Ez a gyógysAzer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

s

1. A GYÓGYSZER NEVE e

E é

ksunbi 130 mg koncentrátum oldatos infúzsióhoz

zí

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEéL

n

y

130 mg usztekinumabot tartalmaz 26 ml koncentrátumot tarta lmfazó injekciós üvegenként (5 mg/ml).

o

A rg

z usztekinumab kínai csíkos törpehörcsög petefészek (CHO) sejtvonaalban, rekombináns DNStechnológiával előállított, interleukin- (IL) 12/23-mal szembeni, teljes mélrotékben humán IgG1κ monoklonális antitest. m

b

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. a

o

3. GYÓGYSZERFORMA t

a

K li

oncentrátum oldatos infúzióhoz. e

n

Az oldat tiszta, színtelen vagy enyhén sárga, és 6,0 ± 0,3 pH-n oldódik fel. Az oldat ozmolalitása g

2 e

90 ± 30 mOsm/kg. d

é

e

4. KLINIKAI JELLEMZŐK m

e

4.1 Terápiás javallatok g

sz

Crohn-betegség ű z Eksunbi olyan, közepesen súlyos, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésére t javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy TNFαantagonistára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre, vagy ezek a kezelések esetükben orvosilag ellenjavalltak. Colitis ulcerosa Az Eksunbi olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, aktív colitis ulcerosában szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre, vagy ezek a kezelések esetükben orvosi szempontból ellenjavalltak (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Eksunbi koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazása a Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa diagnózisában és kezelésében jártas orvosok irányítása és felügyelete mellett javasolt. Az Eksunbi koncentrátum oldatos infúzióhoz csak intravénás indukciós dózisként alkalmazható.

Adagolás

A

g

Crohn-betegség és coylitis ulcerosa Az Eksunbi-kezelést a teósttömeg alapján számított egyszeri intravénás dózissal kell elkezdeni. Az

i g

nfúziós oldatot az 1. táblázaytban meghatározott számú Eksunbi 130 mg injekciós üveg alkotja (az elkészítést lásd a 6.6 pontban). sz

1. táblázat Az Eksunbi kezdeeti, intravénás adagolása

A r a

beteg testtömege az Javkasolt dózis A 130 mg-os Eksunbi injekciós üvegek

adagolás időpontjában é száma

sz

≤ 55 kg 260 mg ít 2 > 55 kg – ≤ 85 kg 390 mg m 3 > 85 kg 520 mg é 4 a n Megközelítőleg 6 mg/ttkg y

Az első subcutan dózist az intravénás dózist követő 8. héten kello adni. Az ezt követőn alkalmazandó subcutan adagolási rendet lásd az Eksunbi oldatos injekció előretöltött afecskendőben Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában. lo

m

Idősek (≥ 65 év) b Nincs szükség a dózis módosítására időseknél (lásd 4.4 pont). a

V o

ese- és májkárosodás z

A a

z usztekinumabot nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehettők.

a

Gyermekek és serdülők e A Crohn-betegség vagy colitis ulcerosa kezelésére alkalmazott usztekinumab biztonságosságát és n

h g

atásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek e rendelkezésre álló adatok. d

é

Az alkalmazás módja e Az Eksunbi 130 mg csak intravénásan alkalmazható. Legalább egy óra alatt kell beadni. m A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. e

g

4 s

.3 Ellenjavallatok z

n

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni t túlérzékenység. Klinikailag jelentős, aktív fertőzés (pl. aktív tuberculosis; lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Fertőzések Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket. Klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során, usztekinumabot kapó betegeknél súlyos bakteriális, gombás és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, legionella-pneumoniáról és nocardiosisról), opportunista gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és parazitafertőzésekről (például ocularis toxoplasmosisról) számoltak be.

Óvatosság szükséges, ha az usztekinumab használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus

f A

ertőzésben szenv ednek vagy akiknek anamnézisében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont).

g

A y

z usztekinumab-kezeléós megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis

f g

ertőzésük. Az usztekinumabyot nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). Az usztekinumab alkalmazása előtst mzeg kell kezdeni a látens tuberculosis kezelését. Az usztekinumab-kezelés előtt a tuberceulosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében a látens vagyr akktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. Az usztekinumabot kapó betegeket – a kezeléés alatt és után – szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív

t s

uberculosis okozta jelek és tünetek esetleges zmegjelenése miatt.

m

A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orévoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés anlakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt

k y

ell tartani, és az usztekinumabot a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni.

Rosszindulatú daganatok rg Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növaelik a rosszindulatú daganat ockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahmozatalt követően, psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során usztekinumabot kaptbak, bőrt és nem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8 pont). A malignitások kockázaata magasabb lehet

a

zoknál a psoriasisos betegeknél, akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyóhgyszerekkel

k o

ezeltek. z

a

N ta

em végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek anamnézisében rosszindulatú daganat

s li

zerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekkel, akiknél az usztekinumab-kezelés során e rosszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges az usztekinumab n használatának mérlegelésekor. g

e

d

Minden betegnél monitorozni kell a bőrrák megjelenését, különös tekintettel azokra, akik 60 évnél é

i ly

dősebbek, akiknek az anamnézisében hosszú távú immunszuppresszív terápia vagy PUVA-kezelés e szerepel (lásd 4.8 pont). m

e

Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók g Szisztémás sz A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be, ű

e n

gyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás t vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és az usztekinumab alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Infúzióval összefüggő reakciók A klinikai vizsgálatokban infúzióval összefüggő reakciókat figyeltek meg (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval összefüggő reakciókról, köztük az infúzióra adott anaphylaxiás reakciókról számoltak be. Amennyiben súlyos vagy életet veszélyeztető reakciót észlelnek, megfelelő kezelést kell kezdeni, és az usztekinumab adását abba kell hagyni. Légzőrendszeri Allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumonia eseteiről számoltak be az usztekinumab engedélyezését követően végzett alkalmazás során. A klinikai megjelenés köhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1–3 dózist követően. A súlyos kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt. Javulásról számoltak be az usztekinumab-kezelés megszakítását, és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazást követően is. Ha a fertőzés ki van zárva, és a diagnózis igazolt, az usztekinumabot abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). Cardiovascularis események Egy, a forgalombahozatalt követően végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabbal kezelt psoriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és

cerebrovascularis történést figyeltek meg. Az usztekinumab-kezelés alatt a cardiovascularis

b A

etegségek kocká zati tényezőit rendszeresen értékelni kell.

g

V y

édőoltások ó

É g

lő vírust vagy élő baktériumyot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin [BCG]) usztekinumabbal egyidejűleg nsemz adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő víruset vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. Usztekinumabot

k r

apó betegek esetén nem állnak rendelkkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióéját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó

v sz

édőoltás adása előtt az usztekinumab-kezelést aíz utolsó dózist követően legalább 15 hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás tbemadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási eélőírásában az oltás beadása utáni, immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazásáran vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást.

y

Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nemo javasolt élő kórokozót tartalmazó

v r

édőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkgét hónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem váalik (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ha az

é lo

lő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatásam van az adott csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha ba csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált. a

Usztekinumabot kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat taortalmazó

v za

édőoltásokat.

A li

hosszú távú usztekinumab-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz

v e

akcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1 pont). n

g

E e

gyidejű immunszuppresszív terápia d Psoriasis vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal é ombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis e psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná az m usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett e vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű g alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát. Óvatosság sz szükséges más immunszuppresszánsok és az usztekinumab egyidejű használatának mérlegelésekor ű

v n

agy egy másik immunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (lásd 4.5 pont). t Immunterápia Az usztekinumabot nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem ismert, hogy az usztekinumab befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát. Súlyos bőrjelenségek Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek (lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszerreakciót feltételeznek, az usztekinumab-kezelést abba kell hagyni. Lupusszal társuló elváltozások Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a bőr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisát megerősítik, az usztekinumab alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.

Különleges betegcsoportok

I A

dősek A klinikai vizsgálatgokban az engedélyezett indikációkban usztekinumabot kapó 65 éves és idősebb

b y

etegeknél a fiatalabb bóetegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban

v g

agy biztonságosságban, minydazonáltal a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másskézppen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzések előfordulási gyakoriságea általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.

Nátriumtartalom é

A s

z usztekinumab kevesebb mint 1 mmol (23 mzg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag

„ ít

nátriummentes”. Az usztekinumabot azonban infúmzióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatban oldják fel, amit kontrollált nátrium diéta esetéén figyelembe kell venni (lásd 6.6 pont).

n

P y

oliszorbát 80 z usztekinumab 10,4 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz adaogolási egységenként, ami megfelel 0,40 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak. rg

a

4 lo

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók m

b

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható az usztekinumabbal egyidejűleg. a

Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót otartalmazó

v z

édőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban vagy amíg aa

c t

secsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.6 pont). Haa az élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott li csecsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az e

n

usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált. g

e

d

A III. fázisú vizsgálatok populációs farmakokinetikai analíziseinek során vizsgálták a psoriasisos é

b ly

etegeknél egyidejűleg leggyakrabban használt gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent, e acetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, levotiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára

g m

yakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszerekkel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen nalízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100 beteget (a vizsgált populáció > 5%-a) kezeltek g egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartamának legalább 90%-ában. Arthritis sz psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az egyidejűleg ű alkalmazott MTX, NSAID-ok, 6-merkaptopurin, azatioprin és orális kortikoszteroidok vagy arthritis n

t

psoriaticában, Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az anti-TNFα hatóanyagok korábbi expozíciója vagy a biológiai gyógyszerek (azaz anti-TNFα szerek és/vagy vedolizumab) korábbi alkalmazása a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél nem volt hatással az usztekinumab farmakokinetikájára. Egy in vitro vizsgálat és egy aktív Crohn-betegségben szenvedő vizsgálati alanyokon végzett I. fázisú vizsgálat eredményei alapján a dózis módosítására nincs szükség olyan betegeknél, akik egyidejűleg CYP450-szubsztrátokat kapnak (lásd 5.2 pont). Psoriasis-vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát más immunszuppresszánsokkal kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban a MTX egyidejű alkalmazása nem mutatta, hogy befolyásolná az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A

g

Fogamzóképes nők y Fogamzóképes nőknek hóatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést

k g

övetően még legalább 15 héytig.

sz

Terhesség e Az usztekinumab-expozíciót követőenr,k ismert kimenetelű terhességekből származó, mérsékelt számú, prospektívan gyűjtött adat, beleértve azt aé több mint 450 terhességet, amelyben az expozíció az első

t s

rimeszterben történt, nem utal súlyos veleszüzletett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára

ú ít

jszülöttekben. m

é

Az állatokkal végzett kísérletek nem utalnak a terhességent, az embrionalis/magzati fejlődést, szülést agy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módo n károsan befolyásoló hatásra (lásd

5 f

.3 pont). o

A rendelkezésre álló klinikai tapasztalat azonban korlátozott. Az usztekainumab alkalmazása lővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. m

b

Az usztekinumab átjut a placentán, és kimutatták olyan csecsemők szérumában, akaik terhességük alatt usztekinumabbal kezelt nőbetegektől születtek. Ennek klinikai hatása nem ismert, ugy ahnakkor a fertőzés kockázata az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknél a születés oután

m z

agasabb lehet. a

A t

z in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazaó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban vagy amíg a li csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha az e

n

élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott g

c e

secsemőnél, akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az d usztekinumab szérumszintje már kimutathatatlanná vált. é

S e

zoptatás m A publikált szakirodalomból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az usztekinumab

n e

agyon kis mennyiségben kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem ismert, hogy az usztekinumab a g lenyelést követően szisztémásan felszívódik-e. Tekintettel az usztekinumab anyatejjel táplált sz csecsemőkre gyakorolt mellékhatásainak kockázatára, dönteni kell a szoptatás kezelés alatti és a ű

k n

ezelést követő 15 hétre történő leállításáról vagy az usztekinumab-terápia megszakításáról, t figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve az usztekinumab-kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység Az usztekinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az usztekinumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az usztekinumabbal felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás (> 5%) a nasopharyngitis és fejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a vizsgálati kezelés megszakítását. Az usztekinumabbal kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az általános biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél hasonló volt.

mellékhatások t áblázatos felsorolása Az alább ismertetetgt biztonságossági adatok 6710 (4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában,

1 y

749 Crohn-betegségbeón és 826 colitis ulcerosában szenvedő) beteg bevonásával végzett 14, II. fázisú

é g

s III. fázisú vizsgálat felnőtty betegeinek usztekinumab-expozícióját tükrözik. Ebbe beletartoznak a psoriasisban, arthritis psoriaticásbzan, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgáelatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt legalább 6 hónapos (4577 beteg) és a legalább r1 kéves (3648 beteg) usztekinumab -expozíciók is. 2194, psoriasisban, Crohn-betegségben vagy coélitis ulcerosában szenvedő beteg esetében az expozíció

l s

egalább 4 év volt, míg 1148, psoriasisban vagzy Crohn-betegségben szenvedő beteg esetében az

e ít

xpozíció legalább 5 év volt. m

é

A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-nbetegségben és colitis ulcerosában végzett

k y

linikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatal t követően szerzett tapasztalatok alapján

j f

elentett mellékhatásokat a 2. táblázat sorolja fel. A mellékhatásook szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagrygon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000a – < 1/1000), nagyon ritka

( lo

< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem ámllapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerüblnek megadásra.

a

2. táblázat: A mellékhatások felsorolása h

Szervrendszer Gyakoriság: mellékhatás o

Fertőző betegségek és Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis

p t

arazitafertőzések Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zostear,

a li

lsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés,

v e

ulvovaginalis mycoticus infekció n

g

I e

mmunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve a d bőrkiütést, urticariát) é

R ly

itka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az e anaphylaxiát és angiooedemát) m

e

Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió g

sz

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás ű

N n

em gyakori: facialis paresis t Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori: oropharyngealis fájdalom mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: orrdugulás Ritka: allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia Nagyon ritka: organizáló pneumonia* Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Gyakori: viszketés és tünetei Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne Ritka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupus erythematosus A csont- és izomrendszer, valamint a Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema,

h A

elyén fellépő r eakciók fájdalom az injekció helyén

g N

y em gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók ó (beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt, duzzanatot

g é

y s viszketést), gyengeség

sz

• Lásd 4.4 pont, Szisztémás és légzőreendszeri túlérzékenységi reakciók.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása é

F s

ertőzések z

P ít

soriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegsémgben és colitis ulcerosában szenvedő betegek placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyoés fertőzés aránya hasonló volt az usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körénben. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak a

p y

lacebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36 utánköv etési betegév volt az usztekinumabbal

k f

ezelt betegeknél, illetve 1,34 a placebóval kezelt betegeknél. Súolyos fertőzések 0,03 utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabrbgal kezelt betegeknél (30 súlyos fertőzés 930 utánkövetési betegévenként) illetve 0,03 gyakorisággal a palacebóval kezelt betegeknél

( lo

15 súlyos fertőzés 434 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont). m

b

A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában véagzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 227 betegévnyi usz tehkinumabexpozíciót jelentenek 6710 beteg esetében, az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt;o 1,7 év a

p z

soriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzeatt

v t

izsgálatok és 2,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. A fertőzés aránya a 0,85 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések – beleérltvie a pneumoniát, analis abscessust, cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya e

n

0,02 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (289 súlyos fertőzés g 15 227 utánkövetési betegévenként). e

d

é

linikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő e betegeknél nem alakult ki tuberculosis.

m

R e

osszindulatú daganatok g A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai sz vizsgálatok placebokontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanoma ű

b n

őrrákot, incidenciája 0,11/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél t (1 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os értékkel (1 beteg 434 utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,43/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2 beteg 433 utánkövetési betegévenként). A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 205 betegévnyi usztekinumabexpozíciót jelentenek 6710 beteg esetében, az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt; 1,7 év a psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatok, és 2,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. 15 205 utánkövetési betegév alatt a nem melanoma bőrrákokat kivéve, 76 beteg esetében rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke 0,50/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány = 0,94 [95%-os konfidenciaintervallum: 0,73; 1,18] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a melanoma, a colorectalis carcinoma és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,46/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (69 beteg 15 165 utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (3:1) összevethető az átlag populációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont).

T A

úlérzékenységi é s infúziós reakciók A Crohn-betegségbgen és colitis ulcerosában folytatott intravénás indukciós vizsgálatokban az egyszeri

i y

ntravénás dózis után anóaphylaxiával járó eseményekről vagy egyéb, súlyos infúziós reakciókról nem

s g

zámoltak be. Ezekben a vizsygálatokban a 785, placebóval kezelt beteg 2,2%-ánál, és az usztekinumab javasolt dózisával kezelt 790 bestezg 1,9%-ánál számoltak be az infúzió alatt vagy egy órán belül bekövetkező nemkívánatos eseméneyről. A forgalomba hozatalt követően súlyos, infúzióval összefüggő reakciókról, köztük az infrúzkióra adott anaphylaxiás reakciókról számoltak be (lásd 4.4 pont). é

sz

G ít

yermekek és serdülők m 6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyerémekek és serdülők Az usztekinumab biztonságosságát két III. fázisú vizsgálnatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos

p y

lakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az első vizsgálatot 110, 12 és betöltött

1 f

8 életév közötti korú, legfeljebb 60 hétig kezelt beteggel végeztoék, és a második vizsgálatot 44, 6 és betöltött 12 életév közötti korú, legfeljebb 56 hétig kezelt beteggel rvgégezték. Általánosságban az ebben a két, akár 1 éves biztonságossági adatokkal rendelkező vizsgálaatban jelentett nemkívánatos semények hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel vémgzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez. b

a

Feltételezett mellékhatások bejelentése h A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, omert ez

f z

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel leahessen

k t

ísérni. a Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság li részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. e

n

g

4 e

.9 Túladagolás d

é

linikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/ttkg-os, egyszeri dózisokat dózislimitáló toxicitás nélkül e alkalmaztak intravénásan. Túladagolás esetén a beteget – a mellékhatások okozta bármilyen jel vagy

t m

ünet kialakulása miatt – ajánlott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben

r e

észesíteni. g

sz

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK n

t

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC05 Az Eksunbi egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immunsejtek felületén expresszálódott IL-12Rβ1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12höz vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12Rβ1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű, hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok komplementvagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek T helper 1 (th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17-(Th17) útvonalat indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immunmediált betegségekkel társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa.

z IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohgn-betegségben és colitis ulcerosában a Th1- és Th17-citokinútvonalak

m y

egszakításán keresztüló kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen

b g

etegségek pathológiájában. y

sz

A Crohn-betegségben szenvedő beteegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis rcaklprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt.é A CRP-t a vizsgálat kiterjesztése során értékelték, és a enntartó fázis során megfigyelt csökkenések záltalában a 252. hétig fennmaradtak.

m

A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinéumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a CRP és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökknenését eredményezte, ami aztán a fenntartó

f y

ázis és a vizsgálat 200. hétig történő kiterjesztése alatt is fenn maradt.

