Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Elfabrio 2 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
20 mg pegunigalzidáz-alfát tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként vagy 5 mg pegunigalzidáz-alfát tartalmaz 2,5 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. 2 mg pegunigalzidáz-alfát tartalmaz milliliterenként. A hatáserősség a pegunigalzidáz-alfa mennyiségét jelzi a pegilációt figyelembe véve. A pegunigalzidáz-alfát a dohánysejtekben (Nicotiana tabacum BY2-sejtekben) termelik rekombináns DNS technológiával. A hatóanyag, a pegunigalzidáz-alfa a prh-alfa-GAL-A polietilén-glikollal (PEG) képzett kovalens konjugátuma. Ennek a gyógyszernek a hatékonysága nem hasonlítható össze ugyanennek a gyógyszercsoportnak más pegilált vagy nem pegilált fehérjéinek hatékonyságával. További információért lásd az 5.1 pontot. Ismert hatású segédanyag 46 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. 11,5 mg nátriumot tartalmaz 2,5 ml-es injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz Átlátszó, színtelen oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Elfabrio igazolt Fabry-betegséggel (alfa-galaktozidáz hiánnyal) élő felnőttek hosszú távú enzimpótló kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A pegunigalzidáz-alfa-kezelést a Fabry-betegség kezelésében jártas orvosnak kell végeznie. A megfelelő orvosi ellátásnak azonnal rendelkezésre kell állnia, ha a pegunigalzidáz-alfát olyan betegeknél alkalmazzák, akik korábban nem részesültek a kezelésben, vagy akiknél korábban súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki a pegunigalzidáz-alfával szemben.
Ajánlott lehet az antihisztaminokkal és/vagy kortikoszteroidokkal végzett előkezelés azoknál a betegeknél, akiknél korábban túlérzékenységi reakció alakult ki a pegunigalzidáz-alfa vagy más enzimpótló kezelés (ERT) hatására (lásd 4.4 pont). Adagolás A pegunigalzidáz-alfa ajánlott dózisa 1 mg/ttkg kéthetente egyszer beadva. A kezelés négyhetenként, egyszer 2 mg/ttkg dózisban is alkalmazható azoknál a betegeknél, akiknek az állapota ERT‑kezelés mellett stabil volt (lásd 4.4 pont, A kezelés monitorozása). A feloldásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Agalzidáz-alfa vagy -béta kezelésről váltó betegek A pegunigalzidáz-alfa-kezelés első 3 hónapjában az előkezelési rendet fenn kell tartani, és az előkezelést fokozatosan kell leállítani a betegek toleranciája alapján. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Májkárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására. A pegunigalzidáz-alfa-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a vesefunkciót (lásd 4.4 pont). Idősek (≥ 65 éves betegek) A pegunigalzidáz-alfa biztonságosságát és hatásosságát nem értékelték 65 évesnél idősebb betegeknél, és nem javasolható alternatív adagolási rend ebben a betegcsoportban. Idős betegeknél alkalmazható a felnőtteknél alkalmazott dózis, lásd az 5.1 pontban. Gyermekek és serdülők A pegunigalzidáz-alfa biztonságosságát és hatásosságát 0 és betöltött 18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás infúzióban történő alkalmazásra. A pegunigalzidáz-alfa infúzió nem alkalmazható más gyógyszerekkel azonos intravénás infúziós szereléken keresztül. A gyógyszer alkalmazás előtti hígításával kapcsolatban lásd a 6.6 pontot. Elkészítés után a hígított készítményt alacsony fehérjekötődésű, 0,2 µm-es, vezetékbe beépített (inline) szűrővel ellátott intravénás infúziós szerelékkel kell beadni. A beteget az infúzió beadása után két órán keresztül figyelni kell az infúzióval kapcsolatos reakciók (IRR) szempontjából, lásd a 4.4 pontot. A pegunigalzidáz-alfa beadás előtti kezelésével kapcsolatos további részleteket lásd a 6.6 pontban. Otthoni alkalmazás Ha a beteg jól tolerálja az infúziót és anamnézisében az utóbbi pár hónapban nem szerepel közepesen súlyos vagy súlyos IRR, megfontolandó a pegunigalzidáz-alfa otthoni beadása. Azt a döntést, miszerint a beteg kaphat-e otthoni infúziókat, a kezelőorvos értékelése és ajánlása alapján kell meghozni. A betegnek klinikailag stabilnak kell lennie. Ki kell alakítani az otthoni
infúziós infrastruktúrát, erőforrásokat és eljárásokat, valamint képzést kell biztosítani az otthoni infúziós kezelést végző egészségügyi szakemberek számára. Az egészségügyi szakembernek az otthoni infúzió alatt és az infúzió után meghatározott ideig mindig elérhetőnek kell lennie. A kezelőorvosnak és/vagy a gondozást végző egészségügyi szakembernek megfelelő képzésben kell részesítenie a beteget és/vagy a gondozót az otthoni infúzió megkezdése előtt. Az otthoni körülmények között alkalmazott dózisnak és infúziós sebességnek azonosnak kell maradnia a kórházi környezetben alkalmazott értékekkel; ezeket kizárólag a kezelőorvos felügyelete mellett szabad megváltoztatni. Az infúzió sebessége és az infúzió időtartama
1. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő a pegunigalzidáz-alfa 1 mg/ttkg dózisának kéthetente
történő intravénás alkalmazása esetén
Kezdő infúzió 1 mg/ttkg minden 2. héten
| Testtömeg (kg) | Teljes térfogat (ml) | Infúziós idő | Infúzió sebessége* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 3 óra | 0,83 ml/perc (50 ml/óra) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 3 óra | 1,39 ml/perc (83,33 ml/óra) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 3 óra | 2,78 ml/perc (166,67 ml/óra) |
Fenntartó infúzió
Az infúziós idő célértéke a beteg toleranciájától függ. Az infúzió sebességét fokozatosan lehet emelni az első infúzió esetén meghatározott sebességtől kezdve.
