1. A GYÓGYSZER NEVE
Elonva 100 mikrogramm oldatos injekció Elonva 150 mikrogramm oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Elonva 100 mikrogramm oldatos injekció 100 mikrogramm alfa-korifollitropint* tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban, előretöltött fecskendőnként. Elonva 150 mikrogramm oldatos injekció 150 mikrogramm alfa-korifollitropint* tartalmaz 0,5 ml oldatos injekcióban, előretöltött fecskendőnként. *az alfa-korifollitropin a kínai aranyhörcsög ovariumsejtjeiben (Chinese Hamster Ovary, CHO) rekombináns DNS-technológiával előállított glikoprotein. Ismert hatású segédanyag(ok) A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció). Tiszta és színtelen vizes oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Elonva asszisztált reprodukciós eljárásokkal (ART) végzett programban részt vevő nőknél, gonadotrop-releasing hormon (GnRH)-antagonistával együtt adva, kontrollált ovarium-stimuláció (Controlled Ovarian Stimulation, COS) kapcsán, a többszörös tüszőérés elősegítésére javallott. Az Elonva hypogonadotrop hypogonadismus kezelésére javallott serdülőkorú (14 éves vagy idősebb) fiúknál, humán koriogonadotropinnal (hCG) együtt alkalmazva.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Elonva-kezelést kontrollált ovarium-stimuláció (COS) esetén a meddőségi problémák kezelésében jártas orvos ellenőrzése mellett kell elkezdeni. Az Elonva-kezelést hypogonadotrop hypogonadismus esetén a hypogonadotrop hypogonadismus kezelésében jártas orvosnak kell elkezdeni és felügyelni. Adagolás A reproduktív korú nők kezelésénél az Elonva adagja a testtömegen és az életkoron alapul.
- Egyszeri 100 mikrogrammos adag ajánlott a legfeljebb 60 kilogramm testtömegű és a legfeljebb
36 éves nőknél.
- Egyszeri 150 mikrogramm adag ajánlott azoknál a nőknél:
- akik több mint 60 kilogramm testtömegűek, életkortól függetlenül.
- akik legalább 50 kilogramm testtömegűek és akik 36 évesnél idősebbek.
A 36 évesnél idősebb, 50 kilogrammnál kisebb testtömegű nőket nem vizsgálták. Testtömeg Kevesebb mint 50–60 kg Több mint 60 kg 50 kg 36 éves vagy 100 mikrogramm 100 mikrogramm 150 mikrogramm Életkor fiatalabb Idősebb mint Nem vizsgálták 150 mikrogramm 150 mikrogramm 36 éves Az Elonva javasolt adagjait kizárólag a stimuláció 5. vagy 6. napjától adott GnRH-antagonistával végzett kezelési ciklussal kapcsolatosan állapították meg (lásd 4.1, 4.4 és 5.1 pont).
- stimulációs nap:
Az Elonvát a menstruációs ciklus korai follicularis fázisában egyszeri szubkután injekcióként, lehetőleg a hasfalba kell beadni.
- vagy 6. stimulációs nap:
A GnRH-antagonistával végzett kezelést a stimuláció 5. vagy 6. napján kell kezdeni, ami az ovarium válaszától, azaz a növekvő tüszők számától és méretétől függ. A szérum-ösztradiolszintek egyidejű meghatározása is hasznos lehet. A GnRH-antagonistát a luteinizáló hormon (LH) szintje korai megugrásának megelőzése érdekében alkalmazzák.
- stimulációs nap:
Az 1. stimulációs napon beadott Elonva injekció után hét nappal a COS-kezelést (rekombináns) folliculus-stimuláló hormon [(rec)FSH] injekcióinak naponkénti adásával kell folytatni, egészen addig, amíg a végső petesejtérés kiváltásához szükséges kritérium (3 tüsző, ≥ 17 mm-es átmérővel) nem teljesül. A (rec)FSH naponkénti adagja az ovarium válaszától függhet. Normálisan reagáló betegeknél naponként 150 NE (rec)FSH adása tanácsolt. A humán koriogonadotrop hormon (hCG) adásának a napján, az ovarium választól függően, el lehet hagyni a (rec)FSH adását. Általában, átlagosan a kezelés kilencedik napjára (tartomány: 6–18 nap) a tüsző megfelelő érését el lehet érni. Ha 3 tüsző eléri a legalább 17 mm-es átmérőt, a végső oocyta-érés indukciója érdekében egyszeri 5000–10 000 NE hCG-injekciót kell adni ugyanazon vagy a rákövetkező napon. Túlzott mértékű ovarium-válasz esetén az ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) kialakulása kockázatának csökkentése érdekében lásd a 4.4 pont ajánlásait. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Mivel az alfa-korifollitropin eliminációs rátája vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenhet, az Elonva oldatos injekció alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Májkárosodás Bár májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, nem valószínű, hogy a májkárosodás befolyásolná az alfa-korifollitropin eliminációját (lásd 5.2 pont).