Immunizálás rg A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszú távú kiterjesztése alatt, aaz usztekinumabbal legalább

3 lo

,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontrolmlcsoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakbcinákra. A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusz-ellenes aantitest-szint, és az antitest-titerek azonosak voltak az usztekinumabbal kezelt és a kontroll betegeknél. h

o

K z

linikai hatásosság a

Crohn-betegség li Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos e

n

multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index g

[ e

CDAI] pontszám ≥ 220 és ≤ 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai d fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy é

4 ly

4 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami e összességében egy 52 hetes kezelést jelent.

m

Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n=769; UNITI-2 n=640) beteg vett részt. Mindkét g indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten sz klinikai válaszreakció (a CDAI-pontszám ≥ 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki. A ű hatásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az oralis n

t

kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták. A UNITI-1-vizsgálat betegeinél a korábbi TNFα-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi anti-TNFα-kezelés, és 52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNFα-kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNFαkezelésre. A UNITI-2-vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a kortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNFα-t (68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNFα-kezelés nem volt sikertelen (31,4%). Mind a UNITI-1-, mind UNITI-2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban (3. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szignifikáns volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a

hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130 mg-os

d A

óziscsoportban, é s ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.

g

3 y

. táblázat: A klinóikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1- és

U g

NITI-2-vizsgálatban y

sz UNITI-1* UNITI-2**

e Placebo Az Placebo Az

rN

k = 247 usztekinumab N = 209 usztekinumab

é javasolt dózisa javasolt dózisa

sz

í N = 249 N = 209

K t a a linikai remisszió, 8. hét 18 (7,3%) m52 (20,9%) 41 (19,6%) 84 (40,2%) b a Klinikai válaszreakció (100 pont), 53 (21,5%) 8é4 (33,7%) 60 (28,7%) 116 (55,5%)

1. hét n

y a a Klinikai válaszreakció (100 pont), 50 (20,2%) 94 (37,8 %f) 67 (32,1%) 121 (57,9%)

1. hét o

7 brg a 0 pontos válaszreakció, 3. hét 67 (27,1%) 101 (40,6%) 66 (31,6%) 106 (50,7%) b a a 70 pontos válaszreakció, 6. hét 75 (30,4%) 109 (43,8%) 81l (o38,8%) 135 (64,6%) A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszrmeakció a definíció szerint a CDAI-pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotábanb maradás A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70 pontos csökkenése a

• Az anti-TNFα sikertelensége h

** A konvencionális kezelés sikertelensége o

a z

p < 0,001 a b t p < 0,01 a

A

fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388 olyan beteget értékeltek, aki 100 pontos e

k n

linikai válaszreakciót ért el a 8. héten, a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban az usztekinumab g indukcióval. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab, 12 hetenkénti 90 mg e

u d

sztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást é lásd az usztekinumab oldatos injekció előretöltött fecskendőben Alkalmazási előírásának ly 4.2 pontjában). e

m

A betegek szignifikánsan magasabb arányánál maradt fent a 44. héten a klinikai remisszió és e

v g

álaszreakció az usztekinumabbal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban (lásd 4. táblázat). s

zű

4. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI-vizsgálatban n

(44. hét, 52. hét az indukciós dózis elkezdésétől) t

Placebo* 8 hetenként 12 hetenként

90 mg 90 mg

usztekinumab usztekinumab

† † †

N = 131 N = 128 N = 129

a b Klinikai remisszió 36% 53% 49% b b Klinikai válaszreakció 44% 59% 58% a c Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 30% 47% 43% Klinikai remisszió azoknál a betegeknél: a akik remisszióban voltak a fenntartó kezelés 46% (36/79) 67% (52/78) 56% (44/78) kezdetén ‡ c akik a CRD3002-vizsgálatból léptek be 44% (31/70) 63% (45/72) 57% (41/72) c akik korábban nem kaptak anti-TNFα-t 49% (25/51) 65% (34/52) 57% (30/53) § akik a CRD3001-vizsgálatból léptek be 26% (16/61) 41% (23/56) 39% (22/57)

A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a

C A

DAI-pontszám le galább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás

• A placebocsopogrt olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra, és akiket a fenntartó

k y

ezelés kezdetén placóebóra randomizáltak. † Azok a betegek, akik 10g0 pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó kezelés kezdetén. y

‡ s

Azok a betegek, akiknél sikertezlen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNFα-kezelés nem. § e Azok a betegek, akik refrakterek/intorleránsak az anti-TNFα-ra. a k p < 0,01 é b p < 0,05 s c z számszerűen szignifikáns (p < 0,05) í

Az IM-UNITI -vizsgálatban 129 beteg közül 29-nél neém maradt fent az usztekinumabra adott válaszreakció, amikor 12 hetenként kezelték őket, és megnengedett volt az usztekinumab dózis

8 y

hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció elves ztését a ≥ 220 pontos

C fo

DAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett, ≥ 100 pontos

e r

melkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16 héttel a dózis mógdosítása után a betegek 41,4%-a ért el klinikai remissziót. a Azok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab-indukcibóra a UNITI-1- és UNITI-2 indukciós vizsgálat 8. hetében (476 beteg), beléptek a fenntartó adagolássaal végzett vizsgálat

(

IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90 mg usztekinumab subcutan injekciót kaptahk abban az időpontban. Nyolc héttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kaptao tovább a 8 hetenkénti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt válaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44. héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volat

a li

zoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra.

e

n

Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebocsoportba g

r e

andomizált 131 beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8 hetenként 90 mg d usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a é álaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az újrakezdés az indukciós infúziót követő e 24 héten belül megtörtént. Ebből az 51 betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el m klinikai remissziót 16 héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után. e

g

Az IM-UNITI-vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a sz vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő ű

é n

s usztekinumab-kezelést kapó 567 beteg között a klinikai remisszió és válaszreakció rendszerint t 252 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelenek voltak a TNFkezelések, és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelenek voltak a konvencionális kezelések. Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél legfeljebb 5 évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat. Endoszkópia A mucosa endoszkópos képét 252 olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat megkezdésekor alkalmas volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a vizsgálat megkezdésétől a Crohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disease Severity Score for Crohn’s Disease – SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összetett pontszám, ami 5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borított nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a szűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8. héten egy egyszeri intravénás indukciós dózis után a SES-CD-pontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt az usztekinumab-csoportban (n = 155, átlagos változás = –2,8), mint a placebocsoportban (n = 97, átlagos változás = –0,7, p = 0,012). A fistula válaszreakciója A vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egy alcsoportjában (8,8%; n = 26), az usztekinumabbal kezelt 15 beteg közül 12-nél (80%) értek el fistula-válaszreakciót 44 hét után

(meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékozó fistulák számában

b A

ekövetkező ≥ 50 %-os csökkenés), míg a placebót kapó 11 beteg közül csak 5-nél (45,5%).

g

A y

z egészségi állapottal öósszefüggő életminőség

A g

z egészségi állapottal összeyfüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire –s IzBDQ) és az SF-36 kérdőívvel értékelték. A 8. héten az usztekinumabot kapó betegek a plaecebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb, és klinikailag jelentős javulást mutattak razk IBDQ összpontszám és az SF-36 mentális komponens végpontszám tekintetében mind a UNITI-é1-, mind a UNITI-2-vizsgálatban, valamint az SF-36 izikális komponens végpontszám tekintetébenz a UNITI-2-vizsgálatban. Ez a javulás 44 héten

k ít

eresztül általában jobban fennmaradt az usztekinummabbal-kezelt betegeknél az IM-UNITI-vizsgálatban, mint a placebót kapóknál. Azé egészségi állapottal összefüggő életminőség-javulás rendszerint fennmaradt a 252 hetes kniterjesztett időszak alatt.

y

Colitis ulcerosa o Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizáltr, gkettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos (Maayo-pontszám: 6–12; ndoszkópos alpontszám ≥ 2) aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegmeknél. A klinikai fejlesztési program egy intravénás indukciós vizsgálatból (UNIFI-I-nek nevezettb) állt, ami egy legfeljebb 16 hetes kezelés volt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, megvonáasos fenntartó vizsgálat (UNIFI-M-nek nevezett) követett, ami legalább 52 hetes terápiát jelentett. h

o

A z

z UNIFI-I és az UNIFI-M esetén bemutatott hatásossági eredmények az endoszkópos vizsgáalatok

k t

özponti értékelésén alapultak. a

Az UNIFI-I-ben 961 beteg vett részt. Az indukciós vizsgálat elsődleges végpontja a 8. hétre klinikai e

n

remisszióba került betegek aránya volt. A betegeket a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, g lépcsőzetes dózis (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo d egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták. é

A e

z oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és aminoszalicilátok egyidejű adagolása megengedett

v m

olt, és a betegek 90%-a tovább is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A bevont

b e

etegeknél sikertelennek kellett lennie a konvencionális kezelésnek (kortikoszteroidok vagy g immunmodulátorok) vagy legalább egy biológiai terápiának (egy TNFα-antagonista és/vagy sz vedolizumab). A betegek 49%-ánál sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem ű (akiknek 94%-a korábban nem kapott biológiai terápiát). A betegek 51%-ánál sikertelen volt a n

t

biológiai terápia, vagy intoleráns volt arra. A betegek megközelítőleg 50%-ánál sikertelen volt legalább 1, korábbi anti-TNFα-kezelés (akik közül 48% primer non-reszponder volt), és 17%-ánál sikertelen volt legalább 1 anti-TNFα-kezelés és a vedolizumab. Az UNIFI-1-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban az usztekinumabbal kezelt csoportban a 8. héten (5. táblázat). Már a 2. héten, a legkorábbi tervezett vizsgálati kontroll időpontjában, majd azt követően minden egyes kontrollvizsgálatkor az usztekinumabot kapó betegek nagyobb arányánál nem észleltek rectalis vérzést, vagy értek el normális székelési gyakoriságot, mint a placebót kapó betegeknél. Már a

1. héten szignifikáns különbségeket észleltek a részleges Mayo-pontszám és a tünetekkel járó

remisszió esetén az usztekinumab és a placebo között. Kiválasztott végpontok esetén a hatásosság jobb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban (6 mg/ttkg) mint a 130 mg-os dózisú csoportban, ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt intravénás indukciós dózis.

5. táblázat: Az UNIFI-I-vizsgálat legfontosabb hatásossági végpontjainak összefoglalása

8. hét)

g

y Placebo Az usztekinumab

£

ó N = 319 javasolt dózisa

g N

y = 322

K s a linikai remisszió* z 5% 16% c Azok a betegek, akiknél sikerteelen volt a 9% (15/158) 19% (29/156)

k r

onvencionális kezelés, de a biológkiai terápia nem. A é b zok a betegek, akiknél sikertelen volt sa biológiai 1% (2/161) 13% (21/166) t ¥ z erápia í A t c zok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 0% (0/47) 10% (6/58) vedolizumab sikertelen volt é K § n a linikai válaszreakció y 31% 62% b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 3f5% (56/158) 67% (104/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. o

r b

A g zok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 27% (44/a161) 57% (95/166) ¥ terápia lo c Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 28% (13/47) m 52% (30/58) vedolizumab sikertelen volt b N † a a yálkahártya-gyógyulás 14% 27% A h c zok a betegek, akiknél sikertelen volt a 21% (33/158) 33% o(52/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. z a b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 7% (11/161) 21% (35/166t)

t a

erápia li T ‡ b ünetekkel járó remisszió 23% 45% e K b n ombinált, tünetekkel járó remisszió és 8% 21% g ⸸ nyálkahártya-gyógyulás e £ A d z usztekinumab infúziós dózisához az 1. táblázatban specifikált, testtömeg alapú adagolási rendet é alkalmazták. ly

• Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤ 2 pont, és az individuális alpontszám e

nem nagyobb mint 1. m § Meghatározása szerint a klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyí e tott, ≥ 30%-os és ≥3 pontos csökkenése, emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a g

k s

iindulási értékhez képest ≥ 1 ponttal,vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. z ¥ ű Egy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab. n † Meghatározása szerint a nyálkahártya-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1. t ‡ Meghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0. ⸸ Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. a p < 0,001 b Számszerűen szignifikáns (p < 0,001) c Számszerűen szignifikáns (p < 0,05) Az UNIFI-M-vizsgálatban 523 olyan beteget értékeltek, akiknél az UNIFI-I-vizsgálatban az usztekinumab egyszeri, intravénás alkalmazásával klinikai válaszreakciót értek el. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy 12 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd az usztekinumab előretöltött fecskendőben lévő oldatos injekció Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában). A betegek szignifikánsan magasabb aránya volt klinikai remisszióban a 44. héten az usztekinumabbal kezelt mindkét csoportban, mint a placebocsoportban (lásd 6. táblázat).

6. táblázat: A legfontosabb hatásossági eredmények az UNIFI-M-vizsgálatban (44. hét,

5 A

2. hét az indukc iós dózis elkezdésétől)

g

y Placebo* 8 hetenként 12 hetenként

ó N = 175 90 mg 90 mg

g u

y sztekinumab usztekinumab

sz N = 176 N = 172

a b Klinikai remisszió** e 24% 44% 38% r d d Azok a betegek, akiknél sikertelen kvolt a 31% (27/87) 48% (41/85) 49% (50/102) konvencionális kezelés, de a biológiaéi

sz

terápia nem. í A t c d zok a betegek, akiknél sikertelen volt a m17% (15/88) 40% (36/91) 23% (16/70) ¥ biológiai terápia é A n e e zok a betegek, akiknél mind a TNF, 15% (4/y27) 33% (7/21) 23% (5/22) mind a vedolizumab sikertelen volt f A o a a klinikai válaszreakció fennmaradása 45% r 71% 68% 4 § g 4 héten keresztül a c c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 51% (44/87) 78%l o(66/85) 77% (78/102) konvencionális kezelés, de a biológiai m terápia nem. b A ca d zok a betegek, akiknél sikertelen volt a 39% (34/88) 65% (59/91) 56% (39/70) b ¥ h iológiai terápia o e e Azok a betegek, akiknél mind a TNF, 41% (11/27) 67% (14/21) 50%z (11/22)

m a

ind a vedolizumab sikertelen volt t N † a b a yálkahártya-gyógyulás 29% 51% 44% l

A ci

klinikai remisszió fennmaradása 44 héten 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) e k § n eresztül € a b g Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 23% 42% 38% e T ‖ c d d artós remisszió 35% 57% 48% é ‡ c d Tünetekkel járó remisszió 45% 68% 62% ly K c d e ombinált, tünetekkel járó remisszió és 28% 48% 41%

n ⸸ m

yálkahártya-gyógyulás

• Az i.v. usztekinumabra adott válaszreakciót követően. e
• Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤ 2 pont, és az individuális alpontszám g

n sz

em nagyobb mint 1. ű § Meghatározása szerint a klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyí n tott, ≥ 30%-os és ≥ 3 pontos csökkenése, emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a t kiindulási értékhez képest ≥ 1 ponttal, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. ¥ Egy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab. † Meghatározása szerint a nyálkahártya-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1. £ Meghatározása szerint a klinikai remisszió 44 héten keresztüli fennmaradása olyan betegeket jelent, akik a vizsgálat megkezdésétől a 44. hétig klinikai remisszióban voltak azok közül a betegek közül, akik a fenntartó kezelés megkezdésekor klinikai remisszióban voltak. € Meghatározása szerint a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió olyan betegeket jelent, akik klinikai remisszióban vannak, és nem kapnak kortikoszteroidokat a 44. héten. ‖ Meghatározása szerint a tartós remisszió a részleges, Mayo szerinti remisszió a 44. hét előtti összes kontrollvizsgálat ≥ 80%-ában, és részleges, Mayo szerinti remisszió az utolsó kontrollvizsgálaton (44. hét). ‡ Meghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0. ⸸ Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. a p < 0,001 b p < 0,05 c Számszerűen szignifikáns (p < 0,001) d Számszerűen szignifikáns (p < 0,05) e Statisztikailag nem szignifikáns

Az usztekinumab klinikai válaszreakcióra, nyálkahártya-gyógyulásra és klinikai remisszióra gyakorolt edvező hatását a z indukció és a fenntartó kezelés alatt is megfigyelték, mind az olyan betegeknél, akiknél sikertelen vgolt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem, mind azoknál, akiknél

s y

ikertelen volt legalább óegy, korábbi TNFα-antagonista-kezelés, beleértve azokat a betegeket is, akik

p g

rimer non-reszponderek volytak a TNFα-antagonista-kezelésre. Az indukció kedvező hatását is megfigyelték azoknál a betegeksnzél, akiknél sikertelen volt legalább egy, korábbi TNFα-antagonista-kezelés és a vedeolizumab, ugyanakkor ebben az alcsoportban a betegek száma túlságosan alacsony volt ahhoz, hogy rdkefinitív következtetéseket lehessen levonni a fenntartó kezelésnek az ebben a csoportban mutatotét kedvező hatására vonatkozóan.

sz

z usztekinumab-indukcióra reagálók a 16. héten m Azok az usztekinumabbal kezelt betegek, akik a 8. hétéen nem mutattak válaszreakciót az UNIFI-I-vizsgálatban, 90 mg usztekinumabot kaptak subncutan a 8. héten (a betegek 36%-a). Ezek

k y

özül a betegek közül a betegek 9%-a, akiket kezdetben a java solt indukciós dózisra randomizáltak,

k f

linikai remissziót ért el, és 58%-uk klinikai válaszreakciót ért eol a 16. héten.

