Eltrombopag Viatris 25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Eltrombopag Viatris 12,5 mg filmtabletta Eltrombopag Viatris 25 mg filmtabletta Eltrombopag Viatris 50 mg filmtabletta Eltrombopag Viatris 75 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Eltrombopag Viatris 12,5 mg filmtabletta 12,5 mg eltrombopagot tartalmaz (eltrombopag-olamin formájában) filmtablettánként. Eltrombopag Viatris 25 mg filmtabletta 25 mg eltrombopagot tartalmaz (eltrombopag-olamin formájában) filmtablettánként. Eltrombopag Viatris 50 mg filmtabletta 50 mg eltrombopagot tartalmaz (eltrombopag-olamin formájában) filmtablettánként. Eltrombopag Viatris 75 mg filmtabletta 75 mg eltrombopagot tartalmaz (eltrombopag-olamin formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Eltrombopag Viatris 12,5 mg filmtabletta Fehér vagy törtfehér színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmtabletta (megközelítőleg 6 mm átmérőjű), egyik oldalán mélynyomású „L” jelzéssel. Eltrombopag Viatris 25 mg filmtabletta Fehér vagy törtfehér színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmtabletta (megközelítőleg 7 mm átmérőjű), egyik oldalán mélynyomású „25” jelzéssel. Eltrombopag Viatris 50 mg filmtabletta Barna színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmtabletta (megközelítőleg 10 mm átmérőjű), egyik oldalán mélynyomású „50” jelzéssel. Eltrombopag Viatris 75 mg filmtabletta Rózsaszín színű, kerek, mindkét oldalán domború felületű, filmtabletta (megközelítőleg 11 mm átmérőjű), egyik oldalán mélynyomású „75” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Eltrombopag Viatris primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont). Az Eltrombopag Viatris 6 hónapja vagy annál hosszabb ideje fennálló primer immun thrombocytopenia (ITP) kezelésére javallott olyan 1 évesnél idősebb gyermek és serdülő korú betegeknél, akik más kezelésekre (pl. kortikoszteroidok, immunglobulinok) nem reagálnak (lásd 4.2 és 5.1 pont). Az Eltrombopag Viatris felnőtteknél a thrombocytopenia kezelésére javallott olyan krónikus hepatitis C-fertőzésben (HCV) szenvedő betegeknél, akiknél a thrombocytopenia mértéke a legfontosabb gátló faktora az optimális interferon alapú terápia megkezdésének vagy fenntartásának (lásd 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az eltrombopag-kezelést a haematológiai betegségek vagy a krónikus hepatitis C és szövődményeinek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell elkezdeni és végezni. Adagolás Az eltrombopag adagolását egyedileg kell meghatározni a beteg vérlemezkeszáma alapján. Az eltrombopag-kezelés célja nem a vérlemezkeszám normalizálása kell, hogy legyen. Az eltrombopagot tartalmazó gyógyszerek por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyformában más kereskedelmi neveken is kaphatók. Ezt figyelembe kell venni azon betegek esetében, akiknek nehézséget okoz a tablettás készítmény lenyelése, például a gyermeknél és serdülőknél. A por belsőleges szuszpenzióhoz magasabb eltrombopag-expozíciót okozhat, mint a tabletta gyógyszerforma (lásd 5.2 pont). A tabletta és a por belsőleges szuszpenzióhoz gyógyszerformák közötti váltáskor a thrombocytaszámot 2 hétig hetente monitorozni kell. Immun (primer) thrombocytopenia A ≥ 50 000/mikroliteres vérlemezkeszám eléréséhez és fenntartásához szükséges legalacsonyabb eltrombopag-dózist kell alkalmazni. A dózismódosítás a vérlemezkeszám válaszon kell alapuljon. Az eltrombopag nem alkalmazható a vérlemezkeszám normalizálására. Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag-kezelés megkezdése után általában 1-2 héten belül emelkedett, és a kezelés befejezése után 1-2 héten belül csökkent. Felnőttek, valamint 6 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők Az eltrombopag javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 50 mg. Kelet-/délkelet-ázsiai származású betegeknél a kezelést csökkentett dózissal, napi egyszeri 25 mg-mal kell kezdeni (lásd 5.2 pont). 1–5 éves gyermekek Az eltrombopag javasolt kezdő dózisa naponta egyszer 25 mg. Monitorozás és dózisbeállítás Az eltrombopag-kezelés megkezdése után a dózist úgy kell beállítani, hogy a vérlemezkeszám ≥ 50 000/mikroliter legyen, ami a vérzés kockázatának csökkentéséhez szükséges érték. A napi dózis a 75 mg-ot nem haladhatja meg. Az eltrombopag-kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a haematológiai és májfunkciós értékeket, és az eltrombopag adagolását a vérlemezkeszámnak megfelelően kell módosítani, az 1. táblázatban

leírtak szerint. Az eltrombopag-kezelés során hetente értékelni kell a teljes vérképet, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet, a stabil vérlemezkeszám elérésig (≥ 50 000/mikroliter legalább 4 hétig). Ezt követően havonta kell a teljes vérképet ellenőrizni, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet.

1. táblázat Az eltrombopag dózisának módosítása ITP-s betegeknél

Vérlemezkeszám Dózismódosítás vagy válasz

< 50 000/mikroliter legalább 2 hetes	A napi dózist 25 mg-mal kell emelni, legfeljebb napi
kezelés után	75 mg-ig*.
≥ 50 000/mikroliter - ≤ 150 000/mikroliter	Az eltrombopagnak és/vagy az ITP kezelésére együtt

adott gyógyszereknek azt a legkisebb dózisát kell alkalmazni, amellyel fenntartható a vérzés elkerüléséhez vagy csökkentéséhez szükséges vérlemezkeszám. > 150 000/mikroliter - ≤ 250 000/mikroliter 25 mg-mal csökkenteni kell a napi dózist. A dóziscsökkentés, valamint a további dózismódosítások ♦ hatásának a megítéléséhez 2 hetet kell várni . > 250 000/mikroliter Az eltrombopag adását le kell állítani; a vérlemezkeszámot gyakrabban, hetente kétszer kell ellenőrizni. Ha a vérlemezkeszám ≤ 100 000/mikroliter, 25 mg-mal csökkentett napi dózissal újra kell kezdeni a kezelést.

A minden másnap 25 mg eltrombopagot szedő betegeknél a dózist naponta egyszer 25 mg-ra

kell emelni. ♦ A naponta egyszer 25 mg eltrombopagot szedő betegeknél mérlegelni kell a napi egyszeri 12,5 mg-os dózis, vagy alternatív megoldásként a másnaponkénti 25 mg-os dózis adását. Az eltrombopag az ITP kezelésére alkalmazott más gyógyszerekkel együtt is adható. Az ITP-re egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek dózisát úgy kell módosítani, ahogy az klinikailag indokolt, hogy elkerülhető legyen a vérlemezkeszám túlzott emelkedése az eltrombopag-kezelés alatt. Legalább 2 hetet szükséges várni, hogy megítélhető legyen a dózismódosítás hatása a beteg vérlemezke-válaszára, mielőtt újabb dózismódosítás jöhet szóba. A standard eltrombopag-dózismódosítás – növelés vagy csökkentés – naponta egyszer 25 mg. A kezelés leállítása Az eltrombopag-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám napi egyszeri 75 mg eltrombopag 4 hétig történő alkalmazása után sem éri el a klinikailag jelentős vérzés elkerüléséhez elegendő szintet. A betegek állapotát rendszeresen értékelni kell, és a kezelés folytatásáról a kezelőorvosnak egyedileg kell döntenie. Nem splenectomizált betegeknél ennek ki kell terjednie a lépeltávolítással szembeni értékelésre is. A kezelés felfüggesztése után a thrombocytopenia kiújulhat (lásd 4.4 pont). Krónikus hepatitis C-hez (HCV) társuló thrombocytopenia Amikor az eltrombopagot antivirális szerekkel kombinálva alkalmazzák, a szóban forgó együtt adott gyógyszerek teljes alkalmazási előírását hivatkozásként figyelembe kell venni, a vonatkozó biztonságossági információk vagy ellenjavallatok minden részletét is beleértve. Klinikai vizsgálatokban a vérlemezkeszám az eltrombopag-kezelés megkezdése után általában 1 héten belül emelkedett. Az eltrombopag-kezelés célja az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges minimális vérlemezkeszám elérése kell legyen, a klinikai gyakorlatban alkalmazott ajánlásokkal összhangban. Az antivirális terápia során a kezelés célja, hogy fenntartható legyen a vérzéses

szövődmények kockázatának megelőzéséhez szükséges vérlemezkeszám, amely általában 50 000-75 000/mikroliter. A 75 000/mikroliternél magasabb vérlemezkeszám kerülendő. A terápiás célok eléréséhez szükséges legkisebb eltrombopag-dózist kell alkalmazni. A dózismódosítás a vérlemezkeszám válaszon kell alapuljon. Bevezető adagolási rend Az eltrombopag kezdő dózisa napi egyszer 25 mg kell legyen. Nincs szükség dózismódosításra kelet-/délkelet-ázsiai származású HCV-betegeknél, illetve enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 5.2 pont). Monitorozás és dózisbeállítás Az eltrombopag napi dózisát szükség szerint kéthetente, 25 mg-mal kell emelni, az antivirális terápia megkezdéséhez kellő vérlemezkeszám elérése érdekében. Az antivirális terápia megkezdése előtt hetente vizsgálni kell a vérlemezkeszámot. Az antivirális terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám csökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dózismódosítását el kell kerülni (lásd 2. táblázat). Az antivirális kezelés során az eltrombopag dózisát szükség szerint úgy kell módosítani, hogy a vérlemezkeszám csökkenése miatt, amely növelheti a vérzés kockázatát a betegeknél, a peginterferon dóziscsökkentése elkerülhető legyen (lásd 2. táblázat). Az antivirális terápia alatt a vérlemezkeszámot az általában 50 000–70 000/mikroliter körüli stabil vérlemezkeszám eléréséig hetente ellenőrizni kell. Ezt követően havonta kell a teljes vérképet ellenőrizni, beleértve a vérlemezkeszámot és a perifériás vérkenetet is. A napi dózis csökkentése 25 mg-mal megfontolandó, ha a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket. Javasolt 2 hétig várni, hogy ennek és valamennyi ezt követő dózismódosításnak a hatását értékelni lehessen. A naponta egyszeri 100 mg-os dózist nem szabad túllépni.

2. táblázat Az eltrombopag dózisának módosítása HCV-s betegeknél antivirális terápia mellett

Vérlemezkeszám Dózismódosítás vagy válasz

< 50 000/mikroliter legalább 2 hetes	A napi dózist 25 mg-mal kell emelni, legfeljebb napi
kezelés után	100 mg-ig.
≥ 50 000/mikroliter - ≤ 100 000/mikroliter	Az eltrombopag legkisebb szükséges dózisát kell

alkalmazni, hogy a peginterferon dóziscsökkentése elkerülhető legyen. > 100 000/mikroliter - ≤ 150 000/mikroliter A napi dózist 25 mg-mal kell csökkenteni. Várni kell 2 hétig, hogy ennek és valamennyi ezt követő ♦ dózismódosításnak a hatását értékelni lehessen . > 150 000/mikroliter Az eltrombopag adását le kell állítani; a vérlemezkeszámot gyakrabban, hetente kétszer kell ellenőrizni. Ha a vérlemezkeszám ≤ 100 000/mikroliter, 25 mg-mal csökkentett napi dózissal újra kell kezdeni a kezelést*.

A naponta egyszer 25 mg-ot szedő betegeknél megfontolandó a minden második nap szedett

25 mg-os dózissal történő újrakezdés. ♦ Az antivirális terápia megkezdésekor a vérlemezkeszám lecsökkenhet, ezért ekkor az eltrombopag azonnali dóziscsökkentését el kell kerülni. A kezelés leállítása Az eltrombopag-kezelést le kell állítani, ha a vérlemezkeszám 100 mg eltrombopag 2 hétig történő alkalmazása után sem éri el az antivirális terápia megkezdéséhez szükséges szintet.

Az eltrombopag-kezelést be kell fejezni, amikor az antivirális terápia leállításra kerül, indokolt eseteket kivéve. Túlzott vérlemezkeszám-válasz vagy a májfunkciókban észlelt jelentős rendellenességek szintén szükségessé teszik a kezelés leállítását. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag körültekintően alkalmazandó, a beteg gondos megfigyelése mellett, pl. a szérum kreatininszint mérésével és/vagy vizeletvizsgálattal (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő ITP-s betegeknél (Child–Pugh pontszám ≥ 5), kivéve ha a várható előny nagyobb mint a vena portae thrombosis kimutatott kockázata (lásd 4.4 pont). Amennyiben májkárosodásban szenvedő ITP-s betegeknél az eltrombopag alkalmazását szükségesnek ítélik, a kezdő adag naponta egyszer 25 mg kell, hogy legyen. Májkárosodásban szenvedő betegeket az eltrombopag adagolásának megkezdését követően három hétig kell megfigyelés alatt tartani a dózis emelése előtt. Nem szükséges dózismódosítás a krónikus HCV-ben és enyhe májkárosodásban (Child–Pugh pontszám ≤ 6) szenvedő betegeknél. A krónikus HCV-s, valamint az olyan betegeknél, akiknek májkárosodása is van, az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25 mg dózissal kell kezdeni (lásd 5.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag-kezelés megkezdése után 2 hétig kell megfigyelés alatt tartani a dózis emelése előtt. Az eltrombopaggal kezelt, előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő thrombocytopeniás betegek esetében fokozott a nemkívánt események kockázata, beleértve a hepaticus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket (TEE-k), úgy az invazív beavatkozások előkészítése során, mint antivirális terápiában részesülő, HCV-s betegeknél (lásd 4.4 és 4.8 pont). Idősek 65 éves és idősebb ITP-s betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban, illetve 85 évesnél idősebbek esetén nincs klinikai tapasztalat. Az eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban összességében nem tapasztaltak klinikailag jelentős különbséget az eltrombopag biztonságosságát illetően a legalább 65 éves betegek és a fiatalabb betegek között. Más klinikai beszámolók szerint nem volt különbség a válaszadás terén az idősebb és a fiatalabb betegek között, de nem zárható ki egyes idősebb betegek fokozott érzékenysége (lásd 5.2 pont). HCV-s, 75 évesnél idősebb betegek esetében korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az eltrombopag alkalmazásával kapcsolatban. Ezeknél a betegeknél elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont). Kelet-/délkelet-ázsiai betegek Kelet-/délkelet-ázsiai származású felnőtt, valamint gyermek és serdülő korú betegeknél – a májkárosodásban szenvedőket is beleértve – az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25 mg-os dózissal kell elkezdeni (lásd 5.2 pont). A betegek vérlemezkeszámát folyamatosan ellenőrizni kell, és a további dózismódosítások esetén a vonatkozó standard előírásokat kell követni. Gyermekek és serdülők Az Eltrombopag Viatris nem javasolt 1 éves kor alatti, ITP-s gyermekek számára, mivel nincs elegendő adat a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozóan. Az eltrombopag biztonságosságát és

hatásosságát (18 év alatti) gyermekek és serdülők esetében, krónikus HCV-vel összefüggő thrombocytopeniában, nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát polivalens kationokat (pl. vas, kalcium, magnézium, alumínium, szelén és cink) tartalmazó készítmények, például antacidok, tejtermékek (vagy egyéb, kalciumot tartalmazó élelmiszerek) vagy ásványianyag-pótló készítmények előtt legalább két órával vagy ezek után legalább négy órával kell bevenni (lásd 4.5 és 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

