Elahere 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ELAHERE 5 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5 mg mirvetuximab szoravtanzint tartalmaz a koncentrátum oldatos infúzióhoz milliliterenként. 100 mg mirvetuximab szoravtanzint tartalmaz 20 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A mirvetuximab szoravtanzin egy FRα támadáspontú antitest-gyógyszer konjugátum (antibody-drug conjugate, ADC). Az ADC egy kínai hörcsög petefészek-sejtekben, rekombináns DNS-technológiával előállított, IgG1 altípusú, anti-FRα monoklonális antitestből áll, amely egy hasítható linkerrel (butánsav, 4-(2-piridinil-ditio)-2-szulfo-1-(2,5-dioxo-1-pirrolidinil) észter) kapcsolódik egy antitubulin szerhez, a maytanzinoid DM4-hez. A mirvetuximab szoravtanzin átlagosan 3,4 DM4 molekulát tartalmaz, az anti-FRα antitesthez kötődve. Ismert hatású segédanyag(ok) 2,11 mg poliszorbát 20-at tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ELAHERE monoterápiában folsav receptor-alfa (FRα) pozitív, platinarezisztens, high-grade serosus epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinomában szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik korábban egy-három megelőző szisztémás kezelést kaptak (lásd 4.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ELAHERE-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A betegek kiválasztása A kezelésre alkalmas beteg FRα tumorstátuszát a következőképpen kell meghatározni: az életképes tumorsejtek legalább 75%-a közepes (2+) és/vagy erős (3+) membránfestést mutasson immunhisztokémiával (IHC) igazolva, a célnak megfelelő, CE-jelzéssel ellátott in vitro diagnosztikai

(IVD) eszközzel értékelve. Amennyiben CE-jelzésű IVD nem elérhető, alternatív, validált tesztet kell használni. Adagolás Az ELAHERE ajánlott dózisa 6 mg/korrigált ideális testtömeg (AIBW) kg, háromhetente egyszer (21 napos ciklus) intravénás infúzióban alkalmazva a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Az AIBW-n alapuló adagolás csökkenti az expozíció variabilitását az alacsony testtömegű vagy túlsúlyos betegeknél. Az ELAHERE teljes dózisát az egyes betegek AIBW-je alapján kell kiszámítani a következő képlet segítségével: Női IBW (Ideális testtömeg [kg]) = 0,9*testmagasság [cm] – 92 AIBW = IBW [kg] + 0,4*(tényleges testtömeg [kg] – IBW) Például egy 165 cm magas és 80 kg testtömegű női beteg esetén Először ki kell számítani az IBW-t: IBW = 0,9 * 165 – 92 = 56,5 kg Majd számítsa ki az AIBW-t: AIBW = 56,5 + 0,4 * (80 – 56,5) = 65,9 kg Premedikáció Infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR), hányinger és hányás elleni premedikáció Az infúzióval kapcsolatos reakciók, a hányinger és a hányás előfordulási gyakoriságának és súlyosságának csökkentése érdekében az 1. táblázatban szereplő gyógyszereket premedikációként minden egyes ELAHERE-infúzió előtt be kell adni.

1 táblázat: Premedikáció minden ELAHERE infúzió előtt

Premedikáció Az alkalmazás Példa (vagy azzal ekvivalens) Alkalmazási idő az

módja ELAHERE infúzió

előtt

Kortikoszteroid intravénás 10 mg dexametazon Antihisztamin per os vagy 25-50 mg difenhidramin Legalább 30 perccel intravénás korábban Lázcsillapító per os vagy 325-650 mg paracetamol intravénás Antiemetikum per os vagy 5-HT3 szerotonin receptor Minden egyes dózis intravénás antagonista vagy megfelelő beadása előtt, az alternatíva egyéb premedikáció beadását követően Azoknál a betegeknél, akik hányingert és/vagy hányást tapasztalnak, szükség esetén további antiemetikumok adhatók. Azoknál a betegeknél, akik legalább 2. fokozatú IRR-t tapasztalnak, az ELAHERE alkalmazását megelőző napon napi kétszer 8 mg dexametazon (vagy azzal ekvivalens) kiegészítő premedikáció beadását kell mérlegelni. Szemészeti vizsgálat és premedikáció Szemészeti vizsgálat: Az ELAHERE-kezelés megkezdése előtt szemészeti vizsgálatot kell végezni, beleértve a látásélesség- és a réslámpás vizsgálatot, valamint akkor is, ha a betegnél a következő dózis előtt bármilyen új vagy súlyosbodó szemészeti tünet jelentkezik. Azoknál a betegeknél, akiknél legalább 2. fokozatú szemészeti mellékhatások jelentkeznek, további szemészeti vizsgálatokat kell

végezni legalább minden második ciklusban és klinikailag indokolt esetben, amíg a tünetek rendeződnek vagy visszatérnek a kiindulási szintre. Topicalis szemészeti szteroidok: Azoknál a betegeknél, akiknél a réslámpás vizsgálat során legalább

1. fokozatú szaruhártyát érintő mellékhatás (keratopathia) jeleit észlelik, az ELAHERE következő

ciklusaiban másodlagos profilaxis ajánlott topicalis szemészeti szteroidokkal, kivéve, ha a beteg szemorvosa úgy dönt, hogy a kockázatok meghaladják az ilyen terápia előnyeit.

• A betegeket utasítani kell arra, hogy az ELAHERE minden további ciklusában használjanak

szteroidtartalmú szemcseppet az infúzió napján, és a következő 7 napon (lásd 3. táblázat).

• A betegeknek tanácsolni kell, hogy a lokális szemészeti szteroid alkalmazása után legalább

15 percet várjanak a lubrikáló szemcsepp alkalmazása előtt. Lokális szemészeti szteroidok alkalmazása során rendszeres szembelnyomás-mérést és réslámpás vizsgálatot kell végezni. Lubrikáló szemcsepp: A betegeknek ajánlott az ELAHERE-kezelés teljes időtartama alatt lubrikáló szemcseppet alkalmazni. Dózismódosítás A betegnek minden ciklus megkezdése előtt fel kell hívni a figyelmét arra, hogy számoljon be minden új vagy súlyosbodó tünetről kezelőorvosának vagy a szakszemélyzetnek. Azoknál a betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó szemészeti tünetek jelentkeznek, az adagolás előtt szemészeti vizsgálatot kell végezni. A kezelőorvosnak ellenőriznie kell a beteg szemészeti vizsgálati leleteit az adagolás előtt, és az ELAHERE dózisát a súlyosabban érintett szemnél észlelt tünetek súlyossága alapján kell meghatároznia. A 2. és a 3. táblázat a mellékhatások miatti dóziscsökkentéseket és -módosításokat tartalmazza. Az adagolás ütemezését a dózisok között 3 hetes intervallummal kell végezni.

