Elrexfio 40 mg/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Azegészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

ELREXFIO 40mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉSMENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

44mg elranatamabot tartalmaz1,1ml oldatban (40mg/ml) injekciós üvegenként.

76mg elranatamabot tartalmaz1,9ml oldatban (40mg/ml) injekciós üvegenként.

Az elranatamab egy IgG2kappa bispecifikus antitest, amely két monoklonális antitestből (mAb) származik.Az elranatamab előállítása két rekombináns kínaihörcsög-ovárium-(CHO-) sejtvonal segítségével történik.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció).

Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halvány barnás színű oldat; pH-ja 5,8 és ozmolaritása körülbelül 301mOsm/l.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ELREXFIO monoterápiaként olyan relabáló és refrakter myeloma multiplexben szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik előzetesen részesültek legalább 3kezelésben, köztük egy immunmodulátor szerrel, egy proteaszóma-inhibitorral és egy anti-CD38-antitesttel történő kezelésben, és akiknél az utolsó kezelés során a betegség progressziója igazolódott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a myeloma multiplex kezelésében jártas orvosnak kell elindítania és felügyelnie.

Az ELREXFIO-t subcutan injekció formájában kell beadnia megfelelően képzett egészségügyi szakembernekés a beadáskor rendelkezésre kell állnia megfelelő orvosi felszerelésneka súlyos reakciók, köztük a citokinfelszabadulási szindróma (cytokine release syndrome, CRS) és az immuneffektorsejtesneurotoxicitási szindróma (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) kezelése érdekében (lásd 4.4pont).

A kezelés megkezdése előtt teljes vérképelemzéstkell végezni. Ki kell zárni az aktív fertőzések és/vagy a terhesség lehetőségét a fogamzóképes nőknél(lásd 4.4pont és 4.6pont).

Adagolás

Ajánlott adagolási rend A javasolt, felépítő dózisokaz 1.napon 12mg, a 4.napon 32mg, majd ezt követően a 2.héttől a 24.hétig hetente a teljes, 76mg-os kezelési dózis(lásd az 1.táblázatot).

Azon betegek, akik részesültek legalább 24heti kezelésben és akiknél terápiás választ értek el, az adagolási intervallumot kéthetenkénti adagolásra kell átállítani.Azon betegeknél, akik részesültek legalább 24heti kezelésben kéthetenkénti adagolási rendben, és akiknél fennmaradt a terápiás válasz, az adagolási intervallumot négyhetenkénti adagolásra kell átállítani.

A CRS és ICANSelőfordulásának és súlyosságának csökkentése érdekében az ELREXFIO-t az 1.táblázatban részletezett felépítő adagolási rendnek megfelelően kell adagolni. A CRS és ICANS kockázata miatt azok jeleinek és tüneteinek azonosítása érdekében a betegekállapotát mind a kétfelépítő dózisután 48órán keresztül figyelemmel kell kísérni, és utasítani kell a betegeket, hogy ez idő alatt tartózkodjanak egészségügyi intézmény közelében (lásd 4.4pont).

1.táblázat Az ELREXFIO adagolási rendje

Adagolási rend Hét/nap Dózis

a 1.hét: 1.nap 1.felépítő dózis 12mg ,b Felépítő adagolás 1.hét: 4.nap 2.felépítő dózis 32mg a Hetente egyszer ,c,d Heti adagolás 2–24.hét: 1.nap Teljes kezelési dózis 76mg Kéthetente történő Kéthetente egyszer d 25–48.hét:1.nap Teljes kezelési dózis ,e adagolás 76mg Négyhetente történő Négyhetente d 49.héttől: 1.nap Teljes kezelési dózis ,f,g adagolás egyszer 76mg

a.	Premedikációt az ELREXFIO első háromdózisát megelőzően kell alkalmazni.
b.	Legalább 2napot ki kell hagyni az 1.felépítő dózis (12mg) és a 2.felépítő dózis (32mg) beadása között.
c.	Legalább 3napot ki kell hagyni a 2.felépítő dózis (32mg) és az első teljes kezelési dózis (76mg) beadása között.
d.	Legalább 6napot ki kell hagyni az egyes adagok beadása között.
e.	Azon betegek esetében, akik terápiás választ értek el.
f.	Azon betegek esetében, akik részesültek legalább 24heti kezelésben kéthetenkénti adagolási intervallumban.
g.	Azon betegek esetében, akiknél fennmaradt a terápiás válasz.

Megjegyzés: A kezelés felfüggesztését követőenaz ELREXFIO adagolásának újraindításával kapcsolatos javaslatokat lásd az 5.táblázatban.

Javasolt premedikáció Az alábbi, kezelés előtt alkalmazandó gyógyszereket az ELREXFIO első 3dózisa, azaz az 1.táblázat szerinti 1.felépítő dózisa, a 2.felépítődózisa és az első teljes kezelési dózisa előtt körülbelül 1órával kell alkalmazni a CRS kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4pont):

	500mg paracetamol szájon át (vagy ezzel egyenértékű);
	20mg dexametazon szájon át vagy intravénásan (vagy ezzel egyenértékű);
	25mg difenhidramin szájon át (vagy ezzel egyenértékű).

A profilaktikus antimikrobiális és antivirális készítmények alkalmazását mérlegelni kell a helyi intézményi irányelveknek megfelelően (lásd 4.4pont).

Dózismódosítások a toxicitás alapján

Nem javasolt az ELREXFIO dózisának csökkentése.A dózisok beadásának elhalasztása szükséges lehet atoxicitás kezelése érdekében (lásd 4.4pont).

A CRS és ICANS mellékhatások fellépése esetén javasolt teendőkért lásd a 2., illetve a 3.táblázatot.

Az egyéb mellékhatások esetén javasolt teendőkért lásd a 4.táblázatot.

Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) A CRS azonosítása annak klinikai megnyilvánulása alapján történik (lásd 4.4pont). A betegeket ki kell vizsgálni, és kezelni kell a láz, hypoxia és hypotonia egyéb okai miatt. A CRS kezelésére szükség esetén szupportív kezelést kell adni (beleértve a teljesség igénye nélkül a lázcsillapító szereket, az intravénás folyadékpótlást, a vazopresszorokat, az IL-6-inhibitorokatvagy IL-6-receptor-inhibitorokat, az oxigénpótlást stb.). A disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) észlelése érdekébentörténő monitorozás, a hematológiai paraméterek, valamint a pulmonalis, cardialis, renalis és hepaticus funkciók monitorozása érdekében laboratóriumivizsgálatok elvégzését kell fontolóra venni.

