmucosalis fentanil készítmények alkalmazása kapcsán opioidmegvonási tüneteket, például hányingert, hányást, hasmenést, szorongást, hidegrázást, tremort és verejtékezést észleltek. Túladagoláskor eszméletvesztést és légzésleállást észleltek (lásd 4.9 pont). A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján túlérzékenységi reakciókról számoltak be, ideértve a bőrkiütést, bőrpírt, ajak- és arcduzzanatot és a csalánkiütést (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Tünetek A fentanil túladagolás tünetei várhatóan hasonló természetűek, mint az intravénásan adott fentanilé és más opioidoké, és ez a farmakológiai hatásainak fokozódása, amelyek közül a legsúlyosabb, jelentős hatás a tudatállapot-változás, az eszméletvesztés, a kóma, a hypotensio, a légzésdepresszió, a respiratoricus distress és a légzési elégtelenség, amely halállal végződött. Cheyne–Stokes-légzés eseteit figyelték meg a fentanil-túladagolás esetében, különösen azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében szívelégtelenség szerepel. A fentanil túladagolása esetén toxicus leukoencephalopathiáról is beszámoltak. Kezelés Az opioid túladagolás akut kezelésének teendői: az Effentora bukkális tabletta eltávolítása (ha még mindig a szájüregben van); átjárható légút biztosítása; a beteg fizikai és verbális serkentése; a tudatállapot szintjének, a légzés és a vérkeringés állapotának felmérése; szükség esetén asszisztált lélegeztetés (légzéstámogatás). Túladagolás (véletlen lenyelés) opioiddal még nem kezelt személynél Ha opioiddal még nem kezelt személyen következik be túladagolás (véletlen lenyelés), vénabiztosítás után naloxont vagy más opioid-antagonistát kell adni, ha ez klinikai szempontból indokolt. A túladagolást követő légzésdepresszió időtartama hosszabb lehet az opioid antagonista hatástartamánál (a naloxon felezési ideje pl. 30-81 perc), ezért ismételt adására lehet szükség. Erről az egyes opioid-antagonisták alkalmazási előírásában kell tájékozódni. Túladagolás fenntartó opioid-kezelésben részesülő betegeknél Fenntartó opioid-kezelésben részesülő betegeken bekövetkezett túladagolás kezeléséhez vénát kell biztosítani. Egyes esetekben helyénvaló lehet naloxon vagy más opioid-antagonista megfontolt alkalmazása, azonban ez heveny elvonási tünetegyüttes kiváltásának kockázatával jár. Noha légzést akadályozó izommerevséget Effentora adása után nem észleltek, ez mind fentanillal, mind más opioidokkal lehetséges. Ha előfordul, asszisztált lélegeztetéssel, opioid-antagonista, illetve végső alternatívaként neuromuszkuláris blokkoló adásával kezelendő.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: fájdalomcsillapítók; opioidok; ATC kód: N02AB03. Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A fentanil egy opioid fájdalomcsillapító, mely elsősorban az opioid µ-receptorral lép kölcsönhatásba. Elsődleges terápiás hatása az analgézia és a szedálás. Másodlagos farmakológiai hatásai: légzésdepresszió, bradycardia, hypothermia, székrekedés, miosis, fizikai függőség és euphoria. A fentanil fájdalomcsillapító hatása függ a plazmaszintjétől. Általában véve, a hatásos, illetve a toxikus koncentráció az opioid-tolerancia fokozódásával arányosan nő. A tolerancia kialakulásának