2táblázat: Dóziscsökkentési rend

ELAHERE dózisszintek

Kezdő dózis 6 mg/kg AIBW Első dóziscsökkentés 5 mg/kg AIBW * Második dóziscsökkentés 4 mg/kg AIBW

• Az adagolást véglegesen le kell állítani azoknál a betegeknél, akik nem tolerálják a 4 mg/AIBW-kg

dózist.

3táblázat: Dózismódosítás mellékhatás esetén

Mellékhatás

Mellékhatás * Dózismódosítás

súlyossága

Nem konfluens, superficialis Monitorozás keratitis/keratopathia Az adagolást fel kell függeszteni, amíg nem Konfluens, konfluens superficialis superficialis keratitisre/keratopathiára vagy jobb állapotra keratitis/keratopathia, javul, vagy a tünetek megszűnnek, majd a

epithelialis cornea	dózist ugyanazon a szinten kell tartani.
defektus vagy a	Mérlegelni kell a dózis csökkentését azoknál
legjobb korrigált	a betegeknél, akiknél a legjobb szupportív

Keratitis/keratopathia

látásélesség legalább kezelés ellenére kiújuló konfluens (lásd 4.4 és 4.8 pont) 3 vonalas romlása keratitis/keratopathia lép fel, vagy akiknél a szemészeti toxicitás 14 napnál tovább tart. Corneafekély vagy Az adagolást fel kell függeszteni, amíg nem stromalis opacitás konfluens superficialis vagy a legjobb keratitisre/keratopathiára vagy jobb állapotra korrigált távoli javul, vagy a tünetek megszűnnek, majd a látásélesség 6/60 dózist egy szinttel csökkenteni kell. vagy rosszabb Cornea perforatio Az adagolást véglegesen le kell állítani.

1. fokozatú Monitorozás

Az adagolást 1. fokozatig vagy jobb állapotig történő javulásig fel kell függeszteni, majd a Pneumonitis dózist ugyanazon a szinten kell tartani, vagy

1. fokozatú

(lásd 4.4 és 4.8 pont) meg kell fontolni a dózis csökkentését, ha a tünetek kiújulnak, 28 napnál tovább tartanak, illetve az orvos megítélése szerint.

1. vagy 4. fokozatú Az adagolást véglegesen le kell állítani.

Az adagolást 1. fokozatig vagy jobb állapotig Perifériás neuropathia 2. fokozatú történő javulásig fel kell függeszteni, majd a (lásd 4.4 és 4.8 pont) dózist egy szinttel csökkenteni kell.

1. vagy 4. fokozatú Az adagolást véglegesen le kell állítani.
2. fokozatú Változatlan infúziósebesség

• Az infúziót azonnal le kell állítani, és

szupportív kezelést kell alkalmazni.

• A tünetek megszűnése után az infúziót a

korábbi sebesség 50%-ával kell folytatni,

Infúzióval kapcsolatos

és ha már nem jelentkeznek további

reakciók/túlérzékenység

tünetek, szükség szerint lehet növelni a (lásd 4.4 és 4.8 pont) 2. fokozatú sebességet az infúzió befejezéséig.

• Kiegészítő premedikációt kell alkalmazni

8 mg per os dexametazonnal (vagy azzal ekvivalens helyben rendelkezésre álló gyógyszerrel) naponta kétszer az infúzió előtti napon a következő ciklusok esetén.

Mellékhatás

Mellékhatás * Dózismódosítás

súlyossága

• Az infúziót azonnal le kell állítani, és

szupportív kezelést kell alkalmazni.

• A betegnek fel kell hívni a figyelmét

arra, hogy kérjen sürgősségi ellátást, és azonnal értesítse a gondozását végző

1. vagy 4. fokozatú egészségügyi szakembert, ha az

infúzióval kapcsolatos tünetek az infúziós kezelés beadását végző intézményből való távozást követően kiújulnak.

• Az adagolást véglegesen le kell állítani.

Fel kell függeszteni az adagolást, amíg

Hematológiai

1. fokozatra vagy annál alacsonyabb

mellékhatások 3. vagy 4. fokozatú fokozatra rendeződik, majd az adagolást egy (lásd 4.8 pont) kisebb dózissal kell folytatni. Fel kell függeszteni az adagolást, amíg

1. fokozatra vagy annál alacsonyabb

Egyéb mellékhatások 3. fokozatú

fokozatra rendeződik, majd az adagolást egy (lásd 4.8 pont) kisebb dózissal kell folytatni.

1. fokozatú Az adagolást véglegesen le kell állítani.

*: Eltérő rendelkezés hiányában a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) 5.0 verzióját kell alkalmazni. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az ELAHERE-nek gyermekeknél és serdülőknél epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinoma kezelésére nincs releváns alkalmazása (lásd 5.1 pont). Idősek Az ELAHERE dózisának módosítására nincs javaslat 65 éves és idősebb betegeknél (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] 30-<90 ml/perc) az ELAHERE dózisának módosítása nem javasolt. Az ELAHERE-t nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (CrCl 15-<30 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, és ezeknél a betegeknél nem állapítható meg a dózismódosítás esetleges szükségessége (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban (összbilirubin ≤ normálérték felső határa [ULN] és glutamát-oxálacetáttranszamináz [GOT] >ULN vagy összbilirubin >ULN 1-1,5-szerese és bármilyen GOT érték mellett) nem javasolt az ELAHERE dózisának módosítása (lásd 5.2 pont). Az ELAHERE alkalmazása kerülendő közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubin >1,5 ULN bármilyen GOT érték mellett).

