1. A GYÓGYSZER NEVE
Emselex 7,5 mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
7,5 mg darifenacint tartalmaz (hidrobromid formában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta Fehér, kerek, domború felületű tabletta egyik oldalán „DF”, a másikon „7.5” benyomattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A hiperaktívhólyag-szindrómás felnőtt betegeknél előforduló késztetéses inkontinencia és/vagy gyakori és sürgető vizelési inger tüneti kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőttek Az ajánlott kezdő dózis naponta 7,5 mg. A kezelés megkezdése után két héttel újra értékelni kell a betegek státuszát. Azon betegek esetében, akiknek a tüneteit nagyobb mértékben kell csökkenteni, a napi dózis 15 mg-ig emelhető, az egyéni reagálástól függően. Idősek (≥ 65 év) Az idősek javasolt kezdő dózisa naponta 7,5 mg. A kezelés megkezdése után két héttel újra értékelni kell a betegek státuszát a hatékonyság és a biztonságosság szempontjából. Azon betegek esetében, akiknek elfogadható a tolerálhatósági profiljuk, de a tüneteiket nagyobb mértékben kell csökkenteni, a napi dózis 15 mg-ig emelhető, az egyéni reagálástól függően (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Emselex nem javasolt betöltött 18. életév alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség, azonban e betegcsoport kezelésekor elővigyázatosan kell eljárni (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegekben (Child-Pugh A) nincs szükség dózismódosításra, azonban e betegcsoport esetében fennáll a fokozott expozíció kockázata (lásd 5.2 pont). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh B) betegeket csak abban az esetben szabad kezelni, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, a napi dózist pedig 7,5 mg-ra kell korlátozni (lásd 5.2 pont). Az Emselex súlyos májkárosodásban szenvedő (Child- Pugh C) betegeknek ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
Alkalmazása az egyidejűleg erős CYP2D6-gátló vagy mérsékelt CYP3A4-gátló vegyületekkel történő kezelésben részesülő betegek esetén Az erős CYP2D6-gátló vegyületeket – amilyen a paroxetin, a terbinafin, a kinidin és a cimetidin – kapó betegek kezelését a 7,5 mg-os dózissal kell kezdeni. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. Mindamellett óvatosan kell eljárni. A mérsékelt CYP3A4-gátló vegyületeket – amilyen a flukonazol, a grépfrútlé és az eritromicin – kapó betegek esetében a javasolt kezdő dózis napi 7,5 mg. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. Mindamellett óvatosan kell eljárni. Az alkalmazás módja Az Emselex szájon át történő alkalmazásra szolgál. A tablettát naponta egyszer, folyadékkal kell bevenni. Étkezéskor vagy attól függetlenül bevehető. A tablettát egészben kell lenyelni. Megrágni, felezni, összetörni nem szabad.
4.3 Ellenjavallatok
Az Emselex olyan betegek számára ellenjavallt, akik:
- a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység,
| - | vizeletretencióban, |
| - | gyomorürülési zavarban, |
| - | kezeletlen szűkzugú glaucomában, |
| - | myasthenia gravisban, |
| - | súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C), |
| - | súlyos colitis ulcerosában, |
| - | toxikus megacolonban szenvednek, illetve |
| - | egyidejű kezelést kapnak erős CYP3A4-gátló gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az Emselex autonóm neuropathiában, hiatus herniában, klinikailag jelentős hólyag obstrukció esetében, vizeletretenció kockázata esetén, súlyos székrekedésben vagy gyomor-bélrendszeri obstrukcióban, pl. pylorus stenosisban, csak óvatosan alkalmazható. Kezelés alatt álló szűkzugú glaucomás betegeknek az Emselex óvatosan adható (lásd 4.3 pont). Az Emselex-szel történő kezelés előtt tisztázni kell, hogy nincs-e más oka a gyakori vizelésnek (szívelégtelenség, vesebetegség). Húgyúti fertőzés fennállásakor el kell kezdeni a megfelelő antibakteriális kezelést. Az Emselex-et óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél fennáll a csökkent gyomor-bélmotilitás kockázata, akiknek gastro-oesophagealis refluxuk van, és/vagy akiket olyan gyógyszerekkel (pl. orális biszfoszfonátokkal) kezelnek, amelyek oesophagitist okozhatnak, illetve annak fellángolásához vezethetnek. Azon betegek esetében, ahol neurológiai oka van a detrusor-hiperaktivitásnak, a készítmény biztonságos és hatékony volta még nem bizonyított. Óvatosság szükséges, ha olyan betegeknek írják fel az antimuscarin szereket, akiknek korábban szívbetegségük volt. Mint más antimuscarin szer esetében, a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha a nyelv vagy a gége vagy garat oedemája vagy légzési nehézség lép fel, azonnal forduljanak orvoshoz, és hagyják abba az Emselex szedését (lásd 4.8 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása a darifenacinra A darifenacin metabolizmusa alapvetően a citokróm P450 enzimrendszeren: a CYP2D6 és a CYP3A4 izoenzimen keresztül történik. Ezért ezen enzimek inhibitorai fokozhatják a darifenacin expozíciót. CYP2D6-gátlók Az erős CYP2D6-gátló vegyületeket (pl. paroxetin, terbinafin, cimetidin és kinidin) kapó betegek esetében a javasolt kezdő dózis napi 7,5 mg. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. Az erős CYP2D6-gátló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés az expozíció növekedését eredményezi (pl. 20 mg paroxetin mellett 33%-os növekedést, a darifenacin 30 mg-os dózisa esetén). CYP3A4-gátlók Nem alkalmazható a darifenacin erős CYP3A4-gátlókkal együtt (lásd 4.3 pont), amilyenek a proteázgátlók (pl. ritonavir), a ketokonazol és az itrakonazol. Az erős P-glikoprotein-gátlókat, mint a ciklosporin és a verapamil, szintén kerülni kell. 7,5 mg darifenacin és 400 mg ketokonazol – egy erős CYP3A4-gátló – együttes alkalmazása eredményeként a darifenacin steady-state AUC-értéke ötszörösére emelkedett. A lassú metabolizálókban a darifenacin expozíció mintegy a tízszeresére emelkedett. Mivel nagyobb darifenacin-dózisok után a CYP3A4-működés fokozódik, a hatás mértéke várhatóan még kifejezettebb lesz, ha a ketokonazolt 15 mg darifenacinnal kombinálják. A mérsékelt CYP3A4-gátlókkal – amilyen az eritromicin, a klaritromicin, a telitromicin, a flukonazol és a grépfrútlé – egyidejű alkalmazáskor a darifenacin javasolt kezdő dózisa napi 7,5 mg. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. A gyors metabolizálók esetében eritromicin (mérsékelt CYP3A4-gátló) együttes alkalmazásakor napi egyszeri 30 mg darifenacin-dózis mellett a darifenacin AUC24 95%-kal, a Cmax pedig 128%-kal volt nagyobb, mint amikor egyedül darifenacint kaptak. Enziminduktorok A CYP3A4-enziminduktorok – mint a rifampicin, a karbamazepin, a barbiturátok és az orbáncfű (Hypericum perforatum) – valószínűleg csökkentik a darifenacin plazmakoncentrációját. A darifenacin hatása más gyógyszerekre CYP2D6-szubsztrátok A darifenacin a CYP2D6 enzim mérsékelt gátlója. Óvatosan kell eljárni, ha a darifenacint olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyeket elsősorban a CYP2D6 metabolizál, és amelyeknek kicsi a terápiás szélessége, mint pl. a flekainid, tioridazin, illetve triciklikus antidepresszánsok, pl. imipramin. A darifenacin CYP2D6-szubsztrátok metabolizmusára gyakorolt hatása klinikailag elsősorban azoknak a CYP2D6-szubsztrátoknak az esetében jelentős, amelyek dózisát egyénre szabottan állították be. CYP3A4-szubsztrátok A darifenacin-kezelés a CYP3A4-szubsztrát midazolám expozíciójának mérsékelt növekedését eredményezte. A rendelkezésre álló adatok azonban nem utalnak arra, hogy a darifenacin megváltoztatja a midazolám clearance-ét, vagy biohasznosulását. Ezért azt a következtetést lehet levonni, hogy a darifenacin adása nem változtatja meg a CYP3A4-szubsztrátok farmakokinetikáját in vivo. A midazolámmal való kölcsönhatásnak nincsen klinikai jelentősége, és ezért dózismódosítás a CYP3A4-szubsztrátok esetében nem szükséges. Warfarin A warfarinra vonatkozó terápiás protrombin-idő szokásos ellenőrzését folytatni kell. A warfarin protrombin-időre gyakorolt hatását az együtt adott darifenacin nem befolyásolta. Digoxin A digoxin terápiás gyógyszerszintjének az ellenőrzését el kell végezni a darifenacin kezelés elkezdésekor és abbahagyásakor, valamint a darifenacin dózisának a megváltoztatásakor. Napi
egyszeri 30 mg darifenacinnal (ez az ajánlott napi dózis kétszerese) együtt adva steady-state állapotban a digoxin expozíció kis mértékben emelkedett (AUC: 16%, Cmax: 20%). A digoxin expozíció növekedését feltehetően a darifenacin és a digoxin közötti, a P-glikoproteinért folytatott kompetíció okozta. Egyéb transzporterrel kapcsolatos kölcsönhatások nem zárhatóak ki. Muszkarinreceptor-antagonisták Akárcsak a többi muszkarinreceptor-antagonista esetében, a muszkarinantagonista hatású gyógyszerekkel, mint oxibutininnel, tolterodinnal és flavoxáttal történő egyidejű kezelés eredményeként kifejezettebb terápiás és mellékhatások jelentkezhetnek. A Parkinson-kór elleni gyógyszerek és a triciklusos antidepresszánsok antikolinerg hatásainak fokozása szintén előfordulhat, ha muszkarinreceptor-antagonistákat alkalmaznak ilyen gyógyszerekkel együtt. Mindamellett a Parkinson-kór elleni gyógyszerekkel és a triciklusos antidepresszánsokkal való kölcsönhatásokra vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A darifenacin terhes nőknek történő adásával kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek során a szülésre gyakorolt toxikus hatást igazoltak (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Az Emselex alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Szoptatás Patkányokban a darifenacin kiválasztódik a tejbe. Nem ismert, hogy a darifenacin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az előny és kockázat összehasonlítása alapján kell eldönteni, hogy a beteg kerülje-e a szoptatást vagy tartózkodjon az Emselex-terápiától a szoptatás alatt. Termékenység Nincsenek humán fertilitási adatok a darifenacinra vonatkozóan. A darifenacinnak nem volt hatása a hím és nőstény patkányok fertilitására, illetve semmilyen hatással nem volt patkányok és kutyák nemi szervére egyik nem esetében sem (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Szülőképes nőknek fel kell hívni a figyelmét a fertilitási adatok hiányára, és az Emselex kizárólag az előny-kockázat arány egyedi mérlegelése után adható.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Akárcsak a többi muszkarinreceptor-antagonista, az Emselex olyan hatásokat okozhat, mint szédülés, homályos látás, álmatlanság és aluszékonyság. Az ilyen mellékhatásokat tapasztaló betegeknek nem szabad gépjárművet vezetni vagy gépeket üzemeltetni. Az Emselex kapcsán ritkán számoltak be ezekről a mellékhatásokról.