Eliquis 1,5 mg bevont granulátum tasakban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Eredeti dokumentum (EMA)

Eliquis2,5mgfilmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,5mgapixabánt tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

51mglaktózt tartalmaz2,5mg-osfilmtablettánként (lásd 4.4pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Sárga, kerek(6mm átmérőjű), egyik oldalán „893”, másik oldalán „2½” mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek

Vénás thromboemboliás események(VTE) megelőzéseelektív csípő-vagy térdprotézis műtéten átesett felnőtteknél.

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél, amilyen például a korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA), a 75év vagy a felettiéletkor, a hypertonia, a diabetes mellitus, valamint a tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥II).

A mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint azMVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliásbetegeket lásd a 4.4pontban).

Gyermekek és serdülők

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28napos kortól betöltött 18éves életkorig.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A vénás thromboembolia megelőzése (VTEp): elektív csípő-vagy térdprotézis műtétfelnőtteknél Az apixabánajánlott adagja naponta kétszer 2,5mgszájon átalkalmazva. Azelső adagota műtét után 12-24órával kell bevenni.

Az orvosok mérlegelhetika korábbi véralvadásgátlásnaka VTE profilaxisában mutatott lehetséges előnyeit,valamint a műtét utáni vérzés kockázatát, amikor döntenek a kezelésalkalmazásárólezen a terápiás időablakon belül.

Csípőprotézis műtéten áteső betegek Akezelés javasolt időtartama 32-38nap.

Térdprotézis műtéten áteső betegek A kezelés javasolt időtartama 10-14nap.

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő felnőtt betegeknél Az apixabánjavasolt adagja naponta kétszer 5mg, szájon átalkalmazva.

Dóziscsökkentés Az olyan, nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akiknél az alábbi jellemzők közül legalább 2megtalálható, az apixabánjavasolt adagja naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva: életkor ≥80év, testtömeg ≤60kgvagy a szérum-kreatininszint ≥1,5mg/dl (133µmol/l).

A kezelést hosszú távon kell folytatni.

AzMVT kezelése, a PE kezelése és azMVT és a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTEt) felnőtteknél Az apixabánjavasolt adagja akut mélyvénás thrombosis kezelésére és pulmonalis embolia kezelésére az első 7nap naponta kétszer 10mg szájon át alkalmazva, majd azt követően naponta kétszer 5mg szájon átalkalmazva. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú terápiának (legalább 3hónap) az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.

Az ismételtMVT és a PE megelőzéseesetén az apixabánjavasolt adagja naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva. Amikor azMVT és a PE kiújulásának megelőzésejavallott, akkor a naponta kétszer 2,5mg-os dózist a 6hónapig tartó, naponta kétszer 5mg apixabánnalvagy más antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1.táblázat mutatja (lásd még 5.1pont).

1.táblázat:Ajánlott adagolás(VTEt)

Adagolási rend Maximális napi adag

MVT vagy PE kezelése naponta 2×10mg az első 7nap 20mg

utánanaponta 2×5mg 10mg

Az ismételtMVT és/vagy PE naponta 2×2,5mg 5mg megelőzéseazMVT vagy a PE 6hónapig tartó kezelésének befejezése után

A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának egymással szembeni, gondos mérlegelését követően egyénileg kell meghatározni(lásd 4.4pont).

A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzésegyermekeknél és serdülőknél

Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortólbetöltött 18éveséletkorig) legalább 5napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni(lásd 5.1pont).

Az apixabán-kezelésadagolását gyermekeknél és serdülőknél a testtömegalapjánkell meghatározni. Az apixabán javasolt adagját ≥35kg-os gyermekekre és serdülőkrevonatkozóan a 2.táblázat mutatja be.

2.táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥35kg-os

gyermekeknél és serdülőknél(a kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után)

1–7.nap 8.napon és azután

Testtömeg (kg) Adagolási rend Maximális napi Adagolási rend Maximális napi adag adag ≥35 naponta 2×10mg 20mg naponta 2×5mg 10mg

35kg-os gyermekek és serdülők esetén lásd az Eliquis granulátum felnyitásra szántkapszulában és Eliquis bevontgranulátum tasakban alkalmazási előírását.

A VTE kezelésének gyermekekre és serdülőkre vonatkozó irányelvei alapján a kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának gondos mérlegelését követően,egyénileg kell meghatározni (lásd 4.4pont).

Kihagyott adagfelnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is. A kihagyott esti adagot csak ugyanazon azestén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.

Átállítás A kezelésnek parenterális antikoagulánsokról történő átállítása Eliquis-re (és fordítva) megtörténhet a következő előírt adag időpontjában(lásd 4.5pont).Ezeket a gyógyszereketnem szabad egyidejűleg alkalmazni.

Átállítás K-vitamin-antagonista kezelésről Eliquis-re Amikor a betegeket K-vitamin-antagonistakezelésről Eliquis-re állítják át, akkor abba kell hagynia warfarin-vagy más K-vitamin-antagonista-kezelést, és az Eliquis-t akkor kell elkezdeni, amikora nemzetközi normalizált arány (INR)<2.

Átállítás Eliquis-ről K-vitamin-antagonista kezelésre Amikor a betegeket Eliquis-ről K-vitamin-antagonistakezelésre állítják át, akkor a K-vitaminantagonista-kezelés elkezdése után legalább 2napig folytatni kell az Eliquisadását. Az Eliquisés a Kvitamin-antagonista-kezelés 2napos egyidejű alkalmazása után az Eliquiskövetkező, tervezett dózisa előtt meg kell mérni azINR-értéket. Az Eliquisés K-vitamin-antagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR ≥2.

Gyermekek és serdülők esetében nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Idősek VTEp és VTEt –A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4és 5.2pont).

Nem billentyű eredetű pitvarfibrilláció A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a4.2pontelején).

Vesekárosodás

Felnőttek Az enyhe, illetve közepesen súlyosfokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

vénás thromboembolia megelőzéséhezelektív csípő-vagy térdprotézis esetén (VTEp), valamint

az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására(lásd 5.2pont).

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójáraaz olyan betegeknél, akik nem billentyű

eredetű pitvarfibrillációban szenvednek,és a szérum-kreatininszintjük ≥1,5mg/dl (133µmol/l), mely ≥80éves életkorral vagy ≤60kg-os testtömeggel társul, az adag csökkentésére van szükség(lásd fentebb a Dóziscsökkentés alcímnél). Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).

A súlyos vesekárosodásban szenvedőfelnőtt betegekre(kreatinin-clearance 15-29ml/perc) az alábbi ajánlásokvonatkoznak(lásd 4.4és 5.2pont):

vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén(VTEp),

valamint azMVT kezelésére, a PE kezeléséreés az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosankellalkalmazni;

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű

pitvarfibrillációban szenvedő betegeknéla betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5mg-os apixabándózist kell kapniuk.

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e <15ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabánezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4és 5.2pont).

Gyermekek és serdülők A felnőttekre vonatkozó adatok és a gyermekekreés serdülőkre vonatkozó,korlátozott mennyiségű adatok (lásd 5.2pont) alapján nincs szükség dózismódosításra a gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásesetén. Az apixabán alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4pont).

Májkárosodás Az Eliquisellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél(lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott(lásd 4.4és 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosankellalkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges(lásd 4.4és 5.2pont).

Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt,a glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT)/glutamát-oxálacetát-transzamináz-(GOT)szintje 2-szer magasabb,mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubin szintje ≥1,5-szer magasabb volt, mint anormálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért a Eliquis-t ebben a betegcsoportban elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 4.4és 5.2pont). Az Eliquis-kezeléselkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg VTEp és VTEt A dózis módosítása nem szükséges felnőtteknél (lásd 4.4és 5.2pont).

Nem billentyű eredetű pitvarfibrilláció A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a4.2pontelején).

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történőalkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózisonalapul (lásd 4.2pont).

Nemek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).

Katéteres ablációban részesülő betegek (NVAF) Az apixabán-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5pont).

Kardioverzióban részesülő betegek Az apixabán-kezelés megkezdhető vagy folytatható azoknál a felnőtt NVAF-betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség.

A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél –kivéve a bal pitvari thrombussal rendelkező betegeknél –meg kell fontolniegyképalkotó megközelítés (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfiás[CT] képalkotás) alkalmazását kardioverzió előtt, összhangban a megalapozott egészségügyi irányelvekkel.

Az apixabán-kezelésselkezdő betegekneknaponta kétszer 5mg-ot kell adni legalább 2,5napon keresztül (5egyszeri adag) a kardioverzió előtt, hogy biztosított legyen a megfelelő mértékű antikoagulálás (lásd 5.1pont). Az adagolást napi kétszer 2,5mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább 2,5napon keresztül (5egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd afentiDóziscsökkentés és Vesekárosodás részt).

Ha az előtt van szükség kardioverzióra, hogy a beteg 5 adag apixabánt kaphatott, 10 mg feltöltő dózist kell kapnia, majd naponta kétszer 5 mg ot. Az adagolást le kell csökkenteni 5 mg feltöltő dózisra, majd naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont).

A kardioverzióban részesülő összes betegnél akardioverzió előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg a felírtak szerint bevette az apixabánt. A kezelés megkezdésére és a kezelés hosszára vonatkozó döntésnél figyelembe kell venni a kardioverzión áteső betegek antikoagulációs kezelésére vonatkozó megalapozott irányelvekjavallatait.

NVAF-betegek akut coronaria szindrómával (ACS) és/vagy perkután coronaria intervencióval(PCI) Korlátozottak arendelkezésreállótapasztalatok az apixabánNVAF-betegek kezelésében ajánlott dózisáról olyan esetben, amikor thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel együttesen alkalmazzák ACSben szenvedő betegeknélés/vagy PCI-n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1pont).

Gyermekekés serdülők Az Eliquis biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28napos kortól betöltött 18éves életkorig) esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1pont). Ezért az Eliquis alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortól betöltött 18éves életkorig)a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásánakmegelőzésétől eltérőindikációban.

Az Eliquisbiztonságosságát és hatásosságát18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1pontban található, deaz adagolásra vonatkozóannem adható ajánlás.

Az alkalmazás módjafelnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

Szájon át történő alkalmazásra. Az Eliquis-t étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a tablettákat egészben, az Eliquis tablettákat porrá lehet törni,és szuszpendálni lehetvízben, glükóz 5%-os vizes oldatában, almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2pont). Másik megoldásként az Eliquis tablettákat porrá lehet törni és szuszpendálni60mlvízben vagy 5%-os glükózoldatban, majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2pont). A porrá tört Eliquis tabletták vízben, 5%-os glükózoldatban, almalében ésalmapürében legfeljebb 4órán keresztül stabilak.

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

	Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
	Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2pont).
	Léziók vagy állapotok, melyeka nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők.Ide

tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok fennállása, friss agyi vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc-vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.  Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin származékokkal (fondaparinux stb.), oralis antikoagulánsokkal(warfarin, rivaroxabán, dabigatrán-etexilátstb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikuskörülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns-kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adjákvagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt(lásd 4.4 és 4.5pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzésveszély Más antikoagulánsokhozhasonlóan az apixabántszedő betegeknél gondosanfigyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Elővigyázatos alkalmazásaajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekoraz apixabánalkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8és 4.9pont).

Bár az apixabán-kezelés nem teszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor assay hasznos lehet (lásd 5.1pont).

Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annakbiztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIafaktoralkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4faktoros PCC-készítmények alkalmazásával a vérzés megszüntetésérevonatkozóan apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Az apixabánés a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavétel-gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkelkezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

A műtét után más thrombocytaaggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont).

A pitvarfibrillációban és olyan állapotokban szenvedő betegeknél, akiknél ez egy vagy két szerből kombinált thrombocytaaggregáció-gátló kezelést tesz indokolttá, ennek a kezelésnek az apixabánnal történő kombinálása előtt a kezelés potenciális előnyeit gondosan mérlegelni kell a potenciális kockázatokkal szemben.

Egy pitvarfibrillációban szenvedő felnőtt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása az apixabánt kapó betegeknél azévenkénti 1,8%-rólévenként 3,4%-ra növelte a nagyfokú vérzés kockázatát, a warfarint kapó betegeknél azévenkénti 2,7%-rólévenként 4,6%-ra növelte a vérzés kockázatát. Ebben a klinikai vizsgálatban az egyidejűleg alkalmazott kettős thrombocytaaggregáció-gátló kezelés alkalmazása korlátozott volt (2,1%)(lásd 5.1pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI-n estek át, és tervezetten P2Y12-gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst(apixabánvagy K-vitamin-antagonista) 6hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-rólévente 33,1%-ra növelte az ISTH (Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokúvagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1pont).

Egy nagy kockázatú poszt-akut coronaria szindrómás, pitvarfibrillációban nem szenvedőbetegekkel végzett klinikai vizsgálatban, ahol a betegeket többszörös cardialis és nem cardialis kísérőbetegségek jellemezték, és acetilszalicilsavat vagy acetilszalicilsav és klopidogrel kombinációt kaptak, az ISTH definíciója szerinti nagyfokú vérzés kockázatának jelentős emelkedéséről számoltak be az apixabán esetén (5,13%évente) a placebóhoz képest (2,04%évente).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűlegkezeltek apixabánnal és ≤165mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelése esetén nagyon korlátozott a tapasztalat a thrombolyticus szerek alkalmazásával(lásd 4.5pont).

Billentyű-protézisesbetegek

Az apixabánbiztonságosságát és hatásosságát billentyű-protézises, pitvarfibrillálóvagy nem pitvarfibrillálóbetegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabánalkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Az apixabánt nem vizsgálták billentyű-protézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nemjavasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

A direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC), köztük az apixabán, nem javasoltak olyan, korábban thrombosison átesett betegeknél, akiknél antifoszfolipid szindrómát diagnosztizáltak. Különösen tripla pozitív betegeknél (lupusz antikoaguláns, antikardiolipin antitestek és anti-béta-2-glikoprotein-I antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest.

Műtét és invazív beavatkozások

Közepesvagy magas vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabánadását legalább 48órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabánadását legalább 24órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előfordulóvérzés várhatóan minimális, nem kritikus,és könnyen kontrollálható.

Ha a műtétvagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixabán-kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került(kardioverzióravonatkozóanlásd a 4.2pontot).

Pitvarfibrilláció miattkatéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3és 4.5pont).

A kezelés átmeneti felfüggesztése

Az antikoagulánsok, köztük az apixabánadásának felfüggesztése aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor fokozott thrombosis-kockázat esetén. A terápiás tévedéseket kerülni kell, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg fel kell függeszteni, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni.

Spinal/epiduralis anaesthesia vagy punctio

Neuraxialis anaesthesia (spinal/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabánelső adagja előtt legalább 5órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbal punctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló panaszokat és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél-vagy húgyhólyag dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.

Nincs az apixabánalkalmazásával a tartós intrathecalis vagy epiduralis katétert viselő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabánáltalános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixabánutolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabánkövetkező adagját legkorábban 5órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszeresetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.

szakítani az apixabán-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú parenterális antikoaguláns alkalmazását.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, továbbáthrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalisembolectomiával kezelendő betegeknél az apixabánnem javasolt anemfrakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabánbiztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumoros betegek

Aktív tumoros betegek esetében magas lehet mind a vénás thromboembólia, mind a vérzéses események kockázata. Ha az MVT vagy a PE kezelésére apixabán alkalmazását tervezik tumoros betegeknél, az előnyöket és a kockázatokat körültekintően kell mérlegelni (lásd 4.3pont).

Vesekárosodás

Felnőttek A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabánplazmakoncentrációja a súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén(VTEp), valamint azMVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt)az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 4.2és 5.2pont).

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin-clearance 15-29ml/perc), és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum-kreatininszintje ≥1,5mg/dl (133µmol/l) és az ≥80éves életkorral vagy ≤60kg-os testtömeggel társul, kisebb, naponta kétszer 2,5mg-os apixabándózist kell kapniuk (lásd 4.2pont).

Gyermekek és serdülők Az apixabánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegeknem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2pont).

Idősek

Azéletkor előrehaladásával a vérzésikockázatfokozódhat(lásd 5.2pont).

Ezen kívül a potenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixabánés acetilszalicilsav kombinációt elővigyázatosankell alkalmazni.

Testtömeg

Felnőtteknél akistesttömeg (<60kg) növelheti a vérzésikockázatot (lásd 5.2pont).

Májkárosodás

Az apixabánellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségbenszenvedő betegeknél(lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosankellalkalmazni (lásd 4.2és 5.2pont).

Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (GPT/GOT2-szer magasabb,mint a normálérték felső határa), vagy az összbilirubin szintje ≥1,5-szer magasabb volt, mint anormálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért azapixabánt ebben a betegcsoportban elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 5.2pont). Az apixabán-kezeléselkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

KölcsönhatásacitokrómP4503A4-et(CYP3A4) és a P-glikoproteint(P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Az apixabánalkalmazása nem javasoltolyan betegeknél, akik a CYP3A4-etés a P-gp-t egyaránt erősengátlószerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIVproteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabánexpozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5pont)vagy egyéb, olyantényezőkjelenlétében, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (pl. súlyos vesekárosodás)ennél is nagyobbra.

Nincsenek rendelkezésre állóadatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5pont).

Kölcsönhatása CYP3A4-ra és a P-gp-reegyaránt ható induktorokkal

Az apixabánegyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktoraival [pl.rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagyközönségesorbáncfű(Hypericum perforatum)]az apixabán-expozíció közel 50%-os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.

Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg,az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5pont):

vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a

szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, ésaz MVT és a PE kiújulásának megelőzéséreaz apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni;

azMVT kezelésére és a pulmonalis embolia kezelésére az apixabánnem alkalmazható, mivel a

hatásosság romolhat.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akikegyidejűlega CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5pont).

Csípőtáji törés műtéti kezelése

Az apixabánhatásosságáraés biztonságosságára vonatkozóklinikai vizsgálatokat csípőtáji törés miatt műtéten áteső betegeknélnem végeztek, ezért ezeknél a betegeknél az apixabánnem javasolt.

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat –pl. prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI)–az apixabána hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1pont).

Segédanyagokra vonatkozó információ

Az Eliquislaktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiánybanvagy a glükóz-galaktózmalabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 és P-gp inhibitorok

Az apixabánegyüttes adása napontaegyszer 400mgketokonazollal, ami a CYP3A4-nekés a P-gp-nek egyaránterős inhibitora, az apixabánátlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett.

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén,kinidin,verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabánplazmakoncentrációját.Nincs szükség az apixabándózismódosításáraa CYP3A4 és a P-gp nem erős inhibitoraivalvégzett egyidejű kezelés esetén.Így példáula diltiazem (napontaegyszer 360mg), mely a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az apixabánátlagos AUC-értékének1,4-szeresésa Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, egyszeri500mg-osdózisban az apixabánátlagos AUC-értékének1,5-szeres, a Cmax-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő.A klaritromicin (naponta kétszer 500mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabánátlagos AUC-értékének 1,6-szeres, a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését idézte elő.

CYP3A4és P-gp induktorok

Az apixabánegyidejű alkalmazása rifampicinnel,amia CYP3A4-nekés a P-gp-nek egyaránterős induktora, az apixabánátlagos AUC-értékének 54%-osésa Cmax-értékének 42%-os csökkenését okozta. Az apixabánegyüttes alkalmazása más erős CYP3A4és P-gp induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitálvagyközönségesorbáncfű(Hypericum perforatum)]szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkelvaló együttes kezelés esetén az apixabándózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akika CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraivalvégzettszisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixabánnem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet(lásd 4.4pont).

Antikoagulánsok,thrombocytaaggregáció-gátlók,SSRI-k/SNRI-kés nem-szteroid gyulladáscsökkentők

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoagulánskezelésről állítják át egy másikra, amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt(lásd 4.3pont).

Az enoxaparin (40mg egyszeri adag) apixabánnal (5mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa-faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Napontaegyszeri 325mgacetilszalicilsavval való együttes alkalmazás során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (napontaegyszer 75mg) vagy a 75mgklopidogrel és a naponta egyszer adott 162mgacetilszalicilsav vagy a prazugrel (60mg, majd naponta egyszer 10mg) kombinációja az I.fázisúvizsgálatokbannem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a thrombocyta-aggregációtovábbi gátlásánakjelentős növekedésével, ha azokat a thrombocytaaggregáció-gátlószerekapixabánnélküli alkalmazásávalhasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixabánhatásaival voltak összhangban.

A P-gp-t gátló naproxén (500mg) alkalmazása az apixabánátlagos AUC-és Cmax-értékének sorrendben 1,5-szeres,illetve 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabánesetében.Az apixabánés naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást anaproxénarachidonsav indukálta thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásában,és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenérelehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszer és apixabánegyüttes adása esetén.Az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni,ha SSRI-kel/SNRI-kel,nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkaladják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát(lásd 4.4pont).

Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek agyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Az apixabánatenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltekklinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. Tíz milligrammapixabán100mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabánfarmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixabánátlagos AUC-értéke 15%-kal, a Cmax-értéke 18%-kal csökkent akülön-külön történő alkalmazáshoz képest. Tíz milligramm apixabán 40mgfamotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabánAUC-és Cmax-értékeire.

Az apixabánhatása más gyógyszerekre

mutatott a CYP2C19 (IC50>20μM) enzim aktivitására. Az apixabán20μM-os koncentrációig nem indukáltaa CYP1A2, CYP2B6,illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabánmegváltoztatja azoknak azegyüttesen alkalmazott gyógyszereknekametabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabánnem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixabánnem változtatta megszámottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin Napontaegyszer 20mgapixabánés napontaegyszer 0,25mgdigoxin (P-gp szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax-értékét, következésképpenaz apixabán nem gátolja a P-gp mediáltaszubsztrát transzportot.

Naproxén Az apixabán(10mg) ésegygyakran használt NSAID, a naproxén (500mg) egyszeridózisai együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC-, illetve Cmax-értékére.

Atenolol Az apixabán(10mg) és egy gyakran használt béta-blokkoló, az atenolol (100mg) egyszeridózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Orvosi szén

Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót(lásd 4.9pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél.

Afentemlített interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell vennigyermekeknél és serdülőknél is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az apixabánterhes nőknél történől alkalmazásáról nincs adat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás tekintetében(lásd 5.3pont). Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabánvagyannakmetabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabánanyatejbe való kiválasztódását igazolták(lásd 5.3pont). A csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabánalkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítjákmeg/halasztják el–figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezeléselőnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatokkalvégzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Eliquisnem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az apixabánbiztonságosságát felnőtteknél 7, III.fázisúklinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21000beteg vett részt: több mint 5000beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11000beteg azNVPF vizsgálatokban, és több mint 4000beteg a VTE-terápiás(VTEt) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 20napos, 1,7éves és 221napos összexpozícióval (lásd 5.1pont).

Gyakori mellékhatásvolt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3.táblázatban).

A VTEp vizsgálatokban a naponta kétszer 2,5mg apixabánnal kezelt betegek összesen 11%-a tapasztalt mellékhatásokat. A vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága az apixabánesetén 10% volt az apixabánt enoxaparinnal összehasonlító vizsgálatokban.

AzNVPF vizsgálatokban az apixabánmellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabánvs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentősgastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatornafelső, a tápcsatornaalsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabánmellett 0,76%/év volt. Az ISTH-szerinti jelentősintraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabánmellett 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixabánmellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt azapixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3.táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000) és nagyonritka (<1/10000), nem ismert (a gyakorisága arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), sorrendben a VTEp, azNVPF és a VTEt eseténfelnőtteknél, illetve VTEt és VTEkiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortól betöltött18éves életkorig).

A 3.táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan amellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.

3.táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategóriák VTE A stroke és a Az MVT és a VTE kezelése

prevenciója szisztémás PE kezelése, és a VTE

elektív embolizáció valamint az kiújulásának

csípő-vagy megelőzése MVT és a PE megelőzése

térdprotézis NVPF-ben kiújulásának gyermekeknél

műtéten szenvedő, egy megelőzése és

átesett felnőtt vagy több (VTEt) serdülőknél

betegeknél kockázati felnőtt (28napos

(VTEp) tényezővel betegeknél kortól

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek

‡ Túlérzékenység, allergiás Ritka Nem gyakori Nem gyakori Gyakori oedema és anaphylaxia

Angioedema Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek † Agyvérzés Nem ismert Nem gyakori Ritka Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemvérzés (beleértve a Ritka Gyakori Nem gyakori Nem ismert conjunctivális vérzést is) Érbetegségek és tünetek Vérzés, haematoma Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Hypotonia (beleértve a Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Gyakori beavatkozás okozta hypotensiót is) Intraabdominalis vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem ismert Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis Nem gyakori Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Haemoptoe Ritka Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Légúti vérzés Nem ismert Ritka Ritka Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis vérzés Nem gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Aranyeres vérzés Nem ismert Nemgyakori Nem gyakori Nem ismert Szájüregi vérzés Nem ismert Nem gyakori Gyakori Nem ismert Haematochezia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Rectalis vérzés, ínyvérzés Ritka Gyakori Gyakori Gyakori Retroperitonealis vérzés Nem ismert Ritka Nem ismert Nem ismert Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori eredmények, emelkedett glutamát-oxálacetáttranszaminázszint, emelkedett szérum-alkalikusfoszfatázszint, emelkedett szérumbilirubinszint

Szervrendszeri kategóriák VTE A stroke és a Az MVT és a VTE kezelése

prevenciója szisztémás PE kezelése, és a VTE

elektív embolizáció valamint az kiújulásának

csípő-vagy megelőzése MVT és a PE megelőzése

térdprotézis NVPF-ben kiújulásának gyermekeknél

műtéten szenvedő, egy megelőzése és

átesett felnőtt vagy több (VTEt) serdülőknél

betegeknél kockázati felnőtt (28napos

(VTEp) tényezővel betegeknél kortól

Emelkedett Nem gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert gamma-glutamiltranszferázszint Emelkedett glutamát-piruvát- Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Gyakori transzaminázszint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Nem ismert Nem gyakori Gyakori Gyakori Alopecia Ritka Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Erythema multiforme Nem ismert Nagyon ritka Nem ismert Nem ismert Cutan vasculitis Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomvérzés Ritka Ritka Nem gyakori Nem ismert Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria Nem gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Antikoagulánssal kapcsolatos Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert nephropathia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Kóros hüvelyi vérzés, Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Nagyon § urogenitalis vérzés gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert jelentkező vérzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Occult vér pozitivitás Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Suffusio Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Beavatkozás utáni vérzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés Traumás vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert

A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

† Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellumvérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket). ‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet. § Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.

Az apixabánalkalmazása összefüggésben állhat bármelyszövetből vagy szervből származóoccult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával, ami posthaemorrhagiás anaemiakialakulását eredményezheti. A jelek és a tünetek, valamintazoksúlyosságaa vérzés helyétől, mértékétől és kiterjedtségétőlfüggően változhatnak(lásd 4.4és 5.1pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabán biztonságosságát 1, I.fázisúés 3, II/III. fázisúklinikai vizsgálatban, 970beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331és 80nap expozícióval (lásd 5.1pont). A betegek testtömegalapján korrigáltdózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.

Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortól betöltött18éves életkorig)hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.

Gyermekeknél és serdülőknél a leggyakrabban jelentett mellékhatás az epistaxis és a kóros hüvelyi vérzés volt (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3.táblázatban).

Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabánnal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásos ellátás szerinti kezelést kapókarra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzaminázszinteket–egy eset kivételével –olyangyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűlegkemoterápiát kaptakmalignus alapbetegségmiatt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az apixabántúladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények eseténa kezelést le kell állítani,és ki kell deríteni a vérzés forrását.Mérlegelni kell a megfelelő kezeléselkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást,friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xafaktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását(lásd 4.4pont).

Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50mgapixabántadtak szájon át3-7napig (25mgnaponta kétszer 7napon át vagy naponta egyszer 50mg3napon át),klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészségesfelnőttalanyoknál 2és 6órával egy 20mg-os apixabándózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabánAUC-t sorrendben 50%-kal és 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax-ra. Az apixabánátlagos felezési ideje az önmagában adott apixabánesetén észlelt 13,4óráról sorrendben 5,3órára, illetve 4,9órára csökkent, ha az orvosi szenet 2és 6órával az apixabánután adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabántúladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Az apixabán egyszeri, 5mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedőknél. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás felfüggesztésére, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer (andexanet-alfa) a Xafaktor-inhibitorok aktivitásának felfüggesztésére(lásd 4.4pont). Prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak megszűnése, amit a thrombinképződési tesztben beálló változások mutattak, az infúzió beadásának végénnyilvánvaló voltés a 30perces 4faktorosPCC-infúziókezdetétől számított 4órán belül állt vissza a kiindulási értékekreegészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4faktoros PCC-készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása.