Gyermekek és serdülők A hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő serdülőkorú (14 éves vagy idősebb) fiúk kezelése esetén az Elonva adagolása a testtömeg függvénye. 60 kg-os vagy annál kisebb testtömegű serdülőkorú fiúk: 100 mikrogramm Elonva kéthetente egyszer 12 héten keresztül, ezt követően az Elonva (kéthetente egyszeri) együttes alkalmazása hCG-vel. A 100 mikrogrammos kezdeti terápiával induló betegek esetén fontolóra kell venni az esetleges dózisemelés lehetőségét, ha a testtömegük a kezelés során meghaladja a 60 kg-ot. Több mint 60 kg testtömegű serdülőkorú fiúk: 150 mikrogramm Elonva kéthetente egyszer 12 héten keresztül, ezt követően az Elonva (kéthetente egyszeri) együttes alkalmazása hCG-vel. A heti kétszer alkalmazott hCG-vel (500 – 5000 NE) kombinált terápia akár 52 hétig, vagy tovább is szükséges lehet, a felnőtt gonadális fejlettség eléréséhez. Az 52 hetet meghaladó kezelés és/vagy betöltött 18 éves kor után alkalmazott kezelés biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adat nem áll rendelkezésre. Az alkalmazás módja Nőknél: Az Elonva szubkután beadását a nő önmaga, vagy a partnere is végezheti, feltéve, hogy a kezelőorvos megfelelő utasításokkal látta el. Az Elonvát csak olyan nők adhatják be maguknak, akik eléggé motiváltak, megfelelően képzettek és akiknek lehetősége van szakértő tanácsát kérni. Gyermekek és serdülők: Serdülőkorú (14 éves vagy idősebb) fiúk A szubkután injekció hasfalba történő beadását a beteg vagy egy gondozó is elvégezheti, feltéve, hogy megfelelő oktatást kaptak. Az Elonvát kéthetente egyszer kell alkalmazni, reggelente, a hétnek mindig ugyanazon napján, emellett pedig heti kétszer alkalmazott hCG-vel (500 – 5000 NE) kell a terápiát kiegészíteni.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
| | Az ovarium, emlő, méh, agyalapi mirigy vagy hypothalamus daganatai. |
| | Kóros (nem menstruációs eredetű) hüvelyi vérzés, ismert/diagnosztizált ok nélkül. |
| | Elsődleges ovarium-elégtelenség. |
| | Ovarium-ciszták vagy megnagyobbodott ovariumok. |
| | A méh terhességgel összeegyeztethetetlen leiomyomái. |
| | A nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen fejlődési rendellenességei. |
| | Az ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) kockázati tényezői: |
o Anamnesisben szereplő ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS). o Korábbi COS-ciklus, aminek az eredményeként az ultrahangvizsgálat több mint 30, 11 mm átmérőjű tüszőt mutatott ki. o Kezdetben az antrális tüszőszám > 20. o Polycystás ovarium szindróma (PCOS).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A meddőség értékelése a kezelés megkezdése előtt A kezelés megkezdése előtt a párnál a meddőség okát megfelelő módon ki kell vizsgálni. Különösen fontos a nőket hypothyreosis, mellékvesekéreg-elégtelenség, hyperprolactinaemia és hipofízis- vagy hypothalamus-daganatok irányába kivizsgálni, és megfelelő specifikus kezelésben részesíteni. Az Elonva-kezelés megkezdése előtt az olyan egészségügyi állapotokat is értékelni kell, amelyek esetén a terhesség ellenjavallt. Adagolás a stimulációs ciklus alatt Az Elonva kizárólag szubkután injekcióként adható. Ugyanabban a kezelési ciklusban nem szabad további Elonva injekciókat beadni (lásd még 4.2 pont). Az Elonva beadását követően nem szabad több FSH-t tartalmazó gyógyszert adni a 8. stimulációs nap előtt (lásd még 4.2 pont). Vesekárosodás Enyhe, közepes vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az alfa-korifollitropin eliminációs rátája csökkenhet (lásd 4.2 és 5.2 pont). Ezért ezeknél a betegeknél az Elonva alkalmazása nem javasolt. Nem ajánlott azoknál az ART-programban részt vevő nőknél, akiknél GnRH-agonistával végzett kezelési protokollt is alkalmaznak Az Elonva GnRH-agonistával való együttes alkalmazására vonatkozóan csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Egy kis, nem kontrollos vizsgálat eredményei arra utalnak, hogy az ovarium válasza nagyobb mértékű, mint GnRH-antagonistával való együttadás esetén. Ennélfogva az Elonva GnRH-agonistával való együttes alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.2 pont). Nem ajánlott korábban GnRH-, gonadotropin- vagy tesztoszteron-kezelést kapott serdülőkorú fiúknál. Nem áll rendelkezésre adat a korábban GnRH-kezelésben, gonadotropin- (például hCG, FSH) kezelésben, illetve androgén- (például tesztoszteron stb.) kezelésben részesülő betegekről, kivéve a diagnosztikai vizsgálatokat. Ovarium hiperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS a nem szövődményes ovarium-megnagyobbodástól jól elkülöníthető állapot. Az enyhe és a közepes OHSS okozta klinikai jelek és tünetek a hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, az