Az UNFI-I-vizsgálat betegei közül azok, akik nem adtak klinikai válaszareakciót az usztekinumab-

i lo

ndukcióra a 8. héten, de reagáltak a 16. héten (157 beteg), beléptek az UNIFmI-M-vizsgálat nem randomizált részébe, és tovább kapták a 8 hetenkénti fenntartó adagolást. Ezek kbözül a betegek közül a többségnél (62%) fennmaradt a válaszreakció, és 30%-uk remissziót ért el a 44. hétaen.

Vizsgálatkiterjesztés o

A z

z UNIFI-vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogay a

v t

izsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába bealépő és 12 vagy 8 hetenként usztekinumab-kezelést kapó 400 beteg között a tüneti remisszió rendszerint li 200 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt a e

n

konvencionális kezelés (de nem biológiai terápia), és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelen volt a g

b e

iológiai terápia, beleértve mind az anti-TNF-, mind a vedolizumab-kezeléseket. Azon betegeknél, d akik 4 éven keresztül usztekinumab-kezelésben részesültek és akiket a teljes Mayo-féle pontszám é

a ly

lapján értékeltek a fenntartó 200. héten, 74,2% esetében (93-ból 69 betegnél) fennmaradt a e nyálkahártya gyógyulása és 68,3% esetében (60-ból 41 betegnél) fennmaradt a klinikai remisszió. m

A e

220. hétig követett 457 beteget (1289,9 betegév) magában foglaló biztonságossági elemzés a 44. és g 220. hét között a 44. hétig megfigyelthez hasonló biztonságossági profilt mutatott. sz

Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél legfeljebb n

t

4 évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat. Endoszkópos normalizálódás Meghatározása szerint az endoszkópos normalizálódás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám 0, és az UNIFI-I-vizsgálatban már a 8. héten megfigyelték. Az UNIFI-M-vizsgálat 44. hetén az usztekinumabbal 12 vagy 8 hetenként kezelt betegek sorrendben 24%-ánál és 29%-ánál érték el, szemben a placebocsoport betegeinek 18%-ával. Hisztológiai és hiszto-endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás A szövettani gyógyulást (definíciója szerint neutrophil infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta destrukció, és nincsenek erosiók, fekélyek vagy granulációs szövet) értékelték a 8. héten az UNIFI-I- és a 44. héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A 8. héten, egyszeri intravénás indukciós dózis után a javasolt dózist kapó betegek csoportjában a betegek lényegesen magasabb aránya ért el hisztológiai gyógyulást (36%), mint a placebocsoportban lévő betegek (22%). A 44. héten ennek a hatásnak, a hisztológiai gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12 hetenkénti (54%) és a 8 hetenkénti (59%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (33%). Meghatározása szerint a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás kombinált végpont azokat a betegeket jelzi, akiknél az értékelés szerint egyaránt volt nyálkahártya-gyógyulás és hisztológiai gyógyulás is a 8. héten az UNIFI-I- és a 44. héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A javasolt

adagolásban usztekinumabot kapó betegek a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás égpont jelentős j avulását mutatták a 8. héten az usztekinumab-csoportban (18%), szemben a placebocsoporttal (g9%). A 44. héten ennek a hatásnak, a hisztológiai és endoszkópos

n y

yálkahártya-gyógyulásónak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12 hetenkénti

( g

39%) és a 8 hetenkénti (46%y) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (24%).

sz

Az egészségi állapottal összefüggő eéletminőség Az egészségi állapottal összefüggő élretkminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ), aéz SF-36- és az EuroQoL-5D (EQ-5D) kérdőívekkel

é s

rtékelték. z

m

Az UNIFI-I-vizsgálat 8. hetében az usztekinumabot kaépó betegeknél a placebót kapókhoz képest az IBDQ összpontszám, az EQ-5D és az EQ-5D VAS, valamnint az SF-36 mentális komponens

ö y

sszefoglaló pontszám és az SF-36 fizikális komponens össze foglaló pontszám lényegesen nagyobb

m f

értékű és klinikailag jelentős javulását mutatták ki. Ezek a javuolások az usztekinumabbal kezelt betegeknél 44 héten keresztül fennmaradtak az UNIFI-M-vizsgálatrbagn. Az egészségi állapottal összefüggő életminőség IBDQ és SF-36 által mért javulása általánosana fennmaradt a vizsgálat

2 lo

1. hétig történő kiterjesztése alatt. m

b

A placebót kapó betegekhez képest az usztekinumabot kapó betegeknél a munkavéagzés produktivitásának, valamint az aktivitás romlásának lényegesen nagyobb mértékű jav uhlását tapasztalták a munkavégzés romlásának nagyobb mértékű csökkenésével mérve, illetve ao WPAI-GH

( z

Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: General Health) kérdőívvel mérvae.

Hospitalizáció és a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozások li Az UNIFI-I-vizsgálat 8 hete alatt a colitis ulcerosa betegséggel összefüggésben hospitalizált betegek e

n

aránya lényegesen alacsonyabb volt az usztekinumab javasolt dózisát kapó betegek csoportjában g

( e

1,6%, 5/322), mint a placebocsoport betegeinél (4,4%, 14/319), és colitis ulcerosa betegséggel d összefüggő műtéti beavatkozáson egyetlen beteg sem esett át az usztekinumab javasolt, indukciós é

d ly

ózisát kapók közül, szemben a placebocsoport betegeinek 0,6%-ával (2/319). e

m

Az UNIFI-M-vizsgálat 44 hete alatt a colitis ulcerosával összefüggő hospitalizáció lényegesen lacsonyabb számát figyelték meg a kombinált usztekinumab-csoport betegeinél (2,0%, 7/348), mint a g placebocsoport betegeinél (5,7%, 10/175). A 44 hét alatt számszerűen az usztekinumab-csoport sz betegei kisebb számban (0,6%, 2/348) estek át a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozáson, ű mint a placebocsoport betegei (1,7%, 3/175). n

t

Immunogenitás Az usztekinumab-kezelés alatt kialakulhatnak usztekinumab-ellenes antitestek, és többségük neutralizáló. A Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-ellenes antitestek kialakulása az usztekinumab fokozott clearance-ével társul. Nem figyeltek meg csökkent hatásosságot. Nincs nyilvánvaló összefüggés az ustekinumab-ellenes antitestek jelenléte és az injekció beadásának helyén fellépő reakciók között. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Crohn-betegségben és colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyermekekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A javasolt intravénás indukciós dózis után az usztekinumab medián szérum csúcskoncentrációját 1 órával az infúzió után figyelték meg, ami 126,1 mikrogramm/ml volt a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél és 127,0 mikrogramm/ml volt a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél.

Eloszlás

P A

soriasisos betege knél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a terminális fázisbang 57-83 ml/kg között változott.

y

B g

iotranszformáció y Az usztekinumab metabolizmussáznak pontos útja nem ismert.

e

Elimináció rk Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénáés alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL)

1 s

,99-2,34 ml/nap/ttkg között változott. Psoriaszisos, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy

c ít

olitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekimnumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi psoriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül é3 hét volt, 15 és 32 nap között változva.

n

D y

ózislinearitás z usztekinumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) hozzáveotőlegesen dózis-arányosan emelkedett egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09 mg/ttkg-tól 4,5 mg/ttkg-igr tegrjedő dózisok után.

a

K lo

ülönleges betegcsoportok m Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese- vagy májfunbkciójú betegek esetén. a Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az intravénás usztekinumabbal idősek vagy gy ehrmekek körében. o

A t

Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-clearance a variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérumalbuminszint, a CRP, a sikertelen TNF- li antagonista-kezelési státusz, a nemi hovatartozás, a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai), valamint az e

n

usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az g

e e

loszlási térfogatot. Ezenkívül Crohn-betegségben a clearance-et befolyásolta a C-reaktív protein, a d sikertelen TNF-antagonista kezelés státusz, valamint a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai). Ezeknek a é ovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméter típusos vagy referencia-értékére gyakorolt e hatása ± 20%-on belül volt, ezért ezeknek a kovariánsoknak az esetén a dózis módosítása nem

i m

ndokolt. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra

g e

yakorolt, jelentős hatása. g

sz

A CYP450-enzimek szabályozása ű Az IL-12 vagy az IL-23 CYP450 enzimek szabályozására gyakorolt hatásait egy, humán n

h t

epatocytákon végzett in vitro vizsgálatban értékelték, mely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az IL-23 10 ng/ml-es koncentrációban nem módosította a humán CYP450 enzimek aktivitását (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd 4.5 pont). Egy I. fázisú, nyílt, gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot (CNTO1275CRD1003 vizsgálat) végeztek az usztekinumabnak a citokróm P450 enzimaktivitásokra gyakorolt hatásának értékelésére aktív Crohnbetegségben szenvedő betegeknél (n=18), indukciós és fenntartó adagolást követően. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns változást a koffein (CYP1A2-szubsztrát), a warfarin (CYP2C9szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát), a dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) vagy a midazolám (CYP3A-szubsztrát) expozíciójában, amikor Crohn-betegségben szenvedő betegeknél usztekinumabbal egyidejűleg alkalmazták a jóváhagyott, javasolt dózisban (lásd 4.5 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt dózistoxicitási, fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból, beleértve a biztonságossági farmakológiai értékeléseket, származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat (pl. szervtoxicitás) nem várható. Cynomolgus majmokon végzett fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem észleltek a hím fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat, sem fejlődési

rendellenességeket, sem fejlődési toxicitást. Egy IL-12/23 antitestanalógot használva egereknél nem

é A

szleltek a nőstén y fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat.

g

Á y

llatkísérletekben a dózóisszintek körülbelül 45-ször magasabbak voltak, mint a psoriasisos betegeknél

a g

lkalmazandó legmagasabb eykvivalens dózis, és az embereknél észlelt csúcs szérumkoncentráció több mint 100-szorosát okozták majsmozkban.

e

Usztekinumabbal, megfelelő, rágcsálór IkL-12/23 p40-re keresztreakciót nem mutató antitest-modellek hiányában nem végeztek karcinogenicitáséi vizsgálatokat.

sz

m

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK é

n

6 y

.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin rg hisztidin-hidroklorid-monohidrát a

m lo

etionin m dinátrium-edetát b szacharóz a poliszorbát 80 (E 433) h injekcióhoz való víz o

6 t

.2 Inkompatibilitások a

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Az e

n

Eksunbi-t 9 mg/ml-es (0,9%-os) oldatos infúzióhoz való nátrium-klorid oldattal lehet hígítani. Másik g

l e

ehetőségként 0,45%-os nátrium-klorid injekció tartalmú, 250 ml-es infúziós zsák (USP) használható. d Az Eksunbi-t nem szabad egyidejűleg ugyanazon az infúziós szereléken keresztül más gyógyszerekkel é

e ly

gyütt beadni. e

m

6.3 Felhasználhatósági időtartam

e

g

Hígítás előtt sz

18 hónap. n

N t

em fagyasztható! Hígítás után Felhasználásra kész állapotban a kémiai és fizikai stabilitása 30 °C-on akár 72 órán át bizonyítottan fennmarad. Szükség esetén a hígított oldatos infúzió 2–8 °C-on legfeljebb 1 hónapig és a hűtésből való eltávolítását követően legfeljebb 30 °C-os szobahőmérsékleten további 72 óráig eltartható, beleértve az infúzió időtartamát. Mikrobiológiai szempontból, az oldatos infúziót azonnal be kell adni. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és annak körülményeiért a használatot megelőzően a felhasználó a felelős, és ez az idő rendszerint nem lehet több 24 óránál 2– 8 °C-on, kivéve ha a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A

g

26 ml oldat klórbutil gyumidugóval lezárt, 30 ml-es I. típusú injekciós üvegben. Az Eksunbi 1 injekciós üveget tartalmazó csomóagolásban kapható.

g

y

6.6 A megsemmisítésre vonsatzkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos infoermációk

Az Eksunbi injekciós üvegben található oéldatot nem szabad felrázni. Az alkalmazást megelőzően az

o s

ldatot meg kell nézni, hogy tartalmaz-e szemzcséket vagy elszíneződött-e. Az oldat tiszta,

s ít

zíntelen-halványsárga. A gyógyszer nem használhmató, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha idegen szemcsés anyag van benne. é

H y

ígítás z Eksunbi oldatos infúzióhoz való koncentrátumot aszeptikus toechnikát alkalmazó egészségügyi szakembernek kell hígítania és elkészítenie. rg

a

1 lo

. A beteg testtömege alapján számítsa ki a dózist és a szükséges Eksunbmi injekciós üvegek számát (lásd 4.2 pont, 1. táblázat). A 26 ml-es Eksunbi injekciós üveg 130 mg uszbtekinumabot tartalmaz. Kizárólag teljes injekciós üveg Eksunbi-t használjon. a 2. Szívjon ki a 250 ml-es infúziós zsákból a beadandó Eksunbi térfogatával azono sh térfogatú, 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot, és azt öntse ki (a szükséges számú Ekosunbi

i z

njekciós üvegek mindegyikének megfelelően öntsön ki 26 ml nátrium-klorid oldatot, a

2 t

injekciós üveghez: öntsön ki 52 ml-t, 3 injekciós üveghez: öntsön ki 78 ml-t, 4 injekciós a üveghez: öntsön ki 104 ml-t). Másik lehetőségként 0,45%-os nátrium-klorid injekció tartalmúl, i 250 ml-es infúziós zsák (USP) használható. e

n

3. Szívjon ki 26 ml Eksunbi-t a szükséges számú injekciós üveg mindegyikéből, és fecskendezze g

b e

e a 250 ml-es infúziós zsákba. Az infúziós zsákban lévő végső térfogatnak 250 ml-nek kell d lennie. Óvatosan keverje össze. é

4 ly

. A beadás előtt nézze meg a hígított oldatot. Ne használja fel, ha látható, nem átlátszó e részecskéket tartalmaz, ha elszíneződött, vagy idegen részecskék észlelhetők benne.

5 m

. A hígított oldatot legalább egy órás időtartam alatt adja be. Hígítás után az infúzió beadásának z infúziós zsákban történő hígítást követő 72 órán belül, legfeljebb 30 °C-os g szobahőmérsékleten tartva, be kell fejeződnie. Szükség esetén a hígított oldatos infúzió 2–8 °C- sz on legfeljebb 1 hónapig és a hűtésbő való eltávolítását követően legfeljebb 30 °C-os ű szobahőmérsékleten további 72 óráig eltartható, beleértve az infúzió időtartamát. n

t

6. Kizárólag steril, pirogénmentes, alacsony proteinkötő képességű, beépített infúziós filtert (pórusméret 0,2 mikrométer) tartalmazó infúziós szereléket használjon. 7. Minden injekciós üveg csak egyszeri alkalommal használható fel, és bármilyen fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10 2616 LR Delft Hollandia

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1858/003

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M A

EGÚJÍT ÁSÁNAK DÁTUMA

g

A y

forgalombahozatali enógedély első kiadásának dátuma: ÉÉÉÉ. hónap NN.

g

y

sz

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉeSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Euérópai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

( s

https://www.ema.europa.eu/) található. z

m

é

n

y

o

a

m

b

a

o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

Ez a gyógysAzer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors gazonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezetyt mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást. ó

g

y

sz

1. A GYÓGYSZER NEVE e

E é

ksunbi 45 mg oldatos injekció előretöltött sfecskendőben Eksunbi 90 mg oldatos injekció előretöltött fezcsíkendőben

é

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTELn

y

Eksunbi 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben o

4 rg

5 mg usztekinumabot tartalmaz 0,5 ml oldatot tartalmazó előretöltött faecskendőnként.

Eksunbi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben m 90 mg usztekinumabot tartalmaz 1 ml oldatot tartalmazó előretöltött fecskendőnkbént.

a

A h

z usztekinumab CHO sejtvonalban, rekombináns DNS-technológiával előállított, interleoukin- (IL) 12/23-mal szembeni, teljes mértékben humán IgG1κ monoklonális antitest. z

a

A ta

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. l

i

e

n

3. GYÓGYSZERFORMA g

e

d

Eksunbi 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben é Oldatos injekció. e

m

Eksunbi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben e Oldatos injekció. g

sz

Tiszta, színtelen-halványsárga oldat, és 6,0 ± 0,3 pH-n oldódik fel. Az oldat ozmolalitása ű

3 n

20 ± 32 mOsm/kg. t

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Plakkos psoriasis Az Eksunbi közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javasolt felnőtteknek, akik más szisztémás terápiákra – beleértve a ciklosporint, metotrexátot (MTX) vagy PUVA-t (psoralen és ultraibolya A) – nem reagáltak vagy akiknél az ellenjavallt vagy akik azt nem tolerálják (lásd 5.1 pont). Gyermekek és serdülők plakkos psoriasisa Az Eksunbi közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 6 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél, akiknél a betegség más, szisztémás terápiával vagy fototerápiával nem kontrollálható megfelelően, vagy akik nem tolerálják azokat (lásd 5.1 pont). Arthritis psoriatica (PsA) Az Eksunbi önmagában vagy MTX-tal kombinációban aktív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtt betegeknél, amikor egy előző, nem biológiai, betegséget befolyásoló rheumaellenes szerrel

(disease-modifying anti-rheumatic drug; DMARD) végzett terápiára adott válasz elégtelen volt (lásd

5 A

.1 pont).

g

C y

rohn-betegség ó

A g

z Eksunbi olyan, közepeseny súlyos, súlyos, aktív Crohn-betegségben szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát vsálzaszreakciót adtak a konvencionális kezelésére vagy egy TNFαantagonistára, vagy megszűnt az ezeekre adott válaszreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre, vagy ezek a kezelések esetükben orvosilag relklenjavalltak.