Az apixabán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidótumot(andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását).Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIafaktoralkalmazása is mérlegelhető.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiáscsoport:antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok,ATC-kód: B01AF02

Hatásmechanizmus

Az apixabána Xafaktoraktív centrumának egyerős, orális, reverzibilis, direktés nagyszelektivitású inhibitora.Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombinIII-at. Az apixabán gátolja a szabadés a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabánnincs közvetlen hatással a thrombocyta-aggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocyta-aggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabánmegakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodellekenapixabánnalvégzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot.

Farmakodinámiás hatások

Az apixabánfarmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xafaktorgátlása) vannak összhangban. AXa faktor-gátlás eredményeképpen az apixabánmegnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombin időt (PI), az INR-t és az aktivált parciálisthromboplastin időt (aPTI). Felnőtteknél avéralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyeltváltozásokazelvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek és nagy variabilitástmutatnak. Ezeka vizsgálatoknem javasoltakaz apixabánfarmakodinámiáshatásánakértékelésére.A thrombinképződési tesztben az apixabáncsökkentette az endogén thrombinpotenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.

kromogén tesztesetén állnak rendelkezésre. A Xafaktor-ellenes aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixabánplazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixabán plazmacsúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixabánplazmakoncentrációja és Xafaktor-ellenes aktivitása közti összefüggés az apixabánszéles dózistartományában megközelítőleg lineáris.A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixabán koncentrációja és a Xafaktor-ellenes aktivitás közötti lineáris összefüggéskonzisztensa felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xafaktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.

Az alábbi4.táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabánkoncentrációtés Xa faktorellenes aktivitást mutatjafelnőtteknél, azegyes indikációkban.Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt elektív csípő-vagy térdprotézis műtét utáni VTE megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 1,6-szoros fluktuációt mutatnak a legmagasabbés a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabánt a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredményekkevesebb mint1,7-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabbés a legalacsonyabb szintek között.Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt az MVT és a PE kezelésére, illetveaz MVT és a PE kiújulásának a megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 2,2-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között.

4.táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabánkoncentráció és Xa faktor-ellenes

aktivitás

apixabán apixabán apixabánXa apixabánXa

Cmax(ng/ml) Cmin(ng/ml) faktor-ellenes faktor-ellenes

aktivitás	aktivitás
maximális	minimális
(NE/ml)	(NE/ml)

medián [5;95 percentilis] VTE prevenciója: elektív csípő-vagy térdprotézis műtét 2,5mg naponta 77 [41; 146] 51 [23; 109] 1,3 [0,67; 2,4] 0,84 [0,37; 1,8] kétszer A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése: NVPF 2,5mg naponta 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] kétszer* 5mg naponta 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] kétszer Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) 2,5mg naponta 67 [30;153] 32 [11;90] 1,0 [0,46;2,5] 0,49 [0,17;1,4] kétszer 5mg naponta 132 [59;302] 63 [22;177] 2,1 [0,91;5,2] 1,0 [0,33;2,9] kétszer 10mg naponta 251 [111;572] 120 [41;335] 4,2 [1,8;10,8] 1,9 [0,64;5,8] kétszer

Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez alapján

dózismódosításban részesült betegek.

Bár az apixabán-kezeléssoránnemszükségesaz expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktorteszt hasznos lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikaidöntéshozatal során, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén.

Gyermekek és serdülők

korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xafaktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.

A CV185155 vizsgálatban a9–≥35kg testtömegcsoportokban az AXAminés AXAmaxmértani átlagértékeinek(%CV) tartománya 27,1(22,2)ng/ml és 71,9 (17,3)ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss30,3 (22)ng/ml és Cmax,ss 80,8 (16,8)ng/ml mértaniátlagértékeknek(%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rendszerinti kezelést alkalmazva,ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonlóazon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 2,5mg dózisú apixabánnal értek el.

A CV185362 vizsgálatban a6–≥35kg testtömegcsoportokban az AXAminés AXAmaxmértani átlagértékeinek(%CV) tartománya 67,1(30,2)ng/ml és 213 (41,7)ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss71,3 (61,3)ng/ml és Cmax,ss 230 (39,5)ng/ml mértaniátlagértékeknek(%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rendszerinti kezelést alkalmazva,ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonlóazon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5mg dózisú apixabánnal értek el.

A CV185325 vizsgálatban a6–≥35kg testtömegcsoportokban az AXAminés AXAmaxmértani átlagértékeinek(%CV) tartománya 47,1(57,2)ng/ml és 146 (40,2)ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss50 (54,5)ng/ml és Cmax,ss 144 (36,9)ng/ml mértaniátlagértékeknek(%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rendszerinti kezelést alkalmazva,ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonlóazon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5mg dózisú apixabánnal értek el.

Agyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatokdinamikus egyensúlyi állapotban várható expozíció és Xafaktor-ellenes aktivitásértéke alapján azapixabán koncentrációjának és az AXA-szinteknek a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek közötti fluktuációja körülbelül 3-szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban.

Klinikai hatásosságés biztonságosság

A vénás thromboembolia megelőzése (VTEp): elektív csípő-vagy térdprotézis műtét Az apixabánklinikaiprogramotúgyterveztékmeg,hogyacsípő-, illetve térdprotézis műtéten átesőbetegek széles körében kimutassaaz apixabánnaka vénás thromboembolia megelőzése soránmutatott hatásosságát és biztonságosságát. Kétpivotális,kettős-vak,több országra kiterjedő klinikaivizsgálatbaösszesen8464beteget randomizáltak, hogy összehasonlítsáka napontakétszer,szájon át adott 2,5mgapixabánt(4236beteg) és a napontaegyszer adott 40mgenoxaparint (4228beteg). A vizsgálatban részt vevők között 1262beteg (közülük 618az apixabán-csoportban) volt 75évnél idősebb, 1004beteg (közülük 499az apixabán-csoportban) alacsony testtömegű (≤60kg), 1495beteg (közülük 743az apixabán-csoportban) BMI-értéke 2 volt≥33kg/m, és 415betegnek (közülük 203az apixabán-csoportban) volt közepesen súlyos vesekárosodása.

Az ADVANCE-3 vizsgálatban5407,elektív csípőprotézisműtéten, míg az ADVANCE-2 vizsgálatban 3057,elektív térdprotézisműtétenáteső beteg vett részt. A betegek vagy naponta kétszer szájon át 2,5mgapixabánt vagy napontaegyszer 40mgsubcután adott enoxaparint kaptak. Az első adag apixabánt 12-24órával a műtét után adták be, míg az enoxaparin-kezelést 9-15órával a műtétet megelőzően kezdték meg. Mind az apixabán-, mind az enoxaparin-kezelés 32-38napig tartott az ADVANCE-3 vizsgálatban, és 10-14napig az ADVANCE-2 vizsgálatban.

Az anamnézis alapján az ADVANCE-3 és az ADVANCE-2 vizsgálatokban részt vevő 8464beteg 46%-ának volt magas vérnyomása, 10%-ának hyperlipidaemiája, 9%-ának diabetese és 8%-ának volt koszorúér-betegsége.

Az apixabánstatisztikailag jelentősebb redukciós hatást ért el az enoxaparinnal összehasonlítva az elsődleges kompozit végponton, (összes VTE/összhalálozás) és a súlyos VTE kompozit

végponton (proximális lokalizációjú mélyvénás thrombosis,nemhalálospulmonalis emboliaés VTE-val összefüggőhalálozás), mind az elektívcsípő-,mind a térdprotézisműtéten átesett betegek esetében (lásd5.táblázat).

5.táblázat:Pivotális III. fázisúklinikaivizsgálatokbólszármazó hatásosságieredmények

Vizsgálat ADVANCE-3 (csípő) ADVANCE-2 (térd)

Kezelés Apixabán Enoxaparin p-érték Apixabán Enoxaparin p-érték Dózis 2,5mgper 40mgsc. 2,5mgper 40mgsc. os naponta osnaponta naponta A kezelés naponta egyszer kétszer egyszer időtartama kétszer 35 ± 3 nap 12 ± 2 nap 12 ± 2 nap 35 ± 3 nap összes VTE/összhalálozás Események/ 27/1949 74/1917 147/976 243/997 betegek száma <0,000 <0,00 Esemény-ráta 1,39% 3,86% 15,06% 24,37% 1 01 Relatív kockázat 0,36 0,62 95%-osCI (0,22, 0,54) (0,51, 0,74) Súlyos VTE Események / 10/2199 25/2195 13/1195 26/1199 betegek száma Esemény-ráta 0,45% 1,14% 0,0107 1,09% 2,17% 0,0373 Relatív kockázat 0,40 0,50 95%-osCI (0,15, 0,80) (0,26, 0,97)

A biztonságossági végpont [a súlyos és a CRNMvérzés, illetve az összes vérzés]hasonló arányt mutatotta 2,5mgapixabánnal, illetve a40mgenoxaparinnal kezelt betegek adatainak összehasonlításasorán(lásd 6.táblázat).Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést.

6.táblázat: PivotálisIII. fázisúvizsgálatok vérzésekre vonatkozóeredményei *

ADVANCE-3 ADVANCE-2

Apixabán Enoxaparin Apixabán Enoxaparin 2,5mgper os 40mgsc. 2,5mgper os 40mgsc.

naponta	naponta	naponta	naponta
kétszer	egyszer	kétszer	egyszer
35 ± 3 nap	35 ± 3 nap	12 ± 2 nap	12 ± 2 nap

Kezeltek száma n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = 1508 1

Kezelési időszak

Súlyos 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%) Halálos 0 0 0 0 Súlyos + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%) Összes 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%) 2

Műtét utáni kezelési időszak

Súlyos 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%) Halálos 0 0 0 0 Súlyos + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%) Összes 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)

Valamennyi vérzési kritérium magába foglalta a műtét helyén fellépő vérzést.

1 Az első dózis enoxaparin (műtét előtt) beadását követő események 2 Az első dózis apixabán(műtét után) beadását követő események

A vérzés, az anaemia és a transzamináz-eltérések (pl. ALAT-szint) összesített előfordulási gyakorisága számszerűen alacsonyabb volt az apixabánnal kezelt betegeknél, mint a II. fázisúés III. fázisúvizsgálatokban enoxaparinnal kezelt, elektív csípő-és térdprotézis műtéten átesett betegeknél.

A térdprotézis műtét vizsgálatban a tervezett kezelési időszak alatt az apixabán-karon 4pulmonalis emboliát diagnosztizáltak, míg az enoxaparin-karon egyetlen esetet sem észleltek. A pulmonalis emboliánakerre a magasabbszámáranem adható magyarázat.

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél Összesen 23799felnőtt beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixabánversus warfarin, AVERROES: apixabánversus ASA), közülük 11927beteget randomizáltak apixabánra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixabánhatásosságát és biztonságosságát a strokeés a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek egy vagy több további kockázati tényezőjük is van, mint például:

	korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA),
	életkor≥ 75év,
	hypertonia,
	diabetes mellitus,
	tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium≥ II).

ARISTOTLEvizsgálat Az ARISTOTLEvizsgálatban összesen 18201felnőtt beteget randomizáltak naponta kétszer 5mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5mg [4,7%], lásd 4.2pont) apixabánnal vagy warfarinnal (cél INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kettős-vak kezelésre, és a betegek a vizsgált hatóanyagot átlagosan 20hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1év, az átlagos CHADS2pontszám 2,1 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.

A vizsgálatban az apixabána warfarinhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke prevenció (haemorrhagiás vagy ischaemiás) és szisztémás embolizáció elsődleges végpontban (lásd 7.táblázat).

7.táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLEvizsgálatban

Apixabán Warfarin Relatív hazárd

N = 9120 N = 9081 (95%-os CI) p-érték

n (%/év) n (%/év)

Stroke vagy szisztémás embolizáció 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Stroke Ischaemiás vagy nem meghatározott 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Haemorrhagiás 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Szisztémás embolizáció 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75)

A warfarinra randomizált betegeknéla terápiás tartományban (INR 2-3) eltöltött időtartam (time in therapeutic range –TTR) 66% volt. Az apixabána warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR legmagasabb kvartilisában az apixabánvs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%-os CI 0,38, 1,40).

A vizsgálatban előforduló általános 1-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és összmortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és összmortalitás, mintlegfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeket értek el (lásd 8.táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixabánwarfarinhoz viszonyított, az összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.

8.táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLEvizsgálatban

Apixabán Warfarin Relatív hazárd p-érték

N = 9088 N = 9052 (95%-os CI)

n (%/év) n (%/év)

Vérzéses végpontok Nagyfokú* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80) <0,0001 Végzetes 10 (0,06) 37 (0,24) kimenetelű Intracranialis 52 (0,33) 122 (0,80) Nagyfokú + 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75) <0,0001 † CRNM Összes 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75) <0,0001 Egyéb végpontok

Összmortalitás 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00) 0,0465 Myocardialis 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) infarctus *A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH –Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták. † Klinikailag jelentős, nem súlyosvérzés.

Az ARISTOTLEvizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásánakösszesített aránya 1,8% volt az apixabánés 2,6% volt a warfarin esetén.

Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén ahatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel.

Az ISTH definíciója szerinti nagyfokú gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága 0,76%/év volt az apixabánés 0,86%/év volt a warfarin mellett.

Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a nagyfokú vérzések összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott eredményekkel.

AVERROESvizsgálat Az AVERROESvizsgálatban összesen 5598olyanfelnőttbeteget, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K-vitamin-antagonista-kezelésre, naponta kétszer 5mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5mg [6,4%], lásd 4.2pont) apixabán-vagy acetilszalicilsav-kezelésre randomizáltak. Azacetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint napiontaegyszeri 81mg-os (64%), 162mg-os (26,9%), 243mg-os (2,1%) vagy 324mg-os (6,6%) adagban adták. A betegek átlagosan 14hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9év, azátlagos CHADS2pontszám 2,0 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.

Az AVERROESvizsgálatban a K-vitamin-antagonista-kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásánakképtelensége vagy annak valószínűtlensége (42,6%), az, hogy a beteg visszautasította a K-vitamin-antagonistával végzett kezelést (37,4%), a CHADS2-pontszám = 1 és az orvos nem javasolta aK-vitaminantagonista-kezelést (21,3%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K-vitaminantagonistamellé kapott gyógyszerekre vonatkozóutasításokat (15,0%), valamint az, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%).

A független Adatfigyelő bizottság ajánlása alapján az AVERROESvizsgálatot idő előtt leállították, mert egy elfogadható biztonságossági profil mellett egyértelmű bizonyíték volt a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenésére.

Az AVERROESvizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,5% volt az apixabánés 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén.

A vizsgálatban az apixabánaz acetilszalicilsavhoz képest statisztikailag szignifikánsan jobb volt a stroke (haemorrhagiás, ischaemiás vagy nem meghatározott) vagy szisztémás embolizáció prevenció elsődleges végpontban (lásd 9.táblázat).

9.táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES

vizsgálatban

Apixabán Acetilszalicilsav Relatív hazárd

N = 2,807 N = 2,791

(95%-os CI) p-érték

n (%/év) n (%/év)

Stroke vagy szisztémás 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) <0,0001 embolizáció* Stroke Ischaemiás vagy nem 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) meghatározott Haemorrhagiás 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Szisztémás embolizáció 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Stroke, szisztémás 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 embolizáció, MI vagy † vascularis eredetű halál* Myocardialis infarctus 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vascularis eredetű halál 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17)

† Összmortalitás 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális

vizsgálati stratégia szerint értékelték. † Másodlagos végpont.

A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixabánés az acetilszalicilsav között(lásd 10.táblázat).

10.táblázat: Vérzéses események pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROESvizsgálatban

Apixabán Acetilszalicilsav Relatív hazárd p-érték

N=2,798 N=2,780 (95%-os CI)

n (%/év) n (%/év)

Nagyfokú* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Végzetes 5 (0,16) 5 (0,16) kimenetelű, n Intracranialis, n 11 (0,34) 11 (0,35) Nagyfokú + 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 CRNM† Összes 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017

*A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH –Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták. † Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés.

NVAF-betegek ACS-sel és/vagy PCI beavatkozással Az AUGUSTUS egy nyílt, randomizált, kontrollos, 2×2 faktoriális elrendezésű vizsgálat volt, amelybe 4614felnőtt NVAF-beteget vontak be, akik ACS-ben szenvedtek (43%) és/vagy akiknél PCI-t végeztek (56%). Minden beteg háttérkezelésként P2Y12-gátló kezelésben (klopidogrel: 90,3%) részesült a helyi szokásos ellátásnak megfelelően.

A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14nappal randomizálták napi kétszer 5mg apixabánra (vagy naponta kétszer 2,5mg-ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 4,2% kapott alacsonyabb dózist) vagy K-vitamin-antagonistára, valamint acetilszalicilsavra (napi egyszer 81mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9év volt, a randomizált betegek 94%-ánál a CHA2DS2-VASc pontszám >2 volt és 47%-ánál a HAS-BLED pontszám >3 volt. A K-vitaminantagonistára randomizált betegek esetében a terápiás tartományban (INR2–3) eltöltöttidőtartam 56% volt, a TTR alatti idő 32% és a TTR feletti idő 12% volt.

Az AUGUSTUS vizsgálat elsődleges célja a biztonságosság felmérése volt, és az elsődleges végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés volt.Az apixabánés a K-vitamin-antagonista összehasonlításában az elsődleges biztonságossági végpont az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés a 6.hónapra 241 (10,5%) betegnél következett be az apixabán-karon, illetve 332 (14,7%) betegnél a K-vitamin-antagonista karon (relatív hazárd 0,69, 95%-os CI: 0,58, 0,82; 2oldalas p<0,0001 a non-inferioritás és p<0,0001 a szuperioritás tekintetében). A K-vitamin-antagonista esetén a TTR szerinti alcsoportok azt mutatták, hogy a legmagasabb vérzési arány a TTR legalacsonyabb kvartilisére volt jellemző. A vérzés aránya hasonló volt apixabánés a TTR legmagasabb kvartilise esetében. Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a 6.hónapban az ISTH szerinti súlyos vagy CRNM vérzés elsődleges biztonságossági végpontja 367 (16,1%) betegnél következett be az acetilszalicilsav-karon és 204 (9,0%) betegnél a placebokaron (relatív hazárd 1,88, 95%-os CI: 1,58– 2,23; 2oldalas p<0,0001).

Számszerűen, az apixabánnal kezelt betegek közül 157-nél (13,7%)fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és84 (7,4%) betegnél a placebokaron.A K-vitamin-antagonistával kezelt betegek közül 208-nál (18,5%)fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 122 (10,8%) betegnél a placebo-karon.

Az egyéb kezelési hatásokata vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal. Az apixabánés a K-vitamin-antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 541-nél (23,5%), míg a K-vitaminantagonistával kezeltek közül 632-nél (27,4%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stentthrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 170-nél (7,4%), míg a K-vitamin-antagonistával kezeltek közül 182-nél (7,9%) fordult elő. Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604-nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569-nél (24,7%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stentthrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163-nál (7,1%),míg az placebóval kezeltek közül 189-nél (8,2%) fordult elő.

Kardioverzióban részesülő betegek Az EMANATE egy nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500felnőttbeteget vontak be, akik nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48 órája kaptak előkezelést, és akiket NVAF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1:1 arányban randomizálták apixabánra vagy a heparinra és/vagy K-vitamin-antagonistára a cardiovascularis események megelőzése érdekében. Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5 adag, naponta kétszeri 5 mg os apixabánután (vagy naponta kétszeri 2,5 mg után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), illetve legalább 2 órával egy 10 mg os feltöltő dózist követően (vagy 5 mg feltöltő dózis után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), amennyiben hamarabb szükség volt a kardioverzió elvégzésére. Az apixabáncsoportban 342 beteg kapott feltöltődózist (331 beteg kapott 10 mg-os adagot és 11 beteg kapott 5 mg-os adagot).

Nem fordult elő stroke(0%) az apixabán-csoportban (n = 753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista csoportban (n = 747; relatív kockázat 0,00, 95%-os CI: 0,00, 0,64). Valamely okból elhalálozás az apixabáncsoportban 2 betegnél (0,27%) fordult elő, a heparin

és/vagy K-vitamin-antagonista csoportban pedig 1 betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás embóliás eseményt.

Az apixabáncsoportban 3 betegnél (0,41%) fordult elő súlyos vérzés, és 11 betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem súlyos vérzési esemény, a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista csoportban pedig ezek sorrendben 6 betegnél (0,83%), illetve 13 betegnél (1,80%) fordultak elő.

Ez a feltáró vizsgálat összemérhető hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixabánés a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista csoportban a kardioverzió esetén.

AzMVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT ésaPE kiújulásának megelőzése (VTEt) A felnőttekkörében végzett klinikai programot (AMPLIFY: apixabánversus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixabánversus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixabánhatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6-12hónapig tartó antikoaguláns-kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY-EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportú, kettősvak, nemzetközivizsgálat volt, amit tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó pulmonalis emboliás betegek bevonásávalvégeztek. Az összes fontosabb biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bíráló bizottság,a kapott kezelést nem ismerve ítélte meg.

AMPLIFY vizsgálat Az AMPLIFYvizsgálatba összesen 5395felnőtt beteget randomizáltak 7napig tartó, naponta kétszer 10mg per os apixabánkezelésre, amit 6hónapig naponta kétszer5mgper osapixabánkövetett, vagy pedig legalább 5napig tartó (amíg az INR2), naponta kétszer 1mg/ttkg subcutan enoxaparinnalés 6hónapig tartó per os warfarinnal(elérendő INR-tartomány 2,0-3,0)végzett kezelésre.

Az átlagéletkor 56,9év volt, és a randomizált betegek 89,8%-ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A warfarinra randomizált betegeknéla terápiás tartományban (INR2,0-3,0) eltöltött időtartam (time in therapeutic range –TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabánnal a vizsgálati centrumra jellemző, különböző TTR-szintektőlfüggetlenülcsökkent a szimptomatikus VTE események kiújulása és a VTE-vel összefüggő halálozás.Acentrumnak megfelelő legfelsőTTR kvartilisben az apixabánnal 0,79 (95%-os CI: 0,39; 1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest.

A vizsgálatban kimutatták, hogy az apixabánnon-inferior volt az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest a kombinált elsődleges végpontban, melynek összetevői: az igazolt, recidívszimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) és a VTE-vel összefüggő halálozás (lásd 11.táblázat).

11.táblázat: Az AMPLIFYvizsgálat hatásossági eredményei

Apixabán Enoxaparin/Warfar Relatív kockázat

N = 2609 in (95%-os CI)

n (%) N = 2635

n (%)

VTE vagy VTE-vel 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* összefüggő halálozás

MVT	20(0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
VTE-vel	12 (0,4)	15 (0,6)

összefüggő halálozás VTE vagy 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61;1,08) összmortalitás VTE vagy CV 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57;1,11) eredetű halálozás

Apixabán Enoxaparin/Warfar Relatív kockázat

N = 2609 in (95%-os CI)

n (%) N = 2635

n (%)

VTE, VTE-vel 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47;0,83) összefüggő halálozás vagy nagyfokú vérzés

Non-inferior az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest (p-érték < 0,0001)

Az apixabánnak a VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága egybehangzóvolt a PE [relatív kockázat 0,9; 95%-os CI (0,5;1,6)] vagy MVT [relatív kockázat 0,8; 95%-os CI (0,5;1,3)] miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatotthatásossága –így azéletkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, akezelt(index)PEkiterjedése, a mélyvénás thrombosist okozó thrombuslokalizációjavagya korábbiparenterális heparinkezelés szerint–általában konzekvens volt.

Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixabán statisztikailag jobbnak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban, mint az enoxaparin/warfarin [relatív kockázat 0,31;95%-os konfidencia intervallum (0,17;0,55), p-érték <0,0001] (lásd 12.táblázat).

12.táblázat: Az AMPLIFYvizsgálat vérzési eredményei

Apixabán Enoxaparin/ Relatív kockázat

N = 2676 Warfarin (95%-os CI)

n (%) N = 2689

n (%)

Nagyfokú 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17;0,55)

Nagyfokú + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36;0,55)
Kisfokú	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54;0,70)
Összes	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53;0,66)

A bármilyen anatómiai lokalizációjú, igazolt nagyfokú vérzés és a klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM) vérzés általában alacsonyabb volt az apixabán-csoportban, mint az enoxaparin/warfarin-csoportban. Igazolt,ISTHszerintinagyfokú gastrointestinalis vérzés az apixabánnal kezeltbetegek közül 6-nál(0,2%), az enoxaparinnal/warfarinnal kezeltbetegek közül 17-nél(0,6%)fordult elő.

AMPLIFY-EXT vizsgálat Az AMPLIFY-EXT vizsgálatba összesen 2482felnőtt beteget randomizáltak 12hónapig tartó, naponta kétszer 2,5mg per os apixabánkezelésre, naponta kétszer 5mg per os apixabánkezelésre vagy placebóra, a 6-12hónapig tartó, kezdeti antikoaguláns-kezelés befejezése után. Közülük 836beteg (33,7%) vett részt az AMPLIFY vizsgálatban az AMPLIFY-EXT vizsgálatba történő beválogatás előtt.

Az átlagéletkor 56,7év volt, és a randomizált betegek 91,7%-ának volt ok nélküli VTE eseménye.

A vizsgálatban az apixabánmindkét dózisa statisztikailag jobb volt a placebónál az elsődleges végpontban, melynek összetevői: az ismételt szimptomatikus VTE (nem halálos MVT vagy nem halálos PE) vagy az összmortalitás(lásd 13.táblázat).

13.táblázat: Az AMPLIFYEXTvizsgálat hatásossági eredményei

Apixabán Apixabán Placebo Relatív kockázat (95%-os CI)

2,5mg 5,0mg Apix 2,5mg Apix 5,0mg

(N =840) (N = 813) (N = 829) vs. placebo vs. placebo

n (%) IsmételtVTE 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 0,19 ¥ ¥ vagy (0,15;0,40) (0,11;0,33) összmortalitás * MVT 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) * PE 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Összmorta 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) litás IsmételtVTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 0,20 vagy VTE-vel (0,11;0,33) (0,11;0,34) összefüggő halálozás IsmételtVTE 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 vagy CV (0,10;0,32) (0,11;0,33) eredetű halálozás Nem halálos 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 † MVT (0,05;0,26) (0,07;0,32) Nem halálos 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 † PE (0,22;1,21) (0,09;0,80) VTE-vel 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 összefüggő (0,06;1,37) (0,12;1,71) halálozás ¥p-érték <0,0001

Azoknál a betegeknél, akiknél az összetett végponthoz számított események közül több is előfordult,csak az

első eseményt jelentették (ha például egy betegnél MVT, majd egy PE is előfordult, akkor csak azMVT-t jelentették). † Az egyes betegeknél több esemény is bekövetkezhetett, ezértmindkét kategóriába be lehetett sorolni őket.

Az apixabánmegtartotta a kiújuló VTE prevenciójában mutatott hatásosságát az egyes alcsoportokban –így azéletkor, a nem, a testtömegindex (BMI)vagya vesefunkciószerinti alcsoportokban.

Az elsődleges biztonságossági végpont a kezelési időszak alatti nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban a nagyfokú vérzés előfordulási gyakorisága egyik apixabándózis esetén sem különbözött statisztikailag a placeboesetén észlelttől. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nagyfokú + klinikailag jelentős, de nem nagyfokú(CRNM), továbbá a kisfokú és az összes vérzés előfordulási gyakorisága között a naponta kétszer 2,5mg apixabánés a placebo terápiás csoportok között (lásd 14.táblázat).

14.táblázat: Az AMPLIFY-EXTvizsgálat vérzési eredményei

Apixabán Apixabán Placebo Relatív kockázat (95%-os CI)

2,5mg 5,0mg Apix 2,5mg Apix 5,0mg

(N = 840) (N = 811) (N = 826) vs. placebo vs. placebo n (%) Nagyfokú 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 (0,09;2,64) (0,03;2,24) Nagyfokú + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 CRNM (0,69;2,10) (0,96;2,73) Kisfokú 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 (0,91;1,75) (1,25;2,31) Összes 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65 (0,93;1,65) (1,26;2,16)

Igazolt,ISTHszerintinagyfokú gastrointestinalis vérzés a napontakétszer 5mg apixabánnal kezelt betegek közül 1-nél(0,1%), a napontakétszer 2,5mg apixabánnal kezeltbetegek közül egynél sem, a placebóval kezeltbetegek közül pedig 1-nél(0,1%)fordult elő.