ovariumok és az ovarium cysták enyhe-közepes mértékű megnagyobbodása. A súlyos OHSS életveszélyes lehet. A súlyos OHSS okozta klinikai jelek és tünetek a nagy ovarium cysta, az akut hasi fájdalom, az ascites, pleuralis folyadék, hydrothorax, dyspnoe, oliguria, haematológiai eltérések és testtömeg-gyarapodás. Ritkán OHSS-sel kapcsolatosan vénás vagy artériás thromboembolia is előfordulhat. Az OHSS-sel kapcsolatban jelentettek még átmeneti májfunkciósteszt-eltéréseket, amelyek a normálistól eltérő májműködésre utalnak, és amelyek a májbiopsziában morfológiai változással társulhatnak. Az OHSS-t okozhatja a hCG és a terhesség (endogén hCG). A korai OHSS általában a hCG beadását követően 10 napon belül jelentkezik, és a gonadotrop hormonnal végzett stimulációra adott fokozott ovarium-válasszal járhat. A késői OHSS a hCG beadását követően több mint 10 nappal jelentkezik a
terhesség miatt fellépő hormonális változás következményeként. Az OHSS kialakulásának kockázata miatt a betegeket a hCG beadását követően legalább két héten keresztül monitorozni kell. Az ovarium fokozott válaszának ismert kockázati tényezőivel rendelkező nők különösen hajlamosak az OHSS kialakulására az Elonva-kezelést követően. Az olyan nőket, akik az ovarium-stimuláció első kezelési ciklusában vannak, és akiknél a kockázati tényezők csak részben ismertek, ajánlott szoros megfigyelés alatt tartani az OHSS korai jelei és tünetei miatt. Az asszisztált reprodukciós eljárás (ART) során az OHSS kockázatának csökkentésére irányuló jelenlegi klinikai gyakorlatot kell folytatni. Az OHSS kockázatának csökkentése érdekében fontos az Elonva javasolt dózisát és a kezelési ciklust betartani, illetve az ovarium-választ monitorozni. Az OHSS kockázatának monitorozásakor a tüszőfejlődés ultrahangos vizsgálatát a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként el kell végezni; a szérum-ösztradiolszint egyidejű meghatározása is hasznos lehet. ART esetén az OHSS kockázata nő, ha 18 vagy annál több tüszőnek legalább 11 mm-es az átmérője. Ha OHSS alakul ki, az OHSS esetén a standard és megfelelő kezelést kell alkalmazni és követni. Ovarium torsio Ovarium torsiót jelentettek gonadotropinokkal (beleértve az Elonvát is) végzett kezelés után. Az ovarium torsio más állapotokkal is összefüggésben állhat, mint pl.: az OHSS, a terhesség, korábbi alhasi műtét, ovarium torsio az anamnesisben, korábbi vagy jelenlegi ovarium cysta. A csökkent vérellátás okozta ovariumkárosodás korai diagnózissal és azonnali detorsióval csökkenthető. Ikerterhesség Minden gonadotropin-kezelés esetén, beleértve az Elonvát is beszámoltak ikerterhességről és ikerszülésekről. A nőt és partnerét a kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell azokról a veszélyekről, melyek az anyát (terhességi és szülési szövődmények) és amelyek az újszülöttet fenyegetik (kis születési súly). Az ART-eljárásokkal kezelt nőknél a ikerterhesség kockázata elsősorban a beültetett embriók számával függ össze. Ectopiás terhesség Az ART-vel kezelt meddő nőknél magasabb a méhen kívüli terhességek előfordulási gyakorisága. Fontos ultrahanggal korán megerősíteni az intrauterin terhességet, és kizárni az extrauterin terhesség lehetőségét. Fejlődési rendellenességek ART után a fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága kissé magasabb lehet, mint spontán fogamzást követően. Úgy gondolják, hogy ez a szülők jellemzőinek (pl. anya életkora, ondó minősége) és a ikerterhességek nagyobb incidenciájának az eredménye. Neoplazmák az ovariumban és más nemi szervekben A meddőségi kezelés során többszöri terápiás protokollon átesett nők esetében beszámoltak az ovariumot és más nemi szerveket érintő, jó- és rosszindulatú daganatokról. Azt nem állapították meg, hogy a gonadotropinokkal végzett kezelés fokozza-e a meddő nők esetén ezeknek a daganatoknak a kockázatát. Érrendszeri szövődmények Thromboemboliás eseményeket jelentettek a gonadotropinokkal végzett kezelés után, beleértve az Elonvát is, amelyek összefüggésben állnak, illetve elkülönülnek az OHSS-től. Az érrendszeri thrombosis, amely a vénákban vagy artériákban léphet fel, csökkent vérellátást eredményezhet a