é

C s

olitis ulcerosa z z Eksunbi olyan, közepesen súlyos vagy súlyos, amktív colitis ulcerosában szenvedő betegek kezelésére javallott, akik vagy inadekvát válaszreakcióét adtak a konvencionális kezelésére vagy egy biológiai terápiára, vagy megszűnt az ezekre adott válasznreakciójuk, vagy intoleránsak voltak ezekre, agy ezek a kezelések esetükben orvosi szempontból ellenjav alltak (lásd 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás rg

a

A lo

z Eksunbi alkalmazása az Eksunbi indikációinak megfelelő betegségek diagmnózisában és kezelésében jártas orvosok irányítása és felügyelete mellett javasolt. b

a

Az Eksunbi 45 mg-os és 90 mg-os subcutan injekcióhoz való előretöltött fecskendőké nht áll rendelkezésre, és így nem adható olyan gyermekeknek és serdülőknek (60 kg-nál kisebb toesttömeg),

a z

kiknek a teljes 45 mg-os dózisnál kevesebb szükséges. 45 mg-nál kisebb dózisok beadásáhoza másik

u t

sztekinumab-tartalmú készítmény választandó. a

Adagolás e

n

g

P e

lakkos psoriasis d Az Eksunbi ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45 mg subcutan adva, melyet egy 45 mg-os dózis é övet 4 héttel később, majd 12 hetente. e

m

Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28. hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása. e

g

100 kg-ot meghaladó testtömegű betegek sz A 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegek kezdő dózisa 90 mg subcutan adva, melyet egy 90 mg-os ű

d n

ózis követ 4 héttel később, majd 12 hetente. Ezeknél a betegeknél a 45 mg-os dózis is hatásosnak t bizonyult. Mindamellett 90 mg nagyobb hatásosságot eredményezett (lásd 5.1 pont, 4. táblázat). Arthritis psoriatica (PsA) Az Eksunbi ajánlott adagolása szerint a kezdő dózis 45 mg subcutan adva, melyet egy 45 mg-os dózis követ 4 héttel később, majd 12 hetente. Alternatívaként a 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegeknél 90 mg alkalmazható. Azoknál a betegeknél, akik a kezelés 28. hetéig nem reagáltak, megfontolandó a kezelés abbahagyása. Idősek (≥ 65 év) Nincs szükség a dózis módosítására időseknél (lásd 4.4 pont). Vese- és májkárosodás Az usztekinumabot nem vizsgálták ezekben a betegcsoportokban. Adagolási ajánlások nem tehetők. Gyermekek és serdülők Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb, psoriasisban szenvedő gyermekek és 18 évesnél fiatalabb, arthritis psoriaticában szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták.

Gyermekek és serdülők plakkos psoriasisa (6 éves és idősebb betegek) z Eksunbi a 60 k g-nál nagyobb testtömegű gyermekek és serdülők számára javasolt dózisa alább kerül bemutatásra (g1. táblázat). Az Eksunbi-t a 0. és a 4. héten, majd azt követően 12 hetente kell

a y

lkalmazni. ó

g

y

1. táblázat: Az usztekinusmzab javasolt dózisa gyermekgyógyászati psoriasisban

A testtömeg az adagolás iedőpontjában Javasolt dózis

≥ r

60 – ≤ 100 kg* k 45 mg > 100 kg é 90 mg

sz

• Az Eksunbi nem érhető el olyan betegek számíára, akiknek a teljes, 45 mg-os adagnál kisebb adag

szükséges. Ha más adagra van szükség, egy másitk,m az igényeknek megfelelő usztekinumab-tartalmú készítményt kell alkalmazni. é

n

A y

z Eksunbi-nak nincs olyan adagolási formája, amely lehetőv éf teszi a testtömeg alapján történő adagolást a 60 kg alatti gyermekek és serdülők számára. o

A a

60 kg-nál kisebb testtömegű betegeknek mg/ttkg alapján pontosan kell ladagolni egy másik

u o

sztekinumab-tartalmú készítménnyel, vagy a 45 mg-os oldatos injekció olyamn kiszerelésével, amelynek injekciós üvege lehetővé teszi a testtömeg alapján történő adagolást. Kbizárólag a 60 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű betegek számára adagolható fix dózisú előretöltött afecskendővel.

A o

kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik a legfeljebb 28 hetes kezelzés alatt nem mutattak válaszreakciót. a

C li

rohn-betegség és colitis ulcerosa e A terápiás rezsimben az Eksunbi első dózisa intravénásan kerül beadásra. Az alkalmazandó intravénás n adagolási rendet lásd az Eksunbi 130 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Alkalmazási előírásának g

4 e

.2 pontjában. d

é

z Eksunbi 90 mg első subcutan adása az intravénás dózis után, a 8. héten kell megtörténjen. Ezt e követően 12 hetenkénti adagolás javasolt. m

e

Azok a betegek, akik nem mutattak adekvát válaszreakciót az első subcutan dózist követő 8. héten, g ebben az időpontban kaphatnak egy második subcutan dózisist (lásd 5.1 pont). sz

zoknál a betegeknél, akiknél a 12 hetenkénti adagolás mellett megszűnik a válaszreakció, hasznos t lehet az adagolási gyakoriság 8 hetenkéntire történő növelése (lásd 5.1 pont, 5.2 pont). A betegek ezt követően – a klinikai megítélésnek megfelelően – 8 hetenként vagy 12 hetenként kaphatják a dózist (lásd 5.1 pont). A kezelés abbahagyása mérlegelendő azoknál a betegeknél, akik 16 héttel az intravénás indukciós dózis után, vagy a 8 hetenkénti fenntartó adagolásra történő átállítás után 16 héttel nem mutatnak a kedvező terápiás hatásra utaló bizonyítékot. Az Eksunbi-kezelés alatt az immunmodulátorok és/vagy kortikoszteroidok adása folytatható. Azoknál a betegeknél, akik reagáltak az Eksunbi-kezelésre, a kortikoszteroidok dózisa csökkenthető vagy adagolásuk abbahagyható, a kezelési standardnak megfelelően. Ha Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában a kezelés megszakításra kerül, a kezelés 8 hetenkénti subcutan adagolással történő újrekezdése biztonságos és hatásos. Idősek (≥ 65 év) Időseknél nem szükséges a dózis módosítása (lásd 4.4 pont).

Vese- és májkárosodás z usztekinumabo t ezekben a betegpopulációkban specifikusan nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozó ajánlás ngem adható.

y

G g

yermekek és serdülők y A Crohn-betegség és colitis ulcserzosa kezelésére alkalmazott usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb geyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. rk

é

A s

z alkalmazás módja z z Eksunbi 45 mg és 90 mg előretöltött fecskendőmk kizárólag subcutan injekcióként adhatók. Ha lehetséges, az injekció beadásának helyeként a bőr psoériasisos területeit kerülni kell.

n

A y

mennyiben az orvos alkalmasnak találja, a subcutan injekció s technika megfelelő oktatása után a

b f

etegek vagy a gondozóik is beadhatják az Eksunbi injekciót. Azoonban az orvosnak a betegek megfelelő követéséről gondoskodni kell. A betegeket vagy a gondorzgóikat meg kell tanítani arra, hogy a betegtájékoztató utasításainak megfelelően az Eksunbi felírt mennyisaégét injektálják be maguknak.

A lo

z alkalmazásra vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztatóban találhamtók.

b

Az elkészítésre vonatkozó további utasításokat és a kezeléssel kapcsolatos különlegaes óvintézkedéseket lásd a 6.6 pontban. h

o

4 z

.3 Ellenjavallatok a

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni li túlérzékenység. Klinikailag jelentős, aktív fertőzés (pl. aktív tuberculosis; lásd 4.4 pont). e

n

g

4 e

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések d

é

N ly

yomonkövethetőség e A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény

n m

evét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

e

g

Fertőzések sz Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket. ű Klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett n

o t

bszervációs vizsgálat során, az usztekinumabot kapó betegeknél súlyos bakteriális-, gombás- és vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont). Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, a legionella-pneumoniáról és nocardiosisról), opportunista gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és parazitafertőzésekről (például az ocularis toxoplasmosisról) számoltak be. Óvatosság szükséges, ha az usztekinumab használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy akiknek anamnézisében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont). Az usztekinumab-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis fertőzésük. Az usztekinumabot nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). Az usztekinumab alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberculosis-fertőzés kezelését. Az usztekinumab-kezelés előtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél, akiknek anamnézisében a látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. Az usztekinumabot kapó betegeket – a kezelés alatt és után – szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív tuberculosis okozta jelek és tünetek esetleges megjelenése miatt.

A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek

j A

elentkeznek. Am ennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és az usgztekinumabot a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni.

y

R g

osszindulatú daganatok y Az immunszuppresszánsok, misntz az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat kockázatát. Néhány betegnél, akik eklinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően

p r

soriasisos betegekkel végzett obszervákciós vizsgálat során usztekinumabot kaptak, bőrt és nem bőrt érintő rosszindulatú daganatok alakultak kéi (lásd 4.8 pont). A malignitások kockázata magasabb lehet

sz

azoknál a psoriasisos betegeknél, akiket a betegsíégük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkel kezeltek. tm

é

Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek annamnézisében rosszindulatú daganat

s y

zerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekke l,f akiknél az usztekinumab-kezelés során rosszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betegeknél óvatososág szükséges az usztekinumab

h r

asználatának mérlegelésekor. g

a

Minden betegnél monitorozni kell a bőrrák megjelenését, különös tekintettel mazokra, akik 60 évnél idősebbek, akiknek az anamnézisében hosszú távú immunszuppresszív terápia vabgy PUVA-kezelés szerepel (lásd 4.8 pont). a

S o

zisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók z Szisztémás a

A ta

forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be,

e li

gyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás e vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és az n usztekinumab alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). g

e

d

Légzőrendszeri é llergiás alveolitis, eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumonia eseteiről e számoltak be az usztekinumab engedélyezését követően végzett alkalmazás során. A klinikai m megjelenés köhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1–3 dózist követően. A súlyos e kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt. Javulásról számoltak be g az usztekinumab-kezelés megszakítását, és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazást követően is. sz Ha a fertőzés ki van zárva, és a diagnózis igazolt, az usztekinumabot abba kell hagyni, és megfelelő ű

k n

ezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont). t Cardiovascularis események Egy, a forgalombahozatalt követően végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabbal kezelt psoriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és cerebrovascularis történést figyeltek meg. Az usztekinumab-kezelés alatt a cardiovascularis betegségek kockázati tényezőit rendszeresen értékelni kell. Védőoltások Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin [BCG]) usztekinumabbal egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. Usztekinumabot kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltás adása előtt az usztekinumab-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15 hétre fel kell függeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni, immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást. Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban vagy amíg a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ha az

élő kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott

c A

secsemőnél, akko r annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérugmszintje már kimutathatatlanná vált.

y

U g

sztekinumabot kapó betegeyk egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó védőoltásokat. sz

e

A hosszú távú usztekinumab-kezelés rnekm nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz vakcinákra adott humorális immunválaszté (lásd 5.1 pont).

sz

E ít

gyidejű immunszuppresszív terápia m Psoriasisvizsgálatokban az usztekinumab biztonságosséágát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagny a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis

p y

soriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná az

u f

sztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegsoégben és colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy korrtikgoszteroidok egyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy ahatásosságát. Óvatosság

s lo

zükséges más immunszuppresszánsok és az usztekinumab egyidejű használamtának mérlegelésekor vagy egy másik immunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (lbásd 4.5 pont).

a

Immunterápia h Az usztekinumabot nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát koaptak. Nem

i z

smert, hogy az usztekinumab befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát. a

Súlyos bőrjelenségek li Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek e

n

(lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek g

k e

linikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó d állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma é

p ly

soriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő e kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszer okozta reakciót feltételeznek, az

u m

sztekinumab-kezelést abba kell hagyni.

e

g

Lupusszal társuló elváltozások sz Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve ű a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a n

b t

őr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisát megerősítik, az usztekinumab alkalmazását abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Különleges betegcsoportok Idősek A klinikai vizsgálatokban az engedélyezett indikációkban usztekinumabot kapó 65 éves és idősebb betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni. Poliszorbát 80 Az usztekinumab 0,04 mg (90 mg/1,0 ml) vagy 0,02 mg (45 mg/0,5 ml) poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz adagolási egységenként, ami megfelel 0,04 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő kórokozót tartalmazó oltóanyag nem adható az usztekinumabbal egyidejűleg.

Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó édőoltás (mint p éldául a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban,vagy amíg a csecsemőnél az uszgtekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.6 pont). Ha az

é y

lő kórokozót tartalmazóó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott

c g

secsemőnél, akkor annak koyrábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje másr zkimutathatatlanná vált.

e

A III. fázisú vizsgálatok populációs farrkmakokinetikai analíziseinek során vizsgálták a psoriasisos betegeknél egyidejűleg leggyakrabban haésznált gyógyszereknek (beleértve a paracetamolt, ibuprofent,

a s

cetilszalicilsavat, metformint, atorvasztatint, zlevotiroxint) az usztekinumab farmakokinetikájára

g ít

yakorolt hatását. Ezen egyidejűleg adott gyógyszemrekkel való interakcióra nem utalt semmi. Ezen analízis alapjául az szolgált, hogy legalább 100 betegeét (a vizsgált populáció > 5%-a) kezeltek egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel a vizsgálat időtartanmának legalább 90%-ában. Az arthritis

p y

soriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában sz envedő betegeknél az egyidejűleg

a f

lkalmazott MTX, NSAID-ok, 6-merkaptopurin, azatioprin és oroális kortikoszteroidok vagy az arthritis psoriaticában vagy Crohn-betegségben szenvedő betegeknrélg az anti-TNFα hatóanyagok korábbi expozíciója vagy biológiai gyógyszerek (azaz anti-TNFα szereak és/vagy vedolizumab) orábbi alkalmazása a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél nem volt hatámssal az usztekinumab farmakokinetikájára. b

a

Egy in vitro vizsgálat és egy aktív Crohn-betegségben szenvedő vizsgálati alanyokon vhégzett I. fázisú vizsgálat eredményei alapján a dózis módosítására nincs szükség olyan betegeknél, akik eogyidejűleg

C z

YP450-szubsztrátokat kapnak (lásd 5.2 pont). a

Psoriasis-vizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát más li immunszuppresszánsokkal kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – e

n

nem értékelték. Arthritis psoriatica vizsgálatokban a MTX egyidejű alkalmazása nem mutatta, hogy g

b e

efolyásolná az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis d ulcerosában végzett vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok é

e ly

gyidejű alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát (lásd e 4.4 pont). m

4 e

.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

sz

Fogamzóképes nők ű Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a kezelést n

k t

övetően még legalább 15 hétig. Terhesség Az usztekinumab-expozíciót követően, ismert kimenetelű terhességekből származó, mérsékelt számú, prospektívan gyűjtött adat, beleértve azt a több mint 450 terhességet, amelyben az expozíció az első trimeszterben történt, nem utal súlyos veleszületett fejlődési rendellenességek fokozott kockázatára újszülöttekben. Az állatokkal végzett kísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló klinikai tapasztalat azonban korlátozott. Az usztekinumab alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. Az usztekinumab átjut a placentán, és kimutatták olyan csecsemők szérumában, akik terhességük alatt usztekinumabbal kezelt nőbetegektől születtek. Ennek klinikai hatása nem ismert, ugyanakkor a fertőzés kockázata az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknél a születés után magasabb lehet.

Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó édőoltás (mint p éldául a BCG-oltás) adása a születést követő tizenkét hónapban vagy amíg a csecsemőnél az uszgtekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha az

é y

lő kórokozót tartalmazóó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott

c g

secsemőnél, akkor annak koyrábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab szérumszintje másr zkimutathatatlanná vált.

e

Szoptatás rk A publikált szakirodalomból származó, koérlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az usztekinumab

n sz

agyon kis mennyiségben kiválasztódik az embeíri anyatejbe. Nem ismert, hogy az usztekinumab a lenyelést követően szisztémásan felszívódik-e. Tetkmintettel az usztekinumab anyatejjel táplált csecsemőkre gyakorolt mellékhatásainak kockázatára, édönteni kell a szoptatás kezelés alatti és a kezelést követő 15 hétre történő leállításáról vagy az usztnekinumab-terápia megszakításáról,

f y

igyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve az usz tefkinumab-kezelés előnyét az anya szempontjából. o

T a

ermékenység lo Az usztekinumab humán fertilitásra gyakorolt hatását nem vizsgálták (lásd 5m.3 pont).

b

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükaséges képességekre

A o

z usztekinumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetézshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. a

4 li

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások e

n

A biztonságossági profil összefoglalása g

A e

z usztekinumabbal felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis d ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás (> 5%) a é

n ly

asopharyngitis és fejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a e vizsgálati kezelés megszakítását. Az usztekinumabbal kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb m mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az e általános biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis g ulcerosában szenvedő betegeknél hasonló volt. sz

mellékhatások táblázatos felsorolása t Az alább ismertetett biztonságossági adatok 6710 (4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, 1749 Crohn-betegségben és 826 colitis ulcerosában szenvedő) beteg bevonásával végzett 14, II. fázisú és III. fázisú vizsgálat felnőtt betegeinek usztekinumab-expozícióját tükrözik. Ebbe beletartoznak a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt legalább 6 hónapos (4577 beteg) és a legalább 1 éves (3648 beteg) usztekinumab-expozíciók is. 2194, psoriasisban, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 4 év volt, míg 1148, psoriasisban vagy Crohn-betegségben szenvedő beteg esetében az expozíció legalább 5 év volt. A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat a 2. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

2. táblázat A mellékhatások felsorolása

S A

zervrendszer Gyakoriság: mellékhatás

F g

ertőző betegségek éys parazitafertőzések Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis ó Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster,

g a

y lsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés, sz vulvovaginalis mycoticus infekció

e

I r

mmunrendszeri betegségek és tünetekk Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve a é bőrkiütést, urticariát)

sz

Ritkía: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az anapthmylaxiát és angiooedemát)

é

Pszichiátriai kórképek Nem gyakorni: depresszió

y

Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, foejfájás

N rg

em gyakori: facialis paresis

a

Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori: oropharyngealis fájdalmom mediastinalis betegségek és tünetek Nem gyakori: orrdugulás b Ritka: allergiás alveolitis, eosinophil paneumonia

N h

agyon ritka: organizáló pneumonia*

o

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás t

a

A li

bőr és a bőr alatti szövet betegségei és Gyakori: viszketés e tünetei Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne n Ritka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis g

e

Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupus d

e é

rythematosus l

y

e

A csont- és izomrendszer, valamint a Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia m kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma e

g

Á s

ltalános tünetek, az alkalmazás helyén Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema, z

f ű

ellépő reakciók fájdalom az injekció helyén n Nem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók t (beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt duzzanatot és viszketést), gyengeség

• Lásd 4.4 pont, Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók.