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A darifenacin farmakológiai tulajdonságainak megfelelően a leggyakrabban jelentett mellékhatás a szájszárazság (20,2% a 7,5 mg-os illetve 35% a 15 mg-os dózis esetében, 18,7% a flexibilis dózistitrálás esetében, és 8%-9% a placebo-csoportban), valamint az obstipatio (14,8% a 7,5 mg-os illetve 21% a 15 mg-os dózis esetében és 20,9% a flexibilis dózistitrálás esetében, és 5,4%-7,9% a placebo-csoportban) volt. Az antikolinerg hatások általában dózisfüggőek. Mindazonáltal azoknak a betegeknek az aránya, akik e mellékhatások miatt hagyták abba a gyógyszerszedést, alacsony volt (szájszárazság: 0%-0,9%, obstipatio: 0,6%–2,2% a darifenacin esetében, a dózistól függően; szájszárazság: 0%, obstipatio: 0,3% a placebo esetében). A mellékhatások táblázatos felsorolása A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka
(≤ 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
- táblázat: Az Emselex 7,5 mg és 15 mg retard tabletta mellékhatásai
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori Húgyúti infekció
Pszichiátriai kórképek
| Nem gyakori | Álmatlanság, kóros gondolatok |
| Nem ismert | Zavart állapot* |
| Nem ismert | Depressziós hangulat/hangulatváltozás* |
| Nem ismert | Hallucináció* |
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori Fejfájás Nem gyakori Szédülés, ízérzészavar, aluszékonyság
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori Szemszárazság Nem gyakori Látási zavar, beleértve a homályos látást
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori Hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori Az orrüreg szárazsága Nem gyakori Dyspnoe, köhögés, rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Székrekedés, szájszárazság |
| Gyakori | Hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia |
| Nem gyakori | Flatulentia, hasmenés, stomatitis ulcerosa |
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori Kiütés, száraz bőr, pruritus, fokozott izzadás Nem ismert Generalizált túlérzékenységi reakciók, beleértve az angioödémát*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert Izomgörcsök*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori Vizeletretenció, húgyúti betegség, hólyag fájdalom
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori Merevedési zavar, vaginitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori Perifériás ödéma, asthenia, arcödéma, ödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem gyakori Aszpartát-amino-transzferáz és alanin-aminotranszferáz emelkedés
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem gyakori Sérülés *forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A 7,5 mg-os, illetve 15 mg-os Emselex-szel végzett pivotal (alapvető) vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásokat a fenti táblázat tartalmazza. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy mérsékelt fokú volt, és a legtöbb beteg esetén nem volt szükség a gyógyszerszedés abbahagyására. Az Emselex-kezelés elfedheti az epehólyag megbetegedését kísérő tüneteket. Mindamellett nem volt összefüggés a darifenacinnal kezelt betegek esetében fellépő, az eperendszerrel kapcsolatos mellékhatások előfordulása és a növekvő életkor között.
A mellékhatások előfordulási gyakorisága csökkent a 7,5 mg-os, illetve 15 mg-os Emselex esetén a legfeljebb 6 hónapig tartó kezelési időszakban. A kezelés felfüggesztése tekintetében is hasonló tendencia figyelhető meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatok során az Emselex-et 75 mg-ig terjedő dózisokban alkalmazták (ami a maximális terápiás dózis ötszöröse). A leggyakoribb mellékhatás a szájszárazság, a székrekedés, a fejfájás, az emésztési zavar és az orr kiszáradása volt. Mindazonáltal a darifenacin túladagolása potenciálisan súlyos antikolinerg hatásokhoz vezethet, amelyek ennek megfelelően kezelendők. A terápia célja az antikolinerg hatások megszüntetése, gondos orvosi ellenőrzés mellett. A tünetek visszaszorítására olyan szerek adhatók, mint pl. a fizosztigmin.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: urológiai gyógyszer a gyakori vizelés és az inkontinencia ellen; ATC-kód: G04BD10. Hatásmechanizmus A darifenacin szelektív M3 muszkarinreceptor-antagonista (M3 SRA) in vitro. Az M3-receptor a legfontosabb altípus, mely a húgyhólyagizomzat kontrakcióját szabályozza. Nem ismert, hogy ez az M3-receptor iránti szelektivitás a hiperaktívhólyag-szindróma kezelésekor klinikai előnyökben is megnyilvánul-e. Klinikai hatásosság és biztonságosság Akaratlan hólyag-összehúzódásokban szenvedő betegeken darifenacinnal végzett cystometriás vizsgálatok szerint fokozódott a hólyagkapacitás, növekedett az instabil kontrakciókhoz vezető térfogatküszöb, és csökkent az instabil detrusorkontrakciók gyakorisága. A napi 7,5 mg-os és 15 mg-os dózisban alkalmazott Emselex-kezelést négy kettős vak, III. fázisú, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatban tanulmányozták a hiperaktív hólyag tüneteit mutató férfiés nőbetegek esetében. Amint az alábbi, 2. táblázatban látható, ezek közül három, a kezelésben 7,5 mg-os és 15 mg-os Emselex-dózist egyaránt alkalmazó vizsgálat összesített elemzése statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az elsődleges végpont – az inkontinencia-epizódok csökkenése – tekintetében a placebóhoz képest.