Az alkalmazás módja Az ELAHERE-t intravénás infúzióban kell alkalmazni, 1 mg/perc sebességgel. Ha a beteg 30 perc elteltével jól tolerálja, az infúzió sebessége 3 mg/percre emelhető. Ha a beteg a 3 mg/perc sebességű infúziót is jól tolerálja 30 perc után, az infúzió sebessége 5 mg/percre emelhető. Az inkompatibilitásokat lásd a 6.2 pontban. Az ELAHERE-t 5%-os glükóz infúziós oldattal kell hígítani. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az ELAHERE-t csak intravénás infúzióban szabad beadni, 0,2 vagy 0,22 µm-es poliéterszulfon (PES) csöves szűrővel (lásd a különleges kezelési és ártalmatlanítási eljárásokat a 6.6 pontban). Óvintézkedések a gyógyszer kezelése vagy alkalmazása előtt Ez a gyógyszer egy citotoxikus komponenst tartalmaz, amely kovalens kötéssel kapcsolódik a monoklonális antitesthez (lásd a különleges kezelési és ártalmatlanítási eljárásokat a 6.6 pontban).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Szemészeti betegségek A mirvetuximab szoravtanzin súlyos szemészeti mellékhatásokat okozhat, beleértve a látásromlást (túlnyomórészt homályos látást), keratopathiát (szaruhártya-rendellenesség), szemszárazságot, fotofóbiát és szemfájdalmat (lásd 4.7 és 4.8 pont). A mirvetuximab szoravtanzin kezelés elkezdése előtt a betegeket szemészeti vizsgálatra kell beutalni. Minden ciklus megkezdése előtt a betegnek tanácsolni kell, hogy számoljon be minden új vagy súlyosbodó szemészeti tünetről a kezelőorvosnak vagy az egészségügyi szakembereknek. Ha szemészeti tünetek alakulnak ki, szemészeti vizsgálatot kell végezni, a beteg szemészeti leletét ellenőrizni kell, és a tünetek súlyosságától függően megfontolandó a mirvetuximab szoravtanzin dózisának módosítása (lásd 4.2 pont). A mirvetuximab szoravtanzin-kezelés alatt lubrikáló szemcsepp alkalmazása javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél 2. fokozatú szaruhártyát érintő mellékhatások alakulnak ki, a mirvetuximab szoravtanzin további ciklusaiban lokális szemészeti szteroidok alkalmazása javasolt (lásd 4.2 pont). Az orvosnak figyelemmel kell kísérnie a betegeknél esetlegesen előforduló szemészeti toxicitást, és a mellékhatások súlyossága és tartóssága alapján fel kell függeszteni, csökkenteni kell vagy véglegesen le kell állítani a mirvetuximab szoravtanzin adagolását (lásd 4.2 pont). A betegeknek tanácsolni kell, hogy kerüljék a kontaktlencse használatát a mirvetuximab szoravtanzinkezelés alatt, kivéve, ha egészségügyi szakember erre utasítja őket.

Pneumonitis A mirvetuximab szoravtanzinnal kezelt betegeknél súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű interstitialis tüdőbetegség, többek között pneumonitis fordulhat elő (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a pneumonitis pulmonalis jeleit és tüneteit, amelyek közé tartozhat a hypoxia, a köhögés, a dyspnoe vagy a radiológiai vizsgálatokkal észlelt interstitialis infiltrátumok. Az ilyen tünetek fertőzéses, neoplasztikus és egyéb okait megfelelő vizsgálatokkal ki kell zárni. A mirvetuximab szoravtanzin kezelést fel kell függeszteni azoknál a betegeknél, akiknél tartós vagy visszatérő 2. fokozatú pneumonitis alakul ki, amíg a tünetek ≤1. fokozatúra nem enyhülnek, és fontolóra kell venni a dózis csökkentését. A mirvetuximab szoravtanzin kezelést véglegesen le kell állítani minden 3. vagy 4. fokozatú pneumonitisben szenvedő betegnél (lásd 4.2 pont). A tünetmentes betegek szoros monitorozás mellett folytathatják a mirvetuximab szoravtanzin kezelést. Perifériás neuropathia A mirvetuximab szoravtanzin kezelés során perifériás neuropathia fordult elő, beleértve a ≥3. fokozatú reakciókat (lásd 4.8 pont). A betegeknél monitorozni kell a neuropathia jeleit és tüneteit, mint például a paraesthesiát, bizsergést vagy égő érzést, neuropathiás fájdalmat, izomgyengeséget vagy dysesthesiát. Azoknál a betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó perifériás neuropathia jelentkezik, a mirvetuximab szoravtanzin adagolását a perifériás neuropathia súlyosságának megfelelően fel kell függeszteni, csökkenteni kell, vagy véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Embrionális/magzati toxicitás Hatásmechanizmusa alapján a mirvetuximab szoravtanzin terhes betegeknél alkalmazva magzati károsodást okozhat, mivel genotoxikus vegyületet (DM4) tartalmaz, és hatással van az aktívan osztódó sejtekre. A fogamzóképes betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a mirvetuximab szoravtanzin kezelés alatt és az utolsó dózis beadását követő 7 hónapig (lásd 4.6 pont). Ismert hatású segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A készítmény 2,11 mg poliszorbát 20-at tartalmaz injekciós üvegenként.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ELAHERE-rel nem végeztek klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatokat. A DM4 egy CYP3A4 szubsztrát. Az ELAHERE és erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása növelheti a nem konjugált DM4-expozíciót (lásd 5.2 pont), ami fokozhatja az ELAHERE mellékhatásainak kockázatát (lásd 4.8 pont). Ha az erős CYP3A4-inhibitorokkal (pl. ceritinib, klaritromicin, kobicisztát, idelaliszib, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, ritonavir, telitromicin, vorikonazol) történő egyidejű alkalmazás nem kerülhető el, a betegeket szoros ellenőrzés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében. Az erős CYP3A4-induktorok (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin) csökkenthetik a konjugálatlan DM4 expozícióját.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás A fogamzóképes betegek terhességi státuszát a mirvetuximab szoravtanzin kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell. A fogamzóképes betegeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a mirvetuximab szoravtanzin kezelés alatt és az utolsó dózis beadását követő 7 hónapig. Terhesség Hatásmechanizmusa alapján a mirvetuximab szoravtanzin terhes betegnél alkalmazva magzati károsodást okozhat, mivel genotoxikus vegyületet (DM4) tartalmaz, és hatással van az aktívan osztódó sejtekre (lásd 5.1 és 5.3 pont). A humán immunglobulin G-ről (IgG) ismert, hogy átjut a placentagáton, ezért a mirvetuximab szoravtanzin átjuthat a terhes betegből a fejlődő magzatba. Nem áll rendelkezésre humán adat a gyógyszerrel összefüggő kockázat megítéléséhez a mirvetuximab szoravtanzinnak terhes betegeknél történő alkalmazása során. A mirvetuximab szoravtanzinnal nem végeztek reprodukciós vagy fejlődési toxicitási állatkísérleteket. Az ELAHERE alkalmazása terhesség alatt kerülendő, és a betegeket tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról, ha teherbe esnek vagy teherbe kívánnak esni. Azoknak a betegeknek, akik teherbe esnek, azonnal értesíteniük kell kezelőorvosukat. Ha a beteg teherbe esik az ELAHERE-kezelés alatt vagy az utolsó dózist követő 7 hónapon belül, szoros monitorozás javasolt. Szoptatás Nem ismert, hogy a mirvetuximab szoravtanzin/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni, mivel ismert, hogy a humán immunglobulin G (IgG) kiválasztódik az anyatejbe. Az ELAHERE nem alkalmazható szoptatás alatt és az utolsó dózist követő 1 hónapig. Termékenység Sem a mirvetuximab szoravtanzinnal, sem a DM4-gyel nem végeztek fertilitási vizsgálatokat. Az ELAHERE humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nem állnak rendelkezésre adatok. Tekintettel azonban arra, hogy az ELAHERE hatásmechanizmusa a mikrotubulusok működésének megzavarásához és a gyorsan osztódó sejtek pusztulásához vezet, fennáll a gyógyszerrel összefüggő termékenységre gyakorolt hatások lehetősége.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ELAHERE közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a beteg látászavarokat, perifériás neuropathiát, fáradtságot vagy szédülést tapasztal a mirvetuximab szoravtanzinnal végzett kezelés alatt, utasítani kell, hogy ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépeket, amíg a tünetek teljes megszűnését nem igazolják.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A mirvetuximab szoravtanzin leggyakoribb mellékhatásai a homályos látás (43%), hányinger (41%), hasmenés (39%), fáradtság (35%), hasi fájdalom (30%), keratopathia (29%), szemszárazság (27%),