1 mg/ttkg minden 2. héten
| Testtömeg (kg) | Teljes térfogat (ml) | Infúziós idő | Infúzió sebessége* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 1,5 óra | 1,68 ml/perc (100 ml/óra) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 1,5 óra | 2,78 ml/perc (166,67 ml/óra) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 1,5 óra | 5,56 ml/perc (333,33 ml/óra) |
*Az infúzió sebessége módosítható infúziós reakció esetén (lásd 4.4 pont).
2. táblázat: Ajánlott dózis és infúziós idő a pegunigalzidáz-alfa 2 mg/ttkg dózisának négyhetente
történő intravénás alkalmazása esetén
Kezdő infúzió 2 mg/ttkg minden 4. héten
| Testtömeg (kg) | Teljes térfogat (ml) | Infúziós idő | Infúzió sebessége* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 4,5 óra | 0,56 ml/perc (33,33 ml/óra) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 4,5 óra | 0,93 ml/perc (55,56 ml/óra) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 6 óra | 1,39 ml/perc (83,33 ml/óra) |
Fenntartó infúzió
Az infúziós idő célértéke a beteg toleranciájától függ. Az infúzió sebességét fokozatosan lehet emelni az első infúzió esetén meghatározott sebességtől kezdve.
2 mg/ttkg minden 4. héten
| Testtömeg (kg) | Teljes térfogat (ml) | Infúziós idő | Infúzió sebessége* |
| < 70 | 150 ml | ≥ 2 óra | 1,25 ml/perc (75 ml/óra) |
| 70-100 | 250 ml | ≥ 2 óra | 2,08 ml/perc (125 ml/óra) |
| > 100 | 500 ml | ≥ 3 óra | 2,78 ml/perc (166,67 ml/óra) |
*Az infúzió sebessége módosítható infúziós reakció esetén (lásd 4.4 pont). Ha a beteg az infúzió során infúzióval kapcsolatos reakciót, köztük túlérzékenységi reakciót vagy anafilaxiás reakciót tapasztal, azonnal le kell állítani az infúzió beadását, és megfelelő orvosi ellátásra van szükség (lásd 4.4 pont). Ha a beteg az otthoni infúziós kezelés során nemkívánatos eseményt tapasztal, azonnal le kell állítani az infúzió beadását, és egészségügyi szakemberhez kell fordulni. Előfordulhat, hogy a további infúziókat klinikai körülmények között kell beadni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A kezelés monitorozása Azokat a betegeket, akik 4 hetente egyszer alkalmazott 2 mg/ttkg pegunigalzidáz-alfára váltottak, rendszeresen (pl. 3, 6, 12, 18 és 24 hónap után) monitorozni kell. A monitorozásnak magába kell foglalnia legalább a lizo-Gb3, veseparaméterek (eGFR, proteinuria), szívparaméterek (LVMi, NTproBNP, troponin vagy EKG), és biokémiai paraméterek kiértékelését. Bármely egyéni paraméter változását a beteg általános klinikai állapotának figyelembevételével kell értelmezni, és klinikailag jelentős állapotromlás esetén át kell gondolni a kezelési rendet. Infúzióval kapcsolatos reakciók Jelentettek infúzióval kapcsolatos reakciókat (IRR), azaz az infúzió beadásának megkezdésétől az infúzió beadásának befejezése után legfeljebb 2 óráig kialakult bármilyen mellékhatást (lásd 4.8 pont). Az IRR-ek leggyakrabban megfigyelt tünetei a túlérzékenység, viszketés, hányinger, szédülés, hidegrázás és izomfájdalom voltak. Az IRR-eket a reakció súlyosságának megfelelően kell kezelni, ideértve az infúzió sebességének csökkentését, illetve az olyan gyógyszerekkel végzett kezelést, mint az antihisztaminok, lázcsillapítók és/vagy kortikoszteroidok enyhe és közepesen súlyos reakciók esetén. Az antihisztaminokkal és/vagy kortikoszteroidokkal végzett előkezelés megelőzheti a későbbi reakciók kialakulását azokban az esetekben, amikor tüneti kezelésre volt szükség, bár egyes betegeknél az előkezelést követően is IRRek jelentkeztek (lásd 4.2 pont). Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciókról számoltak be klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél (lásd 4.8 pont). Mint minden intravénás fehérjekészítmény esetében, allergiás típusú túlérzékenységi reakciók jelentkezhetnek, beleértve a helyi angioödémát (beleértve az arc, a száj és a torok duzzanatát), bronchospazmust, hypotensiót, generalizált csalánkiütést, dysphagiát, bőrkiütést, nehézlégzést, kipirulást, mellkasi diszkomfortot, viszketést, hányingert, hidegrázást és orrdugulást. Súlyos allergiás vagy anafilaxiás típusú reakciók előfordulása esetén a pegunigalzidáz-alfa azonnali leállítása javasolt, és be kell tartani a sürgősségi ellátásra vonatkozó hatályos orvosi előírásokat. Azon betegek esetében, akiknél a pegunigalzidáz-alfa infúzió során súlyos túlérzékenységi reakció alakult ki, re-challenge esetén fokozott óvatosság szükséges, és készenlétben kell állnia megfelelő orvosi ellátásnak. Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknél súlyos túlérzékenységi reakciók léptek fel enzimpótló kezeléssel (ERT) – ideértve a pegunigalzidáz-alfa-kezelést is – szemben, a megfelelő orvosi ellátásnak azonnal elérhetőnek kell lennie. Immunogenitás Klinikai vizsgálatokban a gyógyszerellenes antitestek (ADA) kezelés által kiváltott kialakulását figyelték meg (lásd 4.8 pont).
A pegunigalzidáz-alfa-kezelésből eredő ADA-k jelenléte esetén magasabb lehet az infúzióval kapcsolatos reakciók kockázata, és nagyobb valószínűséggel alakul ki súlyos IRR az ADA-pozitív betegeknél. Monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél infúziós vagy immunreakció alakul ki a pegunigalzidáz-alfa-kezelésre. Ezenkívül monitorozni kell azokat a betegeket, akik ADA-pozitívak más enzimpótló kezelésekre, akiknél túlérzékenységi reakciók léptek fel a pegunigalzidáz-alfával szemben, valamint akik pegunigalzidáz-alfa-kezelésre váltanak. Membranoproliferatív glomerulonephritis Az ERT-kezelés során előfordulhat immunkomplex-lerakódás a készítményre adott immunológiai válaszként. A pegunigalzidáz-alfa klinikai fejlesztése során egyetlen membranoproliferatív glomerulonephritis esetet jelentettek a vesében kialakuló immunlerakódások következtében (lásd 4.8 pont). Ez az esemény a vesefunkció átmeneti romlásához vezetett, amely a gyógyszer leállításával javult. Vesekárosodásban szenvedő betegek A súlyos vesekárosodás (eGFR < 60 ml/perc) korlátozhatja a vesék válaszát az enzimpótló kezelésre, valószínűleg a háttérben húzódó irreverzibilis patológiás elváltozások következtében. Ilyen esetekben a vesefunkció csökkenése a betegség természetes lefolyásának várható tartományában marad. A pegunigalzidáz-alfa-kezelés során a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR) változásainak rendszeres értékelése javasolt. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 46 mg nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2%-ának felnőtteknél. Ez a gyógyszer 11,5 mg nátriumot tartalmaz 2,5 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1%-ának felnőtteknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat és in vitro metabolizmussal kapcsolatos vizsgálatokat nem végeztek. Metabolizmusa alapján kevéssé valószínű, hogy a pegunigalzidáz-alfa részt vesz a citokróm P450 által közvetített gyógyszerkölcsönhatások kiváltásában. A pegunigalzidáz-alfa egy fehérje, várhatóan peptidhidrolízissel metabolikus úton lebomlik.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A pegunigalzidáz-alfa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A pegunigalzidáz-alfa alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt, kivéve, ha klinikailag egyértelműen szükséges. Szoptatás Nem ismert, hogy a pegunigalzidáz-alfa/annak anyagcsere-termékei kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a pegunigalzidáz-alfa kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A pegunigalzidáz-alfa alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést/tartózkodnak a kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