fontos szervekben vagy végtagokban. Azoknál a nőknél, akiknél thromboemboliás események általánosan ismert kockázati tényezői, például pozitív egyéni vagy családi anamnesis, súlyos elhízás vagy thrombophilia, kimutathatók, a gonadotropinokkal végzett kezelés tovább fokozhatja ezt a kockázatot. Ezeknél a nőknél a gonadotropin-adás előnyeit a veszélyekkel szemben mérlegelni kell. Mindazonáltal azt is meg kell jegyezni, hogy a terhesség önmagában is fokozza a thrombosis veszélyét. Gyermekek és serdülők A megemelkedett endogén FSH-szint a primer hereelégtelenség jele. Az ilyen betegek nem reagálnak az Elonva/hCG-terápiára. A kombinált Elonva- és hCG-kezeléssel elért pubertáskori fejlődés lezárultát követően hosszútávú tesztoszteron-kezelés szükséges a hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő betegek számára, a másodlagos nemi jellegek fenntartása érdekében. Azonban a kiegészítő hormonkezelést nyomon követő kezelési protokollok kiértékelésére nem került sor. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz injekciónként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az Elonva és más gyógyszerek között. Mivel az alfa-korifollitropin a citokróm P450-enzimeknek nem a szubsztrátja, egyéb gyógyszerekkel nem várhatóak metabolikus kölcsönhatások. Az Elonva hamis pozitív hCG-terhességitesztet okozhat, ha a tesztet az ART-ciklus ovariumstimulációs része alatt végzik. Ez néhány hCG-terhességiteszt és az Elonva béta alegységének karboxi-terminális peptidje közötti keresztreaktivitás miatt lehet.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A klinikai adatok nem elégségesek ahhoz, hogy a terhesség alatti véletlen Elonva-expozíció esetén ki lehessen zárni a terhességre gyakorolt kedvezőtlen hatást. Állatkísérletekben reprodukcióra kifejtett toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). Az Elonva oldatos injekció alkalmazása terhesség alatt nem javallott. Szoptatás Az Elonva alkalmazása szoptatás alatt nem javallott. Termékenység Az Elonva alkalmazása nőknél meddőség esetén javallott: Az Elonvát ART-programokban részt vevő nőknél a kontrollált ovarium-stimuláció során alkalmazzák GnRH-antagonistával kombinációban (lásd 4.1 pont). Az Elonva alkalmazása serdülőkorú fiúknál hypogonadotrop hypogonadismus esetén javallott: Az Elonva hypogonadotrop hypogonadismus kezelésére javallott serdülőkorú (14 éves vagy idősebb) fiúknál hCG-vel kombinációban (lásd 4.1 pont). Nem ismert azonban, hogy ez a kezelés hatással van-e a termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Az Elonva szédülést okozhat. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy szédülés esetén ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok (N=2397) során az Elonva-kezelés alatt a leggyakrabban jelentett mellékhatások nőknél a kismedencei diszkomfort (6,0%), az OHSS (4,3%, lásd 4.4 pont), fejfájás (4,0%), kismedencei fájdalom (2,9%), hányinger (2,3%), kimerültség (1,5%) és emlőérzékenység (1,3%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően Elonvával kezelt felnőtteknél fellépő, leggyakrabban észlelt mellékhatásokat mutatja szervrendszer és gyakoriság szerint: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek Nem ismert Lokális és generalizált és tünetek túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést is* Pszichiátriai kórképek Nem gyakori Hangulatingadozás
| Idegrendszeri betegségek és | Gyakori | Fejfájás |
| tünetek | Nem gyakori | Szédülés |
| Érbetegségek és tünetek | Nem gyakori | Hőhullám |
Emésztőrendszeri betegségek Gyakori Hányinger
és tünetek Nem gyakori Haspuffadás, hányás, hasmenés, székrekedés
A csont- és izomrendszer, Nem gyakori Hátfájás
valamint a kötőszövet
betegségei és tünetei
A terhesség, a gyermekágyi és Nem gyakori Spontán abortusz
a perinatális időszak alatt
jelentkező betegségek és
tünetek
A nemi szervekkel és az Gyakori OHSS, kismedencei fájdalom, emlőkkel kapcsolatos kismedencei diszkomfort,
betegségek és tünetek emlőérzékenység
Nem gyakori Ovarium torsio, méhfüggelékfájdalom, korai ovuláció, emlőfájdalom
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Általános tünetek, az Gyakori Kimerültség
alkalmazás helyén fellépő
reakciók Nem gyakori Haematoma az injekció beadásának helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén, irritabilitás Laboratóriumi és egyéb Nem gyakori Emelkedett glutamát-piruvátvizsgálatok eredményei transzamináz- (GPT) érték, emelkedett glutamátoxálacetát-transzamináz- (GOT) érték Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori A beavatkozással kapcsolatos
beavatkozással kapcsolatos fájdalom
szövődmények
*A mellékhatásokat a forgalomba hozatal után azonosították. A kiválasztott mellékhatások leírása Ezeken túl beszámoltak méhen kívüli terhességről és ikerterhességről. Ezeket az ART-vel vagy az ezt követő terhességgel kapcsolatosnak tekintik. Ritka esetekben a thromboemboliát összefüggésbe hozták az Elonva-kezeléssel, éppúgy, mint más gonadotropinokkal végzett kezelésekkel. Gyermekek és serdülők (14 éves vagy idősebb): Az alábbi táblázat a klinikai vizsgálatokban Elonvával kezelt serdülőkorú fiúknál (17 vizsgált beteg) fellépő leggyakrabban észlelt mellékhatásokat mutatja szervrendszer és gyakoriság szerint: gyakori (≥ 1/100 - < 1/10).
