Emend 125 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

EMEND 125 mg kemény kapszula EMEND 80 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

125 mg aprepitant 125 mg-os kapszulánként. 80 mg aprepitant 80 mg-os kapszulánként.

Ismert hatású segédanyag 125 mg szacharóz kapszulánként (a 125 mg-os kapszulában). Ismert hatású segédanyag 80 mg szacharóz kapszulánként (a 80 mg-os kapszulában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

A 125 mg-os kapszula átlátszatlan, a kapszulatest fehér színű, rózsaszínű sapkával. A kapszulatest

fekete színű és sugárirányban nyomtatott „462” és „125 mg” jelöléssel van ellátva. A 80 mg-os

kapszula átlátszatlan, a kapszulatest és a sapka egyaránt fehér színű. A kapszulatest fekete színű és

sugárirányban nyomtatott „461” és „80 mg” jelöléssel van ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az erősen és közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás

megelőzésére felnőtteknél és 12 évesnél idősebb serdülőknél.

Az EMEND 125 mg/80 mg kombinációs terápia részeként adható (lásd 4.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Felnőttek

Az EMEND 3 napon át adandó, olyan adagolási séma részeként, amely kortikoszteroidot és 5-HT3-antagonistát is tartalmaz. Az ajánlott adag 125 mg naponta egyszer szájon át, a kemoterápia kezdete előtt egy órával az első napon, és 80 mg szájon át a második és harmadik napon reggel.

Az alábbi adagolási sémák felnőtteknek ajánlottak az emetogén, daganatellenes kemoterápiával járó

hányinger és hányás megelőzésére:

Erősen emetogén kemoterápiában alkalmazott adagolási séma

nap 2. nap 3. nap 4. nap

EMEND 125 mg szájon át 80 mg szájon 80 mg szájon át semmi át

Dexametazon 12 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át 8 mg szájon át

5-HT3-antagonisták Az 5-HT3- semmi semmi semmi antagonisták szokásos adagja.

A megfelelő

adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott

5-HT3antagonista

kísérőirataiban.

A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt, a másodiktól a negyedik napig pedig reggel kell alkalmazni. A dexametazon adagja biztosítja a hatóanyagok közötti kölcsönhatásokat.

Közepesen emetogén kemoterápiában alkalmazott adagolási séma

nap 2. nap 3. nap

EMEND 125 mg szájon át 80 mg szájon át 80 mg szájon át

Dexametazon 12 mg szájon át semmi semmi

5-HT3-antagonisták Az 5-HT3-antagonisták semmi semmi szokásos adagja. A

megfelelő adagolásra

vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3antagonista

kísérőirataiban.

A dexametazont az 1. napon 30 perccel a kemoterápiás kezelés előtt kell alkalmazni. A dexametazon

adagja biztosítja a hatóanyagok közötti kölcsönhatásokat.

Gyermekek és serdülők

Serdülők (12-17 évesek)

Az EMEND 3 napon át adandó, olyan adagolási séma részeként, amely 5-HT3-antagonistát is tartalmaz. A EMEND kapszula ajánlott adagja naponta egyszer 125 mg szájon át az első napon, és 80 mg szájon át a második és harmadik napon. Az EMEND--et szájon át kell alkalmazni a kemoterápia előtt 1 órával az első, a második és a harmadik napon. Ha a második és a harmadik napon a beteg nem kap kemoterápiás kezelést, az EMEND-et reggel kell adni. A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3- antagonista alkalmazási előírásában. Ha az EMEND-del egy kortikoszteroid, például dexametazon kerül együttalkalmazásra, a kortikoszteroid szokásos adagjának 50%-át kell adni (lásd 4.5 és 5.1 pont).

A 80 mg-os és a 125 mg-os kapszula biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. A 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb

korú csecsemőknél, kisgyermekeknél és gyermekeknél a megfelelő adagolásra vonatkozó

információkat lásd a por belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásában.

Általános információk Más kortikoszteroidokkal és 5-HT3-antagonistákkal való kombináció hatékonyságára vonatkozó adatok korlátozott számban állnak rendelkezésre. A kortikoszteroidokkal való együttes alkalmazására vonatkozó további információk a 4.5 pontban találhatók. Kérjük, olvassa el az együtt alkalmazott

5-HT3-antagonista gyógyszerek alkalmazási előírását!

Különleges betegcsoportok

Idősek (≥ 65 év)

Idősek esetében a dózis módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Nem

Az EMEND dózisának nemek alapján történő módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az adag módosítására vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő,

hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Középsúlyos

májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos

májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az aprepitant

alkalmazása az ilyen betegeknél fokozott elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja A kemény kapszulát egészben kell lenyelni.

Az EMEND étkezéssel egyidőben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal való egyidejű alkalmazást lásd a 4.5 pontban.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Középsúlyos-súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek

Középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll

rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll

rendelkezésre adat. Az EMEND-et ezeknél a betegeknél körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

CYP3A4 interakciók

Az EMEND-et óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akik egyidejűleg olyan per os

alkalmazott hatóanyagokat kapnak, amelyek elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, és

szűk terápiás szélességgel rendelkeznek, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz,

alfentanil, ergot alkaloid származékok, fentanil, és kinidin (lásd 4.5 pont). Továbbá irinotekannal történő együttes alkalmazáskor is különleges óvatosság szükséges, mivel a kombináció fokozott toxicitást eredményezhet.

Warfarinnal való együttes alkalmazása (CYP2C9 szubsztrát) Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegek esetében a nemzetközi normalizált arányt (INR, International Normalised Ratio) az EMEND-kezelés alatt és minden 3 napos EMEND-kezelést

követően 14 napig szigorúan ellenőrizni kell az INR-t (lásd 4.5 pont).

Hormonális fogamzásgátlókkal való együttes alkalmazás EMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága

csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni az

EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Az EMEND kapszula szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában,

glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az aprepitant (125 mg/80 mg) szubsztrátja, mérsékelt inhibitora és induktora is a CYP3A4-nek. Az aprepitant a CYP2C9-nek is induktora. Az EMEND-kezelés alatt a CYP3A4 gátolt. A kezelést

követően az EMEND átmeneti, enyhe indukáló hatást fejt ki a CYP2C9-re, a CYP3A4-re, és a

glükuronidációra. Az aprepitant úgy tűnik, hogy nem lép interakcióba a P-glikoprotein transzporterrel,

amit az is jelez, hogy az aprepitant és a digoxin között nincs kölcsönhatás.

Az aprepitant hatása más hatóanyagok farmakokinetikájára CYP3A4-gátlás A CYP3A4 mérsékelt inhibitoraként az aprepitant (125 mg/80 mg) megemelheti azon egyidejűleg alkalmazott hatóanyagok plazmakoncentrációját, amelyek a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak. A CYP3A4 szubsztrátok orális alkalmazásakor a teljes expozíció-értéke akár háromszorosára is nőhet a 3 napos EMEND-kezelés alatt; az aprepitant hatása a CYP3A4 szubsztrátok plazmakoncentrációjára e szerek intravénás alkalmazása esetén várhatóan kisebb mértékű. Az EMEND-et tilos együtt alkalmazni pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal (lásd 4.3 pont). Az aprepitant gátolja a CYP3A4-et, amely ezen hatóanyagok plazmakoncentráció-növekedését eredményezheti, és ez esetleg súlyos, akár életveszélyes reakciókhoz is vezethet. Óvatosság tanácsolt az EMEND és az

olyan szűk terápiás szélességű, orálisan alkalmazott hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, amelyek

elsősorban a CYP3A4 által metabolizálódnak, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz,

everolimusz, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil, és kinidin (lásd 4.4 pont).

Kortikoszteroidok Dexametazon: A 125 mg/80 mg adagolási séma szerint alkalmazott EMEND-del együtt adva a dexametazon szokásos orális dózisát körülbelül 50%-kal kell csökkenteni. A kemoterápia indukálta hányinger és hányás (CINV-Chemotherapy Induced Nausea and Vomiting) tanulmányozására irányuló klinikai vizsgálatok során a dexametazon adagját a hatóanyagok közötti kölcsönhatások figyelembevételével határozták meg (lásd 4.2 pont). Amikor az első kezelési napon az EMEND 125 mg-os adagját dexametazon 20 mg-os, orális adagjával, illetve a másodiktól az ötödik napig EMEND napi 80 mg-os adagját dexametazon 8 mg-os, orális adagjával adták együtt, az EMEND 2,2-szeresére emelte a dexametazon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét az első és ötödik napon.

Metilprednizolon: A 125 mg/80 mg adagolási séma szerint alkalmazott EMEND-del együtt adva a

szokásos intravénás metilprednizolon dózist hozzávetőleg 25%-kal, a szokásos orális metilprednizolon

dózist körülbelül 50%-kal kell csökkenteni. Az EMEND, amikor az első kezelési napon 125 mg-os adagját 125 mg intravénás metilprednizolonnal, majd a második és harmadik napon 80 mg-os napi adagját 40 mg per os metilprednizolonnal adták együtt, az első napon 1,3-szeresére, a harmadik napon 2,5-szeresére emelte a metilprednizolon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét.

Folyamatos metilprednizolon-kezelés esetén a metilprednizolon AUC-értéke a későbbiekben csökkenhet – az EMEND-kezelés megkezdését követő két héten belül – az aprepitantnak a CYP3A4-re kifejtett indukáló hatása következtében. Szájon át alkalmazott metilprednizolon esetében ez a hatás határozottabban jelentkezhet.

intravénásan alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, nem zárható ki az interakció a főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó, per os alkalmazott kemoterápiás

gyógyszerekkel (etopozid, vinorelbin). Elővigyázatosság ajánlott, és indokolt lehet a fokozott

ellenőrzés azon betegek esetében, akik főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó

gyógyszereket kapnak (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően az aprepitant és ifoszfamid együttes alkalmazása után neurotoxicitási eseményeket jelentettek, – melyek az ifoszfamid potenciális mellékhatásai.

Immunszuppresszánsok A 3 napos CINV terápiás rezsim alatt egy átmeneti közepes mértékű emelkedést követő mérsékelt csökkenés várható a CYP3A4 által metabolizálódó immunszuppresszánsok (pl. ciklosporin, takrolimusz, everolimusz, és szirolimusz) expozíciójában. A 3 napos rezsim rövid időtartamára és az

expozícióban az idő függvényében végbemenő korlátozott változásokra való tekintettel az EMEND-

del történő 3 napos együttes alkalmazás során az immunszuppresszánsok dóziscsökkentése nem javasolt.

Midazolám Midazolám és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinek (alprazolám, triazolám)

EMEND-del (125 mg/80 mg) együtt történő alkalmazása esetén az emelkedett plazmakoncentráció

lehetséges hatásait tekintetbe kell venni.

Amikor midazolám (érzékeny CYP3A4 szubsztrát) napi egyszeri, 2 mg-os, per os adagját az első és az ötödik kezelési napon EMEND-del (1. nap 125 mg, 2 - 5. nap 80 mg/nap) együtt alkalmazták, az EMEND az első napon 2,3-szeresére, az ötödik napon 3,3-szeresére emelte a midazolám AUC-értékét.

Egy másik vizsgálat során midazolám 2 mg-os adagját intravénásan alkalmazták, 3 napos EMEND kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon. Az EMEND a midazolám AUC-értékét a 4. napon 25%-kal emelte, viszont a 8. napon 19%-kal, a

15. napon 4%-kal csökkentette. Ezeket a hatásokat nem értékelték klinikailag jelentősnek.

Egy harmadik vizsgálatban, amelyben a midazolámot intravénásan és orálisan alkalmazták, a 3 napos EMEND-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) mellett az első napon 32 mg ondánszetront és 12 mg dexametazont, a 2-4. napon pedig 8 mg dexametazont adtak. Ez a kombináció (azaz. EMEND, ondánszetron és dexametazon) a 6. napon 16%-kal, a 8. napon 9%-kal, a 15. napon 7%-kal, a 22. napon pedig 17%-kal csökkentette az orálisan alkalmazott midazolám AUC-értékét. Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek.