Kiválasztott mellékhatások leírása Fertőzések Psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegek placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak a placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, illetve 1,34 a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03 utánkövetési betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (30 súlyos fertőzés 930 utánkövetési betegévenként) illetve 0,03 gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél (15 súlyos fertőzés 434 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont). A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 227 betegévnyi usztekinumabexpozíciót jelentenek 6710 beteg esetében, az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt; 1,7 év a psoriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatok és 2,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. A fertőzés aránya

0,85 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések – beleértve

a A

pneumoniát, ana lis abscessust, cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya 0,02 utánkövetési bgetegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (289 súlyos fertőzés

1 y

5 227 utánkövetési betóegévenként).

g

y

Klinikai vizsgálatokban az egysidezjűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő betegeknél nem alakult ki tuberculoesis.

Rosszindulatú daganatok é

A s

psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-zbeítegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok placebokontrollos szakaszában a rosstzimndulatú daganatok, kivéve a nem melanoma bőrrákot, incidenciája 0,11/100 utánkövetési betegév véolt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (1 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placnebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os

é y

rtékkel (1 beteg 434 utánkövetési betegévenként). A nem me lafnoma bőrrák incidenciája 0,43/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt beotegeknél (4 beteg 929 utánkövetési

b rg

etegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2 beteg

4 a

33 utánkövetési betegévenként). lo

m

A psoriasisban, és arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosábban végzett klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 15 205 betegévnyi uasztekinumab-

e h

xpozíciót jelentenek 6710 beteg esetében, az utánkövetés medián időtartama 1,2 év volt; 1,7 év a

p o

soriasissal járó betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzzett vizsgálatok, és 2,3 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatok esetében. 15 205 utánkövetési baetegév

a ta

latt a nem melanoma bőrrákokat kivéve, 76 beteg esetében rosszindulatú megbetegedéseket l jelentettek (az incidencia értéke 0,50/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknéli) .

A e

z usztekinumabbal kezelt betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája n összevethető volt az átlag populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány = 0,94 [95%-os g

k e

onfidenciaintervallum: 0,73; 1,18] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban d megfigyelt rosszindulatú megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a é

m ly

elanoma, a colorectalis carcinoma és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája e 0,46/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (69 beteg m 15 165 utánkövetési betegévből). A bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya e (3:1) összevethető az átlagos populációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont). g

sz

Túlérzékenységi reakciók ű z usztekinumab psoriasis és arthritis psoriatica klinikai vizsgálatainak kontrollos és nem kontrollos t időszakai alatt kiütést és csalánkiütést figyeltek meg, mindkettőt a betegek < 1%-ánál (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők 6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők Az usztekinumab biztonságosságát két III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az első vizsgálatot 110, 12 és betöltött 18 életév közötti korú, legfeljebb 60 hétig kezelt beteggel végezték, és a második vizsgálatot 44, 6 és betöltött 12 életév közötti korú, legfeljebb 56 hétig kezelt beteggel végezték. Általánosságban az ebben a két, akár 1 éves biztonságossági adatokkal rendelkező vizsgálatban jelentett nemkívánatos események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi vizsgálatokban észleltekhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A

g

Klinikai vizsgálatokbyan legfeljebb 6 mg/ttkg-os, egyszeri dózisokat dózislimitáló toxicitás nélkül alkalmaztak intravénásaón. Túladagolás esetén a beteget – a mellékhatások okozta bármilyen jel vagy

t g

ünet kialakulása miatt – ajánylott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben részesíteni. sz

e

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDOéNSÁGOK

sz

5 ít

.1 Farmakodinámiás tulajdonságok m

é

Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interlenukin-gátlók, ATC kód: L04AC05

y

Az Eksunbi egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az oEurópai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. rg

a

H lo

atásmechanizmus m Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1κ monoklonális antitest, mely specificbitással kötődik az interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az uasztekinumab gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az im mhunsejtek felületén expresszálódott IL-12Rβ1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötőodni az IL-12höz vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12Rβ1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valósztínű, hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok komplemaent-

v li

agy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén

p e

rezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt n vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek g

T e

helper 1 (th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17-(Th17) útvonalat d indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immun mediált betegségekkel é

t ly

ársul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa. e

m

Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis e psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában a Th1- és Th17-citokinútvonalak g megszakításán keresztül kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen sz betegségek pathológiájában. ű

n

t

A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a C-reaktív protein (CRP) és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt. A CRP-t a vizsgálat kiterjesztése során értékelték, és a fenntartó fázis során megfigyelt csökkenések általában a 252. hétig fennmaradtak. A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a CRP és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó fázis és a vizsgálat 200. hétig történő kiterjesztése alatt is fennmaradt. Immunizálás A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszú távú kiterjesztése alatt, az usztekinumabbal legalább 3,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontrollcsoporttal azonos antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakcinákra. A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusz-ellenes antitest-szint, és az antitest-titerek azonosak voltak az usztekinumabbal kezelt és a kontroll betegeknél. Klinikai hatásosság Plakkos psoriasis (felnőttek) Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban, 1996 betegen értékelték közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő olyan

betegek körében, akiket fototerápiára vagy szisztémás terápiára jelöltek. Továbbá egy randomizált, az

é A

rtékelő számára v ak, aktív kontrollos vizsgálatban összehasonlították az usztekinumabot az etanercepttel olyang, közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik

c y

iklosporinra, MTX-ra vóagy PUVA-ra adott reakciója nem volt kielégítő, illetve akik ezeket a

g g

yógyszereket nem toleráltáky vagy akiknél azok ellenjavalltak voltak.

sz

Az 1. számú Psoriasis Vizsgálat (PHeOENIX 1) 766 beteget értékelt. Ezen betegek 53%-a vagy nem reagált más szisztémás terápiára, vagyr nkem tolerálta azt, vagy az számukra ellenjavallt volt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált beteégek 45 mg-os vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és a 4. héten,

e s

zt követően ugyanazt a dózist 12 hetente. A 0z. és 4. hétre placebokezelésre randomizált betegeket

k ít

eresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16. hétenm, majd ezt követően 12 hetente usztekinumabot kapjanak (45 mg vagy 90 mg). Az eredetileg usztekinuémab-kezelésre randomizált betegeket, akik elérték a psoriasis terület és súlyossági index (Psoriasis Anrea and Severity Index - PASI) szerinti 75-ös álaszt (legalább 75%-os PASI-javulás a kiindulási állapothoz képest) a 28. és a 40. héten is

ú f

jrarandomizálták, hogy 12 hetente usztekinumabot vagy placeboót kapjanak (azaz a terápia megvonása). A 40. héten placebokezelésre újrarandomizált betegekrngél újrakezdték az usztekinumabot az eredeti adagolási sémával, amennyiben a 40. heti PASI-javulásuk legallább 50%-os csökkenését tapasztalták. A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden betegoet 76 hétig követtek.

m

A b

1. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 2) 1230 beteget értékelt. Ezen betegek a61%-a vagy nem

reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számára ellenjavallt vholt. Az usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45 mg vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és ao 4. héten,

m z

ajd egy további dózist a 16. héten. A 0. és 4. hétre placebokezelésre randomizált betegeket

k t

eresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16. héten usztekinumabot kapjanak (45 mg vagy 90 mg)a. A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 52 hétig követtek. li

e

A 3. számú Psoriasis Vizsgálat (ACCEPT) 903, olyan közepes fokú vagy súlyos psoriasisos beteget g

é e

rtékelt, akik más szisztémás terápiára nem reagáltak megfelelően, vagy nem tolerálták azt, vagy d akiknél az ellenjavallt volt, továbbá összehasonlították az usztekinumab és az etanercept hatásosságát, é alamint értékelték az usztekinumab és az etanercept biztonságosságát. A vizsgálat 12-hetes, aktív e kontrollos szakaszában a betegeket etanercept-kezelésre (50 mg hetente kétszer), illetve a 0. és m

1. héten adott 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra randomizálták.

g

Az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a betegség jellemzői a vizsgálat megkezdésekor általában sz minden terápiás csoportban megegyeztek: a medián kiindulási PASI-érték 17-18 közötti, a medián ű kiindulási testfelület (Body Surface Area - BSA) ≥ 20 és a medián Bőrgyógyászati életminőségi index n

t

(Dermatology Life Quality Index - DLQI) 10-12 közötti volt. Hozzávetőlegesen a betegek egyharmadának (az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban) és egynegyedének (a 2. számú Psoriasis Vizsgálatban) volt arthritis psoriaticaja. A 3. számú Psoriasis Vizsgálatban is a betegség hasonló súlyosságát észlelték. Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási állapottól számítva a 12. héten PASI 75-ös választ értek el (lásd 3. és 4. táblázat).

3. táblázat A klinikai válasz összesítése az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatokban

(PHOENIX 1, PHOENIX 2)

1. hét 28. hét

2 dózis (0. és 4. héten) 3 dózis (0., 4. és

1. héten)

PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg

1. számú Psoriasis

Vizsgálat

Randomizált betegek száma 255 255 256 250 243 a a PASI 50-es válasz N (%) 26 (10%) 213 (84%) 220 (86%) 228 (91%) 234 (96%) a a PASI 75-ös válasz N (%) 8 (3%) 171 (67%) 170 (66%) 178 (71%) 191 (79%) a a PASI 90-es válasz N (%) 5 (2%) 106 (42%) 94 (37%) 123 (49%) 135 (56%)

b PGA tisztult vagy minimális a a N A 10 (4%) 151 (59%) 156 (61%) 146 (58%) 160 (66%) (%)

≤ g

100 kg-os betegeky száma 166 168 164 164 153 PASI 75-ös válasz Nó (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%)

> g

100 kg-os betegek száma y 89 87 92 86 90 PASI 75-ös válasz N (%) sz2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%) e

2 rk

. számú Psoriasis

V é

izsgálat s

Randomizált betegek száma 410 zí 409 411 397 400 P tm a a ASI 50-es válasz N (%) 41 (10%) 342 (84%) 367 (89%) 369 (93%) 380 (95%) P éa a ASI 75-ös válasz N (%) 15 (4%) 273 (67%) 311 (76%) 276 (70%) 314 (79%) na a PASI 90-es válasz N (%) 3 (1%) 173 (42%) y209 (51%) 178 (45%) 217 (54%) P b GA tisztult vagy minimális 1 a f a N 8 (4%) 277 (68%) 300o (73%) 241 (61%) 279 (70%) (%) r

≤ g

100 kg-os betegek száma 290 297 289 a 287 280 PASI 75-ös válasz N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) lo217 (76%) 226 (81%) > 100 kg-os betegek száma 120 112 121 m110 119 PASI 75-ös válasz N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (b54%) 88 (74%)

a a

p < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, placebóval (PBO) összehasonlítv ah. b PGA = Physician Global Assessment / Az orvos globális értékelése o

4. táblázat A 12. heti klinikai válasz összesítése a 3. számú Psoriasis Vizsgálatban t

( a

ACCEPT) li

3. számú Psoriasis Vizsgálat e

Etanercept Usztekinumab n

2 g

24 dózis dózis (0. és 4. héten) e (50 mg heti kétszer) d 45 mg 90 mg é Randomizált betegek száma 347 209 347 ly P a e ASI 50-es válasz N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%) P b a m ASI 75-ös válasz N (%) 197 (57%) 141 (67%) 256 (74%) P a a e ASI 90-es válasz N (%) 80 (23%) 76 (36%) 155 (45%) g a a PGA tisztult vagy minimális N (%) 170 (49%) 136 (65%) 245 (71%) s

≤ z

100 kg-os betegek száma 251 151 244 ű PASI 75-ös válasz N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%) n

> t

100 kg-os betegek száma 96 58 103 PASI 75-ös válasz N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, etanercepttel összehasonlítva. b p = 0,012 45 mg usztekinumab esetén, etanercepttel összehasonlítva. Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a PASI 75 fenntartása szignifikánsan magasabb volt folyamatos kezelés mellett, mint a terápia megvonása esetén (p < 0,001). Hasonló eredményeket észleltek minden usztekinumab dózis esetén. Az első évben (52. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 89%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 63%-ával (p < 0,001) szemben. A 18. hónapban (76. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek 84%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek 19%-ával szemben. A harmadik évben (148. hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek 82%-a adott PASI 75-választ. Az ötödik évben (244. hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált betegek 80%-a adott PASI 75-választ. A placebóra újrarandomizált és a PASI-javulás ≥ 50%-os csökkenése után az eredeti usztekinumab kezelési sémát újra kezdő betegek 85%-a érte el a 75-ös PASI választ a terápia újrakezdését követő 12 héten belül. Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a 2. és a 12. héten az usztekinumabbal kezelt minden csoportban a DLQI kiindulási állapothoz viszonyított, szignifikánsan nagyobb javulását mutatták ki placebóval

szemben. A javulás 28 héten át fennmaradt. Hasonlóan, szignifikáns javulást észleltek a 2. számú

P A

soriasis Vizsgála tban a 4. és 12. héten, ami 24 héten át fennmaradt. Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a placgebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén

s y

zignifikáns volt a javulóás a köröm psoriasisban (Nail Psoriasis Severity Index - köröm psoriasis

s g

úlyossági index), az SF-36 fyizikális és mentális komponensek összesítő értékeiben és a viszketés vizuális analóg skálában (Visuasl zAnalogue Scale - VAS). A 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva mindene usztekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a javulás a Kórházi szorongás és depresrszkió skálában (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS) és a munkaképesség korlátozottságra vonéatkozó kérdőívben (Work Limitations Questionnaire -

W s

LQ). z

m

Arthritis psoriatica (PsA) (felnőttek) é Az usztekinumabról kimutatták, hogy javítja az aktív PsAn-ban szenvedő felnőtt betegeknél a betegség

o y

kozta jeleket és tüneteket, a fizikális funkciókat és egészségg el kapcsolatos életminőségét és

c f

sökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebesséogét.

Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, ketatős vak, placebokontrollos

v lo

izsgálatban, 927, nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) vagy betegségmet befolyásoló rheuma ellenes (DMARD) terápia ellenére aktív PsA-ban (≥ 5 duzzadt ízület és ≥ 5 fájó íbzület) szenvedő betegen értékelték. a Ezekben a vizsgálatokban a betegeknek legalább 6 hónapos PsA diagnózisuk volt. A PhsA minden altípusában szenvedő beteg bevonásra került, beleértve a bizonyított rheumatoid csomók onélküli

p z

olyarticularis arthritist (39%), perifériás arthritisszel járó spondylitist (28%), aszimmetrikus paerifériás rthritist (21%), disztális interphalangeális érintettséget (12%) és arthritis mutilanst (0,5%). Mindkaét vizsgálatban a betegek több mint 70%-ának ill. 40%-ának volt enthesitise, illetve dactylitise a li kiindulási állapotban. A betegeket a 0. és 4. héten majd ezt követően minden 12. héten (12 hetente) e

n

adagolt, subcutan usztekinumab 45 mg, 90 mg vagy placebo kezelésre randomizálták. A betegek kb. g

5 e

0%-a folytatta stabil dózisban (≤ 25 mg/hét) a MTX-ot. d

é

z 1-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT II) a e betegek 80%-át, illetve 86%-át kezelték előzőleg DMARD szerekkel. Az 1-es számú vizsgálatban az m anti tumor nekrózis faktor (TNF)α hatóanyaggal történő korábbi kezelés nem volt megengedett. A 2-es

s e

zámú vizsgálatban a betegek többségét (58%; n = 180) kezelték korábban egy vagy több anti-TNFα g hatóanyaggal, ezen betegek több mint 70%-ánál a hatásosság hiánya vagy bármely időpontban fellépő sz intolerancia miatt abbahagyták az anti-TNFα kezelést. ű

n

t

Jelek és tünetek Az usztekinumabbal való kezelés a placebóhoz képest a 24. héten a betegségaktivitás mérőszámainak szignifikáns javulását eredményezte. Az elsődleges végpont az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (American College of Rheumatology; ACR) kritériumai szerint ACR 20 választ elért betegek százaléka volt a 24. héten. A főbb hatásossági eredményeket az alábbi, 5. táblázat mutatja be.

5. táblázat Az 1-es számú arthritis psoriatica vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú

vizsgálatban (PSUMMIT II) klinikai választ elért betegek száma a 24. héten.