1
Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás
Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori Hányás tünetek Érbetegségek és tünetek Gyakori Hőhullám Általános tünetek, az alkalmazás Gyakori Fájdalom az injekció helyén fellépő reakciók beadásának helyén 1 Azok a mellékhatások, amelyeket csak egyszer jelentettek, gyakoriként kerültek felsorolásra, mivel egyetlen jelentés 1% fölé emeli a gyakoriságot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nőknél: Egy kezelési cikluson belül egynél több Elonva injekció alkalmazása, vagy a túl nagy adagban adott Elonva és/vagy (rec)FSH fokozhatja az OHSS kockázatát (lásd az OHSS-re vonatkozó részt a 4.4 pontban). Gyermekek és serdülők Az Elonva-túladagolás hatásai a serdülőkorú fiúknál nem ismertek.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC kód: G03GA09 Hatásmechanizmus Az alfa-korifollitropin a (rec)FSH-hoz hasonló farmakodinámiás profillal rendelkező tartós hatású folliculus-stimuláló szer, azonban FSH-aktivitása kifejezetten hosszabb ideig tart. Az FSH-aktivitás tartós fennállását úgy érték el, hogy a humán koriogonadotrop hormon (hCG) β-alegységének karboxi-terminális peptidszakaszát a humán FSH β-láncához adták. Az alfa-korifollitropin nem fejt ki intrinsic LH/hCG-aktivitást. Nőknél Mivel az alfa-korifollitropin egy teljes héten át több folliculus növekedését képes megindítani és fenntartani, az Elonva ajánlott adagjának egyszeri, szubkután injekcióban való beadása helyettesítheti a COS kezelési ciklus során az első hét napban naponként adandó bármelyik (rec)FSH-készítményt. Serdülőkorú (14 éves vagy idősebb) fiúk Az alfa-korifollitropin által fenntartott FSH-aktivitás stimulálja a herékben található fejletlen Sertolisejteket, és ez által a gonadális fejlődésének megindulását a jövőbeli spermatogenezis elősegítése érdekében. Az FSH és a hCG együttes alkalmazása megindítja a pubertást a Leydig-sejtek működésének stimulálásával és a tesztoszteron-termelés növelésével, amíg a herék térfogata el nem éri a felnőtt méretet. Klinikai hatásosság és biztonságosság Három randomizált, kettős vak klinikai vizsgálat során a COS első hét napjára adott egyszeri, 100 mikrogramm (ENSURE vizsgálat) vagy 150 mikrogramm Elonva (ENGAGE és PURSUE vizsgálat) szubkután injekcióval végzett kezelését hasonlították össze a recFSH napi 150 NE, 200 NE vagy 300 NE dózisával végzett kezeléssel. GnRH-antagonistával (napi 0,25 mg dózisú ganirelix-acetát-injekció) végzett hipofízis-szupressziót alkalmaztak mind a három klinikai vizsgálatban. Az ENSURE vizsgálatban 396, 18-36 éves, legfeljebb 60 kg testtömegű, egészséges, normál tüszőérésű nőt kezeltek 1 cikluson keresztül 100 mikrogramm Elonvával, valamint GnRH-antagonistával hipofízis-szuppressziót végeztek az ART-program keretében. Az elsődleges hatásossági végpont a kinyert oocyták száma volt. A stimuláció medián összidőtartama 9 nap volt mindkét csoportnál, ami azt jelzi, hogy a kétnapos recFSH szükséges volt ahhoz, hogy a 8. stimulációs napot követően be tudják fejezni a petefészek-stimulációt (ebben a vizsgálatban recFSH-t a hCG adásának napján kaptak a betegek). Az ENGAGE vizsgálatban 1506, 18-36 éves, 60 kg-nál nagyobb, de legfeljebb 90 kg testtömegű, egészséges, normál tüszőérésű nőt kezeltek 1 cikluson keresztül 150 mikrogramm Elonvával, valamint GnRH-antagonistával hipofízis-szuppressziót végeztek az ART-program keretében. Az összetett elsődleges hatásossági végpont a folyamatban lévő terhességek aránya és a kinyert oocyták száma volt. A stimuláció medián összidőtartama 9 nap volt mindkét csoportnál, ami azt jelzi, hogy a kétnapos recFSH szükséges volt ahhoz, hogy a 8. stimulációs napot követően be tudják fejezni a petefészekstimulációt (ebben a vizsgálatban recFSH-t a hCG adásának napján kaptak a betegek). Az PURSUE vizsgálatban 1390, 35-42 éves, legalább 50 kg testtömegű, egészséges, normál tüszőérésű nőt kezeltek 1 cikluson keresztül 150 mikrogramm Elonvával, valamint GnRH-antagonistával hipofízis-szuppressziót végeztek az ART-program keretében. Az elsődleges
hatásossági végpont az élő terhességek aránya volt. A kinyert oocyták száma volt a legfőbb másodlagos hatásossági végpont. A stimuláció medián összidőtartama 9 nap volt mindkét csoportnál, ami azt jelzi, hogy az egynapos recFSH szükséges volt ahhoz, hogy a 8. stimulációs napot követően be tudják fejezni a petefészek-stimulációt (ebben a vizsgálatban recFSH-t a hCG adásának napján kaptak a betegek). A kinyert oocyták száma Mindhárom vizsgálat során a COS első hét napjára adott egyszeri 100 mg, illetve 150 mg Elonva injekció nagyobb számú kinyert oocytához vezetett, mint a napi adagolású recFSH. A különbségek azonban az előre meghatározott ekvivalencia- (ENGAGE és ENSURE), illetve a noninferioritási határok (PURSUE) között voltak. Lásd az 1. táblázatot alább.