székrekedés (26%), hányás (23%), étvágycsökkenés (22%), perifériás neuropathia (20%), fejfájás (19%), asthenia (18%), emelkedett GOT-szint (16%) és arthralgia (16%) voltak. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatások a pneumonitis (4%), a vékonybél-elzáródás (3%), a bélelzáródás (3%), a pleurális folyadékgyülem (2%), a hasi fájdalom (2%), a dehidratáció (1%), a székrekedés (1%), a hányinger (1%), az ascites (1%) és a thrombocytopenia (<1%) voltak. A dózis csökkentéséhez vagy az adagolás elhalasztásához leggyakrabban vezető mellékhatások a homályos látás (17%), a keratopathia (10%), a szemszárazság (5%), a neutropenia (5%), a keratitis (4%), a szürkehályog (3%), a csökkent látásélesség (3%), a thrombocytopenia (3%), a perifériás neuropathia (3%) és a pneumonitis (3%) voltak. A mirvetuximab szoravtanzint kapó betegek 12%-ánál állították le véglegesen a kezelést mellékhatás miatt, ide értve leggyakrabban az emésztőrendszeri betegségeket és tüneteket (4%), a légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségeket és tüneteket (3%), a vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségeket és tüneteket (1%), az idegrendszeri betegségeket és tüneteket (1%) és a szembetegségeket és szemészeti tüneteket (1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások gyakorisága 4 klinikai vizsgálat összesített adatain alapul, amelyekben 682 epithelialis petefészek-, petevezeték- vagy primer peritonealis carcinomában (együttesen: epithelialis petefészek-carcinoma [EOC]) szenvedő beteget kezeltek háromhetente alkalmazott 6 mg/AIBW-kg dózisú mirvetuximab szoravtanzinnal. A mirvetuximab szoravtanzin-kezelés medián időtartama 19,1 hét volt (tartomány: 3-132 hét). A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások gyakorisága az összes mellékhatás gyakoriságán alapul, amelyek esetében alapos értékelés után a gyógyszer és a mellékhatás közötti ok-okozati összefüggés legalább ésszerű lehetőség. A gyakoriság meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100); ritka (≥1/10 000 – <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül, ahol az értelmezhető, a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4 táblázat: A klinikai vizsgálatokban mirvetuximab szoravtanzinnal kezelt betegeknél észlelt

bármely súlyossági fokú mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategória Gyakorisági Mellékhatás

kategória

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori húgyúti fertőzés parazitafertőzések Vérképzőszervi és Nagyon gyakori anaemia, thrombocytopenia nyirokrendszeri betegségek és Gyakori neutropenia tünetek

Anyagcsere- és táplálkozási	Nagyon gyakori	csökkent étvágy, hypomagnesaemia
betegségek és tünetek	Gyakori	hypokalaemia, dehydratio
Pszichiátriai kórképek	Gyakori	insomnia

1 Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori perifériás neuropathia , fejfájás tünetek Gyakori dysgeusia, szédülés 2 3 Szembetegségek és szemészeti Nagyon gyakori keratopathia , szürkehályog , 4 tünetek homályos látás , photophobia, 5 szemfájdalom, szemszárazság 6 Gyakori ocularis diszkomfortérzés Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertensio

Szervrendszeri kategória Gyakorisági Mellékhatás

kategória

7 Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon gyakori pneumonitis , dyspnoe, köhögés mediastinalis betegségek és tünetek 8 Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori hasmenés, hasi fájdalom , székrekedés, tünetek haspuffadás, hányás, hányinger Gyakori ascites, gastrooesophagealis reflux betegség, stomatitis, dyspepsia Máj- és epebetegségek, illetve Gyakori hyperbilirubinaemia tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori pruritus betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori arthralgia valamint a kötőszövet Gyakori myalgia, hátfájás, végtagfájdalom, betegségei és tünetei izomgörcsök Általános tünetek, az alkalmazás Nagyon gyakori kimerültség helyén fellépő reakciók Gyakori pyrexia Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori glutamát-oxálacetát-transzamináz vizsgálatok eredményei szintjének és glutamát-piruváttranszamináz szintjének emelkedése Gyakori alkalikus foszfatáz emelkedett szintje a vérben, gamma-glutamil-transzferáz emelkedett szintje, testtömegcsökkenés Sérülés, mérgezés és a Gyakori infúzióval kapcsolatos 9 beavatkozással kapcsolatos reakciók/túlérzékenység szövődmények 1 A perifériás neuropathia gyűjtőfogalom, ami magában foglalja a hypoaesthesiát, a perifériás neuropathiát, a neurotoxicitást, a paraesthesiát, a perifériás motoros neuropathiát, a perifériás szenzomotoros neuropathiát, a perifériás szenzoros neuropathiát és a polyneuropathiát (lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részt). 2 A keratopathia gyűjtőfogalom, ami magában foglalja a szaruhártya-cisztát, a szaruhártyalerakódásokat, a szaruhártya-rendellenességeket, az epithelialis szaruhártya-mikrocisztákat, a szaruhártya-epithelium defektusát, a szaruhártya-eróziót, a szaruhártya-homályt, a szaruhártyapigmentációt, a keratitist, az interstitialis keratitist, a keratopathiát, a limbalis őssejt-hiányt, és a keratitis punctatát (lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részt). 3 A szürkehályog gyűjtőfogalom magában foglalja a szürkehályogot, a corticalis szürkehályogot és a nuclearis szürkehályogot (lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részt). 4 A homályos látás gyűjtőfogalom magában foglalja az accomodatios zavart, a diplopiát, a hypermetropiát, a presbyopiát, a fénytörési zavart, a homályos látást, a látáskárosodást, a csökkent látásélességet és az üvegtesti lebegő részecskéket (lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részt). 5 A szemszárazság gyűjtőfogalom magában foglalja a szemszárazságot és a csökkent könnytermelést (lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részt). 6 Az ocularis diszkomfortérzés gyűjtőfogalom magában foglalja a szemirritációt, a szemviszketést, az idegentest érzést a szemben és a szem diszkomfortérzését (lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részt). 7 A pneumonitis gyűjtőfogalom magában foglalja az interstitialis tüdőbetegséget, organizáló pneumoniát, a pneumonitist, a tüdőfibrózist és a légzési elégtelenséget (lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása részt). 8 A hasi fájdalom gyűjtőfogalom magában foglalja a hasi diszkomfortérzést, a hasi fájdalmat, az alhasi fájdalmat és a felhasi fájdalmat. 9 Az infúzióval kapcsolatos reakciók/túlérzékenység gyűjtőfogalom magában foglalja az alábbi SMQkat: szűk értelemben vett hypersensitivitást, a kipirulást, az erythemát és a szemhéj erythemát.

Kiválasztott mellékhatások leírása Szemészeti betegségek Szemészeti mellékhatások (gyűjtőfogalom) a mirvetuximab szoravtanzinnal kezelt, EOC-ban szenvedő betegek 59%-ánál fordultak elő. A betegek tizenegy százaléka (11%) tapasztalt 3. fokozatú szemészeti mellékhatásokat és kevesebb mint 1%-uk tapasztalt 4. fokozatú eseményeket. A legalább

1. fokozatú szemészeti mellékhatások közül a homályos látás és keratopathia (mindkettő 5%,

gyűjtőfogalom), illetve a szürkehályog (4%) volt a leggyakoribb. Az első szemészeti mellékhatás megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,1 hét volt (tartomány: 0,1-68,6). A szemészeti eseményeket tapasztaló betegek 53%-ánál teljes javulás (0. fokozat), 38%-uknál pedig részleges javulás következett be (definíció szerint a súlyosság egy vagy több fokozattal történő csökkenése a legrosszabb fokozathoz képest). A legutóbbi utánkövetés során a betegek 0,3%-ánál (2/682) fordult elő ≥ 3. fokozatú szemészeti nemkívánatos esemény (1 betegnél

1. fokozatú csökkent látásélesség és 1 betegnél 4. fokozatú szürkehályog).

A szemészeti mellékhatások a betegek 24%-ánál a dózis elhalasztását, 15%-uknál a dózis csökkentését eredményezte. A szemészeti mellékhatások a betegek 1%-ánál a mirvetuximab szoravtanzin kezelés végleges leállításához vezettek. Pneumonitis Pneumonitis (gyűjtőfogalom) a mirvetuximab szoravtanzinnal kezelt, EOC-ban szenvedő betegek 10%-ánál fordult elő, ezek között 3. fokozatú eseményeket a betegek 0,9%-a (6/682), 4. fokozatú eseményeket pedig a betegek 0,2%-a (1/682) tapasztalt. Két beteg (0,3%) légzési elégtelenség következtében elhalálozott. Egy beteg (0,2%) 1. fokozatú pneumonitis és boncolással igazolt tüdőmetasztázisok nyomán kialakult légzési elégtelenség következtében halt meg. Egy beteg (0,2%) ismeretlen etiológiájú, egyidejű pneumonitis nélküli légzési elégtelenség következtében halt meg. A pneumonitis megjelenéséig eltelt medián időtartam 18,1 hét volt (tartomány: 1,6-97,0). A pneumonitis a mirvetuximab szoravtanzin dózisának elhalasztását a betegek 3%-ánál, a dózis csökkentését 1%-uknál eredményezte, és a betegek 3%-ánál a kezelés végleges leállításához vezetett. Perifériás neuropathia Perifériás neuropathia (gyűjtőfogalom) a klinikai vizsgálatok során mirvetuximab szoravtanzinnal kezelt, EOC-ban szenvedő betegek 36%-ánál fordult elő, a betegek 3%-a tapasztalt 3-as fokozatú perifériás neuropathiát. A perifériás neuropathia megjelenéséig eltelt medián időtartam 5,9 hét volt (tartomány: 0,1–126,7). A perifériás neuropathia a mirvetuximab szoravtanzin dózisának elhalasztását a betegek 2%-ánál, a dózis csökkentését 4%-uknál eredményezte, és a betegek 0,7%-ánál a kezelés végleges leállításához vezetett. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A mirvetuximab szoravtanzin túladagolására nem áll rendelkezésre ismert kezelés/antidotum. Túladagolás esetén a beteget szoros ellenőrzés alatt kell tartani a mellékhatások tekintetében és szükség esetén megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes és immunmoduláns szerek, monoklonális antitestek és antitest–gyógyszer konjugátumok, egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok. ATC-kód: L01FX26 Hatásmechanizmus A mirvetuximab szoravtanzin egy antitest-gyógyszer konjugátum. Az antitest egy mesterséges IgG1, melynek támadáspontja a folát alfa-receptor (FRα). Az antitest rész funkciója a petefészekrákos sejtek felszínén overexpresszált FRα-hoz való kötődés. A DM4 egy mikrotubulus inhibitor, amely egy hasítható linkeren keresztül kapcsolódik az antitesthez. Az FRα-hoz való kötődés után a mirvetuximab szoravtanzin internalizálódik, majd proteolitikus hasítás útján a DM4 intracelluláris felszabadulása következik be. A DM4 megbontja a sejten belüli mikrotubulus hálózatot, ami sejtciklus-leállást és programozott sejthalált (apoptózist) eredményez. Farmakodinámiás hatások Szív-elektrofiziológia A jóváhagyott ajánlott dózisban a mirvetuximab szoravtanzin nem okozott átlagosan 10 ms-nál nagyobb emelkedést a QTc-intervallumban a koncentráció-QTc analízis eredményei alapján. Klinikai hatásosság és biztonságosság IMGN853-0416 (MIRASOL) vizsgálat A mirvetuximab szoravtanzin hatásosságát és biztonságosságát az IMGN853-0416 vizsgálatban értékelték, amely egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, aktív kontrollos, randomizált, kétkaros, III. fázisú vizsgálat volt, amelybe platinarezisztens, előrehaladott, high grade serosus epithelialis petefészek-, primer peritonealis vagy petevezeték-carcinomás betegeket vontak be, akiknek a daganata (ide értve az archivált szövetmintát is) a FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx diagnosztikai módszer meghatározása szerint FRα-pozitív volt (az életképes tumorsejtek ≥75%-ának membránfestési intenzitása közepes [2] és/vagy erős [3] volt immunhisztokémiával [ICH] meghatározva). A platinarezisztens betegséget olyan EOC-ként határozták meg, amely a platina utolsó dózisát követő 6 hónapon belül kiújult. A vizsgálatból kizárták az elsődleges platinarefrakter betegségben szenvedő betegeket, az ECOG ≥2 pontszámú betegeket, valamint az aktív vagy krónikus szaruhártya rendellenességekben, a folyamatos kezelést igénylő szemészeti betegségekben, a ≥2. súlyossági fokozatú perifériás neuropathiában vagy a nem fertőző intersticiális tüdőbetegségben/pneumonitisben szenvedő betegeket. A betegeket 1:1 arányban randomizálták minden 3 hetes ciklus 1. napján alkalmazott 6 mg/AIBW-kg iv. ELAHERE kezelésre (n=227) vagy az alábbi kemoterápiák egyikére (n=226) a vizsgálóorvos randomizálás előtti döntése szerint: 2