- táblázat: Az Emselex 7,5 mg-os és 15 mg-os dózisaival végzett három III. fázisú klinikai vizsgálat
összesített adatainak az elemzése
2 Dózis n Inkontinencia-epizódok hetenként 95%-os CI P érték Kiindulás 12. hét Változás a Különbségek a 1 (medián) (medián) kiinduláshoz placebóhoz képest képest (medián) (medián) Emselex 7,5 mg 335 16,0 4,9 –8,8 (-68%) –2,0 (–3,6; – 0,004 naponta egyszer 0,7) Placebo 271 16,6 7,9 –7,0 (–54%) -- -- -- Emselex 15 mg 330 16,9 4,1 –10,6 (– –3,2 (–4,5; – <0,001 naponta egyszer 77%) 2,0) Placebo 384 16,6 6,4 –7,5 (–58%) -- -- -- 1 Hodges–Lehmann-becslés: a kiinduláshoz viszonyított változás medián különbsége a placebóhoz képest 2 Sztratifikált Wilcoxon-próba a placebóhoz viszonyított különbségre. Az Emselex 7,5 mg-os és 15 mg-os dózisban szignifikánsan csökkentette a sürgető vizelési ingereknek mind a súlyosságát, mind a számát, illetve a vizelések számát, míg az átlagosan ürített vizeletmennyiséget szignifikánsan növelte a kiinduláshoz képest. Az Emselex 7,5 mg, illetve 15 mg kezelés a placebóhoz viszonyítva néhány szempontból statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az életminőség terén a „Kings Health Questionnaire” kérdőív felmérése szerint, így az inkontinencia kihatásában, feladatok korlátozásában, a szociális korlátozottságban és a betegség súlyosságában. A heti inkontinencia-epizódok induláshoz viszonyított százalékos medián csökkenése a férfiak és a nők között hasonló volt mind a 7,5 mg-os, mind a 15 mg-os darifenacin-dózis mellett. Az inkontinencia-epizódok placebo mellett megfigyelt százalékos és abszolút csökkenése a férfiak esetében kisebb volt, mint a nőknél. 179 egészséges 18-65 éves felnőtt (44% férfi, 56% nő) esetében 6 napig (a steady-state eléréséig) vizsgálták a 15 mg és 75 mg darifenacinnal végzett kezelés hatását a QT/QTc-távolságra. A darifenacin terápiás és az azt meghaladó dózisai a kiinduláshoz képest a placebóval összehasonlítva maximális darifenacin expozíció mellett sem eredményezték a QT/QTc-távolság megnyúlását.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A darifenacint a CYP3A4 és a CYP2D6 metabolizálja. Genetikai különbségek miatt a kaukázusi emberek mintegy 7%-ának hiányzik a CYP2D6 enzimje, őket lassú metabolizálóknak nevezik. A népesség néhány százalékának magas a CYP2D6-enzimszintje (ultragyors metabolizálók). Az alábbi információ – hacsak nincs külön megjelölve – azokra a személyekre vonatkozik, akiknek normális a CYP2D6-szintjük (gyors metabolizálók). Felszívódás A darifenacin biohasznosulása az extenzív first-pass metabolizmus miatt steady-state-ben 7,5 mg-os dózis után kb. 15%-os, 15 mg-os dózis után pedig kb. 19%-os. A retard tabletták bevételét követően a hatóanyag a maximális plazmakoncentrációt kb. 7 óra múlva, a steady-state plamaszintet a kezelés
- napjára éri el. Steady-state állapotban a plazma darifenacin csúcshatás-maradékhatás koncentráció
ingadozása kisfokú (PTF: 0,87 a 7,5 mg-os és 0,76 a 15 mg-os dózis esetén), fenntartva ezáltal a terápiás plazmaszintet két dózis bevétele között. A retard tabletta tartós szedése során a táplálék a darifenacin farmakokinetikáját nem befolyásolta.