1. táblázat: Az ENSURE, ENGAGE és PURSUE vizsgálatban kinyert oocyták átlagos száma a
kezelendő (intent-to-treat, ITT) populációban
ENGAGE PURSUE
ENSURE
(18-36 éves kor) (35-42 éves kor) (18-36 éves kor) Paraméter (testtömeg 60 kg-nál (testtömeg legalább (testtömeg legfeljebb nagyobb, de legfeljebb 50 kg) 60 kg) 90 kg)
Elonva recFSH Elonva recFSH Elonva recFSH
100 µg 150 NE 150 µg 200 NE 150 µg 300 NE
N=268 N=128 N=756 N=750 N=694 N=696 Oocyták átlagos száma 13,3 10,6 13,8 12,6 10,7 10,3 Különbség [95%-os konfidenciaintervallum 2,5 [1,2; 3,9] 1,2 [0,5, 1,9] 0,5 [-0,2, 1,2] (CI)] Terhesség az ENGAGE és PURSUE vizsgálat új ciklusaiban Az ENGAGE vizsgálatban az Elonva és a recFSH közötti non-inferioritást a folyamatban lévő terhességek aránya bizonyította. A folyamatban lévő terhességek arányának definíciója: az embrió beültetés után legalább 10 héttel legalább egy, kimutatható szívműködéssel rendelkező magzat meglétét állapították meg. A PURSUE vizsgálatban az Elonva és a recFSH közötti non-inferioritást az élő terhességek aránya bizonyította. Az élő terhességek arányának definíciója: a vizsgálati alanyok azon százaléka, akiknél 5-6 héttel az embrió beültetés után legalább egy, kimutatható szívműködéssel rendelkező magzat meglétét állapították meg. Az ENGAGE és PURSUE vizsgálat új ciklusaiból származó terhességi eredményeket az alábbi,
- táblázat foglalja össze.
2. táblázat: Az ENGAGE és PURSUE vizsgálat új ciklusaiban létrejött terhességek a kezelendő
(intent-to-treat, ITT) populációban
† új ciklusai ‡
Paraméter ENGAGE PURSUE új ciklusai
(18-36 éves kor) (35-42 éves kor) (testtömeg 60 kg-nál nagyobb, de (testtömeg legalább 50 kg) legfeljebb 90 kg)
Elonva recFSH Különbség Elonva recFSH Különbség
150 µg 200 NE [95% CI] 150 µg 300 NE [95% CI]
N=756 N=750 N=694 N=696 Élő 39,9% 39,1% 1,1 [-3,8, 5,9] 23,9% 26,9% -3,0 [-7,3, terhességek 1,4] aránya Folyamatban 39,0% 38,1% 1,1 [-3.8, 5,9] 22,2% 24,0% -1,9 [-6,1, lévő 2,3] terhességek aránya Élve 35,6% 34,4% 1,3 [-3.5, 6,1] 21,3% 23,4% -2,3 [-6,5, születések 1,9] aránya* † Az ENGAGE vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a folyamatban lévő terhesség volt (kimutatható legalább 10 héttel az embrió beültetés után). ‡ A PURSUE vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja az élő terhességek aránya volt, melynek definíciója: a vizsgálati alanyoknak azon százaléka, akinél 5-6 héttel az embrió beültetés után legalább egy, kimutatható szívműködéssel rendelkező magzat meglétét állapították meg. *Az ENGAGE és PURSUE vizsgálatokban az élve születések aránya másodlagos hatásossági végpont volt. Ezekben a klinikai vizsgálatokban az Elonva egyszeri injekciójának a biztonságossági profilja hasonló volt ahhoz, amit a naponként beadott recFSH-injekciók esetén észleltek. Az ENGAGE és PURSUE vizsgálat fagyasztott-felengedett embrió transzfer (FTET - Frozen-Thawed Embryo Transfer) ciklusaiból származó terhesség Az ENGAGE vizsgálathoz tartozó követéses FTET vizsgálatot olyan nők bevonásával végezték, akiknek legalább egy, felhasználásra felengedett embriójuk volt legalább egy évvel a krioprezervációt követően. Az ENGAGE vizsgálat FTET-ciklusában beültetett embriók száma átlagosan 1,7 volt mindkét terápiás csoportban. A PURSUE vizsgálathoz tartozó követéses FTET vizsgálatot olyan nők bevonásával végezték, akiknek legalább egy, felhasználásra felengedett embriójuk volt a vizsgálathoz végzett utolsó krioprezerváció időpontjától számított két éven belül. A PURSUE vizsgálat FTET-ciklusaiban beültetett embriók száma átlagosan 2,4 volt mindkét terápiás csoportban. Ebben a vizsgálatban a krioprezervált embriókból születő csecsemőkre vonatkozó biztonságossági adatokat is nyertek. Az FTET-ciklusok száma legfeljebb 5 volt az ENGAGE, illetve 4 a PURSUE vizsgálatokhoz tartozó követéses FTET vizsgálatnál. Az ENGAGE és PURSUE vizsgálat két első FTET-ciklusából származó terhességi eredményeket az alábbi, 3. táblázat foglalja össze.