Az eltrombopaggal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Azoknál az előrehaladott krónikus májbetegségben szenvedő és thrombocytopeniás HCV-s betegeknél (definíciója: ≤ 35 g/l-nél alacsonyabb albuminszint vagy ≥ 10 MELD- (Model for End Stage Liver Disease) pontszám), akik eltrombopag-kezelésben részesülnek interferon alapú terápiával kombinációban, fokozott a mellékhatások kockázata, beleértve a potenciálisan halálos hepaticus dekompenzációt és thromboemboliás eseményeket is. Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés mérsékelt előnnyel járt a tartós virológiai választ (SVR) elérők placebóhoz viszonyított arányának tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ≤ 35 g/l), a teljes vizsgálati csoporttal összehasonlítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag-kezelést csak az előrehaladott HCV kezelésében tapasztalt orvosnak szabad elkezdenie, és csak abban az esetben, ha a thrombocytopenia vagy az antivirális terápia felfüggesztésének kockázata elkerülhetetlenné teszi a beavatkozást. Ha a kezelést klinikailag indokoltnak tartják, akkor ezeknek a betegeknek a szoros monitorozása szükséges. Kombináció direkt hatással rendelkező antivirális szerekkel A krónikus hepatitis C-fertőzés kezelésére engedélyezett direkt hatással rendelkező antivirális szerekkel történő kombinációk biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták. A hepatotoxicitás kockázata Az eltrombopag adása májfunkciós zavart és súlyos hepatotoxicitást okozhat, amely akár életveszélyes is lehet (lásd 4.8 pont). Ellenőrizni kell a szérum glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT), glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT) és bilirubinszintjét az eltrombopag-kezelés megkezdése előtt, majd a dózisbeállítás időszakában kéthetente, majd a stabil dózis megállapítása után havonta. Az eltrombopag gátolja az UGT1A1-et és OATP1B1-et, amely indirekt hyperbilirubinaemiát eredményezhet. Emelkedett bilirubinszint esetén frakcionálást kell végezni. Az eltérést mutató májfunkciós értékeket 3-5 napon belül megismételt vizsgálat alapján kell értékelni. Ha a kóros értékeket megerősítették, a májfunkciós értékeket mindaddig monitorozni kell, ameddig a rendellenesség megszűnik, az értékek stabilizálódnak vagy visszatérnek a kiindulási szintre. Abba kell hagyni az eltrombopag alkalmazását, ha a GPT-szint megemelkedik (a normálérték felső határának 3-szorosára vagy annál magasabbra normális májfunkciójú betegeknél, vagy a kiindulási szint legalább 3-szorosára, vagy a normálérték felső határának 5-szörösére, a kettő közül az alacsonyabbat figyelembe véve, olyan betegeknél, akiknél a kezelés előtt emelkedett transzamináz-szintek állnak fenn), és ha az emelkedés:

•	progresszív, vagy
•	4 hétig vagy tovább fennáll, vagy
•	a direkt bilirubin szintjének emelkedésével jár együtt, vagy
•	a májkárosodás klinikai tünetei vagy a hepaticus dekompenzáció bizonyítékai is fennállnak.

Óvatosan kell eljárni, ha az eltrombopagot májbetegeknél alkalmazzák. Májkárosodásban szenvedő ITP-s és SAA-s betegeknél eltrombopag alkalmazásakor kisebb kezdő dózis és szoros monitorozás szükséges (lásd 4.2 pont). Hepaticus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás) Hepaticus dekompenzáció krónikus hepatitis C-ben szenvedő betegeknél: monitorozni kell azokat a betegeket, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 kiindulási MELD-pontszám áll fenn. A májcirrhosisban szenvedő krónikus HCV-betegeknél alfa interferon-kezelés esetén fokozott a hepaticus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordult elő hepaticus dekompenzáció (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag-karon (11%), mint a placebokaron (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 kiindulási MELD- (Model for End Stage Liver Disease) pontszám állt fenn, 3-szor nagyobb volt a hepaticus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánatos események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Emellett ezeknél a betegeknél a kezelés mérsékelt előnnyel járt a tartós virológiai választ (SVR) elérők placebóhoz viszonyított arányát tekintetében (különösen, akiknél a kiindulási albuminszint ≤ 35g/l), a teljes csoporttal összehasonlítva (lásd 5.1 pont). Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeket gondosan monitorozni kell a hepaticus dekompenzációra utaló jelek és tünetek észlelése érdekében. Figyelembe kell venni az adott interferon alkalmazási előírásában szereplő, a kezelés leállítására vonatkozó kritériumokat. Az eltrombopag-kezelést be kell fejezni, amennyiben hepaticus dekompenzáció miatt az antivirális terápia leállításra kerül. Thromboticus/thromboemboliás szövődmények Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38-nál (4%), illetve 484, placebóval kezelt beteg közül 6-nál (1%) fordult elő TEE. A jelentett thromboticus/thromboemboliás szövődmények között vénás és artériás események egyaránt voltak. A thromboemboliás események többsége nem volt súlyos, és a vizsgálat végére rendeződtek. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus < 1% a placebocsoportban). Nem figyeltek meg időbeli összefüggést a kezelés kezdete és a thromboemboliás esemény között. Az alacsony albuminszinttel (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 MELD-pontszámmal rendelkező betegeknél 2-szeres mértékű volt a TEE kockázata a magasabb albmuniszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60 éves vagy annál idősebbeknél kétszeres volt a TEE-k kockázata, mint a fiatalabb betegeknél. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható A betegeket gondosan monitorozni kell a TEE-re utaló jelek és tünetek észlelése érdekében. A thromboemboliás események kockázatának fokozódását észlelték azoknál a krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél, akiket invazív beavatkozás előkészítése során 2 hétig napi egyszeri 75 mg eltrombopaggal kezeltek. A krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt 143 felnőtt beteg közül hatnál (4%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (valamennyi a portalis rendszert érintette), míg a placebocsoportban a 145 beteg közül kettőnél (1%) tapasztaltak thromboemboliás eseményt (egy a portalis vénás rendszerben és egy myocardialis infarctus). A 6 eltrombopaggal kezelt beteg közül ötnél alakult ki thromboticus szövődmény > 200 000/mikroliter vérlemezkeszámnál és az eltrombopag utolsó dózisától számított 30 napon belül. Az eltrombopag nem javallott krónikus májbetegségben szenvedő betegek thrombocytopeniájának kezelésére, invazív beavatkozások előkészítése során. ITP-s betegek bevonásával eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban thromboemboliás eseményeket figyeltek meg alacsony és normál vérlemezkeszám mellett. Elővigyázatosság szükséges, amikor az eltrombopagot olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél ismerten előfordulnak thromboembolára hajlamosító kockázati tényezők, beleértve, de nem kizárólagosan, az öröklött (pl.

vagy Leiden faktor) vagy szerzett (pl. ATIII-hiány, antifoszfolipid szindróma) kockázati tényezők,

előrehaladott életkor, hosszabb időszakokon át mozgásukban korlátozott betegek, malignitások, fogamzásgátlók és hormonpótló kezelések, műtét/trauma, elhízás és dohányzás. A vérlemezkeszámot gondosan ellenőrizni kell, és amennyiben a vérlemezkeszám meghaladja a kitűzött célértéket, fontolóra kell venni az eltrombopag dózisának csökkentését vagy az eltrombopag-kezelés leállítását (lásd 4.2 pont). Az előny/kockázat-arányt mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bármilyen eredetű TEE kockázata fennáll. Egy SAA-s betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nem azonosítottak TEE esetet, azonban ezeknek az eseményeknek a kockázata nem zárható ki ebben a betegcsoportban, mivel a vizsgált betegszám alacsony volt. Mivel a SAA-s betegek számára a gyógyszer az engedélyezett legnagyobb dózisban javasolt (150 mg/nap), valamint a reakció természetéből is adódóan, ebben a betegcsoportban TEE bekövetkezhet. Az eltrombopag nem alkalmazható májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh pontszám ≥ 5) ITP-s betegeknél, kivéve, ha a várható előny meghaladja a vena portae thrombosis ismert kockázatát. Ha a kezelést előnyösnek értékelik, májkárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag adásakor elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 és 4.8 pont). Vérzés az eltrombopag-kezelés leállítása után Az eltrombopag-kezelés befejezése után valószínű a thrombocytopenia kiújulása. Az eltrombopagkezelés leállítását követően a vérlemezkeszám a betegek többségénél 2 hét alatt visszatér a kiindulási szintre, ami növeli a vérzés kockázatát, sőt bizonyos esetekben vérzést okozhat. Ez a kockázat fokozódik, ha az eltrombopag-kezelést véralvadásgátlók vagy thrombocyta-aggregációt gátló szerek adása mellett hagyják abba. Az eltrombopag-kezelés leállítása esetén javasolt az ITP kezelésének az érvényben lévő terápiás protokollok szerinti újraindítása. További kezelésként szükséges lehet még az antikoaguláns és/vagy a thrombocytaaggregáció-gátló szerek adásának leállítása, a véralvadásgátlás felfüggesztése vagy a thrombocyta pótlás. Az eltrombopag leállítása után a vérlemezkeszámot 4 hétig hetente monitorozni kell. HCV klinikai vizsgálatokban peginterferon, ribavirin és eltrombopag leállítása után nagyobb gyakorisággal jelentettek gastrointestinalis vérzést, beleértve a súlyos és halálos eseteket is. A kezelés leállítása után, a betegeket gondosan monitorozni kell a gastrointestinalis vérzésre utaló jelek és tünetek észlelése érdekében. Retikulinképződés a csontvelőben és a csontvelőfibrózis kockázata Az eltrombopag fokozhatja a csontvelőben a retikulinrostok képződésének vagy azok progressziójának a kockázatát. Ennek jelentőségét, más thrombopoietin-receptor- (TPO-R) agonistákhoz hasonlóan, még nem határozták meg. Az eltrombopag-kezelés elkezdése előtt a kóros sejtmorfológiai eltérések ellenőrzése érdekében figyelmesen meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet. A stabil eltrombopag-dózis elérése után havonta el kell végezni a teljes vérkép vizsgálatot, a fehérvérsejtszám minőségi összetételének meghatározásával. Ha éretlen vagy dysplasiás sejtek láthatók, meg kell vizsgálni a perifériás vérkenetet az új vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések (pl. könnycsepp alakú és magot tartalmazó vörösvérsejtek, éretlen fehérvérsejtek), vagy a cytopenia/cytopeniák észlelése érdekében. Ha a betegnél új, vagy súlyosbodó kóros morfológiai eltérések, vagy cytopeniák alakulnak ki, le kell állítani az eltrombopag-kezelést, és meg kell fontolni a csontvelő-biopsziát csontvelőfestéssel a fibrosis kimutatására.

Fennálló myelodysplasiás szindróma (MDS) progressziója Elméleti megfontolások alapján a TPO-R-agonisták fokozhatják a már fennálló, rosszindulatú hematológiai betegségek, pl. az MDS progresszióját. A TPO-R-agonisták növekedési faktorok, melyek a thrombopoietikus progenitor sejtek expanziójához, differenciálódásához és vérlemezkék termelődéséhez vezetnek. A TPO-R főként a myeloid sejtvonal sejtjeinek felszínén expresszálódik. TPO-R-agonistákkal MDS-ben szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a blaszt-sejtek számának átmeneti emelkedését figyelték meg, és az MDS betegség akut myeloid leukaemiává (AML) történő progressziójával járó eseteket is jelentettek. Az ITP, illetve az SAA diagnózisát felnőtt és idős korú betegeknél a thrombocytopeniával járó egyéb klinikai kórképek kizárásával meg kell erősíteni, különösen az MDS diagnózisát kell kizárni. A betegség lefolyása és a kezelés során mérlegelni kell a csontvelő aspiráció és a biopszia elvégzését, különösen 60 év feletti betegeknél, azoknál, akiknél szisztémás tünetek, illetve kóros jelek állnak fenn, pl. a perifériás blasztok számának emelkedése. Az eltrombopag hatásosságát és biztonságosságát az MDS miatt kialakult thrombocytopenia kezelésében nem igazolták. Az eltrombopag a klinikai vizsgálatokon kívül nem alkalmazható az MDS miatt kialakuló thrombocytopeniában. SAA-s betegek cytogenetikai rendellenességei és MDS/AML-be való progressziója Ismert, hogy SAA-s betegeknél előfordulnak cytogenetikai rendellenességek. Nem ismert, hogy az eltrombopag fokozza-e a cytogenetikai rendellenességek kockázatát SAA-s betegeknél. Az 50 mg/nap eltrombopag kezdő dózissal (amelyet 2 hetente növeltek maximum 150 mg/nap dózisra) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT112523) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 17,1% volt (7/41 felnőtt beteg, akik közül 4-nél a 7-es kromoszóma elváltozása állt fenn). A cytogenetikai rendellenesség kialakulásáig eltelt időtartam medián értéke a vizsgálatban 2,9 hónap volt. A 150 mg/nap eltrombopag-dózissal (figyelembe véve az etnikai hovatartozás és az életkor alapján szükséges módosításokat) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT116826) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 22,6% volt (7/31 felnőtt beteg, akik közül 3-nál a 7-es kromoszóma elváltozása állt fenn). Mind a 7 betegnél normál cytogenetikai eredmények voltak a vizsgálat megkezdésekor. Hat betegnél fordult elő cytogenetikai rendellenesség az eltrombopagterápia 3. hónapjában, egy betegnél pedig a 6. hónapban. Az SAA-ban végzett eltrombopag-kezelés klinikai vizsgálataiban a betegek 4%-ánál (5/133) diagnosztizáltak MDS-t. Az eltrombopag-kezelés megkezdésétől a diagnózisig eltelt időtartam medián értéke 3 hónap volt. Azoknál az SAA-s betegeknél, akik refrakterek a korábbi immunszuppresszív terápiára, vagy jelentős immunszuppresszív előkezelésben részesültek, ajánlott csontvelő aspirációval cytogenetikai vizsgálatot végezni az eltrombopag-kezelés megkezdésekor, majd a kezelés 3. és 6. hónapjában. Új cytogenetikai rendellenesség észlelése esetén értékelni kell, hogy helyes-e az eltrombopag-kezelés folytatása. Szemészeti elváltozások Toxikológiai vizsgálatokban az eltrombopag rágcsálóknál szürkehályogot okozott (lásd 5.3 pont). Interferon alapú kezelésben részesülő, thrombocytopeniás HCV-s betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), az eltrombopaggal kezelt csoportba tartozók 8%-ánál, illetve a placebóval kezelt csoportba tartozók 5%-ánál jelentették a meglévő szürkehályog progresszióját vagy következményes szürkehályogot. Retinabevérzéseket, többségében 1-es vagy 2-es fokozatúakat, jelentettek interferont, ribavirint és eltrombopagot kapó HCV-betegek esetén (2% az eltrombopag-csoportban és 2% a placebocsoportban). Előfordultak vérzések a retina felületén

(preretinálisan), a retina alatt (subretinalisan) vagy a retina szövetén belül. Ajánlott a betegek rutinszerű szemészeti vizsgálata. QT/QTc-megnyúlás Egy egészséges önkénteseket bevonó QTc-vizsgálat, amelyben napi 150 mg eltrombopagot adagoltak, nem mutatott a cardialis repolarisatióra gyakorolt, klinikailag számottevő hatást. QTc-megnyúlásról számoltak be ITP-s és thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során. Ezen QTc-megnyúlások klinikai jelentősége nem ismert. Az eltrombopagra adott terápiás válasz megszűnése Ha megszűnik a terápiás válasz, vagy ha az ajánlott dózistartományban adott eltrombopag-kezeléssel nem sikerül a vérlemezkeszámban kialakuló választ fenntartani, mielőbb meg kell keresni a kiváltó tényezőket, beleértve a retikulin felszaporodását a csontvelőben. Gyermekek és serdülők Az ITP-vel kapcsolatos fenti figyelmeztetések és óvintézkedések érvényesek gyermekek esetében is. Laboratóriumi vizsgálatokra gyakorolt hatás Az eltrombopag erőteljesen színezett, így bizonyos laboratóriumi vizsgálatokra hatással lehet. Eltrombopagot szedő betegeknél arról számoltak be, hogy a gyógyszer a szérum elszíneződését okozhatja, és zavarhatja az összbilirubint illetve a kreatinint mérő laborvizsgálatokat. Amennyiben a laboratóriumi eredmények és a klinikai megfigyelések inkonzisztensek, egy ismételt vizsgálat más módszerrel történő elvégzése segíthet meghatározni az eredmény validitását. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az eltrombopag hatása más gyógyszerekre HMG CoA-reduktáz-gátlók Napi egyszeri 75 mg eltrombopag az OATP1B1 és BCRP-szubsztrát rozuvasztatin egyszeri 10 mg dózisával együtt adva 5 napon át 39 egészséges felnőttnek, 103%-kal növelte a plazma rozuvasztatin Cmax-értékét (90%-os CI: 82%, 126%) és 55%-kal az AUC0-∞-értékét (90%-os konfidencia intervallum [CI]: 42%, 69%). Kölcsönhatásokra számítani lehet más HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal is, beleértve az atorvasztatint, fluvasztatint, lovasztatint, pravasztatint és a szimvasztatint. Eltrombopaggal történő egyidejű alkalmazás esetén mérlegelni kell a sztatinok dózisának csökkentését, és gondosan monitorozni kell a beteget a sztatinok mellékhatásainak észlelése érdekében (lásd 5.2 pont). OATP1B1- és BCRP-szubsztrátok Eltrombopag és OATP1B1- (pl. metotrexát), valamint BCRP- (pl. topotekán és metotrexát) szubsztrátok együttes alkalmazásakor körültekintően kell eljárni (lásd 5.2 pont).