1-es számú arthritis psoriatica 2-es számú arthritis psoriatica

vizsgálat vizsgálat

PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg

Randomizált betegek

206 205 204 104 103 105

száma

47 87 101 21 45 46 ACR 20 válasz, N (%) a a a a (23%) (42%) (50%) (20%) (44%) (44%) 51 57 18 24 ACR 50 válasz, N (%) 18 (9%) a a 7 (7%) b a (25%) (28%) (17%) (23%) 25 29 c c ACR 70 válasz, N (%) 5 (2%) a a 3 (3%) 7 (7%) 9 (9%) (12%) (14%) d ≥ 3% BSA -val rendelkező 146 145 149 80 80 81 betegek száma

16 83 93 41 45 PASI 75 vAálasz, N (%) a a 4 (5%) a a (11%) (57%) (62%) (51%) (56%)

g 6

P y 0 65 24 36 ASI 90 válasz, N (ó%) 4 a a a a (3%) (41%) (44%) 3 (4%) (30%) (44%)

Ö g

sszevont PASI 75 és y 8 40 62 24 31 A s (5%) a a 2 (3%) a a CR 20 válasz, N (%) z (28%) (42%) (30%) (38%) e

≤ r

100 kg testtömegű 1 k

b 54 é 153 154 74 74 73

etegek száma s

39 zí 17 ACR 20 válasz, N (%) ( 67 (4t4%) 78 (51%) 32 (43%) 34 (47%) 25%) m (23%) d ≥ 3% BSA -val rendelkező 1 é b 05 105 n111 54 58 57 etegek száma y P 14 f ASI 75 válasz, N (%) ( 64 (61%) 73 (66%o) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%) 13%) r

> 100 kg testtömegű g

52 52 50 a30 29 31

betegek száma lo

ACR 20 válasz, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%)m 13 (45%) 12 (39%) d ≥ 3% BSA -val rendelkező 4 b b 1 40 38 26 a22 24 etegek száma

P h

ASI 75 válasz, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%)o 13 (54%) a p < 0,001 z b a p < 0,05 t c p a = NS l d ≥ i 3% BSA psoriasis bőrérintettséggel rendelkező betegek száma a kiindulási állapotban e

n

Az ACR 20, 50 és 70 válaszok tovább javultak vagy fennmaradtak az 52. hétig (1-es és 2-es PsA g

V e

izsgálat) és a 100. hétig (1-es PsA Vizsgálat). Az 1-es PsA Vizsgálatban a 100. héten elért ACR 20 d válasz 57% volt a 45 mg, és 64% volt a 90 mg esetén. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az 52. héten é elért ACR 20 válasz 47% volt a 45 mg, és 48% volt a 90 mg esetén. e

m

Egy módosított PsA válaszadási kritériumra (PsARC) adott választ elérő betegek aránya ugyancsak e magasabb volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a placebo esetén. A PsARC válaszok g

a s

z 52. és 100. hétig fennmaradtak. Az elsődlegesen perifériás arthritisszel járó spondylitisben z szenvedő, usztekinumabbal kezelt betegek nagyobb aránya mutatott 50%-os és 70%-os javulást a ű

2 n

1. héten a Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis t

Disease Activity Index, BASDAI) értékében, a placebóval összehasonlítva. Az usztekinumabbal kezelt csoportokban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak az egyidejűleg MTX-ot kapó és nem kapó betegek esetében, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A korábban anti-TNFα hatóanyagokkal kezelt, usztekinumabot kapó betegek nagyobb mértékű választ értek el a

1. héten, mint a placebót kapók (az ACR 20 válasz a 24. héten 45 mg és 90 mg esetében 37% és 34%

volt a placebóval összehasonlítva 15%; p < 0,05), és a válaszok az 52. hétig fennmaradtak. Az 1-es számú PsA Vizsgálatban a kiinduláskor enthesitisben és/vagy dactylitisben szenvedő betegeknél a placebóhoz képest szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 24. héten az enthesitis és dactylitis értékben az usztekinumab csoportokban. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az enthesitis értékben szignifikáns javulás, a dactylitis értékben pedig számszerű javulás (statisztikailag nem szignifikáns) volt megfigyelhető a 24. héten az usztekinumab 90 mg csoportban, a placebóval összehasonlítva. Az enthesitis érték és a dactylitis érték javulásai az 52. és 100. hétig fennmaradtak. Radiológiai válasz A mindkét kezet és lábat érintő szerkezeti károsodás a kéz distalis interphalangealis ízületeinek hozzáadásával, a PsA-ra módosított van der Heijde-Sharp (vdH-S pontszám) összpontszámban mért változásban volt kifejezve, a kiindulási állapothoz hasonlítva. Az 1-es és 2-es számú PsA Vizsgálatban szereplő 927 beteg adatainak egyesítésével egy előre meghatározott integrált elemzést végeztek. Az usztekinumab a szerkezeti károsodás progressziója sebességének placebóhoz viszonyított,

statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta, melyet a módosított vdH-S összpontszámának a iindulási állapott ól a 24. hétig történő változásában mértek (az átlagos ± SD pontszám 0,97 ± 3,85 volt a placebo csopgortban, összehasonlítva a 0,40 ± 2,11 és 0,39 ± 2,40, a 45 mg usztekinumab

( y

p < 0,05) és a 90 mg csóoportban (p < 0,001) mért értékekkel). Ez a hatás az 1-es számú PsA vizsgálat

h g

ozadéka. A hatást bizonyítoyttnak tekintik függetlenül az egyidejű MTX alkalmazástól, és az 52. (integrált elemzés) és a 100. héstigz (1-es számú PsA vizsgálat) fennmaradt.

e

Fizikális funkció és egészséggel kapcsroklatos életminőség Az usztekinumabbal kezelt betegek szignéifikáns javulást mutattak az egészségi állapotot értékelő unkcióvesztési index (Disability Index of the zHealth Assessment Questionnaire; HAQ-DI) által

é ít

rtékelt fizikális működésben a 24. héten. A kiindumlási állapothoz viszonyított HAQ-DI pontszám klinikailag jelentős, ≥ 0,3 pontos javulását elérő betegeék aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a plnacebo mellett. A HAQ-DI pontszámban a

k y

iindulási állapothoz képest mért javulás az 52. és 100. hétig f ennmaradt.

A 24. héten jelentősen javultak a DLQI-pontszámok az usztekinumragb csoportokban, a placebóhoz képest, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A 2-es számú PsA vizsgálaatban a 24. héten a placebóhoz épest jelentősen javultak a krónikus betegség kezelése-fáradékonysági skálam (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue; FACIT-F) pontszámok az usztekinumab csboportokban. A fáradékonyság klinikailag jelentős javulását (4 pont a FACIT-F-ben) elérő betegek aaránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb volt az usztekinumab csoportokban, mint a placebo mellett. A hFACIT pontszámokban mért javulások az 52. hétig fennmaradtak. o

G t

yermekek és serdülők a Az Európai Gyógyszerügynökség minden gyermek és serdülő korosztálynál halasztást engedélyez alzi usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően juvenilis idiopathiás e

n

arthritis esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). g

e

d

Gyermekeknél és serdülőknél jelentkező plakkos psoriasis é imutatták, hogy az usztekinumab a 6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél e és serdülőknél javítja a jeleket és tüneteket, valamint az egészségi állapottal összefüggő életminőséget.

m

S e

erdülőkorú betegek (12 és betöltött 18 életév közöttiek) g Az usztekinumab hatásosságát 110, 12 és betöltött 18 életév közötti korú, közepesen súlyos, súlyos sz plakkos psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták egy multicentrikus, III. fázisú, ű randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (CADMUS). A betegek subcutan injekcióban n

t

random módon kaptak vagy placebót (n = 37), vagy az usztekinumab javasolt dózisát (lásd 4.2 pont; n = 36) vagy az usztekinumab javasolt dózisának felét (n = 37) a 0. és a 4. héten, amit 12 hetenkénti adagolás követett. A 12. héten a placebóval kezelt betegek keresztezett elrendezésben usztekinumabot kaptak. Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI ≥ 12, a PGA ≥ 3, valamint a testfelszín legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára vártak. A betegek megközelítőleg 60%-a kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A betegek megközelítőleg 11%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket. Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI 75, PASI 90, a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexében (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI) a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás, valamint a gyermekgyógyászati betegek életminősége mértékét (Paediatric Quality of Life Inventory - PedsQL) mérő skála összpontszámában a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás. A

1. héten az usztekinumabbal kezelt betegeknél a psoriasis és az egészségi állapottal összefüggő

életminőség a placebóhoz viszonyítva lényegesen nagyobb mértékű javulást mutatott (6. táblázat). A hatásosság értékelés érdekében a vizsgált szer első alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimális

volt (1), valamint a PASI 75-öt elérő betegek aránya a 4. héten végzett, a vizsgálat megkezdése utáni

e A

lső kontrollvizsg álat időpontjában az usztekinumabbal kezelt csoport és a placebo esetén szétvált, ami a maximumát ag 12. héten érte el. A PGA-ban, PASI-ban, CDLQI-ben és PedsQL-ben

b y

ekövetkezett javulás azó 52. hétig fennmaradt (6. táblázat).

g

y

6. táblázat Az elsődlegess ézs a másodlagos végpontok összefoglalása a 12. héten és az

52. héten e

Gyermekgyógyászati psoriasis vrizksgálat (CADMUS) (12 és betöltött 18 életév közötti korú

é betegek)

sz

í 12. hét 52. hét

tm Az usztekinumab Az usztekinumab Placebo é javasolt dózisa javasolt dózisa N (%) n N (%) N (%)

R y

andomizált betegek 37 f 36 35

PGA o

A rg

PGA lenullázódott (0) a v 2 (5,4%) 25 (69,4%a) 20 (57,1%) agy minimális (1) lo a A PGA lenullázódott (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%) m 13 (37,1%)

PASI b

P a a ASI 75 reszponderek 4 (10,8%) 29 (80,6%) 28 (80,0%) P a h ASI 90 reszponderek 2 (5,4%) 22 (61,1%) 23 (o65,7%) a PASI 100 reszponderek 1 (2,7%) 14 (38,9%) 13 (37z,1a%)

CDLQI t

b c a A CDLQI 0 vagy 1 6 (16,2%) 18 (50,0%) 20 (57,1%) li

PedsQL e

A vizsgálat megkezdésétől n

e g

bekövetkezett változás 3,35 (10,04) 8,03 (10,44) 7,26 (10,92) e Á d d tlag (SD) é a p < 0,001 ly b CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel mérhető a bőrbetegségnek az egészségi e állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1 azt jelzi, hogy m nincs hatással a gyermek életminőségére. e c p = 0,002 g d s PedsQL: A PedsQL skála összpontszám egy olyan általános, az egészségi állapottal összefüggő életminőség z mérésére szolgáló eszköz, amit a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra fejlesztettek ki. A ű placebocsoport esetén a 12. héten az n = 36. n

e t

p = 0,028 A 12 hetes, placebokontrollos időszak alatt mind a javasolt dózissal, mind a javasolt dózis felével kezelt csoportban a hatásosság az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (sorrendben 69,4% és 67,6%), bár dózis válaszra a magasabb szintű hatásossági kritériumok esetén is volt bizonyíték (pl. PGA lenullázódott (0), PASI 90). A 12. hét után a hatásosság általában nagyobb volt, és jobban fennmaradt a javasolt dózissal kezelt csoportban, mint a javasolt dózis felével kezelt csoportban, amelyben minden egyes 12 hetes adagolási intervallum vége felé gyakrabban észlelték a hatásosság mérsékelt csökkenését. A javasolt dózis és a javasolt dózis felének a biztonságossági profilja hasonló volt. Gyermekek (6 és betöltött 12 év közötti korúak) Az usztekinumab hatásosságát 44, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, közepesen súlyos, súlyos plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél vizsgálták egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (CADMUS Jr.). A betegeket az usztekinumab subcutan injekcióban adott, javasolt dózisával kezelték (lásd 4.2 pont; n = 44) a 0. és a 4. héten, amit 12 hetenkénti adagolás követett. Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI ≥ 12, a PGA ≥ 3, valamint a testfelszín (BSA) legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy

fototerápiára vártak. A betegek megközelítőleg 43%-a kapott korábban konvencionális szisztémás ezelést vagy foto terápiát. A betegek megközelítőleg 5%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket.

g

A y

z elsődleges végpont aózoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám

l g

enullázódott (0) vagy minimyális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI 75, a PASI 90, valamint a gyermekek bőrgsyózgyászati életminőségi indexében (Children’s Dermatology Life Quality Index - CDLQI) a vizsgálate megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás. A 12. héten az usztekinumabbal kezelt betegeknél a rpskoriasis és az egészségi állapottal összefüggő életminőség klinikailag jelentős javulást mutatott (7. táéblázat).

sz

hatásosság értékelése érdekében a vizsgált szer emlső alkalmazása után minden beteget 52 hétig követtek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 1é2. hétre a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimalizálódott (1), 77,3% volt. A hatásosságot (definícniója szerint a PGA 0 vagy 1) már a vizsgálat

m y

egkezdése utáni első, a 4. héten végzett kontrollvizsgálatkor megfigyelték, és azoknak a betegeknek

a f

z aránya, akik 0 vagy 1 PGA-pontszámot értek el, a 16. hétig emoelkedett, és az 52. hétig viszonylag stabil maradt. A PGA-ban, PASI-ban és CDLQI-ben bekövetkezettr jgavulás fennmaradt az 52. hétig (7. táblázat). a

7 m

. táblázat Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalása a 12b. héten és az

52. héten a

Gyermekgyógyászati psoriasis vizsgálat (CADMUS Jr.) (6 és betöltött 12 éves khor közöttiek)

12. hét 52. hét o

Az usztekinumab javasolt Az usztekinumab javasotlt dózisa dózisa a N (%) N (%) e Bevont betegek 44 41 n

PGA g

A e

PGA lenullázódott (0) vagy 3 d m 4 (77,3%) 31 (75,6%) é inimális (1) l

A y

PGA lenullázódott (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%) e

PASI

PASI 75 reszponderek 37 (84,1%) 36 (87,8%) e PASI 90 reszponderek 28 (63,6%) 29 (70,7%) g

P s

ASI 100 reszponderek 15 (34,1%) 22 (53,7%) zű a

CDLQI n

Azok a betegek, akiknél a t vizsgálat megkezdésekor a (N = 39) (N = 36) CDLQI > 1 A CDLQI 0 vagy 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) a CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel a bőrbetegség egészségi állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása mérhető a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1 azt jelzi, hogy nincs hatás a gyermek életminőségére. Crohn-betegség Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index [CDAI] pontszám ≥ 220 és ≤ 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami összességében egy 52 hetes kezelést jelent. Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) beteg vett részt. Mindkét indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten klinikai válaszreakció (a CDAI pontszám ≥ 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki A hatásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az orális kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az

egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis lásd az Eksunbi 1 30 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Alkalmazási előirásának 4.2 pontjában) vagy a fix dózisú 1g30 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására

r y

andomizálták. ó

g

y

A UNITI-1-vizsgálat betegeinésl az korábbi TNFα-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak voltak rá. A betegek megközelítőleeg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi, anti-TNFα-kezelés, és

5 r

2%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábkbi anti-TNFα kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (préimer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a

v sz

álaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponíderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNFαkezelésre. tm

é

A UNITI-2-vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionnális kezelés sikertelen volt, beleértve a

k y

ortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és koráb ban vagy nem kaptak anti-TNFα-t

( f

68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNFα-kezelés neom volt sikertelen (31,4%).

Mind a UNITI-1-, mind UNITI-2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítvaa a betegek szignifikánsan

m lo

agasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekminumabbal kezelt csoportban (8. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szbignifikáns volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukcióas vizsgálatokban a hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130 mg- osh dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis. o

8 t

. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1- és a

U li

NITI-2-vizsgálatban

e

UNITI-1* UNITI-2** n

Placebo Az Placebo Az g

N e

= 247 usztekinumab N = 209 usztekinumab d

javasolt dózisa javasolt dózisa é

N ly

= 249 N = 209 e

a a Klinikai remisszió, 8. hét 18 (7,3%) 52 (20,9%) 41 (19,6%) 84 (40,2%) m b a Klinikai válaszreakció 53 (21,5%) 84 (33,7%) 60 (28,7%) 116 (55,5%) e (100 pont), 6. hét g K a a s linikai válaszreakció 50 (20,2%) 94 (37,8%) 67 (32,1%) 121 (57,9%) z (100 pont), 8. hét ű

b n

a 70 pontos válaszreakció, 3. hét 67 (27,1%) 101 (40,6%) 66 (31,6%) 106 (50,7%) t b a 70 pontos válaszreakció, 6. hét 75 (30,4%) 109 (43,8%) 81 (38,8%) 135 (64,6%) A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a CDAI-pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70 pontos csökkenése

• Az anti-TNFα sikertelensége

** A konvencionális kezelés sikertelensége a p < 0,001 b p <0,01 A fenntartó kezeléssel végzett vizsgálatban (IM-UNITI) 388 olyan beteget értékeltek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót értek el a 8. héten, a UNITI-1- és UNITI-2-vizsgálatban az usztekinumab indukcióval. A betegeket 44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab, 12 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy placebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd 4.2 pont). A betegek szignifikánsan magasabb arányánál maradt fent a 44. héten a klinikai remisszió és válaszreakció az usztekinumabbal kezelt csoportokban, mint a placebocsoportban (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió fenntartása az IM-UNITI-vizsgálatban

44 hét., 52. hét a z indukciós dózis elkezdésétől)

g

y Placebo* 8 hetenként 12 hetenként

90 mg 90 mg

g

y usztekinumab usztekinumab

sz

† † †

e N = 131 N = 128 N = 129

K r a b linikai remisszió k 36% 53% 49% K é b b linikai válaszreakció s 44% 59% 58% K z a c ortikoszteroid nélküli klinikai remisszió í 30% 47% 43%

K t

linikai remisszió azoknál a betegeknél: m a akik remisszióban voltak a fenntartó 4é6% (36/79) 67% (52/78) 56% (44/78) kezelés kezdetén n

‡ y

c akik a CRD3002-vizsgálatból léptek be 44% (31 /7f0) 63% (45/72) 57% (41/72) a o c kik korábban nem kaptak anti-TNFα-t 49% (25/51) r 65% (34/52) 57% (30/53) a § g kik a CRD3001-vizsgálatból léptek be 26% (16/61) 4a1% (23/56) 39% (22/57) A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaslzoreakció a definíció szerint a CDAI-pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotábman maradás.

• A placebocsoport olyan betegekből állt, akik válaszreakciót adtak az usztekinumabra,b és akiket a fenntartó

kezelés kezdetén placebóra randomizáltak. a † Azok a betegek, akik 100 pontos klinikai válaszreakciót adtak az usztekinumabra a fenntartó khezelés kezdetén. o

‡ z

Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de az anti-TNFα-kezelés nem. a § t Azok a betegek akik refrakterek/intoleránsak az anti-TNFα-ra. a a p < 0,01 li b p < 0,05 e c n számszerűen szignifikáns (p < 0,05) g

e

Az IM-UNITI -vizsgálatban 129 beteg közül 29-nél nem maradt fent az usztekinumabra adott d

v é

álaszreakció, amikor 12 hetenként kezelték őket, és megengedett volt az usztekinumab dózis ly 8 hetenkénti adásra történő módosítása. A válaszreakció elvesztését a ≥ 220 pontos e CDAI-pontszámmal és a CDAI-pontszámnak a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett, ≥ 100 pontos m emelkedésével definiálták. Ezeknél a betegeknél 16 héttel a dózis módosítása után a betegek 41,4%-a e ért el klinikai remissziót. g

sz

A ű

zok a betegek, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab indukcióra a UNITI-1- és n UNITI-2 indukciós vizsgálat 8. hetében (476 beteg), beléptek a fenntartó adagolással végzett vizsgálat t (IM-UNITI) nem randomizált részébe, és 90 mg usztekinumab subcutan injekciót kaptak abban az időpontban. Nyolc héttel később a betegek 50,5%-a ért el klinikai válaszreakciót, és kapta tovább a 8 hetenkénti fenntartó adagolást. A fenntartó adagolást folytató betegek közül a többségnél fennmaradt a válaszreakció (68,1%), és remissziót ért el a 44. héten (50,2%), olyan arányban, ami hasonló volt azoknak a betegeknek az arányához, akik kezdetben reagáltak az usztekinumab indukcióra. Az usztekinumab indukcióra reagáló, és a fenntartó adagolású vizsgálat kezdetekor placebocsoportba randomizált 131 beteg közül 51-nél ezt követően megszűnt a válaszreakció, és 8 hetenként 90 mg usztekinumabot kapott subcutan. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél megszűnt a válaszreakció, és újra kellett kezdeni az usztekinumabot, az az indukciós infúziót követő 24 héten belül megtörtént. Ebből az 51 betegből 70,6% ért el klinikai válaszreakciót, és 39,2% ért el klinikai remissziót 16 héttel az első subcutan usztekinumab dózis beadása után. Az IM-UNITI-vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő és usztekinumab-kezelést kapó 567 beteg között a klinikai remisszió és válaszreakció rendszerint 252 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelenek voltak a TNFkezelések, és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelenek voltak a konvencionális kezelések. Ennek a vizsgálatnak a kiterjesztéses szakaszában a Crohn-betegségben szenvedő betegeknél legfeljebb 5 évig tartó kezeléssel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.