2.táblázat Javaslatok a CRS kezeléséhez

a

Fokozat Jelentkező tünetek Teendők

b 1.fokú Testhőmérséklet ≥38°C  A CRS megszűnéséig nemfolytathatóa kezelés.  Szupportív terápiát kell alkalmazni. 2.fokú Testhőmérséklet ≥38°C, az  A CRS megszűnéséig nemfolytatható a alábbiak valamelyikével: kezelés.  Folyadékpótlásra reagáló és  Szupportív terápiát kell alkalmazni. vazopresszorokat nem igénylő  A betegállapotát az ELREXFIO következő hypotonia; és/vagy dózisát követő 48órán keresztül naponta d  Alacsony áramlású orrkanülön ellenőrizni kell. A betegeket arra kell vagy nyitott arcmaszkon át utasítani, hogy tartózkodjanak egészségügyi adott oxigén. intézmény közelében. 3.fokú Testhőmérséklet ≥38°C, az  A CRS megszűnéséig nemfolytatható a (első alábbiak valamelyikével: kezelés. előfordulás)  Egy vazopresszort –  Szupportív terápiát kell alkalmazni, amely vazopresszinnel vagy anélkül – intenzív ellátást is magában foglalhat. igénylő hypotonia; és/vagy  Az ELREXFIO következő dózisa előtt d  Magas áramlású orrkanülön , premedikációt kell alkalmazni. arcmaszkon, nemvisszalégző  A betegállapotát az ELREXFIO következő

maszkon vagy	dózisát követő 48órán keresztül naponta
Venturi-maszkon át adott	ellenőrizni kell. A betegeket arra kell
oxigénpótlás.	utasítani, hogy tartózkodjanak egészségügyi

intézmény közelében. 3.fokú Testhőmérséklet ≥38°C, az  Véglegesen le kell állítani a kezelést. (rekurrens) alábbiak valamelyikével:  Szupportív terápiát kell alkalmazni, amely  Egy vazopresszort – intenzív ellátást is magában foglalhat. vazopresszinnel vagy anélkül – igénylő hypotonia; és/vagy d  Magas áramlású orrkanülön , arcmaszkon, nemvisszalégző maszkon vagy Venturi-maszkon át adott oxigénpótlás. 4.fokú Testhőmérséklet ≥38°C, az  Véglegesen le kell állítani a kezelést. alábbiak valamelyikével:  Szupportív terápiát kell alkalmazni, amely  Többféle vazopresszort (a intenzív ellátást is magában foglalhat. vazopresszin kivételével) igénylő hypotonia; és/vagy  Pozitív nyomású oxigénpótlás (pl. folyamatos pozitív légúti nyomásterápia [CPAP], kétszintű pozitív légúti nyomás terápia [BiPAP], intubáció vagy gépi lélegeztetés) szükségessége.

1. Az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (American society for transplantation and cellular therapy,

ASTCT) 2019-ben kiadott, CRS-re vonatkozó fokozatbeosztása alapján.

1. A CRS-nek tulajdonítható. Láz nem mindig van jelen a hypotoniával vagy a hypoxiávalegyidejűleg, mivel azt a

beavatkozások, például a lázcsillapítók vagy a citokinellenes kezelés elfedhetik.

1. Az ELREXFIO-kezelés felfüggesztés utáni újraindításával kapcsolatban lásd az 5.táblázatot.
2. Az alacsony áramlású orrkanül ≤6l/perc, a magasáramlású orrkanül >6l/perc.

Neurotoxicitások, beleértve az ICANS-t A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. A betegeket azonnal ki kell vizsgálni és a tünetek súlyossága alapján kell kezelni.Súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni, amely magában foglalhatja azintenzív ellátást. Az ELREXFIO előző dózisának beadásakor2.fokú vagy súlyosabb ICANS-t tapasztaló betegeket arra kell utasítani, hogy a következő dózisbeadását követő 48órában tartózkodjanak egészségügyi intézmény közelében, és naponta ellenőrizni kell az állapotukata jelek és tünetek észlelése érdekében.

3.táblázat Javaslatok az ICANS kezeléséhez

a b

Fokozat Jelentkező tünetek Teendők

c 1.fokú ICE-pontszám: 7–9  AzICANS megszűnéséig a e kezelést fel kell függeszteni. d vagy csökkent tudatszint : spontán  Figyelemmel kell kísérni a ébred. neurológiai tüneteket, és a további értékelés és kezelés céljából meg kell fontolni a neurológussal történő konzultációt.  Nemszedáló, görcsrohamelleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő a görcsroham megelőzése céljából. c 2.fokú ICE-pontszám: 3–6  AzICANS megszűnéséig a e kezelést fel kell függeszteni. d f vagy csökkent tudatszint : hangra  10mg dexametazon adása ébred. intravénásan,6óránként. Addig kell folytatni a dexametazon adását, amíg a tünetek 1.vagy alacsonyabb fokozatúra enyhülnek, majd fokozatosan csökkenteni kell a dózist.  Figyelemmel kell kísérni a neurológiai tüneteket, és a további értékelés és kezelés céljából meg kell fontolni a neurológussal és egyéb szakorvossal történő konzultációt.  Nemszedáló, görcsroham elleni gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő a görcsroham megelőzése céljából.  A betegállapotát az ELREXFIO következő dózisát követő 48órán keresztül naponta ellenőrizni kell. A betegeket arra kell utasítani, hogy tartózkodjanak egészségügyi intézmény közelében.

a b

Fokozat Jelentkező tünetek Teendők

c 3.fokú ICE-pontszám: 0–2  AzICANS megszűnéséig a e (első előfordulás) kezelést fel kell függeszteni. d f vagy csökkent tudatszint : kizárólag  10mg dexametazon adása taktilis ingerekre ébred, intravénásan 6óránként. Addig kell folytatni a dexametazon d vagy görcsrohamok és az alábbiak adását, amíg a tünetek 1.vagy bármelyike: alacsonyabb fokozatúra  bármilyen klinikai görcsroham, enyhülnek, majd fokozatosan fokális vagy generalizált, ami csökkenteni kell a dózist. gyorsan megszűnik, vagy  Figyelemmel kell kísérni a  convulsióval nemjáró görcsroham neurológiai tüneteket, és a

az elektroencephalogramon	további értékelés és kezelés
(EEG), ami beavatkozás hatására	céljából meg kell fontolni a
megszűnik,	neurológussal és egyéb

szakorvossal történő vagy emelkedett intracranialis konzultációt. nyomás:fokális/lokális oedema az  Nemszedáló, görcsroham elleni d idegrendszeri képalkotó vizsgálaton. gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő a görcsroham megelőzése céljából.  Szupportív terápiát kell alkalmazni, amely intenzív ellátást is magában foglalhat.  A betegállapotát az ELREXFIO következő dózisát követő 48órán keresztül naponta ellenőrizni kell. A betegeket arra kell utasítani, hogy tartózkodjanak egészségügyi intézmény közelében. c 3.fokú ICE-pontszám: 0–2  Véglegesen abba kell hagynia (rekurrens) kezelést. d f vagy csökkent tudatszint : kizárólag  10mg dexametazon adása taktilis ingerekre ébred, intravénásan,6óránként. Addig kell folytatni a dexametazon d vagy görcsrohamok és az alábbiak adását, amíg a tünetek 1.vagy bármelyike: alacsonyabb fokozatúra  bármilyen klinikai görcsroham, enyhülnek, majd fokozatosan fokális vagy generalizált, ami csökkenteni kell a dózist. gyorsan megszűnik, vagy  Figyelemmel kell kísérni a  convulsióval nemjáró görcsroham neurológiai tüneteket, és a

az elektroencephalogramon	további értékelés és kezelés
(EEG), ami beavatkozás hatására	céljából meg kell fontolni a
megszűnik,	neurológussal és egyéb

szakorvossal történő vagy emelkedett intracranialis konzultációt. nyomás: fokális/lokális oedema az  Nemszedáló, görcsroham elleni d idegrendszeri képalkotó vizsgálaton. gyógyszer (pl. levetiracetám) adása mérlegelendő a görcsroham megelőzése céljából.  Szupportív terápiát kell alkalmazni, amely intenzív ellátást is magában foglalhat.