Elvégeztek egy kiegészítő vizsgálatot az intravénásan alkalmazott midazolámmal és az EMEND-del.

A 125 mg-os EMEND egyszeri dózisának per os alkalmazása után 1 órával 2 mg midazolámot adtak be intravénásan. A midazolám plazma AUC-értéke 1,5-szeresére emelkedett. Ezen hatást nem

tekintették klinikailag jelentősnek.

Indukció A CYP2C9, a CYP3A4 és a glükuronidáció mérsékelt induktoraként, a kezelés megkezdését követő 2 héten belül az aprepitant csökkentheti azon szubsztrátok plazmakoncentrációját, amelyek ezeken az

útvonalakon választódnak ki. Előfordulhat, hogy ez a hatás csak a 3 napos EMEND-kezelés befejezése

után válik nyilvánvalóvá. A CYP2C9 és a CYP3A4 szubsztrátok esetében az indukáló hatás átmeneti, és a 3 napos EMEND-kezelést követő 3-5. napon éri el a maximumát. A hatás néhány napig fennmarad, ezután lassan gyengülni kezd, majd az EMEND-kezelés után két héttel klinikailag inszignifikánssá válik. A 7 napon át, per os alkalmazott 80 mg aprepitant szintén a glükuronidáció enyhe indukcióját okozza. A CYP2C8 és a CYP2C19-re kifejtett hatásokat illetően nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlatos tehát ebben a periódusban a warfarin, acenokumarol, tolbutamid, fenitoin, illetve egyéb olyan hatóanyagok alkalmazása esetén, amelyek ismerten a CYP2C9-en keresztül metabolizálódnak.

Warfarin

Krónikus warfarin terápiában részesülő betegek esetén az EMEND-kezelés alatt és minden 3 napos, a

kemoterápia indukálta hányinger és hányás megelőzésére alkalmazott EMEND-kezelést követő két

hétben a protrombinidőt (INR-t) szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Amikor egyébként

egészséges, jól beállított krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknek az 1. napon EMEND 125 mg-os adagját, illetve a 2. és 3. napon 80 mg-os napi adagját adták, az EMEND az R(+) és S(-) warfarin plazma AUC-értékére (a 3. napon meghatározva) nem volt hatással. Azonban az S(-) warfarin (CYP2C9 szubsztrát) legalacsonyabb plazmakoncentrációja 34%-kal, míg az INR értéke 5 nappal az EMEND-kezelés befejezése után 14%-kal csökkent.

Tolbutamid Amikor tolbutamid napi egyszeri, 500 mg-os adagját orálisan alkalmazták 3 napos EMEND-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon, az EMEND a tolbutamid (CYP2C9 szubsztrát) AUC-értékét a 4. napon 23%-kal, a 8. napon 28%-kal, a 15. napon 15%-kal csökkentette.

Hormonális fogamzásgátlók EMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül.

Egy klinikai vizsgálatban az 1.-21. napon egyszeri adagokban adott etinil-ösztradiolt és noretiszteront tartalmazó orális fogamzásgátló mellett a 8. napon 125 mg, majd a 9. és a 10. napon napi 80 mg EMEND-et adtak, a 8. napon intravénásan adott 32 mg ondánszetron, illetve a 8. napon adott 12 mg és a 9., 10. és 11. napon adott napi 8 mg dexametazon mellett. A vizsgálat 9-21. napja között az etinilösztradiol minimális vérszintjében mintegy 64%-os, a noretiszteron esetében pedig mintegy 60%-os

csökkenés volt megfigyelhető.

5-HT3-antagonisták Klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban az aprepitant az ondánszetron, graniszetron és hidrodolaszetron (a dolaszetron aktív metabolitja) farmakokinetikájára nem fejtett ki klinikailag

jelentős hatást.

Más gyógyszerek hatása az aprepitant farmakokinetikájára EMEND és a CYP3A4 aktivitást gátló hatóanyagok (pl. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon, és proteáz inhibitorok) együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges, mivel a kombináció várhatóan az aprepitant plazmakoncentrációjának többszörös emelkedését eredményezi (lásd 4.4 pont).

Az EMEND és a CYP3A4 aktivitást erősen fokozó hatóanyagok (pl. rifampicin, fenitoin,

karbamazepin, fenobarbitál) együttes alkalmazása kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant

plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ami az EMEND hatékonyságának csökkenéséhez vezethet. EMEND és orbáncfüvet (Hypericum perforatum) tartalmazó gyógynövénytartalmú készítmények együttes alkalmazása nem ajánlott.

Ketokonazol

Amikor egy 10 napos, napi 400 mg ketokonazollal (erős CYP3A4 inhibitor) végzett kezelés 5. napján

egyszeri dózisban 125 mg aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke körülbelül 5-szörösére, az

átlagos terminális felezési idő hozzávetőleg 3-szorosára emelkedett.

Rifampicin Amikor egy 14 napos, napi 600 mg rifampicinnel (erős CYP3A4 induktor) végzett kezelés 9. napján egyszeri dózisban 375 mg aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke 91%-kal, az átlagos terminális

felezési idő 68%-kal csökkent.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Az EMEND alkalmazása alatt és a kezelést követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni az EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adag után 2 hónapon keresztül (lásd 4.4 és 4.5 pont).

Terhesség Az aprepitant terhességre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az aprepitant reproduktív toxicitási képességét teljes mértékben nem határozták meg, mivel állatkísérletek során a 125 mg/80 mg-os dózis alkalmazásakor emberben elért terápiás expozíciós szinteknél magasabb expozíciós szintek nem voltak elérhetőek. Ezek a vizsgálatok nem utaltak a terhességet, az

embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon

károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A neurokinin-szabályozás megváltoztatásán keresztül a reprodukcióra kifejtett lehetséges hatások nem ismertek. Az EMEND-et a terhesség ideje alatt nem

szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás Az aprepitant laktáló patkányok tejébe kiválasztódik. Nem ismert, hogy az aprepitant kiválasztódik-e a humán anyatejbe; ezért EMEND-kezelés alatt a szoptatás nem ajánlott.

Termékenység Az aprepitant termékenységre gyakorolt hatásait teljes mértékben nem határozták meg, mivel az emberben elért terápiás expozíciós szinteknél magasabb expozíciós szintek állatkísérletek során nem

voltak elérhetőek. A fertilitási vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatást a

párzási teljesítményre, a fertilitásra, az embrionális/foetalis fejlődésre vagy a spermiumok számára,

illetve motilitására (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az EMEND csak kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez, a kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az EMEND használatát követően szédülés és fáradtság léphet fel (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az aprepitant biztonságossági profilját több mint 50 vizsgálatban körülbelül 6500 felnőtt-, és 2 pivotális gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatban 184 gyermek és serdülő bevonásával határozták meg.

Azon leggyakoribb mellékhatások, melyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő az erősen emetogén

kemoterápia (EEK) során aprepitant-kezelésben részesülő felnőtteknél, mint a standard kezelésben

részesülő betegek között, a következők voltak: csuklás (4,6% szemben a 2,9%-kal), emelkedett alanin-

aminotranszferáz (ALT/GPT)-szint (2,8% szemben az 1,1%-kal), emésztési zavarok (2,6 % szemben a 2 %-kal), székrekedés (2,4% szemben a 2,0%-kal), fejfájás (2,0% szemben az 1,8%-kal), csökkent étvágy (2% szemben a 0,5%-kal). A leggyakoribb mellékhatás, amely a közepesen emetogén

kemoterápia (KEK) során aprepitant-kezelésben részesülő betegcsoportban nagyobb gyakorisággal

fordult elő, mint a standard kezelésben részesülő betegek között, a fáradtság (1,4% szemben a

0,9%-kal) volt.

A leggyakoribb mellékhatások, amelyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő aprepitanttal kezelt

gyermekeknél, mint a kontroll kezelési sémával kezelteknél az emetogén daganatellenes kemoterápia alatt a csuklás (3,3% szemben a 0,0%-kal) és a kipirulás (1,1% szemben a 0,0%-kal) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatásokat figyelték meg, az összesített elemzésben mind az erősen emetogén kemoterápiás, mind pedig a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatokban, az aprepitant-

kezelésben részesülő felnőttek vagy gyermekekgyógyászati betegek között gyakrabban, mint a

standard terápiában részesülő betegek között vagy a forgalomba hozatalt követő használat után A

táblázatban szereplő gyakorisági kategóriák a felnőtteknél végzett vizsgálatokon alapulnak. A

megfigyelt gyakoriságok a gyermekgyógyászati vizsgálatokban hasonlóak vagy ritkábbak voltak,

kivéve, ha ez a táblázatban külön kerül említésre. Néhány, a felnőtt populációban előforduló, kevésbé

gyakori mellékhatást a gyermekgyógyászati vizsgálatokban nem figyeltek meg.

A gyakoriság meghatározása szerint: nagyon gyakori ( ≥1/10), gyakori ( ≥1/100 - <1/10), nem gyakori ( ≥1/1000 - <1/100), ritka ( ≥1/10 000 - <1/1000), és nagyon ritka ( <1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Fertőző betegségek és candidiasis, Staphylococcus okozta fertőzés ritka

parazitafertőzések

Vérképzőszervi és febrilis neutropenia, anemia nem gyakori nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és túlérzékenységi reakciók beleértve az nem ismert tünetek anaphylaxiás reakciókat

Anyagcsere- és táplálkozási csökkent étvágy gyakori betegségek és tünetek polydipsia ritka

Pszichiátriai kórképek szorongás nem gyakori

tájékozódási zavar, eufóriás hangulat ritka

Idegrendszeri betegségek és fejfájás gyakori

tünetek szédülés, somnolentia nem gyakori

kognitív zavarok, letargia, ízérzékelési ritka zavarok

Szembetegségek és szemészeti conjunctivitis ritka tünetek

A fül és az egyensúly-érzékelő tinnitus ritka szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és a szívvel palpitatio nem gyakori

kapcsolatos tünetek bradycardia, cardiovascularis zavarok ritka

Érbetegségek és tünetek hőhullámok/ kipirulás nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és csuklás gyakori

mediastinalis betegségek és oropharyngealis fájdalom, tüsszögés, köhögés, ritka tünetek orrgaratfolyás, torokirritáció

Emésztőrendszeri betegségek és székrekedés, emésztési zavar gyakori † † tünetek eructatio, hányinger , hányás , nem gyakori gastrooesophagealis reflux betegség, hasi fájdalom, szájszárazság, flatulentia

perforáló duodenalis fekély, stomatitis, ritka haspuffadás, kemény széklet, neutropeniás colitis

A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés, akne nem gyakori

betegségei és tünetei fényérzékenységi reakció, hyperhidrosis, ritka

seborrhoea, bőr-laesio, viszkető kiütés,

Stevens–Johnson szindróma/toxicus epidermalis necrolysis

pruritus, csalánkiütés nem ismert

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

A csont- és izomrendszer, izomgyengeség, izomgörcsök ritka

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti betegségek és dysuria nem gyakori

tünetek pollakiuria ritka

Általános tünetek, az fáradtság gyakori

alkalmazás helyén fellépő asthenia, rossz közérzet nem gyakori

oedema, mellkasfeszülés, járászavarok ritka

Laboratóriumi és egyéb emelkedett GPT gyakori

vizsgálatok eredményei emelkedett GOT-szint, emelkedett alkalikus nem gyakori foszfatáz-érték

vörösvértestek jelenléte a vizeletben, csökkent ritka nátriumszint a vérben, súlycsökkenés, neutrophilszám-csökkenés, glükóz jelenléte a vizeletben, a vizelet megnövekedett mennyisége † A hányinger és a hányás hatékonysági paraméternek számított a kemoterápiás kezelést követő első 5 nap során, és csak azt követően jelentették e két tünetet mellékhatásként.