Gyermekekés serdülők

A vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortólbetöltött18éves életkorig) A CV185325 az apixabán randomizált, aktív kontrollos, nyíltelrendezésű, multicentrikus vizsgálata volt a VTE kezelésére gyermekeknél és serdülőknél. Ebbe a leíró hatásossági és biztonságossági vizsgálatba 217gyermeket és serdülőt vontak be, akik véralvadásgátló kezelést igényeltek VTE kezelése vagy a VTE kiújulásának megelőzése céljából; 137beteg az 1.korcsoportba (12–<18év), 44beteg a 2.korcsoportba (2–<12év), 32beteg a 3.korcsoportba (28nap–<2év) és 4beteg a 4.korcsoportba (születés–<28nap)tartozott. A beválasztást indoklóVTE-t képalkotással igazolták és függetlenül értékelték. A randomizálás előtt a betegeket a szokásos ellátás szerinti véralvadásgátló kezelésben részesítették legfeljebb 14napig (a vizsgálati gyógyszer alkalmazásaelőtt, aszokásos antikoaguláns-kezelés átlagos időtartama (SD) 4,8(2,5)nap volt, és a betegek 92,3%-a kezdte meg a kezelést ≤7napon belül). Abetegeket 2:1arányban randomizálták, és az életkornak megfelelő gyógyszerformában kaptak apixabánt (testtömeg alapján korrigáltdózisban, ami megfelelt a felnőtteknél alkalmazott napi kétszer 10mg feltöltő dózisnak 7napig, amit napi kétszer 5mg követett) vagy a szokásos ellátásszerinti kezelést. A 2–<18éves betegeknél a szokásos ellátásszerinti kezelés kis molekulatömegű heparinokból (LMWH), nem frakcionált heparinokból (UFH) vagy K-vitamin-antagonistákból (VKA) állt. A 28napos–<2éves betegeknél a szokásos ellátás csak heparinokból állt (UFH vagy LMWH). A fő kezelési időszak 42-84napig tartott a <2éves betegeknél, és 84napig a >2éves betegeknél. A 28napos–<18éves, apixabán-kezelésrerandomizált betegeknek lehetőségük volt az apixabán-kezelést további 6-12hétig folytatni a kiterjesztett vizsgálati szakaszban.

Az elsődleges hatásossági végpont a képalkotással megerősített és elbíráltösszes tünetet okozóvagy tünetmentes,VTE kiújulása és VTE-vel összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő VTE-vel összefüggő halálozásegy betegnél sem. Összesen 4(2,8%) beteg az apixabán-csoportban és 2(2,8%) beteg a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban tapasztalt legalább 1elbírált,tünetet okozóvagy tünetmentes,VTE kiújulás eseményt.

Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon kezelt 143betegnél 84,0nap volt. Az expozíció 67(46,9%) betegnél haladta meg a 84napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a majorés a CRNM vérzést 2(1,4%) betegnél tapasztalták az apixabán-karon és 1(1,4%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99volt (95%-os CI: 0,1; 10,8). Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Minorvérzést 51(35,7%) betegnél jelentettek az apixabáncsoportban és 21(29,6%) betegnéla szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban; a relatív kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8).

Majorvérzést olyan vérzésként határoztak meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (1) halálos vérzés; (2) klinikailagnyilvánvaló vérzés, amely a Hgb-szintlegalább 20g/l-es(2 g/dl) csökkenésével jár 24 órás időszak alatt; (3) retroperitoneális, pulmonális, intrakraniális vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (4) műtőben végzett sebészi beavatkozást (beleértve az intervenciós radiológiát) igénylő vérzés.

A CRNM vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok egyikének vagy mind a kettőnek megfelel: (1) nyilvánvaló vérzés, amelynek kezelésére vérkészítményt adnak be, és amely nem közvetlenül az alany alapbetegségének tulajdonítható, valamint (2) olyan nem műtét során jelentkező vérzés, amely a vérzéscsillapításhoz orvosi vagy sebészi beavatkozást igényel.

Minorvérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka,amely nem felel meg sem a súlyos, sem a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést minorvérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős,nem majorvérzésnek.

Az 53azon beteg esetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixabán-kezelést kapott, nem jelentkezett tünetet okozóvagy tünetmentes,VTE kiújulása esemény és nem jelentettek VTE-vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett súlyos vagy CRNMvérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban 8(8/53; 15,1%) beteg tapasztalt minor vérzéses eseményeket.

Az apixabán-csoportban 3halálozás és a szokásos ellátásszerinti kezelést alkalmazó csoportban 1halálozás fordult elő, melyek mindegyikét a kezeléssel nemösszefüggőnek ítélte mega vizsgáló. A független eseményértékelő bizottság megítélése szerint ezen halálesetek egyike sem a VTE vagy vérzéses esemény miatt következett be.

Az apixabán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, amit a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálategészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyetlen dózist vizsgáló CV185118vizsgálat. 970gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568beteg kapott apixabánt.

Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat VTE elsődleges prophylaxisában.

A VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában(ALL) vagy lymphoblastos lymphomában(LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512,≥1 és <18év közöttiéletkorú,ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiát kapó beteget randomizáltak 1:1arányban,nyílt elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabánnal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelésnélkül). Az apixabánt fixdózisban, a testtömeghez igazítottadagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 2,5mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonlóexpozíciót eredményezzen (lásd 15.táblázat). A vizsgálatban 2,5mg-os és0,5mg-os tablettátvagy 0,4mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon 25nap volt.

15.táblázat: Az apixabán adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban

Testtömegtartomány Adagolási rend

6 –<10,5kg 0,5mg naponta kétszer

10,5 –<18kg 1mg naponta kétszer

18 –<25kg 1,5mg naponta kétszer

25 –<35kg 2mg naponta kétszer

≥35kg 2,5mg naponta kétszer

Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt,tünetekkel járóés tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, cerebralis vénás sinusthrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31(12,1%) volt az apixabán-karon és 45(17,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem ért el szignifikáns szintet.

A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a nagyfokú vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%-ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11betegnél jelentkezett (4,3%) az apixabán-karon és 3betegnél (1,2%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény enyhe vagy mérsékelt intenzitású epistaxisvolt. Kisfokú vérzéses események 37betegnél fordultak elő az apixabán-karon (14,5%) és 20betegnél (7,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon.

A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületettvagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél A SAXOPHONE egy 2:1arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus,összehasonlító vizsgálat volt 28nap-betöltött18évközöttiéletkorú, veleszületettvagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabánt vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K-vitamin-antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal. Az apixabánt fixdózisban, a testtömeghez igazítottadagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 5mg-os adagot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonlóexpozíciót eredményezzen (lásd 16.táblázat). A vizsgálatban 5mg-os és 0,5mg-os tablettát vagy 0,4mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama az apixabán-karon 331nap volt.

16.táblázat: Az apixabán adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban

Testtömegtartomány Adagolási rend

6 –<9kg 1mg naponta kétszer

9 –<12kg 1,5mg naponta kétszer

12 –<18kg	2mg naponta kétszer
18 –<25kg	3mg naponta kétszer
25 –<35kg	4mg naponta kétszer

≥35kg 5mg naponta kétszer

Az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH által meghatározott, igazolt súlyos és CRNM vérzés összetett végpontja 126beteg közül 1-nél(0,8%) fordult elő az apixabán-karon és 62beteg közül 3-nál(4,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A másodlagos biztonságossági végpontokat jelentő igazolt súlyos, CRNM és összes vérzéses események incidenciája hasonló volt a két kezelési karon. A nemkívánatos esemény, intolerancia vagy vérzés miatti kezelésleállítás másodlagos biztonságossági végpontot 7alanynál (5,6%) jelentették az apixabán-karon és 1alanynál (1,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. Egyik kar egyik betege sem tapasztalt thromboemboliás eseményt. Egyik kezelési karon sem fordult elő halálozás.

Ezt a vizsgálatot prospektíven tervezték meg a leíró hatásosság és biztonságosság tekintetében, mivel ebben a populációban a TE és vérzéses események incidenciája várhatóan alacsony. A TE események vizsgálatban megfigyelt alacsony incidenciája miatt végső előny/kockázat elemzést nem lehetett végezni.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekekés serdülőkesetén egy vagy többkorosztálynál halasztást engedélyez az Eliquisvizsgálati eredményeinekbenyújtási kötelezettségét illetően a vénás thromboembolia kezeléseindikációban(lásd 4.2pont,gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az apixabánabszolút biohasznosulása felnőtteknél, 10mg-os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3–4órával a tabletta bevétele után éri el. Az étkezés közbentörténő bevétel 10mg-os dózis mellett nem befolyásolja az apixabánAUC-vagy Cmax-értékeket.Az apixabánétkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Az apixabánnaponta10mg-ignövekvő, szájon át történőadagolás mellett a dózissal arányos, lineárisfarmakokinetikát mutat.A 25mg-os vagy annál nagyobbadagokbanaz apixabánaz oldódásáltal korlátozottfelszívódást mutat,csökkentbiohasznosulással.Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékűvariabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli

variabilitáskb. 20%-os variációs együtthatója, míg az egyénekközöttivariabilitáskb. 30%-os variációs együtthatója jelez.

10mg apixabán2db porrá tört, 30ml vízben szuszpendált 5mg-os tablettaformájában, szájon át történő bevételeután az expozíció összemérhető volt 2db 5mg-os tablettaszájon át,egészben történő bevételeután mért expozícióval. 10mg apixabán2db porrá tört, 30g almapüréhez kevert 5mg-os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax21%-kal, az AUC pedig 16%-kal alacsonyabb volt, mint amit 2db egészben bevett 5mg-os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.

Egy porrá tört, 60ml 5%-os glükózoldatban szuszpendált 5mg-osapixabántabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan,más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5mg-os apixabántablettát kaptak szájon át.

Az apixabánelőre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények alacsonyabb apixabándózisokra is érvényesek.

Gyermekek és serdülők

Az apixabán felszívódása gyors, egyetlen adag alkalmazása után körülbelül 2órával éri el a csúcskoncentrációját (Cmax).

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknélhozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21liter.

Nem állnak rendelkezésre az apixabán plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.

Biotranszformáció éselimináció

Az apixabántöbb útvonalon keresztül eliminálódik. Felnőtteknéla bejuttatott apixabándózis mintegy 25%-a volt visszanyerhetőmetabolitokformájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixabánrenális kiválasztódása felnőtteknél a teljes clearance körülbelül 27%-át tetteki.Klinikaivizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestináliskiválasztódást is megfigyeltek.

Felnőtteknél az apixabánteljes clearance-e3,3l/óra, felezési ideje körülbelül 12óra.

Gyermekeknél és serdülőknél az apixabán teljes látszólagos clearance-e körülbelül 3,0l/óra.

A biotranszformációfő támadáspontjai a3-oxopiperidinil csoport O-demetilációja és hidroxilációja. Az apixabánfőként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. Aváltozatlan formájúapixabána legfontosabb, hatóanyaggal összefüggővegyületa humánplazmában,aktívkeringőmetabolitok jelenléte nélkül. Az apixabánszubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P-gp-nek és azemlő carcinoma rezisztencia proteinnek (BCRP).

Idősek

Idősbetegeknél(65év felett) magasabbplazmakoncentrációkfordultakelő, minta fiatal betegeknél, az átlagosAUC-értékekkörülbelül32%-kalvoltakmagasabbakés nem volt különbség a Cmax-ban.

Vesekárosodás

A vesekárosodásnem volt hatással az apixabáncsúcskoncentrációjára. A vesefunkció

kreatinin-clearance-szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixabán-expozíciótfigyeltek meg. A normál kreatinin-clearance-ű betegekhez képest az apixabánplazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance51-80ml/perc) esetén 16%-os, közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance30-50 ml/perc) esetén 29%-os, súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance15-29ml/perc) esetén pedig 44%-osvolt. A vesekárosodásnincs bizonyított hatással az apixabánplazma-koncentrációja és a Xafaktor-ellenes aktivitásközti összefüggésre.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabánAUC értéke a normál veseműködésű egyéneknél megfigyeltekhez képest 36%-kal nőtt, amikor közvetlenül haemodialysis után egyszeri 5mg apixabánadagot alkalmaztak. Azapixabánegyszeri,5mg-osadagjánakalkalmazása után kétórával megkezdett haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixabánAUC értékét ezeknél a végstádiumú vesebetegeknél, ami az apixabánesetében 18ml/perc dialysis-clearance-nek felel meg. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

2 A ≥2éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos vesekárosodást 30ml/perc/1,73m testfelület (BSA) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. A CV185325 vizsgálatban a 2évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább a 17.táblázatban található; mind egyenértékű a ≥2éves korúak 2 eGFR<30ml/perc/1,73m BSA értékével.

17.táblázat: A CV185325vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei

GFR

eGFR alkalmassági

Születés utáni életkor (nem) referenciatartomány

2 küszöbértéke*

(ml/perc/1,73m )

1hét (fiúk és lányok)	41 ± 15	≥8
2–8hét (fiúk és lányok)	66 ± 25	≥12
>8hét –<2év (fiúk és lányok)	96 ± 22	≥22
2–12év (fiúk és lányok)	133 ± 27	≥30
13–17év (fiúk)	140 ± 30	≥30
13–17év (lányok)	126 ± 22	≥30

*A CV185325vizsgálatban való részvétel alkalmassági küszöbértéke, amelyben a becsült glomerulusfiltrációs rátát (eGFR) az ágy melletti, frissített Schwartz-egyenlettel számították ki (Schwartz, GJ et al., CJASN 2009). Ez a protokoll szerinti küszöbérték megfelelt azon eGFR-nek, amely alatt a jelölt beteget „elégtelen vesefunkciójúnak” ítéltek, ami miatt nemvehetett részt a CV185325vizsgálatban. Minden küszöbértéket eGFR <30% értékeként adtak meg a kornak és nemnek megfelelő GFR referenciatartomány alatt 1szórással (SD) lévő értékből számolva. A <2éves korú betegek 2 küszöbértékei egyenértékűek az eGFR<30ml/perc/1,73m értékkel, ami a súlyos vesekárosodásszokásosmeghatározása 2éves kor felett.

2 ≤55ml/perc/1,73m glomerulusfiltrációs rátával rendelkező betegek nem vettek részt a CV185325vizsgálatban, noha az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (eGFR≥30– 2 <60ml/perc/1,73m BSA) alapján alkalmasak lettek volna. A felnőttekre vonatkozó adatok, valamint az összes apixabánnal kezelt gyermek és serdülő korlátozott mennyiségű adatai alapján nincs szükség dózismódosításra gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixabán nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2 és 4.4pont).

Májkárosodás

Egy vizsgálat során,ami 8, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh A stádium, 5-öspontszám [n=6] és 6-ospontszám [n=2]) és 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh B stádium, 7-espontszám [n=6] és 8-aspontszám [n=2]) 16, egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5mgapixabánfarmakokinetikájaés farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedőbetegeknél. A Xafaktor-ellenes aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknélhasonló volt.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Nemekközöttikülönbségek

A nőknélaz apixabánexpozíciója 18%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták nemenként a gyermekeknél és serdülőknél.

Etnikaihovatartozásés rassz

AzI. fázisúvizsgálatok eredményei nem mutattak észrevehető különbséget az apixabán farmakokinetikájában a fehér/kaukázusi, az ázsiai és a feketebőrű/afrikai és amerikai alanyok között. Egy apixabánt kapó betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei általánosságban azonosak voltak azI. fázisúvizsgálateredményeivel.

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben a gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg

A 65-85kg testtömegű betegeknél tapasztalt apixabán-expozícióhoz képest, a 120kg-nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%-kal alacsonyabb, míg az 50kg-nál kisebb testtömeg körülbelül 30%-kal magasabb expozíciót eredményezett.

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömegalapján meghatározott fixdózison alapul.

Farmakokinetikai/farmakodinámiásösszefüggés

Az apixabánplazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD)végpontok(Xa faktor-ellenes aktivitás[AXA], INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás(FK/FD) összefüggéseit széles tartománytfelölelő adagok(0,5-50mg)beadásátkövetőenvizsgáltákfelnőtteknél. Az apixabán plazmakoncentrációja és a Xafaktor-ellenes aktivitásaközötti kapcsolat legjobban egy lineáris modellel írható le. Abetegeknél észleltFK/FD összefüggés az egészséges alanyoknál tapasztalttal azonos volt.

Hasonlóképpen, a gyermekeknél és serdülőknél végzett FK/FD felmérés lineáris összefüggést mutatott az apixabán koncentrációja és az AXA között. Ez konzisztens a korábban felnőtteknél dokumentált összefüggéssel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos–farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-és embrio-foetalis fejlődésre kifejtett és juvenilis toxicitási– vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt jelentősebb hatások az apixabán véralvadásgátlási paraméterekre gyakorolt farmakodinámiás hatásával voltak összefüggésben. A toxicitási vizsgálatokban a vérzési hajlamnem változott, vagy csak kis mértékben növekedett. Mivel ez a nem klinikai vizsgálatokhoz használt fajok emberekhez képest kisebb fokú érzékenységével magyarázható, eztaz eredményt azemberekre történő extrapoláláskor elővigyázatosankell interpretálni.

Patkánytejben –feltehetően a tejbe történő aktív transzportnak köszönhetően –magas tej/maternális plazma arányt találtak (Cmax-érték kb. 8, AUC-érték kb. 30).

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz(E460) kroszkarmellóz-nátrium nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát(E470b)

titán-dioxid (E171) triacetin sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Al//PVC/PVdC buborékcsomagolás. 10, 20, 60,168 és 200filmtabletta dobozban.

60×1filmtablettát és 100×1filmtablettát tartalmazó Al//PVC/PVdC adagonként perforált buborékcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-MyersSquibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/691/001 EU/1/11/691/002 EU/1/11/691/003 EU/1/11/691/004 EU/1/11/691/005 EU/1/11/691/013 EU/1/11/691/015

9. AFORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2011. május 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2021. január 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökséginternetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Eliquis5mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

5mg apixabánt tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyagok

103mg laktózt tartalmaz5mg-os filmtablettánként (lásd 4.4pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Rózsaszín, ovális(10mm×5mm), egyik oldalán „894”, másik oldalán „5” mélynyomású jelzéssel ellátott tabletta.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőttek

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő, egy vagy több kockázati tényezővel rendelkező felnőtt betegeknél, amilyen például a korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA), a 75évvagy afeletti életkor, a hypertonia, a diabetes mellitus, valamint a tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥II).

A mélyvénás thrombosis (MVT) és a pulmonalis embolia (PE) kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése felnőtteknél (a hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeket lásd a 4.4pontban).

Gyermekek és serdülők

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28napos kortólbetöltött 18éveséletkorig.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A kezelést hosszú távonkell folytatni.

Az MVT kezelése, a PE kezelése és az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (együtt: VTEt) felnőtteknél Az apixabánjavasolt adagja akut mélyvénás thrombosis kezelésére és pulmonalis embolia kezelésére az első 7nap naponta kétszer 10mg szájon át alkalmazva, majd azt követően naponta kétszer 5mg szájon át alkalmazva. A rendelkezésre álló orvosi irányelvek szerint a rövid időtartamú terápiának (legalább 3hónap) az átmeneti kockázati tényezőkön (pl. nemrégiben lezajlott műtét, trauma, immobilizáció) kell alapulnia.

Az ismételt MVT és a PE megelőzése esetén az apixabánjavasolt adagja naponta kétszer 2,5mg, szájon át alkalmazva. Amikor az MVT és a PE kiújulásának megelőzése javallott, akkor a naponta kétszer 2,5mg-os dózist a 6hónapig tartó, naponta kétszer 5mg apixabánnalvagymás antikoagulánssal végzett kezelés befejezése után kell elkezdeni, amint azt az alábbi, 1.táblázat mutatja (lásd még 5.1pont).

1.táblázat:Ajánlott adagolás(VTEt)

Adagolási rend Maximális napi adag

MVT vagy PE kezelése naponta 2×10mg az első 7nap 20mg

utána naponta 2×5mg 10mg

Az ismételt MVT és/vagy PE naponta 2×2,5mg 5mg megelőzése az MVT vagy a PE 6hónapig tartó kezelésének befejezése után

A kezelés teljes időtartamát a kezelés előnyének és a vérzés kockázatának egymással szembeni, gondos mérlegelését követően egyénileg kell meghatározni(lásd 4.4pont).

A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél

Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortól betöltött 18éves életkorig) legalább 5napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni(lásd 5.1pont).

Az apixabán-kezelésadagolásátgyermekeknél és serdülőknél a testtömegalapjánkell meghatározni. Az apixabán javasolt adagját ≥35kg-os gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a 2.táblázat mutatja be.

2.táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére ≥35kg-os

gyermekeknél és serdülőknél(a kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után)

1–7.nap 8.napon és azután

Testtömeg (kg) Adagolási rend Maximális napi Adagolási rend Maximális napi adag adag ≥35 naponta 2×10mg 20mg naponta 2×5mg 10mg

35kg-os gyermekek és serdülők esetén lásd az Eliquis granulátum felnyitásra szántkapszulában és Eliquis bevontgranulátum tasakban alkalmazási előírását.

következőreggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.

Gyermekek és serdülők esetében nincsenekrendelkezésre álló adatok.

Idősek VTEt –A dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4és 5.2pont).

NVPF –A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a4.2pontelején).

Vesekárosodás

Felnőttek:

Az enyhe, illetve közepesen súlyosfokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt)

nincs szükség az adagolás módosítására(lásd 5.2pont).

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójáraaz olyan betegeknél, akik nem billentyű

A súlyosvesekárosodásban szenvedőfelnőtt betegekre (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4és 5.2pont):

az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az

apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni;

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű

pitvarfibrillációban szenvedő betegeknéla betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5mg-os apixabándózist kell kapniuk.

Májkárosodás Az Eliquisellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél(lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4és 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosankell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4és 5.2pont).

Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt, aglutamát-piruvát-transzamináz- (GPT)/glutamát-oxálacetát-transzamináz-(GOT)szintje 2-szer magasabb,mint a normálérték felső határa, vagy azösszbilirubin szintje ≥1,5-szer magasabb volt, mint anormálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért a Eliquis-t ebben a betegcsoportban elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 4.4és 5.2pont). Az Eliquis-kezeléselkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg VTEt A dózis módosítása nem szükséges felnőtteknél (lásd 4.4és 5.2pont).

NVPF A dózis módosítása nem szükséges, kivéve, ha a dózis csökkentésének kritériumai teljesülnek (lásd Dóziscsökkentés a4.2pontelején).

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózisonalapul (lásd 4.2pont).

Nemek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).

Katéteres ablációban részesülő betegek (NVAF) Az apixabán-kezelés folytatható a katéteres ablációban részesülő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 4.5pont).

Kardioverzióban részesülő betegek Az apixabán-kezelés megkezdhető vagy folytatható azoknál a felnőtt NVAF-betegeknél, akiknél kardioverzióra lehet szükség.

A korábban antikoagulánsokkal nem kezelt betegeknél –kivéve a bal pitvari thrombussal rendelkező betegeknél –meg kell fontolni egy képalkotó megközelítés (pl. transoesophagealis echokardiográfia [TEE] vagy komputertomográfiás [CT] képalkotás) alkalmazását kardioverzió előtt, összhangban a megalapozott egészségügyi irányelvekkel.

Az apixabán-kezeléssel kezdő betegekneknaponta kétszer 5mg-ot kell adni legalább 2,5napon keresztül (5egyszeri adag) a kardioverzió előtt, hogy biztosított legyen a megfelelő mértékű antikoagulálás (lásd 5.1pont). Az adagolást napi kétszer 2,5mg apixabánra kell csökkenteni és azt legalább 2,5napon keresztül (5egyszeri adag) kell alkalmazni, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt).

Ha az előtt van szükség kardioverzióra, hogy a beteg 5 adag apixabánt kaphatott, 10 mg feltöltő dózist kell kapnia, majd naponta kétszer 5 mg-ot. Az adagolást le kell csökkenteni 5 mg feltöltő dózisra, majd naponta kétszer 2,5 mg-ra, ha a beteg megfelel a dóziscsökkentés feltételeinek (lásd a fenti Dóziscsökkentés és Vesekárosodás részt). A feltöltő dózist legalább 2 órával a kardioverzió előtt kell beadni (lásd 5.1 pont).

NVAF-betegek akut coronaria szindrómával (ACS) és/vagy perkután coronaria intervencióval (PCI) Korlátozottak a rendelkezésre álló tapasztalatok az apixabánNVAF-betegek kezelésében ajánlott dózisáról olyan esetben, amikor thrombocytaaggregáció-gátló szerekkel együttesen alkalmazzák ACSben szenvedő betegeknélés/vagy PCI-n átesett betegeknél a haemostasis helyreállása után (lásd 4.4 és 5.1pont).

Gyermekekés serdülők Az Eliquis biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28napos kortólbetöltött18éves életkorig)esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1pont). Ezért az Eliquis alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortólbetöltött18éves életkorig)a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásánakmegelőzésétől eltérőindikációban.

Az alkalmazás módjafelnőtteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél

Szájon át történő alkalmazásra. Az Eliquis-t étkezés közben vagy attól függetlenül, vízzel kell bevenni.

Az olyan betegek számára, akik nem képesek lenyelni a tablettákat egészben, az Eliquis tablettákat porrá lehet törni, és szuszpendálni lehet vízben, glükóz 5%-os vizes oldatában, almalében, vagy hozzá lehet keverni almapüréhez, és azonnal be kell adni szájon át (lásd 5.2pont). Másik megoldásként az Eliquis tablettákat porrá lehet törni és szuszpendálni 60mlvízben vagy 5%-os glükózoldatban, majd nasogastricus szondán át azonnal be kell adni (lásd 5.2pont). A porrá tört Eliquis tabletták vízben, 5%-os glükózoldatban, almalében és almapürében legfeljebb 4órán keresztül stabilak.

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

	Aktív, klinikailag jelentős vérzés.
	Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2pont).
	Léziók vagy állapotok, melyek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide

 Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin származékokkal (fondaparinux stb.), oralis antikoagulánsokkal(warfarin, rivaroxabán, dabigatrán-etexilátstb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikuskörülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns-kezelésről egy másikraállítjákát (lásd 4.2pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adjákvagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt(lásd4.4 és4.5pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzésveszély

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Elővigyázatos alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabánalkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8és 4.9pont).

Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annakbiztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIafaktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4faktoros PCC-készítmények alkalmazásával a vérzés megszüntetésérevonatkozóan apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Az apixabánés a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5pont).

A műtét után más thrombocytaaggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont).

Egy klinikai vizsgálatba olyan pitvarfibrillációban szenvedő betegeket vontak be, akiknek akut coronaria szindrómájuk volt és/vagy PCI-n estek át, és tervezetten P2Y12-gátló kezelést kaptak acetilszalicilsavval együtt vagy anélkül, valamint orális antikoagulánst(apixabánvagy K-vitamin-antagonista) 6hónapig. Az acetilszalicilsav együttes alkalmazása évente 16,4%-ról évente 33,1%-ra növelte az ISTH (NemzetköziThrombosis és Haemostasis Társaság) definíciója szerinti nagyfokú vagy CRNM (klinikailag releváns, nem nagyfokú) vérzés kockázatát az apixabánnal kezelt betegeknél (lásd 5.1pont).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12gyermeknél és serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤165mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Thrombolyticus szerek alkalmazása az akut ischaemiás stroke kezelésére

Az apixabánt kapó betegeknél az akut ischaemiás stroke kezelése esetén nagyon korlátozott a tapasztalat athrombolyticus szerek alkalmazásával(lásd 4.5pont).

Billentyű-protézisesbetegek

Az apixabánbiztonságosságát és hatásosságát billentyű-protézises, pitvarfibrilláló, vagynem pitvarfibrillálóbetegeknél nem vizsgálták. Ezért az apixabánalkalmazása ebben az esetben nem javasolt.

Az apixabánt nem vizsgálták billentyű-protézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nemjavasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

Műtét és invazív beavatkozások

Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabánadását legalább 24órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixabán-kezeléstamilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került(kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteresablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3és 4.5pont).

A kezelés átmeneti felfüggesztése

Spinal/epiduralis anaesthesia vagy punctio

Neuraxialis anaesthesia (spinal/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabán első adagja előtt legalább 5órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbal punctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló panaszokat és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél-vagy húgyhólyag dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges.Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.