a b

Fokozat Jelentkező tünetek Teendők

c 4.fokú ICE-pontszám: 0  Véglegesen abba kell hagynia kezelést. d f vagy csökkent tudatszint az alábbiak  10mg dexametazon adása bármelyikével: intravénásan,6óránként. Addig  a beteg nem ébreszthető, vagy kell folytatni a dexametazon

erőteljes vagy ismétlődő taktilis	adását, amíg a tünetek 1.vagy
ingereket igényel az ébresztése,	alacsonyabbfokozatúra
vagy	enyhülnek, majd fokozatosan

 stupor vagy coma, csökkenteni kell a dózist.  Alternatív megoldásként d vagy görcsrohamok , az alábbiak mérlegelni lehet naponta egyszer bármelyike: 1000mg metilprednizolon adását  életveszélyes, tartós görcsroham intravénásan,3napon át. (>5perc), vagy  Figyelemmel kell kísérni a  ismétlődő, klinikailag vagy neurológiai tüneteket, és a

elektromosan igazolt görcsroham,	további értékelés és kezelés
két roham között a kiindulási	céljából meg kell fontolni a
állapotra történő visszatérés	neurológussal és egyéb
nélkül,	szakorvossal történő

konzultációt.

d vagy motoros eltérések :  Nemszedáló, görcsroham elleni  mély, fokális motoros gyengeség, gyógyszer (pl. levetiracetám) mint például hemiparesis vagy adása mérlegelendő a paraparesis, görcsroham megelőzése céljából.  Szupportív terápiát kell vagy emelkedett intracranialis alkalmazni, amely intenzív d ellátást is magában foglalhat. nyomás/cerebralis oedema , az alábbi jelekkel/tünetekkel, mint például:  diffúz cerebralis oedema az idegrendszeri képalkotó vizsgálaton, vagy  decerebrált vagy decorticált tartás, vagy

	a VI.agyideg bénulása, vagy
	papillaoedema, vagy
	Cushing-triász.

Rövidítések: ICE =immuneffektorsejtes encephalopathia.

1. Az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (American societyfor transplantationand cellular

therapy, ASTCT) 2019-ben kiadott, ICANS-ra vonatkozó fokozatbeosztása alapján.

1. A kezelést az a legsúlyosabb esemény határozza meg, amely nem tulajdonítható semmilyen más oknak.
2. Ha a beteg ébreszthető és képes elvégezni az immuneffektorsejtes encephalopathia (ICE) tesztet, az alábbiakat

kell felmérni: orientáció (tudja az évet, hónapot, várost, kórházat=4pont); megnevezés (nevezzen meg 3tárgyat, pl. mutasson rá egy órára, tollra, gombra=3pont); utasítások követése (pl. „mutassa fel 2 ujját” vagy „csukja be a szemét és öltse ki a nyelvét”=1pont); írás (képes leírni egy standard mondatot=1pont) és figyelem (visszaszámlálás 100-tól tízesével=1pont). Ha a beteg nem ébreszthető és nem képes elvégezni az ICE-tesztet (4.fokú ICANS)=0pont.

d.	Nem tulajdonítható semmilyen más oknak.
e.	Az ELREXFIO-kezelés felfüggesztés utáni újraindításával kapcsolatban lásd az 5.táblázatot.
f.	Minden, dexametazon adására történő hivatkozás dexametazon vagy azzal egyenértékű gyógyszer adását jelenti.

4.táblázat Teendők egyéb mellékhatások esetén

Mellékhatások Súlyosság Teendők

Haematológiai Abszolút neutrophilszám alacsonyabb  Fel kell függesztenia 9 mellékhatások mint 0,5×10 /l kezelést, amíg az abszolút 9 (lásd 4.8pont) neutrophilszám 0,5×10 /l b vagy magasabb nem lesz. Lázas neutropenia  Fel kell függesztenia kezelést, amíg az abszolút 9 neutrophilszám 1×10 /l vagy magasabb nem lesz, és míg a b láz el nem múlik. Haemoglobinszintalacsonyabb mint  Fel kell függesztenia 8g/dl kezelést, amíg a haemoglobinszint8g/dl vagy b magasabb nem lesz. Thrombocytaszám alacsonyabb mint  Fel kell függesztenia 25000/µl kezelést, amíg a thrombocytaszám 25000/µl Thrombocytaszám 25000/µl és vagy magasabb nem lesz, és b 50000/µl közötti, vérzéssel vérzés nem észlelhető. Egyéb,* 3.vagy 4.fokú  Fel kell függesztenia nemhaematológiai kezelést, amíg a tünetek a mellékhatások legfeljebb 1.fokozatúra vagy (lásd 4.8pont) a kiindulási állapotra nem b enyhülnek.  Ha nem történik javulás, véglegesen abba kell hagyni a kezelést.

1. A Nemzeti Rákkutató Intézet által meghatározott, nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános

terminológia (National cancer institute common terminology criteriafor adverse events[NCI-CTCAE]) 5.0verziója alapján.

1. Az ELREXFIO-kezelés felfüggesztés utáni újraindításával kapcsolatban lásd az 5.táblázatot.

• Egyéb, a CRS-től és ICANS-tól eltérő.

Az ELREXFIO adagolásának újraindítása a kezelés felfüggesztésétkövetően Ha egy adagbeadását elhalasztották, a kezelést az 5.táblázatban felsorolt ajánlásoknak megfelelően kell újraindítani, és a kezelést az adagolási rendnek megfelelően kell folytatni (lásd 1.táblázat). A premedikációtaz 5.táblázat szerint kell alkalmazni.

5.táblázat. Javaslatok az ELREXFIO adagolásának újraindításához a kezelés felfüggesztését

követően

Legutóbbi A legutóbbi beadott dózisóta eltelt

Teendő

beadott dózis idő

1.felépítő dózis 2hét vagy kevesebb (≤14nap) Az adagolásta 2.felépítő dózissal (32mg) a (12mg) kell újrakezdeni. Ha a beteg tolerálja, 4nappal később 76mg-ra kell emelni a dózist.

Több mint 2hét (>14nap) Az adagolásta felépítő adagolási rend szerintkell újrakezdeni, az 1.felépítő a dózissal (12mg) kezdve.

2.felépítő dózis 2hét vagy kevesebb (≤14nap) Az adagolásta 76mg-os dózissal kell (32mg) újraindítani.

2hétnél több, de legfeljebb4hét Az adagolásta 2.felépítő dózissal (32mg) a (15nap és ≤28nap) kell újrakezdeni. Ha a beteg tolerálja, 1héttel később 76mg-ra kell emelni a dózist.

Több mint 4hét (>28nap) Az adagolásta felépítő adagolási rend szerintkell újrakezdeni, az 1.felépítő a dózissal (12mg) kezdve.

Bármelyik teljes 12hét vagy kevesebb (≤84nap) Az adagolást a 76mg-os dózissal kell kezelési dózis újraindítani. (76mg) Több mint 12hét (>84nap) Az adagolásta felépítő adagolási renddel kell újrakezdeni, az 1.felépítő dózissal a (12mg) kezdve. Ha a beteg tolerálja, 1héttel később 76mg-ra kell emelni a dózist.

1. Az ELREXFIO beadása előtt premedikációt kell alkalmazni.

A kezelés időtartama A kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitás kialakulásáig kell folytatni.