Kiválasztott mellékhatások leírása

A mellékhatásprofilok felnőtteknél az erősen emetogén kemoterápiás, és a közepesen emetogén

kemoterápiás vizsgálatok ún. “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, akár 6 további kemoterápiás ciklus esetén is általában hasonlónak mutatkoztak, mint az 1. kezelési ciklusban.

További 1169 felnőtt beteg bevonásával készült aktív-kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek aprepitant és erősen emetogén kemoterápiában részesültek, a mellékhatásprofil általában hasonló volt

a más erősen emetogén kemoterápia és aprepitant vizsgálatokban tapasztaltakhoz.

Nem CINV-re vonatkozó klinikai vizsgálatok További mellékhatásokat figyeltek meg a posztoperatív hányinger és hányás megelőzése céljából aprepitant egyszeri 40 mg-os dózisával kezelt felnőtt betegekben az ondánszetron esetében megfigyeltnél magasabb incidenciával: felhasi fájdalom, rendellenes bélhangok, constipatio*,

dysarthria, dyspnoe, hypoaesthesia, álmatlanság, pupillaszűkület, hányinger, érzékelési zavarok, hasi

diszkomfort, subileus*, látásélesség csökkenése, zihálás.

*Nagyobb aprepitant dózissal kezelt betegek esetén jelentették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság

részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén az EMEND alkalmazását fel kell függeszteni, és általános szupportív kezelés és megfigyelés szükséges. Mivel az aprepitant antiemetogén hatású, ezért nem biztos, hogy egy gyógyszer indukált hányás eredményre vezet.

Az aprepitant hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek, ATC-kód: A04AD12

Az aprepitant a humán P-anyag neurokinin-1 (NK1) receptor szelektív, nagy affinitású antagonistája.

3 napos aprepitant-kezelés felnőtteknél

Két randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelybe összesen 1094, ciszplatint (  70 mg/m) tartalmazó

kemoterápiában részesülő felnőtt beteget vontak be, az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo plusz, az 1. napon 32 mg intravénásan alkalmazott ondánszetron, plusz dexametazon, melyet az 1. napon 20 mg-os orális adagban, a 2. és

napon napi kétszer, orálisan, 8 mg-os adagban alkalmaztak) hasonlították össze. Habár klinikai

vizsgálatokban az ondánszetron 32 mg-os intravénás adagját alkalmazták, már nem ez a javasolt adag.

A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3 antagonista kísérőirataiban.

A hatékonyságot az alábbi összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz

(meghatározás szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az

ciklusban. Az eredményeket értékelték vizsgálatonként külön-külön és a két vizsgálatot összesítve

is.

Az összesített elemzés legfőbb vizsgálati eredményeinek összefoglalása az 1. táblázatban található.

táblázat

Az erősen emetogén kemoterápiában részesülő, a kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként – 1. ciklus

Aprepitant- Standard Különbségek* kezelési séma terápia ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS † † (N = 521) (N = 524) % % % (95% CI)

Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség)

Teljes időtartam (0 - 120 óra)	67,7	47,8	19,9	(14,0;
0 - 24 óra	86,0	73,2	12,7	25,8)
25 - 120 óra	71,5	51,2	20,3	(7,9; 17,6)

(14,5; 26,1)

EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS

Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül)

Teljes időtartam (0 - 120 óra)	71,9	49,7	22,2	(16,4;
0 – 24 óra	86,8	74,0	12,7	28,0)
25 – 120 óra	76,2	53,5	22,6	(8,0; 17,5)

(17,0; 28,2)

Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 – 100 mm-es

skálán {vizuális analóg skála})

Teljes időtartam (0 – 120 óra) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25 – 120 óra 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6)

A konfidencia intervallumok számításánál a nemet és a párhuzamos kemoterápiát nem vették figyelembe,

ezeket azonban a valószínűségi hányados és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe belevették. † Egy, az aprepitant kezelési sémával kezelt betegről csak az akut fázisból származnak adatok és kizárták az általános és késői fázis analízisekből; egy, a standard terápiát kapó betegről csak a késői fázisból származnak adatok és kizárták az általános és az akut fázis analíziséből.

Az összesített elemzés alapján, az első hányási eseményig eltelt időt az 1. ábra a Kaplan-Meier görbe

segítségével ábrázolja.

ábra

Betegek százalékos aránya Azon erősen emetogén kemoterápiában részesülő felnőtt betegek százalékos aránya, akiknél hányás

nem fordul elő, az idő függvényében – 1. ciklus

100% Aprepitant kezelés (N=520) Standard kezelés (N=523)

90%

80%

70%

60%

50%

40%

0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Időtartam (óra)

Hatékonyság tekintetében a két különböző vizsgálat mindegyikében statisztikailag jelentős

különbségeket figyeltek meg.

A két fenti klinikai vizsgálatból 851 felnőtt beteg vett részt a vizsgálat “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, több, legfeljebb 5 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatékonysága az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt.

Egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban összesen 866 felnőtt beteg (864 nő, 2 férfi) vett részt, akik

2 olyan kemoterápiás kezelésben részesültek, mely 750-1500 mg/m ciklofoszfamidot, vagy

2 2 2 500-1500 mg/m ciklofoszfamidot, és doxorubicint (< 60 mg/m) vagy epirubicint (< 100 mg/m ) tartalmazott. Az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo plusz 8 mg ondánszetron, melyet az 1. napon kétszer, a 2. és 3. napon minden

órában, szájon át alkalmaztak, plusz az 1. napon szájon át alkalmazott 20 mg dexametazon)

hasonlították össze.

A hatékonyságot az összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (meghatározás

szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban.

A legfőbb vizsgálati eredmények összefoglalása a 2. táblázatban található.

táblázat

A kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként –

ciklus

Közepesen emetogén kemoterápia esetén

Aprepitant- Standard Különbségek* kezelési terápia ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS séma (N = 424) † (N = 433) % % (95% Cl) %

Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség)

Teljes időtartam (0-120 óra)	50,8	42,5	8,3	(1,6, 15,0)
0-24 óra	75,7	69,0	6,7	(0,7, 12,7)
25-120 óra	55,4	49,1	6,3	(-0,4, 13,0)

EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS

Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül)

Teljes időtartam (0-120 óra)	75,7	58,7	17,0	(10,8, 23,2)
0–24 óra	87,5	77,3	10,2	(5,1, 15,3)
25–120 óra	80,8	69,1	11,7	(5,9, 17,5)

Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 - 100 mm-es

skálán {vizuális analóg skála})

Teljes időtartam (0–120 óra)	60,9	55,7	5,3	(-1,3, 11,9)
0–24 óra	79,5	78,3	1,3	(-4,2, 6,8)
25-120 óra	65,3	61,5	3,9	(-2,6, 10,3)

A konfidencia intervallumok számításánál az életkort (<55 év, > 55 év) és a vizsgálati csoportot nem vették

figyelembe, a valószínűségi hányados és a logisztikai modellek kezdeti elemzésébe azonban belevették. † Egy, az aprepitant kezelési sémával kezelt betegről csak az akut fázisból származnak adatok és kizárták az általános és késői fázis analízisekből.

Ugyanabból a klinikai vizsgálatból 744 felnőtt beteg vett részt a vizsgálat “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, legfeljebb 3 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatékonysága az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt.

Egy második multicentrikus, randomizált, kettős-vak, párhuzamos elosztású klinikai vizsgálatban az aprepitant-kezelés a standard kezeléssel került összehasonlításra, 848 felnőtt beteg (652 nő, 196 férfi) bevonásával, akik olyan kemoterápiában részesültek, ami magában foglalta az oxaliplatin, karboplatin, epirubicin, idarubicin, ifoszfamid, irinotekán, daunorubicin, doxorubicin bármilyen intravénás dózisát;

2 2 intravénás ciklofoszfamidot (<1500 mg/m ) vagy intravénás citarabint (>1 g/m ). Az aprepitant-ot

kapó betegek különböző típusú tumorokra kaptak kemoterápiát, köztük 52%-uk emlőrákra, 21%-uk

gastrointestinalis daganatokra, beleértve a colorectalis carcinomát, 13%-uk tüdőrákra és 6%-uk

nőgyógyászati jellegű daganatokra. Az aprepitant kezelés ondanszetronnal/dexametazonnal

kombinációban (lásd 4.2 pont) a standard kezeléssel (placebo 8 mg oralisan adott ondanszetronnal kombinálva [kétszer az 1. nap, illetve 12 óránként a 2. és 3. napon] valamint még 20 mg oralisan adott dexametazon az 1. napon) került összehasonlításra.

A hatásosság a következő elsődleges, illetve meghatározó fontosságú másodlagos végpontok

kiértékelése alapján került meghatározásra: nincs hányás az egész periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 órában), az aprepitant-kezelés biztonságosságának és tolerálhatóságának értékelése a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV)

tekintetében, és a teljes válasz (amit a hányás nélküli állapottal, és a kiegészítő terápia szükségének

hiányával definiálnak) az egész periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 órában). Továbbá, az erős

hányás hiánya a teljes periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 óra során) előzetes végpontként,

míg az akut és késői fázisokban pedig post hoc analízisként került értékelésre.

A vizsgálat döntő fontosságú eredményei a 3. táblázatban találhatók.

táblázat

A kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként a 2. vizsgálatban – 1. ciklus Közepesen emetogén kemoterápia esetén

Aprepitant- Standard Különbségek* kezelési terápia

séma (N = 406) % % (95 % CI) (N = 425) %

Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő terápiára nem volt szükség)

Teljes időtartam (0-120 óra)	68,7	56,3	12,4	(5,9, 18,9)
0-24 óra	89,2	80,3	8,9	(4,0, 13,8)
25-120 óra	70,8	60,9	9,9	(3,5, 16,3)

Hányás nem fordult elő (a kiegészítő kezelés alkalmazásától függetlenül

nincsenek emetogén epizódok)

Teljes időtartam (0-120 óra)	76,2	62,1	14,1	(7,9, 20,3)
0-24 óra	92,0	83,7	8,3	(3,9, 12,7)
25-120 óra	77,9	66,8	11,1	(5,1, 17,1)

Jelentős hányinger nem fordult elő (maximális VAS-érték <25 mm, a

0-100 mm-es skálán)

Teljes időtartam (0-120 óra)	73,6	66,4	7,2	(1,0, 13,4)
0-24 óra	90,9	86,3	4,6	(0,2, 9,0)
25-120 óra	74,9	69,5	5,4	(-0,7, 11,5)

*A konfidencia intervallumok számításakor a nemet és a régiót nem vették figyelembe, mert ezeket az adatokat a logisztikai modellek alapján készült elsődleges analízisbe már beépítették.

Az aprepitant kombinációs kezelés előnye a teljes vizsgálati populációban főként az olyan

betegcsoport – például nők – esetében kapott eredmények miatt jelentkezett, akiknél a standard terápia

mellett a tünetek nem kielégítő enyhülését figyelték meg, annak ellenére, hogy a számszerűsített

eredmények kortól, tumortípustól vagy nemtől függetlenül jobbak voltak. Az aprepitant-kezelésre,

illetve a standard terápiára adott teljes választ a nőknél sorrendben 209/324 (65%) és 161/320 (50%), a

férfiaknál pedig 83/101 (82%) és 68/87 (78%) ért el.