üteme egyénenként jelentősen különbözik. Ennek megfelelően, a kívánt hatás eléréséhez az Effentora adagját egyedileg kell beállítani (lásd 4.2 pont). Az összes opioid µ-receptor agonista, köztük a fentanil is, dózisfüggő légzésdepressziót idéz elő. A légzésdepresszió kockázata kisebb hosszan tartó opioid-kezelésben részesülő betegeknél, mert ezeknél a betegeknél tolerancia alakul ki a légzésdeprimáló hatásokkal szemben. Az opioidok befolyásolhatják a hypothalamus–hypophysis–mellékvese/gonád tengelyt. Az esetleg észlelhető eltérések között előfordulhat a szérum prolaktinszint emelkedése, valamint a plazma kortizol- és tesztoszteronszint csökkenése. A panaszok és klinikai tünetek a fenti hormonális eltérésekből adódhatnak (lásd még 4.8 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Effentora biztonságosságát és hatásosságát olyan betegeken értékelték, akik a gyógyszert az áttöréses fájdalomepizód fellépésekor vették be. Az Effentora preventív alkalmazását – várható fájdalomepizódok enyhítésére – nem tanulmányozták a klinikai vizsgálatok során. Két kettős vak, randomizált, placebokontrollos, keresztezett elrendezésű vizsgálatot végeztek, összesen 248, áttöréses fájdalomban szenvedő daganatos betegen, akik naponta átlagosan 1-4 áttöréses fájdalomepizódot éltek át a fenntartó opioid-kezelés során. A bevezető, nyílt vizsgálati fázisban beállították az Effentora hatásos dózisát. Azok a betegek, akiknél a hatásos dózist sikerült megállapítani, továbbléptek a vizsgálat kettős vak szakaszába. A legfőbb hatékonysági változó a betegek által értékelt fájdalomintenzitás volt. A betegek 11 fokozatú skálán értékelték a fájdalom intenzitását. Minden egyes áttöréses fájdalomepizód alkalmával kezelés előtt, illetve azt követően több időpontban értékelték a fájdalomintenzitást. A betegek 67%-ánál sikerült hatásos dózist beállítani. A pivotális klinikai vizsgálatban (1-es vizsgálat) az elsődleges végpont az adagolástól a 60. percig bezárólag meghatározott fájdalomintenzitás-pontszámok különbségeinek átlagolt összege (SPID60) volt. Ez a placebóhoz képest statisztikailag szignifikáns volt (p<0,0001).
A második pivotális vizsgálatban (2-es vizsgálat) a SPID30 volt az elsődleges végpont, ami szintén statisztikailag szignifikáns volt a placebóhoz képest (p<0,0001). Statisztikailag szignifikáns mértékben javult a fájdalomintenzitás-különbség az Effentora javára a placebóhoz képest, az 1-es vizsgálat során már a gyógyszer beadása után 10 perccel, a 2-es vizsgálat során 15 perccel (a legkorábbi mérési időpontban). Ezek a különbségek a továbbiakban is szignifikánsak maradtak minden későbbi időpontban és mind a két vizsgálatban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Általános bevezetés A fentanil erősen lipofil, ezért nagyon gyorsan felszívódhat a szájnyálkahártyán keresztül, illetve lassabban a hagyományos gastrointestinalis alkalmazás esetén. First-pass metabolizmuson megy keresztül a májban és a bélben, és a metabolitok nem járulnak hozzá a fentanil terápiás hatásaihoz. Az Effentora gyógyszerbeviteli módja pezsgési reakción alapul, ami növeli a fentanil szájnyálkahártyán keresztül történő felszívódásának ütemét és mértékét. A pezsgési reakciót kísérő, átmeneti pH változások optimalizálhatják az oldódást (alacsonyabb pH-nál), illetve a membrán-permeációt (magasabb pH-nál). A tartózkodási idő (meghatározás szerint az az időtartam, ami a szájnyálkahártyán történő alkalmazást követően a tabletta teljes széteséséhez szükséges) nem befolyásolja a kezdeti szisztémás fentanil-expozíciót. A szájüregben (azaz a pofa és a fogíny közé helyezett) vagy nyelv alatt alkalmazott 400 mikrogramm Effentora tablettával végzett összehasonlító vizsgálat során bebizonyították, hogy a bioekvivalencia-kritériumok teljesültek. A vese- vagy májkárosodás hatását az Effentora farmakokinetikájára nem vizsgálták.