Kihagyott dózisok Egy dóziskihagyása esetén azt adózist a lehető leghamarabb be kell adni, és az adagolás további ütemezését úgy kell igazítani, hogy a szükséges adagolási intervallumokat megtartsák (lásd 1.táblázat).

Különleges betegcsoportok

Idősek Nem szükséges a dózis módosítása (lásd 5.1és 5.2pont).

Vesekárosodás Nincs javasolt dózismódosítás enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél 2 (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] >30ml/perc/1,73m ).Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban, lásd 5.2pont.

Májkárosodás Nincs szükség dózismódosításra enyhe májkárosodásban szenvedőbetegeknél (összbilirubinszintaz ULN >1–1,5-szereseaGOT-szinttől függetlenül;vagy összbilirubin ≤ULN és GOT>ULN) (lásd 5.2pont).

Gyermekek és serdülők Az ELREXFIO-nak gyermekeknél és serdülőknél a myeloma multiplex kezelése javallat esetén nincs releváns alkalmazása.

Az alkalmazás módja

Az ELREXFIO kizárólag subcutan injekció formájában alkalmazhatóésegészségügyi szakember adhatja be.

A szükséges dózista has területének (preferált beadásihely) subcutan szövetébe kell befecskendezni. Alternatív lehetőségkénta comb subcutan szövetébeis beadható.

Az ELREXFIO-t nem szabad olyan területeken beadni, ahol a bőr piros, véraláfutásos, érzékeny, kemény tapintású vagy ahol a bőr heges.

A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség

A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.

Citokinfelszabadulási szindróma (CRS)

Az ELREXFIO beadása után előfordulhat CRS, beleértve a halálos kimenetelű vagy életveszélyes reakciókat is.A CRS klinikai jeleiés tüneteiközé tartozhat –a teljesség igénye nélkül –a láz, a hypoxia, a hidegrázás, a hypotonia, a tachycardia, a fejfájás és az emelkedett májenzimszintek(lásd 4.8pont).

A CRS kockázatának csökkentése érdekében a kezelést afelépítő adagolási rendszerint kell elindítani, és az ELREXFIO beadását követően a betegeket ennek megfelelően kell figyelemmel kísérni. A CRS kockázatának csökkentése érdekében a premedikációs gyógyszereket kell alkalmazni az első három dózisbeadását megelőzően (lásd 4.2pont).

A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha a CRS okozta jelek vagy tünetek jelentkeznek.

A CRS első jeleinek észlelésekor az ELREXFIO adását fel kell függeszteni és a betegeket azonnal ki kell vizsgálni, hogy szükséges-e a kórházi ellátásuk. A CRS-t a 4.2pontban szereplő ajánlások szerint kell kezelni; a további kezelést a helyi intézményi irányelveknek megfelelően kell mérlegelni. A CRS kezelésére szükség esetén szupportív kezelést kell adni (beleértve a teljesség igénye nélkül a lázcsillapító szereket, az intravénás folyadékpótlást, a vazopresszorokat, az IL-6-inhibitorokatvagy IL-6-receptor-inhibitorokat, az oxigénpótlást stb.).A disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) észlelése érdekébena hematológiai paraméterekellenőrzését, valamint a pulmonalis, cardialis, renalis és hepaticus funkciók monitorozása érdekében laboratóriumi vizsgálatok elvégzését kell fontolóra venni.

Neurotoxicitás, beleértve az ICANS-t

Súlyos vagy életveszélyes neurotoxicitás, köztük ICANS alakulhat ki az ELREXFIO-kezelést követően(lásd 4.8pont).A kezelés során a betegekállapotát figyelemmel kell kísérni a neurotoxicitás jeleinekés tüneteinek(például csökkent tudatszint, görcsroham és/vagy motoros gyengeség)észlelése érdekében.

A betegeket azzal a tanáccsal kell ellátni, hogy azonnal orvoshoz kell fordulniuk, ha a neurotoxicitás okoztajelek vagy tünetek jelentkeznek.

A neurotoxicitás, beleértve az ICANS-t,első jelének észlelésekor az ELREXFIO adását fel kell függeszteni, és mérlegelni kell a neurológiai kivizsgálást. A neurotoxicitás (pl. az ICANS) általános kezelésére vonatkozó információkat a 3.táblázat foglalja össze (lásd 4.2pont).

Az ICANS kialakulásának lehetősége miatt a betegeknek tanácsolni kell, hogy nevezessenek vagy kezeljenek nehézgépeket vagy potenciálisan veszélyes gépeket a felépítő adagolásrend szerint végzett kezeléssorán és mind a kétfelépítő dózist követő 48órán belül, valamint bármilyen újonnan jelentkező neurológiai tünet esetén (lásd 4.2és 4.7pont).

Fertőzések

Az ELREXFIO beadása után súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű fertőzéseket jelentettek (lásd 4.8pont).Az ELREXFIO-kezelés során új vagy reaktivált vírusfertőzések fordultak elő, többek között citomegalovírus-fertőzés/reaktiváció. Progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML), mely halálos is lehet,szinténelőfordult az ELREXFIO-kezelés során.

Aktív fertőzésben szenvedő betegeknél nem szabad elkezdeni a kezelést. Az ELREXFIO-kezelés előtt és alatt a betegekállapotát figyelemmel kell kísérni a fertőzés jeleinekés tüneteinekészlelése érdekében, és megfelelően kezelni kell. A 4.táblázatban az egyéb, nemhaematológiai mellékhatásoknál jelzettek szerint,a fertőzéssúlyosságaalapján az ELREXFIO adását fel kell függeszteni (lásd 4.2pont).

A profilaktikus antimikrobiális(pl. a Pneumocystis jiroveciiokozta pneumonia megelőzésére)és antivirális (pl. a herpes zoster reaktiváció megelőzésére) készítményeket a helyi intézményi irányelveknek megfelelően kell alkalmazni.

Neutropenia

Az ELREXFIO beadása után neutropeniát és lázas neutropeniát jelentettek a betegeknél (lásd 4.8pont).

Ellenőrizni kell a teljes vérképet a kiinduláskor és a kezelés során rendszeresen.Az ELREXFIOkezelést a 4.táblázat előírásai szerint fel kell függeszteni (lásd 4.2pont). Neutropenia esetén a betegek állapotát monitoroznikell afertőzés jeleinek észlelése érdekében.A helyi intézményi irányelveknek megfelelően szupportív terápiát kell alkalmazni.

Hypogammaglobulinaemia

Az ELREXFIO-t kapó betegeknél hypogammaglobulinaemia előfordulását jelentették (lásd 4.8pont).

A kezelés során az immunglobulinszinteket figyelemmel kell kísérni. Ha az IgG-szint 400mg/dl alá csökken, subcutan vagy intravénás Ig-kezelést kell mérlegelni, és a betegeket a helyi intézményi irányelveknek megfelelően kell kezelni, beleértve a fertőzést megelőző óvintézkedéseket és az antimikrobiális profilaxist.

Élő vírusokat tartalmazó védőoltások együttes alkalmazása

Az ELREXFIO-kezelés során vagy azt követően történő, élő vírust tartalmazó védőoltásokkal végzett immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Élő vírust tartalmazó védőoltásokkal történő immunizálás nemajánlott az első dóziselőtti 4hétben, a kezelés ideje alattés a kezelés után legalább 4hétig.

Segédanyagok

A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek az ELREXFIO-val kapcsolatban.