Gyermekek

Egy 302, közepesen vagy erősen emetogén daganatellenes terápiában részesülő gyermek és serdülő

(6 hónapostól 17 éves korig) bevonásával végzett randomizált, kettős-vak, aktív komparátor-kontrollos

vizsgálatban az aprepitant adagolási rendet hasonlították össze a kontroll kezelési sémával a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) megelőzésére. Az aprepitant-kezelés hatásosságát egyetlen ciklusban értékelték (1. ciklus). A

betegeknek lehetőségük volt nyílt aprepitant kezelésben részesülniük a további ciklusok során

(opcionális, 2-6. ciklus), a hatásosságot azonban nem értékelték ezekben az opcionális ciklusokban. A

12-17 éves serdülők (n = 47) aprepitant adagolási rendje a szájon át adott, az első napon 125 mg,

valamint a második és a harmadik napon 80 mg/nap EMEND kapszulából állt, amit az első napon ondánszetronnal kombinációban adtak. A 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb gyermekek (n = 105) aprepitant adagolási rendje a szájon át adott, az első napon 3,0 mg/ttkg (legfeljebb 125 mg), valamint a második és a harmadik napon 2,0 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz

volt, amit az első napon ondánszetronnal kombinációban adtak. A 12-17 éves serdülők (n=48) és

6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb gyermekek (n = 102) kontroll adagolási rendje az első, második és

harmadik napon adott aprepitant-placebóból állt, amelyet az első napon ondánszetronnal

kombinációban alkalmaztak. Az EMEND-et vagy a placebót 1 órával, illetve az ondánszetront

30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt alkalmazták. A gyermekgyógyászati betegek mindkét

korcsoportjában az antiemetikus kezelési séma részeként megengedett volt az intravénás dexametazon

alkalmazása, ha azt a kezelőorvos indokoltnak látta. Az aprepitantot kapó gyermekgyógyászati

betegek dexametazon adagját 50%-kal csökkenteni kellett. A kontroll-kezelést kapó betegeknél nem volt szükség az adag csökkentésére. A gyermekgyógyászati betegek 29%-a az aprepitant adagolási rendben és 28%-uk a kontroll adagolási rendben a kezelés részeként dexametazont alkalmazott az

ciklusban.

Az EMEND antiemetikus hatását egy 5 napos (120 óra) időszak során vizsgálták az első napon

megkezdett kemoterápiás kezelést követően. Az elsődleges végpont a teljes válasz volt a késői

fázisban (a kemoterápia megkezdését követő 25-120 órában) az 1. ciklusban. A legfőbb vizsgálati eredmények összefoglalása a 4. táblázatban található.

táblázat

Teljes választ adó és nem hányó gyermekgyógyászati betegek száma (%) terápiás csoportonként és fázisonként – 1. ciklus (A kezelési szándék szerinti populáció)

Aprepitant-kezelés Kontroll-kezelés n/m (%) n/m (%)

ELSŐDLEGES VÉGPONT

Teljes válasz – Késői fázis 77/152 (50,7) 39/150 (26,0)

EGYÉB ELŐRE MEGHATÁROZOTT VÉGPONTOK

Teljes válasz – Akut fázis 101/152 (66,4) 78/150 (52,0)

Teljes válasz – Teljes fázis 61/152 (40,1) 30/150 (20,0) § † Nem volt hányás – Teljes fázis 71/152 (46,7) 32/150 (21,3)

Teljes válasz = Nem fordult elő hányás vagy öklendezés és nem kerül sor kiegészítő kezelésre

† p < 0,01 a kontroll-kezeléshez képest. ‡ p < 0,05 a kontroll-kezeléshez képest.

Nem volt hányás = Nem fordult elő hányás vagy öklendezés.

n/m = A kívánt hatást elérő betegek száma/az adott időpontban bevont betegek száma.

Akut fázis: 0-24 órával a kemoterápia megkezdése után. Késői fázis: 25-120 órával a kemoterápia megkezdése után. Teljes fázis: 0-120 órával a kemoterápia megkezdése után.

A kemoterápiás kezelés megkezdése után az első hányásig eltelt becsült idő hosszabb volt az

aprepitant adagolási rend esetében (a becsült medián idő az első hányásig 94,5 óra volt) a kontroll

adagolási rendben részesülő csoporthoz képest (a becsült medián idő az első hányásig 26 óra volt)

ahogyan azt a 2. ábra a Kaplan-Meier görbe segítségével ábrázolja.

ábra

Az első hányásos eseményig eltelt idő a kemoterápia alkalmazásának kezdetétől - gyermekgyógyászati

betegeknél a teljes fázisban - 1. ciklus (A kezelési szándék szerinti populáció)

Betegek százalékos aránya

			Aprepitant kezelés (N = 152)
			Kontroll kezelés (N = 150)
		Időtartam	(óra) - a kemotarápia kezdetétől

Az 1. ciklusban az alpopulációkban végzett hatásossági elemzés azt mutatta, hogy korcsoporttól,

nemtől, antiemetikus profilaxisként alkalmazott dexametazontól és a kemoterápia emetogenitásától

függetlenül az aprepitant adagolási rend a teljes válasz végpontok tekintetében hatásosabb volt, mint a kontroll adagolási rend.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris tulajdonságokat mutat. Az adag növelésével mind a clearance, mind az abszolút biohasznosulás csökken.

Felszívódás Az aprepitant átlagos, abszolút, orális biohasznosulása a 80 mg-os kapszula esetében 67%, a 125 mg-os kapszula esetében 59%. Az aprepitant átlagos plazma-csúcskoncentrációja (Cmax) körülbelül 4 óra elteltével jelentkezett (tmax). A kapszula orális alkalmazása körülbelül 800 kcaltartalmú, standard reggeli során az aprepitant AUC-értékének maximum 40%-os növekedését

eredményezte. Ez az emelkedés nem tekintendő klinikailag jelentősnek.

A klinikai gyakorlatban alkalmazott adagolási tartományban az aprepitant farmakokinetikája nem

lineáris. Egészséges fiatal felnőtteknek étkezés utáni állapotban 80 mg és 125 mg egyszeri adagok

között, az AUC0--érték a dózisarányosan várható értéknél 26%-kal volt magasabb.

Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2. és a 3. napon napi egyszer 80 mg EMEND-et orális úton alkalmazva

az AUC0-24óra-érték (átlag ± SD) 19,6 ± 2,5 g · óra/ml, és 21,2 ± 6,3 g · óra/ml volt az 1., illetve a

napon. A Cmax 1,6 ± 0,36 g/ml és 1,4 ± 0,22 g /ml volt az 1., illetve a 3. napon.

Eloszlás Az aprepitant nagy mértékben kötődik fehérjékhez, átlagosan 97%-ban. Emberben látszólagos megoszlási térfogat mértani átlaga egyensúlyi (steady state) állapotban (Vdss) körülbelül 66 l.

Biotranszformáció

Az aprepitant nagy mértékben metabolizálódik. Fiatal, egészséges felnőtteknek egy alkalommal,

14 100 mg, C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot, intravénásan adva, 72 óra

elteltével a plazma radioaktivitás hozzávetőleg 19%-áért az aprepitant felelős, ami azt mutatja, hogy a

metabolitok jelentős része jelen van a plazmában.

Az aprepitant tizenkét metabolitját mutatták ki emberi plazmában. Az aprepitant metabolizmusa

nagyrészt a morfolingyűrűnek és oldalláncainak oxidációján keresztül megy végbe, ami csak gyenge

aktivitással rendelkező metabolitokat eredményez. Emberi máj mikroszómán végzett in vitro

vizsgálatok azt mutatták ki, hogy az aprepitant elsősorban a CYP3A4-en keresztül, és lehetséges, hogy

kis részben a CYP1A2-n és a CYP2C19-en keresztül metabolizálódik.

Elimináció Az aprepitant nem választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Metabolitjai a vizeletbe, és az epén

14 keresztül a székletbe választódnak ki. Egészséges egyéneknek egy alkalommal, 100 mg, C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot, intravénásan adva, a radioaktivitás 57%-a a vizeletben, és 45%-a a székletben volt kimutatható.

Az aprepitant plazma clearance-e dózisfüggő, növekvő adagok mellett csökkenő mértékű, és a terápiás

dózistartományban körülbelül 60 és 72 ml/perc között volt. A terminális felezési idő körülbelül 9 és

13 óra között volt.

Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban Idősek: Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2 - 5. napon napi egyszer 80 mg aprepitantot orális úton

alkalmazva, az aprepitant AUC0-24óra-értéke az 1. napon 21%-kal, az 5. napon 36%-kal volt magasabb

idősekben (  65 év), mint fiatalabb felnőttekben. Időseknél a Cmax-értéke az 1. napon 10%-kal, az

5. napon 24%-kal volt magasabb, mint fiatalabb felnőttekben. Ezek a különbségek nem tekintendők

klinikailag jelentősnek. Időseknél az EMEND dózisának módosítására nincs szükség.

Nem: Az aprepitant egyszeri, 125 mg-os dózisának orális alkalmazását követően az aprepitant

Cmax-értéke nőknél 16%-kal magasabb, mint férfiaknál. Az aprepitant felezési ideje nőknél 25%-kal

alacsonyabb, mint férfiaknál, a tmax körülbelül azonos időben jelentkezik. Ezek a különbségek nem

tekintendők klinikailag jelentősnek. Az EMEND dózisának nemek alapján történő módosítására nincs

szükség.

Májkárosodás: Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) az aprepitant farmakokinetikáját

klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében

az adag módosítására nincs szükség. A rendelkezésre álló adatok alapján nem lehet következtetéseket levonni arra vonatkozólag, hogy középsúlyos májkárosodás (Child-Pugh –B stádium) az aprepitant farmakokinetikáját milyen módon befolyásolja. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban klinikai és farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre (Child- Pugh C stádium).

Vesekárosodás: Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance < 30 ml/perc),

valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő és hemodialízist igénylő betegeknek egy

alkalommal 240 mg aprepitantot adtak.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az össz-aprepitant (fehérjéhez kötött és szabad)

AUC0-- értéke 21%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent egészséges egyénekhez képest.

Hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant

AUC0--értéke 42%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent. Mivel vesebetegeknél az aprepitant fehérjekötődése csak kis mértékben csökkent, a farmakológiailag aktív szabad aprepitant AUC-értéke

a vesekárosodásban szenvedő betegeknél szignifikáns mértékben nem változott meg, egészséges

egyénekhez viszonyítva. A gyógyszer alkalmazását 4 vagy 48 órával követő hemodialízis az

aprepitant farmakokinetikájára nem volt jelentős hatással; a beadott dózis kevesebb mint 0,2%-a volt

kimutatható a dializátumban.

Az EMEND adagjának módosítására sem vesekárosodásban szenvedő, sem végstádiumú

vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség.

Gyermekek: Egy 3 napos kezelési rend részeként az aprepitant kapszulák adása (125/80/80-mg)

serdülőkorú betegeknél (12-17 évesek) a betegek többségénél az első napon 17 µg•óra/ml feletti

AUC0-24óra-t ért el a második és harmadik nap végén 0,4 µg/ml feletti koncentrációkkal (Cmin). A medián plazma csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 1,3 µg/ml volt az első napon és körülbelül 4 óra elteltével jelentkezett. Egy 3 napos kezelési rend részeként az aprepitant por belsőleges szuszpenzióhoz adása (3/2/2-mg/ttkg) 6 hónapostól 12 évnél fiatalabb korú betegeknél a betegek többségénél az első napon 17 µg•óra/ml feletti AUC0-24óra-t ért el, a második és harmadik nap végén

0,1 µg/ml feletti koncentrációkkal (Cmin). A medián plazma csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 1,2 µg/ml volt az első napon, és 5-7 óra elteltével jelentkezett.

A gyermekgyógyászati betegeknél (6 hónapostól 17 évesig) alkalmazott aprepitant populációs farmakokinetikai elemzésének eredményei arra utalnak, hogy a nemnek és a rassznak nincs klinikailag

jelentős hatása az aprepitant farmakokinetikájára.