Termékenység A pegunigalzidáz-alfa humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. Állatkísérletek nem igazoltak károsodott termékenységet (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A pegunigalzidáz-alfa beadása után néhány betegnél szédülés, ájulás vagy vertigo alakult ki. Ezeknek a betegeknek tartózkodniuk kell a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől a tünetek enyhüléséig.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások az infúzióval kapcsolatos reakciók (7,8%) voltak, amelyet a hányinger és az asthenia (mindkettő 5,6%), valamint a fejfájás (4,2%) követett. Klinikai vizsgálatokban 5 betegnél (3,5%) alakult ki súlyos reakció, amelyet a pegunigalzidáz-alfával kapcsolatosnak tekintettek. E reakciók közül négy IgE-mediált túlérzékenységnek (bronchospazmus, túlérzékenység) bizonyult, amely a pegunigalzidáz-alfa első infúziójának alkalmazásakor jelentkezett, és a kialakulás után egy napon belül megszűnt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbiakban ismertetett adatok 141 Fabry-betegséggel élő beteg adatait tükrözik, akik 8 klinikai vizsgálatban kaptak pegunigalzidáz-alfát kéthetente 1 mg/ttkg vagy négyhetente 2 mg/ttkg adagolási rend szerint, legalább 1 infúzió és legfeljebb 7 év kezelés után. A mellékhatásokat a 3. táblázat tartalmazza. Az információk szervrendszer szerint vannak megadva, az alábbi gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
3. táblázat: A pegunigalzidáz-alfa-kezelés során jelentett mellékhatások
Gyakoriság
Szervrendszer
Gyakori Nem gyakori
* Immunrendszeri betegségek túlérzékenység és tünetek 1-es típusú * túlérzékenység * Pszichiátriai kórképek izgatottság álmatlanság * Idegrendszeri betegségek és paraesthesia nyugtalan láb szindróma * tünetek szédülés perifériás neuropathia * fejfájás neuralgia égő érzés * tremor * ájulás A fül és az egyensúly- vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Érbetegségek és tünetek kipirulás * hypotensio * hypertensio nyiroködéma
Gyakoriság
Szervrendszer
Gyakori Nem gyakori
* Légzőrendszeri, mellkasi és bronchospazmus * mediastinalis betegségek és tüsszögés * tünetek orrdugulás * dyspnoea * torokirritáció torokszorító érzés * Emésztőrendszeri hányinger gastrooesophagealis reflux betegség * betegségek és tünetek hasi fájdalom gastritis hasmenés dyspepsia * hányás puffadás * A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés hypohidrosis * betegségei és tünetei erythema * pruritus A csont- és izomrendszer, arthralgia valamint a kötőszövet csont- és izomrendszeri * betegségei és tünetei fájdalom Vese- és húgyúti betegségek membranoproliferatív glomerulonephritis és tünetek krónikus vesebetegség proteinuria A nemi szervekkel és az a mellbimbó fájdalma emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek * Általános tünetek, az asthenia influenzaszerű betegség * alkalmazás helyén fellépő hidegrázás az infúzió beadási helyén jelentkező * reakciók mellkasi fájdalom extravasatio * fájdalom az infúzió beadási helyén jelentkező fájdalom ödéma * Laboratóriumi és egyéb emelkedett testhőmérséklet vizsgálatok eredményei vizelet protein/kreatinin aránya emelkedett fehérvérsejtek megjelenése a vizeletben emelkedett húgysavszint a vérben testtömegnövekedés Sérülés, mérgezés és a infúzióval kapcsolatos * beavatkozással kapcsolatos reakció szövődmények Szívbetegségek és a szívvel supraventricularis kapcsolatos tünetek extrasystolék A 3. Táblázatban a csoportosítás az alábbi meghatározások szerint történt:
| • | túlérzékenység, beleértve: gyógyszer-túlérzékenység, |
| • | izgatottság, beleértve: idegesség, |
| • | hasi fájdalom, beleértve: hasi diszkomfort, |
| • | bőrkiütés, beleértve: maculopapulosus bőrkiütés és viszkető bőrkiütés, |
| • | csont- és izomrendszeri merevség csont- és izomrendszeri fájdalomként rögzítve: myalgia, |
| • | asthenia, beleértve: rossz közérzet és fáradtság, |
| • | mellkasi fájdalom, beleértve: mellkasi diszkomfort és nem szív eredetű mellkasi fájdalom, |
| • | fájdalom, beleértve: végtagfájdalom, |
| • | ödémaként rögzített perifériás ödéma. |
- IRR-ként azonosított, előnyben részesített kifejezések az alábbi pontban leírtak szerint.