Az ELREXFIO-kezelés elkezdéséhezkapcsolódó kezdeti citokinfelszabadulás gátolhatja a citokrómP450-(CYP-) enzimeket. Az interakció kockázata várhatóan afelépítő adagolássorán és az azt követő 14napban, valamint a CRSalattés az aztkövető legfeljebb 14napban a legnagyobb. Ezen időszakban azon betegeknél, akik egyidejűleg szűk terápiás indexű, szenzitív CYP-szubsztrátokat (például ciklosporin, fenitoin, szirolimusz vagy warfarin)kapnak, a toxicitás vagy a gyógyszerkoncentrációk monitorozása szükséges. Az egyidejűleg adott gyógyszer dózisát szükség szerint módosítani kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás

Az ELREXFIO-kezelés elkezdése előtt ellenőrizni kell, hogya fogamzóképes nők terhesek-e.

A fogamzóképes nőknek hatásos fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az ELREXFIO-kezelés alatt, valamint az utolsó dózisután még legalább 6hónapig.

Terhesség

Nem állnak rendelkezésre humán vagy állatokkalvégzettvizsgálatokból származó adatok az elranatamab terhesség során történő alkalmazásának kockázatértékeléséhez. A humán immunglobulin (IgG) a terhesség első trimesztere után átjut a placentán. A hatásmechanizmusa alapján az elranatamab magzatikárosodást okozhat, ha terhes nőknek adják be, ezért az ELREXFIO alkalmazása terhesség során nemjavasolt.

Az ELREXFIO hypogammaglobulinaemiát okozhat, ezért az ELREXFIO-val kezelt anyák újszülöttjeinél mérlegelendő az immunglobulinszintek vizsgálata.

Szoptatás

Nem ismert, hogy az elranatamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe vagy az állati tejbe, hatással vane a szoptatott újszülöttekre és befolyásolja-e a tejtermelést. Ismert, hogy a humán IgG-k kiválasztódnak az anyatejbe. A szoptatott újszülöttre vonatkozókockázat nem zárható ki, ezért a szoptatás nem javasolt az ELREXFIO-kezelés során és az utolsó dózisután még legalább 6hónapig.

Termékenység

Nem állnak rendelkezésre adatok az elranatamab humán termékenységre gyakorolt hatásáról. Az elranatamab hímek és nőstények termékenységére gyakorolt hatásait nem vizsgálták állatkísérletekben.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az ELREXFIO nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépekkezeléséhez szükséges képességeket.

Az ICANS lehetősége miatt az ELREXFIO-t kapó betegeknél fennáll a csökkent tudatszint kockázata (lásd 4.8pont). A betegeket utasítani kell, hogy tartózkodjanak a vezetéstől és a nehézgépek vagy potenciálisan veszélyesgépek kezelésétől mindkétfelépítő dózistkövető 48órán belül, valamint bármilyen újonnan kialakuló neurológiai toxicitás esetén,a neurológiai tünetek megszűnéséig (lásd 4.2és 4.4pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A leggyakoribb mellékhatások a CRS (57,9%), az anaemia (54,1%), a neutropenia (45,9%), a kimerültség (44,8%), a felső légúti fertőzés (43,2%), az injekció beadási helyén jelentkező reakció (38,3%), a hasmenés (42,1%), a pneumonia (38,3%),a thrombocytopenia (36,6%), a lymphopenia (30,1%), a csökkent étvágy (27,3%),a láz (29,0%),a bőrkiütés (27,9%), az arthralgia (26,8%), a hypokalaemia (23,5%), a hányinger (21,9%),a száraz bőr (21,9%) és dyspnoe (20,8%) voltak.

Súlyos mellékhatások a pneumonia (31,7%), a sepsis (15,8%), a CRS (12,6%), az anaemia (5,5%), a felső légúti fertőzés (5,5%), a húgyúti fertőzés (3,8%), a lázas neutropenia (3,3%), ahasmenés (2,7%), a dyspnoe (2,7%) és a láz (2,2%) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 6.táblázat az ELREXFIO-t a javasolt adagolási rend szerint kapó betegeknél előforduló mellékhatásokat foglalja össze. (N=183 beleértve 64 olyan beteget, akik részesültek előzetes BCMA-t célzó antitest-gyógyszerkonjugátummal [antibody drug conjugate, ADC] vagy kiméra antigénreceptorral [chimeric antigen receptor, CAR] végzett T-sejtes kezelésben [kiegészítő Bkohorsz]. A kezelés medián időtartama 4,1(tartomány: 0,03–35,9)hónap volt. Az ELREXFIO biztonságossági adatait a teljes kezelési populációban (N=265) is értékelték, és nem azonosítottak további mellékhatásokat.

A mellékhatások a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriák, illetve gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák megegyezés alapján az alábbiak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nemgyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000),nagyon ritka (<1/10000)és nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).Az egyes gyakorisági csoportokban, ahol releváns, a mellékhatások felsorolása csökkenő súlyosság szerinttörténik.

6.táblázat. A myeloma multiplexben szenvedő, a MagnetisMM-3 vizsgálatban az

ELREXFIO javasolt dózisával kezelt betegeknél észlelt mellékhatások

Szervrendszeri Mellékhatás Gyakoriság N=183

kategóriák (Minden Bármely 3.vagy

fokozat) fokú (%) 4.fokú

(%) a Fertőző betegségek és Pneumonia Nagyon 38,3 25,7

parazitafertőzések gyakori

b Sepsis Nagyon 18,6 13,1 gyakori Felső légúti fertőzés Nagyon 43,2 6,0 gyakori Húgyúti fertőzés Nagyon 13,7 6,0 gyakori c Citomegalovírus-fertőzés Gyakori 9,3 2,2

Szervrendszeri Mellékhatás Gyakoriság N=183

kategóriák (Minden Bármely 3.vagy

fokozat) fokú (%) 4.fokú

(%) Progresszív multifokális Nem gyakori 0,5* 0 leukoencephalopathia Vérképzőszervi és Neutropenia Nagyon 45,9 44,3

nyirokrendszeri gyakori

betegségek és tünetek Anaemia Nagyon 54,1 42,6 gyakori Thrombocytopenia Nagyon 36,6 26,2 gyakori Lymphopenia Nagyon 30,1 27,9 gyakori Leukopenia Nagyon 18,6 13,1 gyakori Lázas neutropenia Gyakori 3,3 3,3 Immunrendszeri Citokinfelszabadulási Nagyon 57,9 0,5

betegségek és tünetek szindróma gyakori

Hypogammaglobulinaemia Nagyon 16,9 2,7 gyakori Anyagcsere-és Csökkent étvágy Nagyon 27,3 1,1

táplálkozási betegségek és gyakori

tünetek Hypokalaemia Nagyon 23,5 9,3 gyakori Hypophosphataemia Gyakori 6,6 0,5 d Idegrendszeri betegségek Perifériás neuropathia Nagyon 17,5 1,1

és tünetek gyakori

Fejfájás Nagyon 19,7 0 gyakori Immuneffektorsejtes Gyakori 3,3 1,1 neurotoxicitási szindróma (ICANS)

Légzőrendszeri, mellkasi Dyspnoe Nagyon 20,8 4,9

és mediastinalis gyakori

betegségek és tünetek

Emésztőrendszeri Hasmenés Nagyon 42,1 2,7

betegségek és tünetek gyakori

Hányinger Nagyon 21,9 0 gyakori e

A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés Nagyon 27,9 0

szövet betegségei és gyakori

tünetei Száraz bőr Nagyon 21,9 0 gyakori

A csont-és izomrendszer, Arthralgia Nagyon 26,8 1,6

valamint a kötőszövet gyakori

betegségei és tünetei

Általános tünetek, az Az injekció beadási helyén Nagyon 38,3 0

alkalmazás helyén fellépő jelentkező reakciók gyakori

reakciók Láz Nagyon 29,0 3,3 gyakori Kimerültség Nagyon 44,8 6,0 gyakori Laboratóriumi és egyéb Emelkedett Nagyon 17,5 5,5 vizsgálatok eredményei transzaminázszintek gyakori

• Jelentettek halálos kimenetelű (5. fokú) esetet.