Citokróm P450-szubsztrátok Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatokban az eltrombopag (100 µM-ig) in vitro nem gátolta az 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5, és 4A9/11 CYP450 enzimeket, továbbá paklitaxel és diklofenák teszt szubsztrátok használata esetén a CYP2C8 és CYP2C9 inhibitora volt. 7 napon át, naponta egyszeri 75 mg eltrombopag, 24 egészséges férfi önkéntesnek adva, nem gátolta és nem is indukálta az 1A2 (koffein), a 2C19 (omeprazol), a 2C9 (flurbiprofén) vagy a 3A4 (midazolám) tesztszubsztrátok metabolizmusát embernél. Az eltrombopag és a CYP450-szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nem várható klinikailag jelentős kölcsönhatás (lásd 5.2 pont). HCV-proteáz-gátlók Nincs szükség dózismódosításra, ha az eltrombopagot telaprevirrel vagy boceprevirrel adják együtt. Egyszeri 200 mg eltrombopag 8 óránként ismételt 750 mg telaprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a telaprevir plazmaexpozícióját. Egyszeri 200 mg eltrombopag 8 óránként ismételt 800 mg boceprevirrel való egyidejű alkalmazása nem változtatta meg a boceprevir AUC(0-τ)-értékét, azonban a Cmax-ot 20%-kal növelte, míg a Cmin-t 32%-kal csökkentette. A Cmin csökkenésének klinikai jelentőségét nem igazolták. A HCV-szuppresszió fokozott klinikai és laboratóriumi ellenőrzése javasolt. Egyéb gyógyszerek hatása az eltrombopagra Ciklosporin 200 mg és 600 mg ciklosporin (BCRP-inhibitor), illetve eltrombopag együttes adása során az eltrombopag expozíciójának csökkenését észlelték. A 200 mg ciklosporin együttes alkalmazása 25%-kal csökkentette az eltrombopag Cmax- és 18%-kal az AUC0-∞-értékét. A 600 mg ciklosporin együttes alkalmazása 39%-kal csökkentette az eltrombopag Cmax- és 24%-kal az AUC0-∞-értékét. A kezelés során az eltrombopag dózismódosítása a beteg vérlemezkeszáma alapján engedélyezett (lásd 4.2 pont). Ha az eltrombopagot ciklosporinnal együttesen alkalmazzák, a vérlemezkeszámot 2-3 héten keresztül legalább hetente kell ellenőrizni. A vérlemezkeszám alapján szükségessé válhat az eltrombopag dózisának növelése. Polivalens kationok (kelátképzés) Az eltrombopag kelátot képez a polivalens kationokkal, így a vassal, a kalciummal, a magnéziummal, az alumíniummal, a szelénnel és a cinkkel. Egyetlen 75 mg-os eltrombopag dózis és egy polivalens kationt tartalmazó antacid (1524 mg alumínium-hidroxid és 1425 mg magnézium-karbonát) együttes adásakor 70%-kal csökkent a plazma-eltrombopag-AUC0-∞-értéke (90%-os CI: 64%, 76%), és 70%-kal a Cmax-értéke (90%-os CI: 62%, 76%). Az eltrombopagot legalább két órával előbb vagy négy órával később kell bevenni, mint bármilyen más készítményt, mint például az antacidokat, a tejtermékeket vagy polivalens kationokat tartalmazó sópótlókat, hogy az eltrombopag felszívódása ne csökkenjen jelentős mértékben a kelátképzés miatt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Lopinavir/ritonavir Eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadása esetén csökkenhet az eltrombopag koncentrációja. Egy vizsgálat, melybe 40 egészséges önkéntest vontak be, azt mutatta, hogy egyszeri 100 mg-os eltrombopag-dózis együttadása ismételten adott lopinavirral/ritonavirral (naponta kétszer 400/100 mg) az eltrombopag plazma AUC0-∞-értékének 17%-os csökkenését eredményezte (90%-os CI: 6,6%, 26,6%). Ezért eltrombopag és lopinavir/ritonavir együttadása esetén elővigyázatosság szükséges. A vérlemezkeszámot gondosan ellenőrizni kell a lopinavir/ritonavir-kezelés megkezdése, vagy abbahagyása esetén, hogy az orvos az eltrombopag dózisát helyesen tudja meghatározni.

CYP1A2- és CYP2C8-gátlók és -induktorok Az eltrombopag többféle úton metabolizálódik, beleértve a CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 és UGT1A3 enzimeket (lásd 5.2 pont). Azok a gyógyszerek, amelyek egyetlen enzimet gátolnak vagy indukálnak, nem valószínű, hogy jelentős mértékben befolyásolják az eltrombopag plazmakocentrációját; míg azok a gyógyszerek, amelyek több enzimet is gátolnak vagy indukálnak, képesek az eltrombopag koncentrációját növelni (pl. fluvoxamin) vagy csökkenteni (pl. rifampicin). HCV-proteáz-gátlók Egy gyógyszer–gyógyszer farmakokinetikai interakciós vizsgálat eredményei alapján a 8 óránként ismételten adagolt 800 mg boceprevir vagy 8 óránként ismételten adagolt 750 mg telaprevir 200 mg egyszeri dózisú eltrombopaggal történő együttadása nem befolyásolta jelentős mértékben az eltrombopag plazmaexpozícióját. ITP kezelésére alkalmazott gyógyszerek Klinikai vizsgálatokban az eltrombopagot az ITP kezelésére alkalmazott következő gyógyszerekkel adták együtt: kortikoszteroidok, danazol és/vagy azatioprin, intravénás immunglobulin (IVIG), és anti-D immunglobulin. Az eltrombopag és az ITP-re adott más gyógyszerek kombinációban történő alkalmazása esetén a vérlemezkeszám monitorozása szükséges, a javasolt vérlemezkeszám határértékek túllépésének elkerülése céljából (lásd 4.2 pont). Kölcsönhatás élelmiszerekkel Az eltrombopag tabletta vagy por belsőleges szuszpenzióhoz magas kalciumtartalmú étellel (pl. tejtermékeket tartalmazó étkezés) történő adása jelentősen csökkentette az eltrombopag AUC0-∞-t és Cmax-ot. Ezzel szemben az eltrombopagnak 2 órával a magas kalciumtartalmú étel előtt vagy 4 órával azután történő adása, vagy alacsony kalciumtartalmú étellel [< 50 mg kalcium] történő együtt adása nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a plazma eltrombopag-expozíciót (lásd 4.2 pont). Standard, magas kalóriájú, magas zsírtartalmú, tejtermékeket is tartalmazó reggeli mellett tabletta gyógyszerformában adott egyetlen 50 mg-os eltrombopag-dózis az átlagos plazma-eltrombopag- AUC0-∞-t 59%-kal, és az átlagos Cmax-ot 65%-kal csökkentette. Egyszeri 25 mg-os dózisú eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása magas kalciumtartalmú, mérsékelt zsír- és mérsékelt kalóriatartalmú étel fogyasztása mellett az átlagos AUC0-∞ 75%-kal, és az átlagos Cmax 79%-kal csökkent. Ez a csökkenés azonban mérséklődött, ha az egyszeri 25 mg-os dózisú eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazása 2 órával a magas kalciumtartalmú étel fogyasztása előtt történt (az átlagos AUC0-∞ 20%-kal és az átlagos Cmax 14%-kal csökkent). Kalória- és zsírtartalmától függetlenül az alacsony kalciumtartalmú étel (< 50 mg kalcium), beleértve a gyümölcsöt, sovány sonkát, marhahúst és természetes (hozzáadott kalciumot, magnéziumot vagy vasat nem tartalmazó) gyümölcslevet, természetes szójatejet és természetes gabonát, nem befolyásolta jelentősen a plazma eltrombopag-expozíciót (lásd 4.2 és 4.5 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az eltrombopag terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális kockázat nem ismert. Az eltrombopag alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.

Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Az eltrombopag nem javasolt fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknek. Szoptatás Nem ismert, hogy az eltrombopag/az eltrombopag metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az állatokkal végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy az eltrombopag valószínűleg kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizár. Az eltrombopag alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg /halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A humán alkalmazáskor észlelhető hasonló expozíciók mellett nem tapasztaltak a hím vagy nőstény patkányok termékenységére gyakorolt hatást. Mindamellett az emberekre gyakorolt kockázat nem zárható ki (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az eltrombopag nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg ítélőképességét, motorikus és kognitív képességeit igénylő tevékenységek elvégzésének megítélésekor figyelembe kell venni a beteg klinikai állapotát és az eltrombopag mellékhatás-profilját (például szédülés, éberség csökkenése).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Immunológiai eredetű thrombocytopenia felnőtteknél, illetve gyermekeknél és serdülőknél A nyílt elrendezésű, befejezett TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) és TRA112940 vizsgálatokból (n = 360) származó adatok mellett, az eltrombopag biztonságosságát felnőtt betegeknél (n = 763) az összesített, kettős vak, placebokontrollos TRA100773A és B, TRA102537 (RAISE) és TRA113765 vizsgálatok alapján értékelték, amelyekben 403 beteg kapott eltrombopagot, 179 pedig placebót (lásd 5.1 pont). A betegek legfeljebb 8 évig kapták a vizsgálati készítményt (az EXTEND vizsgálatban). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló) mellékhatások a hányinger, hasmenés, emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint és hátfájás voltak. Az eltrombopag biztonságosságát előzőleg ITP miatt már kezelt gyermekeknél és serdülőknél (1 és betöltött 18. életév közötti életkorúak) két vizsgálatban igazolták (n = 171) (lásd 5.1 pont). A PETIT2 (TRA115450) egy két részes, kettős vak és nyílt rendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eltrombopag (n = 63) vagy placebo (n = 29) készítménnyel történő 13 hetes kezelésre a vizsgálat randomizált időszakában. A PETIT (TRA108062) egy három részes, többszakaszos, nyílt és kettős vak elrendezésű, randomizált, placebokontrollos vizsgálat volt. A betegeket 2:1 arányban randomizálták eltrombopag (n = 44) vagy placebo- (n = 21) készítménnyel történő 7 hetes kezelésre. A mellékhatások jellege a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló volt, néhány további mellékhatással kiegészülve, amelyek az alábbi táblázatban ♦ jelzéssel szerepelnek. Az 1 éves vagy annál idősebb, ITP-s gyermekek és serdülők körében a leggyakoribb mellékhatások (legalább 3%, és gyakoribb, mint a placebo esetén) a felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, köhögés, láz, hasi fájdalom, a száj-garat fájdalma, fogfájás, illetve orrfolyás voltak.

Thrombocytopenia HCV-fertőzéssel felnőtt betegeknél Az ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 főt kezeltek eltrombopaggal) és az ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatok voltak, az eltrombopag hatásosságának és biztonságosságának értékelésére, HCV-fertőzésben szenvedő thrombocytopeniás betegeknél, akik egyébként alkalmasak az antivirális terápia megkezdésére. A HCV-vizsgálatokban a biztonságossági populáció magában foglalt minden olyan beteget, aki az ENABLE 1 vizsgálat 2. részében (eltrombopag-kezelés n = 450, placebokezelés n = 232) és az ENABLE 2 (eltrombopag-kezelés n = 506, placebokezelés n = 252) vizsgálat során kettős vak elrendezésben vizsgálati készítményt kaptak. A betegeket a kapott kezelés szerint elemezték (teljes biztonságossági kettős vak populáció, eltrombopag n = 955 és placebo n = 484). A legjelentősebb súlyos mellékhatások a hepatotoxicitás, illetve a thromboticus/thromboemboliás események voltak. A leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló) mellékhatások a fejfájás, anaemia, étvágycsökkenés, köhögés, hányinger, hasmenés, hyperbilirubinaemia, alopecia, viszketés, izomfájdalom, láz, fáradtság, influenzaszerű megbetegedés, gyengeség, hidegrázás és oedema voltak. Súlyos aplasticus anaemia felnőtt betegeknél Az eltrombopag biztonságosságát SAA-s felnőtteknél egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálatban értékelték (n = 43), amelyben 11 beteget (26%) kezeltek 6 hónapnál, és 7 beteget (16%) egy évnél tovább (lásd 5.1 pont). A leggyakoribb (a betegek legalább 10%-ánál előforduló) mellékhatások a fejfájás, szédülés, köhögés, száj-garat fájdalom, orrfolyás, hányinger, hasmenés, hasi fájdalom, emelkedett transzamináz-szint, ízületi fájdalom, végtagfájdalom, izomgörcsök, fáradtság, illetve láz voltak. Súlyos aplasticus anaemia gyermekeknél és serdülőknél Az eltrombopag biztonságosságát relabáló/refrakter (A kohorsz; n = 14) vagy még nem kezelt (B kohorsz; n = 37) SAA-s gyermekeknél és serdülőknél egy folyamatban levő, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, intraindividuális dóziseszkalációs vizsgálatban értékelik (összesen N = 51) (a vizsgálat részleteit lásd még az 5.1 pontban). A következő, különös figyelmet igénylő nemkívánatos eseményekről számoltak be: akut vesekárosodás 29 betegnél (56,9%), hepatotoxicitás 39 betegnél (76,5%), thromboemboliás események 2 betegnél (3,9%), valamint klonális evolúció vagy citogenetikai rendellenesség 1 betegnél (2,0%). Összességében az SAA-s gyermekeknél és serdülőknél eltrombopag alkalmazásakor megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága konzisztens volt az SAA-s felnőtt betegeknél megfigyelttel. A mellékhatások felsorolása Az ITP-s felnőttekkel végzett (n = 763), az ITP-s gyermekekkel és serdülőkkel végzett (n = 171), valamint a HCV- (n = 1520), a felnőttekkel végzett SAA-vizsgálat (n = 43), a gyermekekkel és serdülőkkel végzett SAA-vizsgálat (N = 51) során, továbbá a forgalombahozatalt követő jelentésekben előforduló mellékhatások az alábbiakban a MedDRA szerinti szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra (3., 4. és 5. táblázat). Az egyes szervrendszeri kategóriákban a mellékhatások gyakoriság szerinti sorrendben szerepelnek úgy, hogy a leggyakoribb mellékhatás szerepel először. Az egyes mellékhatások megfelelő gyakorisági kategóriája a következő megegyezésen alapul (CIOMS III): nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100–< 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000–< 1/100); ritka (≥ 1/10 000–< 1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