Kiválasztott mellékhatások ismertetése Infúzióval kapcsolatos reakciók (az infúzió beadása után 2 órán belül kialakuló mellékhatások) Összesen 36 betegnél (25%) jelentettek IRR-t: 26 beteget (23%) kéthetente 1 mg/ttkg adagolási rend szerint és 10 beteget (34%) négyhetente 2 mg/ttkg adagolási rend szerint kezeltek. Az 1 mg/ttkg-os
dózisnál a jelentett IRR-hez leggyakrabban társuló tünetek a következők voltak: túlérzékenység, hidegrázás, szédülés, bőrkiütés és viszketés. A 2 mg/ttkg-os dózisnál a leggyakrabban jelentett tünetek a fájdalom, a fejfájás és a hányinger voltak. Az IRR-ek többnyire enyhe vagy közepes intenzitásúak voltak, és a kezelés folytatásakor megszűntek; azonban 5 beteg (mind férfi, 1 mg/ttkg-os dózis) tapasztalt 5 súlyos intenzitású IRR-t. Ez az 5 IRR klinikailag is súlyos volt. Ezen események közül négy igazolt I. típusú túlérzékenységi reakció volt, 3 pedig a vizsgálatból való kivonáshoz vezetett. Később egy másik beteget kivontak a vizsgálatból, miután újabb közepesen súlyos IRR jelentkezett. A reakció azonban mind az 5 betegnél, megfelelő kezeléssel, a kialakulást követően egy napon belül megszűnt. Az IRR-ek túlnyomórészt a pegunigalzidáz-alfa-kezelés első évében jelentkeztek, és a második évben és azt követően nem figyeltek meg klinikailag súlyos IRR-t. Immunogenitás A klinikai vizsgálatok során a kéthetente 1 mg/ttkg pegunigalzidáz-alfával kezelt 111 betegből 17nél (16%), és a négyhetente 2 mg/ttkg pegunigalzidáz-alfával kezelt 30 betegből 1-nél (3,4%) alakultak ki kezelés által kiváltott gyógyszerellenes antitestek (ADA-k). Membranoproliferatív glomerulonephritis A pegunigalzidáz-alfa klinikai fejlesztése során 141 betegből egy számolt be súlyos membranoproliferatív glomerulonephritisről több mint 2 évig tartó kezelés után. A beteg ADA-pozitív volt az infúziók kezdetén. Az esemény az eGFR átmeneti csökkenéséhez és a proteinuria mértékének növekedéséhez vezetett, további jelek vagy tünetek nélkül. A biopszia igazolta, hogy ez az esemény immunkomplex-mediált esemény volt. A kezelés leállítása után az eGFR értékek stabilizálódtak, és a glomerulonephritis megszűnt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban nem jelentettek túladagolást a pegunigalzidáz-alfa alkalmazása során. A pegunigalzidáz-alfa maximális dózisa 2 mg/ttkg kéthetente egyszer, és magasabb dózisok alkalmazása esetén nem figyeltek meg specifikus jeleket és tüneteket. A leggyakrabban jelentett mellékhatások az infúzióval kapcsolatos reakciók és a végtagfájdalom voltak. Túladagolás gyanúja esetén sürgős orvosi ellátásra van szükség.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei, enzimek, ATC-kód: A16AB20. Hatásmechanizmus Az Elfabrio készítmény hatóanyaga a pegunigalzidáz-alfa. A pegunigalzidáz-alfa a humán α-galaktozidáz-A pegilált rekombináns formája. A rekombináns forma aminosav-szekvenciája hasonló a természetesen előforduló humán enzimhez. A pegunigalzidáz-alfa kiegészíti vagy helyettesíti az α-galaktozidáz-A-t, azt az enzimet, amely katalizálja az oligoszacharidok és poliszacharidok terminális α-galaktozil-csoportjának hidrolízisét a lizoszómában, csökkentve a globotriaozilceramid (Gb3) és a globotriaozilszfingozin (Lizo-Gb3) felhalmozódását.
Klinikai hatásosság és biztonságosság Hatásosság A pegunigalzidáz-alfa hatásosságát és biztonságosságát 141 betegnél értékelték. Közülük 111 beteg kapott 1 mg/ttkg pegunigalzidáz-alfát minden második héten egyszer és 29 beteg kapott 2 mg/ttkg pegunigalzidáz-alfát minden negyedik héten egyszer. Betegség szubsztrát Egy I./II. fázisú vizsgálatban, 1 mg/ttkg dózisban, kéthetente egyszer pegunigalzidáz-alfával kezelt, kezelésre naiv betegek vesebiopsziáinak elemzése a vese peritubularis kapillárisaiból származó globotriaozilceramid (Gb3) szubsztrát mennyiségének 68%-os csökkenését igazolta a BLISSpontszámmal (Barisoni Lipid Inclusion Scoring System) mérve a teljes populációban (beleértve a nőket, a betegség klasszikus formájában szenvedő férfiakat és a betegség nem klasszikus formájában szenvedő férfiakat, különböző vizsgált dózisok esetén; n=13) 6 hónapig tartó kezelés után. Ezenkívül a rendelkezésre álló biopsziával rendelkező 13 alany közül 11-nél jelentősen (≥50%) csökkent a BLISSpontszám 6 hónapig tartó kezelést követően. A plazma lizo-Gb3 49%-kal csökkent 