Nincs az apixabán alkalmazásával a tartós intrathecalis vagy epiduralis katétert viselő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének)el kell telnie az apixabán utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabán következő adagját legkorábban 5órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoagulánsgyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban apixabánt kapó gyermekeknélés serdülőknél. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixabán-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú parenterális antikoaguláns alkalmazását.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabánnem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabánbiztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumoros betegek

Aktív tumoros betegek esetében magas lehet mind a vénás thromboembólia, mind a vérzéses események kockázata. Ha az MVT vagy a PE kezelésére apixabán alkalmazását tervezik tumoros betegeknél, az előnyöket ésakockázatokat körültekintően kell mérlegelni (lásd 4.3pont).

Vesekárosodás

Felnőttek A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabánplazmakoncentrációja a súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyosvesekárosodásban szenvedőbetegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 4.2és 5.2pont).

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknek (kreatinin-clearance 15-29ml/perc), és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum-kreatininszintje ≥1,5mg/dl (133µmol/l) és az ≥80éves életkorral vagy ≤60kg-os testtömeggel társul, kisebb, naponta kétszer 2,5mg-os apixabándózist kell kapniuk (lásd 4.2pont).

Gyermekek és serdülők Az apixabánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegeknem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2pont).

Idősek

Az életkor előrehaladásával a vérzési kockázat fokozódhat (lásd 5.2pont). Ezen kívül apotenciálisan magasabb vérzési kockázat miatt idős betegeknél az apixabánés acetilszalicilsav kombinációt elővigyázatosankell alkalmazni.

Testtömeg

Felnőtteknél akistesttömeg (<60kg) növelheti a vérzésikockázatot (lásd 5.2pont).

Májkárosodás

Az apixabánellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségbenszenvedő betegeknél (lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 4.2és 5.2pont).

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Kölcsönhatás a citokróm P450 3A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIVproteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabánexpozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5pont) vagy egyéb, olyan tényezők jelenlétében, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (pl. súlyos vesekárosodás) ennél is nagyobbra.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5pont).

Kölcsönhatás a CYP3A4-ra és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal

Az apixabánegyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktoraival [pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagyközönségesorbáncfű (Hypericum perforatum)] az apixabán-expozíció közel 50%-os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.

Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5pont):

vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a

szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni;

az MVT kezelésére és a pulmonalis embolia kezelésére az apixabánnem alkalmazható, mivel a

hatásosság romolhat.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5pont).

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat –pl. prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) –az apixabána hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja.A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1pont).

Segédanyagokra vonatkozó információ

AzEliquislaktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiánybanvagy a glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

CYP3A4 és P-gp inhibitorok

Az apixabánegyüttes adása naponta egyszer 400mg ketokonazollal, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős inhibitora, az apixabánátlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett.

antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIVproteáz-gátlók (pl. ritonavir) (lásd 4.4pont).

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorainak (pl.amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén,kinidin,verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabánplazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabándózismódosítására a CYP3A4 és a P-gp nem erős inhibitoraivalvégzett egyidejű kezelés esetén.Így például a diltiazem (naponta egyszer 360mg), mely a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az apixabánátlagos AUC-értékének 1,4-szeres és a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, egyszeri 500mg-os dózisban az apixabánátlagos AUC-értékének 1,5-szeres, a Cmax-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabánátlagos AUC-értékének 1,6-szeres, a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését idézte elő.

CYP3A4 és P-gp induktorok

Az apixabánegyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős induktora, az apixabánátlagos AUC-értékének 54%-os és a Cmax-értékének 42%-os csökkenését okozta. Az apixabánegyüttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P-gp induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagyközönségesorbáncfű (Hypericum perforatum)] szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkelvaló együttes kezelés esetén az apixabándózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akika CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraivalvégzettszisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére. Az apixabánnem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akika CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraivalvégzettszisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet(lásd 4.4pont).

Antikoagulánsok,thrombocytaaggregáció-gátlók,SSRI-k/SNRI-kés nem-szteroid gyulladáscsökkentők

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoagulánskezelésről állítják átegy másikra,amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt(lásd 4.3pont).

Az enoxaparin (40mg egyszeri adag) apixabánnal (5mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa-faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Napontaegyszeri 325mg acetilszalicilsavval való együttes alkalmazássorán nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75mg) vagy a 75mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60mg, majd naponta egyszer 10mg) kombinációja azI.fázisú vizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a thrombocyta-aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocytaaggregáció-gátló szerek apixabánnélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixabánhatásaival voltak összhangban.

A P-gp-t gátló naproxén (500mg) alkalmazása az apixabánátlagos AUC-és Cmax-értékének sorrendben 1,5-szeres, illetve 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabánesetében. Az apixabánés naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta

thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszer és apixabánegyüttes adása esetén. Az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni, ha SSRI-kel/SNRI-kel,nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkaladják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4pont).

Korlátozottan állnak rendelkezésretapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Az apixabánatenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. Tíz milligramm apixabán100mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatásaaz apixabánfarmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixabánátlagos AUC-értéke 15%-kal, a Cmax-értéke 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. Tíz milligramm apixabán 40mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabánAUC-és Cmax-értékeire.

Az apixabánhatása más gyógyszerekre

In vitrovizsgálatokban az apixabána betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50>45μM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50>20μM) enzim aktivitására. Az apixabán20μM-os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabánmegváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszerekneka metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabánnem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixabánnem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin Napontaegyszer 20mg apixabánés naponta egyszer 0,25mg digoxin (P-gp szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P-gp mediálta szubsztrát transzportot.

Naproxén Az apixabán(10mg) és egy gyakran használt NSAID, a naproxén (500mg) egyszeridózisai együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC-, illetve Cmax-értékére.

Atenolol Az apixabán(10mg) és egy gyakran használt béta-blokkoló, az atenolol (100mg)egyszeridózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Orvosi szén

Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót(lásd 4.9pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél.

A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabánvagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabánanyatejbe való kiválasztódását igazolták(lásd 5.3pont). A csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatokkal végzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Eliquisnem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az apixabánbiztonságosságát felnőtteknél 7,III. fázisúklinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21000beteg vett részt: több mint 5000beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11000beteg azNVPF vizsgálatokban, és több mint 4000beteg a VTE-terápiás(VTEt) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 20napos, 1,7éves és 221napos összexpozícióval (lásd 5.1pont).

Gyakori mellékhatásvolt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3.táblázatban).

A VTEt vizsgálatokban az apixabánmellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 3.táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori (≥1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10000 -<1/1000) és nagyonritka (<1/10000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) sorrendben azNVPF és aVTEp vagy aVTEt eseténfelnőtteknél, illetve VTEt és VTE kiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortólbetöltött18éves életkorig).

A 3.táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a mellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.

3.táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szervrendszeri kategóriák A stroke és a Az MVT és a PE VTE kezelése és a

szisztémás kezelése, valamint az VTE kiújulásának

embolizáció MVT és a PE megelőzése

megelőzése NVPF- kiújulásának gyermekeknél és

ben szenvedő, egy megelőzése (VTEt) serdülőknél

vagy több kockázati felnőtt betegeknél (28napos kortól

tényezővel betöltött 18éves

rendelkező felnőtt életkorig)

betegeknél (NVPF)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Gyakori Gyakori Gyakori Thrombocytopenia Nem gyakori Gyakori Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek

‡ Túlérzékenység, allergiás Nem gyakori Nem gyakori Gyakori oedema és anaphylaxia Pruritus Nem gyakori Nem gyakori* Gyakori Angioedema Nem ismert Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek † Agyvérzés Nem gyakori Ritka Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemvérzés (beleértve a Gyakori Nem gyakori Nem ismert conjunctivális vérzést is) Érbetegségek és tünetek Vérzés, haematoma Gyakori Gyakori Gyakori Hypotonia (beleértve a Gyakori Nem gyakori Gyakori beavatkozás okozta hypotensiót is) Intraabdominalis vérzés Nem gyakori Nem ismert Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Epistaxis Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Haemoptoe Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Légúti vérzés Ritka Ritka Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis vérzés Gyakori Gyakori Nem ismert Aranyeres vérzés Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert

Szervrendszeri kategóriák A stroke és a Az MVT és a PE VTE kezelése és a

szisztémás kezelése, valamint az VTE kiújulásának

embolizáció MVT és a PE megelőzése

megelőzése NVPF- kiújulásának gyermekeknél és

ben szenvedő, egy megelőzése (VTEt) serdülőknél

vagy több kockázati felnőtt betegeknél (28napos kortól

tényezővel betöltött 18éves

rendelkező felnőtt életkorig)

betegeknél (NVPF)

Szájüregi vérzés Nem gyakori Gyakori Nem ismert Haematochezia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Rectalis vérzés, ínyvérzés Gyakori Gyakori Gyakori Retroperitonealis vérzés Ritka Nem ismert Nem ismert Máj-és epebetegségek, illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati Nem gyakori Nem gyakori Gyakori eredmények, emelkedett glutamát-oxálacetáttranszaminázszint, emelkedett szérum-alkalikusfoszfatáz-szint, emelkedett szérumbilirubinszint Emelkedett Gyakori Gyakori Nem ismert gamma-glutamiltranszferázszint Emelkedett glutamát-piruvát- Nem gyakori Gyakori Gyakori transzaminázszint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés Nem gyakori Gyakori Gyakori Alopecia Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Erythema multiforme Nagyon ritka Nem ismert Nem ismert Cutan vasculitis Nem ismert Nem ismert Nem ismert A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Izomvérzés Ritka Nem gyakori Nem ismert Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria Gyakori Gyakori Gyakori Antikoagulánssal kapcsolatos Nem ismert Nem ismert Nem ismert nephropathia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek § Kóros hüvelyi vérzés, Nem gyakori Gyakori Nagyon gyakori urogenitalis vérzés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az alkalmazás helyén Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert jelentkező vérzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Occult vér pozitivitás Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert

Szervrendszeri kategóriák A stroke és a Az MVT és a PE VTE kezelése és a

szisztémás kezelése, valamint az VTE kiújulásának

embolizáció MVT és a PE megelőzése

megelőzése NVPF- kiújulásának gyermekeknél és

ben szenvedő, egy megelőzése (VTEt) serdülőknél

vagy több kockázati felnőtt betegeknél (28napos kortól

tényezővel betöltött 18éves

rendelkező felnőtt életkorig)

betegeknél (NVPF)

Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Suffusio Gyakori Gyakori Gyakori Beavatkozás utáni vérzés Nem gyakori Nem gyakori Gyakori (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés Traumás vérzés Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert

A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

† Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket). ‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet. § Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.

Az apixabánalkalmazása összefüggésben állhat bármely szövetből vagy szervből származóoccult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával, ami posthaemorrhagiás anaemiakialakulását eredményezheti. A jelekés a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzéshelyétől, mértékétől és kiterjedtségétőlfüggően változhatnak (lásd 4.4és 5.1pont).

Gyermekek és serdülők

Az apixabán biztonságosságát 1,I. fázisúés 3,II/III.fázisúklinikai vizsgálatban, 970beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331és 80nap expozícióval (lásd 5.1pont). A betegek testtömegalapján korrigáltdózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.

Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortól betöltött 18éves életkorig)hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.

transzaminázszinteket –egy eset kivételével –olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűlegkemoterápiát kaptakmalignus alapbetegségmiatt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

4.9 Túladagolás

Az apixabántúladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezeléselkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást,friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xafaktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását(lásd 4.4pont).

Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50mg apixabánt adtak szájon át 3-7napig (25mg naponta kétszer 7napon át vagy naponta egyszer 50mg 3napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges felnőtt alanyoknál 2és 6órával egy 20mg-os apixabándózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabánAUC-t sorrendben 50%-kal és 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax-ra. Az apixabánátlagos felezési ideje az önmagában adott apixabánesetén észlelt 13,4óráról sorrendben 5,3órára, illetve 4,9órára csökkent, ha az orvosi szenet 2és 6órával az apixabánután adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabántúladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás felfüggesztésére, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer (andexanet-alfa) a Xafaktor-inhibitorok aktivitásának felfüggesztésére(lásd 4.4pont). Prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIa faktor alkalmazásaismérlegelhető. Az apixabánfarmakodinámiás hatásainak megszűnése, amit a thrombinképződési tesztben beálló változások mutattak,az infúzió beadásának végén nyilvánvaló volt és a 30perces 4faktorosPCC-infúziókezdetétől számított 4órán belül állt vissza a kiindulási értékekreegészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4faktorosPCC-készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIa faktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban.A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása.

Az apixabán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus antidótumot (andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében(lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását).Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIafaktor alkalmazása is mérlegelhető.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiáscsoport:antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok,ATC-kód: B01AF02

Hatásmechanizmus

Az apixabána Xafaktor aktív centrumának egyerős, orális, reverzibilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III-at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabánnincs közvetlen hatással a thrombocyta-aggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocyta-aggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabánmegakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot.

Farmakodinámiás hatások

Az apixabánfarmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xa faktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor gátlás eredményeképpen az apixabánmegnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombin időt (PI), az INR-t és az aktivált parciálisthromboplastin időt (aPTI). Felnőtteknél avéralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek és nagy variabilitást mutatnak. Ezeka vizsgálatoknem javasoltakaz apixabánfarmakodinámiáshatásánakértékelésére.A thrombinképződési tesztben az apixabáncsökkentette az endogén thrombinpotenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.

Az apixabánXa faktor-ellenes aktivitást (anti-Factor Xa activity, AXA) is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásánakcsökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xa faktor-ellenes szett esetén is jelentkezhet, bár az eredmények szettenként változnak. A ® felnőtteknél végzett klinikai vizsgálatból származóadatok kizárólag a Rotachrom Heparin kromogén teszt esetén állnak rendelkezésre. A Xa faktor-ellenes aktivitás szoros és közvetlen lineáris összefüggést mutat az apixabánplazmakoncentrációjával, maximális értékét az apixabán plazma csúcskoncentrációjának időpontjában éri el. Az apixabánplazmakoncentrációja és Xafaktor-ellenes aktivitása közti összefüggés az apixabánszéles dózistartományában megközelítőleg lineáris.A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixabán koncentrációja és a Xafaktor-ellenes aktivitás közötti lineáris összefüggéskonzisztens a felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xafaktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.

Az alábbi4.táblázat a dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabán koncentrációtés Xa faktorellenes aktivitást mutatjafelnőtteknél,azegyes indikációkban. A nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, akik az apixabánt a stroke és a szisztémás embolizáció megelőzésére szedik, az eredményekkevesebb mint 1,7-szeresfluktuációt mutatnak a legmagasabbés a legalacsonyabb szintek között. Azoknál a betegeknél, akik az apixabánt az MVT és a PE kezelésére, illetve az MVT és a PE kiújulásának a megelőzésére szedik, az eredmények kevesebb mint 2,2-szeres fluktuációt mutatnak a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek között.

4.táblázat: Dinamikus egyensúlyi állapotban várható apixabánkoncentráció és Xa faktor-ellenes

aktivitás

apixabán apixabán apixabánXa apixabánXa

Cmax(ng/ml) Cmin(ng/ml) faktor-ellenes faktor-ellenes

aktivitás	aktivitás
maximális	minimális
(NE/ml)	(NE/ml)

medián [5; 95 percentilis] A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése: NVPF 2,5mg naponta 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] kétszer* 5mg naponta 171 [91;321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] kétszer Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) 2,5mg naponta 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] kétszer 5mg naponta 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] kétszer 10mg naponta 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] kétszer

Az ARISTOTLE vizsgálatban részt vett, 2 vagy 3 dóziscsökkentési kritériumnak megfelelt és ez alapján

dózismódosításban részesült betegek.

Bár az apixabán-kezeléssoránnemszükségesaz expozíció rutinszerű monitorozása, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor teszthasznos lehet olyan kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segítségül szolgálhat a klinikaidöntéshozatal során, például túladagoláskor és sürgős műtét esetén.

Gyermekek és serdülők

® Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálataiban az STA Liquid Anti-Xa apixabán tesztet alkalmazták. Az ezen vizsgálatok eredményei szerint az apixabán koncentrációja és a Xafaktor-ellenes aktivitás (AXA) közötti lineáris összefüggés konzisztens volt a felnőttek esetében korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xafaktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát.

A CV185155 vizsgálatban a9–≥35kg testtömegcsoportokban az AXAminés AXAmaxmértani átlagértékeinek(%CV) tartománya 27,1(22,2)ng/ml és 71,9 (17,3)ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss30,3 (22)ng/ml és Cmax,ss 80,8 (16,8)ng/ml mértani átlagértékeknek(%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rendszerinti kezeléstalkalmazva,ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonlóazon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 2,5mg dózisú apixabánnal értek el.

A CV185362 vizsgálatbana 6–≥35kg testtömegcsoportokban az AXAminés AXAmaxmértani átlagértékeinek(%CV) tartománya 67,1(30,2)ng/ml és 213 (41,7)ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss71,3 (61,3)ng/ml és Cmax,ss230 (39,5)ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászatiadagolási rendszerinti kezelést alkalmazva,ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonlóazon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5mg dózisú apixabánnal értek el.

A CV185325 vizsgálatban a6–≥35kg testtömegcsoportokban az AXAminés AXAmaxmértani átlagértékeinek(%CV) tartománya 47,1(57,2)ng/ml és 146 (40,2)ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss50 (54,5)ng/ml és Cmax,ss 144 (36,9)ng/ml mértani átlagértékeknek(%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rendszerinti kezelést alkalmazva,ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5mg dózisú apixabánnal értek el.

Agyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatok dinamikus egyensúlyi állapotban várható expozíció és Xafaktor-ellenes aktivitásértéke alapján az apixabán koncentrációjának és az AXA-szinteknek a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek közötti fluktuációja körülbelül 3-szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A stroke és a szisztémás embolizáció megelőzése nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban (NVPF) szenvedő betegeknél Összesen 23799felnőtt beteget randomizáltak a klinikai programba (ARISTOTLE: apixabánversus warfarin, AVERROES: apixabánversus ASA), közülük 11927beteget randomizáltak apixabánra. A programot úgy tervezték, hogy igazolja az apixabánhatásosságát és biztonságosságát a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyűeredetű pitvarfibrillációban szenvedő olyan betegeknél, akiknek egy vagy több további kockázati tényezőjük is van, mint például:

	korábbi stroke vagy transiens ischaemiás attack (TIA),
	életkor ≥ 75év,
	hypertonia,
	diabetes mellitus,
	tünetekkel járó szívelégtelenség (NYHA stádium ≥ II).

ARISTOTLEvizsgálat Az ARISTOTLEvizsgálatban összesen 18201felnőtt beteget randomizáltak naponta kétszer 5mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5mg [4,7%], lásd 4.2pont) apixabánnal vagy warfarinnal(cél INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kettős-vak kezelésre, és a betegek a vizsgált hatóanyagot átlagosan 20hónapig kapták. Az átlagéletkor 69,1év, az átlagos CHADS2pontszám 2,1 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.

5.táblázat: Hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLEvizsgálatban

Apixabán Warfarin Relatív hazárd

N = 9120 N = 9081 (95%-os CI) p-érték

n (%/év) n (%/év)

A warfarinrarandomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2-3) eltöltött időtartam (time in therapeutic range –TTR) 66% volt.

Az apixabána warfarinhoz képest a középső TTR különböző szintjein a stroke és a szisztémás embolizáció csökkenését mutatta. A középsővel összhangban a TTR legmagasabb kvartilisában az apixabánvs. warfarin relatív hazárdja 0,73 volt (95%-os CI 0,38, 1,40).

A vizsgálatban előforduló általános 1-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében a nagyfokú vérzés és összmortalitás legfontosabb másodlagos végpontokat egy előre meghatározott hierarchikus vizsgálati stratégia szerint tesztelték. A nagyfokú vérzés és összmortalitás, mint legfontosabb másodlagos végpontok tekintetében egyaránt statisztikailag szignifikánsan jobb eredményeket értek el (lásd 6.táblázat). Az INR monitorozásának javításával az apixabánwarfarinhoz viszonyított, az összmortalitás tekintetében megfigyelt előnye eltűnik.

6.táblázat: Másodlagos végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az ARISTOTLEvizsgálatban

Apixabán Warfarin Relatív hazárd p-érték

N = 9088 N = 9052 (95%-os CI)

n (%/év) n (%/év)

Az ARISTOTLEvizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,8% volt az apixabánés 2,6% volt a warfarin esetén.

Az előre meghatározott alcsoportok, köztük a CHADS2-pontszám, az életkor, a testtömeg, a nem, a vesefunkciós státusz, a korábbi stroke vagy TIA és a diabetes esetén a hatásossági eredmények összhangban voltak a vizsgálatban értékelt összpopuláció esetén kapott elsődleges hatásossági eredményekkel.

AVERROESvizsgálat Az AVERROESvizsgálatban összesen 5598olyan felnőtt beteget, akiket a vizsgálatot végzők nem tartottak alkalmasnak a K-vitamin-antagonista-kezelésre, naponta kétszer 5mg (vagy kiválasztott betegeknél naponta kétszer 2,5mg [6,4%], lásd 4.2pont) apixabán-vagy acetilszalicilsav-kezelésre randomizáltak. Az acetilszalicilsavat a vizsgálatot végző megítélése szerint napi egyszeri 81mg-os (64%), 162mg-os (26,9%), 243mg-os (2,1%) vagy 324mg-os (6,6%) adagban adták. A betegek átlagosan 14hónapig kapták a vizsgált hatóanyagot. Az átlagéletkor 69,9év, az átlagos CHADS2pontszám 2,0 volt, és a betegek 18,9%-ának volt korábban stroke-ja vagy TIA-ja.

Az AVERROESvizsgálatban a K-vitamin-antagonista-kezelésre való alkalmatlanság gyakori okai közé tartozott az INR-értékek kívánt intervallumban való tartásának képtelensége vagy annak valószínűtlensége (42,6%), az, hogy a beteg visszautasította a K-vitamin-antagonistával végzett kezelést (37,4%), a CHADS2-pontszám = 1 és az orvos nem javasolta a K-vitaminantagonista-kezelést (21,3%), nem lehetett megbízni abban, hogy a beteg betartja a K-vitaminantagonistamellé kapott gyógyszerekre vonatkozóutasításokat (15,0%), valamint az, hogy a dózis sürgős megváltoztatása esetén nehéz vagy várhatóan nehéz elérni a beteget (11,7%).

Az AVERROESvizsgálatban a kezelés mellékhatások miatt történő abbahagyásának összesített aránya 1,5% volt az apixabánés 1,3% volt az acetilszalicilsav esetén.

7.táblázat: Legfontosabb hatásossági végpontok pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROES

vizsgálatban

Apixabán Acetilszalicilsav Relatív hazárd

N=2807 N=2791

(95%-os CI) p-érték

n (%/év) n (%/év)

† Összmortalitás 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068

A vizsgálatban előforduló általános I-es típusú hiba kiküszöbölése érdekében egy szekvenciális

vizsgálati stratégia szerint értékelték. † Másodlagos végpont.

A nagyfokú vérzés előfordulási gyakoriságában nem volt statisztikailag szignifikáns különbség az apixabánés az acetilszalicilsav között(lásd 8.táblázat).

8.táblázat: Vérzéses események pitvarfibrilláló betegeknél az AVERROESvizsgálatban

Apixabán Acetilszalicilsav Relatív hazárd p-érték

N=2798 N=2780 (95%-os CI)

n (%/év) n (%/év)

Összes 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 *A nagyfokú vérzést az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH –Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság) kritériumai szerint definiálták. †Klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés.

A betegeket az ACS és/vagy PCI után legfeljebb 14nappal randomizálták napi kétszer 5mg apixabánra (vagy naponta kétszer 2,5mg-ra, ha kettő vagy több dóziscsökkentési feltétel is teljesült; 4,2% kapott alacsonyabb dózist) vagy K-vitamin-antagonistára, valamint acetilszalicilsavra (napi egyszer 81mg) vagy placebóra. Az átlagéletkor 69,9év volt, a randomizált betegek 94%-ánál a CHA2DS2-VASc pontszám >2 volt és 47%-ánál a HAS-BLED pontszám >3 volt. A K-vitaminantagonistára randomizált betegek esetében a terápiás tartományban (INR2–3) eltöltött időtartam 56% volt, a TTR alatti idő 32% és a TTR feletti idő 12% volt.

Számszerűen, az apixabánnal kezelt betegek közül 157-nél (13,7%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 84 (7,4%) betegnél a placebokaron. A K-vitamin-antagonistával kezelt betegek közül 208-nál (18,5%) fordult elő súlyos vagy CRNM vérzés az acetilszalicilsav-karon és 122 (10,8%) betegnél a placebokaron.

Az egyéb kezelési hatásokata vizsgálat másodlagos célkitűzéseként értékelték, összetett végpontokkal. Az apixabánés a K-vitamin-antagonista összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 541-nél (23,5%), míg a K-vitaminantagonistával kezeltek közül 632-nél (27,4%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stentthrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az apixabánnal kezelt betegek közül 170-nél (7,4%), míg a K-vitamin-antagonistával kezeltek közül 182-nél (7,9%) fordult elő. Az acetilszalicilsav és a placebo összehasonlításában a halálozás és az ismételt hospitalizáció összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 604-nél (26,2%), míg a placebóval kezeltek közül 569-nél (24,7%) fordult elő. A halálozás és az ischaemiás esemény (stroke, myocardialis infarctus, stentthrombosis vagy sürgős revascularisatio) összetett végpontja az acetilszalicilsavval kezelt betegek közül 163-nál (7,1%), míg az placebóval kezeltek közül 189-nél (8,2%) fordult elő.

Kardioverzióban részesülő betegek Az EMANATE egy nyílt, multicentrikus vizsgálat volt, amelybe 1500felnőttbeteget vontak be, akik nem kaptak korábban oralis antikoagulánst vagy kevesebb mint 48 órája kaptak előkezelést, és akiket NVAF miatt kardioverzióra jegyeztek elő. A betegeket 1:1 arányban randomizálták apixabánra vagy a heparinra és/vagy K-vitamin-antagonistára a cardiovascularis események megelőzése érdekében. Elektromos és/vagy gyógyszeres kardioverziót végeztek legalább 5 adag, naponta kétszeri 5 mg os apixabánután (vagy naponta kétszeri 2,5 mg után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]), illetve legalább 2 órával egy 10 mg os feltöltő dózist követően (vagy 5 mg feltöltő dózis után a kiválasztott betegeknél [lásd 4.2 pont]),amennyiben hamarabb szükség volt a kardioverzió elvégzésére. Az apixabáncsoportban 342 beteg kapott feltöltődózist (331 beteg kapott 10 mg-osadagot és 11 beteg kapott 5 mg-os adagot).

Nem fordult elő stroke (0%) az apixabán-csoportban (n = 753), és 6 (0,80%) stroke fordult elő a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista csoportban (n = 747; relatív kockázat 0,00, 95%-os CI: 0,00, 0,64). Valamely okból elhalálozás az apixabáncsoportban 2 betegnél (0,27%) fordult elő, a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista csoportban pedig 1 betegnél (0,13%). Nem jelentettek szisztémás

embóliás eseményt.

Az apixabáncsoportban 3 betegnél (0,41%) fordult elő súlyos vérzés és 11 betegnél (1,50%) klinikailag jelentős, nem súlyos vérzési esemény, a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista csoportban pedig ezek sorrendben 6 betegnél (0,83%), illetve 13 betegnél (1,80%) fordultak elő.

Ez a feltáró vizsgálat összemérhető hatásosságot és biztonságosságot mutatott az apixabánés a heparin és/vagy K-vitamin-antagonista csoportban a kardioverzió esetén.

Az MVT kezelése, a PE kezelése, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzése (VTEt) Afelnőttekkörében végzettklinikai programot (AMPLIFY: apixabánversus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT: apixabánversus placebo) úgy tervezték, hogy igazolja az MVT és/vagy PE kezelésére adott apixabánhatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY), illetve az MVT és/vagy PE 6-12hónapig tartó antikoaguláns-kezelése után, az MVT és/vagy a PE kiújulásának megelőzésére adott, kiterjesztett kezelés hatásosságát és biztonságosságát (AMPLIFY-EXT). Mindkét vizsgálat randomizált, párhuzamos csoportú, kettős vak, nemzetközi vizsgálat volt, amit tünetekkel járó, proximalis típusú mélyvénás thrombosisos vagy tünetekkel járó pulmonalis emboliás betegek bevonásával végeztek. Az összes fontosabb biztonságossági és hatásossági végpontot egy független bíráló bizottság, a kapott kezelést nem ismerve ítélte meg.