3. táblázat Mellékhatások az ITP vizsgálati csoportban

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategória

♦ ♦ Fertőző betegségek és Nagyon Nasopharyngitis , felső légúti fertőzés parazitafertőzések gyakori Gyakori Pharyngitis, influenza, oralis herpes, pneumonia, sinusitis, tonsillitis, légúti fertőzések, gingivitis Nem gyakori Bőrfertőzés Jó-, rosszindulatú és Nem gyakori Rectosigmoidealis carcinoma nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Gyakori Anaemia, eosinophilia, leukocytosis, thrombocytopenia, nyirokrendszeri csökkent hemoglobinszint, csökkent fehérvérsejtszám betegségek és tünetek Nem gyakori Anisocytosis, haemolyticus anaemia, myelocytosis, emelkedett stab neutrophilszám, myelocyták jelenléte, emelkedett vérlemezkeszám, emelkedett hemoglobinszint Immunrendszeri Nem gyakori Túlérzékenység betegségek és tünetek Anyagcsere- és Gyakori Hypokalaemia, étvágycsökkenés, a húgysavszint táplálkozási betegségek emelkedése a vérben és tünetek Nem gyakori Anorexia, köszvény, hypocalcaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Alvászavar, depressio Nem gyakori Apátia, hangulatváltozás, könnyezés Idegrendszeri Gyakori Paraesthesia, hypaesthesia, aluszékonyság, migrén betegségek és tünetek Nem gyakori Tremor, egyensúlyzavar, dysaesthesia, hemiparesis, aurával járó migrén, perifériás neuropathia, perifériás szenzoros neuropathia, beszédzavar, toxikus neuropathia, vascularis fejfájás Szembetegségek és Gyakori Száraz szem, homályos látás, fájdalom a szemben, szemészeti tünetek csökkent látásélesség Nem gyakori Szemlencse homály, astigmatismus, cataracta corticalis, fokozott könnyezés, retina vérzés, retina pigment epitheliopathia, látásromlás, kóros látásélességi vizsgálati eredmények, blepharitis, keratoconjunctivitis sicca A fül és az egyensúly- Gyakori Fülfájás, vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Nem gyakori Tachycardia, akut myocardialis infarctus, szívvel kapcsolatos cardiovascularis betegségek, cyanosis, sinus tachycardia, tünetek QT-megnyúlás az EKG-n

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategória

Érbetegségek és tünetek Gyakori Mélyvénás thrombosis, haematoma, hőhullámok Nem gyakori Embolia, felületes thrombophlebitis, kipirulás ♦ Légzőrendszeri, Nagyon Köhögés mellkasi és gyakori mediastinalis ♦ ♦ Gyakori Oropharyngealis fájdalom , rhinorrhoea betegségek és tünetek Nem gyakori Tüdőembolia, pulmonalis infarctus, kellemetlen érzés az orrban, oropharyngealis hólyagképződés, sinus betegség, alvási apnoe szindróma Emésztőrendszeri Nagyon Hányinger, hasmenés betegségek és tünetek gyakori ♦ Gyakori Szájnyálkahártya fekély, fogfájás , hányás, hasi fájdalom*, a szájnyálkahártya vérzése, flatulentia

nagyon gyakori ITP-s gyermekeknél

Nem gyakori Szájszárazság, a nyelv fájdalma, a has nyomásérzékenysége, a széklet elszíneződése, ételmérgezés, gyakori székletürítés, haematemesis, oralis diszkomfort † Máj- és epebetegségek, Nagyon Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint illetve tünetek gyakori † Gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint , hyperbilirubinaemia, kóros májfunkció Nem gyakori Cholestasis, hepaticus laesio, hepatitis, gyógyszer okozta májkárosodás A bőr és a bőr alatti Gyakori Bőrkiütés, alopecia, hyperhydrosis, generalizált pruritus, szövet betegségei és petechiák tünetei Nem gyakori Urticaria, dermatosis, hideg verejték, erythema, melanosis, pigmentációs zavarok, a bőr elszíneződése, bőrhámlás A csont- és Nagyon Hátfájás izomrendszer, valamint gyakori a kötőszövet betegségei Gyakori Myalgia, izomgörcs, musculoskeletalis fájdalmak, és tünetei csontfájdalom Nem gyakori Izomgyengeség Vese- és húgyúti Gyakori Proteinuria, a kreatininszint emelkedése a vérben, ‡ betegségek és tünetek thromboticus microangiopathia veseelégtelenséggel Nem gyakori Veseelégtelenség, leukocyturia, lupus nephritis, éjszakai vizelés, a karbamidszint emelkedése a vérben, a protein/kreatinin arány emelkedése a vizeletben A nemi szervekkel és az Gyakori Menorrhagia emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategória

Általános tünetek, az Gyakori Láz*, mellkasi fájdalom, asthenia alkalmazás helyén *Nagyon gyakori ITP-s gyermekeknél fellépő reakciók Nem gyakori Forróságérzés, vérzés az érfalszúrás helyén, idegesség, sebgyulladás, rossz közérzet, idegentest érzés Laboratóriumi és egyéb Gyakori Emelkedett szérum alkalikus-foszfatázszint vizsgálatok eredményei Nem gyakori Emelkedett szérum albuminszint, emelkedett összproteinszint, csökkent szérum albuminszint, emelkedett vizelet pH Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori Napégés beavatkozással kapcsolatos szövődmények ♦ A gyermek és serdülő korú betegek vizsgálataiban megfigyelt további mellékhatások (1– 17 éves korig). † Az alanin-aminotranszferáz-szint és az aszpartát-aminotranszferáz-szint emelkedése előfordulhat párhuzamosan, habár kisebb gyakorisággal. ‡ Csoportosított kifejezés az akut vesekárosodás és a veseelégtelenség preferált kifejezések alapján.

4. táblázat Mellékhatások a HCV vizsgálati csoportban (antivirális interferonnal és

ribavirin-kezeléssel kombinációban)

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategória

Fertőző betegségek és Gyakori Húgyúti fertőzés, felsőlégúti fertőzések, bronchitis, parazitafertőzések nasopharyngitis, influenza, oralis herpes Nem gyakori Gastroenteritis, pharyngitis Jó-, rosszindulatú és Gyakori A máj malignus daganata nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Nagyon Anaemia nyirokrendszeri gyakori betegségek és tünetek Gyakori Lymphopenia Nem gyakori Haemolyticus anaemia Anyagcsere- és Nagyon Csökkent étvágy táplálkozási betegségek gyakori és tünetek Gyakori Hyperglykaemia, kóros testtömegcsökkenés Pszichiátriai kórképek Gyakori Depressio, szorongás, alvászavar Nem gyakori Zavartság, agitáció Idegrendszeri Nagyon Fejfájás betegségek és tünetek gyakori Gyakori Szédülés, figyelemzavar, ízérzékelési zavar, hepaticus encephalopathia, levertség, memóriazavar, paraesthesia Szembetegségek és Gyakori Szürkehályog, retinális exszudáció, száraz szem, szemészeti tünetek ocularis icterus, retina vérzés A fül és az egyensúly- Gyakori Vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Gyakori Palpitatiok szívvel kapcsolatos tünetek

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategória

Légzőrendszeri, Nagyon Köhögés mellkasi és gyakori mediastinalis Gyakori Dyspnoe, oropharyngealis fájdalom, terhelésre betegségek és tünetek jelentkező dyspnoe, produktív köhögés Emésztőrendszeri Nagyon Hányinger, hasmenés betegségek és tünetek gyakori Gyakori Hányás, ascites, hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, dyspepsia, szájszárazság, székrekedés, puffadás, fogfájás, stomatitis, gastrooesophagealis reflux betegség, aranyér, hasi diszkomfort, oesophagus varixok Nem gyakori Oesophagus varix vérzés, gastritis, stomatitis aphthosa Máj- és epebetegségek, Gyakori Hyperbilirubinaemia, sárgaság, gyógyszer okozta illetve tünetek májkárosodás Nem gyakori Vena portae thrombosis, májelégtelenség A bőr és a bőr alatti Nagyon Pruritus szövet betegségei és gyakori tünetei Gyakori Bőrkiütés, bőrszárazság, ekcéma, viszkető bőrkiütés, erythema, hyperhidrosis, generalizált pruritus, alopecia Nem gyakori Bőrelváltozás, bőrelszíneződés, bőr hyperpigmentatio, éjszakai izzadás A csont- és Nagyon Myalgia izomrendszer, valamint gyakori a kötőszövet betegségei Gyakori Arthralgia, izomgörcs, hátfájás, végtagfájdalom, és tünetei musculoskeletalis fájdalom, csontfájdalom Vese- és húgyúti Nem gyakori Thromboticus microangiopathia akut † betegségek és tünetek veseelégtelenséggel , dysuria

Általános tünetek, az	Nagyon	Láz, fáradtság, influenzaszerű megbetegedés, asthenia,
alkalmazás helyén	gyakori	hidegrázás
fellépő reakciók	Gyakori	Ingerlékenység, fájdalom, rossz közérzet, az injekció

beadási helyén fellépő reakció, nem szíveredetű mellkasi fájdalom, oedema, perifériás oedema Nem gyakori Az injekció beadási helyén fellépő pruritus, mellkasi diszkomfortérzés Laboratóriumi és egyéb Gyakori Emelkedett bilirubinszint a vérben, testtömegcsökkenés, vizsgálatok eredményei csökkent fehérvérsejtszám, csökkent hemoglobinszint, csökkent neutrofilszám, megemelkedett INR („international normalised ratio”, nemzetközi normalizált arány), megnyúlt aktivált parciális thromboplastin idő, vércukorszint emelkedés, csökkent albuminszint a vérben Nem gyakori QT-megnyúlás az EKG-n † Csoportosított kifejezés az oliguria, veseelégtelenség és vesekárosodás preferált kifejezések alapján

5. táblázat Mellékhatások az SAA vizsgálati populációban

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategória

Vérképzőszervi és Gyakori Neutropenia, lépinfarctus nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anyagcsere- és Gyakori Vastúlterhelés, étvágycsökkenés, hypoglykaemia, táplálkozási betegségek étvágyfokozódás és tünetek Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás, depressio Idegrendszeri Nagyon Fejfájás, szédülés betegségek és tünetek gyakori Gyakori Ájulás Szembetegségek és Gyakori Szemszárazság, szürkehályog, a szemfehérje szemészeti tünetek besárgulása, homályos látás, látáskárosodás, üvegtesti homályok Légzőrendszeri, Nagyon Köhögés, oropharyngealis fájdalom, rhinorrhoea mellkasi és gyakori mediastinalis Gyakori Orrvérzés betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Nagyon Hasmenés, hányinger, hasi fájdalom betegségek és tünetek gyakori Gyakori Szájnyálkahártya felhólyagosodása, szájüregi fájdalom, hányás, hasi diszkomfort, székrekedés, ínyvérzés, puffadás, dysphagia, elszíneződött széklet, a nyelv duzzanata, gastrointestinalis motilitási zavar, flatulencia Máj- és epebetegségek, Nagyon Emelkedett transzaminázszintek illetve tünetek gyakori Gyakori Emelkedett bilirubinszint a vérben (hyperbilirubinaemia), sárgaság Nem ismert Gyógyszer okozta májkárosodás A bőr és a bőr alatti Gyakori Petechia, bőrkiütés, pruritus, urticaria, bőrlaesio, szövet betegségei és maculosus bőrkiütés tünetei Nem ismert bőrelszíneződés, bőr hyperpigmentatio A csont- és Nagyon Arthralgia, végtagfájdalom, izomgörcsök izomrendszer, valamint gyakori a kötőszövet betegségei Gyakori Hátfájás, myalgia, csontfájdalom és tünetei Vese- és húgyúti Gyakori Chromaturia betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon Fáradtság, láz, hidegrázás alkalmazás helyén gyakori fellépő reakciók Gyakori Asthenia, perifériás oedema, általános rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb Gyakori Emelkedett kreatinin-foszfokinázszint a vérben vizsgálatok eredményei Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Thromboticus/thromboemboliás események (TEE-k) Három kontrollos és két nem kontrollos klinikai vizsgálatban az eltrombopagot kapó felnőtt ITP-s betegek (n = 446) közül 17 betegnél összesen 19 thromboemboliás esemény fordult elő, amelyek közé tartozott (csökkenő előfordulási sorrendben) a mélyvénás thrombosis (n = 6), a tüdőembolia (n = 6), az akut myocardialis infarctus (n = 2), az agyi infarctus (n = 2), az embolia (n = 1) (lásd 4.4 pont).

Egy placebokontrollos vizsgálatban (n = 288, biztonságossági populáció), 2 heti kezelés után az invazív beavatkozás előkészítése során, 143, krónikus májbetegségben szenvedő, eltrombopaggal kezelt felnőtt beteg közül 6-nál (4%) tapasztaltak 7, a portalis rendszert érintő thromboemboliás eseményt. A placebocsoportban a 145 beteg közül 2-nél (1%) tapasztaltak 3 thromboemboliás eseményt. Az eltrombopaggal kezelt 6 beteg közül ötnél alakult ki thromboemboliás esemény, > 200 000/mikroliter vérlemezkeszámnál. A ≥ 200 000/mikroliter vérlemezkeszám kivételével specifikus kockázati tényezőt nem azonosítottak azoknál a betegeknél, akiknél thromboemboliás esemény fordult elő (lásd 4.4 pont). Thrombocytopeniás HCV-betegekkel végzett kontrollos vizsgálatokban (n = 1439), 955, eltrombopaggal kezelt beteg közül 38-nál (4%) fordult elő TEE, és a placebocsoportba tartozó 484 beteg közül 6-nál fordult elő TEE. Mindkét kezelési csoportban a vena portae thrombosis volt a leggyakoribb TEE (2% az eltrombopaggal kezelt csoportban versus < 1% a placebocsoportban) (lásd 4.4 pont). Az alacsony albuminszinttel (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 MELD-pontszámmal rendelkező betegeknél 2-szer nagyobb volt a TEE kockázata a magasabb albuminszinttel rendelkezőkhöz viszonyítva, illetve a 60 éves vagy annál idősebbeknél kétszer nagyobb volt a TEE-k kockázata a fiatalabb betegekhez viszonyítva. Hepaticus dekompenzáció (interferonnal történő alkalmazás) A cirrhosisban szenvedő krónikus HCV-betegeknél alfa interferon-kezelés esetén fokozott a hepaticus dekompenzáció kockázata. Két, thrombocytopeniás HCV-betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban nagyobb gyakorisággal jelentettek hepaticus dekompenzációt (ascites, hepaticus encephalopathia, varix vérzés, spontán bakteriális peritonitis) az eltrombopag-karon (11%), mint a placebokaron (6%). Azoknál a betegeknél, akiknél alacsony albuminszint (≤ 35 g/l) vagy ≥ 10 kiindulási MELD pontérték állt fenn, 3-szor nagyobb volt a hepaticus dekompenzáció kockázata, és emelkedett a halálos kimenetelű nemkívánt események kockázata a kevésbé előrehaladott májbetegségben szenvedő betegekhez viszonyítva. Ezeknél a betegeknél az eltrombopag csak a várható előnyök és kockázatok körültekintő mérlegelése után alkalmazható. Az ezekkel a jellemzőkkel bíró betegeket gondosan monitorozni kell a hepaticus dekompenzációra utaló jelek és tünetek észlelése érdekében (lásd 4.4 pont). Hepatotoxicitás A kontrollos, eltrombopaggal végzett krónikus ITP klinikai vizsgálatokban a szérum GPT-, GOT- és bilirubinszintek emelkedését figyelték meg (lásd 4.4 pont). Ezek a jelenségek többnyire enyhék (1–

fokozat) és reverzibilisek voltak, és nem kísérték őket károsodott májműködésre utaló, klinikailag

jelentős tünetek. A 3, krónikus ITP-s felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálatban 1 betegnek a placebocsoportban, és 1 betegnek az eltrombopag-csoportban volt 4-es fokozatú májfunkciós zavara. A krónikus ITP-s gyermekekkel és serdülőkkel (1 és betöltött 18. életév közötti életkorúak) végzett két, placebokontrollos vizsgálatban a normálérték felső határának ≥3-szorosát elérő GPT-szintről számoltak be az eltrombopag-csoport 4,7%-ánál, míg a placebocsoportban ez 0% volt. Két kontrollos, HCV-s betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a normálérték felső határának legalább háromszorosát meghaladó GPT- vagy GOT-szintet jelentettek az eltrombopaggal kezelt csoport 34%-ánál, és a placebóval kezelt csoport 38%-ánál. Az eltrombopagot peginterferonnal/ribavirinnel kombinációban alkalmazó betegek többségénél indirekt hyperbilirubinaemia jelentkezik. Összességében, a normálérték felső határának legalább 1,5-szeresét meghaladó összbilirubinszintet jelentettek az eltrompopaggal kezelt csoport 76%-ánál, és a placebóval kezelt csoport 50%-ánál.