A koncentráció és hatás közötti kapcsolat

Erősen specifikus NK1-receptor nyomjelző izotópot használva, egészséges fiatalembereken végzett

pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálatok kimutatták, hogy az aprepitant eljut az agyba, és az

NK1-receptorokhoz kötődik dózis- és plazmakoncentráció-függő módon. A felnőtteknél alkalmazott

3 napos EMEND-kezelés során elért aprepitant plazmakoncentráció előre láthatóan az agyi NK1-receptorok több mint 95%-ának lefoglalását eredményezi.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Azonban meg kell jegyezni, hogy a rágcsálók esetén a szisztémás expozíció hasonló vagy inkább alacsonyabb volt, mint a humán terápiában a 125 mg/80 mg dózis alkalmazásakor. Annak ellenére, hogy a humán expozíciós szintek alkalmazásakor a reprodukciós vizsgálatok mellékhatásokat nem jeleztek, az állatok esetén alkalmazott adagok nem elégségesek a megfelelő humán kockázatbecslés elvégzéséhez.

az embrionális/foetális túlélésre gyakorolt, kezeléssel összefüggő hatásokat, és nem voltak kóros

elváltozások a nemiszervekben sem. Egy juvenilis kutyákon végzett toxicitási vizsgálat során a születés utáni 14 napostól 42 napos korig tartó kezelésnél a naponta adott 6 mg/ttkg-os adag esetében a hímeknél a here tömegének és a Leydig-sejtek számának csökkenését, valamint a naponta adott 4 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag esetében a nőstényeknél megnövekedett uterus tömeget, az uterus és a cervix hypertrophiáját, és a vaginalis szövetek oedemáját figyelték meg. A klinikailag releváns aprepitant-expozíciók irányában nem voltak határértékek. A rövidtávú, javasolt adagolási

rend szerinti kezelésnél nem valószínű, hogy ezeknek az eltéréseknek klinikai jelentősége van.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

A kapszula tartalma Szacharóz Mikrokristályos cellulóz (E 460) Hidroxipropilcellulóz (E 463) Nátrium-lauril-szulfát

Kapszulatok (125 mg) Zselatin Titán-dioxid (E 171) Vörös vas-oxid (E 172) Sárga vas-oxid (E 172)

Kapszulatok (80 mg) Zselatin Titán-dioxid (E 171)

Jelölőfesték

Sellak Kálium-hidroxid Fekete vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Különböző hatáserősségű készítményt tartalmazó, különböző kiszerelési egységek állnak

rendelkezésre.

Egy 80 mg-os kapszulát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás. Két 80 mg-os kapszulát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás. 5 alumínium buborékcsomagolás, melyek egyenként egy 80 mg-os kapszulát tartalmaznak.

Egy 125 mg-os kapszulát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás. 5 alumínium buborékcsomagolás, melyek egyenként egy 125 mg-os kapszulát tartalmaznak.

Egy 125 mg-os kapszulát és két 80 mg-os kapszulát tartalmazó alumínium buborékcsomagolás.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/03/262/001 EU/1/03/262/002 EU/1/03/262/003 EU/1/03/262/004 EU/1/03/262/005 EU/1/03/262/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. november 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. szeptember 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

EMEND 125 mg por belsőleges szuszpenzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

125 mg aprepitant tasakonként. Feloldás után 1 ml belsőleges szuszpenzió 25 mg aprepitantot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyagok Körülbelül 125 mg szacharózt és 468,7 mg laktózt (vízmentes) tartalmaz tasakonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por belsőleges szuszpenzióhoz.

Rózsaszín-halvány rózsaszín por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az erősen és közepesen emetogén daganatellenes kemoterápiával járó hányinger és hányás

megelőzésére 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb korú gyermekeknél, kisgyermekeknél és

csecsemőknél.

Az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz kombinációs terápia részeként adható (lásd 4.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A belsőleges szuszpenzió elkészítését és az adag kimérését kizárólag egészségügyi szakember végezheti.

Adagolás Gyermekek Csecsemők, kisgyermekek és gyermekek (6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb korú, és legalább 6 kg

testtömegű)

Az EMEND 3 napon át adandó, olyan adagolási séma részeként, amely egy 5-HT3-antagonistát is

tartalmaz. Az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz ajánlott adagja testtömeg alapú, az alábbi

táblázatban foglaltak szerint. Az EMEND-et szájon át kell alkalmazni a kemoterápia előtt 1 órával az

első, a második és a harmadik napon. Ha a második és a harmadik napon a beteg nem kap

kemoterápiás kezelést, az EMEND-et reggel kell adni. A megfelelő adagolásra vonatkozó

információkat lásd a kiválasztott 5-HT3- antagonista alkalmazási előírásában. Ha az EMEND-del egy kortikoszteroid, például dexametazon kerül együtt alkalmazásra, a kortikoszteroid szokásos adagjának 50%-át kell adni (lásd 4.5 és 5.1 pont).

Az EMEND belsőleges szuszpenzió ajánlott adagja 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb korú gyermekeknél

1. nap 2. nap 3. nap

3 mg/kg szájon át 2 mg/kg szájon át 2 mg/kg szájon át

EMEND belsőleges

Az adag legfeljebb Az adag legfeljebb Az adag legfeljebb szuszpenzió 125 mg 80 mg 80 mg

25 mg/ml

Az EMEND 125 mg por belsőleges szuszpenzióhoz hatásosságát 12 éves és idősebb gyermekek esetében nem igazolták. A 12-17 éves serdülőknek az EMEND 80 mg vagy 125 mg aprepitantot

tartalmazó kapszula formában érhető el.

Az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz hatásosságát és biztonságosságát 6 hónapnál fiatalabb, illetve 6 kg-nál alacsonyabb testtömegű csecsemők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

Különleges betegcsoportok Nem

Az EMEND dózisának nemek alapján történő módosítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás

Az adag módosítására vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő,

hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében az adag módosítására nincs szükség. Középsúlyos

májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre, súlyos

májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Az aprepitant

alkalmazása az ilyen betegeknél elővigyázatosságot igényel (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

A belsőleges szuszpenzió étkezéssel egyidőben vagy étkezéstől függetlenül egyaránt bevehető.

A szuszpenzió elkészítésére és alkalmazásra vonatkozó részletes információk a 6.6 pontban találhatóak.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

A pimoziddal, terfenadinnal, asztemizollal vagy ciszapriddal való egyidejű alkalmazást lásd a

4.5 pontban.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Középsúlyos-súlyos májelégtelenségben szenvedő betegek

Középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban korlátozott számú adat áll

rendelkezésre, súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban pedig egyáltalán nem áll

rendelkezésre adat. Az EMEND-et ezeknél a betegeknél körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 5.2 pont).

CYP3A4 interakciók

Az EMEND-et óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akik egyidejűleg olyan per os

alkalmazott hatóanyagokat kapnak, amelyek elsősorban a CYP3A4-en keresztül metabolizálódnak, és

szűk terápiás szélességgel rendelkeznek, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, everolimusz, alfentanil, ergot alkaloid származékok, fentanil, és kinidin (lásd 4.5 pont). Továbbá irinotekannal

történő együttes alkalmazáskor is különleges óvatosság szükséges, mivel a kombináció fokozott

toxicitást eredményezhet.

Co-administration with warfarin (a CYP2C9 substrate) Krónikus warfarin-terápiában részesülő betegek esetében a nemzetközi normalizált arányt (INR, International Normalised Ratio) az EMEND-kezelés ideje alatt és valamennyi 3 napos EMEND-

kezelést követően 14 napig szigorúan ellenőrizni kell(lásd 4.5 pont).

Együttes alkalmazás hormonális fogamzásgátlókkal EMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága

csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni az

EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adagot követő 2 hónapon keresztül (lásd 4.5 pont).

Segédanyagok

Az EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz szacharózt és laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló,

örökletes fruktóz vagy galaktóz intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban, teljes

laktáz-hiányban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az aprepitant (125 mg/80 mg) szubsztrátja, mérsékelt inhibitora és induktora is a CYP3A4-nek. Az aprepitant a CYP2C9-nek is induktora. Az EMEND-kezelés alatt a CYP3A4 gátolt. Az EMEND a

kezelést követően átmeneti, enyhe indukáló hatást fejt ki a CYP2C9-re, a CYP3A4-re, és a

glükuronidációra. Az aprepitant úgy tűnik, hogy nem lép interakcióba a P-glikoprotein transzporterrel,

amit az is jelez, hogy az aprepitant és a digoxin között nincs kölcsönhatás.

olyan szűk terápiás szélességű, orálisan alkalmazott hatóanyagok egyidejű alkalmazásakor, amelyek

elsősorban a CYP3A4 által metabolizálódnak, mint a ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz,

everolimusz, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil, és kinidin (lásd 4.4 pont).

figyelembevételével határozták meg (lásd 4.2 pont). Amikor az első kezelési napon az EMEND

125 mg-os adagját dexametazon 20 mg-os, orális adagjával, illetve a másodiktól az ötödik napig EMEND napi 80 mg-os adagját dexametazon 8 mg-os, orális adagjával adták együtt, az EMEND 2,2-szeresére emelte a dexametazon (CYP3A4 szubsztrát) AUC-értékét az első és ötödik napon.

Metilprednizolon: A 125 mg/80 mg adagolási séma szerint alkalmazott EMEND-del együtt adva a

szokásos intravénás metilprednizolon dózist hozzávetőleg 25%-kal, a szokásos orális metilprednizolon

Folyamatos metilprednizolon-kezelés esetén a metilprednizolon AUC-értéke a későbbiekben

csökkenhet – az EMEND-kezelés megkezdését követő két héten belül – az aprepitantnak a

CYP3A4-re kifejtett indukáló hatása következtében. Szájon át alkalmazott metilprednizolon esetében ez a hatás határozottabban jelentkezhet.

Kemoterápiás gyógyszerek Farmakokinetikai vizsgálatokban az EMEND (1. napon 125 mg-ot, majd a 2. és 3. napon napi 80 mg-ot alkalmazva) nem befolyásolta a docetaxel (az 1. napon intravénásan alkalmazva), illetve a vinorelbin (az 1. vagy a 8. napon intravénásan alkalmazva) farmakokinetikáját. Mivel az EMEND nagyobb hatást fejt ki a per os alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, mint az intravénásan alkalmazott CYP3A4 szubsztrátok farmakokinetikájára, nem zárható ki az interakció a főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó, orálisan alkalmazott kemoterápiás

gyógyszerekkel (etopozid, vinorelbin). Elővigyázatosság ajánlott, és indokolt lehet a fokozott

ellenőrzés azon betegek esetében, akik főként vagy részben a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó

gyógyszereket kapnak (lásd 4.4 pont). A forgalomba hozatalt követően az aprepitant és ifoszfamid

együttes alkalmazása után neurotoxicitási eseményeket jelentettek, – melyek az ifoszfamid potenciális mellékhatásai.

Immunszuppresszánsok

A 3 napos CINV terápiás rezsim alatt egy átmeneti közepes mértékű emelkedést követő mérsékelt

csökkenés várható a CYP3A4 által metabolizálódó immunszuppresszánsok (pl. ciklosporin, takrolimusz, everolimusz, és szirolimusz) expozíciójában. A 3 napos rezsim rövid időtartamára és az

expozícióban az idő függvényében végbemenő korlátozott változásokra való tekintettel az EMEND-

del történő 3 napos együttes alkalmazás során az immunszuppresszánsok dóziscsökkentése nem javasolt.

Midazolám Midazolám és más, a CYP3A4-en keresztül metabolizálódó benzodiazepinek (alprazolám, triazolám)

EMEND-del (125 mg/80 mg) együtt történő alkalmazása esetén az emelkedett plazmakoncentráció

lehetséges hatásait tekintetbe kell venni.

Amikor midazolám (érzékeny CYP3A4 szubsztrát) napi egyszeri, 2 mg-os, orális adagját az első és az ötödik kezelési napon EMEND-del (1. nap 125 mg, 2 - 5. nap 80 mg/nap) együtt alkalmazták, az EMEND az első napon 2,3-szeresére, az ötödik napon 3,3-szeresére emelte a midazolám AUC-értékét.

Egy másik vizsgálat során midazolám 2 mg-os adagját intravénásan alkalmazták, 3 napos EMENDkezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) előtt, majd a 4., 8. és 15. napon. Az EMEND a midazolám AUC-értékét a 4. napon 25%-kal emelte, viszont a 8. napon 19%-kal, a

15. napon 4%-kal csökkentette. Ezeket a hatásokat nem értékelték klinikailag jelentősnek.