AMPLIFY vizsgálat Az AMPLIFYvizsgálatba összesen 5395felnőtt beteget randomizáltak 7napig tartó, naponta kétszer 10mg per os apixabánkezelésre, amit 6hónapig naponta kétszer 5mg per os apixabánkövetett, vagy pedig legalább 5napig tartó (amíg az INR2), naponta kétszer 1mg/ttkg subcutan enoxaparinnal és 6hónapig tartó per os warfarinnal (elérendő INR-tartomány 2,0-3,0) végzett kezelésre.

Az átlagéletkor 56,9év volt, és a randomizált betegek 89,8%-ának volt ok nélküli VTE eseménye. A warfarinra randomizált betegeknél a terápiás tartományban (INR 2,0-3,0) eltöltött időtartam (time in therapeutic range –TTR) átlagos aránya 60,9% volt. Az apixabánnal a vizsgálati centrumokra jellemző, különbözőTTR-szintektőlfüggetlenülcsökkent a szimptomatikus VTE események kiújulása és a VTE-vel összefüggő halálozás.Acentrumnak megfelelő legfelsőTTR kvartilisben az apixabánnal 0,79 (95%-os CI: 0,39; 1,61) volt a relatív kockázat az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest.

9.táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat hatásossági eredményei

Apixabán Enoxaparin/Warfar Relatív kockázat

N = 2609 in (95%-os CI)

n (%) N = 2635

n (%)

VTE vagy VTE-vel 59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60; 1,18)* összefüggő halálozás

MVT	20 (0,7)	33 (1,2)
PE	27 (1,0)	23 (0,9)
VTE-vel	12 (0,4)	15 (0,6)

összefüggő halálozás VTE vagy 84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61; 1,08) összmortalitás VTE vagy CV 61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57; 1,11) eredetű halálozás VTE, VTE-vel 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) összefüggő halálozás vagy nagyfokú vérzés

Non-inferior az enoxaparin/warfarin kezeléshez képest (p-érték <0,0001)

Az apixabánnak a VTE kezdeti kezelésében mutatott hatásossága egybehangzó volt a PE [relatív kockázat 0,9; 95%-os CI (0,5; 1,6)] vagy MVT [relatív kockázat 0,8; 95%-os CI (0,5; 1,3)] miatt kezelt betegeknél. Az egyes alcsoportokban mutatotthatásossága –így azéletkor, a nem, a testtömegindex (BMI), a vesefunkció, akezelt(index)PEkiterjedése, a mélyvénás thrombosist okozó thrombus lokalizációjavagya korábbiparenterális heparinkezelés szerint–általában konzekvens volt.

Az elsődleges biztonságossági végpont a nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban az apixabán statisztikailag jobbnak bizonyult az elsődleges biztonságossági végpontban, mint az enoxaparin/warfarin [relatív kockázat 0,31; 95%-os konfidencia intervallum (0,17; 0,55), p-érték <0,0001] (lásd 10.táblázat).

10.táblázat: Az AMPLIFY vizsgálat vérzési eredményei

Apixabán Enoxaparin/ Relatív kockázat

N = 2676 Warfarin (95%-os CI)

n (%) N = 2689

n (%)

Nagyfokú 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55)

Nagyfokú + CRNM	115 (4,3)	261 (9,7)	0,44 (0,36; 0,55)
Kisfokú	313 (11,7)	505 (18,8)	0,62 (0,54; 0,70)
Összes	402 (15,0)	676 (25,1)	0,59 (0,53; 0,66)

11.táblázat: Az AMPLIFY EXTvizsgálat hatásossági eredményei

Apixabán Apixabán Placebo Relatív kockázat (95%-os CI)

2,5mg 5,0mg Apix 2,5mg Apix 5,0mg

(N = 840) (N = 813) (N = 829) vs. placebo vs. placebo

Apixabán Apixabán Placebo Relatív kockázat (95%-os CI)

2,5mg 5,0mg Apix 2,5mg Apix 5,0mg

(N = 840) (N = 813) (N = 829) vs. placebo vs. placebo

n (%) Ismételt VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 0,19 vagy CV (0,10; 0,32) (0,11; 0,33) eredetű halálozás Nem halálos 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 0,15 † MVT (0,05; 0,26) (0,07; 0,32) Nem halálos 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 0,27 † PE (0,22; 1,21) (0,09; 0,80) VTE-vel 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 0,45 összefüggő (0,06; 1,37) (0,12; 1,71) halálozás ¥ p-érték <0,0001

Azoknál a betegeknél, akiknél az összetett végponthoz számított események közül több is előfordult, csak az

első eseményt jelentették (ha például egy betegnél MVT, majd egy PE is előfordult, akkor csak az MVT-t jelentették). † Az egyes betegeknél több esemény is bekövetkezhetett, ezértmindkét kategóriába be lehetett sorolni őket.

Az apixabánmegtartottaa kiújuló VTE prevenciójában mutatotthatásosságát az egyes alcsoportokban –így azéletkor, a nem, a testtömegindex (BMI)vagya vesefunkciószerinti alcsoportokban.

Az elsődleges biztonságossági végpont a kezelési időszak alatti nagyfokú vérzés volt. A vizsgálatban a nagyfokú vérzés előfordulási gyakorisága egyik apixabándózis eseténsem különbözött statisztikailag a placebo esetén észlelttől. Nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a nagyfokú + klinikailag jelentős, de nem nagyfokú (CRNM), továbbá a kisfokú és az összes vérzés előfordulási gyakorisága között a naponta kétszer2,5mg apixabánés a placebo terápiás csoportok között (lásd 12.táblázat).

12.táblázat: Az AMPLIFY-EXT vizsgálat vérzési eredményei

Apixabán Apixabán Placebo Relatív kockázat (95%-os CI)

2,5mg 5,0mg Apix 2,5mg Apix 5,0mg

(N = 840) (N = 811) (N = 826) vs. placebo vs. placebo n (%) Nagyfokú 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 0,25 (0,09; 2,64) (0,03; 2,24) Nagyfokú + 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 1,62 CRNM (0,69; 2,10) (0,96; 2,73) Kisfokú 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 1,70 (0,91; 1,75) (1,25; 2,31) Összes 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 1,65 (0,93; 1,65) (1,26; 2,16)

Gyermekekés serdülők

4.korcsoportba (születés–<28nap)tartozott. Abeválasztást indokló VTE-t képalkotással igazolták és függetlenül értékelték. A randomizálás előtt a betegeket a szokásos ellátás szerinti véralvadásgátló kezelésben részesítették legfeljebb 14napig (a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt, aszokásos antikoaguláns-kezelés átlagos időtartama (SD) 4,8(2,5)nap volt, és a betegek 92,3%-a kezdte meg a kezelést ≤7napon belül). A betegeket 2:1arányban randomizálták, és az életkornak megfelelő gyógyszerformában kaptak apixabánt (testtömegalapján korrigáltdózisban, ami megfelelt a felnőtteknél alkalmazott napi kétszer 10mg feltöltő dózisnak 7napig, amit napi kétszer 5mg követett) vagy a szokásos ellátásszerinti kezelést. A 2–<18éves betegeknél a szokásos ellátásszerintikezelés kis molekulatömegű heparinokból (LMWH), nem frakcionált heparinokból (UFH) vagy K-vitamin-antagonistákból (VKA) állt. A 28napos–<2éves betegeknél a szokásos ellátás csak heparinokból állt (UFH vagy LMWH). A fő kezelési időszak 42-84napig tartott a <2éves betegeknél, és 84napig a >2évesbetegeknél. A 28napos–<18éves, apixabán-kezelésrerandomizált betegeknek lehetőségük volt az apixabán-kezelést további 6-12hétig folytatni a kiterjesztettvizsgálati szakaszban.

Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon kezelt 143betegnél 84,0nap volt. Az expozíció 67(46,9%) betegnél haladta meg a 84napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a majorés a CRNM vérzést 2(1,4%) betegnél tapasztalták az apixabán-karon és 1(1,4%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99volt (95%-os CI: 0,1; 10,8).Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Minorvérzést 51(35,7%) betegnél jelentettek az apixabáncsoportban és 21(29,6%) betegnéla szokásos ellátás szerinti kezeléstkapó csoportban; a relatív kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8).

Majorvérzést olyan vérzésként határoztak meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (1) halálos vérzés; (2) klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb-szintlegalább 20 g/l-es(2 g/dl) csökkenésével jár 24 órás időszak alatt; (3) retroperitoneális, pulmonális, intrakraniális vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (4) műtőben végzett sebészeti beavatkozást(beleértve az intervenciós radiológiát)igénylő vérzés.

A CRNM vérzést olyan vérzésként határozták meg, amely a következő kritériumok egyikének vagy mind a kettőnek megfelel: (1) nyilvánvaló vérzés, amelynekkezelésérevérkészítményt adnak be, és amely nem közvetlenül az alany alapbetegségének tulajdonítható, valamint (2) olyan nem műtét során jelentkezővérzés, amely a vérzéscsillapításhoz orvosi vagy sebészi beavatkozást igényel.

Minorvérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka, amely nem felel meg sem a súlyos, sem a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést minorvérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős,nem majorvérzésnek.

Az 53azon beteg esetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixabán-kezelést kapott, nem jelentkezett tünetet okozóvagy tünetmentes, VTE kiújulásaesemény és nem jelentettek VTE-vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett súlyos vagy CRNMvérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban 8(8/53; 15,1%) beteg tapasztalt minor vérzéses eseményeket.

Az apixabán-csoportban 3halálozás és a szokásos ellátásszerinti kezeléstalkalmazó csoportban 1halálozás fordult elő,melyek mindegyikéta kezeléssel nemösszefüggőnek ítélte mega vizsgáló. A független Eseményértékelő Bizottság megítélése szerint ezen halálesetek egyike sem a VTE vagy vérzéses esemény miatt következett be.

Az apixabán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, amit a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálat egészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyetlen dózist vizsgáló CV185118vizsgálat. 970gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568beteg kapott apixabánt.

Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat VTE elsődleges prophylaxisában.

A VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában(ALL) vagy lymphoblastos lymphomában(LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512,≥1 és <18év közöttiéletkorú, ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiát kapó beteget randomizáltak 1:1arányban,nyílt elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabánnal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelés nélkül). Az apixabánt fixdózisban, a testtömeghez igazítottadagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 2,5mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonlóexpozíciót eredményezzen (lásd 13.táblázat). Avizsgálatban 2,5mg-os és0,5mg-os tablettátvagy 0,4mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon 25nap volt.

13.táblázat: Az apixabán adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban

Testömegtartomány Adagolási rend

6 –<10,5kg 0,5mg naponta kétszer

10,5 –<18kg 1mg naponta kétszer

18 –<25kg 1,5mg naponta kétszer

25 –<35kg 2mg naponta kétszer

≥35kg 2,5mg naponta kétszer

A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületettvagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél A SAXOPHONE egy 2:1arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus,összehasonlító vizsgálat volt 28nap-betöltött18évközöttiéletkorú, veleszületettvagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabánt vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K-vitamin-antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal. Az apixabánt fixdózisban, a testtömeghez igazítottadagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 5mg-os adagot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonlóexpozíciót eredményezzen (lásd 14.táblázat). A vizsgálatban5mg-os és0,5mg-os tablettát vagy 0,4mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama az apixabán-karon 331nap volt.

14.táblázat: Az apixabán adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban

Testtömegtartomány Adagolási rend

6 –<9kg 1mg naponta kétszer

9 –<12kg 1,5mg naponta kétszer

12 –<18kg	2mg naponta kétszer
18 –<25kg	3mg naponta kétszer
25 –<35kg	4mg naponta kétszer

≥35kg 5mg naponta kétszer

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekekés serdülőkesetén egy vagy többkorosztálynál halasztást engedélyez az Eliquisvizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vénás thromboembolia kezeléseindikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az apixabánabszolút biohasznosulása felnőtteknél, 10mg-os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3 –4órával a tabletta bevétele után éri el. Az étkezés közbentörténő bevétel 10mg-os dózis mellett nem befolyásolja az apixabánAUC-vagy Cmax-értékeket. Az apixabánétkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Az apixabánnaponta10mg-ignövekvő, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, lineáris farmakokinetikát mutat.A 25mg-os vagy annál nagyobbadagokbanaz apixabánaz oldódásáltal korlátozottfelszívódást mutat,csökkentbiohasznosulással.Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékűvariabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitáskb. 20%-os variációs együtthatója, míg az egyénekközöttivariabilitáskb. 30%-os variációs együtthatója jelez.

10mg apixabán2db porrá tört, 30ml vízben szuszpendált 5mg-os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció összemérhető volt 2db 5mg-os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozícióval. 10mg apixabán2db porrá tört, 30g almapüréhez kevert 5mg-os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax21%-kal, az AUC pedig 16%-kal alacsonyabb volt, mint amit 2db egészben bevett 5mg-os tabletta utánmértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.

Egy porrá tört, 60ml 5%-os glükózoldatban szuszpendált 5mg-osapixabántabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5mg-os apixabántablettát kaptak szájon át.

Gyermekek és serdülők

Az apixabán felszívódása gyors, egyetlen adag alkalmazása után körülbelül 2órával éri el a csúcskoncentrációját (Cmax).

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődésefelnőtteknélhozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21liter.

Nem állnak rendelkezésre az apixabán plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.

Biotranszformáció és elimináció

Az apixabántöbb útvonalon keresztül eliminálódik. Felnőtteknéla bejuttatott apixabándózis mintegy 25%-a volt visszanyerhető metabolitok formájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixabánrenális kiválasztódásafelnőtteknéla teljes clearance körülbelül 27%-át tette ki. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek.

Felnőtteknél az apixabánteljes clearance-e 3,3l/óra, felezési ideje körülbelül 12óra.

Gyermekeknél és serdülőknél az apixabán teljes látszólagos clearance-e körülbelül 3,0l/óra.

A biotranszformációfő támadáspontjai a 3-oxopiperidinil csoport O-demetilációja és hidroxilációja. Az apixabánfőként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. Aváltozatlan formájúapixabána legfontosabb, hatóanyaggal összefüggővegyületa humánplazmában,aktívkeringőmetabolitok jelenléte nélkül. Az apixabánszubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P-gp-nek és az emlő carcinoma rezisztencia proteinnek (BCRP).

Idősek

Idősbetegeknél(65év felett) magasabbplazmakoncentrációkfordultakelő, minta fiatal betegeknél, az átlagosAUC-értékekkörülbelül 32%-kalvoltakmagasabbakés nem volt különbség a Cmax-ban.

Vesekárosodás

A vesekárosodás nem volt hatással az apixabáncsúcskoncentrációjára. A vesefunkció kreatinin-clearance-szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixabán-expozíciót figyeltek meg. A normál kreatinin-clearance-ű betegekhez képest az apixabánplazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance 51-80ml/perc) esetén 16%-os, közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance30-50 ml/perc) esetén 29%-os, súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) esetén pedig 44%-os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixabánplazma-koncentrációja és a Xa faktor-ellenes aktivitás közti összefüggésre.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabánAUC értéke a normál veseműködésű alanyoknál megfigyeltekhez képest 36%-kal nőtt, amikor közvetlenül haemodialysis után egyszeri 5mg apixabánadagot alkalmaztak. Az apixabánegyszeri,5mg-osadagjának alkalmazása után

kétórával megkezdett haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixabánAUC értékét ezeknél a végstádiumú vesebeteg alanyoknál, ami az apixabánesetében 18ml/perc dialysis-clearance-nek felel meg. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

2 A ≥2éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos vesekárosodást 30ml/perc/1,73m testfelület (BSA) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. Az CV185325 vizsgálatban a 2évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább a 15.táblázatban található; mind egyenértékű a ≥2éves korúak 2 eGFR<30ml/perc/1,73m BSA értékével.

15.táblázat: A CV185325vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei

GFR

eGFR alkalmassági

Születés utáni életkor (nem) referenciatartomány

2 küszöbértéke*

(ml/perc/1,73m )

1hét (fiúk és lányok)	41 ± 15	≥8
2–8hét (fiúk és lányok)	66 ± 25	≥12
>8hét –<2év (fiúk és lányok)	96 ± 22	≥22
2–12év (fiúk és lányok)	133 ± 27	≥30
13–17év (fiúk)	140 ± 30	≥30
13–17év (lányok)	126 ± 22	≥30

Májkárosodás

Egy vizsgálat során, ami 8, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh A stádium, 5-öspontszám [n=6] és 6-ospontszám [n=2]) és 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh B stádium, 7-espontszám [n=6] és 8-aspontszám [n=2]) 16, egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5mg apixabánfarmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xa faktor-ellenes aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt.

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Nemekközöttikülönbségek

A nőknél az apixabánexpozíciója 18%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták nemenként a gyermekeknél és serdülőknél.

Etnikai hovatartozás és rassz

AzI.fázisú vizsgálatok eredményei nem mutattak észrevehető különbséget az apixabán

farmakokinetikájában a fehér/kaukázusi, az ázsiai és a feketebőrű/afrikai és amerikai alanyok között. Egy apixabánt kapó betegek körében végzett populációs farmakokinetikai elemzés eredményei általánosságban azonosak voltak azI. fázisúvizsgálat eredményeivel.

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben a gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózison alapul.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az apixabánplazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD) végpontok (Xa faktor-ellenes aktivitás[AXA], INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggéseit széles tartománytfelölelő adagok(0,5-50mg)beadásátkövetőenvizsgáltákfelnőtteknél. Az apixabán plazmakoncentrációja és a Xafaktor-ellenes aktivitása közötti kapcsolat legjobban egy lineáris modellel írható le. A betegeknél észlelt FK/FD összefüggés az egészséges alanyoknál tapasztalttal azonos volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-és embrio-foetalis fejlődésre kifejtett és juvenilis toxicitási– vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt jelentősebb hatások az apixabán véralvadásgátlási paraméterekre gyakorolt farmakodinámiás hatásával voltak összefüggésben. A toxicitási vizsgálatokban a vérzési hajlam nem változott, vagy csak kis mértékben növekedett. Mivel ez a nem klinikai vizsgálatokhoz használt fajok emberekhez képest kisebb fokú érzékenységével magyarázható, ezt az eredményt az emberekre történő extrapoláláskorelővigyázatosankell interpretálni.

Patkánytejben –feltehetően a tejbe történő aktív transzportnak köszönhetően –magas tej/maternális plazma arányt találtak (Cmax-érték kb. 8, AUC-érték kb. 30).

Tablettamag

mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium nátrium-lauril-szulfát magnézium-sztearát (E470b)

titán-dioxid (E171) triacetin vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Al//PVC/PVdC buborékcsomagolás. 14, 20, 28, 56, 60, 168 és 200filmtabletta dobozban. 100×1filmtablettát tartalmazó Al//PVC/PVdC adagonként perforált buborékcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/691/006 EU/1/11/691/007 EU/1/11/691/008 EU/1/11/691/009 EU/1/11/691/010 EU/1/11/691/011 EU/1/11/691/012 EU/1/11/691/014

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. május 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2021. január 11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Eliquis 0,15mg granulátum felnyitásra szánt kapszulában

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

0,15mg apixabánt tartalmazkapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok

Legfeljebb 124mg szacharózt tartalmazkapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum felnyitásra szántkapszulában. A granulátum fehér vagy törtfehér. Kemény kapszulában kerül forgalomba, amelynek alsó része átlátszó és a felső részeátlátszatlan és sárga, és azt az alkalmazás előtt fel kell nyitni.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28napos kortólbetöltött18éves életkorig.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A VTE kezelése ésa VTE kiújulásának megelőzése4kg –<5kg-os gyermekeknél Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortól betöltött 18éveséletkorig) legalább 5napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni(lásd 5.1pont).

Az apixabán javasolt adagjátabeteg testtömege alapján kell meghatározni, amint aztaz1.táblázat mutatja. A dózist a testtömegalapján módosítanikell a kezelés során. A ≥35kg testtömegű betegeknek a 2,5mg-os és 5mg-os Eliquis filmtabletta adható naponta kétszer, nem túllépve a maximális napi adagot. Az adagolásra vonatkozó utasításokat lásd az Eliquis 2,5mg és 5mg filmtabletta alkalmazási előírásában.

Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömegeknél nem adható adagolási javaslat.

1.táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére gyermekeknél

és serdülőknél, a kg-ban megadott testtömeg alapján(a kezdeti parenterális véralvadásgátló-

kezelés után)

1–7.nap 8.napon és azután

Gyógyszerforma Testtömeg Adagolási Maximális Adagolási Maximális (kg) rend napi adag rend napi adag Granulátum 4 –<5 naponta 1,2mg naponta 0,6mg felnyitásra szánt 2×0,6mg 2×0,3mg kapszulában, 0,15mg Bevont 5 –<6 naponta 2mg naponta 1mg granulátum 2×1mg 2×0,5mg tasakban, 6 –<9 naponta 4mg naponta 2mg 0,5mg, 1,5mg 2×2mg 2×1mg 2,0mg 9 –<12 naponta 6mg naponta 3mg 2×3mg 2×1,5mg 12 –<18 naponta 8mg naponta 4mg 2×4mg 2×2mg 18 –<25 naponta 12mg naponta 6mg 2×6mg 2×3mg 25 –<35 naponta 16mg naponta 8mg 2×8mg 2×4mg Filmtabletta, ≥35 naponta 20mg naponta 10mg 2,5mg és 2×10mg 2×5mg 5,0mg

Kihagyott adag A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is.A kihagyott esti adagot csak ugyanazon azestén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.

Átállítás A kezelésnek parenterális antikoagulánsokról történő átállítása Eliquis-re (és fordítva) megtörténhet a következő előírt adag időpontjában (lásd 4.5pont). Ezeket a gyógyszereket nemszabad egyidejűleg alkalmazni.

Átállítás K-vitamin-antagonista kezelésről Eliquis-re Amikor a betegeket K-vitamin-antagonistakezelésről Eliquis-re állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin-vagy más K-vitamin-antagonista-kezelést, és az Eliquis-t akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) <2.

Átállítás Eliquis-ről K-vitamin-antagonista kezelésre Nincsenek rendelkezésre álló adatok gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan. Amikor a betegeket Eliquis-ről K-vitamin-antagonistakezelésre állítják át, akkor a K-vitaminantagonista-kezelés elkezdése után legalább 2napig folytatni kell az Eliquis adását. Az Eliquis és a Kvitamin-antagonista-kezelés 2napos egyidejű alkalmazása után az Eliquis következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR-értéket. Az Eliquis és K-vitamin-antagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR ≥2.

Vesekárosodás

Felnőttek Az enyhe, illetve közepesen súlyosfokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

vénás thromboembolia megelőzéséhez elektív csípő-vagy térdprotézis esetén (VTEp), valamint

az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont).

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára az olyan betegeknél, akik nem billentyű

eredetű pitvarfibrillációban szenvednek, és a szérum-kreatininszintjük ≥1,5mg/dl (133µmol/l), mely ≥80éves életkorral vagy ≤60kg-os testtömeggel társul, az adag csökkentésérevan szükség (részletekért lásd az Eliquis 2,5 mg filmtabletta alkalmazási előírását). Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2pont).

A súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4és 5.2pont):

vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén (VTEp),

valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni;

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű

pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5mg-os apixabán dózist kell kapniuk.

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e <15ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4és 5.2pont).

Gyermekek és serdülők A felnőttekre vonatkozó adatok és a gyermekekreés serdülőkre vonatkozó,korlátozott mennyiségű adatok (lásd 5.2pont) alapján nincs szükség dózismódosításra a gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixabán alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.4pont).

Májkárosodás Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Az Eliquis ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4és 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosankell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4és 5.2pont).

Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt, a glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT)/glutamát-oxálacetát-transzamináz-(GOT)szintje 2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubin szintje ≥1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért a Eliquis-t ebben a betegcsoportban elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 4.4és 5.2pont). Az Eliquis-kezeléselkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Testtömeg Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömegalapján meghatározott, fix dózison alapul(lásd 4.2pont).

Nemek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők Az Eliquis biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28napos kortól betöltött 18éves életkorig) esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1pont). Ezért az Eliquis alkalmazása nemjavasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortólbetöltött18éves életkorig)a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásánakmegelőzésétőleltérőindikációban.

Az Eliquis biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. Afelnyitásra szántkapszulákkizárólag egyszeri alkalmazásraszolgálnak.

Afelnyitásra szántkapszulát NEMszabad lenyelni. A kapszulátfel kell nyitni és a teljes tartalmát folyadékba kell önteni, majd be kell adni. Az Eliquisgranulátumot vízzel vagy bébitápszerrel kell összekeverni, a használati útmutatóban leírtakszerint. A folyékony keveréket az elkészítés után 2órán belül be kell adni. Másik lehetőségként, a nyelési nehézségben szenvedőbetegeknél a folyékony keverék gastrostomiás tubuson vagy nasogastricus szondán keresztül is beadható.

A gyógyszer alkalmazásáravonatkozó részletes utasításokat a használati útmutató tartalmazza.

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.  Aktív, klinikailag jelentős vérzés.  Véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegség (lásd 5.2pont).  Léziók vagy állapotok, melyek a nagyfokú vérzés jelentős rizikófaktorának tekinthetők. Ide tartozhat az aktuálisan fennálló vagy nemrégiben lezajlott gastrointestinalis fekély, a vérzés magasabb kockázatával járó malignus daganatok fennállása, friss agyi vagy gerincsérülés, nemrégiben lezajlott agy-, gerinc-vagy szemműtét, nemrégiben lezajlott intracranialis vérzés, ismert vagy feltételezett oesophagus varicositás, arteriovenosus malformatiók, vascularis aneurysmák vagy nagyobb intraspinalis vagy intracerebralis vascularis rendellenességek.  Bármilyen más antikoaguláns szerrel, pl. nem frakcionált heparinnal (UFH), kis molekulatömegű heparinokkal (enoxaparin, dalteparin stb.), heparin származékokkal (fondaparinux stb.), oralis antikoagulánsokkal (warfarin, rivaroxabán, dabigatran-etexilátstb.) történő egyidejű kezelés, kivéve azokat a specifikus körülményeket, amikor a beteget az egyik antikoaguláns-kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4és 4.5pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzésveszély

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Elővigyázatos alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9pont).

Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIafaktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4faktoros PCC-készítmények alkalmazásával a vérzés megszüntetésérevonatkozóan apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Az apixabán és a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavétel-gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

A műtét után más thrombocytaaggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5pont).

Billentyű-protézises betegek

Az apixabánt nem vizsgálták billentyű-protézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nemjavasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

antitestek) a DOAC-kezelés visszatérő thromboticus események magasabb gyakoriságával társulhat a K-vitamin-antagonistákhoz képest.

Műtét és invazív beavatkozások

Közepes vagy magas vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 48órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 24órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus, és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5pont).

A kezelés átmeneti felfüggesztése

Az antikoagulánsok, köztük az apixabán adásának felfüggesztése aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor fokozott thrombosis-kockázat esetén. A terápiás tévedéseket kerülni kell, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg fel kell függeszteni, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni.

Spinal/epiduralis anaesthesia vagy punctio

Neuraxialis anaesthesia (spinal/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményekneka kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabán első adagja előtt legalább 5órával korábban elkell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbal punctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló panaszokat és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél-vagy húgyhólyag dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.

Nincs az apixabán alkalmazásával a tartós intrathecalis vagy epiduralis katétert viselő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixabán utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, és legalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabán következő adagját legkorábban 5órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumoros betegek

Vesekárosodás

Gyermekek és serdülők Az apixabánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegeknem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2pont).

Felnőttek A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 4.2és 5.2pont).

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e <15ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2és 5.2pont).

Testtömeg

Felnőtteknél a kis testtömeg (<60kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2pont).

Májkárosodás

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 4.2és 5.2pont).

Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (GPT/GOT2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa), vagy az összbilirubin szintje ≥1,5-szer magasabb volt, mint anormálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az apixabánt ebben a betegcsoportban elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 5.2pont). Az apixabán-kezeléselkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Kölcsönhatás a citokróm P4503A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűlega CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5pont).

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIVproteáz-gátlók (pl.ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5pont) vagy egyéb, olyan tényezők jelenlétében, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (pl. súlyos vesekárosodás) ennél is nagyobbra.

Kölcsönhatás a CYP3A4-re és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal

Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktoraival [pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] az apixabán-expozíció közel 50%-os csökkenéséhezvezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.

Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5pont):

a VTE kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűlega CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5pont).

Csípőtáji törés műtéti kezelése

Az apixabán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai vizsgálatokat csípőtáji törés miatt műtéten áteső betegeknél nem végeztek, ezért ezeknél a betegeknél az apixabán nem javasolt.

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat –pl. prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) –az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1pont).

Segédanyagokra vonatkozó információ

Az Eliquis szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél. Az alább említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

CYP3A4 és P-gp inhibitorok Az apixabán együttes adása naponta egyszer 400mg ketokonazollal, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett.

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózismódosítására a CYP3A4 és a P-gp nem erős inhibitoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (naponta egyszer 360mg), mely a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres és a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, egyszeri 500mg-os dózisban az apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, a Cmax-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,6-szeres, a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését idézte elő.

CYP3A4 és P-gp induktorok

Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős induktora, az apixabán átlagos AUC-értékének 54%-os és a Cmax-értékének 42%-os csökkenését okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P-gp induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabánt elővigyázatosankell alkalmaznia vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4pont).

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k/SNRI-k és nem-szteroid gyulladáscsökkentők

Az enoxaparin (40mg egyszeri adag) apixabánnal (5mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa-faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325mg acetilszalicilsavval való együttes alkalmazássorán nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75mg) vagy a 75mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60mg, majd naponta egyszer 10mg) kombinációja az I.fázisúvizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a thrombocyta-aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocytaaggregáció-gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixabán hatásaival voltak összhangban.

A P-gp-t gátló naproxén (500mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC-és Cmax-értékének sorrendben 1,5-szeres, illetve 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni, ha SSRI-kel/SNRI-kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4pont).

Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont).

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. Tízmilligramm apixabán 100mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC-értéke 15%-kal, a Cmax-értéke 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. Tízmilligramm apixabán 40mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC-és Cmax-értékeire.

Az apixabán hatása más gyógyszerekre

Invitrovizsgálatokban az apixabán a betegeknél észlelt plazma csúcskoncentrációnál lényegesen magasabb koncentrációkban nem mutatott gátló hatást a CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 vagy a CYP3A4 (IC50>45μM) enzimek aktivitására, és gyenge gátló hatást mutatott a CYP2C19 (IC50>20μM) enzim aktivitására. Az apixabán 20μM-os koncentrációig nem indukálta a CYP1A2, CYP2B6, illetve a CYP3A4/5 enzimeket. Következésképpen nem várható, hogy az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixabánnem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin Naponta egyszer 20mg apixabán és naponta egyszer 0,25mg digoxin (P-gp szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P-gp mediálta szubsztrát transzportot.

Naproxén Az apixabán (10mg) és egy gyakran használt NSAID, a naproxén (500mg) egyszeri dózisai együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC-, illetve Cmax-értékére.

Atenolol Az apixabán (10mg) és egy gyakran használt béta-blokkoló, az atenolol (100mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Orvosi szén

Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9pont).

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél.A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az apixabán terhes nőknél történő alkalmazásáról nincs adat. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont). Az apixabán alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3pont). Az csecsemővonatkozásábana kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el–figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatokkal végzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Eliquis nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Felnőttek Az apixabán biztonságosságát 7, III.fázisúklinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21000beteg vett részt: több mint 5000beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11000beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 20napos, 1,7éves és 221napos összexpozícióval (lásd 5.1pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 2.táblázatban).

A VTEp vizsgálatokban a naponta kétszer 2,5mg apixabánnal kezelt betegek összesen 11%-a tapasztalt mellékhatásokat. A vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága az apixabán esetén 10% volt az apixabánt enoxaparinnal összehasonlító vizsgálatokban.

Az NVPF vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,76%/év volt. Az ISTH-szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2.táblázat szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint osztályozva, az alábbi megegyezés szerint mutatja a mellékhatásokat: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000) és nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg), sorrendben a VTEp, az NVPF és a VTEt esetén felnőtteknél, illetve VTEt és VTE kiújulásának megelőzése esetén gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortól betöltött18éves életkorig).

A 2.táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan amellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.

2.táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek

‡ Túlérzékenység, allergiás Ritka Nem gyakori Nem gyakori Gyakori oedema és anaphylaxia

Angiooedema Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek

† Agyvérzés Nem ismert Nem gyakori Ritka Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve a Ritka Gyakori Nem gyakori Nem ismert conjunctivális vérzést is) Érbetegségek és tünetek

Vérzés, haematoma Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Hypotonia (beleértve a Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Gyakori beavatkozás okozta hypotensiót is) Intraabdominalis vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem ismert Nem ismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Epistaxis Nem gyakori Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Haemoptoe Ritka Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Légúti vérzés Nem ismert Ritka Ritka Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis vérzés Nem gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert Aranyeres vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Szájüregi vérzés Nem ismert Nem gyakori Gyakori Nem ismert Haematochezia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Rectalis vérzés, ínyvérzés Ritka Gyakori Gyakori Gyakori Retroperitonealis vérzés Nem ismert Ritka Nem ismert Nem ismert Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

Kóros májfunkciós Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori vizsgálati eredmények, emelkedett glutamátoxálacetáttranszaminázszint, emelkedett szérumalkalikusfoszfatázszint, emelkedett szérumbilirubinszint Emelkedett gamma- Nem gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert glutamiltranszferázszint Emelkedett glutamát- Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Gyakori piruvát-transzaminázszint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Bőrkiütés Nem ismert Nem gyakori Gyakori Gyakori Alopecia Ritka Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Erythema multiforme Nem ismert Nagyon ritka Nem ismert Nem ismert Cutan vasculitis Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Izomvérzés Ritka Ritka Nem gyakori Nem ismert Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

Haematuria Nem gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Antikoagulánssal Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert kapcsolatos nephropathia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Kóros hüvelyi vérzés, Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Nagyon § urogenitalis vérzés gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Az alkalmazás helyén Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert jelentkező vérzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Occult vér pozitivitás Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Suffusio Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori

Beavatkozás utáni vérzés Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés Traumás vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert

A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

† Az „Agyvérzés” kifejezés minden intracranialis és intraspinalis vérzést magába foglal (azaz a haemorrhagiás stroke-ot, illetve a putamen, cerebellum vérzéseit és az intraventricularis és subduralis vérzéseket). ‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet. § Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.

Az apixabán alkalmazása összefüggésben állhat bármely szövetből vagy szervből származóoccult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával, ami posthaemorrhagiás anaemia kialakulását eredményezheti. A jelek és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és kiterjedtségétőlfüggően változhatnak (lásd 4.4és 5.1pont).

Gyermekek és serdülők Az apixabán biztonságosságát 1, I.fázisúés 3, II/III. fázisúklinikai vizsgálatban, 970beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331és 80nap expozícióval (lásd 5.1pont). A betegek testtömegalapján korrigáltdózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.

Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortól betöltött18éves életkorig) hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.

Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabánnal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásos ellátás szerinti kezelést kapókarra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásosellátás szerintikezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzaminázszinteteket –egy eset kivételével –olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűlegkemoterápiát kaptakmalignus alapbetegségmiatt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xafaktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását (lásd 4.4pont).

Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50mg apixabánt adtak szájon át 3-7napig (25mg naponta kétszer 7napon át vagy naponta egyszer 50mg 3napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges felnőtt alanyoknál 2és 6órával egy 20mg-os apixabán dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC-t sorrendben 50%-kal és 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax-ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4óráról sorrendben 5,3órára, illetve 4,9órára csökkent, ha az orvosi szenet 2és 6órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Az apixabán egyszeri, 5mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő felnőtteknél. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás felfüggesztésére, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer(andexanet-alfa)a Xafaktor-inhibitorok aktivitásának felfüggesztésére(lásd 4.4pont). Prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIafaktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak megszűnése,amit a thrombinképződési tesztben beálló változások mutattak, az infúzió beadásának végénnyilvánvaló volt és a 30perces4faktorosPCC-infúziókezdetétől számított 4órán belül álltak vissza a kiindulási értékekreegészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4faktorosPCC-készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIafaktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása.

Az apixabán farmakodinámiás hatását antagonizáló specifikus szert (andexanet-alfa) nem vizsgálták gyermekek és serdülők körében (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását).Friss fagyasztott plazma transzfúziója, PCC-k alkalmazása vagy rekombináns VIIafaktor alkalmazása is mérlegelhető.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC-kód: B01AF02

Hatásmechanizmus

Az apixabán a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzibilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III-at. Az apixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocyta-aggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocyta-aggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot.

Farmakodinámiás hatások

Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xafaktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor-gátlás eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombin időt (PI), az INR-t és az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTI). Felnőtteknél a véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellettmérsékeltek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén thrombin potenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.

Az apixabán Xafaktor-ellenes aktivitást is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xafaktor-ellenes szett esetén is jelentkezhet, bár az eredmények szettenként változnak. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixabán koncentrációja és a Xafaktor-ellenes aktivitás közötti lineáris összefüggéskonzisztens a felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xafaktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát. Az alább ® bemutatott Xafaktor-ellenes aktivitási eredményeket az STA Liquid Anti-Xa Apixaban teszttel kapták.

A CV185362 vizsgálatban a6–≥35kg testtömegcsoportokban az AXAminés AXAmaxmértani átlagértékeinek(%CV) tartománya 67,1(30,2)ng/ml és 213 (41,7)ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss71,3 (61,3)ng/ml és Cmax,ss 230 (39,5)ng/ml mértaniátlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rendszerinti kezelést alkalmazva,AXA-tartományokban elért expozíció hasonlóazon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5mg dózisú apixabánnal értek el.

A CV185325 vizsgálatban a6–≥35kg testtömegcsoportokban az AXAminés AXAmaxmértani átlagértékeinek(%CV) tartománya 47,1(57,2)ng/ml és 146 (40,2)ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss50 (54,5)ng/ml és Cmax,ss 144 (36,9)ng/ml mértaniátlagértékeknek(%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rendszerinti kezelést alkalmazva,ezen AXA-tartományokbanelért expozíció hasonlóazon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5mg dózisú apixabánnal értek el.

Agyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatokdinamikus egyensúlyi állapotban várható expozíció és Xafaktor-ellenes aktivitásértéke alapján az apixabán koncentrációjának és az AXA-szinteknek a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek közötti fluktuációja körülbelül 3-szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortól betöltött18éves életkorig) A CV185325 az apixabán randomizált, aktív kontrollos, nyíltelrendezésű, multicentrikus vizsgálata volt a VTE kezelésére gyermekeknél és serdülőknél.Ebbe a leíró hatásossági és biztonságossági vizsgálatba217gyermeket és serdülőt vontak be, akik véralvadásgátló kezelést igényeltek VTE kezelése vagy a VTE kiújulásának megelőzése céljából; 137beteg az 1.korcsoportba (12–<18év), 44beteg a 2.korcsoportba (2–<12év), 32beteg a 3.korcsoportba (28nap–<2év) és 4beteg a 4.korcsoportba (születés–<28nap)tartozott.Abeválasztást indoklóVTE-t képalkotással igazolták és függetlenül értékelték. A randomizálás előtt a betegeket a szokásos ellátás szerinti véralvadásgátló kezelésben részesítették legfeljebb 14napig (a vizsgálati gyógyszer alkalmazásaelőtt, aszokásos antikoaguláns-kezelés átlagos időtartama (SD) 4,8(2,5)nap volt, és a betegek 92,3%-a kezdte meg a kezelést ≤7napon belül). Abetegeket 2:1arányban randomizálták, és az életkornak megfelelő gyógyszerformában kaptak apixabánt (testtömegalapján meghatározottdózisban,ami megfelelt a felnőtteknél alkalmazott napi kétszer 10mg feltöltő dózisnak 7napig, amit napi kétszer 5mg követett) vagy a szokásos ellátásszerinti kezelést. A 2–<18éves betegeknél a szokásos ellátásszerinti kezelés kis molekulatömegű heparinokból (LMWH), nem frakcionált heparinokból (UFH) vagy K-vitamin-antagonistákból (VKA) állt. A 28napos–<2éves betegeknél a szokásos ellátás csak heparinokból állt (UFH vagy LMWH).A fő kezelési időszak 42-84napig tartott a <2éves betegeknél, és 84napig a >2éves betegeknél. A 28napos–<18éves, apixabán-kezelésre randomizált betegeknek lehetőségük volt az apixabán-kezelést további 6-12hétig folytatni a kiterjesztett vizsgálati szakaszban.

Az elsődleges hatásossági végpont a képalkotással megerősített és elbíráltösszes tünetet okozóvagy tünetmentes,VTE kiújulás és VTE-vel összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő VTE-vel összefüggő halálozásegy betegnél sem. Összesen 4(2,8%) beteg az apixabán-csoportban és 2(2,8%) beteg a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban tapasztalt legalább 1elbírált,tünetet okozóvagy tünetmentes,VTE kiújulás eseményt.

Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon kezelt 143betegnél 84,0nap volt. Az expozíció 67(46,9%) betegnél haladta meg a 84napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a nagyfokú és a CRNM vérzést 2(1,4%) betegnél tapasztalták az apixabán-karon és 1(1,4%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99volt (95%-os CI: 0,1; 10,8). Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Kisfokú vérzést 51(35,7%) betegnél jelentettek az apixabáncsoportban és 21(29,6%) betegnéla szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban; a relatív kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8).

Majorvérzést olyan vérzésként határoztak meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (1) halálos vérzés; (2) klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb-szintlegalább 20g/l-es(2 g/dl) csökkenésével jár 24 órás időszak alatt; (3) retroperitoneális, pulmonális, intrakraniális vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (4) műtőben végzett sebészi beavatkozást (beleértve az intervenciós radiológiát) igénylő vérzés.

Minorvérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka, amely nem felel meg sem a súlyos, sem a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést minorvérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős,nem majorvérzésnek.

Az 53azon beteg esetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixabán-kezelést kapott, nem jelentkezett tüneteket okozóvagy tünetmentes,VTE kiújulás esemény és nem jelentettek VTE-vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett súlyos vagy CRNMvérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban 8(8/53; 15,1%) beteg tapasztalt minor vérzéses eseményeket.

Az apixabán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, amit a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálat egészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyetlen dózist vizsgáló CV185118vizsgálat. 970gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568beteg kapott apixabánt.

Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat VTE elsődleges prophylaxisában.

A VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512, ≥1 és <18év közötti életkorú, ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiát kapó beteget randomizáltak 1:1arányban, nyílt elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabánnal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelés nélkül). Az apixabánt fix dózisban, atesttömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 2,5mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 3.táblázat). A vizsgálatban 2,5mg-os és 0,5mg-os tablettátvagy 0,4mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon 25nap volt.

3.táblázat: Az apixabán adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban

Testtömegtartomány Adagolási rend

6–<10,5kg 0,5mg naponta kétszer

10,5–<18kg 1mg naponta kétszer

18–<25kg 1,5mg naponta kétszer

25–<35kg 2mg naponta kétszer

Testtömegtartomány Adagolási rend

≥35kg 2,5mg naponta kétszer

Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt, tünetekkel járó és tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, cerebralis vénás sinusthrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31(12,1%) volt az apixabán-karon és 45(17,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem ért el szignifikáns szintet.

A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a nagyfokú vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%-ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11betegnél jelentkezett (4,3%) az apixabán-karon és 3betegnél (1,2%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény enyhe vagy mérsékelt intenzitású epistaxis volt. Kisfokú vérzéses események37betegnél fordultak elő az apixabán-karon (14,5%) és 20betegnél (7,8%) a szokásos ellátást alkalmazókaron.

A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületett vagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél A SAXOPHONE egy 2:1 arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, összehasonlító vizsgálat volt 28nap –betöltött 18év közötti életkorú, veleszületett vagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabánt vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K-vitamin-antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal. Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 5mg-os adagot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 4.táblázat). A vizsgálatban 5mg-os és 0,5mg-os tablettát vagy 0,4mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama az apixabán-karon 331nap volt.

4.táblázat: Az apixabán adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban

Testtömegtartomány Adagolási rend

6–<9kg 1mg naponta kétszer

9–<12kg 1,5mg naponta kétszer

12–<18kg	2mg naponta kétszer
18–<25kg	3mg naponta kétszer
25–<35kg	4mg naponta kétszer

≥35kg 5mg naponta kétszer

Az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH által meghatározott, igazolt súlyos és CRNM vérzés összetett végpontja 126beteg közül 1-nél (0,8%) fordult elő az apixabán-karon és 62beteg közül 3-nál (4,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A másodlagos biztonságossági végpontokat jelentő igazolt súlyos, CRNM és összes vérzéses események incidenciája hasonló volt a két kezelési karon. A nemkívánatos esemény, intolerancia vagy vérzés miatti kezelésleállítás másodlagosbiztonságossági végpontot 7alanynál (5,6%) jelentették az apixabán-karon és 1alanynál (1,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. Egyik kar egyik betege sem tapasztalt thromboemboliás eseményt. Egyik kezelési karon sem fordult elő halálozás.

Ezt a vizsgálatot prospektíven tervezték meg a leíró hatásosság és biztonságosság tekintetében, mivel ebben a populációban a TE és vérzéses események incidenciája várhatóan alacsony.A TE események vizsgálatban megfigyelt alacsony incidenciája miatt végső előny/kockázat elemzést nem lehetett végezni.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Eliquis vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vénás thromboembolia kezelése indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az apixabán felszívódása gyermekeknél és serdülőknél gyors, egyetlen adag alkalmazása után körülbelül 2órával éri el a csúcskoncentrációját (Cmax).

Az apixabán abszolút biohasznosulása felnőtteknél, 10mg-os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3–4órával a tabletta bevétele után éri el. Az étkezés közbentörténő bevétel 10mg-os dózis mellett nem befolyásolja az apixabán AUC-vagy Cmax-értékeket. Az apixabán étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Az apixabán naponta 10mg-ig növekvő, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, lineáris farmakokinetikát mutat. A 25mg-os vagy annál nagyobb adagokban az apixabán az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás kb.20%-os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb.30%-os variációs együtthatója jelez.

10mg apixabán 2db porrá tört, 30ml vízben szuszpendált 5mg-os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció összemérhető volt 2db 5mg-os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozícióval. 10mg apixabán 2db porrá tört, 30g almapüréhez kevert 5mg-os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax21%-kal, az AUC pedig 16%-kal alacsonyabb volt, mint amit 2db egészben bevett 5mg-os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.

Egy porrá tört, 60ml 5%-os glükózoldatban szuszpendált 5mg-os apixabán tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5mg-os apixabán tablettát kaptak szájon át.

Az apixabán előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények alacsonyabb apixabán dózisokra is érvényesek.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél hozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21liter.

Nem állnak rendelkezésre az apixabán plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.

Biotranszformáció és elimináció

Az apixabán több útvonalon keresztül eliminálódik. Felnőtteknél a bejuttatott apixabán dózis mintegy 25%-a volt visszanyerhető metabolitok formájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixabán renális kiválasztódása felnőtteknél a teljes clearance körülbelül 27%-át tetteki. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek.

Felnőtteknél az apixabán teljes clearance-e 3,3l/óra, felezési ideje körülbelül 12óra.

Gyermekeknél és serdülőknél az apixabán teljes látszólagos clearance-e körülbelül 3,0l/óra.

A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3-oxopiperidinil csoport O-demetilációja és hidroxilációja. Az apixabán főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixabána legfontosabb, hatóanyaggal összefüggő vegyület a humán plazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixabán szubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P-gp-nek és az emlő carcinoma rezisztencia proteinnek (BCRP).

Vesekárosodás

2 A ≥2éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos vesekárosodást 30ml/perc/1,73m testfelület (BSA) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. Az CV185325 vizsgálatban a 2évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább az 5.táblázatban található; mind egyenértékű a ≥2éves korúak 2 eGFR<30ml/perc/1,73m BSA értékével.

5.táblázat: A CV185325vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei

GFR

eGFR alkalmassági

Születés utáni életkor (nem) referenciatartomány

2 küszöbértéke*

(ml/perc/1,73m )

1hét (fiúk és lányok)	41 ± 15	≥8
2–8hét (fiúk és lányok)	66 ± 25	≥12
>8hét –<2év (fiúk és lányok)	96 ± 22	≥22
2–12év (fiúk és lányok)	133 ± 27	≥30
13–17év (fiúk)	140 ± 30	≥30
13–17év (lányok)	126 ± 22	≥30

2 ≤55ml/perc/1,73m glomerulusfiltrációs rátával rendelkező betegek nem vettek részt a CV185325vizsgálatban, noha az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodás (eGFR≥30– 2 <60ml/perc/1,73m BSA) alapján alkalmasak lettek volna. A felnőttekre vonatkozó adatok, valamint az összes apixabánnal kezelt gyermek és serdülő korlátozottmennyiségűadatai alapján nincs szükség dózismódosításra gyermekeknél és serdülőknél enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodás esetén. Az apixabán nem javasolt súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.2. és 4.4pont).

A vesekárosodás nem volt hatással az apixabán csúcskoncentrációjára felnőtteknél. A vesefunkció kreatinin-clearance-szel mért csökkenésével összefüggő, megnövekedett apixabán-expozíciót figyeltek meg. A normál kreatinin-clearance-ű betegekhez képest az apixabán plazmakoncentrációjának (AUC) növekedése enyhe vesekárosodás (kreatinin-clearance 51–80ml/perc) esetén 16%-os, közepesen súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 30–50ml/perc) esetén 29%-os, súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance 15–29ml/perc) esetén pedig 44%-os volt. A vesekárosodás nincs bizonyított hatással az apixabán plazma-koncentrációja és a Xafaktor-ellenes aktivitás közti összefüggésre.

Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabán AUC-értéke a normál veseműködésű alanyoknál megfigyeltekhez képest 36%-kal nőtt, amikor közvetlenül haemodialysis után egyszeri 5mg apixabán adagot alkalmaztak. Az apixabán egyszeri, 5mg-os adagjának alkalmazása után kétórával megkezdett haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC értékét ezeknél a végstádiumú vesebeteg alanyoknál, ami az apixabán esetében 18ml/perc dialysis-clearance-nek felel meg. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

Májkárosodás

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Egy vizsgálat során, ami 8, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh Astádium, 5-öspontszám [n=6] és 6-ospontszám [n=2]) és 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh Bstádium, 7-espontszám [n=6] és 8-aspontszám [n=2]) 16, egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5mg apixabán farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérést a májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xafaktor-ellenes aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt.

Nemek közötti különbségek

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták nemenként a gyermekeknél és serdülőknél.

Felnőtteknél a nőknél az apixabán expozíciója 18%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.

Etnikai hovatartozás és rassz

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben a gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömegalapján meghatározott,fix dózison alapul.

A 65-85kg testtömegű felnőtt betegeknél tapasztalt apixabán-expozícióhoz képest, a 120kg-nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%-kal alacsonyabb, míg az 50kg-nál kisebb testtömeg körülbelül 30%-kal magasabb expozíciót eredményezett.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az apixabán plazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD) végpontok (Xafaktor-ellenes aktivitás [AXA], INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggéseit széles tartományt felölelő adagok (0,5–50mg) beadását követően vizsgálták felnőtteknél. Hasonlóképpen, a gyermekeknél és serdülőknél végzett FK/FD felmérés lineáris összefüggést mutatott az apixabán koncentrációja és az AXA között. Ez konzisztens a korábban felnőtteknél dokumentált összefüggéssel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-és embrio-foetalis fejlődésre kifejtett és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt jelentősebb hatások az apixabán véralvadásgátlási paraméterekregyakorolt farmakodinámiás hatásával voltak összefüggésben. A toxicitási vizsgálatokban a vérzési hajlam nem változott, vagy csak kis mértékben növekedett. Mivel ez a nem klinikai vizsgálatokhoz használt fajok emberekhez képest kisebb fokú érzékenységével magyarázható, ezt az eredményt az emberekre történő extrapoláláskor elővigyázatosankell interpretálni.

Patkánytejben –feltehetően a tejbe történő aktív transzportnak köszönhetően –magas tej/maternális plazma arányt találtak (Cmax-érték kb.8, AUC-értékkb.30).

Granulátum

hipromellóz(E464) cukorgömbök (összetevői: cukorszirup, kukoricakeményítő (E1450) és szacharóz)

Kapszulahéj

zselatin(E411) titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)

Fekete nyomtatótinta

sellak(E904) propilénglikol(E1520) fekete vas‑oxid

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év A vízzel vagy bébitápszerrelvaló összekeverés után elkészült folyékony keveréket 2órán belül felkell használni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy denzitású polietilén (HDPE) tartályindukciós zárófóliával és polipropilén gyermekbiztos kupakkal, dobozbacsomagolva. 28db felnyitásra szántkapszuláttartalmaz tartályonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A dózis előkészítésére és alkalmazására vonatkozó részletes utasításokat a használati útmutató tartalmazza.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/691/016

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011.május18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021.január11.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.

Eliquis 0,5mg bevontgranulátum tasakban Eliquis 1,5mg bevontgranulátum tasakban Eliquis 2mg bevontgranulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Eliquis 0,5mg bevontgranulátum tasakban 0,5mg apixabánt tartalmazó egy darabbevontgranulátum tasakonként.

Ismert hatású segédanyagok 10mg laktózttartalmaz tasakonként (lásd 4.4pont).

Eliquis 1,5mg bevontgranulátum tasakban 0,5mg apixabánt tartalmazó három darabbevontgranulátum 1,5mg-os tasakonként.

Ismert hatású segédanyagok 30mg laktózt tartalmaz tasakonként (lásd 4.4pont).

Eliquis 2mg bevontgranulátum tasakban 0,5mg apixabánttartalmazó négy darabbevontgranulátum 2,0mg-os tasakonként.

Ismert hatású segédanyagok 40mg laktózttartalmaz tasakonként (lásd 4.4pont).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

0,5, 1,5 és 2mghatóanyagot tartalmazótasakokba csomagolt, egyesével0,5mghatóanyagot tartalmazóbevontgranulátumok. Rózsaszínű és kerek (átmérő: 3mm)granulátumok.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél 28napos kortól betöltött 18éves életkorig.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

A VTE kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése5kg –<35kg-os gyermekeknél és serdülőknél Az apixabán-kezelést gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortól betöltött18éveséletkorig) legalább 5napos kezdeti parenterális véralvadásgátló-kezelés után szabad megkezdeni(lásd 5.1pont).

maximális napi adagot. Az adagolásra vonatkozó utasításokat lásd az Eliquis 2,5mg és 5mg filmtabletta alkalmazási előírásában.

Az adagolási táblázatban nem szereplő testtömegeknél nem adható adagolási javaslat.

1.táblázat: Ajánlott adagolás VTE kezelésére és VTE kiújulásának megelőzésére gyermekeknél

és serdülőknél, a kg-banmegadott testtömeg alapján(a kezdeti parenterális

véralvadásgátló-kezelés után)

1–7.nap 8.napon és azután

Kihagyott adag A kihagyott reggeli adagot azonnal be kell venni, amint észreveszik, és bevehető az esti adaggal együtt is. A kihagyott esti adagot csak ugyanazon az estén szabad bevenni, a beteg nem vehet be két adagot a következő reggel. A betegnek a következő napon a szokásos, napi kétszeri adagolással kell folytatnia a kezelést.

Átállítás A kezelésnek parenterális antikoagulánsokról történő átállítása Eliquis-re (és fordítva) megtörténhet a következő előírt adag időpontjában (lásd 4.5pont). Ezeket a gyógyszereket nemszabad egyidejűleg alkalmazni.

Átállítás K-vitamin-antagonista kezelésről Eliquis-re Amikor a betegeket K-vitamin-antagonistakezelésről Eliquis-re állítják át, akkor abba kell hagyni a warfarin-vagy más K-vitamin-antagonista-kezelést, és az Eliquis-t akkor kell elkezdeni, amikor a nemzetközi normalizált arány (INR) <2.

Átállítás Eliquis-ről K-vitamin-antagonista kezelésre Nincsenek rendelkezésre álló adatok gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.

Amikor a betegeket Eliquis-ről K-vitamin-antagonistakezelésre állítják át, akkor a K-vitaminantagonista-kezelés elkezdése után legalább 2napig folytatni kell az Eliquis adását. Az Eliquis és a Kvitamin-antagonista-kezelés 2napos egyidejű alkalmazása után az Eliquis következő, tervezett dózisa előtt meg kell mérni az INR-értéket. Az Eliquis és K-vitamin-antagonista-kezelés egyidejű alkalmazását addig kell folytatni, amíg az INR ≥2.