1. A pneumonia megjelölés alá tartozik az atípusos pneumonia, a bronchopulmonalis aspergillosis, a koronavírus okozta

pneumonia, a COVID–19 okozta pneumonia, az alsó légúti fertőzés, az alsó légúti bakteriális fertőzés, az alsó légúti gombás fertőzés, a Pneumocystis jiroveciiokozta pneumonia, apneumonia, az adenovirális pneumonia, az aspiratiós pneumonia, a bakteriális pneumonia, a cytomegalovírus okozta pneumonia, a gombás fertőzés okozta pneumonia, a Haemophilus okozta pneumonia, az influenzavírus okozta pneumonia, a Pneumococcus okozta pneumonia, a Pseudomonas-fertőzés okozta pneumonia, a légúti syncytialis vírus okozta pneumonia, a virális pneumonia.

1. A sepsis megjelölés alá tartozik a bacteriaemia, a Campylobacter okozta bacteriaemia, az eszközhasználat okozta

bacteriaemia, az eszközhasználat okozta sepsis, az Escherichia okozta bacteriaemia, az Escherichia okozta sepsis, a Klebsiella okozta sepsis, a Pseudomonas okozta sepsis, a sepsis, a septicus sokk, a Staphylococcus okozta bacteriaemia, a Staphylococcus okozta sepsis, a Streptococcus okozta sepsis és az urosepsis.

1. A citomegalovírus-fertőzésmagába foglalja acitomegalovírus okozta chorioretinitist, a citomegalovírus okozta

gastroenteritist, a citomegalovírus-fertőzést, a citomegalovírus-fertőzés reaktivációját, a citomegalovírus okozta viraemiát.

1. A perifériás neuropathia megjelölés alá tartozik adysaesthesia, a Guillain–Barré-szindróma, a hypoaesthesia, a

neuralgia, a perifériás neuropathia, a paraesthesia, a perifériás motoros neuropathia, a perifériás szenzomotoros neuropathia,a perifériás szenzoros neuropathia, a polyneuropathia.

1. A bőrkiütés megjelölés alá tartozikaz exfoliatív dermatitis, a generalizált exfoliatív dermatitis, az epidermolysis, az

erythema, a kézen és lábon jelentkező erythrodysaesthesia szindróma, a bőrkiütés, az erythematosus bőrkiütés, a maculosusbőrkiütés, a maculopapulosusbőrkiütés, a pustulosusbőrkiütés, a szimmetrikus, gyógyszer okozta intertriginózus és flexuralis exanthema.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Citokinfelszabadulási szindróma (CRS) Az ELREXFIO-t az ajánlott adagolási rend szerint kapó betegek 57,9%-ánál fordult elő CRS; ebből a betegek 43,7%-ánál 1.fokú, 13,7%-ánál 2.fokú és 0,5%-ánál 3.fokú CRS fordult elő. A legtöbb beteg az első felépítő dózis (43,2%) vagy a második felépítő dózis (19,1%) után tapasztalt CRS-t; a betegek 7,1%-ánál az első teljes kezelési dózis beadását követően alakult ki a CRS, a betegek 1,6%-ánál pedig egy következő dózis után. Rekurrens CRS-t a betegek 13,1%-ánál figyeltek meg. A CRS kezdetéig eltelt idő mediánértékea legutóbbi dózistól számítva 2(tartomány: 1–9)nap, medián időtartama pedig 2(tartomány: 1–19)nap volt.

Azon betegeknél, akiknél CRS alakult ki, a társuló tünetek közé tartozott a láz (98,1%), a hypotonia (20,8%)és a hypoxia (11,3%); a CRS kezelésére 34,0%-uk kapott tocilizumabot (vagy sziltuximabot), 15,1%-uk pedig kortikoszteroidokat.

Immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) ICANS a betegek 3,3%-ánál alakult ki az ELREXFIO ajánlott adagolási rendjével történt kezelést követően; ebből a betegek 0,5%-ánál 1.fokú, 1,6%-ánál 2.fokú és 1,1%-ánál 3.fokú ICANS fordult elő. Az ICANS a betegek többségénél az első felépítő dózist követően alakult ki (2,7%), 1(0,5%) betegnél fordult elő a második felépítő dózist követően, 1(0,5%) betegnél pedig egy következő dózist követően lépett fel. Rekurrens ICANS-t a betegek 1,1%-ánál figyeltek meg. A kezdetéig eltelt idő mediánértékea legutóbbi dózistól számítva 3(tartomány: 1–4)nap, medián időtartama pedig 2(tartomány: 1–18)nap volt.

Az ICANS kezdődhet a CRS-sel együtt, kialakulhat a CRS megszűnését követően, vagy CRS nélkül is felléphet. Az ICANS leggyakoribb tünetei közé tartozott a csökkent éberség és az immuneffektorsejtes encephalopathia (ICE) teszt pontozása során elért 1.vagy 2.fokozat(lásd 3. táblázat). Az ICANS-t mutató betegek 66,7%-a kortikoszteroidokat, 33,3%-a tocilizumabot (vagy sziltuximabot), 33,3%-a levetiracetámot, 16,7%-uk pedig anakinrát kapott az ICANS kezelésére.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék bea feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V.függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek és jelek

Minimális klinikai vizsgálati tapasztalatvana túladagolással kapcsolatban. Az elranatamab maximális tolerálható dózisát nem határozták meg. Klinikai vizsgálatokban legfeljebb hetente egyszer 76mg-ot alkalmaztak.

Kezelés

Túladagolás esetén figyelemmel kell kísérni a betegállapotát,a mellékhatások jeleinekés tüneteinek észlelése érdekében, és azonnal megfelelő szupportív terápiát kell alkalmazni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Monoklonális antitestek és antitest-gyógyszerkonjugátumok, ATC-kód: L01FX32

Hatásmechanizmus

Az elranatamab egy bispecifikusT-sejt-kötő antitest, amely a T-sejtek felszínén lévő CD3-epszilonmarkerhez és a plazmasejteken, plazmablasztokon és myeloma multiplex sejteken lévő B-sejt-érési antigénhez (BCMA) kötődik. Az elranatamabtumorsejtek BCMA-hoz és a T-sejtek CD3-markeréhez történő kötődése független a natív T-sejt-receptor (TCR) specificitásától vagy a major hisztokompatibilitási komplex (MHC) I.osztályába tartozó molekuláktól. A T-sejtek elranatamab általi aktiválása proinflammatorikus citokinfelszabadulást vált ki és a myeloma multiplex sejtek lízisét okozza.