• négyhetes ciklusban hetente egyszer 80 mg/m paclitaxel (Pac);

2

• négyhetente 40 mg/m pegilált liposzómás doxorubicin (PLD);

2 2

• 4 mg/m topotekán (Topo) az 1., 8. és 15. napon négyhetente vagy 1,25 mg/m minden 21 napos

ciklusban az 1-5. naptól 5 egymást követő napon. A randomizációt a korábbi terápiás vonalak száma (1 vs. 2 vs. 3) és a vizsgáló által választott kemoterápia (IC Chemo) (Pac vs. PLD vs. Topo) szerint rétegezték. A kezelést a betegség progressziójáig, a halálig, a beleegyezés visszavonásáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig folytatták. Az elsődleges hatásossági végpont a progressziómentes túlélés (PFS) volt, amely a vizsgáló által a RECIST 1.1 kritériumok alapján végzett értékelésen alapult. A kiemelt másodlagos hatásossági kimeneteli mutatók az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a teljes túlélés (OS) voltak. Összesen 453 beteget randomizáltak. A medián életkor 63 év volt (tartomány: 29–88 év), és a betegek túlnyomórészt kaukázusiak voltak (66%; 12% ázsiai). A legtöbb beteg (80%) epithelialis eredetű petefészek-carcinomában szenvedett; 11% szenvedett petevezeték-carcinomában, 8% pedig primer peritonealis carcinomában; mindegyik daganat (100%) high grade, serosus szövettanú volt. A betegek körülbelül fele (47%) kapott 3 korábbi szisztémás kezelést, 39%-uk 2 korábbi vonalbeli terápiát, a betegek 14%-a pedig 1 korábbi vonalbeli terápiát. A betegek többsége korábban poli-ADP-ribózpolimeráz (PARP) inhibitort (55%) és bevacizumabot (62%) kapott. A legutóbbi terápiás vonalat követő platinamentes intervallum a betegek 41%-ánál ≤3 hónap, 58%-ánál 3-6 hónap volt. A betegek 55%-ának 0 volt az ECOG státusza, 44%-ának pedig 1. Az elsődleges elemzés statisztikailag szignifikáns javulást igazolt mind a PFS, mind az OS tekintetében az ELAHERE-kezelésre randomizált betegeknél az IC kemoterápiával összehasonlítva. Az 5. táblázat az IMGN853-0416 (MIRASOL) vizsgálat hatásossági eredményeit foglalja össze.

5táblázat: Az IMGN853-0416 vizsgálat hatásossági eredményei

Hatásossági ELAHERE IC kemoterápiák

paraméter n=227 n=226

Progressziómentes túlélés (PFS) a vizsgáló értékelése szerint

Események száma (%) 176 (77,5) 166 (73,5) Medián, hónap (95%- 5,62 (4,34; 5,95) 3,98 (2,86; 4,47) os CI) Relatív hazárd (95%- 0,65 (0,521; 0,808) os CI) p-érték <0,0001

Teljes túlélés (OS)

Események száma (%) 90 (39,6) 114 (50,4) Medián, hónap (95%- 16,46 (14,46; 24,57) 12,75 (10,91; 14,36) os CI) Relatív hazárd (95%- 0,67 (0,504; 0,885) os CI) p-érték 0,0046* Adatzárás ideje: 2023. március 6. *: előre meghatározott hatásossági határ = 0,01313; 2 oldalas (korrigálva a megfigyelt halálesetek számával 204). A vizsgáló által értékelt PFS (medián utánkövetés 11,2 hónap) és OS (medián utánkövetés 13,1 hónap) Kaplan-Meier görbéit az 1. és 2. ábra mutatja be.

1ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje kezelési karonként a MIRASOL

vizsgálatban (besorolás szerinti populáció)

Teljes túlélés (%) Progressziómentes túlélés (%)

Mirvetuximab szoravtanzin IC Chemo

Idő (hónap)

Kockázatnak kitett betegek száma

Mirvetuximab szoravtanzin 227 151 89 38 18 10 3 3 1

IC Chemo 226 98 48 19 5 3 2 1 0

2ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje kezelési karonként a MIRASOL vizsgálatban

(besorolás szerinti populáció)

Mirvetuximab szoravtanzin IC Chemo

Idő (hónap)