Vesekárosodás

Felnőttek

Az enyhe, illetve közepesen súlyosfokú vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegekre az alábbi ajánlások vonatkoznak:

vénás thromboembolia megelőzéséhez elektív csípő-vagy térdprotézis esetén (VTEp), valamint

az MVT kezeléséhez, a PE kezeléséhez és az MVT és a PE kiújulásának megelőzéséhez (VTEt) nincs szükség az adagolás módosítására (lásd 5.2pont).

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára az olyan betegeknél, akik nem billentyű

eredetű pitvarfibrillációban szenvednek, és a szérum-kreatininszintjük ≥1,5mg/dl (133µmol/l), mely ≥80éves életkorral vagy ≤60kg-os testtömeggel társul, az adag csökkentésére van szükség (részletekért lásd az Eliquis 2,5 mg filmtabletta alkalmazási előírását). Az adagcsökkentés egyéb kritériumainak (életkor, testtömeg) hiányában nincs szükségdózismódosításra (lásd 5.2pont).

A súlyos vesekárosodásbanszenvedőfelnőtt betegekre (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) az alábbi ajánlások vonatkoznak (lásd 4.4és 5.2pont):

vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén (VTEp),

valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni;

a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű

pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél a betegeknek alacsonyabb, naponta kétszer 2,5mg-os apixabán dózist kell kapniuk.

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e <15ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4és 5.2pont).

Májkárosodás Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Az Eliquis ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 4.4és 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosankell alkalmazni. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása nem szükséges (lásd 4.4és 5.2pont).

határa, vagy az összbilirubin szintje ≥1,5-szer magasabb volt, mint a normálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért a Eliquis-t ebben a betegcsoportban elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 4.4és 5.2pont). Az Eliquis-kezeléselkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Testtömeg Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömeg alapján meghatározott, fix dózison alapul (lásd 4.2pont).

Nemek A dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők Az Eliquis biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (28 naposkortól betöltött 18éves életkorig) esetében kizárólag vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése indikációban igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok újszülöttekre és egyéb javallatokra vonatkozóan (lásd még 5.1pont). Ezért az Eliquis alkalmazása nem javasolt újszülötteknél, valamint gyermekeknél és serdülőknél (28napos kortólbetöltött18éves életkorig)a VTE kezelésétől és a VTE kiújulásánakmegelőzésétől eltérő indikációban.

Az Eliquis biztonságosságát és hatásosságát 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében thromboembolia megelőzése indikációban nem igazolták. A thromboembolia megelőzésével kapcsolatos jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A tasakok kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgálnak.

Az Eliquis bevontgranulátumot vízzel, bébitápszerrel, almalével vagy almapürével kell összekeverni, a használati útmutatóbanleírtak szerint. A folyékony keveréket az elkészítés után 2órán belül be kell adni. Az almapürében elkészített keveréket azonnal be kell adni. Másik lehetőségként, a nyelési nehézségben szenvedőbetegeknél a folyékony keverék gastrostomiás tubuson vagy nasogastricus szondán keresztül is beadható.

A gyógyszer alkalmazására vonatkozó részletes utasításokat a használati útmutató tartalmazza.

4.3 Ellenjavallatok

antikoaguláns-kezelésről egy másikra állítják át (lásd 4.2pont), amikor a nem frakcionált heparint a centrális vénás vagy artériás kanül átjárhatóságának fenntartásához szükséges dózisokban adják vagy amikor nem frakcionált heparint adnak pitvarfibrilláció miatti katéteres abláció alatt (lásd 4.4és 4.5pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzésveszély

Más antikoagulánsokhoz hasonlóan az apixabánt szedő betegeknél gondosan figyelni kell a vérzésre utaló jeleket. Elővigyázatos alkalmazása ajánlott fokozott vérzésveszéllyel járó állapotokban. Súlyos vérzés jelentkezésekor az apixabán alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 és 4.9pont).

Felnőttek számára rendelkezésre áll egy specifikus antagonista szer (andexanet-alfa), ami antagonizálja az apixabán farmakodinámiás hatását. Azonban annak biztonságosságát és hatásosságát nem határozták meg gyermekeknél és serdülőknél (lásd az andexanet-alfa alkalmazási előírását). Friss fagyasztott plazma transzfúziója, prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC) alkalmazása vagy rekombináns VIIafaktor alkalmazása is mérlegelhető. Azonban nincs klinikai tapasztalat a 4faktoros PCC-készítmények alkalmazásával a vérzés megszüntetésérevonatkozóan apixabánt kapó gyermekeknél és serdülőknél, valamint felnőtteknél.

Kölcsönhatás a haemostasist befolyásoló egyéb gyógyszerekkel

A vérzés fokozott kockázata miatt bármilyen más antikoagulánssal végzett egyidejű kezelés ellenjavallt (lásd 4.3pont).

Az apixabán és a thrombocytaaggregáció-gátló szerek egyidejű alkalmazása növeli a vérzés kockázatát (lásd 4.5pont).

Elővigyázatosság szükséges, ha a betegeket egyidejűleg szelektív szerotoninvisszavétel-gátló szerekkel (SSRI-k) vagy szerotonin-noradrenalin-visszavétel-gátló szerekkel (SNRI-k) vagy nemszteroid gyulladáscsökkentőkkel kezelik, beleértve az acetilszalicilsavat is.

A műtét után más thrombocytaaggregáció-gátlók apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nemjavasolt (lásd 4.5pont).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12gyermeknélés serdülőnél, akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤165mg/nap dózisú acetilszalicilsavval.

Billentyű-protézises betegek

Az apixabánt nem vizsgálták billentyű-protézissel rendelkező gyermekeknél és serdülőknél, ezért az apixabán alkalmazása náluk nemjavasolt.

Antifoszfolipid szindrómában szenvedő betegek

Műtét ésinvazív beavatkozások

Közepes vagy magas vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 48órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél a klinikailag jelentős vérzés kockázata nem zárható ki, vagy amelyeknél a vérzés kockázata elfogadhatatlan lehet.

Alacsony vérzési kockázattal járó elektív műtét vagy invazív beavatkozások előtt az apixabán adását legalább 24órával korábban abba kell hagyni. Ezek közé olyan beavatkozások tartoznak, amelyeknél bármilyen előforduló vérzés várhatóan minimális, nem kritikus, és könnyen kontrollálható.

Ha a műtét vagy az invazív beavatkozások nem halaszthatók, megfelelő elővigyázatosság szükséges, és a vérzés fokozott kockázatát tekintetbe kell venni. A vérzés kockázatát mérlegelni kell a beavatkozás sürgősségével szemben.

Az invazív beavatkozás vagy sebészi beavatkozás után az apixabán-kezeléstamilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni, feltételezve, hogy azt a klinikai szituáció lehetővé teszi, és az adekvát haemostasis elérésre került (kardioverzióra vonatkozóan lásd a 4.2pontot).

Pitvarfibrilláció miatt katéteres ablációban részesülő betegeknél nincs szükség az apixabán-kezelés megszakítására (lásd 4.2, 4.3 és 4.5pont).

A kezelés átmeneti felfüggesztése

Az antikoagulánsok, köztük az apixabán adásának felfüggesztése aktív vérzés, elektív műtét vagy invazív beavatkozások végzésekor fokozott thrombosis-kockázat esetén. A terápiás tévedéseket kerülni kell, és ha az apixabánnal végzett antikoagulálást bármilyen okból átmenetileg fel kell függeszteni, a kezelést amilyen hamar csak lehet, újra el kell kezdeni.

Spinal/epiduralis anaesthesia vagy punctio

Nincsenek rendelkezésre álló adatok a neuroaxiális katéter behelyezésének vagy eltávolításának időzítésével kapcsolatban apixabánt kapó gyermekeknélésserdülőknél. Ilyen esetben meg kell szakítani az apixabán-kezelést, és meg kell fontolni rövid hatástartamú parenterális antikoaguláns alkalmazását.

Neuraxialis anaesthesia (spinal/epiduralis anaesthesia) vagy lumbal/epiduralis punctio esetén a thromboemboliás szövődmények megelőzése érdekében antithromboticus szerekkel kezelt betegeknél fennáll az epiduralis vagy spinalis haematoma kialakulásának kockázata, amely hosszan tartó vagy végleges paralysist eredményezhet. Ezeknek az eseményeknek a kockázata a tartós epiduralis kanül posztoperatív alkalmazásával vagy a haemostasist befolyásoló gyógyszerek egyidejű alkalmazásával növekedhet. A tartós epiduralis vagy intrathecalis kanülöket az apixabán első adagja előtt legalább 5órával korábban el kell távolítani. A traumás vagy ismételt epiduralis vagy lumbal punctio szintén növelheti a kockázatot. A betegeknél gyakran kell monitorozni a neurológiai károsodásra utaló panaszokat és tüneteket (pl. az alsó végtagok zsibbadása vagy gyengesége, végbél-vagy húgyhólyag dysfunctio). Neurológiai károsodás detektálása esetén a diagnózis sürgős felállítása és kezelés szükséges. Neuroaxialis beavatkozás előtt az antikoagulált betegeknél vagy a thromboprophylaxis

céljából antikoagulálandó betegeknél az orvosnak mérlegelnie kell a potenciális előnyöket a kockázatokkal szemben.

Nincs az apixabán alkalmazásával a tartós intrathecalis vagy epiduralis katétert viselő betegekkel szerzett klinikai tapasztalat. Abban az esetben, ha ilyenre van szükség, akkor az apixabán általános farmakokinetikai jellemzői alapján egy 20-30órás időtartamnak (azaz a felezési idő kétszeresének) el kell telnie az apixabán utolsó dózisa, és a katéter kihúzása között, éslegalább egy adagot ki kell hagyni a katéter kihúzása előtt. Az apixabán következő adagját legkorábban 5órával a katéter eltávolítása után lehet adni. Mint minden új antikoaguláns gyógyszer esetén, a neuroaxiális blokáddal szerzett tapasztalat korlátozott, és ezért rendkívüli elővigyázatosság javasolt, ha az apixabánt neuroaxiális blokád jelenlétében alkalmazzák.

Hemodinamikailag instabil tüdőembóliás, továbbá thrombolysist vagy pulmonalis embolectomiát igénylő betegek

A hemodinamikailag instabil tüdőembóliás betegeknél, vagy a várhatóan thrombolysissel vagy pulmonalis embolectomiával kezelendő betegeknél az apixabán nem javasolt a nem frakcionált heparin alternatívájaként, mivel az apixabán biztonságosságát és hatásosságát ezekben a klinikai helyzetekben nem igazolták.

Aktív tumoros betegek

Vesekárosodás

Gyermekek és serdülők Az apixabánt nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél, ezért ezek a betegeknem kaphatnak apixabánt (lásd 4.2 és 5.2pont).

Felnőttek A korlátozott mennyiségű klinikai adat azt mutatja, hogy az apixabán plazmakoncentrációja a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) emelkedett, ami megnövekedett vérzési kockázathoz vezethet. A súlyosvesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-29ml/perc) a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén (VTEp), valamint az MVT kezelésére, a PE kezelésére és az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére (VTEt) az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 4.2és 5.2pont).

A stroke és a szisztémás embolizáció prevenciója esetén a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknek, a súlyosvesekárosodásban szenvedőbetegeknek (kreatinin-clearance 15-29ml/perc), és azoknak a betegeknek, akiknek a szérum-kreatininszintje ≥1,5mg/dl (133µmol/l) és az ≥80éves életkorral vagy ≤60kg-os testtömeggel társul, kisebb, naponta kétszer 2,5mg-os apixabán dózist kell kapniuk (lásd 4.2pont).

Nincs klinikai tapasztalat az olyan betegekkel, akiknek a kreatinin-clearence-e <15ml/perc, vagy dialízis-kezelés alatt állnak, ezért az apixabán ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.2és 5.2pont).

Testtömeg

Felnőtteknél a kis testtömeg (<60kg) növelheti a vérzési kockázatot (lásd 5.2pont).

Májkárosodás

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Az apixabán ellenjavallt véralvadási zavarral és klinikailag jelentős vérzési kockázattal járó májbetegségben szenvedő felnőtt betegeknél (lásd 4.3pont).

Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem ajánlott (lásd 5.2pont).

Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 4.2és 5.2pont).

Azokat a betegeket, akiknél a májenzimek szintje emelkedett volt (GPT/GOT2-szer magasabb, mint a normálérték felső határa), vagy az összbilirubin szintje ≥1,5-szer magasabb volt, mint anormálérték felső határa, kizárták a klinikai vizsgálatokból. Ezért az apixabánt ebben a betegcsoportban elővigyázatosankell alkalmazni (lásd 5.2pont). Az apixabán-kezelés elkezdése előtt májfunkciós vizsgálatot kell végezni.

Kölcsönhatás a citokróm P4503A4-et (CYP3A4) és a P-glikoproteint (P-gp) egyaránt gátló inhibitorokkal

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5pont).

Az apixabán alkalmazása nem javasolt olyan betegeknél, akik a CYP3A4-et és a P-gp-t egyaránt erősen gátló szerekkel végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mint amilyenek az azol-típusú antimikotikumok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, valamint a pozakonazol) és a HIVproteáz-gátlók (pl. ritonavir). Ezek a gyógyszerek az apixabán expozícióját kétszeresére növelhetik (lásd 4.5pont) vagy egyéb, olyan tényezők jelenlétében, amelyek az apixabán-expozíciót növelik (pl. súlyos vesekárosodás) ennél is nagyobbra.

Kölcsönhatás a CYP3A4-re és a P-gp-re egyaránt ható induktorokkal

Az apixabán egyidejű alkalmazása a CYP3A4 és P-gp erős induktoraival [pl. rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] az apixabán-expozíció közel 50%-os csökkenéséhez vezethet. Egy pitvarfibrilláló betegekkel végzett klinikai vizsgálatban az önmagában adott apixabánhoz képest csökkent hatásosságot és a vérzés magasabb kockázatát figyelték meg, ha az apixabánt a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival együtt adták.

Azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az alábbi ajánlásokat kell betartani (lásd 4.5pont):

a VTE kezelésére az apixabán nem alkalmazható, mivel a hatásosság romolhat.

Nincsenek rendelkezésre álló adatok olyan gyermekektől és serdülőktől, akik egyidejűleg a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak (lásd 4.5pont).

Csípőtáji törés műtéti kezelése

Az apixabán hatásosságára és biztonságosságára vonatkozó klinikai vizsgálatokat csípőtáji törés miatt műtéten áteső betegeknél nem végeztek, ezért ezeknél a betegeknél az apixabán nem javasolt.

Laboratóriumi paraméterek

A véralvadási vizsgálatokat –pl. prothrombinidő (PI), INR és aktivált parciális thromboplastinidő (aPTI) –az apixabán a hatásmechanizmusa alapján várható módon befolyásolja. A várható terápiás adagolás mellett végzett véralvadási vizsgálatok során tapasztalt változások csekélyek, és nagyfokú variabilitást mutatnak (lásd 5.1pont).

Segédanyagokra vonatkozó információ

Az Eliquis laktózt tartalmaz. Nem szedhetik ezt a gyógyszert azok a betegek, akiknek a következő ritka örökletes betegségük van: galaktózintolerancia, teljes laktázhiány vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar. A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz bevontgranulátumonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél.Az alább említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

CYP3A4 és P-gp inhibitorok

Az apixabán együttes adása naponta egyszer 400mg ketokonazollal, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének kétszeres és az apixabán átlagos Cmax-értékének 1,6-szeres növekedéséhez vezetett.

Azok a hatóanyagok, amelyeket nem tekintenek a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős inhibitorainak (pl. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproxén, kinidin, verapamil), várhatóan kisebb mértékben emelik az apixabán plazmakoncentrációját. Nincs szükség az apixabán dózismódosítására a CYP3A4 és a P-gp nem erős inhibitoraival végzett egyidejű kezelés esetén. Így például a diltiazem (napontaegyszer 360mg), mely a CYP3A4-nek közepesen erős és a P-gp-nek gyenge inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,4-szeres és a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését okozta. A naproxén, ami csak a P-gp inhibitora, de a CYP3A4-nek nem, egyszeri 500mg-os dózisban az apixabán átlagos AUC-értékének 1,5-szeres, a Cmax-értékének 1,6-szeres növekedését idézte elő. A klaritromicin (naponta kétszer 500mg), ami a P-gp inhibitora és a CYP3A4 erős inhibitora, az apixabán átlagos AUC-értékének 1,6-szeres, a Cmax-értékének 1,3-szeres növekedését idézte elő.

CYP3A4 és P-gp induktorok

Az apixabán egyidejű alkalmazása rifampicinnel, ami a CYP3A4-nek és a P-gp-nek egyaránt erős induktora, az apixabán átlagos AUC-értékének 54%-os és a Cmax-értékének 42%-os csökkenését okozta. Az apixabán együttes alkalmazása más erős CYP3A4 és P-gp induktorokkal [pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum)] szintén az apixabán plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezethet. Az ilyen gyógyszerekkel való együttes kezelés esetén az apixabán dózismódosítása nem szükséges, ugyanakkor azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni a vénás thromboembolia megelőzésére elektív csípő-vagy térdprotézis műtét esetén, a stroke és a szisztémás embolizáció prevenciójára a nem billentyű eredetű pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél, valamint az MVT és a PE kiújulásának megelőzésére.

Az apixabán nem javasolt az MVT és a PE kezelésére azoknál a betegeknél, akik a CYP3A4 és a P-gp egyaránt erős induktoraival végzett szisztémás kezelést kapnak egyidejűleg, mivel a hatásossága csökkenhet (lásd 4.4pont).

Antikoagulánsok, thrombocytaaggregáció-gátlók, SSRI-k/SNRI-k és nem-szteroid gyulladáscsökkentők

Az enoxaparin (40mg egyszeri adag) apixabánnal (5mg egyszeri adag) történő kombinált alkalmazása után az anti-Xa-faktor aktivitásra gyakorolt additív hatást figyeltek meg.

Naponta egyszeri 325mg acetilszalicilsavval való együttes alkalmazás során nem voltak nyilvánvaló farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatások.

Az apixabánnal együtt adott klopidogrel (naponta egyszer 75mg) vagy a 75mg klopidogrel és a naponta egyszer adott 162mg acetilszalicilsav vagy a prazugrel (60mg, majd naponta egyszer 10mg) kombinációja azI.fázisúvizsgálatokban nem járt a mintaként szolgáló vérzési idő, a thrombocyta-aggregáció további gátlásának jelentős növekedésével, ha azokat a thrombocytaaggregáció-gátló szerek apixabán nélküli alkalmazásával hasonlították össze. A véralvadási vizsgálatok (PT, INR és aPTT) csak az apixabán hatásaival voltak összhangban.

A P-gp-t gátló naproxén (500mg) alkalmazása az apixabán átlagos AUC-és Cmax-értékének sorrendben 1,5-szeres, illetve 1,6-szeres növekedéséhez vezetett. A véralvadási vizsgálatok eredményei ennek megfelelő növekedést mutattak az apixabán esetében. Az apixabán és naproxén együttes alkalmazása esetén nem figyeltek meg változást a naproxén arachidonsav indukálta thrombocyta-aggregációra kifejtett hatásában, és a vérzési idő klinikailag releváns meghosszabbodása sem volt kimutatható.

A fenti eredmények ellenére lehetnek olyan egyének, akik kifejezettebb farmakodinámiás válasszal reagálnak thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszer és apixabán együttes adása esetén. Az apixabánt elővigyázatosankell alkalmazni, ha SSRI-kel/SNRI-kel, nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel, acetilszalicilsavval és/vagy P2Y12-gátlókkal adják egyidejűleg, mert ezek a gyógyszerek jellemző módon növelik a vérzés kockázatát (lásd 4.4pont).

Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok más thrombocytaaggregáció-gátlókkal (pl. GPIIb/IIIa-receptor-antagonisták, dipiridamol, dextrán és szulfinpirazon) vagy thrombolyticus szerekkel. Mivel az ilyen gyógyszerek megnövelik a vérzés kockázatát, ezeknek a gyógyszereknek apixabánnal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4pont).

A CV185325 vizsgálatban nem jelentettek klinikailag jelentős vérzéses eseményt a 12gyermeknél és serdülőnél,akiket egyidejűleg kezeltek apixabánnal és ≤165mg/napdózisú acetilszalicilsavval.

Egyéb egyidejűleg alkalmazott kezelések

Az apixabán atenolollal vagy famotidinnel történő együttes alkalmazásakor nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatásokat. Tízmilligramm apixabán 100mg atenolollal való együttes adásának nem volt klinikailag jelentős hatása az apixabán farmakokinetikai jellemzőire. A két gyógyszer együttes adása után az apixabán átlagos AUC-értéke 15%-kal, a Cmax-értéke 18%-kal csökkent a külön-külön történő alkalmazáshoz képest. Tízmilligramm apixabán 40mg famotidinnel való együttes alkalmazása nem volt hatással az apixabán AUC-és Cmax-értékeire.

Az apixabán hatása más gyógyszerekre

az apixabán megváltoztatja azoknak az együttesen alkalmazott gyógyszereknek a metabolikus clearance-ét, melyeket a fenti enzimek metabolizálnak. Az apixabán nem gátolja jelentős mértékben a P-gp-t.

Az alábbiakban részletezett, egészséges egyéneken végzett vizsgálatok szerint az apixabánnem változtatta meg számottevően a digoxin, a naproxén vagy az atenolol farmakokinetikáját.

Digoxin Naponta egyszer 20mg apixabán és naponta egyszer 0,25mg digoxin (P-gp szubsztrát) együttes alkalmazása nem befolyásolta a digoxin AUC-, illetve Cmax-értékét, következésképpen az apixabán nem gátolja a P-gp mediálta szubsztrát transzportot.

Naproxén Az apixabán (10mg) és egy gyakran használt NSAID, a naproxén (500mg) egyszeri dózisai együttes alkalmazásának nem volt semmilyen hatása a naproxén AUC-, illetve Cmax-értékére.

Atenolol Az apixabán (10mg) és egy gyakran használt béta-blokkoló, az atenolol (100mg) egyszeri dózisainak együttes alkalmazása nem változtatta meg az atenolol farmakokinetikáját.

Orvosi szén

Az orvosi szén adása csökkenti az apixabán-expozíciót (lásd 4.9pont).

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat nem végeztek gyermekeknél és serdülőknél.A fent említett interakciós adatok felnőttektől származnak, és a 4.4pontban szereplő figyelmeztetéseket figyelembe kell venni gyermekeknél és serdülőknél is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Szoptatás

Nem ismert, hogy az apixabán vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletekből származó adatok az apixabán anyatejbe való kiválasztódását igazolták (lásd 5.3pont). Acsecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni.

Az apixabán alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg/halasztják el –figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

Apixabánnal kezelt állatokkal végzett kísérletek során termékenységre gyakorolt hatást nem igazoltak (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Eliquis nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Felnőttek Az apixabán biztonságosságát 7,III.fázisúklinikai vizsgálatban értékelték, melyekben több mint 21000beteg vett részt: több mint 5000beteg a VTEp vizsgálatokban, több mint 11000beteg az NVPF vizsgálatokban, és több mint 4000beteg a VTE-terápiás (VTEt) vizsgálatokban, ebben a sorrendben átlagosan 20napos, 1,7éves és 221napos összexpozícióval (lásd 5.1pont).

Gyakori mellékhatás volt a vérzés, contusio, epistaxis és haematoma (a mellékhatásprofilt és az indikációk szerinti gyakoriságokat lásd a 3.táblázatban).

A VTEp vizsgálatokban a naponta kétszer 2,5mg apixabánnal kezelt betegek összesen 11%-a tapasztalt mellékhatásokat. A vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága az apixabán esetén 10% volt az apixabánt enoxaparinnal összehasonlító vizsgálatokban.

Az NVPF vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 24,3% volt az apixabánt warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 9,6% volt az apixabánt acetilszalicilsavval összehasonlító vizsgálatban. Az apixabán vs. warfarin vizsgálatban az ISTH-szerinti jelentős gastrointestinalis vérzések (beleértve a tápcsatorna felső, a tápcsatorna alsó részéről kiinduló, valamint a rectalis vérzést is) előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,76%/év volt. Az ISTH-szerinti jelentős intraocularis vérzés előfordulási gyakorisága az apixabán mellett 0,18%/év volt.

A VTEt vizsgálatokban az apixabán mellett a vérzéssel összefüggő mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága 15,6% volt az apixabánt enoxaparinnal/warfarinnal összehasonlító vizsgálatban, és 13,3% volt az apixabánt placebóval összehasonlító vizsgálatban (lásd 5.1pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 2.táblázatban a gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan a mellékhatások gyakorisága a CV185325 vizsgálatból származik, amelyben az apixabánt a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére alkalmazták.

2.táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és tünetek

‡ Túlérzékenység, Ritka Nem gyakori Nem gyakori Gyakori allergiás oedema és anaphylaxia

Angiooedema Nem ismert Nem ismert Nem ismert Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek

† Agyvérzés Nem ismert Nem gyakori Ritka Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek

Szemvérzés (beleértve Ritka Gyakori Nem gyakori Nem ismert a conjunctivális vérzést is) Érbetegségek és tünetek

Vérzés, haematoma Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Hypotonia (beleértve a Nem gyakori Gyakori Nem gyakori Gyakori beavatkozás okozta hypotensiót is) Intraabdominalis vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem ismert Nemismert Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Epistaxis Nem gyakori Gyakori Gyakori Nagyon gyakori Haemoptoe Ritka Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Légúti vérzés Nem ismert Ritka Ritka Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hányinger Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori Gastrointestinalis Nem gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert vérzés Aranyeres vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Szájüregi vérzés Nem ismert Nem gyakori Gyakori Nem ismert Haematochezia Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Rectalis vérzés, Ritka Gyakori Gyakori Gyakori ínyvérzés Retroperitonealis Nem ismert Ritka Nem ismert Nem ismert vérzés

Máj-és epebetegségek, illetve tünetek

Kóros májfunkciós Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori vizsgálati eredmények, emelkedett glutamátoxálacetáttranszaminázszint, emelkedett szérumalkalikusfoszfatázszint, emelkedett szérumbilirubinszint Emelkedett gamma- Nem gyakori Gyakori Gyakori Nem ismert glutamiltranszferázszint Emelkedettglutamát- Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Gyakori piruváttranszaminázszint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Izomvérzés Ritka Ritka Nem gyakori Nem ismert Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

Kóros hüvelyi vérzés, Nem gyakori Nem gyakori Gyakori Nagyon § urogenitalis vérzés gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Az alkalmazás helyén Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert jelentkező vérzés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Occult vér pozitivitás Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények

Suffusio Gyakori Gyakori Gyakori Gyakori

Beavatkozás utáni Nem gyakori Nem gyakori Nem gyakori Gyakori vérzés (beleértve a beavatkozás utáni haematomát, a sebvérzést, a haematomát az érpunkció helyén és a vérzést a katéter bevezetésének a helyén is), sebváladékozás, vérzés az incisio helyén (beleértve a haematomát az incisio helyén), intraoperatív vérzés Traumás vérzés Nem ismert Nem gyakori Nem gyakori Nem ismert

A CV185057 vizsgálatban (VTE hosszú távú megelőzése) nem fordult elő egész testre kiterjedő pruritus.

‡ Magában foglalja az anaphylaxiás reakciót, a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet. §Magában foglalja az erős menstruációs vérzést, a menstruációs vérzések közötti vérzést és a hüvelyi vérzést.

Az apixabán alkalmazása összefüggésben állhatbármely szövetből vagy szervből származóoccult vagy nyilvánvaló vérzés fokozott kockázatával, ami posthaemorrhagiás anaemia kialakulását eredményezheti. A panaszok és a tünetek, valamint azok súlyossága a vérzés helyétől, mértékétől és kiterjedtségétőlfüggően változhatnak (lásd 4.4és 5.1pont).

Gyermekek és serdülők Az apixabán biztonságosságát 1,I. fázisúés 3,II/IIIfázisúklinikai vizsgálatban, 970beteg bevonásával vizsgálták. Közülük 568beteg kapott egy vagy több dózis apixabánt összesen átlagosan 1, 24, 331és 80nap expozícióval (lásd 5.1pont). A betegek testtömegalapján korrigáltdózisban és életkornak megfelelő gyógyszerformában kapták az apixabánt.

Összességében az apixabán biztonságossági profilja a gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortól betöltött 18éves életkorig)hasonló volt a felnőttekéhez, és általánosan konzisztens volt a különböző gyermekgyógyászati korcsoportokban.