Felszívódás: Az Effentora szájnyálkahártyán történő alkalmazása után a fentanil jól felszívódik, abszolút biohasznosulása 65%. Az Effentora felszívódási profilja javarészt egy kezdeti, gyors, a szájnyálkahártyán keresztül zajló felszívódás eredménye. A maximális plazmaszint (vénás vérvételek után) általában egy órán belül kialakul a szájnyálkahártyán történő alkalmazás után. A teljes alkalmazott dózis körülbelül 50%-a rövid idő alatt felszívódik a nyálkahártyán keresztül és szisztémásan hozzáférhetővé válik. A teljes dózis fennmaradó másik fele lenyelésre kerül, és lassan szívódik fel a tápcsatornából. A lenyelt mennyiség körülbelül 30%-a (a teljes adag 50%-a) elkerüli a májban és a bélben zajló first-pass eliminációt és szisztémásan hozzáférhetővé válik. A főbb farmakokinetikai jellemzőket a következő táblázat szemlélteti. Az Effentora felnőtt betegeken meghatározott farmakokinetikai jellemzői*
Farmakokinetikai jellemző (átlag) Effentora 400 mikrogramm
Abszolút biohasznosulás 65% (±20%)
A nyálkahártyán keresztül felszívódó frakció 48% (±31,8%)
| Tmax (perc) ** | 46,8 (20-240) |
| Cmax (ng/ml) | 1,02 (± 0,42) |
| AUC0-tmax (ng×óra/ml) | 0,40 (± 0,18) |
| AUC0-inf (ng×óra/ml) | 6,48 (± 2,98) |
- Vénás vér(plazma) minták alapján. A fentanil szérumban elért koncentrációja meghaladta a
plazmaszintet: a szérumban az AUC-értéke körülbelül 20%-kal, a Cmax 30%-kal magasabb volt a plazma AUC- és Cmax-értékeknél. E különbség oka ismeretlen. ** A Tmax-értékek középértékek (tartományt). Az Effentora és az oralis transmucosalis fentanil-citrát (OTFC) abszolút és relatív biohasznosulását összehasonlító farmakokinetikai vizsgálatok során a fentanil felszívódásának üteme és mértéke az Effentora esetében 30-50%-kal nagyobb expozíciót mutatott, mint az OTFC esetében. Másik oralis fentanil-citrát készítményről történő átállításkor külön dózistitrálást kell végezni az Effentorával, mert az egyes készítmények biohasznosulása jelentősen eltérő. Mindazonáltal, ezeknél a betegeknél megfontolható 100 mikrogrammnál nagyobb kezdő adag alkalmazása.
Átlagos plazmakoncentráció vs. idő EFFENTORA, ill. OTFC egyszeri adagjainak adása után,egészséges önkéntesekben meghatározott jellemzők Fentanil plazmakoncentráció (ng/ml)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
| 400 µg EFFENTORA | |||||||||||||||||||||
| 1.0 | |||||||||||||||||||||
| OTFC (400 µg-ra normalizálva) | |||||||||||||||||||||
| 0.8 | |||||||||||||||||||||
| 0.6 | |||||||||||||||||||||
| 0.4 | |||||||||||||||||||||
| 0.2 | |||||||||||||||||||||
| 0.0 | |||||||||||||||||||||
| 0 | 1 | 2 3 | 4 5 | 6 |
0.0
0 5 10 15 20 25 A gyógyszeradag adása óta eltelt idő (óra)
Az OTCF adatok korrigálva vannak (800 µg-ról 400 µg-ra). Különbségeket észleltek az Effentora-expozícióban egy klinikai vizsgálat során, 1-es fokozatú mucositisben szenvedő betegeknél. A Cmax 1%-kal, az AUC0-∞ 25%-kal magasabb volt mucositisben szenvedő betegeknél, mint mucositisben nem szenvedőknél. A megfigyelt különbségek klinikai szempontból nem voltak jelentősek. Eloszlás A fentanil erősen lipofil, jól eloszlik az érrendszer után, nagy látszólagos eloszlási térfogattal. Az Effentora szájnyálkahártyán történő alkalmazása után a fentanil eloszlása kezdetben gyors, ez a fentanil egyensúlyba hozását jelenti a plazma és a nagy véráramlású szövetek (agy, szív, tüdő) között. Ezt követően a fentanil redisztribúciója következik be a mély szöveti kompartment (izom és zsír) és a plazma között. A fentanil plazmafehérje kötődése 80-85%-os. A legfőbb kötő fehérje a savanyú alfa-1-glikoprotein, azonban az albumin és a lipoproteinek is közreműködnek bizonyos mértékig. A fentanil szabad frakciója az acidózissal növekszik. Biotranszformáció Az Effentora szájnyálkahártyán történő alkalmazását követő anyagcsereutakat nem határozták meg a klinikai vizsgálatokban. A fentanilt a májban és a bélnyálkahártyában norfentanillá metabolizálja a CYP3A4 izoenzim. A