E A

ndoszkópia A mucosa endoszkgópos képét 252 olyan betegnél értékelték egy alvizsgálatban, aki a vizsgálat

m y

egkezdésekor alkalmaós volt a betegségaktivitás endoszkópos vizsgálatára. Az elsődleges végpont a

v g

izsgálat megkezdésétől a Cryohn-betegség egyszerűsített endoszkópos betegség súlyossági pontszámában (Endoscopic Disseazse Severity Score for Crohn’s Disease – SES-CD) bekövetkezett változás volt, ami egy olyan összeteett pontszám, ami 5 ileo-colicus szegmensben értékeli a fekélyek jelenlétét/méretét, a fekélyekkel borítrotkt nyálkahártyafelszín arányát, a bármilyen egyéb lézió által érintett nyálkahártyafelszín arányát, és a sézűkületek/stricturák meglétét/típusát. A 8. héten egy

e s

gyszeri intravénás indukciós dózis után a SESz-CD pontszámban bekövetkezett változás nagyobb volt

a ít

z usztekinumab-csoportban (n = 155, átlagos váltomzás = -2,8), mint a placebocsoportban (n = 97, átlagos változás = -0,7, p = 0,012). é

n

A y

fistula válaszreakciója vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistulával bíró betegek egoy alcsoportjában (8,8%; n = 26), az usztekinumabbal kezelt 15 beteg közül 12-nél (80%) értek el fistular-gválaszreakciót 44 hét után (meghatározása szerint az indukciós vizsgálat megkezdésétől a váladékaozó fistulák számában

b lo

ekövetkező, ≥ 50%-os csökkenés), míg a placebót kapó 11 beteg közül csakm 5-nél (45,5%).

b

Az egészségi állapottal összefüggő életminőség a Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívv ehl (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire – IBDQ) és az SF-36 kérdőívvel értékelték. A 8. héten az o

u z

sztekinumabot kapó betegek a placebóhoz viszonyítva statisztikailag szignifikánsan nagyobba, és

k t

linikailag jelentős javulást mutattak az IBDQ összpontszám és az SF-36 mentális komponens a végpontszám tekintetében mind a UNITI-1-, mind a UNITI-2-vizsgálatban, valamint az SF-36 li fizikális komponens végpontszám tekintetében a UNITI-2-vizsgálatban. Ez a javulás 44 héten e

n

keresztül általában jobban fennmaradt az usztekinumabbal-kezelt betegeknél az g

I e

M-UNITI-vizsgálatban, mint a placebót kapóknál. Az egészségi állapottal összefüggő d életminőség-javulás rendszerint fennmaradt a 252 hetes kiterjesztett időszak alatt. é

C e

olitis ulcerosa m Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos

m e

ulticentrikus vizsgálatban értékelték közepesen súlyos vagy súlyos (Mayo-pontszám: 6–12; g endoszkópos alpontszám ≥ 2) aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai sz fejlesztési program egy intravénás indukciós vizsgálatból (UNIFI-I-nek nevezett) állt, ami egy ű legfeljebb 16 hetes kezelés volt, amit egy 44 hetes subcutan, randomizált, megvonásos fenntartó n

v t

izsgálat (UNIFI-M-nek nevezett) követett, ami legalább 52 hetes terápiát jelentett. Az UNIFI-I és az UNIFI-M esetén bemutatott hatásossági eredmények az endoszkópos vizsgálatok központi értékelésén alapultak. Az UNIFI-I-ben 961 beteg vett részt. Az indukciós vizsgálat elsődleges végpontja a 8. hétre klinikai remisszióba került betegek aránya volt. A betegeket a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis (lásd 1. táblázat, 4.2 pont) vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására randomizálták. Az oralis kortikoszteroidok, immunmodulátorok és aminoszalicilátok egyidejű adagolása megengedett volt, és a betegek 90%-a tovább is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az egyikét. A bevont betegeknél sikertelennek kellett lennie a konvencionális kezelésnek (kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok) vagy legalább egy biológiai terápiának (egy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab). A betegek 49%-ánál sikertelen voltak a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem (akiknek 94%-a korábban nem kapott biológiai terápiát). A betegek 51%-ánál sikertelen volt a biológiai terápia, vagy intoleráns volt arra. A betegek megközelítőleg 50%-ánál sikertelen volt legalább 1, korábbi anti-TNFα-kezelés (akik közül 48% primer non-reszponder volt), és 17%-ánál sikertelen volt legalább 1 anti-TNFα-kezelés és a vedolizumab.

Az UNIFI-1-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan magasabb aránya volt linikai remisszió ban az usztekinumabbal kezelt csoportban a 8. héten (10. táblázat). Már a 2. héten, a legkorábbi tervezetgt vizsgálati kontroll időpontjában, majd azt követően minden egyes

k y

ontrollvizsgálatkor az uósztekinumabot kapó betegek nagyobb arányánál nem észleltek rectalis

v g

érzést, vagy értek el normályis székelési gyakoriságot, mint a placebót kapó betegeknél. Már a

1. héten szignifikáns különbségsekzet észleltek a részleges Mayo-pontszám és a tünetekkel járó

remisszió esetén az usztekinumab ées a placebo között.

Kiválasztott végpontok esetén a hatásossáég jobb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban (6 mg/ttkg),

m s

int a 130 mg-os dózisú csoportban, ezért a lézpcsőzetes adagolás a javasolt intravénás indukciós

d ít

ózis. m

é

10. táblázat: Az UNIFI-I-vizsgálat legfontosabb hantásossági végpontjainak összefoglalása

( y

8. hét)

oPlacebo Az usztekinumab

r £

N =g 319 javasolt dózisa

a N = 322

l

K o a linikai remisszió* 5% m 16% c Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 9% (15/158) b 19% (29/156) konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. a b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 1% (2/161) 13%h (21/166) t ¥ o erápia z A ac zok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 0% (0/47) 10% (6/58)t vedolizumab sikertelen volt a K § a li linikai válaszreakció 31% 62% e b Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 35% (56/158) 67% (104/156) n konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. g

b e

Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 27% (44/161) 57% (95/166) d t ¥ é erápia l

c y

Azok a betegek, akiknél mind a TNF, mind a 28% (13/47) 52% (30/58) e vedolizumab sikertelen volt m † a Nyálkahártya-gyógyulás 14% 27% e A c g zok a betegek, akiknél sikertelen volt a 21% (33/158) 33% (52/156) s konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem. z b ű Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a biológiai 7% (11/161) 21% (35/166) n terápia t ‡ b Tünetekkel járó remisszió 23% 45% b Kombinált, tünetekkel járó remisszió és 8% 21% ⸸ nyálkahártya-gyógyulás £ Az usztekinumab infúziós dózisához az 1. táblázatban specifikált, testtömeg alapú adagolási rendet alkalmazták.

• Meghatározása szerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤ 2 pont, és az individuális alpontszám nem

nagyobb mint 1. § Meghatározása szerint a klinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított, ≥ 30%-os és ≥ 3 pontos csökkenése, emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási értékhez ké pest ≥ 1 ponttal, vagy a rectalis vérzés alpontszám: 0 vagy 1. ¥ Egy TNFα-antagonista és/vagy vedolizumab. † Meghatározása szerint a nyálkahártya-gyógyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1. ‡ Meghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0. ⸸ Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártya-gyógyulás a székletürítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. a p < 0,001 b Számszerűen szignifikáns (p < 0,001) c Számszerűen szignifikáns (p < 0,05) Az UNIFI-M-vizsgálatban 523 olyan beteget értékeltek, akiknél az UNIFI-I-vizsgálatban az usztekinumab egyszeri, intravénás alkalmazásával klinikai válaszreakciót értek el. A betegeket

44 hétig tartó, 8 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy 12 hetenkénti 90 mg usztekinumab vagy

p A

lacebo subcutan fenntartó rezsimre randomizálták (a javasolt fenntartó adagolást lásd az Eksunbi előretöltött fecskengdőben lévő oldatos injekció Alkalmazási előírásának 4.2 pontjában).

y

A g

betegek szignifikánsan maygasabb aránya volt klinikai remisszióban a 44. héten az usztekinumabbal kezelt mindkét csoportban, minst az placebocsoportban (lásd 11. táblázat).

e

11. táblázat: A legfontosabb hratkásossági eredmények az UNIFI-M-vizsgálatban (44 hét,

52 hét az indukciós dózis elkezdésétől) é

s

zí Placebo* 8 hetenként 12 hetenként

tmN = 175 90 mg 90 mg

é usztekinumab usztekinumab

n N = 176 N = 172

y a b Klinikai remisszió** 24% 44% 38% A fo d d zok a betegek, akiknél sikertelen volt a 31% (27/87) 48% (41/85) 49% (50/102)

k r

onvencionális kezelés, de a biológiai g terápia nem. a

lo c

d Azok a betegek, akiknél sikertelen volt a 17% (15/88) 40% (3m6/91) 23% (16/70) ¥ biológiai terápia b A ea e zok a betegek, akiknél mind a TNF, 15% (4/27) 33% (7/21) 23% (5/22) mind a vedolizumab sikertelen volt h a o a A klinikai válaszreakció fennmaradása 45% 71% z68% 4 § a 4 héten keresztül t A c ac zok a betegek, akiknél sikertelen volt a 51% (44/87) 78% (66/85) 77% (78/102l) konvencionális kezelés, de a biológiai i

t e

erápia nem. n A a b g zok a betegek, akiknél sikertelen volt a 39% (34/88) 65% (59/91) 56% (39/70) e ¥ biológiai terápia d A e e é zok a betegek, akiknél mind a TNF, 41% (11/27) 67% (14/21) 50% (11/22) ly mind a vedolizumab sikertelen volt e N † a b yálkahártya-gyógyulás 29% 51% 44% m c A klinikai remisszió fennmaradása 44 héten 38% (17/45) 58% (22/38) 65% (26/40) e k § g eresztül s € a b Kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió 23% 42% 38% zű ‖ c d Tartós remisszió 35% 57% 48% n T ‡ c d t ünetekkel járó remisszió 45% 68% 62% c d Kombinált, tünetekkel járó remisszió és 28% 48% 41% ⸸ nyálkahártya-gyógyulás

• Az iv. usztekinumabra adott válaszreakciót követően.

* A

• Meghatározása s zerint a klinikai remisszió: a Mayo-pontszám ≤ 2 pont, és az individuális alpontszám nem

nagyobb mint 1. g

§ y

Meghatározása szerint a óklinikai válaszreakció: a Mayo-pontszám kiindulási értékhez viszonyított, ≥ 30%-os és ≥ 3 pontos csökkenése,g emellett vagy a rectalis vérzés alpontszám csökken a kiindulási értékhez ké

p y

est ≥ 1 ponttal, vagy a rectaliss vérzés alpontszám: 0 vagy 1. ¥ z Egy TNFα-antagonista és/vagy vedoleizumab. † M r eghatározása szerint a nyálkahártya-gyókgyulás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám: 0 vagy 1. £ Meghatározása szerint a klinikai remisszió 44 héten keresztüli fennmaradása olyan betegeket jelent, akik a vizsgálat megkezdésétől a 44. hétig klinikai remsizsszióban voltak azok közül a betegek közül, akik a fenntartó kezelés megkezdésekor klinikai remisszióban voltaíkt. € M m eghatározása szerint a kortikoszteroid nélküli klinikai remisszió olyan betegeket jelent, akik klinikai remisszióban vannak, és nem kapnak kortikoszteroidokat aé 44. héten. ‖ M n eghatározása szerint a tartós remisszió a részleges, Mayo szeryinti remisszió a 44. hét előtti összes kontrollvizsgálat ≥ 80%-ában, és részleges, Mayo szerinti remiss zifó az utolsó kontrollvizsgálaton (44. hét). ‡ M o eghatározása szerint a tünetekkel járó remisszió a Mayo-féle székletürrítési gyakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és a rectalis vérzés alpontszám 0. g ⸸ Meghatározása szerint a kombinált, tünetekkel járó remisszió és nyálkahártyaa-gyógyulás a székletürítési

g lo

yakoriság alpontszám: 0 vagy 1, és az endoszkópos alpontszám 0 vagy 1. m a p < 0,001 b p b < 0,05 a c Számszerűen szignifikáns (p < 0,001) h d Számszerűen szignifikáns (p < 0,05) o e Statisztikailag nem szignifikáns za

t

A a

z usztekinumab klinikai válaszreakcióra, nyálkahártya-gyógyulásra és klinikai remisszióra gyakorollt

k i

edvező hatását az indukció és a fenntartó kezelés alatt is megfigyelték, mind az olyan betegeknél, e akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés, de a biológiai terápia nem, mind azoknál, akiknél n

s g

ikertelen volt legalább egy, korábbi TNFα-antagonista-kezelés, beleértve azokat a betegeket is, akik e primer non-reszponderek voltak a TNFα-antagonista-kezelésre. Az indukció kedvező hatását is d

m é

egfigyelték azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt legalább egy, korábbi ly TNFα-antagonista-kezelés és a vedolizumab, ugyanakkor ebben az alcsoportban a betegek száma e túlságosan alacsony volt ahhoz, hogy definitív következtetéseket lehessen levonni a fenntartó m kezelésnek az ebben a csoportban mutatott kedvező hatására vonatkozóan. e

g

A s

z usztekinumab indukcióra reagálók a 16. héten z

A ű

zok az usztekinumabbal kezelt betegek, akik a 8. héten nem mutattak válaszreakciót az n UNIFI-I-vizsgálatban, 90 mg usztekinumabot kaptak subcutan a 8. héten (a betegek 36%-a). Ezek t közül a betegek közül a betegek 9%-a, akiket kezdetben a javasolt indukciós dózisra randomizáltak, klinikai remissziót ért el, és 58%-uk klinikai válaszreakciót ért el a 16. héten. Az UNFI-I-vizsgálat betegei közül azok, akik nem adtak klinikai válaszreakciót az usztekinumab indukcióra a 8. héten, de reagáltak a 16. héten (157 beteg), beléptek az UNIFI-M-vizsgálat nem randomizált részébe, és tovább kapták a 8 hetenkénti fenntartó adagolást. Ezek közül a betegek közül a többségnél (62%) fennmaradt a válaszreakció, és 30%-uk remissziót ért el a 44. héten. Vizsgálatkiterjesztés Az UNIFI-vizsgálatban a vizsgálatot 44 hét alatt befejező betegek alkalmasak voltak arra, hogy a vizsgálat kiterjesztéses szakaszában folytassák a kezelést. A vizsgálat kiterjesztéses szakaszába belépő és 12 vagy 8 hetenként usztekinumab-kezelést kapó 400 beteg között a tüneti remisszió rendszerint 200 héten keresztül egyaránt fennmaradt azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen volt a konvencionális kezelés (de nem biológiai terápia), és azoknál a betegeknél is, akiknél sikertelen volt a biológiai terápia, beleértve mind az anti-TNF-, mind a vedolizumab-kezeléseket. Azon betegeknél, akik 4 éven keresztül usztekinumab-kezelésben részesültek és akiket a teljes Mayo-féle pontszám alapján értékeltek a fenntartó 200. héten, 74,2% esetében (93-ból 69 betegnél) fennmaradt a nyálkahártya gyógyulása és 68,3% esetében (60-ból 41 betegnél) fennmaradt a klinikai remisszió. A 220. hétig követett 457 beteget (1289,9 betegév) magában foglaló biztonságossági elemzés a 44. és 220. hét között a 44. hétig megfigyelthez hasonló biztonságossági profilt mutatott.