Eloszlás A darifenacin lipofil bázis és 98%-ban kötődik a plazmaproteinekhez (elsősorban alfa-1-glikoproteinsavhoz). Steady-state megoszlási térfogata (Vss) 163 literre becsülhető. Biotranszformáció Orális adagolást követően a darifenacin erőteljesen metabolizálódik a májban. A darifenacint a májban a citokróm CYP3A4 és CYP2D6, és a bélfalban a CYP3A4 jelentős mértékben metabolizálja. A metabolizáció három fő úja a következő: a dihidrobenzofurán gyűrű monohidroxilezése; a dihidrobenzofurán gyűrű megnyitása és a pirrolidin nitrogénjének N-dealkilezése. A hidroxilezés és N-dealkilezés kezdeti termékei képezik a keringésben lévő fő metabolitokat, de egyik sem járul hozzá számottevően a darifenacin teljes klinikai hatásához. A darifenacin farmakokinetikája steady-state-ben dózisfüggő, a CYP2D6 enzim telítődése miatt. A darifenacin dózisának megduplázása 7,5 mg-ról 15 mg-ra a steady-state expozíció 150%-kal történő növekedését eredményezte. Ezt a dózisfüggést valószínűleg a CYP2D6 által katalizált átalakulás telítődése okozza, amihez esetleg a bélfalban történő metabolizációt végző CYP3A4 némi telítődése is hozzájárulhat. Elimináció 14 Egészséges önkénteseknek C-darifenacin oldat egyszeri orális adását követően a radioaktivitás kb. 60%-a a vizeletben, 40%-a székletben volt detektálható. A darifenacinnak csak kis százaléka (3%) ürült változatlan formában. A becsült darifenacin clearance 40 liter/óra. Krónikus adagolást követően a darifenacin eliminációs fél-életideje hozzávetőleg 13-19 óra. Különleges betegcsoportok Nemi különbségek A betegek adatainak populáció farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a férfiak darifenacin expozíciója 23%-kal kisebb, mint a nőké (lásd 5.1 pont). Idősek A betegek adatainak populáció farmakokinetikai analízise a clearance korral való csökkenésének (tízévenként 19%, 60–89 éves betegek körében végzett III. fázisú populáció farmakokinetikai elemzés alapján) a tendenciáját mutatta (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekekben és serdülőkben a darifenacin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Lassú CYP2D6-metabolizálók A lassú CYP2D6-metabolizálók esetében a darifenacin metabolizmusát elsősorban a CYP3A4 végzi. Egy farmakokinetikai vizsgálat során a lassú metabolizálók esetében a steady-state expozíció napi egyszeri 7,5 mg-os dózis mellett 164%-kal, napi egyszeri 15 mg-os dózis mellett pedig 99%-kal volt nagyobb. A III. fázisú adatok populáció-farmakokinetikai elemzése azonban azt jelezte, hogy átlagosan a steady-state expozíció 66%-kal nagyobb a lassú, mint a gyors metabolizálók esetében. Az ebben a két populációban talált expozíciós tartományok között jelentős átfedés volt (lásd 4.2 pont). Veseelégtelenség Egy kevés beteg (n=24) bevonásával történt vizsgálat során, ahol különböző fokú vesekárosodásban (kreatinin-clearance 10 ml/perc és 136 ml/perc között) szenvedőknek napi egyszeri 15 mg darifenacint adtak a steady-state állapot eléréséig, nem mutattak ki kapcsolatot a vesefunkció és a darifenacin clearance között (lásd 4.2 pont).
Májelégtelenség A darifenacin farmakokinetikáját enyhe (Child–Pugh A) és mérsékelt fokú májkárosodás (Child– Pugh B) esetén vizsgálták 15 mg darifenacin napi egyszeri dózisát alkalmazva a steady-state állapot eléréséig. Az enyhe fokú májkárosodás nem befolyásolta a darifenacin farmakokinetikáját. Ugyanakkor a közepes fokú májkárosodás befolyásolta a darifenacin fehérjekötődését. A nem kötött darifenacin expozíciója 4,7-szer nagyobb volt a mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegekben, mint a normális májműködésűek esetén (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hím és nőstény patkányokban 50 mg/ttkg/nap (a maximális ajánlott humán dózis [maximum recommended human dose – MRHD] mellett kialakuló szabad plazmakoncentráció AUC0-24h értékének 78-szorosa) dózisig emelt orális kezelés nem volt hatással a fertilitásra. Az egy évig adott 6 mg/ttkg/nap orális dózis kutyáknál egyik nem esetében sem volt hatással a nemi szervekre (az MRHD mellett kialakuló szabad plazmakoncentráció AUC0-24h értékének 82-szerese). Az 50 és 30 mg/ttkg/nap dózisig emelt darifenacin nem volt teratogén patkányokban és nyulakban. 50 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD mellett kialakuló szabad plazmakoncentráció AUC0-24h értékének 59-szerese) patkányokban a kereszt-, és a farkicsigolyák késleltetett csontosodását figyelték meg. 30 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD mellett kialakuló szabad plazmakoncentráció AUC0-24h értékének 28-szorosa) nyulakban anyai toxicitást és foetotoxicitást (a beágyazódás után megnövekedett a vetélés és almonként csökkent az életképes magzatok száma) figyeltek meg. Patkányokon végzett peri-, és postnatalis vizsgálatokban dystociát, a méhben megnövekedett magzati elhullást és a postnatalis fejlődés során toxicitást figyelték meg, (a kölykök testsúlyában, és az adott fejlődési stádiumokban) amikor a szisztémás expozíció mértéke az MRHD mellett kialakuló szabad plazmakoncentráció AUC0-24h értékének 11-szerese volt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát, hipromellóz, magnézium-sztearát. Filmbevonat polietilén-glikol, hipromellóz, titán-dioxid (E171), talkum.