Kockázatnak kitett betegek száma

Mirvetuximab szoravtanzin 227 204 175 128 82 53 28 15 9 4 0

IC Chemo 226 185 157 107 68 39 18 9 5 2 0

Egy további, 20,3 hónapos medián utánkövetéssel nyert adatok felhasználásával végzett leíró elemzés szerint az OS eredmények megegyeztek az elsődleges elemzés eredményeivel. Immunogenitás Gyógyszer elleni antitesteket (ADA) sok esetben mutattak ki. Nem figyeltek meg bizonyítékot az ADA által a farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatásra vonatkozóan, azonban az adatok továbbra is korlátozottak. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az ELAHERE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a petefészek-carcinoma, a petevezeték-carcinoma és a peritonealis carcinoma indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikát a betegeknél alkalmazott 0,161 mg/kg-8,71 mg/AIBW-kg mirvetuximab szoravtanzin (azaz a jóváhagyott 6 mg/AIBW-kg ajánlott dózis 0,0268-1,45-szorosa) dózis után jellemezték, hacsak másképp nincs jelezve. A 6. táblázat összefoglalja a mirvetuximab szoravtanzin, a nem konjugált DM4 és metabolitja, az S-metil-DM4 expozíciós paramétereit a 6 mg/ttkg dózisú mirvetuximab szoravtanzin első ciklusa (3 hét) után. A mirvetuximab szoravtanzin csúcskoncentrációit az intravénás infúzió végéhez közeledve, míg a nem konjugált DM4 csúcskoncentrációkat a mirvetuximab szoravtanzin beadását követő második napon, az S-metil-DM4 csúcskoncentrációkat pedig körülbelül 3 nappal a mirvetuximab szoravtanzin beadása után észlelték. A mirvetuximab szoravtanzin, a DM4 és az S-metil-DM4 egyensúlyi (steady-state) koncentrációit 1 kezelési ciklus után érték el. A mirvetuximab szoravtanzin, a DM4 és az S-metil-DM4 akkumulációja minimális volt a mirvetuximab szoravtanzin ismételt alkalmazását követően.

6táblázat: A mirvetuximab szoravtanzin, a nem konjugált DM4 és az S-metil-DM4 expozíciós

paraméterei a 6 mg/kg dózisú mirvetuximab szoravtanzin első kezelési ciklusa után

Mirvetuximab szoravtanzin Nem konjugált DM4 S-metil-DM4

Átlag (±SD) Átlag (±SD) Átlag (±SD)

Cmax 137,3 (±62,3) µg/ml 4,11 (±2,29) ng/ml 6,98 (±6,79) ng/ml

AUCtau 20,65 (±6,84) h*mg/ml 530 (±245) h*ng/ml 1848 (±1585) h*ng/ml

Cmax = maximális koncentráció, AUCtau = a koncentráció és az idő görbe alatti terület az adagolási intervallum alatt (21 nap). Felszívódás A mirvetuximab szoravtanzint intravénás infúzió formájában adják be. Más alkalmazási móddal nem végeztek vizsgálatokat. Eloszlás A mirvetuximab szoravtanzin átlagos (±SD) egyensúlyi megoszlási térfogata 2,63 (±2,98) l volt. A DM4 és az S-metil-DM4 humán plazmafehérje kötődése in vitro 99% volt. Biotranszformáció A mirvetuximab szoravtanzin monoklonális antitest része katabolikus úton várhatóan kis peptidekké metabolizálódik. A nem konjugált DM4-et és az S-metil-DM4-et a CYP3A4 metabolizálja. A humán

plazmában fő keringő metabolitként a DM4-et és az S-metil-DM4-et azonosították, amelyek a mirvetuximab szoravtanzin AUC-értékének körülbelül 0,4%-át, illetve 1,4%-át teszik ki. Elimináció A mirvetuximab szoravtanzin teljes átlagos (±SD) plazma clearance-e 18,9 (±9,8) ml/óra volt. A mirvetuximab szoravtanzin terminális felezési idejének átlaga az első dózis után 4,9 nap volt. A nem konjugált DM4 esetében a teljes átlagos (±SD) plazma clearance 14,5 (±4,5) l/óra, a terminális felezési idő átlaga pedig 2,8 nap volt. Az S-metil-DM4 esetében a teljes átlagos (±SD) plazma clearance 5,3 (±3,4) l/óra, a terminális felezési idő átlaga pedig 5,1 nap volt. In vitro és nem klinikai in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a DM4-et és az S-metil-DM4-et elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, az epével választódik ki és a széklettel ürül. Különleges betegcsoportok A mirvetuximab szoravtanzin farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns különbséget az életkor (32-89 év), a rassz (kaukázusi, feketebőrű vagy ázsiai), a testtömeg (36-136 kg), az enyhe májkárosodás (összbilirubin ≤ULN és az ULN-t meghaladó bármilyen GOT érték vagy összbilirubin az ULN felső határának 1-1,5-szerese és bármilyen GOT érték) vagy az enyhe-közepesen súlyos vesekárosodás (CrCl ≥30 és <90 ml/perc) alapján. A mirvetuximab szoravtanzin farmakokinetikája közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (összbilirubin >1,5 ULN bármilyen GOT értékkel) vagy súlyos vesekárosodásban (CrCl 15- 30 ml/perc) szenvedő betegeknél nem ismert. Gyógyszerinterakciós vizsgálatok In vitro vizsgálatok Citokróm P450 (CYP) enzimek: A nem konjugált DM4 a CYP3A4 időfüggő inhibitora. A nem konjugált DM4 és az S-metil-DM4 nem közvetlen inhibitorai a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A enzimeknek. A DM4 és az S-metil-DM4 nem indukálják a CYP1A2, a CYP2B6 vagy a CYP3A4 enzimeket. Transzporter rendszerek: A nem konjugált DM4 és S-metil-DM4 a P-gp szubsztrátjai, de nem inhibitorai.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Cynomolgus majmokban a mirvetuximab szoravtanzin egyszeri dózisának alkalmazása során azonosított célszervek a bőrre és a csontvelő és nyirokszövet sejthiányára korlátozódtak. Cynomolgus majmokban és holland tarka nyulakban az ismételt adagolás szemészeti elváltozásokat is kiváltott, beleértve a szaruhártya-mikrocisztákat, a pigmentációt, a szaruhártya epitheliumának elvékonyodását és degenerációját/nekrózisát. Ezek az eredmények dózisintenzitástól (dózis és adagolási rend) függtek, és a 3 hetes adagolási rend (a klinikai adagolási rend) során kevesebb általános elváltozást és az elváltozások megszűnését figyelték meg. Sem a mirvetuximab szoravtanzinnal, sem a DM4-gyel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A DM4 és az S-metil-DM4 nem volt mutagén a bakteriális reverz mutációs (Ames) teszt során. A DM4 és az S-metil-DM4 mikronukleuszok képződését eredményezte a polikromatikus erythrocytákban. A mirvetuximab szoravtanzinnal nem végeztek reprodukciós vagy fejlődési toxicitási állatkísérleteket. Sem a mirvetuximab szoravtanzinnal, sem a DM4-gyel nem végeztek fertilitási vizsgálatokat. Az ELAHERE humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nem állnak rendelkezésre adatok. Tekintettel azonban arra, hogy az ELAHERE hatásmechanizmusa a mikrotubulusok megbontásához és a gyorsan