Az egykaros, II. fázisú, monoterápiás, refrakter SAA-vizsgálatban, a normálérték felső határának háromszorosát meghaladó GPT- vagy GOT-szint-növekedésről és a normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó össz-(indirekt) bilirubinszint-növekedésről számoltak be a betegek 5%-ánál. A normálérték felső határának másfélszeresét meghaladó összbilirubinszint-növekedés a betegek 14%ánál fordult elő. Thrombocytopenia a kezelés leállítása után A 3 kontrollos ITP vizsgálatban megfigyelték, hogy a kezelés befejezését követően a vérlemezkeszám átmenetileg a kiindulási érték alá csökkent az eltrombopag-csoport 8%-ánál és a placebocsoport 8%-ánál (lásd 4.4 pont). Retikulinfelszaporodás a csontvelőben A programban egyetlen betegnél sem találtak klinikailag jelentős csontvelő-rendellenességet vagy a csontvelő rendellenes működésére utaló klinikai jeleket. Kis számú ITP-s betegnél az eltrombopag-kezelést a csontvelőben kimutatott retikulin miatt szakították meg (lásd 4.4 pont). Cytogenetikai rendellenességek Az 50 mg/nap eltrombopag kezdő dózissal (amelyet 2 hetente növeltek maximum 150 mg/nap dózisra) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT112523) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 17,1% volt (7/41 felnőtt beteg, akik közül 4-nél a 7-es kromoszóma elváltozása állt fenn). A cytogenetikai rendellenesség kialakulásáig eltelt időtartam medián értéke a vizsgálatban 2,9 hónap volt. A 150 mg/nap eltrombopag-dózissal (az etnikai hovatartozás és az életkor alapján szükséges módosításokkal) végzett II. fázisú, refrakter SAA klinikai vizsgálatban (ELT116826) az új cytogenetikai rendellenességek incidenciája 22,6% volt (7/31 felnőtt beteg, akik közül 3-nál a 7-es kromoszóma elváltozása állt fenn). Mind a 7 betegnél normál cytogenetikai eredmények voltak a vizsgálat megkezdésekor. Hat betegnél fordult elő cytogenetikai rendellenesség az eltrombopag-terápia 3. hónapjában, egy betegnél pedig a 6. hónapban. Haematológiai malignitások Az egykaros, nyílt elrendezésű, SAA-s betegekkel végzett vizsgálatban három (7%) betegnél diagnosztizáltak MDS-t az eltrombopag-kezelés után. A folyamatban lévő két vizsgálatban (ELT116826 és ELT116643) MDS-t vagy AML-t 28 beteg közül 1 (4%), illetve 62 beteg közül 1 (2%) esetében diagnosztizáltak a vizsgálatok megadott sorrendjében. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a vérlemezkeszám rendkívüli módon megemelkedhet, és ez thromboticus/thromboemboliás szövődményekhez vezethet. Túladagolás esetén mérlegelni kell valamilyen fémkation-tartalmú készítmény, pl. kalcium-, alumínium- vagy magnézium-készítmények per os adagolását, hogy kelátot képezzen az eltrombopaggal, és így csökkentse a felszívódást. Gondosan ellenőrizni kell a vérlemezkeszámot. Az eltrombopag-kezelést az adagolási és alkalmazási előírások szerint kell újraindítani (lásd 4.2 pont).

A klinikai vizsgálatokban egy túladagolásról számoltak be, amikor a beteg 5000 mg eltrombopagot nyelt le. A jelentett mellékhatások enyhe kiütés, átmeneti bradycardia, GPT- és GOT-emelkedés és fáradtság voltak. A gyógyszer lenyelése utáni 2–18. napon a májenzimek mért csúcsértéke a normálérték felső határának (ULN) 1,6-szorosa volt az GOT, az ULN 3,9-szerese volt az GPT, és az ULN 2,4-szerese volt az összbilirubin esetében. A vérlemezkeszám 672 000/mikroliter volt a gyógyszer bevétele utáni 18. napon, a legmagasabb vérlemezkeszám 929 000/mikroliter volt. A mellékhatások kezelés után következmények nélkül megszűntek. Mivel az eltrombopag renálisan nem ürül jelentős mértékben, és erősen kötődik a plazmafehérjékhez, nem várható, hogy a hemodialízis hatékonyan gyorsítsa az eltrombopag kiürülését.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antihaemorrhagiás készítmények, egyéb szisztémás vérzéscsillapítók. ATC kód:B02BX05. Hatásmechanizmus A TPO a megakaryopoiesis szabályozásában és a vérlemezke termelésben részt vevő legfontosabb citokin, és a TPO-R endogén ligandja. Az eltrombopag kölcsönhatásba lép a humán TPO-R transzmembrán domenjével, és az endogén thrombopoietinéhoz (TPO) hasonló, de azzal nem azonos kaszkád mechanizmust indít el, ami indukálja a proliferációt és differenciálódást a csontvelő progenitor sejtjeiből. Klinikai hatásosság és biztonságosság Immun (primer) thrombocytopenia (ITP) vizsgálatok Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát korábban ITP miatt kezelt felnőtt betegeknél két III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat, a RAISE (TRA102537) és a TRA100773B, valamint két nyílt elrendezésű vizsgálat, a REPEAT (TRA108057) és az EXTEND (TRA105325) értékelte. Összességében 277 ITP-s beteg kapott eltrombopagot legalább 6 hónapig és 202 beteg legalább 1 évig. A TAPER (CETB115J2411) című egy karos, II. fázisú vizsgálatban az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát, valamint a kezelés abbahagyása utáni tartós válasz kiváltása iránti képességét tanulmányozták 105 olyan felnőtt ITP-s betegnél, akiknél első vonalbeli kortikoszteroid-kezelés után relapszus lépett fel vagy nem alakult ki terápiás válasz. Kettős vak, placebokontrollos vizsgálatok RAISE: 197, ITP-s beteget randomizáltak 2:1 arányban eltrombopag- (n = 135) és placebokarra (n = 62), a stratifikációnál a splenectomiás státuszt, az ITP-re a vizsgálat indításakor alkalmazott gyógyszereket és a kiindulási vérlemezkeszámot vették figyelembe. Az eltrombopag dózisát a 6 hónapos kezelési idő alatt a betegek vérlemezkeszáma alapján egyedileg állították be. A kezelést minden betegnél 50 mg eltrombopaggal indították. A 29. naptól a kezelés végéig az eltrombopaggal kezelt betegek 15-28%-a kapott 25 mg-ot vagy annál kevesebbet, és 29-53%-a kapott 75 mg-ot. Emellett a betegek fokozatosan csökkenthették az ITP kezelésére együtt adott gyógyszereket, és a helyi kezelési standardok szerint kaphatták a mentő kezelést („rescue treatment”). Mindkét kezelési csoportban a betegeknek több mint a fele kapott korábban legalább 3 kezelést ITP miatt, és 36%-uknak korábban eltávolították a lépét.

A medián vérlemezkeszám a vizsgálat indításakor mindkét kezelési csoportban 16 000/mikroliter volt, és az eltrombopag-csoportban a 15. naptól kezdődően minden kontroll alkalmával 50 000/mikroliter felett maradt; ezzel szemben a placebocsoportban a medián vérlemezkeszám 30 000/mikroliter alatt maradt a vizsgálat egész ideje alatt. Szignifikánsan több beteg ért el 50 000–400 000/mikroliter közötti vérlemezkeszámot mentő kezelés nélkül az eltrombopag-csoportban a 6 hónapos kezelés alatt (p < 0,001) (6. táblázat). Az eltrombopaggal kezelt betegek 54%-a és a placebot kapók 13%-a ért el ilyen szintű választ 6 hét kezelés után. Hasonló vérlemezke választ sikerült fenntartani a kezelés teljes időtartama alatt, és a betegek 52%-a ill. 16%-a reagált a 6 hónapos kezelési időszak végén.

6. táblázat A RAISE vizsgálat másodlagos hatékonysági eredményei

Eltrombopag Placebo n = 135 n = 62 A legfontosabb másodlagos végpontok Kumulatív hetek száma ≥ 50 000–400 000/mikroliter 11,3 (9,46) 2,4 (5,95) vérlemezkeszámmal, átlagérték (SD) Betegek, akiknél a mért értékek ≥ 75%-a a megcélzott 51 (38) 4 (7) tartományban (50 000–400 000/mikroliter) volt, n (%) a < 0,001 p-érték Betegek, akiknél vérzés jelentkezett (WHO 1–4. fokozat) 106 (79) 56 (93) bármikor a 6 hónap során, n (%) a p-érték 0,012 Betegek, akiknél vérzés jelentkezett (WHO 2–4. fokozat) 44 (33) 32 (53) bármikor a 6 hónap során, n (%) a 0,002 p-érték Mentő terápiát igénylő betegek, n (%) 24 (18) 25 (40) a p-érték 0,001 A vizsgálat megkezdésekor ITP miatt kezelést kapott betegek (n) 63 31 A vizsgálat megkezdésekor kapott gyógyszerek csökkentését 37 (59) 10 (32) b vagy abbahagyását megpróbáló betegek, n (%) a 0,016 p-érték a Randomizációs stratifikációs változókkal korrigált logisztikai regressziós modell b Az eltrombopaggal kezelt 63 beteg közül, akik a vizsgálat indításakor az ITP kezelésére gyógyszert szedtek, 21 (33%) tartósan abbahagyta az összes, kiinduláskor ITP-re alkalmazott gyógyszert. A vizsgálat megkezdésekor minden kezelési csoportban az ITP-s betegek több mint 70%-a számolt be vérzésről (WHO 1–4. fokozat), és több mint 20% számolt be klinikailag jelentős vérzésről (WHO 2–

fokozat). A bármilyen vérzést (1–4. fokozat) és a klinikailag jelentős vérzést (2–4. fokozat) észlelő,

eltrombopagot kapó betegek aránya megközelítőleg 50%-kal csökkent a kiindulási értékhez képest a

naptól kezdődően a 6 hónapos kezelés alatt, a kezelés végéig.

TRA100773B: Az elsődleges hatásossági végpont a válaszadók aránya volt, akik a definíció szerint olyan, ITP-s betegek voltak, akiknek a vérlemezkeszáma ≥ 50 000/mikroliter értékre emelkedett a 43. napon a kiinduláskor mért < 30 000/mikroliterről; a vizsgálatból 200 000/mikroliternél magasabb vérlemezkeszám miatt idő előtt kivont betegeket válaszadónak tekintették, azokat, akik más okból léptek ki vizsgálatból, választ nem adónak tekintették, tekintet nélkül a vérlemezkeszámra. Összesen 114, korábban ITP miatt kezelt beteget randomizáltak 2:1 arányban eltrombopagra (n = 76) és placebora (n = 38) (7. táblázat).

7. táblázat A TRA100773B vizsgálat hatékonysági eredményei

Eltrombopag Placebo n = 76 n = 38 A legfontosabb elsődleges végpontok Hatékonysági analízisre alkalmas, n 73 37 Legfeljebb 42 napos adagolás után ≥ 50 000/mikroliter vérlemezkeszámot elérő betegek (a kiindulási 43 (59) 6 (16) < 30 000/mikroliter értékhez képest), n (%) a < 0,001 p-érték A legfontosabb másodlagos végpontok Betegek, akiket a 43. napon vérzés szempontjából értékeltek, n 51 30 Vérzés (WHO 1–4. fokozat) n (%) 20 (39) 18 (60) a p-érték 0,029

a Randomizációs stratifikációs változókkal korrigált logisztikai regressziós modell Mind a RAISE, mind a TRA100773B vizsgálatban a placebora és az eltrombopagra adott válasz hasonló volt, tekintet nélkül az ITP kezelésére alkalmazott gyógyszerekre, a splenectomiás státuszra és a randomizáláskor mért kiindulási vérlemezkeszámra (≤ 15 000/mikroliter, > 15 000/mikroliter). A RAISE és a TRA100773B vizsgálatban az ITP-s betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kiindulási vérlemezkeszám ≤ 15 000/mikroliter volt, a medián vérlemezkeszám nem érte el a megcélzott szintet (> 50 000/mikroliter), bár mindkét vizsgálatban ezeknek az eltrombopaggal kezelt betegeknek a 43%-a reagált 6 hét után a kezelésre. Ezen túlmenően, a RAISE vizsgálatban azoknak az eltrombopaggal kezelt betegeknek, akiknek kiinduláskor ≤ 15 000/mikroliter volt a vérlemezkeszáma, 42%-a reagált a 6 hónapos kezelési időszak végén. A RAISE vizsgálatban az eltrombopagot kapó betegek 42-60%-a kapott 75 mg-ot a 29. naptól kezdve a kezelés végéig. Nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatok REPEAT (TRA108057): Ez a nyílt, ismételt dózisú vizsgálat (6 hetes kezelés 4 hét szünettel 3 ciklusban) azt mutatta, hogy a többszöri eltrombopag-kezelés kúra epizódszerű alkalmazása nem csökkenti a terápiás választ. EXTEND (TRA105325): Ebben a kiterjesztett, nyílt elrendezésű vizsgálatban 302, ITP-s beteg kapott eltrombopagot; 218 beteg 1 évig, 180 beteg 2 évig, 107 beteg 3 évig, 75 beteg 4 évig, 34 beteg 5 évig, 18 beteg 6 évig kapta a kezelést. A medián kiindulási vérlemezkeszám 19 000/mikroliter volt az eltrombopag adása előtt. A medián vérlemezkeszám a vizsgálat 1, 2, 3, 4, 5, 6 és 7 évében 85 000/mikroliter, 85 000/mikroliter, 105 000/mikroliter, 64 000/mikroliter, 75 000/mikroliter, 119 000/mikroliter, illetve 76 000/mikroliter volt, ebben a sorrendben. TAPER (CETB115J2411): Ebben az egy karos, II. fázisú vizsgálatban olyan ITP-s betegek vettek részt, akiket eltrombopaggal kezeltek az első vonalban alkalmazott kortikoszteroidok kudarcát követően, a diagnózis óta eltelt időre való tekintet nélkül. Összesen 105 beteget vontak be a vizsgálatba, akik naponta egyszer 50 mg dózissal kezdték meg az eltrombopag-kezelést (a dózis naponta egyszer 25 mg volt a kelet- vagy délkelet-ázsiai felmenőkkel rendelkező betegeknél). A kezelési időszak során az adott beteg vérlemezkeszáma szerint módosították az eltrombopag dózisát azzal a céllal, hogy a vérlemezkeszám elérje vagy meghaladja a 100 000/mikrolitert. A vizsgálatba beválasztott és legalább egy eltrombopag-dózist kapott, 105 beteg közül 69 beteg (65,7%) teljesítette a kezelést, 36 beteg (34,3%) pedig idő előtt abbahagyta azt. A kezelés abbahagyása után fennmaradó tartós válasz elemzése Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik tartós választ értek el a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig. Lehetőség volt az eltrombopag dózisának fokozatos csökkentésére és a kezelés