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
7, 14, 28, 49, 56 vagy 98 tabletta átlátszó PVC/CTFE/alumínium vagy PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban, kartondobozban egységcsomagonként, vagy 140 (10 × 14) tablettát tartalmazó doboz gyűjtőcsomagonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Ausztria
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/04/294/001-006 EU/1/04/294/013 EU/1/04/294/015-020 EU/1/04/294/027
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. október 22. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2009. szeptember 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Emselex 15 mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
15 mg darifenacint tartalmaz (hidrobromid formában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta Világos őszibarackszínű, kerek, domború felületű tabletta egyik oldalán „DF”, a másikon „15” benyomattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A hiperaktív hólyag szindrómás felnőtt betegeknél előforduló késztetéses inkontinencia és/vagy gyakori és sürgető vizelési inger tüneti kezelése.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Felnőttek Az ajánlott kezdő dózis naponta 7,5 mg. A kezelés megkezdése után két héttel újra értékelni kell a betegek státuszát. Azon betegek esetében, akiknek a tüneteit nagyobb mértékben kell csökkenteni, a napi dózis 15 mg-ig emelhető, az egyéni reagálástól függően. Idősek (≥ 65 év) Az idősek javasolt kezdő dózisa naponta 7,5 mg. A kezelés megkezdése után két héttel újra értékelni kell a betegek státuszát a hatékonyság és a biztonságosság szempontjából. Azon betegek esetében, akiknek elfogadható a tolerálhatósági profiljuk, de a tüneteiket nagyobb mértékben kell csökkenteni, a napi dózis 15 mg-ig emelhető, az egyéni reagálástól függően (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Emselex nem javasolt betöltött 18. életév alatti gyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség, azonban e betegcsoport kezelésekor elővigyázatosan kell eljárni (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe májkárosodásban szenvedő betegekben (Child–Pugh A) nincs szükség dózismódosításra, azonban e betegcsoport esetében fennáll a fokozott expozíció kockázata (lásd 5.2 pont). A közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh B) betegeket csak abban az esetben szabad kezelni, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, a napi dózist pedig
7,5 mg-ra kell korlátozni (lásd 5.2 pont). Az Emselex súlyos májkárosodásban szenvedő (Child– Pugh C) betegeknek ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Alkalmazása az egyidejűleg erős CYP2D6-gátló vagy mérsékelt CYP3A4-gátló vegyületekkel történő kezelésben részesülő betegek esetén Az erős CYP2D6-gátló vegyületeket – amilyen a paroxetin, a terbinafin, a kinidin és a cimetidin – kapó betegek kezelését a 7,5 mg-os dózissal kell kezdeni. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. Mindamellett óvatosan kell eljárni. A mérsékelt CYP3A4-gátló vegyületeket – amilyen a flukonazol, a grépfrútlé és az eritromicin – kapó betegek esetében a javasolt kezdő dózis napi 7,5 mg. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. Mindamellett óvatosan kell eljárni. Az alkalmazás módja Az Emselex szájon át történő alkalmazásra szolgál. A tablettát naponta egyszer, folyadékkal kell bevenni. Étkezéskor vagy attól függetlenül bevehető. A tablettát egészben kell lenyelni. Megrágni, felezni, összetörni nem szabad.
4.3 Ellenjavallatok
Az Emselex olyan betegek számára ellenjavallt, akik:
- a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység,
| - | vizeletretencióban, |
| - | gyomorürülési zavarban, |
| - | kezeletlen szűkzugú glaucomában, |
| - | myasthenia gravisban, |
| - | súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C), |
| - | súlyos colitis ulcerosában, |
| - | toxikus megacolonban szenvednek, illetve |
| - | egyidejű kezelést kapnak erős CYP3A4-gátló gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az Emselex autonóm neuropathiában, hiatus herniában, klinikailag jelentős hólyag obstrukció esetében, vizeletretenció kockázata esetén, súlyos székrekedésben vagy gyomor-bélrendszeri obstrukcióban, pl. pylorus stenosisban, csak óvatosan alkalmazható. Kezelés alatt álló szűkzugú glaucomás betegeknek az Emselex óvatosan adható (lásd 4.3 pont). Az Emselex-szel történő kezelés előtt tisztázni kell, hogy nincs-e más oka a gyakori vizelésnek (szívelégtelenség, vesebetegség). Húgyúti fertőzés fennállásakor el kell kezdeni a megfelelő antibakteriális kezelést. Az Emselex-et óvatosan kell alkalmazni azon betegek esetében, akiknél fennáll a csökkent gyomor-bélmotilitás kockázata, akiknek gastro-oesophagealis refluxuk van, és/vagy akiket olyan gyógyszerekkel (pl. orális biszfoszfonátokkal) kezelnek, amelyek oesophagitist okozhatnak, illetve annak fellángolásához vezethetnek. Azon betegek esetében, ahol neurológiai oka van a detrusor-hiperaktivitásnak, a készítmény biztonságos és hatékony volta még nem bizonyított. Óvatosság szükséges, ha olyan betegeknek írják fel az antimuscarin szereket, akiknek korábban szívbetegségük volt.