norfentanil nem bizonyult farmakológiailag aktívnak állatkísérletekben. A fentanil alkalmazott dózisának több mint 90%-a eliminálódik N-dealkilezett és -hidroxilezett, inaktív metabolitok formájában. Elimináció Fentanil intravénás adása után az alkalmazott dózis kevesebb mint 7%-a választódik ki változatlanul a vizelettel, és csak körülbelül 1%-a választódik ki változatlanul a széklettel. A metabolitok javarészt a vizelettel választódnak ki, a széklettel történő exkréció kevésbé jelentős. Effentora adása után a fentanil elimináció végső fázisa a plazma és a mély szöveti kompartment közötti újraeloszlás eredménye. Az eliminációnak ez a szakasza lassú, ezért a medián terminális
eliminációs felezési idő (t ½) körülbelül 22 óra a pezsgőtabletta gyógyszerforma szájnyálkahártyán történő alkalmazását követően, és körülbelül 18 óra intravénás adás után. A fentanil teljes plazma clearance-e intravénás alkalmazás után körülbelül 42 liter/óra. Linearitás/nem-linearitás A dózis-proporcionalitás 100 mikrogrammtól 1000 mikrogrammig bizonyított.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és nyulakon végzett embrio-foetalis fejlődési toxicitási vizsgálatok semmilyen, a vegyület okozta malformációt vagy fejlődésbeli eltérést nem mutattak, ha a gyógyszert az organogenezis szakaszában alkalmazták. Egy patkányokon végzett fertilitási és korai embriófejlődési vizsgálat során hímek által közvetített hatást figyeltek meg magas dózisoknál (300 mikrogramm/kg/nap, s.c.), amit a fentanil állatkísérletek során tapasztalt szedatív hatása következményének tartanak. Patkányokon végzett pre– és postnatalis fejlődési vizsgálatok során az utódok túlélési aránya lényegesen csökkent olyan dózisoknál, amelyek súlyos anyai toxicitást váltottak ki. Anyai toxikus dózisoknál azt tapasztalták továbbá, hogy az F1 utódok testi fejlődése, szenzoros funkciói, reflexei és magatartása késve alakult ki. E hatások olyan indirekt hatások is lehetnek, amelyek a megváltozott anyai gondoskodás és/vagy a csökkent szoptatási arány, vagy a fentanilnak az utódokra gyakorolt közvetlen hatása is lehet. Fentanillal végzett karcinogenitási vizsgálatok (26 hetes dermalis alternatív bioassay Tg.AC transzgenikus egereken, két éves subcutan karcinogenitási vizsgálat patkányokon) semmilyen rákkeltő potenciálra utaló eredményt nem mutattak. A karcinogenitási vizsgálat során kezelt patkányok agyából készült metszetek értékelése agyi elváltozásokat mutatott a nagy dózisú fentanil-citráttal kezelt állatoknál. Ezen eredmények jelentősége az emberre nézve nem ismert.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mannit, A-típusú karboximetil-keményítő-nátrium, Nátrium-hidrogénkarbonát, Nátrium-karbonát, Citromsav, Magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Laminált aluminium PVC/alufólia/poliamid/PVC buborékcsomagolás, papír/poliészter fedőlappal. 4 vagy 28 tablettát tartalmazó buborékcsomagolás, kartondobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A betegeknek és gondozóiknak javasolni kell, hogy a felbontatlan, a rendelt gyógyszermennyiségből megmaradt tablettákat semmisítsék meg, amint azokra már nincs szükség. Bármilyen használt vagy fel nem használt, de már szükségtelenné vált gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Phoenix Labs Unlimited Company Suite 12, Bunkilla Plaza Bracetown Business Park Clonee, County Meath Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Effentora 100 mikrogramm bukkális tabletta EU/1/08/441/001-002 Effentora 200 mikrogramm bukkális tabletta EU/1/08/441/003-004 Effentora 400 mikrogramm bukkális tabletta EU/1/08/441/005-006 Effentora 600 mikrogramm bukkális tabletta EU/1/08/441/007-008 Effentora 800 mikrogramm bukkális tabletta EU/1/08/441/009-010
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. április 04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. február 20.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.