3. táblázat: Az ENGAGE és PURSUE vizsgálat FTET-ciklusaiban létrejött terhességek a
kezelendő (intent-to-treat, ITT) populációban
Az ENGAGE vizsgálat A PURSUE vizsgálat FTET-ciklusai
FTET-ciklusai (35-42 éves kor)
(18-36 éves kor) (testtömeg legalább 50 kg)
(testtömeg 60 kg-nál nagyobb, de
legfeljebb 90 kg)
Elonva recFSH Elonva recFSH
150 µg 200 NE 150 µg 300 NE
n N % n N % n N % n N %
a
FTET 1. ciklus
Folyamatban lévő 55 148 37,2 45 147 30,6 43 152 28,3 42 145 29,0 terhesség Élve születés - - - - - - 43 152 28,3 41 145 28,3
a
FTET 2. ciklus
Folyamatban lévő 9 38 23,7 9 31 29,0 8 23 34,8 6 14 42,9 terhesség Élve születés - - - - - - 8 23 34,8 6 14 42,9
n = vizsgálati alanyok száma, akinél bekövetkezett az esemény; N = vizsgálati alanyok összesen
a Embriótranszferenként. Egy fagyasztott-felengedett embrió transzfer (FTET)-ciklust követően született csecsemőknél jelentett fejlődési rendellenességek Az Elonva alkalmazása után 61 csecsemő született a PURSUE vizsgálat követéses időszakában egy FTET-ciklust követően, és összesen 607 csecsemő született új ART-ciklust követően az ENSURE, ENGAGE és PURSUE vizsgálatokban. A PURSUE vizsgálat követéses időszakában egy FTET-ciklust követően született csecsemőknél (16,4%) jelentett fejlődési rendellenességek (súlyosabbak és enyhébbek összesítve) aránya hasonló volt az új ART-ciklust követően született csecsemőknél jelentettekhez (16,8%) az ENSURE, ENGAGE és PURSUE vizsgálatokban. Immunogenitás A 2511, Elonvával kezelt nő közül, akiknél a kezelést követően kialakuló antitesteket vizsgálták, négynél (0,16%) fordult elő antitestek kialakulása; hárman egyszer, egy beteg pedig kétszer kapott Elonvát. Egyik antitest sem volt neutralizáló és nem gátolta a stimulációra adott választ, illetve a hipotalamusz-hipofízis-ovarium- (HPO) tengely normális fiziológiás válaszait. A négy nő közül kettő esett teherbe ugyanazon kezelési ciklus alatt, amelyikben az antitesteket kimutatták, ami arra enged következtetni, hogy az Elonvával való stimulációt követően kimutatható, nem neutralizáló antitestek jelenléte klinikailag nem releváns. Gyermekek és serdülők Egy egycsoportos, nyílt elrendezésű, hatásossági és biztonságossági vizsgálatot végeztek a (hCG-vel kombinációban alkalmazott) Elonva-kezelés értékelése céljából, amely vizsgálat 17 serdülő (14 éves vagy idősebb) fiúnál a hypogonadotrop hypogonadismus kezelésére – a pubertás kiváltására és/vagy helyreállítására, illetve a spermatogenezis kiváltására és/vagy helyreállítására – irányult. A hypogonadotrop hypogonadismus miatt kezelt serdülőknél a bevezető szakasz során hCG helyett alkalmazott Elonva-kezelés a normál pubertás gonadotropin-mintázatát hivatott reprodukálni, alfa-korifollitropinnal stimulálva a Sertoli-sejtek FSH-receptorait, a Leydig-sejtek luteinizálóhormon- (LH) receptorainak hCG-vel történő stimulálását megelőzően. A vizsgálat kizárta azokat a fiúkat, akik előzőleg GnRH-, gonadotropin-, vagy tesztoszteron-kezelésben részesültek. Az Elonvát kéthetente egyszer alkalmazták 64 héten keresztül, az első 12 hét során önmagában (bevezető szakasz), ezt követően 52 hétig heti két alkalommal hCG-kezeléssel (500-5000 NE) kiegészítve (kombinált kezelési szakasz).
A hatásosság elsődleges végpontja a megnövekedett heretérfogatban mutatkozott meg, melyet a bal és jobb herék össztérfogatának ultrahangos vizsgálatával mértek. A teljes kezelési időszak alatt a heretérfogat 64. héten észlelt növekedése 1,4 ml-es geometriai átlagról 12,9 ml-re változott, ez átlagosan 9,43-szoros növekedés (95%-os konfidenciaintervallum [CI]: 7,44; 11,97). Az elsődleges biztonságossági végpont azt mutatta, hogy az alfa-korifollitropint általában jól tolerálták, nem fordultak elő bizonyíthatóan alfa-korifollitropin-ellenes antitest termelésével kapcsolatos esetek, továbbá nem voltak nem várt értékek vagy változások a klinikai laboratóriumi eredményekben, vagy az életjelek értékelése során (lásd 4.8 pont). A 64. héten észlelt egyéb változások, a megnövekedett tesztoszteron-szint, növekedési sebesség és a pubertás előrehaladása (Tanner III, IV és V) a hCG-re adott megfelelő válaszreakciókra utaltak. Az anti-Müller-hormon szintjének csökkenése és az inhibin B szintjének emelkedése a spermatogenezis beindulására utalt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az alfa-korifollitropin farmakokinetikai paramétereit a COS-kezelési ciklusban részt vevő nőknél, szubkután alkalmazást követően vizsgálták. A hosszú eliminációs felezési idő miatt a javasolt dózis beadását követően az alfa-korifollitropin szérumkoncentrációi elégségesek ahhoz, hogy egy teljes héten keresztül többszörös tüszőérést tartsanak fent. Ennek alapján az ART-program kapcsán a többszörös tüszőfejlődés és terhesség elérése érdekében végzett COS során a naponként adott (rec)FSH első hét injekciója helyettesíthető az Elonva egyszeri szubkután beadásával (lásd 4.2 pont). A testtömeg meghatározza az alfa-korifollitropin-expozíció mértékét. Az alfa-korifollitropin-expozíció 1 az egyszeri szubkután beadott injekció után 665 óra*ng/ml (AUC, 426-1037 óra*ng/ml ), amely hasonló volt a legfeljebb 60 kilogramm testtömegű nőknél 100 mikrogramm alfa-korifollitropin és a 60 kilogrammnál nagyobb testtömegű nőknél 150 mikrogramm alfa-korifollitropin beadása után. Felszívódás Az Elonva egyszeri, szubkután beadását követően az alfa-korifollitropin maximális 1 1 szérumkoncentrációja 4,24 ng/ml (2,49-7,21 ng/ml ), ami 44 órával (35-57 óra ) a beadás után 1 kialakul. Az abszolút biohasznosulás 58% (48 - 70% ). Eloszlás Az alfa-korifollitropin eloszlása, metabolizmusa és eliminációja nagyon hasonló más gonadotropinokéhoz, például az FSH-, hCG- és LH-hormonokéhoz. A vérbe történő abszorpciót követően az alfa-korifollitropin elsősorban az ovariumokban és a vesékben oszlik el. Dinamikus 1 egyensúlyi állapotban a megoszlási térfogat 9,2 l (6,5-13,1 l ). Az alfa-korifollitropin expozíciója a 60-240 mikrogrammos tartományon belül a dózissal arányosan növekszik. Elimináció 1 Az alfa-korifollitropin eliminációs felezési ideje 70 óra (59-82 óra ) és a clearance-értéke 0,13 l/óra 1 (0,10-0,18 l/óra ). Az alfa-korifollitropin eliminációja döntően a veséken keresztül történik, és vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkenhet az elimináció rátája (lásd 4.2 és 4.4 pont). A májban zajló metabolizmus csak kis mértékben játszik szerepet az alfa-korifollitropin eliminációjában.
1 Becsült tartomány a vizsgálati alanyok 90%-ánál.
Egyéb különleges betegcsoportok Májkárosodás Bár májműködési zavarban szenvedő betegekre vonatkozóan nincsenek adatok, nem valószínű, hogy a májkárosodás befolyásolná az alfa-korifollitropin farmakokinetikai profilját. Gyermekek és serdülők Egy, legalább 14 éves, de 18. életévét be nem töltött, hypogonadotrop hypogonadismussal diagnosztizált serdülőkorú fiúkkal (n=17) végzett vizsgálat során, 100 mikrogramm (testtömeg 60 kg vagy kevesebb) vagy 150 mikrogramm (60 kg feletti testtömeg) Elonva kéthetenként egyszeri alkalmazása mellett az Elonva átlagos minimum-szérumkoncentrációja (2 héttel az adagolás után) 591 ng/ml volt, abban az esetben, amikor az Elonvát önmagában alkalmazták, és 600 ng/ml, amikor az Elonvát hCG-vel (utóbbit heti két alkalommal) együtt adták. Az Elonva szérumkoncentrációi hasonlóak voltak a 100 mikrogrammos és 150 mikrogrammos adagokkal kezelt résztvevőknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxikológiai vizsgálatok arra utaltak, hogy az alfa-korifollitropin nem befolyásolja kedvezőtlenül a fertilitást. Patkányoknak és nyulaknak a párosodást megelőzően, vagy közvetlenül azt követően, valamint a korai terhesség során adott alfa-korifollitropin embriotoxicitást okozott. Nyulaknál a párosodást megelőzően történt alkalmazás esetén teratogenitást figyeltek meg. Az embriotoxocitást és a teratogenitást egyaránt az állatnál kialakult, a fiziológiás határértéket meghaladó számú embrió kihordását nem támogató hyperovulációs állapot következményének tekintik. Ezeknek az eredményeknek a jelentősége az Elonva klinikai alkalmazása tekintetében korlátozott.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Nátrium-citrát Szacharóz Poliszorbát 20 Metionin Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Sósav (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A beteg kényelme érdekében megengedett a készítmény legfeljebb 1 hónapon keresztül tartó, legfeljebb 25°C-on történő tárolása.
A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt tartsa a dobozában.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Az Elonva előretöltött, luerlock végű 1 ml-es fecskendőbe (I-es típusú hidrolitikus üveg) van töltve, amely brómbutil elasztomer dugattyúval és kupakkal van lezárva. A fecskendő automata biztonsági rendszerrel van ellátva, melynek a célja az alkalmazást követő tűszúrásos sérülések megelőzése. A fecskendő steril injekciós tűvel együtt csomagolva kerül forgalomba. Minden egyes előretöltött fecskendő 0,5 ml oldatos injekciót tartalmaz. Az Elonva 1 előretöltött fecskendőt tartalmazó kiszerelésben kapható.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Ne alkalmazza az Elonvát, ha az oldat nem tiszta. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
N.V. Organon Kloosterstraat 6 5349 AB Oss Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/09/609/001 EU/1/09/609/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2010. január 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. augusztus 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
ÉÉÉÉ. hónap. NN. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.