Mint más antimuscarin szer esetében, a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha a nyelv vagy a gége vagy garat oedemája vagy légzési nehézség lép fel, azonnal forduljanak orvoshoz, és hagyják abba az Emselex szedését (lásd 4.8 pont).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása a darifenacinra A darifenacin metabolizmusa alapvetően a citokróm P450 enzimrendszeren: a CYP2D6 és a CYP3A4 izoenzimen keresztül történik. Ezért ezen enzimek inhibitorai fokozhatják a darifenacin expozíciót. CYP2D6-gátlók Az erős CYP2D6-gátló vegyületeket (pl. paroxetin, terbinafin, cimetidin és kinidin) kapó betegek esetében a javasolt kezdő dózis napi 7,5 mg. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. Az erős CYP2D6-gátló gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés az expozíció növekedését eredményezi (pl. 20 mg paroxetin mellett 33%-os növekedést, a darifenacin 30 mg-os dózisa esetén). CYP3A4-gátlók Nem alkalmazható a darifenacin erős CYP3A4-gátlókkal együtt (lásd 4.3 pont), amilyenek a proteázgátlók (pl. ritonavir), a ketokonazol és az itrakonazol. Az erős P-glikoprotein-gátlókat, mint a ciklosporin és a verapamil, szintén kerülni kell. 7,5 mg darifenacin és 400 mg ketokonazol – egy erős CYP3A4-gátló – együttes alkalmazása eredményeként a darifenacin steady-state AUC értéke ötszörösére emelkedett. A lassú metabolizálókban a darifenacin expozíció mintegy a tízszeresére emelkedett. Mivel nagyobb darifenacin-dózisok után a CYP3A4 működés fokozódik, a hatás mértéke várhatóan még kifejezettebb lesz, ha a ketokonazolt 15 mg darifenacinnal kombinálják. A mérsékelt CYP3A4-gátlókkal – amilyen az eritromicin, a klaritromicin, a telitromicin, a flukonazol és a grépfrútlé – egyidejű alkalmazáskor a darifenacin javasolt kezdő dózisa napi 7,5 mg. A dózis a jobb klinikai válasz elérése érdekében napi 15 mg-ig emelhető, feltéve, hogy a beteg jól tűri. A gyors metabolizálók esetében eritromicin (mérsékelt CYP3A4-gátló) együttes alkalmazásakor napi egyszeri 30 mg darifenacin-dózis mellett a darifenacin AUC24 95%-kal, a Cmax pedig 128%-kal volt nagyobb, mint amikor egyedül darifenacint kaptak. Enziminduktorok A CYP3A4-enziminduktorok – mint a rifampicin, a karbamazepin, a barbiturátok és az orbáncfű (Hypericum perforatum) – valószínűleg csökkentik a darifenacin plazmakoncentrációját. A darifenacin hatása más gyógyszerekre CYP2D6-szubsztrátok A darifenacin a CYP2D6 enzim mérsékelt gátlója. Óvatosan kell eljárni, ha a darifenacint olyan gyógyszerekkel adják együtt, melyeket elsősorban a CYP2D6 metabolizál, és amelyeknek kicsi a terápiás szélessége, mint pl. a flekainid, tioridazin, illetve triciklikus antidepresszánsok, pl. imipramin. A darifenacin CYP2D6-szubsztrátok metabolizmusára gyakorolt hatása klinikailag elsősorban azoknak a CYP2D6-szubsztrátoknak az esetében jelentős, amelyek dózisát egyénre szabottan állították be. CYP3A4-szubsztrátok A darifenacin-kezelés a CYP3A4-szubsztrát midazolám expozíciójának mérsékelt növekedését eredményezte. A rendelkezésre álló adatok azonban nem utalnak arra, hogy a darifenacin megváltoztatja a midazolám clearance-ét, vagy biohasznosulását. Ezért azt a következtetést lehet levonni, hogy a darifenacin adása nem változtatja meg a CYP3A4-szubsztrátok farmakokinetikáját in vivo. A midazolámmal való kölcsönhatásnak nincsen klinikai jelentősége, és ezért dózismódosítás a CYP3A4-szubsztrátok esetében nem szükséges. Warfarin A warfarinra vonatkozó terápiás protrombin-idő szokásos ellenőrzését folytatni kell. A warfarin protrombin időre gyakorolt hatását az együtt adott darifenacin nem befolyásolta.