Egy harmadik vizsgálatban, amelyben a midazolámot intravénásan és orálisan alkalmazták, az EMEND-kezelés (1. nap 125 mg, majd a 2. és 3. napon 80 mg/nap) mellett az első napon 32 mg ondánszetront és 12 mg dexametazont, a 2.-4. napon pedig 8 mg dexametazont adtak. Ez a kombináció (azaz EMEND, ondánszetron és dexametazon) a 6. napon 16%-kal, a 8. napon 9%-kal, a 15. napon

7%-kal, a 22. napon pedig 17%-kal csökkentette az orálisan alkalmazott midazolám AUC-értékét.

Ezeket a hatásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek.

Elvégeztek egy kiegészítő vizsgálatot az intravénásan alkalmazott midazolámmal és az EMEND-del.

A 125 mg-os EMEND egyszeri dózisának per os alkalmazása után 1 órával 2 mg midazolámot adtak be intravénásan. A midazolám plazma AUC-értéke 1,5--szeresére emelkedett. Ezen hatást nem

tekintették klinikailag jelentősnek.

útvonalakon választódnak ki. Előfordulhat, hogy ez a hatás csak a 3 napos EMEND-kezelés befejezése

Warfarin

Krónikus warfarin terápiában részesülő betegek esetén az EMEND-kezelés alatt és minden 3 napos, a

kemoterápia indukálta hányinger és hányás megelőzésére alkalmazott EMEND-kezelést követő két

hétben a protrombinidőt (INR-t) szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Amikor egyébként

egészséges, jól beállított krónikus warfarin-terápiában részesülő betegeknek az 1. napon az EMEND 125 mg-os adagját, illetve a 2. és 3. napon 80 mg-os napi adagját adták, az EMEND az R(+) és S(-) warfarin plazma AUC-értékére (a 3. napon meghatározva) nem volt hatással. Azonban az S(-) warfarin (CYP2C9 szubsztrát) legalacsonyabb plazmakoncentrációja 34%-kal, míg az INR értéke 5 nappal az EMEND-kezelés befejezése után 14%-kal csökkent.

Hormonális fogamzásgátlók EMEND-kezelés során és az azt követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók hatékonysága

csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátló módszereket kell alkalmazni

EMEND-kezelés alatt, és az utolsó EMEND-adag bevételét követő 2 hónapon keresztül.

Egy klinikai vizsgálatban az 1.-21. napon egyszeri adagokban adott etinil-ösztradiolt és noretiszteront tartalmazó orális fogamzásgátló mellett a 8. napon 125 mg, majd a 9. és a 10. napon napi 80 mg EMEND-et adtak, a 8. napon intravénásan adott 32 mg ondánszetron, illetve a 8. napon adott 12 mg és a 9., 10. és 11. napon adott napi 8 mg dexametazon mellett. A vizsgálat 9. -21. napja között az etinilösztradiol minimális vérszintjében mintegy 64%-os, a noretiszteron esetében pedig mintegy 60%-os

csökkenés volt megfigyelhető.

jelentős hatást.

óvatosság szükséges, mivel a kombináció várhatóan az aprepitant plazmakoncentrációjának többszörös emelkedését eredményezi (lásd 4.4 pont).

Az EMEND és a CYP3A4 aktivitást erősen fokozó hatóanyagok (pl. rifampicin, fenitoin,

karbamazepin, fenobarbitál) együttes alkalmazása kerülendő, mivel a kombináció az aprepitant

Ketokonazol

Amikor egy 10 napos, napi 400 mg ketokonazollal (erős CYP3A4 inhibitor) végzett kezelés 5. napján

egyszeri dózisban 125 mg aprepitantot adtak, az aprepitant AUC-értéke körülbelül 5-szörösére, az

átlagos terminális felezési idő hozzávetőleg 3-szorosára emelkedett.

felezési idő 68%-kal csökkent.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél

Az EMEND alkalmazása alatt és a kezelést követő 28 napban a hormonális fogamzásgátlók

hatásossága csökkenhet. Alternatív nem hormonális kiegészítő fogamzásgátlást kell alkalmazni az

EMEND-kezelés alatt és az utolsó EMEND-adag után 2 hónapon keresztül (lásd 4.4 és 4.5 pont).

embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon

szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van.

Szoptatás Az aprepitant laktáló patkányok tejébe kiválasztódik. Nem ismert, hogy az aprepitant kiválasztódik-e a humán anyatejbe, ezért EMEND-kezelés alatt a szoptatás nem ajánlott.

voltak elérhetőek. A fertilitási vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatást a

párzási teljesítményre, a fertilitásra, az embrionális/foetalis fejlődésre vagy a spermiumok számára,

illetve motilitására (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az EMEND csak kismértékben befolyásolhatja a kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az EMEND használatát követően szédülés és fáradtság léphet fel (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Azon leggyakoribb mellékhatások, melyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő az erősen emetogén

kemoterápia (EEK) során aprepitant-kezelésben részesülő felnőtteknél, mint a standard kezelésben

részesülő betegek között, a következők voltak: csuklás (4,6% szemben a 2,9%-kal), emelkedett alanin-

aminotranszferáz (ALT/GPT)-szint (2,8% szemben az 1,1%-kal), emésztési zavarok (2,6% szemben a 2%-kal), székrekedés (2,4% szemben a 2,0%-kal), fejfájás (2,0% szemben az 1,8%-kal), csökkent étvágy (2% szemben a 0,5%-kal). A leggyakoribb mellékhatás, amely a közepesen emetogén

kemoterápia (KEK) során aprepitant-kezelésben részesülő betegcsoportban nagyobb gyakorisággal

fordult elő, mint a standard kezelésben részesülő betegek között, a fáradtság (1,4% szemben a

0,9%-kal) volt.

A leggyakoribb mellékhatások, amelyek nagyobb gyakorisággal fordultak elő aprepitanttal kezelt

gyermekeknél, mint a kontroll kezelési sémával kezelteknél az emetogén daganatellenes kemoterápia alatt a csuklás (3,3% szemben a 0,0%-kal) és a kipirulás (1,1% szemben a 0,0%-kal) voltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az alábbi mellékhatásokat figyelték meg az összesített elemzésben, mind az erősen emetogén

kemoterápiás, mind pedig a közepesen emetogén kemoterápiás vizsgálatokban, az

aprepitant-kezelésben részesülők között gyakrabban, mint a standard terápiában részesülő betegek

között vagy a forgalomba hozatalt követő használat után. A táblázatban szereplő gyakorisági

kategóriák a felnőtteknél végzett vizsgálatokon alapulnak; a megfigyelt gyakoriságok a gyermekgyógyászati vizsgálatokban hasonlóak vagy ritkábbak voltak, kivéve, ha ez a táblázatban

külön kerül említésre. Néhány, a felnőtt populációban előforduló, kevésbé gyakori mellékhatást a

gyermekgyógyászati vizsgálatokban nem figyeltek meg.

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

Fertőző betegségek és candidiasis, Staphylococcus okozta fertőzés ritka

parazitafertőzések

Vérképzőszervi és febrilis neutropenia, anemia nem gyakori nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Immunrendszeri betegségek és túlérzékenységi reakciók beleértve az nem ismert tünetek anaphylaxiás reakciókat

Anyagcsere- és táplálkozási csökkent étvágy gyakori betegségek és tünetek polydipsia ritka

Pszichiátriai kórképek szorongás nem gyakori

tájékozódási zavar, eufóriás hangulat ritka

Idegrendszeri betegségek és fejfájás gyakori

tünetek szédülés, somnolentia nem gyakori

kognitív zavarok, letargia, ízérzékelési ritka zavarok

Szembetegségek és szemészeti conjunctivitis ritka tünetek

Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság

A fül és az egyensúly-érzékelő tinnitus ritka szerv betegségei és tünetei

Szívbetegségek és a szívvel palpitatio nem gyakori

kapcsolatos tünetek bradycardia, cardiovascularis zavarok ritka

Érbetegségek és tünetek hőhullámok/ kipirulás nem gyakori

Légzőrendszeri, mellkasi és csuklás gyakori

mediastinalis betegségek és oropharyngealis fájdalom, tüsszögés, köhögés, ritka tünetek orrgaratfolyás, torokirritáció

perforáló duodenalis fekély, stomatitis, ritka haspuffadás, kemény széklet, neutropeniás colitis

A bőr és a bőr alatti szövet bőrkiütés, akne nem gyakori

betegségei és tünetei fényérzékenységi reakció, hyperhidrosis, ritka

seborrhoea, bőr-laesio, viszkető kiütés,

Stevens–Johnson szindróma/toxicus epidermalis necrolysis

pruritus, csalánkiütés nem ismert

A csont- és izomrendszer, izomgyengeség, izomgörcsök ritka

valamint a kötőszövet

betegségei és tünetei

Vese- és húgyúti betegségek és dysuria nem gyakori

tünetek pollakiuria ritka

Általános tünetek, az fáradtság gyakori

alkalmazás helyén fellépő asthenia, rossz közérzet nem gyakori

oedema, mellkasfeszülés, járászavarok ritka

Laboratóriumi és egyéb emelkedett GPT gyakori

vizsgálatok eredményei emelkedett GOT-szint, emelkedett alkalikus nem gyakori

foszfatáz-érték*

Kiválasztott mellékhatások leírása

A mellékhatásprofilok felnőtteknél az erősen emetogén kemoterápiás, és a közepesen emetogén

kemoterápiás vizsgálatok ún. “Multiple-Cycle” kiterjesztésében, akár 6 további kemoterápiás ciklus

esetén is általában hasonlónak mutatkoztak, mint az 1. kezelési ciklusban.

További 1169 beteg bevonásával készült aktív-kontrollos vizsgálatban, ahol a betegek aprepitant és

erősen emetogén kemoterápiában részesültek, a mellékhatásprofil általában hasonló volt a más erősen

emetogén kemoterápia és aprepitant vizsgálatokban tapasztaltakhoz.

Nem CINV-re vonatkozó klinikai vizsgálatok

További mellékhatásokat figyeltek meg a posztoperatív hányinger és hányás megelőzése céljából

aprepitant egyszeri 40 mg-os adagjával kezelt felnőtt betegekben az ondánszetron esetében

megfigyeltnél magasabb incidenciával: felhasi fájdalom, rendellenes bélhangok, constipatio*,

dysarthria, dyspnoe, hypoaesthesia, álmatlanság, pupillaszűkület, hányinger, érzékelési zavarok, hasi

diszkomfort, subileus*, látásélesség csökkenése, zihálás.

*Nagyobb aprepitant dózissal kezelt betegek esetén jelentették.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság

részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az aprepitant hemodialízissel nem távolítható el a szervezetből.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Hányáscsillapítók és émelygés elleni szerek, ATC-kód: A04AD12

Az aprepitant a humán P-anyag neurokinin-1 (NK1) receptor szelektív, nagy affinitású antagonistája.

3 napos aprepitant-kezelés felnőtteknél

Két randomizált, kettős vak vizsgálatban, amelybe összesen 1094, ciszplatint (  70 mg/m) tartalmazó

kemoterápiában részesülő felnőtt beteget vontak be, az aprepitant és ondánszetron/dexametazon

kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo plusz, az 1. napon 32 mg intravénásan alkalmazott ondánszetron, plusz dexametazon, melyet az 1. napon 20 mg-os orális adagban, a 2. és

napon napi kétszer, orálisan, 8 mg-os adagban alkalmaztak) hasonlították össze. Habár klinikai

vizsgálatokban az ondánszetron 32 mg-os intravénás adagját alkalmazták, már nem ez a javasolt adag.

A megfelelő adagolásra vonatkozó információkat lásd a kiválasztott 5-HT3-antagonista

kísérőirataiban.

A hatékonyságot az alábbi összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz

(meghatározás szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az

ciklusban. Az eredményeket értékelték vizsgálatonként külön-külön és a két vizsgálatot összesítve

is.