E A

nnek a vizsgálat nak a kiterjesztéses szakaszában a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél legfeljebb 4 évig tartó kezelésgsel nem azonosítottak új biztonságossági aggályokat.

y

E g

ndoszkópos normalizálódásy Meghatározása szerint az endosszkzópos normalizálódás esetén a Mayo-féle endoszkópos alpontszám 0, és az UNIFI-I-vizsgálatban már a 8e. héten megfigyelték. Az UNIFI-M-vizsgálat 44. hetén az usztekinumabbal 12 vagy 8 hetenkéntr kkezelt betegek sorrendben 24%-ánál és 29%-ánál érték el, szemben a placebocsoport betegeinek 18%é-ával.

sz

H ít

isztológiai és hiszto-endoszkópos nyálkahártya-gmyógyulás A szövettani gyógyulást (definíciója szerint neutrophilé infiltratio a crypták < 5%-ában, nincs crypta destrukció, és nincsenek erosiók, fekélyek vagy granulácniós szövet) értékelték a 8. héten az

U y

NIFI-I- és a 44. héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A 8. héten , egyszeri intravénás indukciós dózis

u f

tán a javasolt dózist kapó betegek csoportjában a betegek lényeogesen magasabb aránya ért el hisztológiai gyógyulást (36%), mint a placebocsoportban lévő betergegk (22%). A 44. héten ennek a hatásnak, a hisztológiai gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen többa betegnél figyelték meg a

1 lo

2 hetenkénti (54%) és a 8 hetenkénti (59%) usztekinumab-csoportban, mintm a placebocsoportban (33%). b Meghatározása szerint a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulás kombináhlt végpont azokat a betegeket jelzi, akiknél az értékelés szerint egyaránt volt nyálkahártya-gyógyuláso és

h z

isztológiai gyógyulás is a 8. héten az UNIFI-I- és a 44. héten az UNIFI-M-vizsgálatban. A jaavasolt dagolásban usztekinumabot kapó betegek a hisztológiai és endoszkópos nyálkahártya-gyógyulása végpont jelentős javulását mutatták a 8. héten az usztekinumab-csoportban (18%), szemben a li placebocsoporttal (9%). A 44. héten ennek a hatásnak, a hisztológiai és endoszkópos e

n

nyálkahártya-gyógyulásnak a fennmaradását lényegesen több betegnél figyelték meg a 12 hetenkénti g

( e

39%) és a 8 hetenkénti (46%) usztekinumab-csoportban, mint a placebocsoportban (24%). d

é

z egészségi állapottal összefüggő életminőség e Az egészségi állapottal összefüggő életminőséget a gyulladásos bélbetegség kérdőívvel (Inflammatory m Bowel Disease Questionnaire – IBDQ), az SF-36- és az EuroQoL-5D (EQ-5D) kérdőívekkel

é e

rtékelték. g

sz

Az UNIFI-I-vizsgálat 8. hetében az usztekinumabot kapó betegeknél a placebót kapókhoz képest az ű IBDQ összpontszám, az EQ-5D és az EQ-5D VAS, valamint az SF-36 mentális komponens n

t

összefoglaló pontszám és az SF-36 fizikális komponens összefoglaló pontszám lényegesen nagyobb mértékű és klinikailag jelentős javulását mutatták ki. Ezek a javulások az usztekinumabbal kezelt betegeknél 44 héten keresztül fennmaradtak az UNIFI-M-vizsgálatban. Az egészségi állapottal összefüggő életminőség IBDQ és SF-36 által mért javulása általánosan fennmaradt a vizsgálat 200. hétig történő kiterjesztése alatt. A placebót kapó betegekhez képest az usztekinumabot kapó betegeknél a munkavégzés produktivitásának, valamint az aktivitás romlásának lényegesen nagyobb mértékű javulását tapasztalták a munkavégzés romlásának nagyobb mértékű csökkenésével mérve, illetve a WPAI-GH (Work Productivity and Activity Impairment Questionnaire: General Health) kérdőívvel mérve. Hospitalizáció és a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozások Az UNIFI-I-vizsgálat 8 hete alatt a colitis ulcerosa betegséggel összefüggésben hospitalizált betegek aránya lényegesen alacsonyabb volt az usztekinumab javasolt dózisát kapó betegek csoportjában (1,6%, 5/322), mint a placebocsoport betegeinél (4,4%, 14/319), és colitis ulcerosa betegséggel összefüggő műtéti beavatkozáson egyetlen beteg sem esett át az usztekinumab javasolt, indukciós dózisát kapók közül, szemben a placebocsoport betegeinek 0,6%-ával (2/319). Az UNIFI-M-vizsgálat 44 hete alatt a colitis ulcerosával összefüggő hospitalizáció lényegesen alacsonyabb számát figyelték meg a kombinált usztekinumab-csoport betegeinél (2,0%, 7/348), mint a placebocsoport betegeinél (5,7%, 10/175). A 44 hét alatt számszerűen az usztekinumab-csoport

betegei kisebb számban (0,6%, 2/348) estek át a colitis ulcerosával összefüggő műtéti beavatkozáson,

m A

int a placebocso port betegei (1,7%, 3/175).

g

I y

mmunogenitás ó

A g

z usztekinumab-kezelés alaytt kialakulhatnak usztekinumab-ellenes antitestek, és többségük neutralizáló. A Crohn-betegségsbezn vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumabellenes antitestek kialakulása az uszetekinumab fokozott clearance-ével társul. Nem figyeltek meg csökkent hatásosságot. Nincs nyilvánrvakló összefüggés az ustekinumab-ellenes antitestek jelenléte és az injekció beadásának helyén fellépő reaékciók között.

sz

G ít

yermekek és serdülők m Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdéülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az usztekinumab vizsgálati eredménnyeinek benyújtási kötelezettségét illetően

C y

rohn-betegségben és colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyer mekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó

i f

nformációk). o

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok a

F m

elszívódás b A maximális szérumkoncentráció elérésének medián ideje (tmax) 8,5 nap volt egyszeari 90 mg subcutan alkalmazása után egészséges egyénekben. Psoriasisos betegeknél 45 mg vagy 90 mg e ghyszeri subcutan alkalmazását követően az usztekinumab medián tm -értékei hasonlóak voltak az egészségoes ax z egyéneknél megfigyeltekhez. a

Psoriasisos betegek esetén egyszeri, subcutan alkalmazást követően az usztekinumab abszolút li biohasznosulását 57,2%-ra becsülték. e

n

g

E e

loszlás d Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián eloszlási térfogat (Vz) a é

t ly

erminális fázisban 57-83 ml/kg között változott. e

B m

iotranszformáció

A e

z usztekinumab metabolizmusának pontos útja nem ismert. g

sz

Elimináció ű Psoriasisos betegeknél egyszeri, intravénás alkalmazást követően a medián szisztémás clearance (CL) n

1 t

,99-2,34 ml/nap/kg között változott. Psoriasisos, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab medián felezési ideje (t1/2) valamennyi psoriasis és arthritis psoriatica vizsgálatban körülbelül 3 hét volt, 15 és 32 nap között változva. Egy populációs farmakokinetikai analízisben a látszólagos clearance (CL/F) és a látszólagos eloszlási térfogat (V/F) sorrendben 0,465 l/nap, ill. 15,7 l volt psoriasisos betegeknél. A nem az usztekinumab CL/F-jére nem volt hatással. A populációs farmakokinetikai analízis az usztekinumabbal szemben antitest pozitivitást mutató betegeknél az usztekinumab magasabb clearance-e felé irányuló tendenciát jelzett. Dózislinearitás Az usztekinumab szisztémás expozíciója (Cmax és AUC) psoriasisos betegeknél hozzávetőlegesen dózis-arányosan emelkedett egyszeri, intravénásan alkalmazott, 0,09 mg/ttkg-tól 4,5 mg/ttkg-ig terjedő dózisok vagy egyszeri, subcutan alkalmazott, körülbelül 24 mg-tól 240 mg-ig terjedő dózisok után. Egyszeri dózis versus többszöri dózisok Az usztekinumab szérumkoncentráció-idő profiljai rendszerint előre kiszámíthatóak voltak egyszeri vagy többszöri dózis subcutan alkalmazásakor. A psoriasisos betegeknél az usztekinumab szérum koncentrációja az egyensúlyi állapotot a 28. hétre érte el a kezdő 0. és 4. heti, subcutan dózisok és az azt követő, 12 hetenkénti dózisok után. A medián egyensúlyi koncentráció mélypontja 0,21 μg/ml-től 0,26 μg/ml-ig (45 mg) és 0,47 μg/ml-től 0,49 μg/ml-ig terjedt (90 mg). Tizenkét hetente subcutan

alkalmazva, az idő függvényében nem volt látható akkumuláció a szérum usztekinumaboncentrációjában .

g

A y

Crohn-betegségben ésó colitis ulcerosában szenvedő betegeknél egy ~6 mg/ttkg-os intravénás dózis

u g

tán, a 8. héten kezdve, 90 myg usztekinumab subcutan fenntartó adagolását kezdték, amit 8 vagy 12 hetente adtak. A dinamikus segzyensúlyi állapotú usztekinumab-koncentráció a második fenntartó dózis kezdetére kialakult. A Crohn-ebetegségben szenvedő betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotú medián völgykoncentrációk a 90 mg urskztekinumab 8 hetenkénti vagy 12 hetenkénti adagolás esetén sorrendben 1,97 μg/ml–2,24 μg/ml közé, éilletve 0,61 μg/ml–0,76 μg/ml közé estek. A colitis

u s

lcerosában szenvedő betegeknél a dinamikusz egyensúlyi állapotú medián völgykoncentrációk a

9 ít

0 mg usztekinumab 8 hetenkénti vagy 12 hetenkémnti adagolás esetén sorrendben 2,69 μg/ml– 3,09 μg/ml közé, illetve 0,92 μg/ml–1,19 μg/ml közé eéstek. A 90 mg usztekinumab 8 hetenkénti adása által előidézett dinamikus egyensúlyi állapotú usztekinumnab völgykoncentráció magasabb klinikai

r y

emissziós arányokkal járt, mint a 90 mg 12 hetenkénti adása által előidézett dinamikus egyensúlyi

á f

llapotú völgykoncentráció. o

A testtömeg hatása a farmakokinetikára a

E lo

gy psoriasisban szenvedő betegek adatait felhasználó populációs farmakokimnetikai analízisben a testtömeget találták az usztekinumab clearance-ére ható legjelentősebb kovariánsbnak. A medián CL/F > 100 kg testtömegű betegeknél körülbelül 55%-kal volt magasabb, mint a ≤ a100 kg testtömegű betegek esetén. A medián V/F > 100 kg testtömegű betegeknél körülbelül 37%-kal vo lth magasabb, mint a ≤ 100 kg testtömegű betegek esetén. A medián minimális usztekinumab szérumkooncentráció

n z

agyobb testtömegű (> 100 kg) betegeknél a 90 mg-os csoportban hasonló volt, mint a 45 mga-os

c t

soportban lévő kisebb testtömegű (≤ 100 kg) betegeké. Hasonló eredményeket nyertek egy arthriatis psoriaticában szenvedő betegek adatait felhasználó, megerősítő populációs farmakokinetikai analízisl i során. e

n

g

A e

z adagolási gyakoriság módosítása d A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a megfigyelt adatok és a populációs é

f ly

armakokinetikai analízisek alapján azoknál a betegeknél, akiknél megszűnt a kezelésre adott e válaszreakció, az idő múlásával alacsonyabb volt az usztekinumab szérumkoncentráció, mint azoknál

a m

betegeknél, akiknél nem szűnt meg a válaszreakció. Crohn-betegségben a 12 hetenkénti 90 mg-ról a

d e

ózis 8 hetenkénti 90 mg-ra történő módosítása mellett az usztekinumab szérum völgykoncentráció g emelkedését, és ezzel együtt a hatásosság növekedését figyelték meg. Colitis ulcerosában a populációs sz farmakokinetikai modellen alapuló szimulációk azt igazolták, hogy a dózis 12 hetenkénti 90 mg-ról ű 8 hetenkénti 90 mg-ra történő módosítása várhatóan az usztekinumab szérum völgykoncentrációjának t 3-szoros emelkedését eredményezi. Ezenkívül a klinikai vizsgálati adatok alapján a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél egy pozitív expozíció-válaszreakció összefüggést állapítottak meg a völgykoncentráció, valamint a klinikai remisszió és nyálkahártya-gyógyulás között. Különleges betegcsoportok Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok károsodott vese- vagy májfunkciójú betegek esetén. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat idősek körében. Az usztekinumab farmakokinetikája általánosságban véve hasonló volt az ázsiai és a nem ázsiai psoriasisos és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-clearance variabilitását befolyásolta a testtömeg, a szérum albuminszint, a nemi hovatartozás, valamint az usztekinumab elleni antitest státusz, miközben a testtömeg volt az a fő kovariáns, amely érintette az eloszlási térfogatot. Ezenkívül Crohn-betegségben a clearance-et befolyásolta a C-reaktív protein, a sikertelen TNF-antagonista kezelés státusz, valamint a rassz (ázsiai, illetve nem ázsiai). Ezeknek a kovariánsoknak a megfelelő farmakokinetikai paraméter típusos vagy referencia-értékére gyakorolt hatása ± 20%-on belül volt, ezért ezeknek a kovariánsoknak az esetén a dózis módosítása nem indokolt. Az immunmodulátorok egyidejű alkalmazásának nem volt az usztekinumab eloszlásra gyakorolt, jelentős hatása.

A populációs farmakokinetikai analízisben nem voltak arra utaló jelek, hogy a dohány vagy az alkohol

h A

atással lenne az u sztekinumab farmakokinetikájára.

g

A y

testtömegen alapuló jóavasolt dózissal kezelt, 6 és betöltött 18 éves kor közötti, psoriasisban

s g

zenvedő gyermekeknél és seyrdülőknél az usztekinumab szérumkoncentrációja általában hasonló volt, mint ami a felnőtteknek javasolst dzózissal kezelt, psoriasisban szenvedő felnőtt populációban volt mérhető. A testtömegen alapuló javeasolt dózis felével kezelt, 12 és betöltött 18 éves kor közötti (CADMUS), psoriasisban szenvedő srerkdülőknél az usztekinumab szérumkoncentrációja rendszerint alacsonyabb volt annál, mint ami a felnőttéeknél volt észlelhető.

sz

CYP450 enzimek szabályozása m Az IL-12 vagy az IL-23 CYP450-enzimek szabályozáséára gyakorolt hatásait egy, humán hepatocytákon végzett in vitro vizsgálatban értékelték, mnely azt mutatta, hogy az IL-12 és/vagy az

I y

L-23 10 ng/ml-es koncentrációban nem módosította a humán CYP450-enzimek aktivitását (CYP1A2,

2 f

B6, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4, lásd 4.5 pont). o

Egy I. fázisú, nyílt, gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatot (CNTO1275CRaD1003 vizsgálat) végeztek az

u lo

sztekinumabnak a citokróm P450 enzimaktivitásokra gyakorolt hatásának émrtékelésére aktív Crohnbetegségben szenvedő betegeknél (n=18), indukciós és fenntartó adagolást követbően. Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns változást a koffein (CYP1A2-szubsztrát), a warfarin (CaYP2C9szubsztrát), az omeprazol (CYP2C19-szubsztrát), a dextrometorfán (CYP2D6-szubsz trhát) vagy a midazolám (CYP3A-szubsztrát) expozíciójában, amikor Crohn-betegségben szenvedő beotegeknél

u z

sztekinumabbal egyidejűleg alkalmazták a jóváhagyott, javasolt dózisban (lásd 4.5 pont). a

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei li

e

n

Az ismételt dózistoxicitási, fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból, beleértve a g

b e

iztonságossági farmakológiai értékeléseket, származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy d a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat (pl. szervtoxicitás) nem é árható. Cynomolgus majmokon végzett fejlődési- és reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem e észleltek a hím fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat, sem fejlődési m rendellenességeket, sem fejlődési toxicitást. Egy IL-12/23 antitestanalógot használva egereknél nem

é e

szleltek a nőstény fertilitási mutatókra gyakorolt nemkívánatos hatásokat. g

sz

Állatkísérletekben a dózisszintek körülbelül 45-ször magasabbak voltak, mint a psoriasisos betegeknél ű alkalmazandó legmagasabb ekvivalens dózis, és az embereknél észlelt csúcs szérumkoncentráció több n

t

mint 100-szorosát okozták majmokban. Usztekinumabbal, megfelelő, rágcsáló IL-12/23 p40-re keresztreakciót nem mutató antitestmodellek hiányában nem végeztek karcinogenicitási vizsgálatokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hisztidin hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát 80 (E 433) szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

A

g

Eksunbi 45 mg oldatoys injekció előretöltött fecskendőben 24 hónap ó

g

y

Eksunbi 90 mg oldatos injekciós ezlőretöltött fecskendőben 24 hónap e

Az egyes előretöltött fecskendők szobahőémérsékleten, legfeljebb 30 °C-on, egyszeri alkalommal,

l s

egfeljebb 1 hónapig tárolhatók, a fénytől valóz védelem érdekében eredeti dobozukban. Jegyezze fel a

d ít

obozon feltüntetett helyre a hűtőszekrényből törtémnő első kivétel időpontját. Ennek az időszaknak a végén a készítmény visszatehető a hűtőbe. Semmisítseé meg a fecskendőt, ha nem használta fel szobahőmérsékleten történő tárolás esetén 1 hónapon belnül vagy az eredetileg megadott lejárati

i y

dőpontban, amelyik időpont előbb bekövetkezik.

6.4 Különleges tárolási előírások rg

a

H lo

űtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! m A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. b Ha szükséges, az egyes előretöltött fecskendők szobahőmérsékleten, legfeljebb 30 °aC-on tárolhatók (lásd 6.3 pont). h

o

6 z

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése a

Eksunbi 45 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben li 0,5 ml oldat 1 ml-es, I. típusú üveg fecskendőben rozsdamentes acélból készült, rögzített tűvel és e

n

száraz gumit tartalmazó tűvédővel és brómbutil gumidugattyúval (dugóval) ellátva. A fecskendő g

p e

asszív biztonsági védelemmel van ellátva. d

é

E ly

ksunbi 90 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben e 1 ml oldat 1 ml-es, I. típusú üveg fecskendőben rozsdamentes acélból készült, rögzített tűvel és száraz

g m

umit tartalmazó tűvédővel és brómbutil gumidugattyúval (dugóval) ellátva. A fecskendő passzív

b e

iztonsági védelemmel van ellátva. g

sz

Az Eksunbi 1 előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban kapható. ű

n

6 t

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az Eksunbi előretöltött fecskendőben található oldatot nem szabad felrázni. A subcutan alkalmazást megelőzően az oldatot meg kell nézni, hogy tartalmaz-e szemcséket vagy elszíneződött-e. Az oldat tiszta, színtelen-halványsárga és néhány átlátszó vagy fehér protein szemcsét tartalmazhat. Ez a megjelenés fehérjetartalmú oldatok esetén nem szokatlan. A gyógyszer nem használható, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha idegen szemcsés anyag van benne. A felhasználás előtt az Eksunbi-t addig hagyja állni, míg eléri a szobahőmérsékletet (kb. fél óra). A használatra vonatkozó részletes utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza. Az Eksunbi tartósítószereket nem tartalmaz, ezért a fecskendőben maradó, fel nem használt gyógyszert nem szabad felhasználni. Az Eksunbi steril, egyszer használatos előretöltött fecskendőként kerül forgalomba. A fecskendőt tilos újra felhasználni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Samsung Bioepis NL B.V. Olof Palmestraat 10

2616 LR Delft

H A

ollandia

g

y

8 g

. A FORGALOMBAHyOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

sz

Eksunbi 45 mg oldatos injekció előeretöltött fecskendőben EU/1/24/1858/001 rk

é

E s

ksunbi 90 mg oldatos injekció előretöltött fezcskendőben

E ít

U/1/24/1858/002 m

é

n

9 y

. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M f

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA o

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: ÉÉÉÉ. hónap aNN.

m

1 b

0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA a

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapjáon

( z

https://www.ema.europa.eu/) található. a

t

a

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t