12 hónapos kezelés után (n=16), és 83%-kal 60 hónapos kezelés után (n=10). Egy III. fázisú vizsgálatban, amelyben a betegek agalzidáz-bétáról váltottak 1 mg/ttkg dózisban, kéthetente egyszer alkalmazott pegunigalzidáz-alfára, a plazma lizo-Gb3-értékei stabilak maradtak 24 hónapig tartó kezelés után (+3,3 nmol/l átlagérték, n=48). Egy nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálatban 29, ERT-ben (agalzidáz-alfa vagy agalzidáz-béta) részesülő, stabil Fabry-kórban szenvedő betegnél értékelték a lizo-Gb3 értékeket a 2 mg/ttkg, 4 hetente egyszer alkalmazott pegunigalzidáz-alfa-kezelésre történő áttérés előtt és után. A kiindulási medián (Q1, Q3) plazma-lizo-Gb3 szintek férfi betegeknél (n = 23) 17,2 (12,1; 32,8) nmol/l, női betegeknél (n = 6) pedig 4,4 (2,9; 5,9) nmol/l voltak. Férfiaknál a medián lizo-Gb3-szintek (Q1, Q3) változása a kiindulási értékhez képest az 1. évben +5,1 (0,3; 7,8), a 2. évben +4,5 (−0,1; 9,4), a
- évben pedig +2,7 (−2,0; 7,4) nmol/l volt. Nőknél a medián lizo-Gb3-szintek (Q1, Q3) változása a
kiindulási értékhez képest az 1. évben −0,1 (−0,4; 0,2), a 2. évben +0,2 (−0,2; 0,7), a 4. évben pedig −0,3 (−1,0; 1,2) nmol/l volt. Vesefunkció A vesefunkciót a becsült glomerulusfiltrációs ráta (eGFR – CKD-EPI-egyenlet) segítségével értékelték, és az eGFR meredekségének éves változása volt a hatásosság elsődleges végpontja több III. fázisú vizsgálatban. A korábban ERT-vel kezelt felnőtt Fabry-betegeken végzett két, III. fázisú vizsgálatban, amelyek a minden második héten adott 1 mg/ttkg pegunigalzidáz-alfát vizsgálták: BALANCE (fő vizsgálat), randomizált, kettős vak, közvetlen összehasonlításos vizsgálat agalzidáz-bétával, az agalzidáz-bétáról történő váltás után 12 hónappal (elsődleges elemzés) és 24 hónappal, valamint egy nyílt elrendezésű, egykarú vizsgálat az agalzidáz-alfáról való váltás után. Mindkét vizsgálatot egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálat követett. A fő vizsgálatból nem vonható le végső következtetés azzal kapcsolatban, hogy a pegunigalzidáz-alfa nem inferior az agalzidáz-bétával összehasonlítva. Ezt az eGFR meredekségének éves változásával mérték, mivel az elsődleges végpont összehasonlításának adatai a 12. hónapban önmagukban nem voltak kellően informatívak a vizsgálat felépítése és mérete miatt. Mindazonáltal a pegunigalzidáz és az összehasonlító agalzidáz-béta esetén az eGFR medián meredeksége a kiindulástól a 24. hónapig hasonló volt. A 12. hónapban az eGFR átlagos meredeksége –2,5 ml/perc/1,73 m²/év volt a pegunigalzidáz-alfa karnál és –1,7 agalzidáz-béta karnál (a különbség –0,8 [–3,0, 1,5] volt). A
- hónapban az eGFR medián meredeksége –2,5 [–3,8; –1,2] ml/perc/1,73 m²/év volt pegunigalzidáz-
alfa esetén és –2,2 [–3,8; –0,5] agalzidáz-béta esetén (a különbség -0,36 [-2,4; 1,7]). A vesefunkciót az eGFR segítségével és a mérési meredekség éves változásával is értékelték abban a III. fázisú vizsgálatban, amelyben a minden negyedik héten adott 2 mg/ttkg pegunigalzidáz-alfát vizsgálták a korábban ERT-vel kezelt felnőtt Fabry-betegeknél: ez a vizsgálat egy nyílt elrendezésű,
egykarú vizsgálat volt, az agalzidáz-bétáról vagy az agalzidáz-alfáról történő váltást követően, amelyet egy hosszú távú kiterjesztett vizsgálat követett. Az eGFR meredekségének éves átlagos (SD) változása a hatásossági populációban –1,8 2 2 (3,7) ml/perc/1,73 m /év volt a kezelés előtti kiindulási értékként és –2,0 (2,1) ml/perc/1,73 m /év a négyhetente egyszer alkalmazott 2 mg/ttkg pegunigalzidáz-alfával végzett ≥ 4 éves kezelés ideje alatt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Elfabrio vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a Fabry-betegség kezelésében (lásd 4.2 pont: „Gyermekek és serdülők”).