abbahagyására azoknál a betegeknél, akiknek a vérlemezkeszáma elérte a ≥ 100 000/mikroliter értéket, a továbbiakban pedig 100 000/mikroliter érték körül alakult 2 hónapig (egyszer sem csökkenve 70 000/mikroliter alá). Azokat a betegeket tekintették a kezelés abbahagyása után tartós választ elérőknek, akiknél a vérlemezkeszám ≥ 30 000/mikroliter maradt, nem álltak fenn vérzéses események, illetve nem kellett mentő kezelést igénybe venni a dózis fokozatos csökkentésének időszakában, valamint a kezelés abbahagyását követően, a 12. hónapig. A fokozatos dóziscsökkentés időtartamát egyénileg állapították meg a kezdő dózis és a beteg terápiás válasza függvényében. A fokozatos dóziscsökkentés ütemterve 2 hetenként 25 mg-os dóziscsökkentést ajánlott abban az esetben, ha a vérlemezkeszám stabil volt. Miután a napi dózist 2 hétre 25 mg-ra csökkentették, a kezelés abbahagyásáig már csak minden második napon adtak 25 mg-os dózist 2 hétig. Kelet- vagy délkelet-ázsiai felmenőkkel rendelkező betegeknél kisebb – minden második héten 12,5 mg-os – lépésekkel végezték a fokozatos dóziscsökkentést. Amennyiben relapszus (meghatározása: 30 000/mikroliter alatti vérlemezkeszám) következett be, a betegeknek újabb eltrombopag-kezelést ajánlottak fel, amelyet a megfelelő kezdődózissal indítottak. Nyolcvankilenc beteg (84,8%) ért el teljes választ (vérlemezkeszám ≥ 100 000/mikroliter) (1. lépés,

táblázat), 65 betegnél (61,9%) pedig legalább 2 hónapig fennmaradt a tartós válasz anélkül, hogy a

vérlemezkeszám 70 000/mikroliter alá csökkent volna (2. lépés, 8. táblázat). Negyvennégy betegnél (41,9%) sikerült a fokozatos csökkentést követően abbahagyni az eltrombopag alkalmazását úgy, hogy eközben a vérlemezkeszám ≥ 30 000/mikroliter maradt, nem álltak fenn vérzéses események, illetve nem kellett mentő kezelést igénybe venni (3. lépés, 8. táblázat). A vizsgálat igazolta, hogy az eltrombopag tartós választ tudott indukálni vérzéses események vagy mentő kezelés alkalmazása nélkül, a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig a 105 beválasztott beteg közül 32 főnél (30,5%; p < 0,0001; 95%-os CI: 21,9; 40,2), és ezzel elérte elsődleges célját (4. lépés,

táblázat). A 24. hónapig a 105 beválasztott beteg közül 20 főnél (19,0%; 95%-os CI: 12,0; 27,9)

maradt fenn tartós válasz vérzéses események vagy mentő kezelés alkalmazása nélkül a kezelés abbahagyása után (5. lépés, 8. táblázat). A kezelés abbahagyása utáni tartós válasz medián időtartama a 12. hónapig 33,3 hét volt (szélsőértékek: 4 és 51 hét), a kezelés abbahagyása utáni tartós válasz medián időtartama a

hónapig pedig 88,6 hét volt (szélsőértékek: 57 és 107 hét).

Az eltrombopag-dózis fokozatos csökkentése és a kezelés abbahagyása után 12 betegnél szűnt meg a terápiás válasz; 8-an közülük újrakezdték az eltrombopag alkalmazását, 7 főnél pedig helyre is állt a terápiás válasz. A 2 éves követés ideje alatt 105-ből 6 betegnél (5,7%) léptek fel thromboemboliás események: közülük 3 betegnél (2,9%) mélyvénás thrombosis, 1 betegnél (1,0%) felszíni vénás thrombosis, 1 betegnél (1,0%) sinus cavernosus thrombosis, 1 betegnél (1,0%) cerebrovascularis történés, 1 betegnél (1,0%) pedig pulmonalis embolia alakult ki. A 6 beteg közül 4 főnél léptek fel 3. vagy magasabb fokozatúnak jelentett thromboemboliás események, 4 betegnél pedig súlyosnak jelentett thromboemboliás esemény fordult elő. Nem számoltak be végzetes kimenetelű esetekről. A 105-ből 20 beteg (19,0%) tapasztalt enyhétől súlyosig terjedő vérzéses eseményeket a kezelés során, mielőtt megkezdődött volna a fokozatos dóziscsökkentés. A fokozatos dóziscsökkentést megkezdő 65 beteg közül 5 betegnél (7,7%) léptek fel enyhe vagy közepesen súlyos vérzéses események a fokozatos dóziscsökkentés során. Nem számoltak be súlyos vérzésről a fokozatos dóziscsökkentés során. Az eltrombopag-kezelést fokozatos dóziscsökkentés után abbahagyó 44 beteg közül 2 betegnél (4,5%) léptek fel enyhe vagy közepesen súlyos vérzéses események a kezelés abbahagyását követően, a 12. hónapig. Nem számoltak be súlyos vérzésről ebben az időszakban. Az eltrombopag-kezelést abbahagyó és a követés második évét megkezdő betegek közül senkinél sem lépett fel vérzéses esemény a második év során. Kettő végzetes kimenetelű intracranialis vérzéses eseményről számoltak be a 2 éves követés során. Mindkét eseményre a kezelés közben került sor, nem a fokozatos dóziscsökkentéssel összefüggésben. Az eseményeket nem tekintették a vizsgálati kezeléssel összefüggőnek.

Az általános biztonságossági elemzés összhangban van a korábban jelentett adatokkal, az ITP-s betegeknél alkalmazott eltrombopagra vonatkozó előny-kockázat értékelés nem változott.

8. táblázat A kezelés abbahagyása után tartós választ elérő betegek aránya a 12. hónapra és a

24. hónapra (teljes elemzési populáció) a TAPER vizsgálat során

Minden beteg Hipotézisvizsgálat

n = 105

n (%) 95%-os CI p-érték H0 elvetése

lépés: Azon betegek, akik legalább egyszer elérték a 89 (84,8) (76,4; 91,0)

≥ 100 000/mikroliter vérlemezkeszámot

lépés: Azon betegek, akiknél stabil maradt a 65 (61,9) (51,9; 71,2)

vérlemezkeszám 2 hónapig, miután elérték a 100 000/mikroliter értéket (egy alkalommal sem csökkent 70 000/mikroliter alá)

lépés: Azon betegek, akiknél sikerült a fokozatos 44 (41,9) (32,3; 51,9)

dóziscsökkentést követően abbahagyni az eltrombopag alkalmazását úgy, hogy eközben a vérlemezkeszám ≥ 30 000/mikroliter maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni

lépés: Azok a kezelés abbahagyása után a 12. hónapig 32 (30,5) (21,9; 40,2) < 0,0001* Igen

tartós választ elérő betegek, akiknél a vérlemezkeszám ≥ 30 000/mikroliter maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni

lépés: Azok a kezelés abbahagyása után a 12. hónaptól a 20 (19,0) (12,0; 27,9)
hónapig tartós választ elérő betegek, akiknél a

vérlemezkeszám ≥ 30 000/mikroliter maradt, nem voltak vérzéses események, illetve nem kellett semmilyen mentő kezelést sem igénybe venni n: A kezelési csoportba tartozó betegek összesített száma. A százalékos arány (%) számításakor ez szerepel a nevezőben. n: Az adott kategóriába tartozó betegek száma. A gyakoriságeloszláshoz tartozó 95%-os CI számítása a Clopper–Pearson-féle egzakt módszerrel történt. Clopper–Pearson-teszttel állapították meg, hogy a terápiás választ adók aránya meghaladja-e a 15%-ot. A CI-t és a p-értékeket jelentették.

(Egy oldalú) statisztikai szignifikanciát jelez 0,05-ös szignifikanciaszinten.

A kezelés során adott terápiás válasz elemzése az ITP diagnózisa óta eltelt idő függvényében Az ITP diagnózisa óta eltelt időtartam szerinti ad hoc elemzést végeztek az n = 105 betegen, melynek célja az eltrombopagra adott korai válasz felmérése volt az ITP diagnózisa óta eltelt időtartam négy különböző kategóriájában (újonnan diagnosztizált, < 3 hónapja fennálló ITP, 3–< 6 hónapja fennálló ITP, 6-12 hónapja fennálló ITP, valamint krónikus, > 12 hónapja fennálló ITP). A betegek 49%-ánál (n = 51) < 3 hónapja, 20%-uknál (n = 21) 3–< 6 hónapja, 17%-uknál (n = 18) 6–≤ 12 hónapja, 14%-uknál (n = 15) pedig > 12 hónapja állapítottak meg az ITP-t. Az adatok lezárásáig (2021. okt. 22.) a betegek eltrombopag-expozíciójának medián (Q1-Q3) időtartama 6,2 hónap (2,3–12,0 hónap) volt. A medián (Q1-Q3) vérlemezkeszám kiindulási értéke 16 000/mikroliter (7800–28 000/mikroliter) volt. A vérlemezkeszámban megnyilvánuló választ – meghatározása: a vérlemezkeszám ≥50 000/mikroliter legalább egy alkalommal a 9. hétig anélkül, hogy mentő kezelést kellett volna alkalmazni – az újonnan diagnosztizált ITP-s betegek 84%-a (95%-os CI: 71%–93%), a 3–<6 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegek 91%-a (95%-os CI: 70%–99%), a 6–≤12 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegek 94%-a (95%-os CI: 73%–100%) és a krónikus ITP-s betegek 87%-a (95%-os CI: 60%–98%) érte el.

A teljes válasz aránya (meghatározása: a vérlemezkeszám ≥ 100 000/mikroliter legalább egy alkalommal a 9. hétig anélkül, hogy mentő kezelést kellett volna alkalmazni) 75% volt az újonnan diagnosztizált ITP-s betegeknél (95%-os CI: 60%–86%), 76% volt a 3–<6 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegeknél (95%-os CI: 53%–92%), 72% volt a 6–≤12 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegeknél (95%-os CI: 47%–90%) és 87% volt a krónikus ITP-s betegeknél (95%-os CI: 60%–98%). A tartós válasz aránya (meghatározása: a vérlemezkeszám ≥ 50 000/mikroliter a vizsgálat első 6 hónapja során 8 egymást követő mérésből legalább 6 alkalommal anélkül, hogy mentő kezelést kellett volna alkalmazni) 71% volt az újonnan diagnosztizált ITP-s betegeknél (95%-os CI: 56%–83%), 81% volt a 3–<6 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegeknél (95%-os CI: 58%–95%), 72% volt a 6– ≤ 12 hónapja diagnosztizált perzisztáló ITP-s betegeknél (95%-os CI: 47%–90,3%) és 80% volt a krónikus ITP-s betegeknél (95%-os CI: 52%–96%). A WHO szerinti vérzésskálával végzett értékelés során a 4. héten vérzéssel nem érintett, újonnan diagnosztizált és perzisztáló ITP-s betegek aránya 88% és 95% között alakult a kiindulási 37% és 57% közötti értékhez képest. Krónikus ITP-s betegeknél ez az arány 93% volt a kiindulási 73%-hoz képest. Az eltrombopag biztonságossága konzisztens volt valamennyi ITP-kategóriában és összhangban volt az ismert biztonságossági profiljával. Olyan klinikai vizsgálatokat, amelyekben az eltrombopagot más kezelési lehetőségekhez (pl. splenectomia) viszonyították, nem folytattak. A kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az eltrombopag hosszú távú biztonságosságát. Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18. életév közötti életkorúak) Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél két vizsgálatban értékelték. TRA115450 (PETIT2): Az elsődleges végpont a tartós válasz volt, amit a placebóhoz viszonyítva azoknak az eltrombopagot kapó betegeknek az arányával definiáltak, akik a kettős vak, randomizált időszak alatt ≥ 50 000/mikroliteres thrombocytaszámot értek el az 5. és 12. hét között, a 8 hétből legalább 6 alatt (mentő kezelés nélkül). A betegeket krónikus ITP-vel diagnoztizálták legalább egy éve és legalább egy korábbi ITP elleni kezelésre nem reagáltak, vagy a kezelés után állapotuk ismét súlyosbodott, vagy orvosi ok miatt nem kaphattak más ITP elleni kezelést, és a thrombocytaszámuk < 30 000/mikroliter volt. Kilencvenkét beteget randomizáltak három életkori kohorsz réteg szerint (2:1) eltrombopagra (n = 63) vagy placebóra (n = 29). Az eltrombopag dózisát az individuális vérlemezkeszám alapján módosítani lehetett. Összességében az eltrombopagot kapó betegek szignifikánsan nagyobb aránya (40%) érte el az elsődleges végpontot, mint placebót kapó betegeknél (3%) (esélyhányados: 18,0 [95%-os CI: 2,3, 140,9] p < 0,001), ami mindhárom életkor kohorszban hasonló volt (9. táblázat).

9. táblázat Tartós thrombocyta-válaszarányok életkor-kohorszonként a krónikus ITP-s

gyermekeknél és serdülőknél

Eltrombopag n/n (%) Placebo n/n (%) [95%-os CI] [95%-os CI]

kohorsz (12–betöltött 9/23 (39%) 1/10 (10%)
életév) [20%; 61%] [0%; 45%]

11/26 (42%) 0/13 (0%)

kohorsz (6–11 év) [23%; 63%] [N/A]

5/14 (36%) 0/6 (0%)

kohorsz (1–5 év) [13%; 65%] [N/A]