Az összesített elemzés legfőbb vizsgálati eredményeinek összefoglalása az 1. táblázatban található.

táblázat

Az erősen emetogén kemoterápiában részesülő kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya

kezelési csoportonként és fázisonként – 1. ciklus

Aprepitant Standard Különbségek* kezelési terápia † ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS séma (N = 524) % (95% CI) † (N = 521) % %

Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség)

Aprepitant Standard Különbségek* kezelési terápia † ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS séma P (N = 524) % (95% CI) Betegeker sczeánzt aolfé Pkoasti eanrtásnya † (N = 521) % %

Teljes időtartam (0 - 120 óra)	67,7	47,8	19,9	(14,0; 25,8)
0 - 24 óra	86,0	73,2	12,7	(7,9; 17,6)
25 - 120 óra	71,5	51,2	20,3	(14,5; 26,1)

EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS

Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül)

Teljes időtartam (0 - 120 óra)	71,9	49,7	22,2	(16,4; 28,0)
0 – 24 óra	86,8	74,0	12,7	(8,0; 17,5)
25 – 120 óra	76,2	53,5	22,6	(17,0; 28,2)

Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 - 100 mm-es

skálán {vizuális analóg skála})

Teljes időtartam (0 – 120 óra) 72,1 64,9 7,2 (1,6; 12,8) 25 – 120 óra 74,0 66,9 7,1 (1,5; 12,6)

A konfidencia intervallumok számításánál a nemet és a párhuzamos kemoterápiát nem vették figyelembe,

adatok és kizárták az általános és az akut fázis analíziséből.

Az összesített elemzés alapján, az első hányási eseményig eltelt időt az 1. ábra a Kaplan-Meier-görbe

segítségével ábrázolja.

ábra

Azon erősen emetogén kemoterápiában részesülő felnőtt betegek százalékos aránya, akiknél hányás

nem fordul elő, az idő függvényében – 1. ciklus

100%				ApArepirteapnti StaSntdaanrdd	tRaengti aTrhde	mkenz e(Nlé=s5 2(N0) rkaepzye (lNé=s5 (2N3) =	= 520) 523)
	90%
	80%
	70% 60% 50%
	40%
	0 0	12 24 36 48		60	72 84	96 108	120
			TIidmőtea	(rhtaomu	r(só)ra)

Hatékonyság tekintetében a két különböző vizsgálat mindegyikében statisztikailag jelentős

különbségeket figyeltek meg.

A két fenti klinikai vizsgálatból 851 felnőtt beteg vett részt a vizsgálat “Multiple-Cycle”

kiterjesztésében, több, legfeljebb 5 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatékonysága az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt.

Egy randomizált, kettős-vak vizsgálatban összesen 866 felnőtt beteg (864 nő, 2 férfi) vett részt, akik

2 olyan kemoterápiás kezelésben részesültek, mely 750-1500 mg/m ciklofoszfamidot, vagy

2 2 2 500-1500 mg/m ciklofoszfamidot, és doxorubicint ( 60 mg/m) vagy epirubicint ( 100 mg/m )

tartalmazott. Az aprepitant és ondánszetron/dexametazon kombináció (lásd 4.2 pont) hatását standard terápiával (placebo plusz 8 mg ondánszetron, melyet az 1. napon kétszer, a 2. és 3. napon minden

órában, szájon át alkalmaztak, plusz az 1. napon szájon át alkalmazott 20 mg dexametazon)

hasonlították össze.

A hatékonyságot az összetett értékelési szempont alapján határozták meg: teljes válasz (meghatározás

szerint: hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség) elsősorban az 1. ciklusban.

A legfőbb vizsgálati eredmények összefoglalása a 2. táblázatban található.

táblázat

A kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként –

ciklus

Közepesen emetogén kemoterápia esetén

Aprepitant Standard Különbségek* kezelési terápia ÖSSZETETT ÉRTÉKELÉS séma (N = 424) † (N = 433) % % (95% Cl) %

Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő kezelésre nem volt szükség)

Teljes időtartam (0-120 óra)	50,8	42,5	8,3	(1,6, 15,0)
0-24 óra	75,7	69,0	6,7	(0,7, 12,7)
25-120 óra	55,4	49,1	6,3	(-0,4, 13,0)

EGYENKÉNTI ÉRTÉKELÉS

Hányás nem fordult elő (kiegészítő kezelés igénybevételétől függetlenül)

Teljes időtartam (0-120 óra)	75,7	58,7	17,0	(10,8, 23,2)
0–24 óra	87,5	77,3	10,2	(5,1, 15,3)
25–120 óra	80,8	69,1	11,7	(5,9, 17,5)

Jelentős hányinger nem fordult elő (maximum VAS-érték < 25 mm, 0 - 100 mm-es

skálán {vizuális analóg skála})

Teljes időtartam (0–120 óra)	60,9	55,7	5,3	(-1,3, 11,9)
0–24 óra	79,5	78,3	1,3	(-4,2, 6,8)
25-120 óra	65,3	61,5	3,9	(-2,6, 10,3)

A konfidencia intervallumok számításánál az életkort (<55 év, > 55 év) és a vizsgálati csoportot nem vették

Ugyanabból a klinikai vizsgálatból 744 felnőtt beteg vett részt a vizsgálat “Multiple-Cycle”

kiterjesztésében, legfeljebb 3 további kemoterápiás cikluson keresztül. Az aprepitant-kezelés hatékonysága az összes kezelési cikluson keresztül nyilvánvalóan megmaradt.

2 2 intravénás ciklofoszfamidot (<1500 mg/m ) vagy intravénás citarabint (>1 g/m ). Az aprepitant-ot

kapó betegek különböző típusú tumorokra kaptak kemoterápiát, köztük 52%-uk emlőrákra, 21%-uk

gastrointestinalis daganatokra, beleértve a colorectalis carcinomát, 13%-uk tüdőrákra és 6%-uk

nőgyógyászati jellegű daganatokra. Az aprepitant kezelés ondanszetronnal/dexametazonnal

A hatásosság a következő elsődleges, illetve meghatározó fontosságú másodlagos végpontok

tekintetében, és a teljes válasz (amit a hányás nélküli állapottal, és a kiegészítő terápia szükségének

hiányával definiálnak) az egész periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 órában). Továbbá, az erős

hányás hiánya a teljes periódus alatt (a kemoterápiát követő 0-120 óra során) előzetes végpontként,

míg az akut és késői fázisokban pedig post hoc analízisként került értékelésre.

A vizsgálat döntő fontosságú eredményei a 3. táblázatban találhatók.

táblázat

A kezelésre reagáló felnőtt betegek százalékos aránya kezelési csoportonként és fázisonként a

vizsgálatban – 1. ciklus

Közepesen emetogén kemoterápia esetén

Aprepitant- Standard Különbségek* kezelési terápia

séma (N = 406) (N = 425) % % (95 % CI) %

Teljes válasz (hányás nem fordult elő, kiegészítő terápiára nem volt szükség)

Teljes időtartam (0-120 óra)	68,7	56,3	12,4	(5,9, 18,9)
0-24 óra	89,2	80,3	8,9	(4,0, 13,8)
25-120 óra	70,8	60,9	9,9	(3,5, 16,3)

Hányás nem fordult elő (a kiegészítő kezelés alkalmazásától függetlenül

nincsenek emetogén epizódok)

Teljes időtartam (0-120 óra)	76,2	62,1	14,1	(7,9, 20,3)
0-24 óra	92,0	83,7	8,3	(3,9, 12,7)
25-120 óra	77,9	66,8	11,1	(5,1, 17,1)

Jelentős hányinger nem fordult elő (maximális VAS-érték <25 mm, a

0-100 mm-es skálán)

Teljes időtartam (0-120 óra)	73,6	66,4	7,2	(1,0, 13,4)
0-24 óra	90,9	86,3	4,6	(0,2, 9,0)
25-120 óra	74,9	69,5	5,4	(-0,7, 11,5)

Az aprepitant kombinációs kezelés előnye a teljes vizsgálati populációban főként az olyan

betegcsoport – például nők – esetében kapott eredmények miatt jelentkezett, akiknél a standard terápia

mellett a tünetek nem kielégítő enyhülését figyelték meg, annak ellenére, hogy a számszerűsített

eredmények kortól, tumortípustól vagy nemtől függetlenül jobbak voltak. Az aprepitant-kezelésre,

illetve a standard terápiára adott teljes választ a nőknél sorrendben 209/324 (65%) és 161/320 (50%), a

férfiaknál pedig 83/101 (82%) és 68/87 (78%) ért el.

Gyermekek

Egy 302, közepesen vagy erősen emetogén daganatellenes terápiában részesülő gyermek és serdülő

(6 hónapostól 17 éves korig) bevonásával végzett randomizált, kettősvak, aktív komparátor-kontrollos vizsgálatban az aprepitant adagolási rendet hasonlították össze a kontroll kezelési sémával a kemoterápia indukálta hányinger és hányás (chemotherapy induced nausea and vomiting, CINV) megelőzésére. Az aprepitant-kezelés hatásosságát egyetlen ciklusban értékelték (1. ciklus). A

betegeknek lehetőségük volt nyílt aprepitant kezelésben részesülniük további ciklusok során

(opcionális, 2.-6. ciklus), hatásosságot azonban nem értékelték ezekben az opcionális ciklusokban. A

12-17 éves serdülők (n = 47) aprepitant adagolási rendje a szájon át adott, az első napon 125 mg,

valamint a második és a harmadik napon 80 mg/nap EMEND kapszulából állt, amit az első napon

ondánszetronnal kombinációban adtak. A 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb gyermekek (n = 105) aprepitant adagolási rendje a szájon át adott, az első napon 3,0 mg/ttkg (legfeljebb 125 mg), valamint a második és a harmadik napon 2,0 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) EMEND por belsőleges szuszpenzióhoz volt, amit az első napon ondánszetronnal kombinációban adtak. A 12-17 éves serdülők (n = 48) és 6 hónapostól 12 évesnél fiatalabb gyermekek (n = 102) kontroll adagolási rendje az első, második és

harmadik napon adott aprepitant-placebóból állt, amelyet az első napon ondánszetronnal

kombinációban alkalmaztak. Az EMEND-et vagy a placebót 1 órával, illetve az ondánszetront

30 perccel a kemoterápia megkezdése előtt alkalmazták. A gyermekgyógyászati betegek mindkét

korcsoportjában az antiemetikus kezelési séma részeként megengedett volt az intravénás dexametazon

alkalmazása, ha azt a kezelőorvos indokoltnak látta. Az aprepitantot kapó gyermekgyógyászati

betegek dexametazon adagját 50%-kal csökkenteni kellett. Nem volt szükség az adag csökkentésére a kontroll-kezelést kapó gyermekgyógyászati betegek esetében. A gyermekgyógyászati betegek 29%-a az aprepitant adagolási rendben és 28%-uk a kontroll- adagolási rendben a kezelés részeként dexametazont alkalmazott az 1. ciklusban.

Az EMEND antiemetikus hatását egy 5 napos (120 óra) időszak során vizsgálták az első napon

megkezdett kemoterápiás kezelést követően. Az elsődleges végpont a teljes válasz volt a késői

fázisban (a kemoterápia megkezdését követő 25-120 órában) az 1. ciklusban. A legfőbb vizsgálati

eredmények összefoglalása a 4. táblázatban található.

táblázat

Teljes választ adó és nem hányó gyermekgyógyászati betegek száma (%) terápiás csoportonként és fázisonként – 1. ciklus (A kezelési szándék szerinti populáció)

Aprepitant-kezelés Kontroll-kezelés n/m (%) n/m (%)

ELSŐDLEGES VÉGPONT

Teljes válasz – Késői fázis 77/152 (50,7) 39/150 (26,0)

EGYÉB ELŐRE MEGHATÁROZOTT VÉGPONTOK

Teljes válasz – Akut fázis 101/152 (66,4) 78/150 (52,0)

Teljes válasz – Teljes fázis 61/152 (40,1) 30/150 (20,0) § † Nem volt hányás – Teljes fázis 71/152 (46,7) 32/150 (21,3)

Teljes válasz = Nem fordult elő hányás vagy öklendezés és nem kerül sor kiegészítő kezelésre

† p < 0,01 a kontroll-kezeléshez képest. ‡ p < 0,05 a kontroll-kezeléshez képest.