Gyermekeknél és serdülőknél az epistaxist (nagyon gyakori), kóros hüvelyi vérzést (nagyon gyakori), túlérzékenységet és anaphylaxiát (gyakori), pruritust (gyakori), hypotoniát (gyakori), haematocheziát (gyakori), emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszintet (gyakori), alopeciát (gyakori) és beavatkozás utáni vérzést (gyakori) gyakrabban jelentették, mint az apixabánnal kezelt felnőtteknél, de azonos gyakorisági kategóriával, mint a szokásosellátás szerinti kezelést kapókarra beosztott gyermekeknél és serdülőknél; az egyetlen kivételt a kóros hüvelyi vérzés jelentette, amelyet gyakoriként jelentettek a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon. Emelkedett máj transzaminázszinteket –egy eset kivételével –olyan gyermekeknél és serdülőknél jelentettek, akik egyidejűlegkemoterápiát kaptakmalignus alapbetegség miatt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az apixabán túladagolása a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. Vérzéses szövődmények esetén a kezelést le kell állítani, és ki kell deríteni a vérzés forrását. Mérlegelni kell a megfelelő kezelés elkezdését, pl. sebészi vérzéscsillapítást, friss fagyasztott plazma transzfúzióját vagy a Xafaktor-gátló hatás reverzióját biztosító szer adását (lásd 4.4pont).

Egészséges felnőtt egyénekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálatokban, amelyekben naponta maximum 50mg apixabánt adtak szájon át 3-7napig (25mg naponta kétszer 7napon át vagy naponta egyszer 50mg 3napon át), klinikailag jelentős mellékhatás nem fordult elő.

Egészséges felnőtt alanyoknál 2és 6órával egy 20mg-os apixabán dózis bevétele után az orvosi szén adása az átlagos apixabán AUC-t sorrendben 50%-kal és 27%-kal csökkentette, és nem volt hatással a Cmax-ra. Az apixabán átlagos felezési ideje az önmagában adott apixabán esetén észlelt 13,4óráról sorrendben 5,3órára, illetve 4,9órára csökkent, ha az orvosi szenet 2és 6órával az apixabán után adták. Így az orvosi szén alkalmazása az apixabán túladagolásának vagy véletlen lenyelésének kezelése esetén hasznos lehet.

Az apixabán egyszeri, 5mg-os adagjának szájon át történő alkalmazása esetén a haemodialysis 14%-kal csökkentette az apixabán AUC értékét végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő felnőtteknél. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

Ha életveszélyes vagy kontrollálatlan vérzés miatt szükség van az antikoagulálás felfüggesztésére, felnőttek számára rendelkezésre áll egy szer(andexanet-alfa) a Xafaktor-inhibitorok aktivitásának felfüggesztésére(lásd 4.4pont). Prothrombinkomplex-koncentrátumok (PCC-k) vagy rekombináns VIIafaktor alkalmazása is mérlegelhető. Az apixabán farmakodinámiás hatásainak megszűnése, amit a thrombinképződési tesztben beálló változások mutattak, az infúzió beadásának végén nyilvánvaló volt és a30perces 4faktorosPCC-infúzió kezdetétől számított 4órán belül állt vissza a kiindulási értékekreegészséges alanyoknál. Mindamellett nincs klinikai tapasztalat az apixabánnal kezelt betegek vérzésének leállítására adott 4faktorosPCC-készítmények alkalmazására vonatkozóan. Jelenleg még nincs tapasztalat a rekombináns VIIafaktor apixabánt szedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban. A vérzés csökkenésétől függően megfontolandó a rekombináns VIIa faktor ismételt adása és az adag módosítása.

Súlyos vérzés esetén, helyi elérhetőségtől függően, ajánlatos egy véralvadási szakértővel történő konzultáció.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antithrombotikus szerek, direkt Xa faktor inhibitorok, ATC-kód: B01AF02

Hatásmechanizmus

Az apixabán a Xa faktor aktív centrumának egy erős, orális, reverzibilis, direkt és nagy szelektivitású inhibitora. Az antithromboticus hatás kifejtéséhez nem igényel antithrombin III-at. Azapixabán gátolja a szabad és a véralvadékhoz kötött Xa faktort és a prothrombináz aktivitást. Az apixabán nincs közvetlen hatással a thrombocyta-aggregációra, de közvetetten gátolja a thrombin indukálta thrombocyta-aggregációt. A Xa faktor gátlásával az apixabán megakadályozza a thrombin képződését és a thrombusok kialakulását. Az állatmodelleken apixabánnal végzett preklinikai vizsgálatok a haemostasist fenntartó dózisok mellett kimutatták az artériás és vénás thrombosis megelőzésére alkalmas antithromboticus hatásosságot.

Farmakodinámiás hatások

Az apixabán farmakodinámiás hatásai a hatásmechanizmusával (Xafaktor gátlása) vannak összhangban. A Xa faktor-gátlás eredményeképpen az apixabán megnyújtja a véralvadási tesztek eredményeit, így a prothrombin időt (PI), az INR-t és az aktivált parciális thromboplastin időt (aPTI). Felnőtteknél a véralvadási vizsgálatok eredményeiben megfigyelt változások az elvárt terápiás adagolás mellett mérsékeltek és nagy variabilitást mutatnak. Ezek a vizsgálatok nem javasoltak az apixabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A thrombinképződési tesztben az apixabán csökkentette az endogén thrombin potenciált, amely humán plazmában a thrombinképződés mutatója.

Az apixabán Xafaktor-ellenes aktivitást is mutat, ami a Xa faktor enzim aktivitásának csökkenéséből is nyilvánvaló, ami többféle, kereskedelmi forgalomban kapható Xafaktor-ellenes szett esetén is jelentkezhet, bár az eredmények szettenként változnak. A gyermekeknél és serdülőknél végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az apixabán koncentrációja és a Xafaktor-ellenes aktivitás közötti lineáris összefüggéskonzisztens a felnőtteknél már korábban dokumentált összefüggéssel. Ez alátámasztja az apixabán szelektív Xafaktor-gátlóként dokumentált hatásmechanizmusát. Az alább bemutatott Xafaktor-ellenes aktivitási eredményeket az STA® Liquid Anti-Xa Apixaban teszttel kapták.

A CV185155 vizsgálatban a9–≥35kg testtömegcsoportokbanaz AXAminés AXAmaxmértani átlagértékeinek(%CV) tartománya 27,1(22,2)ng/ml és 71,9 (17,3)ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss30,3 (22)ng/ml és Cmax,ss80,8 (16,8)ng/ml mértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rendszerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonló azon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 2,5mg dózisú apixabánnal értek el.

A CV185362 vizsgálatban a6–≥35kg testtömegcsoportokbanaz AXAminés AXAmaxmértani átlagértékeinek(%CV) tartománya 67,1(30,2)ng/ml és 213 (41,7)ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss71,3 (61,3)ng/ml és Cmax,ss 230 (39,5)ng/ml mértani átlagértékének (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rendszerinti kezelést alkalmazva,ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonlóazon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5mg dózisú apixabánnal értek el.

A CV185325 vizsgálatbana 6–≥35kg testtömegcsoportokbanaz AXAminés AXAmaxmértani átlagértékeinek(%CV) tartománya 47,1(57,2)ng/ml és 146 (40,2)ng/ml között volt, ami megfelel a Cmin,ss50 (54,5)ng/ml és Cmax,ss 144 (36,9)ng/mlmértani átlagértékeknek (%CV). A gyermekgyógyászati adagolási rend szerinti kezelést alkalmazva, ezen AXA-tartományokban elért expozíció hasonlóazon felnőtteknél tapasztalt expozícióval, amit napi kétszer 5mg dózisú apixabánnal értek el.

Agyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatok dinamikus egyensúlyi állapotban várható expozíció és Xafaktor-ellenes aktivitásértéke alapján az apixabán koncentrációjának és az AXA-szinteknek a legmagasabb és a legalacsonyabb szintek közötti fluktuációja körülbelül 3-szoros volt (minimum, maximum: 2,65–3,22) a teljes populációban.

Bár az apixabán-kezelés nemteszi szükségessé az expozíció rutinszerű monitorozását, azokban a kivételes helyzetekben, amikor az apixabán-expozíció ismerete segíthet információt nyújtani a klinikai döntéshez, mint például a túladagolás és a sürgős műtét, egy kalibrált, mennyiségi meghatározásra alkalmas anti-Xa faktor assay hasznos lehet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A vénás thromboembolia (VTE) kezelése és a VTE kiújulásának megelőzése gyermekeknél és serdülőknél (28naposkortól betöltött18éves életkorig) A CV185325 azapixabán randomizált, aktív kontrollos, nyíltelrendezésű, multicentrikus vizsgálata volt a VTE kezelésére gyermekeknél és serdülőknél.Ebbe a leíró hatásossági és biztonságossági vizsgálatba217gyermeket és serdülőt vontak be, akik véralvadásgátló kezelést igényeltek VTE kezelése vagy a VTE kiújulásának megelőzése céljából; 137beteg az 1.korcsoportba (12–<18év), 44beteg a 2.korcsoportba (2–<12év), 32beteg a 3.korcsoportba (28nap–<2év) és 4beteg a 4.korcsoportba (születés–<28nap)tartozott. Abeválasztást indoklóVTE-t képalkotással igazolták és függetlenül értékelték. A randomizálás előtt a betegeket a szokásos ellátás szerinti véralvadásgátló kezelésben részesítették legfeljebb 14napig (a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt, aszokásos antikoaguláns-kezelés átlagos időtartama (SD) 4,8(2,5)nap volt, és a betegek 92,3%-a kezdte meg a kezelést ≤7napon belül). Abetegeket 2:1arányban randomizálták, és az életkornak megfelelő gyógyszerformában kaptak apixabánt (testtömeg alapján meghatározott dózisban, ami megfelelt a felnőtteknél alkalmazott napi kétszer 10mg feltöltő dózisnak 7napig, amit napi kétszer 5mg követett) vagy a szokásos ellátásszerinti kezelést. A 2–<18éves betegeknél a szokásos ellátás szerinti kezelés kismolekulatömegű heparinokból (LMWH), nem frakcionált heparinokból (UFH) vagy K-vitamin-antagonistákból (VKA) állt. A 28napos–<2éves betegeknél a szokásos ellátás csak heparinokból állt (UFH vagy LMWH).A fő kezelési időszak 42-84napig tartott a <2éves betegeknél, és 84napig a >2éves betegeknél. A 28napos–<18éves, apixabán-kezelésrerandomizált betegeknek lehetőségük volt az apixabán-kezelést további 6-12hétig folytatni a kiterjesztett vizsgálati szakaszban.

Az elsődleges hatásossági végpont a képalkotással megerősített és elbírált összes tünetet okozóvagy tünetmentes,VTE kiújulás és VTE-vel összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Egyik kezelési csoportban sem fordult elő VTE-vel összefüggő halálozásegy betegnél sem. Összesen 4(2,8%) beteg az apixabán-csoportban és 2(2,8%) beteg a szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban tapasztalt legalább 1elbírált,tünetetokozóvagy tünetmentes,VTE kiújulás eseményt.

Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon kezelt 143betegnél 84,0nap volt. Az expozíció 67(46,9%) betegnél haladta meg a 84napot. Az elsődleges biztonságossági végpontot, a nagyfokú és a CRNM vérzést 2(1,4%) betegnél tapasztalták az apixabán-karon és 1(1,4%) betegnél a szokásos ellátás szerinti kezelést alkalmazó karon, a relatív kockázat 0,99volt (95%-os CI: 0,1; 10,8). Ez minden esetben CRNM vérzést jelentett. Kisfokú vérzést 51(35,7%) betegnél jelentettek az apixabáncsoportban és 21(29,6%) betegnéla szokásos ellátás szerinti kezelést kapó csoportban; a relatív kockázat 1,19 volt (95%-os CI: 0,8; 1,8).

Majorvérzést olyan vérzésként határoztak meg, amely a következő kritériumok közül egynek vagy többnek megfelel: (1) halálos vérzés; (2) klinikailag nyilvánvaló vérzés, amely a Hgb-szintlegalább 20 g/l-es(2 g/dl) csökkenésével jár 24 órás időszak alatt; (3) retroperitoneális, pulmonális, intrakraniális vagy más módon a központi idegrendszert érintő vérzés; valamint (4) műtőben végzett sebészi beavatkozást(beleértve az intervenciós radiológiát)igénylő vérzés.

Minorvérzésnek minősült a vérzés minden olyan nyilvánvaló vagy makroszkópos bizonyítéka, amely nem felelmeg sem a súlyos, sem a klinikailag jelentős, nem súlyos vérzés fenti kritériumainak. A menstruációs vérzést minorvérzéses eseménynek minősítették, nem pedig klinikailag jelentős,nem major vérzésnek.

Az 53azon betegesetén, aki belépett a kiterjesztett szakaszba és apixabán-kezelést kapott, nem jelentkezett tüneteket okozóvagy tünetmentes,VTE kiújulás esemény és nem jelentettek VTE-vel összefüggő halálozást. A kiterjesztett szakaszban egy betegnél sem jelentkezett súlyos vagy CRNMvérzésnek megítélt esemény. A kiterjesztett szakaszban 8(8/53; 15,1%) beteg tapasztaltminor vérzéses eseményeket.

Az apixabán-csoportban 3halálozás és a szokásos ellátásszerintikezelést alkalmazó csoportban 1halálozás fordult elő, melyek mindegyikéta kezeléssel nemösszefüggőnek ítélte mega vizsgáló. A független eseményértékelő bizottság megítélése szerint ezen halálesetek egyike sem a VTE vagy vérzéses esemény miatt következett be.

Az apixabán gyermekekre és serdülőkre vonatkozó biztonságossági adatbázisa a VTE kezelésére és a VTE kiújulásának megelőzésére vonatkozó CV185325 vizsgálaton alapul, amit a PREVAPIX-ALL vizsgálat és a SAXOPHONE vizsgálat egészített ki a VTE elsődleges prophylaxisára vonatkozóan, valamint az egyetlen dózist vizsgáló CV185118vizsgálat. 970gyermeket és serdülőt vontak be, közülük 568beteg kapott apixabánt.

Gyermekek és serdülők esetén nincs engedélyezett javallat VTE elsődleges prophylaxisában.

A VTE megelőzése akut lymphoblastos leukaemiában (ALL) vagy lymphoblastos lymphomában (LL) szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A PREVAPIX-ALL vizsgálatban összesen 512, ≥1 és <18év közötti életkorú, ALL-lel vagy LL-lel újonnan diagnosztizált, egy centrális vénás hozzáférést biztosító beültetett eszközön keresztül, aszparaginázt tartalmazó indukciós kemoterápiát kapó beteget randomizáltak 1:1arányban, nyílt elrendezésben, thromboprofilaktikus kezelésre apixabánnal vagy a szokásos ellátás szerint (szisztémás antikoaguláns-kezelés nélkül). Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy az a napi kétszer 2,5mg-ot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 3.táblázat). A vizsgálatban 2,5mg-os és 0,5mg-os tablettát vagy 0,4mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció medián időtartama az apixabán-karon 25nap volt.

3.táblázat: Az apixabán adagolása a PREVAPIX-ALL vizsgálatban

Testtömegtartomány Adagolási rend

6–<10,5kg 0,5mg naponta kétszer

10,5–<18kg 1mg naponta kétszer

18–<25kg 1,5mg naponta kétszer

25–<35kg 2mg naponta kétszer

Testtömegtartomány Adagolási rend

≥35kg 2,5mg naponta kétszer

Az elsődleges hatásossági végpont az igazolt, tünetekkel járó és tünetmentes, nem halálos mélyvénás thrombosis, tüdőembolia, cerebralis vénás sinusthrombosis és vénás thromboemboliával összefüggő halálozás összetett végpontja volt. Az elsődleges hatásossági végpont incidenciája 31(12,1%) volt az apixabán-karon és 45(17,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A relatív kockázatcsökkenés nem ért el szignifikáns szintet.

A biztonságossági végpontokat az ISTH kritériumai szerint ítélték meg. Az elsődleges biztonságossági végpont, a nagyfokú vérzés az egyes kezelési karokon a betegek 0,8%-ánál jelentkezett. CRNM vérzés 11betegnél jelentkezett (4,3%) az apixabán-karon és 3betegnél (1,2%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A kezelési különbséghez hozzájáruló leggyakoribb CRNM vérzéses esemény enyhe vagy mérsékelt intenzitású epistaxis volt. Kisfokú vérzéses események 37betegnél fordultak elő az apixabán-karon (14,5%) és 20betegnél (7,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon.

A thromboembolia (TE) megelőzése veleszületett vagy szerzett szívbetegséggel élő gyermekeknél és serdülőknél A SAXOPHONE egy 2:1 arányban randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus, összehasonlító vizsgálat volt 28nap –betöltött 18év közötti életkorú, veleszületett vagy szerzett szívbetegségben szenvedő, antikoagulálást igénylő betegeknél. A betegek apixabánt vagy a szokásos thromboprofilaktikus ellátást kapták egy K-vitamin-antagonistával vagy kis molekulatömegű heparinnal. Az apixabánt fix dózisban, a testtömeghez igazított adagolási rend szerint kapták, amelyet úgy hoztak létre, hogy aza napi kétszer 5mg-os adagot kapó felnőtteknél megfigyelt expozícióval hasonló expozíciót eredményezzen (lásd 4.táblázat). A vizsgálatban 5mg-os és 0,5mg-os tablettát vagy 0,4mg/ml-es belsőleges oldatot alkalmaztak. Az expozíció átlagos időtartama azapixabán-karon 331nap volt.

4.táblázat: Az apixabán adagolása a SAXOPHONE vizsgálatban

Testtömegtartomány Adagolási rend

6–<9kg 1mg naponta kétszer

9–<12kg 1,5mg naponta kétszer

12–<18kg	2mg naponta kétszer
18–<25kg	3mg naponta kétszer
25–<35kg	4mg naponta kétszer

≥35kg 5mg naponta kétszer

Az elsődleges biztonságossági végpont, az ISTH által meghatározott, igazolt súlyos és CRNM vérzés összetett végpontja 126beteg közül 1-nél (0,8%) fordult elő az apixabán-karon és 62beteg közül 3-nál (4,8%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. A másodlagos biztonságossági végpontokat jelentő igazolt súlyos, CRNM és összes vérzéses események incidenciája hasonló volt a két kezelési karon. A nemkívánatos esemény, intolerancia vagy vérzés miatti kezelésleállítás másodlagos biztonságossági végpontot 7alanynál (5,6%) jelentették az apixabán-karon és 1alanynál (1,6%) a szokásos ellátást alkalmazó karon. Egyik kar egyik betege sem tapasztalt thromboemboliás eseményt. Egyik kezelési karonsem fordult elő halálozás.

Ezt a vizsgálatot prospektíven tervezték meg a leíró hatásosság és biztonságosság tekintetében, mivel ebben a populációban a TE és vérzéses események incidenciája várhatóan alacsony.A TE események vizsgálatban megfigyelt alacsony incidenciája miatt végső előny/kockázat elemzést nem lehetett végezni.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Eliquis vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a vénás thromboembolia kezelése indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az apixabán felszívódása gyermekeknél és serdülőknél gyors, egyetlen adag alkalmazása után körülbelül 2órával éri ela csúcskoncentrációját (Cmax).

Az apixabán abszolút biohasznosulása felnőtteknél, 10mg-os dózisig körülbelül 50%. Az apixabán gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációját (Cmax) 3–4órával a tabletta bevétele után éri el. Az étkezés közbentörténő bevétel 10mg-os dózis mellett nem befolyásolja az apixabán AUC-vagy Cmax-értékeket. Az apixabán étkezés alatt vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Az apixabán naponta 10mg-ig növekvő, szájon át történő adagolás mellett a dózissal arányos, lineáris farmakokinetikát mutat. A 25mg-os vagy annál nagyobb adagokban az apixabán az oldódás által korlátozott felszívódást mutat, csökkent biohasznosulással. Az apixabán-expozíciós paraméterek alacsony, illetve közepes mértékű variabilitást mutatnak, amit az egyénen belüli variabilitás kb.20%-os variációs együtthatója, míg az egyének közötti variabilitás kb.30%-os variációs együtthatója jelez.

10mg apixabán 2db porrá tört, 30ml vízben szuszpendált 5mg-os tabletta formájában, szájon át történő bevétele után az expozíció összemérhető volt 2db 5mg-os tabletta szájon át, egészben történő bevétele után mért expozícióval. 10mg apixabán 2db porrá tört,30g almapüréhez kevert 5mg-os tabletta formájában, szájon át történő beadása után a Cmax21%-kal, az AUC pedig 16%-kal alacsonyabb volt, mint amit 2db egészben bevett 5mg-os tabletta után mértek. Az expozíció csökkenése nem minősül klinikailag jelentősnek.

Egy porrá tört, 60ml 5%-os glükózoldatban szuszpendált 5mg-os apixabán tabletta nasogastricus szondán át történő beadása után az expozíció hasonló volt olyan más klinikai vizsgálatokban mért expozícióhoz, ahol egészséges alanyok egy 5mg-os apixabán tablettát kaptak szájon át.

Az apixabán előre jelezhető, dózisarányos farmakokinetikai profilja miatt az elvégzett klinikai vizsgálatokból származó biohasznosulási eredmények alacsonyabb apixabán dózisokra is érvényesek.

Eloszlás

A plazmafehérjékhez való kötődése felnőtteknél hozzávetőlegesen 87%. Megoszlási térfogata (Vss) hozzávetőlegesen 21liter.

Nem állnak rendelkezésre az apixabán plazmaprotein-kötődésére vonatkozó adatok kifejezetten gyermekekre és serdülőkre vonatkozóan.

Biotranszformáció és elimináció

Az apixabán több útvonalon keresztül eliminálódik. Felnőtteknél a bejuttatott apixabán dózis mintegy 25%-a volt visszanyerhető metabolitok formájában, melynek nagyobbik hányada a székletből volt visszanyerhető. Az apixabán renális kiválasztódása felnőtteknél a teljes clearance körülbelül 27%-át tetteki. Klinikai vizsgálatok során biliáris, illetve nem klinikai vizsgálatok során közvetlen intestinális kiválasztódást is megfigyeltek.

Felnőtteknél az apixabán teljes clearance-e 3,3l/óra, felezési ideje körülbelül 12óra.

Gyermekeknél és serdülőknél az apixabán teljes látszólagos clearance-e körülbelül 3,0l/óra.

A biotranszformáció fő támadáspontjai a 3-oxopiperidinil csoport O-demetilációja és hidroxilációja. Az apixabán főként a CYP3A4/5 enzim útján metabolizálódik, a CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 és 2J2 kisebb fokú részvételével. A változatlan formájú apixabán a legfontosabb, hatóanyaggal összefüggő vegyület a humán plazmában, aktív keringő metabolitok jelenléte nélkül. Az apixabán szubsztrátja a transzport fehérjéknek, a P-gp-nek és az emlő carcinoma rezisztencia proteinnek (BCRP).

Vesekárosodás

2 A ≥2éves korú gyermekeknél és serdülőknél a súlyos vesekárosodást 30ml/perc/1,73m testfelület (BSA) alatti becsült glomerulusfiltrációs rátaként (eGFR) határozták meg. Az CV185325 vizsgálatban a 2évesnél fiatalabb betegeknél a súlyos vesekárosodás küszöbértékének nemenkénti és születés utáni életkoronkénti meghatározása alább az 5.táblázatban található; mind egyenértékű a ≥2éves korúak 2 eGFR<30ml/perc/1,73m BSA értékével.

5.táblázat: A CV185325vizsgálat eGFR alkalmassági küszöbértékei

GFR

eGFR alkalmassági

Születés utáni életkor (nem) referenciatartomány

2 küszöbértéke*

(ml/perc/1,73m )

1hét (fiúk és lányok)	41 ± 15	≥8
2–8hét (fiúk és lányok)	66 ± 25	≥12
>8hét –<2év (fiúk és lányok)	96 ± 22	≥22
2–12év (fiúk és lányok)	133 ± 27	≥30
13–17év (fiúk)	140 ± 30	≥30
13–17év (lányok)	126 ± 22	≥30

Végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az apixabán AUC-értéke a normál veseműködésű alanyoknál megfigyeltekhez képest 36%-kal nőtt, amikor közvetlenül haemodialysis után egyszeri 5mg apixabán adagot alkalmaztak. Az apixabán egyszeri, 5mg-os adagjának alkalmazása után kétórával megkezdett haemodialysis14%-kal csökkentette az apixabán AUC értékét ezeknél a végstádiumú vesebeteg alanyoknál, ami az apixabán esetében 18ml/perc dialysis-clearance-nek felel meg. Ezért a haemodialysis valószínűleg nem hatékony módszer az apixabán-túladagolás kezelésére.

Májkárosodás

Az apixabánt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél.

Egy vizsgálat során, ami 8, enyhe májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh Astádium, 5-öspontszám [n=6] és 6-ospontszám [n=2]) és 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh Bstádium, 7-espontszám [n=6] és 8-aspontszám [n=2]) 16, egészséges kontrollszeméllyel hasonlított össze, az egyszeri dózisú 5mg apixabán farmakokinetikája és farmakodinámiája nem mutatott eltérésta májkárosodásban szenvedő betegeknél. A Xafaktor-ellenes aktivitás és az INR az egészséges, illetve az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt.

Nemek közötti különbségek

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták nemenként a gyermekeknél és serdülőknél.

Felnőtteknél a nőknél az apixabán expozíciója 18%-kal magasabb volt, mint férfiaknál.

Etnikai hovatartozás és rassz

A farmakokinetikai tulajdonságokat nem vizsgálták az etnikai hovatartozással és a rasszal összefüggésben a gyermekeknél és serdülőknél.

Testtömeg

Az apixabán gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazása a testtömegalapjánmeghatározott, fix dózison alapul.

A 65-85kg testtömegű felnőtt betegeknél tapasztalt apixabán-expozícióhoz képest, a120kg-nál nagyobb testtömeg körülbelül 30%-kal alacsonyabb, míg az 50kg-nál kisebb testtömeg körülbelül 30%-kal magasabb expozíciót eredményezett.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés

Az apixabán plazmakoncentrációja és különböző farmakodinámiás (FD) végpontok (Xafaktor-ellenes aktivitás [AXA], INR, PI, aPTI) farmakokinetikai/farmakodinámiás (FK/FD) összefüggéseit széles tartományt felölelő adagok (0,5–50mg) beadását követően vizsgálták felnőtteknél. Hasonlóképpen, a gyermekeknélés serdülőknél végzett FK/FD felmérés lineáris összefüggést mutatott az apixabán koncentrációja és az AXA között. Ez konzisztens a korábban felnőtteknél dokumentált összefüggéssel.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-és embrio-foetalis fejlődésre kifejtett és juvenilis toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

Az ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során megfigyelt jelentősebb hatások az apixabán véralvadásgátlási paraméterekre gyakorolt farmakodinámiás hatásával voltak összefüggésben. A toxicitási vizsgálatokban a vérzési hajlam nem változott, vagy csak kis mértékben növekedett. Mivel ez a nem klinikai vizsgálatokhoz használt fajok emberekhez képest kisebb fokú érzékenységével magyarázható, ezt az eredményt az emberekre történő extrapoláláskorelővigyázatosankell interpretálni.

Patkánytejben –feltehetően a tejbe történő aktív transzportnak köszönhetően –magas tej/maternális plazma arányt találtak (Cmax-érték kb.8, AUC-érték kb.30).

Granulátummag

mikrokristályos cellulóz (E460) kroszkarmellóz-nátrium(E468) nátrium-lauril-szulfát (E487) magnézium-sztearát (E470b)

titán-dioxid (E171) triacetin(E1518) vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

A vízzel, bébitápszerrel vagy almalévelvaló összekeverés után elkészült folyékony keveréket 2órán belül fel kell használni. Azalmapürévelelkészített keveréket azonnal be kell adni.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási körülményeket.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Gyermekbiztosalumíniumfólia tasak 1db×0,5mg-os hatóanyagtartalmúbevontgranulátummal. Gyermekbiztosalumíniumfólia tasak 3db×0,5mg-os hatóanyagtartalmúbevontgranulátummal. Gyermekbiztosalumíniumfólia tasak 4db×0,5mg-os hatóanyagtartalmúbevontgranulátummal.

28 db tasakot tartalmaz dobozonként.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A dózis előkészítésére és alkalmazására vonatkozó részletes utasításokat a használati útmutató tartalmazza.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG Plaza 254 Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/11/691/017 EU/1/11/691/018 EU/1/11/691/019

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011.május18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021.január11.

10. A SZÖVEGELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.