A randomizált időszak alatt statisztikailag kevesebb eltrombopagot kapó betegnél volt szükség mentő kezelésre (rescue treatment), mint placebót kapó betegnél (19% [12/63] vs. 24% [7/29], p = 0,032). A vizsgálat megkezdésekor az eltrombopag-csoport betegeinek 71%-a és a placebocsoport betegeinek 69%-a számolt be valamilyen vérzésről (WHO 1–4. fokozat). A 12. héten a valamilyen vérzésről beszámoló, eltrombopagot kapó betegek aránya a kiindulási érték felére csökkent (36%). Összehasonlításképpen a 12. héten a placebót kapó betegek 55%-a számolt be valamilyen vérzésről. A betegeknél csak a vizsgálat nyílt elrendezésű fázisa alatt csökkenthették vagy hagyhatták abba a kiindulási ITP elleni kezelést, és a betegek 53%-ánál (8/15) lehetett csökkenteni (n = 1) vagy abbahagyni (n = 7) a kiindulási ITP elleni kezelést, elsősorban a kortikoszteroidokat, anélkül, hogy mentő kezelésre lett volna szükségük. TRA108062 (PETIT): Az elsődleges végpont a randomizált időszak 1. és 6. hete között legalább egyszer ≥ 50 000/mikroliteres thrombocytaszámot elérő betegek aránya volt. A betegeknél ITP-t diagnosztizáltak legalább 6 hónapja, és nem reagáltak legalább egy megelőző ITP elleni kezelésre, vagy állapotuk súlyosbodott, vérlemezkeszámuk < 30 000/mikroliter volt (n = 67). A vizsgálat randomizált időszaka alatt a betegeket három életkori kohorsz réteg szerint (2:1) randomizálták eltrombopagra (n = 45) vagy placebóra (n = 22). Az eltrombopag dózisát az individuális vérlemezkeszám alapján módosítani lehetett. Összességében az eltrombopagot kapó betegek szignifikánsan nagyobb hányada (62%) érte el az elsődleges végpontot, mint a placebót kapó betegé (32%) (esélyhányados: 4,3 [95%-os CI: 1,4, 13,3]; p = 0,011). Tartós válasz alakult ki a kezdetben reagáló betegek 50%-ánál a 24 hétből 20 hétig a PETIT 2 vizsgálatban és 24 hétből 15 hétig a PETIT vizsgálatban. Krónikus hepatitis C-hez kapcsolódó thrombocytopenia-vizsgálatok Az eltrombopag biztonságosságát és hatásosságát thrombocytopeniás HCV-fertőzött betegeknél két, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Az ENABLE 1 peginterferon alfa-2a-t és ribavirint, míg az ENABLE 2 peginterferon alfa-2b-t és ribavirint alkalmazott antivirális terápiaként. A betegek nem kaptak közvetlenül ható antivirális szert. Mindkét vizsgálatba a < 75 000/mikroliter vérlemezkeszámú betegeket válogatták be, és csoportosították őket a vérlemezkeszámuk alapján (< 50 000/mikroliter és ≥ 50 000/mikrolitertől < 75 000/mikroliterig), szűrték őket HCV RNS-re (< 800 000 NE/ml és ≥ 800 000 NE/ml) és HCV genotípusra (2/3-as genotípus és 1/4/6-os genotípus). A betegség kiindulási jellemzői hasonlóak voltak mindkét vizsgálatban, és összhangban voltak a kompenzált cirrhosisos HCV-betegpopulációéval. A betegek többsége HCV 1-es genotípusú volt (64%) és „bridging” fibrosisuk/cirrhosisuk volt. A betegek 31%-a korábban részesült HCV-ellenes kezelésben, elsődlegesen pegilált interferon és ribavirin kezelésben. A medián kiindulási vérlemezkeszám 59 500/mikroliter volt mindkét csoportban: a beválogatott betegek 0,8%-ánál < 20 000/mikroliter, 28%-ánál < 50 000/mikroliter és 72%-ánál ≥ 50 000/mikroliter volt a vérlemezkeszám. A vizsgálatoknak két fázisa volt – egy antivirális kezelés előtti fázis és egy antivirális kezelési fázis. Az antivirális kezelés előtti fázisban a betegek nyílt elrendezésben eltrombopagot kaptak annak érdekében, hogy a vérlemezkeszám ≥ 90 000/mikroliterre emelkedjen az ENABLE 1, illetve ≥ 100 000/mikroliterre emelkedjen az ENABLE 2 vizsgálatban. A ≥ 90 000/mikroliter (ENABLE 1) vagy ≥ 100 000/mikroliter (ENABLE 2) vérlemezkeszám célérték elérésének medián ideje 2 hét volt. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a tartós virológiai válasz (SVR) volt, azon betegek százalékában definiálva, akiknél a tervezett kezelési periódus vége után 24 héttel HCV-RNS nem volt kimutatható.

Mindkét HCV-vizsgálatban, a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva (n = 65, 13%), az eltrombopaggal kezelt betegek jelentősen nagyobb arányánál (n = 201, 21%) jelentkezett tartós virológiai válasz (lásd 10. táblázat). A tartós virológiai választ mutató betegek arányában történt javulás következetesen előfordult a randomizációs rétegek mindegyik alcsoportjában (kiindulási vérlemezkeszám (< 50 000 vs. > 50 000), vírusterhelés (< 800 000 NE/ml vs. ≥ 800 000 NE/ml) és genotípus (2/3 vs. 1/4/6)).

10. táblázat Az ENABLE 1 és az ENABLE 2 HCV-betegeinek virológiai válasza

a b

Összesített adatok ENABLE 1 ENABLE 2

A vérlemezkeszám 1439/1520 (95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%) célértéket elérő és antivirális terápiát megkezdő

c

betegek

Eltrombopa Placebo Eltrombopa Placebo Eltrombopa Placebo

g g g

Az antivirális n = 956 n = 485 n = 450 n = 232 n = 506 n = 253

kezelési fázisba

belépő betegek

teljes száma

Virológiai választ mutató betegek %-a

d Teljes SVR 21 13 23 14 19 13 HCV RNS genotípus 2/3-as genotípus 35 25 35 24 34 25 1/4/6-os 15 8 18 10 13 7 e genotípus f Albuminszintek ≤ 35 g/l 11 8 > 35 g/l 25 16 f MELD-pontszám ≥ 10 18 10 < 10 23 17 a Eltrombopag kombinációban adva peginterferon alfa-2a-val (hetente egyszer 180 mikrogramm 48 héten át 1/4/6-os genotípus esetén; 24 héten át 2/3-as genotípus esetén) és ribavirinnel (napi 800-tól 1200 mg-ig, 2 adagra elosztva, per os) b Eltrombopag kombinációban adva peginterferon alfa-2b-vel (hetente egyszer 1,5 mikrogramm/ttkg 48 héten át 1/4/6-os genotípus esetén; 24 héten át 2/3-as genotípus esetén) és ribavirinnel (napi 800-tól 1400 mg-ig, 2 adagra elosztva, per os) c A vérlemezkeszám célértéke ≥ 90 000/mikroliter volt az ENABLE 1 esetén, és ≥ 100 000/mikroliter az ENABLE 2 esetén. Az ENABLE 1 esetén 682 beteget randomizáltak az antivirális kezelési szakaszba, azonban 2 beteg visszavonta a beleegyezését, mielőtt antivirális terápiában részesültek volna d Eltrombopag esetén P-érték < 0,05 versus placebo e Az ENABLE 1 és ENABLE 2-ben résztvevő betegek 64%-a 1-es genotípusú volt f Post hoc analízisek A vizsgálat egyéb másodlagos megfigyelései közé tartoztak a következők: a placebóhoz viszonyítva szignifikánsan kevesebb eltrombopaggal kezelt beteg hagyta abba az antivirális terápiát idő előtt (45% vs 60%, p < 0,0001). A eltrombopaggal kezelt betegek nagyobb hányadánál volt szükségtelen az antivirális szerek dóziscsökkentése a placebóhoz viszonyítva (45% vs. 27%). Az eltrombopag-kezelés késleltette és csökkentette a peginterferon dóziscsökkentésének számát.

Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség felmentette az eltrombopaggal végzett vizsgálatok eredményeinek benyújtása alól a másodlagos thrombocytopenia gyermekpopulációjának valamennyi alcsoportját (a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazással kapcsolatos információkért lásd: 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetika A TRA100773A és TRA100773B vizsgálatokból 88 ITP-s beteg plazma-eltrombopag koncentráció– idő adatait vetették össze 111 egészséges felnőtt adataival egy populációs PK-elemzésben. Megadták az ITP-s betegek becsült plazma-eltrombopag-AUC(0-τ)- és Cmax-értékeit (11. táblázat).

11. táblázat ITP-s felnőttek steady-state plazma-eltrombopag farmakokinetikai paramétereinek

mértani átlagértéke (95%-os konfidencia intervallum)

a a

Eltrombopag-dózis, n AUC(0-τ) , µg×óra/ml Cmax , µg/ml

naponta egyszer

30 mg 28 47 (39, 58) 3,78 (3,18; 4,49) 50 mg 34 108 (88, 134) 8,01 (6,73; 9,53) 75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0; 14,5) a AUC(0-τ) és Cmax, populációs PK post hoc becslés alapján. A TPL103922/ENABLE 1 és TPL108390/ENABLE 2 III. fázisú vizsgálatokba beválogatott 590 HCV-s betegnél gyűjtött plazma-eltrombopag-koncentráció–idő adatokat kiegészítették a TPL102357 II. fázisú vizsgálat HCV-betegeinek adataival, valamint egy populációs farmakokinetikai (PK) analízis egészséges felnőtt alanyainak adataival. A III. fázisú vizsgálatokba bevont HCV-s felnőtt betegekre vonatkozó plazma-eltrombopag Cmax és AUC(0-τ) becsült értékeket az összes dózisra vonatkozóan a 12. táblázat tartalmazza.

12. táblázat A plazma-eltrombopag-szint dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai

paramétereinek mértani átlagértéke (95%-os CI) krónikus HCV-s betegeknél

Eltrombopag-dózis n AUC(0-τ) Cmax

(naponta egyszer) (µg×óra/ml) (µg/ml)

25 mg 330 118 6,40 (109, 128) (5,97; 6,86) 50 mg 119 166 9,08 (143, 192) (7,96; 10,35) 75 mg 45 301 16,71 (250, 363) (14,26; 19,58) 100 mg 96 354 19,19 (304, 411) (16,81; 21,91) AUC (0-τ)- és Cmax-értékek a populációs farmakokinetika alapján, post hoc becsléssel minden egyes beteg legmagasabb dózisához tartozó adatának figyelembe vételével. Felszívódás és biohasznosulás Az eltrombopag per os alkalmazás után 2–6 órával kialakuló csúcskoncentrációval szívódik fel. Az eltrombopag egyidejű alkalmazása antacidokkal és egyéb polivalens kationokat tartalmazó készítményekkel, így tejtermékekkel és ásványianyag-pótló készítményekkel, jelentősen csökkenti az eltrombopag expozícióját (lásd 4.2 pont). Egy felnőttekkel végzett relatív biohasznosulási vizsgálatban az eltrombopag por belsőleges szuszpenzióhoz 22%-kal magasabb plazma AUC(0-∞)-t eredményezett, mint a filmtabletta gyógyszerforma. Az abszolút orális biohasznosulást embernél nem határozták meg. A vizelettel történő kiválasztódás és a széklettel ürülő metabolitok alapján a gyógyszerrel kapcsolatos

anyagok becsült per os abszorpciója 75 mg eltrombopag oldat egyszeri alkalmazása után legalább 52% volt. Eloszlás Az eltrombopag nagymértékben kötődik a humán plazmafehérjékhez (> 99,9%), elsősorban az albuminhoz. Az eltrombopag a BCRP-nek szubsztrátja, de nem szubsztrátja a P-glikoproteinnek vagy az OATP1B1-nek. Biotranszformáció Az eltrombopag elsősorban hasadással, oxidációval, illetve glükuronsavval, glutationnal, vagy ciszteinnel történő konjugációval metabolizálódik. Egy humán radioizotópos vizsgálatban a plazma radiokarbon AUC0-∞-érték közel 64%-át az eltrombopag adta. Glükuronidációból és oxidációból származó kisebb metabolitokat is kimutattak. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy a CYP1A2 és a CYP2C8 felelős az eltrombopag oxidatív metabolizmusáért. Az UDP-glükuronozil transzferázok, az UGT1A1 és UGT1A3 felelősek a glükuronidációért, és a gyomor-bélrendszer alsó traktusában található baktériumok felelősek a hasadási útvonalért. Elimináció A felszívódott eltrombopag nagymértékben metabolizálódik. Elsősorban a széklettel ürül (59%), dózis 31%-a jelenik meg a vizeletben metabolitok formájában. A változatlan anyavegyület (eltrombopag) nem mutatható ki a vizeletben. A dózis közel 20%-a ürül a széklettel változatlan formában. Az eltrombopag plazma eliminációs felezési ideje megközelítőleg 21-32 óra. Farmakokinetikai kölcsönhatások Egy humán vizsgálat szerint, melyet radioizotóppal jelzett eltrombopaggal végeztek, a glükuronidáció csekély szerepet játszik az eltrombopag metabolizmusában. Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatok az UGT1A1 és UGT1A3 izoenzimeket találták felelősnek az eltrombopag glükuronidációjáért. Az eltrombopag számos UGT enzim gátlószere volt in vitro. Glükuronidációval járó, klinikailag jelentős interakciók kialakulása nem várható, mivel az egyes UGT enzimek csekély szerepet játszanak az eltrombopag glükuronidációjában. Az eltrombopag-dózis közel 21%-a mehet át oxidatív metabolizmuson. Emberi májmikroszómákkal végzett vizsgálatok a CYP1A2 és CYP2C8 izoenzimeket találták felelősnek az eltrombopag oxidációjáért. In vitro és in vivo adatok szerint az eltrombopag nem gátolja és nem is indukálja a CYP enzimeket (lásd 4.5 pont). In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az eltrombopag az OATP1B1 transzporter és a BCRP transzporter gátlószere, továbbá egy klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatban az eltrombopag növelte az OATP1B1 és BRCP-szubsztrát rozuvasztatin-expozíciót (lásd 4.5 pont). Eltrombopaggal végzett klinikai vizsgálatokban a sztatinok dózisának 50%-os csökkentését javasolták. Az eltrombopag kelátot képez a polivalens kationokkal, így a vassal, a kalciummal, a magnéziummal, az alumíniummal, a szelénnel és a cinkkel (lásd 4.2 és 4.5 pont). In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy az eltrombopag nem szubsztrátja az organikus anion-transzporter polipeptidnek, az OATP1B1-nek, de inhibitora annak (IC50-érték: 2,7 mikromól/l [1,2 mikrogramm/ml]). In vitro vizsgálatokban azt is kimutatták, hogy az eltrombopag az emlőrák rezisztencia fehérje (BCRP) szubsztrátja és inhibitora (IC50-érték: 2,7 mikromól/l [1,2 mikrogramm/ml]).

Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az eltrombopag farmakokinetikáját károsodott vesefunkciójú felnőtt betegeknél vizsgálták. Egyszeri 50 mg-os dózis adását követően az eltrombopag AUC0-∞-értéke közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 32-36%-kal, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 60%-kal volt alacsonyabb, mint az egészséges önkénteseknél. Nagyfokú változékonyság és jelentős átfedés volt az expozíciók terén a vesekárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között. Plazmafehérjékhez nem kötött eltrombopag (aktív) koncentrációkat ennél a fehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszernél nem mértek. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az eltrombopag körültekintően alkalmazandó, a beteg szoros megfigyelése mellett, pl. a szérum kreatininszint mérésével és/vagy vizeletvizsgálattal (lásd 4.2 pont). Az eltrombopag hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban és májkárosodásban egyaránt szenvedő beteg esetében. Májkárosodás Az eltrombopag farmakokinetikáját májkárosodásban szenvedő felnőtt betegeken vizsgálták, eltrombopag alkalmazása után. Egyszeri 50 mg-os dózis adását követően az eltrombopag AUC0-∞-értéke enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél 41%-kal, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 80-93%-kal volt magasabb, mint az egészséges önkénteseknél. Nagyfokú változékonyság és jelentős átfedés volt az expozíciók terén a májkárosodásban szenvedő betegek és az egészséges önkéntesek között. Plazmafehérjékhez nem kötött eltrombopag (aktív) koncentrációt ennél a fehérjékhez nagymértékben kötődő gyógyszernél nem mértek. A májkárosodásnak az eltrombopag farmakokinetikájára gyakorolt, ismételt adagolást követő hatását egy populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték 28, egészséges önkéntesnél és 714 krónikus májkárosodásban szenvedő betegnél (673 HCV-s beteg és 41 egyéb etiológiájú krónikus májbetegségben szenvedő beteg). A 714 beteg közül 642-nél enyhe, 67-nél közepesen súlyos és 2-nél súlyos májkárosodás állt fenn. Egészséges önkéntesekkel összehasonlítva, az enyhe májkárosodásban szenvedő betegek plazma-eltrombopag-AUC(0-τ)-értékei hozzávetőleg 111%-kal (95%-os CI: 45%-283%), a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek plazma-eltrombopag- AUC(0-τ)-értékei hozzávetőleg 183%-kal (95%-os CI: 90%-459%) magasabbak voltak. Ezért az eltrombopag nem adható májkárosodásban szenvedő ITP-s betegeknek (Child–Pugh pontszám ≥ 5), kivéve, ha a várható előny nagyobb, mint a vena portae thrombosis kimutatott kockázata (lásd 4.2 és 4.4 pont). A HCV-s betegeknél az eltrombopag-kezelést naponta egyszer 25 mg dózissal kell kezdeni (lásd 4.2 pont). Rassz A kelet-ázsiai etnikumhoz tartozás hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 111 egészséges önkéntesen (31 kelet-ázsiai) és 88 ITP-s betegen (18 kelet-ázsiai) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján a keletázsiai ITP-s betegek plazma-eltrombopag-AUC(0-τ)-értékei közel 49%-kal magasabbak voltak, összehasonlítva a nem kelet-ázsiai betegekkel, akik főként fehér bőrűek voltak (lásd 4.2 pont). A kelet-/délkelet-ázsiai etnikumhoz tartozás hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 635 HCV-s betegen (145 kelet-ázsiai és 69 délkelet-ázsiai) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján a kelet-/délkelet-ázsiai betegek plazma-eltrombopag-AUC(0-τ)-értékei közel 55%-kal magasabbak voltak, összehasonlítva az egyéb rasszba tartozó betegekkel, akik főként fehér bőrűek voltak (lásd 4.2 pont).