Farmakodinámiás hatások

Immunogenitás Az elranatamabjavasolt dózisával történő kezelés során a MagnetisMM-3 vizsgálatban a résztvevők 9,5%-ánál mutattak kigyógyszerellenes antitesteket(ADA). Az ADA farmakokinetikára, hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt hatására nem találtak bizonyítékot, bár jelenleg még korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Relabáló és refrakter myeloma multiplex Az ELREXFIO-monoterápia hatásosságát egy nyílt elrendezésű, nem randomizált, multicentrikus, II.fázisú vizsgálatban (MagnetisMM-3) értékelték relabáló vagyrefrakter myeloma multiplexben szenvedő betegeknél. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél a legalább egy proteaszómagátlóval (PI), egy immunmoduláns szerrel(IMiD) és egy anti-CD38 monoklonális antitesttel történő kezelés nem volt hatásos. A MagnetisMM-3 vizsgálatba 123olyan beteget vontak be, akiknél nem történt előzetes BCMA-t célzó kezelés (pivotálisAkohorsz). A bevonáskor a pácienseknek a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport (international myeloma working group, IMWG) kritériumai szerinti mérhető betegségük volt. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik megfeleltek az alábbi feltételeknek: ECOG-pontszám ≤2, csontvelő kiindulási állapota kielégítő (abszolút neutrophilszám 9 9 ≥1,0×10 /l, thrombocytaszám ≥25×10 /l, haemoglobinszint ≥8g/dl), vese-(CrCL ≥30ml/perc) és májfunkciós paraméterek [glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT)és glutamát-piruvát-transzamináz (GPT)≤2,5×a normálértékfelső határának(ULN), összbilirubin ≤2×ULN]és a bal kamrai ejekciós frakció ≥40%. lappangómyeloma multiplexben, aktív plazmasejtes leukémiában, amyloidosisban, POEMS-ban (polyneuropathiával, organomegaliával, endokrinopathiával, monoklonális plazmasejtes rendellenességgelés bőrelváltozásokkal)járószindrómában szenvedő, valamint a bevonást megelőző

12hétben őssejt-transzplantáción átesett,aktív fertőzésben,klinikailag jelentős neuropathiában és cardiovascularis betegségbenszenvedő betegeket kizárták a vizsgálatból.

A betegek subcutan kapták az ELREXFIO 12mg-osfelépítő dózisát a kezelés 1.napján, a32mg-os felépítő dózist pedig a kezelés 4.napján, az ELREXFIO első teljes kezelési dózisát (76mg) pedig a kezelés 8.napján kapták. Ezt követően a betegek hetente egyszer 76mg-ot kaptak. 24hét elteltével a részleges válasz vagy ennél jobb IMWG-válaszkategóriát elért betegek esetén, akiknél a válasz legalább 2hónapig fennállt, az adagolási intervallumot heti egyszeri adagolásról kéthetente történő adagolásra módosították, majd akéthetente történő adagolást négyhetente történő adagolásra módosították a legalább 24hétig tartó, kéthetente 76mg-os dózis adását követően (lásd 4.2pont).

A kulcsfontosságú (pivotális)Akohorszban kezelt 123betegnél a medián életkor 68év (tartomány: 36–89)volt, és a betegek 19,5%-a ≥75éves volt. 44,7%-uk nő, 58,5%-uk fehér bőrű, 13,0%-uk ázsiai, 8,9%-uk spanyol/latin és 7,3%-uk fekete bőrű volt. A betegségstádium (R-ISS) a vizsgálatba való belépéskor 22,8%-uknál I.stádiumú, 55,3%-uknál II.stádiumú és 15,4%-uknál III.stádiumú volt. A myeloma multiplex első diagnosztizálása és a bevonás között eltelt idő mediánértéke72,9hónap (tartomány: 16–228) volt. A betegek előzetes kezelési vonalainak medián száma 5(tartomány: 2–22) volt; 96,0%-uk ≥3előzetes kezelési vonalban részesült. A betegek 96,7%-a háromszoros refrakter volt, és 95,9%-uk nem reagált az utolsó kezelési vonalra. 68,3%-uk esett át előzetes autológ őssejttranszplantáción, 5,7%-uk pedig allogén őssejt-transzplantáción. A citogenetikaikockázat [t(4;14), t(14;16) vagy del(17p)] a betegek 25,2%-ánál volt magas. A betegek 31,7%-ánál volt jelen a kiinduláskor extramedulláris betegség [bármilyen plasmacytoma jelenléte (extramedulláris és/vagy paramedulláris) lágyszöveti komponenssel], amit a kezelést nem ismerő, független központi értékelés (blinded independent central review, BICR) állapított meg.

A hatásossági eredmények a válaszarányon és a válasz időtartamán (duration of response, DOR) alapultak, melyet a BICR az IMWG kritériumok alapján állapított meg. A pivotálisAkohorsz hatásossági eredményeit a 7.táblázat tartalmazza. A választ adók esetén a kezdeti dózistól számítva a medián (tartomány) utánkövetési idő 27,9hónap (3,6–36,8) volt.

7.táblázat A MagnetisMM-3 vizsgálat pivotálisAkohorszának hatásossági eredményei

BCMA-t célzó kezelésben

nem részesült betegek

(pivotálisAkohorsz)

Összes kezelt (N=123)

Objektív válaszarány (objective response rate, ORR: 75 (61,0%)

sCR+CR+VGPR+PR),n(%) (95%-osCI) (51,8;69,6)

Szigorú teljes válasz (sCR)	20 (16,3%)
Teljes válasz (CR)	26 (21,1%)
Nagyon jó részleges válasz (VGPR)	23(18,7%)

Részleges válasz (PR) 6 (4,9%) Teljes válaszarány(sCR+CR), n(%) 46 (37,4%) (95%-os CI) (28,8;46,6)

Az első terápiás válaszig eltelt idő (hónap)

Válaszadók száma 75 Mediánérték 1,22 Tartomány (0,9, 7,4)

A terápiás válasz időtartama (DOR) (hónap)

Válaszadók száma 75 Medián (95%-osCI) NE (NE–NE) Arány a 12.hónapban (95%-os CI) 73,4 (61,4;82,1) Arány a 24.hónapban (95%-os CI) 66,9 (54,4;76,7)

a

MRD-negativitási arány a CR-t vagy sCR-t elért, és az MRD

szempontjából értékelhető betegeknél (a 46, CR-t/sCR-t elért beteg

közül 31 volt értékelhető az MRD szempontjából) n(%) 28 (90,3%)

95%-os CI (%) (74,2;98,0) Rövidítések: CI=konfidenciaintervallum; NE=nem becsülhető; MRD=minimális reziduális betegség. -5

1. 10 küszöbértékkel, clonoSEQ újgenerációs szekvenálással (Adaptive Biotechnologies).

Gyermekek és serdülők

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az ELREXFIO vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a myeloma multiplex kezelésében (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.

Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A farmakokinetikai paraméterek a nemkötött elranatamabra vonatkozó mértani átlagokként (variációs koefficiens [CV]%) lettek megadva, hacsak másképp nincs meghatározva. Az elranatamabCmax-és AUCtau-értékei azelső subcutan dózist követően dózisfüggő módon emelkedtek az értékelt dózistartományban a subcutan alkalmazás esetén (~6–76mg).A medián akkumulációs arány tekintetében, a heti rendszerességű adagolás 24hete után a 76mg elranatamab első subcutan dózisához viszonyítva a Cmax-érték6,6-szeresnek, az AUCtau-érték pedig 11,2-szeresnek adódott. Az elranatamab várt Cátlag-, Cmax-, és Cmélyponti-értékeit, valamint a megfigyelt Cmélyponti-értéket a 8. táblázat tartalmazza.