Nem volt hányás = Nem fordult elő hányás vagy öklendezés.

n/m = A kívánt hatást elérő betegek száma/az adott időpontban bevont betegek száma.

Akut fázis: 0-24 órával a kemoterápia megkezdése után. Késői fázis: 25-120 órával a kemoterápia megkezdése után. Teljes fázis: 0-120 órával a kemoterápia megkezdése után.

A kemoterápiás kezelés megkezdése után az első hányásig eltelt becsült idő hosszabb volt az

aprepitant adagolási rend esetében (a becsült medián idő az első hányásig 94,5 óra volt) a kontroll

adagolási rendben részesülő csoporthoz képest (a becsült medián idő az első hányásig 26 óra volt)

ahogyan azt a 2. ábra a Kaplan-Meier görbe segítségével ábrázolja.

ábra

Az első hányásos eseményig eltelt idő a kemoterápia alkalmazásának kezdetétől - gyermekgyógyászati

betegeknél a teljes fázisban - 1. ciklus (A kezelési szándék szerinti populáció)

Betegek százalékos aránya

			Aprepitant kezelés (N = 152)
			Kontroll kezelés (N = 150)
		Időtartam	(óra) - a kemotarápia kezdetétől

Az 1. ciklusban az alpopulációk hatásosságának elemzése azt mutatta, hogy korcsoporttól, nemtől,

antiemetikus profilaxisként alkalmazott dexametazontól, és a kemoterápia emetogenitásától függetlenül az aprepitant adagolási rend a teljes válasz végpontok tekintetében hatásosabb volt, mint a kontroll-kezelés adagolási rend.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az aprepitant farmakokinetikája nem lineáris tulajdonságokat mutat. Az adag növelésével mind a clearance, mind az abszolút biohasznosulás csökken.

eredményezte. Ez az emelkedés nem tekintendő klinikailag jelentősnek.

A klinikai gyakorlatban alkalmazott adagolási tartományban az aprepitant farmakokinetikája nem

lineáris. Egészséges fiatal felnőtteknek étkezés utáni állapotban 80 mg és 125 mg egyszeri adagok

között, az AUC0--érték a dózisarányosan várható értéknél 26%-kal volt magasabb.

Az 1. napon egyszer 125 mg, a 2. és a 3. napon napi egyszer 80 mg EMEND-et orális úton alkalmazva

az AUC0-24óra-érték (átlag ± SD) 19,6 ± 2,5 g · óra/ml, és 21,2 ± 6,3 g · óra/ml volt az 1., illetve a

napon. A Cmax 1,6 ± 0,36 g/ml és 1,4 ± 0,22 g /ml volt az 1., illetve a 3. napon.

Eloszlás

Az aprepitant nagy mértékben kötődik fehérjékhez, átlagosan 97%-ban. Emberben látszólagos

megoszlási térfogat mértani átlaga egyensúlyi (steady state) állapotban (Vdss) körülbelül 66 l.

Biotranszformáció

Az aprepitant nagy mértékben metabolizálódik. Fiatal, egészséges felnőtteknek egy alkalommal,

14 100 mg, C-gyel jelzett foszaprepitantot, egy aprepitant prodrugot, intravénásan adva, 72 óra

elteltével a plazma radioaktivitás hozzávetőleg 19%-áért az aprepitant felelős, ami azt mutatja, hogy a

metabolitok jelentős része jelen van a plazmában. Az aprepitant tizenkét metabolitját mutatták ki

emberi plazmában. Az aprepitant metabolizmusa nagyrészt a morfolingyűrűnek és oldalláncainak

oxidációján keresztül megy végbe, ami csak gyenge aktivitással rendelkező metabolitokat

eredményez. Emberi máj mikroszómán végzett in vitro vizsgálatok azt mutatták ki, hogy az aprepitant

elsősorban a CYP3A4-en keresztül, és lehetséges, hogy kis részben a CYP1A2-n és a CYP2C19-en keresztül metabolizálódik.

Elimináció Az aprepitant nem választódik ki változatlan formában a vizeletbe. Metabolitjai a vizeletbe, és az epén

Az aprepitant plazma clearance-e dózisfüggő, növekvő adagok mellett csökkenő mértékű, és a terápiás

dózistartományban körülbelül 60 és 72 ml/perc között volt. A terminális felezési idő körülbelül 9 és

13 óra között volt.

Farmakokinetikai tulajdonságok különleges betegcsoportokban

Nem: Az aprepitant egyszeri, 125 mg-os dózisának orális alkalmazását követően az aprepitant

Cmax-értéke nőknél 16%-kal magasabb, mint férfiaknál. Az aprepitant felezési ideje nőknél 25%-kal

alacsonyabb, mint férfiaknál, a tmax körülbelül azonos időben jelentkezik. Ezek a különbségek nem

tekintendők klinikailag jelentősnek. Az EMEND dózisának nemek alapján történő módosítására nincs

szükség.

Májkárosodás: Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) az aprepitant farmakokinetikáját

klinikailag jelentős mértékben nem befolyásolja. Enyhe májkárosodásban szenvedő betegek esetében

farmakokinetikáját milyen módon befolyásolja. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegekkel

kapcsolatban klinikai és farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre (Child- Pugh C stádium).

Vesekárosodás: Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek (kreatinin clearance < 30 ml/perc),

valamint végstádiumú vesebetegségben szenvedő és hemodialízist igénylő betegeknek egy

alkalommal 240 mg aprepitantot adtak.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az össz-aprepitant (fehérjéhez kötött és szabad)

AUC0-- értéke 21%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent egészséges egyénekhez képest.

Hemodialízisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az össz-aprepitant

AUC0--értéke 42%-kal, a Cmax-értéke 32%-kal csökkent. Mivel vesebetegeknél az aprepitant

fehérjekötődése csak kis mértékben csökkent, a farmakológiailag aktív szabad aprepitant AUC-értéke

a vesekárosodásban szenvedő betegeknél szignifikáns mértékben nem változott meg, egészséges

egyénekhez viszonyítva. A gyógyszer alkalmazását 4 vagy 48 órával követő hemodialízis az

aprepitant farmakokinetikájára nem volt jelentős hatással; a beadott dózis kevesebb mint 0,2%-a volt

kimutatható a dializátumban.

Az EMEND adagjának módosítására sem vesekárosodásban szenvedő, sem végstádiumú

vesebetegségben szenvedő, hemodialízisben részesülő betegek esetében nincs szükség.

Gyermekek: Egy 3 napos kezelési rend részeként az aprepitant kapszulák adása (125/80/80-mg)

serdülőkorú betegeknél (12-17 évesek) a betegek többségénél az első napon 17 µg•óra/ml feletti

jelentős hatása az aprepitant farmakokinetikájára.

A koncentráció és hatás közötti kapcsolat

Erősen specifikus NK1-receptor nyomjelző izotópot használva, egészséges fiatalembereken végzett

pozitron emissziós tomográfia (PET) vizsgálatok kimutatták, hogy az aprepitant eljut az agyba, és az

NK1-receptorokhoz kötődik dózis- és plazmakoncentráció-függő módon. A felnőtteknél alkalmazott

3 napos EMEND-kezelés során elért aprepitant plazmakoncentráció előre láthatóan az agyi

NK1-receptorok több mint 95%-ának lefoglalását eredményezi.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Azonban meg kell jegyezni, hogy a rágcsálók esetén a szisztémás expozíció hasonló vagy inkább alacsonyabb volt, mint a humán terápiában a 125 mg/80 mg dózis alkalmazásakor. Annak ellenére, hogy a humán expozíciós szintek alkalmazásakor a reprodukciós vizsgálatok mellékhatásokat nem

jeleztek, az állatok esetén alkalmazott adagok nem elégségesek a megfelelő humán kockázatbecslés

elvégzéséhez.

Egy juvenilis patkányokon végzett toxicitási vizsgálat során a születés utáni 10 napostól 63 napos korig tartó aprepitant-kezelés a naponta kétszer adott 250 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag esetében a nőstényeknél korai vagina megnyílást valamint a naponta kétszer adott 10 mg/ttkg-os vagy az annál nagyobb adag a hímeknél késleltetett praeputisum separatiót okozott. A klinikailag jelentős expozíció irányában nem voltak határértékek. Nem észleltek a párzási szokásokra, a termékenységre, az embrionális/foetális túlélésre gyakorolt, kezeléssel összefüggő hatásokat, és nem voltak kóros elváltozások a nemiszervekben sem. Egy juvenilis kutyákon végzett toxicitási vizsgálat során a születés utáni 14 napostól 42 napos korig tartó kezelésnél a naponta adott 6 mg/ttkg-os adag esetében a hímeknél a here tömegének és a Leydig-sejtek számának csökkenését, valamint a naponta adott

4 mg/ttkg-os vagy annál nagyobb adag esetében a nőstényeknél megnövekedett uterus tömeget, az

uterus és a cervix hypertrophiáját, és a vaginalis szövetek oedemáját figyelték meg. A klinikailag releváns aprepitant-expozíciók irányában nem voltak határértékek. A rövidtávú, javasolt adagolási

rend szerinti kezelésnél nem valószínű, hogy ezeknek az eltéréseknek klinikai jelentősége van.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hidroxipropilcellulóz (E 463) Nátrium-lauril-szulfát Szacharóz Laktóz (vízmentes) Vörös vas-oxid (E 172) Nátrium-sztearil-fumarát

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan tasak: 2 év

Feloldás után: A belsőleges szuszpenzió szobahőmérsékleten (legfeljebb 30°C-on) legfeljebb 3 órán át

tárolható. Valamint hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C között) legfeljebb 72 órán át tárolható.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem

érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PET/alumínium/LLDPE tasakok. Egyszer használatos doboz

Egy doboz 1 db, a port belsőleges szuszpenzióhoz tartalmazó tasakot, 1 db 1 ml-es és 1 db 5 ml-es

adagoló szájfecskendőt (szilikon mérőgyűrűvel ellátott polipropilén), 1 db kupakot, és 1 db

keverőpoharat (polipropilén) tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Mindegyik egyszer használatos tasak tartalmát 4,6 ml vízzel kell feloldani, ami milliliterenként 25mg-os végkoncentrációt eredményez.

A szuszpenzió elkészítésére és beadására vonatkozó további részleteket lásd a

betegtájékoztatóban és az egészségügyi szakembereknek szóló, a belsőleges szuszpenzió elkészítésére vonatkozó utasítások részben.

• Az 5 ml-es adagoló szájfecskendővel mérjen ki 4,6 ml vizet, amelyet a keverőpohárba kell

fecskendezni.

A tasak teljes tartalmát öntse 4,6 ml vízbe, és keverje össze.

• Az elegyítés után az adagoló szájfecskendővel mérje ki a szuszpenzió ajánlott mennyiségét

(adag). Az adag alapján válassza ki az adagoló szájfecskendőt. Az 1 ml-es adagoló szájfecskendőt használja, ha az adag 1 ml vagy kevesebb, és az 5 ml-es adagoló szájfecskendőt használja, ha az adag több mint 1 ml. Az adagot szájon át adja be. Ha az adagot nem adják be

azonnal az összemérés után, a megtöltött adagoló szájfecskendőt felhasználás előtt legfeljebb

72 órán át hűtve (2°C - 8°C) lehet tárolni.

• Beadás előtt a belsőleges szuszpenziót szobahőmérsékleten (legfeljebb 30°C-on) legfeljebb

3 órán át lehet tárolni.

A fel nem használt szuszpenziót és a hulladékokat meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/03/262/011

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. november 11.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. szeptember 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.