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A pegunigalzidáz-alfa plazma farmakokinetikai (PK) profilját kéthetente adagolt 0,2, 1 és 2 mg/ttkg-os dózisnál és négyhetente adagolt 2 mg/ttkg-os dózisnál írták le a klinikai fejlesztés során, Fabry-betegséggel élő felnőtt betegeknél. A farmakokinetikai eredmények (nem kompartmentes PK‑elemzés) minden dózisszint esetén azt mutatták, hogy az enzim a teljes adagolási intervallumok alatt végig kimutatható volt, plazma felezési ideje (t1/2) 53-134 óra között volt dóziscsoportonként és a vizit napján. ERT-kezelésben korábban nem részesült felnőtt betegeknél az 1. napon a dózissal normalizált AUC átlagértékei hasonlóak voltak minden dózisszintnél, amely lineáris dózisfüggést jelez a vizsgált dózisok (0,2, 1 és 2 mg/ttkg, kéthetente adagolva) tartományában. A 3., a 6. és a 12 hónapban az AUC és a Cutolsó átlagértékei a dózisfüggőnél jobban emelkedtek, a vizsgálati alanyok közötti viszonylag magas variabilitással a 0,2 mg/ttkg-os csoportban és bizonyos viziteken az 1 és a 2 mg/ttkg-os dózisú csoportokban. Azoknál a betegeknél, akik 1 és 2 mg/ttkg pegunigalzidáz-alfát kaptak, az átlagos t1/2 és AUC0-2hét emelkedett a kezelés időtartamának növekedésével, és ennek megfelelően csökkent a CL és a Vz értéke, ami telített clearance-re utal. ERT-kezelésben korábban már részesült felnőtt betegeknél, a kéthetente adagolt 1 mg/ttkg dózis esetében, az átlagos Cmax 21,2–23,3 µg/ml közötti tartományban volt, míg az átlagos AUCutolsó 972-1156 µg × h/ml közöttinek adódott. A PK-paraméterekre irányuló minden megfigyelés a pegunigalzidáz-alfa konzisztens PK-profilját jelzi a 2 éven át tartó vizsgálati kezelés időtartama alatt. A négyhetenként adagolt 2 mg/ttkg-os adagolási rend esetében az átlagos Cmax 36–47 µg/ml, míg az átlagos AUCutolsó 1648–2179 µg × h/ml volt. Úgy tűnik, hogy az időnek nincs hatása a PK-ra. A populációs PK-modellezés azt mutatja, hogy az egyensúlyi állapotot az első havi kezelés alatt hatásosan el lehet érni elhanyagolható akkumuláció mellett az ERT-kezelésben már részesült és az ERT-kezelésben még nem részesült betegek esetében is, függetlenül az adagolási rendtől. A pegunigalzidáz-alfa egy fehérje, várhatóan peptid hidrolízissel metabolikus úton lebomlik. Következésképpen károsodott májfunkció várhatóan nem befolyásolja klinikailag jelentős mértékben a pegunigalzidáz-alfa farmakokinetikáját. A pegunigalzidáz-alfa molekulatömege ~116 KDa, ami kétszerese a glomeruláris szűrés határértékének, így kizárja a filtrációt és/vagy a proteolitikus lebontást a vesékben. A populációs PK-modell azt mutatta, hogy a 4 hetes időközök alatt az AUC és a Cátlag a szimuláció alapján hasonló lesz a kéthetente adagolt 1 mg/ttkg-os dózist követően, illetve a négyhetente adagolt 2 mg/ttkg-os dózist követően, míg a Cmax a szimuláció alapján 2-szer magasabb lesz és a Cmin a szimuláció alapján 0,4 része lesz a négyhetente adagolt 2 mg/ttkg esetében. A PK/PD elemzés azt mutatta, hogy nincs egyértelmű, számszerűsíthető kapcsolat a pegunigalzidáz-alfa és a lizo-Gb3 kiindulástól mért változása között 12 hónap kezelés után, sem az eGFR meredekségének éves változása szempontjából. Annak ellenére, hogy az adatok az expozíció–válasz összefüggést számszerűsítve nem támasztják alá, átfedést figyeltek meg a kiindulási, 24 hónapos és 48 hónapos
lizo-Gb3-koncentrációk medián [Q1, Q3] értékei között, miután ERT-ről négyhetente egyszer alkalmazott 2 mg/ttkg-os kezelésre váltottak (lásd 5.1 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Nem történtek állatkísérletek a pegunigalzidáz-alfa karcinogén vagy mutagén potenciáljának értékelésére. Az egereken végzett 6 hónapos krónikus toxicitási vizsgálatban kizárólag azokban a hím és nőstény állatokban nőtt az incidenciája és/vagy átlagos súlyossága a multifokális nephropathiának és az intersticiális lymphocyta infiltrációnak a vesében, valamint a hepatocytás vacuolációnak és a hepatocyta nekrózisnak a májban, amelyek nagy dózisú, 40 mg/ttkg injekciót kaptak (1 mg/ttkg-os dózis utáni humán expozíció 3,2-szerese az AUC-érték alapján); majmoknál fokozódott a Kupffersejtek hypertrophiájának előfordulása a májban (emberben 1 mg/ttkg-os dózis után elért AUC 7,6-szorosának alkalmazása esetén); minden probléma megszűnt a felépülési időszak alatt. Állatkísérletek során a szisztémás expozíció alacsony volt a magzatban (az anyaállat szisztémás expozíciójának 0,005 és 0,025%-a között) és a szoptatott kölykökben (az anya szisztémás expozíciójának legfeljebb 0,014%-a) az anyák pegunigalzidáz-alfával történő ismétlődő kezelése után. A termékenységre és az embrionális magzati fejlődésre vonatkozó toxicitási vizsgálatok nem mutattak károsodott termékenységre, embriotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jelet. A pegunigalzidáz-alfával azonban nem végeztek prenatális és posztnatális fejlődési toxicitási vizsgálatokat, és a magzatra és az utódokra vonatkozó kockázatok a késői vemhesség és laktáció során nem ismertek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