8.táblázat Az elranatamab farmakokinetikai paraméterei az ajánlott dózistkövetően

Időpont Paraméterek

Várt Megfigyelt

d

Cátlag Cmax Cmélyponti Cmélyponti

(µg/ml) (µg/ml) (µg/ml) (µg/ml)

A heti rendszerességű adagolás vége 32,0 (46%) 33,0 (46%) 30,5 (48%) 32,2 (71%) (24.hét) Dinamikus egyensúlyi állapot a 17,7 (53%) 19,5 (51%) 15,1 (60%) 16,5 (59%) ,b (kéthetente történő adagolás) Dinamikus egyensúlyi állapot a 8,8 (58%) 11,5 (54%) 5,9 (78%) 6,7 (76%) ,c (négyhetente történő adagolás)

1. Avárt farmakokinetikai paramétereket azon betegek esetébenjelentették, akik terápiás választ értek el.
2. Az elranatamab kéthetenkénti adagjának várt dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző expozíciójának közelítése

a 48.héten.

1. Az elranatamab négyhetenkénti adagjának várt dinamikus egyensúlyi állapotra jellemző expozíciójának

közelítése a 72.héten.

1. Az elranatamab megfigyelt Cmélypontiértéke mértani középértékben van kifejezve (CV%). Az adagolást megelőző

koncentrációk a 7. ciklus 1. napján (n=40), a 13. ciklus 1. napján (n=23) és a 25. ciklus 1. napján (n=10) a dinamikus egyensúlyi állapot Cmélypontiértékét jelentik hetenkénti, a kéthetenkénti, illetve a négyhetenkénti adagolás mellett.

Felszívódás

Az elranatamab várt átlagos biohasznosulása 56,2% volt subcutan alkalmazást követően. Az elranatamab subcutan beadását követően a medián tmax-érték az összes dózisszinten 3–7nap volt.

Eloszlás

A populációs farmakokinetikai modell alapján a nemkötött elranatamab várt átlagos eloszlási térfogata a centrális kompartmentben 4,78l, 69%-os (CV), a perifériás kompartmentben pedig 2,83l volt.

Elimináció

Az elranatamab várt felezési idejének mértani átlagaa 76mg-os dózis heti rendszerességű adagolása esetében a 24.héten22nap, 64% (CV). A populációs farmakokinetikai modell szerint az elranatamab clearance-ének várt átlaga0,324l/nap 100% (CV)volt.

Különleges betegcsoportok

Az elranatamab farmakokinetikai tulajdonságait nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékbenaz életkor (36–89év), a nem (167férfi, 154nő), a rassz (193fehér bőrű, 49ázsiai, 29fekete bőrű) és a testtömeg (37–160kg).

Vesekárosodás Nem végeztek vesekárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálatokat az elranatamabbal. A populációs 2 farmakokinetikai elemzések eredményei alapján az enyhe vesekárosodás (60ml/perc/1,73m ≤ eGFR 2 2 <90ml/perc/1,73m) vagy a közepes fokúvesekárosodás (30ml/perc/1,73m ≤eGFR 2 <60ml/perc/1,73m ) nem befolyásolja jelentősen az elranatamabfarmakokinetikáját. Korlátozott 2 mennyiségű adat áll rendelkezésre súlyosvesekárosodásban(30ml/perc/1,73m alatti eGFR) szenvedő betegekkel kapcsolatban.

Májkárosodás Nem végeztek májkárosodásban szenvedő betegeknél vizsgálatokat az elranatamabbal. A populációs farmakokinetikai elemzések eredményei alapján az enyhe májkárosodás (összbilirubin az ULN >1–1,5-szerese a GOT-szinttől függetlenül;vagy összbilirubin ≤ULN és GOT>ULN) nem befolyásolja jelentős mértékben az elranatamab farmakokinetikáját. Nem állnak rendelkezésre adatok közepesfokú(összbilirubin >1,5–3,0×ULN a GOT-szinttől függetlenül) vagy súlyos (összbilirubin >3,0×ULN aGOT-szinttől függetlenül) májkárosodással kapcsolatban.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Karcinogenitás és mutagenitás

Nem végeztek állatkísérleteket az elranatamab karcinogén vagy genotoxikus hatásainak értékelésére.

Reprodukciós toxicitás és termékenység

Nem végeztek állatkísérleteket az elranatamab termékenységre vagy a reprodukcióra és a magzat fejlődésére gyakorolt hatásainak értékelésére.

Egy ivarérett makákókon végzett 13hetes ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban nem figyeltek meg a hímek és nőstények reproduktív szerveire kifejtett jelentős hatásokatsubcutan alkalmazást követően, heti 6mg/ttkg dózisig terjedően (a javasolt maximális humán dózis körülbelül 6,5-szerese, az AUCban megadottexpozíció alapján).

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

dinátrium-edetát L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát poliszorbát80 szacharóz injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg

3év.

Felbontás után

Az injekciós üveg felbontása után (beleértve az előkészített injekciós fecskendőt) a kémiai és fizikai stabilitása 2°C–8°C-on tárolva 7napon keresztül, legfeljebb 30°C-on tárolva 24órán keresztül bizonyított.

Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, akkor a beadás előtti tárolás idejéért és annak körülményeiért a felhasználó felelős, és nem lehet több 24 óránál 2°C–8°C-on tárolva, kivéve, ha az előkészítés igazoltan aszeptikus körülmények között történt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C–8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében tartsa az eredeti dobozban. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

44mg elranatamabot tartalmazó 1,1ml oldat egy injekciós üvegben (I.típusú üveg) butilgumidugóval és egy alumínium kupakkal és lepattintható kupakkal ellátva. Egy csomag 1injekciós üveget tartalmaz.

vagy

76mg elranatamabot tartalmazó 1,9ml oldat egy injekciós üvegben (I.típusú üveg) butilgumidugóval és egy alumínium kupakkalés lepattintható kupakkal ellátva. Egy csomag 1injekciós üveget tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az ELREXFIO 40mg/mloldatos injekcióbeadásrakészen kerül forgalomba, amelyet a beadás előtt nem szükséges hígítani. Ne rázza össze.

Az ELREXFIO egy tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halvány barnás színű oldat. Az oldatot nem szabad beadni, ha elszíneződött vagy szemcséket tartalmaz.

Az ELREXFIO-t aszeptikus technikával kell előkészíteni és beadni.

Útmutató az előkészítéshez

Az ELREXFIO 40mg/ml oldatos injekciós üvegek kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgálnak.

Az ELREXFIO-t az alábbi utasítások (lásd 9.táblázat) szerint kell előkészíteni a szükséges dózistól függően. Mindegyik felépítő dózishoz 44mg/1,1ml (40mg/ml) egyszeri dózist tartalmazó injekciós üveget javasolt felhasználni.

9.táblázat Előkészítési utasítások az ELREXFIO-hoz

Szükséges dózis	Dózistérfogat
12mg (1.felépítő dózis)	0,3ml
32mg (2.felépítő dózis)	0,8ml
76mg (teljes kezelési dózis)	1,9ml

Megsemmisítés

Az injekciós üveget és annak egyszeri használatátkövetően megmaradt tartalmát ártalmatlanítani kell. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/23/1770/001 EU/1/23/1770/002

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. december 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2025. szeptember8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.