Nem A nem hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 111 egészséges önkéntesen (14 nő) és 88 ITP-s betegen (57 nő) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A populációs farmakokinetikai elemzés becslései alapján az ITP-s nők plazma-eltrombopag-AUC(0-τ)-értékei közel 23%-kal magasabbak voltak, összehasonlítva a férfiakkal, ha a testtömegek különbségei nem vesszük figyelembe. A nem hatását az eltrombopag farmakokinetikájára 635 HCV-s betegen (260 nő) populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték. A modell becslések alapján a HCV-s nőbetegek plazma-eltrombopag-AUC(0-τ)-értékei közel 41%-kal magasabbak voltak, mint a férfi betegeknél. Életkor Az életkornak az eltrombopag farmakokinetikájára gyakorolt hatását populációs farmakokinetikai elemzés segítségével értékelték 19–74 éves korú, 28 egészséges önkéntesnél, 673 HCV-s betegnél és 41 egyéb etiológiájú krónikus májbetegségben szenvedő betegnél. Nem állnak rendelkezésre az eltrombopag alkalmazására vonatkozó farmakokinetikai adatok a ≥ 75 éves korúak esetében. A modell becslések alapján az idősebb betegek (≥ 65 éves) plazma-eltrombopag-AUC(0-τ)-értékei közel 41%-kal magasabbak voltak, mint a fiatalabb betegeknél (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők (1 és betöltött 18. életév közötti korúak) A naponta egyszer adott eltrombopag farmakokinetikai tulajdonságait 168 ITP-s gyermeknél és serdülőnél értékelték két vizsgálatban, a TRA108062/PETIT-ben és a TRA115450/PETIT-2-ben. Szájon át történő alkalmazást követően az eltrombopag látszólagos plazma-clearance-e (CL/F) a testtömeg növekedésével együtt növekedett. A rassznak és a nemnek az eltrombopag látszólagos plazma-clearance számításokra gyakorolt hatása a gyermek- és serdülő korú, valamint a felnőtt betegeknél konzisztens volt. Az ITP-s kelet-/délkelet-ázsiai gyermekeknél és serdülőknél megközelítőleg 43%-kal magasabbak voltak a plazma-eltrombopag-AUC(0-τ)-értékek, mint a nem ázsiai betegeknél. Az ITP-s lány gyermekeknél és serdülőknél megközelítőleg 25%-kal magasabbak voltak a plazma-eltrombopag-AUC(0-τ)-értékek, mint a fiú betegeknél. Az eltrombopag ITP-s gyermekeknél és serdülőknél észlelt farmakokinetikai paramétereit a

táblázat mutatja.

13. táblázat A dinamikus egyensúlyi állapotú plazma-eltrombopag farmakokinetikai

paramétereinek mértani átlaga (95%-os CI) ITP-s gyermekeknél és serdülőknél

(napi egyszeri 50 mg-os adagolási rend)

Életkor Cmax AUC(0-τ)

(µg/ml) (µg×óra/ml)

12–17 év (n = 62) 6,80 103 (6,17; 7,50) (91,1; 116) 6–11 év (n = 68) 10,3 153 (9,42; 11,2) (137; 170) 1–5 év (n = 38) 11,6 162 (10,4; 12,9) (139; 187) Az adatok mértani átlagban (95%-os CI) vannak megadva. Az AUC(0-τ) és a Cmax populációs farmakokinetikai post hoc becsléseken alapul

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Farmakológiai biztonságosság és ismételt adagolású dózistoxicitás Egyedülálló TPO-receptorspecificitása miatt az eltrombopag nem fokozza a vérlemezke-termelést egérnél, patkánynál vagy kutyánál. Ezért az ilyen állatokból származó adatok, beleértve a reprodukciós és karcinogenitási vizsgálatokat, nem teljesen modellezik az eltrombopag farmakológiájával kapcsolatos lehetséges mellékhatásokat embernél. A kezeléssel összefüggésben lévő szürkehályogot észleltek rágcsálóknál, mely dózis- és idő-függő volt. Az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó, felnőtt ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≥ 6-szorosánál, illetve 100 mg/nap dózist kapó, felnőtt HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3-szorosánál egereknél 6 hét után, patkányoknál 28 hét után figyeltek meg szürkehályogot. Az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≥ 4-szeresénél, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2-szeresénél egereknél 13 hét után, patkányoknál 39 hét után figyeltek meg szürkehályogot. Az AUC alapján az ITP-s gyermekeknél és serdülőknél a napi 75 mg-os, maximális humán klinikai expozíció 9-szeresének megfelelő, nem tolerálható dózisokban a 4. és 32. nap között (az adagolási időszak végén megközelítőleg egy kétéves gyermeknek felel meg) adagolva, az elválasztás előtt álló fiatal patkányoknál ocularis opacitást észleltek (szövettani vizsgálatot nem végeztek). Ugyanakkor az AUC alapján az ITP-s gyermekeknél és serdülőknél a humán klinikai expozíció 5-szörösének megfelelő, tolerálható dózisokban fiatal patkányoknak adva cataractát nem figyeltek meg. Felnőtt kutyáknál 52 hét után nem észleltek szürkehályogot (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2-szeresénél, amely egyenértékű a 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozícióval). Legfeljebb 14 napig tartó vizsgálatokban renalis tubularis toxicitást figyeltek meg egérnél és patkánynál, rendszerint megbetegedést és halált okozó expozícióknál. Tubularis toxicitást egy 2 éves orális karcinogenitási vizsgálatban is megfigyeltek egérnél, napi 25, 75 és 150 mg/ttkg dózisoknál. Kisebb dózisoknál a hatások kevésbé voltak súlyosak, és azokat regeneratív elváltozások sora jellemezte. A legkisebb dózisnál az expozíció az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 1,2-szerese vagy 0,8-szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 0,6-szorosa volt. Nem tapasztaltak renális hatásokat patkánynál 28 hét után, kutyánál 52 hét után, az AUC alapján számított 75 mg/nap dózist kapó felnőtt ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 4- illetve 2-szeresénél, valamint gyermek- és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3- illetve 2-szeresénél, amely egyenértékű a 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozícióval. Hepatocyta degenerációt és/vagy nekrózist figyeltek meg egérnél, patkánynál és kutyánál, gyakran a szérum májenzim-szintek emelkedésével együtt, megbetegedést vagy halált okozó, illetve rosszul tolerált dózisoknál. Tartós kezelés során patkánynál (28 hét) illetve kutyánál (52 hét) nem észleltek hepatikus hatásokat az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 4- illetve 2-szeresénél, valamint gyermek- és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3- vagy 2-szeresénél, amely egyenértékű a 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozícióval. Rövid távú vizsgálatokban, patkányoknál és kutyáknál, a rosszul tolerált dózisoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció több mint 10-szerese vagy több mint 7-szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció > 4-szerese) a retikulocitaszám csökkenését és regeneratív csontvelő erythroid hyperplasiát (csak patkányoknál) figyeltek meg. Nem voltak figyelemre méltó hatások a vörösvértest tömeget és a retikulocitaszámot illetően patkánynál legfeljebb 28 hétig tartó, kutyánál legfeljebb 52 hétig tartó és egérnél legfeljebb 2 évig tartó kezelés során a legnagyobb tolerált dózisoknál, melyek az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy

gyermek és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2-4-szeresét, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≤ 2-szeresét tették ki. Egy 28 hetes toxicitási vizsgálatban endostealis hyperostosist figyeltek meg patkányoknál napi 60 mg/ttkg nem tolerált dózisnál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 6-szorosa vagy 4-szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3-szorosa). Élethosszig tartó (2 éves) expozíciónál csontelváltozásokat figyeltek meg egérnél illetve patkánynál az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 4-szeresénél vagy 2-szeresénél, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2-szeresénél. Karcinogenitás és mutagenitás Az eltrombopag nem volt karcinogén egérnél legfeljebb napi 75 mg/ttkg-os dózisoknál és patkánynál legfeljebb napi 40 mg/ttkg-os dózisoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíciók legfeljebb 4-szerese vagy 2-szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2-szerese). Az eltrombopag nem volt mutagén vagy klasztogén egy bakteriális mutációs kísérletsorozatban illetve két in vivo kísérletsorozatban patkányoknál (mikronucleus és nem betervezett DNS szintézis, a Cmax alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 10-szeresénél vagy 8-szorosánál, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 7-szeresénél). Az in vitro egér limfóma tesztsorozatban az eltrombopag marginálisan pozitív volt (a mutációk gyakoriságának kevesebb mint 3-szoros növekedése). Ezek az in vitro és in vivo hatások arra utalnak, hogy az eltrombopag nem jelent genotoxikus kockázatot az emberre. Reprodukciós toxicitás Az eltrombopag nem befolyásolta a nőstény fertilitást, a korai embrionális fejlődést, vagy az embriofoetalis fejlődést patkányoknál, legfeljebb napi 20 mg/ttkg-os dózisoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülőkorú (12 és betöltött 18. életév közötti életkorúak) ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2-szerese, amely egyenértékű a 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozícióval). Ugyancsak nem befolyásolta az embriofoetalis fejlődést nyulakban legfeljebb napi 150 mg/ttkg-os dózisoknál, amely a legnagyobb vizsgált dózis volt (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó ITP-s és 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 0,3-0,5-szöröse). Mindazonáltal, az anyára nézve toxikus, napi 60 mg/ttkg dózisoknál (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 6-szorosa, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3-szorosa) az eltrombopag-kezelés patkányoknál az embrió elhalálozásával (megnövekedett pre- és post-implantációs veszteség), csökkent magzati testsúllyal és a terhes méh súlyának csökkenésével járt együtt a nőstény fertilitás vizsgálatban, és a nyaki borda ritka előfordulásával, valamint csökkent magzati testtömeggel járt együtt az embriofoetalis fejlődési vizsgálatban. Az eltrombopag csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha a kezelés várható előnye ellensúlyozza a magzatra vonatkozó lehetséges kockázatot (lásd 4.6 pont). Az eltrombopag nem befolyásolta a hím fertilitást patkányoknál legfeljebb napi 40 mg/ttkg-os dózisoknál, amely a legnagyobb vizsgált dózis volt (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3-szorosa, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 2-szerese). Patkányoknál végzett pre- és postnatalis fejlődési vizsgálatban nem toxikus anyai dózisoknál (napi 10 és 20 mg/ttkg) nem találtak nemkívánatos hatást az F0 nőstény patkányok vemhességére, ellésére és szoptatására, valamint az utódok (F1) növekedésére, fejlődésére, idegi-viselkedési vagy reprodukciós funkcióira. Az F0 anyáknál történő gyógyszeralkalmazást követően az eltrombopagot az összes F1 patkánykölyök plazmájában kimutatták a teljes 22 órás mintavételi idő alatt, ami arra utal, hogy a patkánykölykök eltrombopagexpozícióját valószínűleg a szoptatás eredményezte.

Fototoxicitás Az eltrombopaggal végzett in vitro vizsgálatok felvetik a fototoxicitás kockázatának lehetőségét; azonban rágcsálóknál nem volt látható jele bőr-fototoxicitásnak (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 10-szerese vagy 7-szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 5-szöröse) vagy szem-fototoxicitásnak (az AUC alapján számított, 75 mg/nap dózist kapó felnőtt vagy gyermek- és serdülő korú ITP-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció ≥ 4-szerese, illetve 100 mg/nap dózist kapó HCV-s betegeken alapuló humán klinikai expozíció 3-szorosa). Továbbá, egy klinikai farmakológiai vizsgálatban 36 személynél nem volt bizonyíték arra, hogy a fényérzékenység fokozódott volna 75 mg eltrombopag adagolása után. Ezt a késleltetett fototoxicitási index segítségével mérték. Mindazonáltal, a fényallergia potenciális kockázata nem zárható ki, mivel nem végezhető specifikus preklinikai vizsgálat. Fiatal állatokkal végzett vizsgálatok Nem tolerálható dózisokban adagolva, az elválasztás előtt álló fiatal patkányoknál ocularis opacitást észleltek. Tolerálható dózisoknál nem figyeltek meg ocularis opacitást (lásd fent a „Farmakológiai biztonságosság és ismételt adagolású dózistoxicitás” c. alpontot) Következésképpen, az AUC alapján meghatározott expozíciós határokat figyelembe véve az eltrombopaggal összefüggő szürkehályog kialakulásának kockázatát gyermekeknél és serdülőknél nem lehet kizárni. A fiatal patkányoknál nem észleltek arra utaló eredményeket, hogy az eltrombopag-kezelés mellett nagyobb a toxicitás kockázata az ITP-s gyermekeknél és serdülőknél, mint a felnőtteknél.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Eltrombopag Viatris 12,5 mg filmtabletta Tablettamag magnézium-sztearát mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E463) povidon karboximetil-keményítő-nátrium hidroxi-propil-cellulóz Tablettabevonat hipromellóz (E464) makrogol 3350 (E1521) titán-dioxid (E171) talkum (E553b) Eltrombopag Viatris 25 mg filmtabletta Tablettamag magnézium-sztearát mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E463) povidon karboximetil-keményítő-nátrium hidroxi-propil-cellulóz

Tablettabevonat hipromellóz (E464) makrogol 3350 (E1521) titán-dioxid (E171) talkum (E553b) Eltrombopag Viatris 50 mg filmtabletta Tablettamag magnézium-sztearát mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E463) povidon karboximetil-keményítő-nátrium hidroxi-propil-cellulóz Tablettabevonat hipromellóz (E464) makrogol 3350 (E1521) titán-dioxid (E171) talkum (533b) vörös vas-oxid (E172ii) sárga vas-oxid (E172iii) indigókármin (E132) Eltrombopag Viatris 75 mg filmtabletta Tablettamag magnézium-sztearát mannit (E421) mikrokristályos cellulóz (E463) povidon karboximetil-keményítő-nátrium hidroxi-propil-cellulóz Tablettabevonat hipromellóz (E464) makrogol 3350 (E1521) titán-dioxid (E171) talkum (533b) vörös vas-oxid (E172ii) indigókármin (E132)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Filmtabletta 14, 28 vagy 84 filmtablettát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás (PA/Al/PVC/Al) dobozban, és 84 (3 csomagolásban× 28) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás dobozban vagy 14 x 1 vagy 28 x 1 adagonként perforált filmtablettát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart Dublin 15 DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Eltrombopag Viatris 12,5 mg filmtabletta EU/1/24/1869/001 EU/1/24/1869/002 EU/1/24/1869/003 EU/1/24/1869/004 EU/1/24/1869/017 EU/1/24/1869/018 Eltrombopag Viatris 25 mg filmtabletta EU/1/24/1869/005 EU/1/24/1869/006 EU/1/24/1869/007 EU/1/24/1869/008 EU/1/24/1869/019 EU/1/24/1869/020 Eltrombopag Viatris 50 mg filmtabletta EU/1/24/1869/009 EU/1/24/1869/010 EU/1/24/1869/011 EU/1/24/1869/012 EU/1/24/1869/021 EU/1/24/1869/022

Eltrombopag Viatris 75 mg filmtabletta EU/1/24/1869/013 EU/1/24/1869/014 EU/1/24/1869/015 EU/1/24/1869/016 EU/1/24/1869/023 EU/1/24/1869/024

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. december 12. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: [ÉÉÉÉ. hónap NN.]

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

[ÉÉÉÉ. hónap] A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.