trinátrium-citrát-dihidrát citromsav nátrium-klorid
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4 év. Hígított infúziós oldat A kémiai és fizikai stabilitás alkalmazás közben 72 órán keresztül állt fenn 2 °C - 8 °C-on és 25 °C alatt egyaránt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználás előtti tárolási időért és körülményekért a felhasználó a felelős, és általában nem lehet hosszabb 24 óránál hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C), vagy 8 óránál, ha 25 °C alatt tárolják, kivéve, ha a hígítás ellenőrzött és validáltan aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 ml-es injekciós üveg (15R átlátszó üveg) gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva. 2,5 ml-es injekciós üveg (6R átlátszó üveg) gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárva. 1, 5 vagy 10 db injekciós üveg kiszerelésenként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
A pegunigalzidáz-alfa kizárólag intravénásan alkalmazható. Aszeptikus technikát kell alkalmazni. Az injekciós üveg kizárólag egyszeri használatra alkalmas. Szennyeződés gyanúja esetén az injekciós üveget nem szabad használni. Kerülje a gyógyszer felrázását vagy felkeverését. Szűrővel ellátott tűket az infúzió elkészítése során nem szabad használni. A hígítandó injekciós üvegek számát az egyes betegek testtömege alapján kell meghatározni, és a szükséges injekciós üvegeket ki kell venni a hűtőszekrényből, hogy szobahőmérsékletűek legyenek (körülbelül 30 perc alatt). Hígítás
- Határozza meg az infúzióhoz szükséges injekciós üvegek teljes számát.
A szükséges injekciós üvegek száma az egyes betegeknél szükséges teljes dózison alapul, és a testtömeg-alapú adagoláshoz ki kell számítani azt. Példa a teljes dózis kiszámítására egy 80 kg-os betegnél, akinek 1 mg/ttkg-os dózist írtak fel:
| - | A beteg testtömege (kg-ban) ÷ 2 = a dózis térfogata (ml-ben). |
| - | Példa: 80 kg-os beteg ÷ 2 = 40 ml (a felszívásra kerülő mennyiség). |
| - | Ebben a példában 4 db 10 ml-es injekciós üvegre (vagy 16 db 2,5 ml-es injekciós üvegre) |
van szükség. Példa a teljes dózis kiszámítására egy 80 kg-os betegnél, akinek 2 mg/ttkg-os dózist írtak fel:
| - | A beteg testtömege (kg-ban) = a dózis térfogata (ml-ben). |
| - | Példa: 80 kg-os beteg = 80 ml (a felszívásra kerülő mennyiség). |
| - | Ebben a példában 8 db 10 ml-es injekciós üvegre (vagy 32 db 2,5 ml-es injekciós üvegre) |
van szükség.
- Hígítás előtt hagyja a szükséges számú injekciós üveget szobahőmérsékletűre melegedni
(körülbelül 30 perc). Szemrevételezéssel ellenőrizze az injekciós üvegeket. Ne használja, ha a kupak hiányzik vagy sérült. Ne használja, ha részecskék vannak benne vagy elszíneződött. Kerülje az injekciós üveg felrázását vagy felkeverését.
- Az infúziós zsákból szívjon ki az 1. lépésben kiszámított térfogatú 9 mg/ml-es (0,9%-os)
nátrium-klorid oldatos infúziót, és azt dobja ki.
- Szívja fel a szükséges mennyiségű pegunigalzidáz-alfa oldatot az injekciós üvegekből, és hígítsa
fel 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval az alábbi 4. táblázatban megadott, a beteg testtömege alapján kiszámított teljes térfogatra.
4. táblázat: A betegek minimális teljes infúziós térfogata testtömeg alapján
A beteg testtömege Minimális teljes infúziós térfogat < 70 kg 150 ml 70-100 kg 250 ml > 100 kg 500 ml Fecskendezze a pegunigalzidáz-alfa oldatot közvetlenül az infúziós zsákba. NE fecskendezze az oldatot az infúziós zsák levegőt tartalmazó részébe. Keverje össze az oldatot úgy, hogy óvatosan megfordítja az infúziós zsákot; kerülje az erőteljes rázást és felkeverést. A hígított oldatot alacsony fehérjekötődésű 0,2 µm-es, szerelékbe épített (in-line) szűrővel ellátott intravénás infúziós szerelékkel kell beadni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Chiesi Farmaceutici S.p.A. Via Palermo 26/A 43122 Parma Olaszország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1724/001 EU/1/23/1724/002 EU/1/23/1724/003 EU/1/23/1724/004 EU/1/23/1724/005 EU/1/23/1724/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. május 04.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.