osztódó sejtek pusztulásához vezet, fennáll a gyógyszerrel összefüggő, termékenységi képességre gyakorolt hatás lehetősége.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

tömény ecetsav (E260) nátrium-acetát (E262) szacharóz poliszorbát 20 (E432) injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Az ELAHERE nem kompatibilis 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos infúzióval. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Felbontatlan injekciós üveg 5 év Hígított oldat Hígítás után a kémiai és fizikai stabilitás 1 mg/ml - 2 mg/ml koncentráció között 8 órán keresztül 15 ºC–25 ºC-on vagy 24 órán keresztül 2 °C–8 °C-on, majd azt követő 8 órán keresztül 15 ºC-25 ºC-on történő tárolás során igazolt. Mikrobiológiai szempontból, hacsak a hígítás módszere nem zárja ki eleve a mikrobiológiai kontamináció kockázatát, a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem kerül azonnali felhasználásra, az alkalmazás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Álló helyzetben, hűtőszekrényben (2 °C–8 °C-on) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

20 ml oldathoz való koncentrátumot tartalmazó I-es típusú injekciós üveg, butil gumidugóval és alumínium kupakkal, királykék színű, polipropilén lepattintható kupakkal. 1 db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az ELAHERE egy citotoxikus gyógyszer. Tartsa be a vonatkozó különleges kezelési és ártalmatlanítási eljárásokat.

Előkészítés

• Számítsa ki a dózist (mg) (a beteg korrigált ideális testtömege [AIBW] alapján), a szükséges

oldat teljes térfogatát (ml) és a szükséges ELAHERE injekciós üvegek számát (lásd 4.2 pont). A teljes dózishoz egynél több injekciós üvegre lesz szükség.

• Vegye ki az ELAHERE injekciós üvegeket a hűtőszekrényből, és hagyja szobahőmérsékletre

felmelegedni.

• Amikor az oldat és a tartály lehetővé teszi, a parenterális gyógyszereket a beadás előtt

vizuálisan ellenőrizni kell, hogy tartalmaznak-e részecskéket vagy elszíneződtek-e. Az ELAHERE tiszta vagy enyhén opálos, színtelen oldat.

• A gyógyszer nem használható fel, amennyiben az oldat elszíneződött vagy zavaros, vagy ha

idegen szemcsés anyag van benne.

• Óvatosan forgassa körbe és ellenőrizze az egyes injekciós üvegeket, mielőtt felszívná az

ELAHERE kiszámított dózisának megfelelő térfogatú oldatot a további hígításhoz. Az injekciós üveget nem szabad felrázni.

• Aszeptikus technikát alkalmazva szívja fel az ELAHERE kiszámított dózisának megfelelő

térfogatú oldatot a további hígításhoz. Minden injekciós üveg túltöltést tartalmaz, amely lehetővé teszi a címkén feltüntetett mennyiség felszívását.

• Az ELAHERE nem tartalmaz tartósítószert, és kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Az

injekciós üvegben maradt, fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Hígítás

• Az ELAHERE-t a beadás előtt 5%-os glükózoldattal kell hígítani 1 mg/ml - 2 mg/ml közötti

végső koncentrációra.

• Az ELAHERE nem kompatibilis 9 mg/ml (0,9%-os) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos

infúzióval. Az ELAHERE nem keverhető más gyógyszerekkel vagy intravénás oldatokkal.

• Határozza meg a hígított hatóanyag végső koncentrációjának eléréséhez szükséges 5%-os

glükózoldat térfogatát. Vagy távolítsa el az 5%-os glükózoldat többletmennyiséget az előre feltöltött infúziós zsákból, vagy adja hozzá a kiszámított 5%-os glükózoldat mennyiséget egy steril, üres infúziós zsákhoz. Ezután adja hozzá az ELAHERE kiszámított dózistérfogatát az infúziós zsákhoz.

• Óvatosan keverje össze a hígított oldatot a zsák többszöri lassú forgatásával, hogy biztosítsa az

egyenletes keveredést. Az infúziós zsákot nem szabad felrázni vagy túlzottan mozgatni.

• Ha a hígított infúziós oldatot nem használják fel azonnal, az oldatot a 6.3 pontnak megfelelően

kell tárolni. Amennyiben hűtőszekrényben tárolták, az infúziós zsákot beadás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni. Hűtés után a hígított infúziós oldatot 8 órán belül be kell adni (beleértve az infúzió beadási időtartamát is).

• Az elkészített infúziós oldatot nem szabad lefagyasztani.

Alkalmazás

• Beadás előtt ellenőrizze az ELAHERE intravénás infúziós zsákot, hogy nem tartalmaz-e

szemcsés anyagot és nem színeződött-e el.

• Az ELAHERE alkalmazása előtt adja be a premedikációs gyógyszereket (lásd 4.2 pont).
• Az ELAHERE-t csak intravénás infúzióban szabad beadni, 0,2 vagy 0,22 µm-es poliéterszulfon

(PES) csöves szűrővel. Ne helyettesítse más membránanyaggal.

• A di-2-etilhexil-ftalátot (DEHP) tartalmazó adagolóeszközök használatát kerülni kell.
• A kezdő dózist intravénás infúzióban 1 mg/perc sebességgel kell beadni. Ha a beteg 30 perc

után jól tolerálja az 1 mg/perc dózist, az infúzió sebessége 3 mg/percre növelhető. Ha a beteg 30 perc után jól tolerálja a 3 mg/perc dózist, az infúzió sebessége 5 mg/percre növelhető.

• Ha az előző dózis alkalmazásakor nem jelentkeztek infúzióval kapcsolatos reakciók, a további

infúziókat a maximálisan tolerált sebességgel kell kezdeni, és a tolerálhatóság függvényében legfeljebb 5 mg/perc infúziós sebességig lehet emelni.

• Az infúziót követően öblítse át az intravénás szereléket 5%-os glükózoldattal, hogy biztosítsa a

teljes dózis beadását. Az öblítéshez ne használjon más intravénás folyadékot. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/24/1866/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. november 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.