Digoxin A digoxin terápiás gyógyszerszintjének az ellenőrzését el kell végezni a darifenacin kezelés elkezdésekor és abbahagyásakor, valamint a darifenacin dózisának a megváltoztatásakor. Napi egyszeri 30 mg darifenacinnal (ez az ajánlott napi dózis kétszerese) együtt adva steady-state állapotban a digoxin expozíció kis mértékben emelkedett (AUC: 16%, Cmax: 20%). A digoxin expozíció növekedését feltehetően a darifenacin és a digoxin közötti, a P-glikoproteinért folytatott kompetíció okozta. Egyéb transzporterrel kapcsolatos kölcsönhatások nem zárhatóak ki. Muszkarinreceptor-antagonisták Akárcsak a többi muszkarinreceptor-antagonista esetében, a muszkarinantagonista hatású gyógyszerekkel, mint oxibutininnel, tolterodinnal és flavoxáttal történő egyidejű kezelés eredményeként kifejezettebb terápiás és mellékhatások jelentkezhetnek. A Parkinson-kór elleni gyógyszerek és a triciklusos antidepresszánsok antikolinerg hatásainak fokozása szintén előfordulhat, ha muszkarinreceptor-antagonistákat alkalmaznak ilyen gyógyszerekkel együtt. Mindamellett a Parkinson-kór elleni gyógyszerekkel és a triciklusos antidepresszánsokkal való kölcsönhatásokra vonatkozóan nem végeztek vizsgálatokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A darifenacin terhes nőknek történő adásával kapcsolatban korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Állatkísérletek során a szülésre gyakorolt toxikus hatást igazoltak (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Az Emselex alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Szoptatás Patkányokban a darifenacin kiválasztódik a tejbe. Nem ismert, hogy a darifenacin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az előny és kockázat összehasonlítása alapján kell eldönteni, hogy a beteg kerülje-e a szoptatást vagy tartózkodjon az Emselex-terápiától a szoptatás alatt. Termékenység Nincsenek humán fertilitási adatok a darifenacinra vonatkozóan. A darifenacinnak nem volt hatása a hím és nőstény patkányok fertilitására, illetve semmilyen hatással nem volt patkányok és kutyák nemi szervére egyik nem esetében sem (a részleteket lásd az 5.3 pontban). Szülőképes nőknek fel kell hívni a figyelmét a fertilitási adatok hiányára, és az Emselex kizárólag az előny-kockázat arány egyedi mérlegelése után adható.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Akárcsak a többi muszkarinreceptor-antagonista, az Emselex olyan hatásokat okozhat, mint szédülés, homályos látás, álmatlanság és aluszékonyság. Az ilyen mellékhatásokat tapasztaló betegeknek nem szabad gépjárművet vezetni vagy gépeket üzemeltetni. Az Emselex kapcsán ritkán számoltak be ezekről a mellékhatásokról.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A darifenacin farmakológiai tulajdonságainak megfelelően a leggyakrabban jelentett mellékhatás a szájszárazság (20,2% a 7,5 mg-os illetve 35% a 15 mg-os dózis esetében, 18,7% a flexibilis dózistitrálás esetében, és 8%-9% a placebo-csoportban), valamint az obstipatio (14,8% a 7,5 mg-os illetve 21% a 15 mg-os dózis esetében és 20,9% a flexibilis dózistitrálás esetében, és 5,4%-7,9% a placebo-csoportban) volt. Az antikolinerg hatások általában dózisfüggőek. Mindazonáltal azoknak a betegeknek az aránya, akik e mellékhatások miatt hagyták abba a gyógyszerszedést, alacsony volt (szájszárazság: 0%-0,9%, obstipatio: 0,6%–2,2% a darifenacin esetében, a dózistól függően; szájszárazság: 0%, obstipatio: 0,3% a placebo esetében).
A mellékhatások táblázatos felsorolása A gyakorisági kategóriák a következők szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (≤ 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
- táblázat: Az Emselex 7,5 mg és 15 mg retard tabletta mellékhatásai
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Nem gyakori Húgyúti infekció
Pszichiátriai kórképek
| Nem gyakori | Álmatlanság, kóros gondolatok |
| Nem ismert | Zavart állapot* |
| Nem ismert | Depressziós hangulat/hangulatváltozás* |
| Nem ismert | Hallucináció* |
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori Fejfájás Nem gyakori Szédülés, ízérzészavar, aluszékonyság
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Gyakori Szemszárazság Nem gyakori Látási zavar, beleértve a homályos látást
Érbetegségek és tünetek
Nem gyakori Hypertonia
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori Az orrüreg szárazsága Nem gyakori Dyspnoe, köhögés, rhinitis
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori | Székrekedés, szájszárazság |
| Gyakori | Hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia |
| Nem gyakori | Flatulentia, hasmenés, stomatitis ulcerosa |
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Nem gyakori Kiütés, száraz bőr, pruritus, fokozott izzadás Nem ismert Generalizált túlérzékenységi reakciók, beleértve az angioödémát*
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem ismert Izomgörcsök*
Vese- és húgyúti betegségek és tünetek
Nem gyakori Vizeletretenció, húgyúti betegség, hólyag fájdalom
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek
Nem gyakori Merevedési zavar, vaginitis
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nem gyakori Perifériás ödéma, asthenia, arcödéma, ödéma
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nem gyakori Aszpartát-amino-transzferáz és alanin-aminotranszferáz emelkedés
Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények
Nem gyakori Sérülés *forgalomba hozatalt követő tapasztalatok szerint Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A 7,5 mg-os, illetve 15 mg-os Emselex-szel végzett pivotal (alapvető) vizsgálatokban tapasztalt mellékhatásokat a fenti táblázat tartalmazza. A legtöbb mellékhatás enyhe vagy mérsékelt fokú volt, és a legtöbb beteg esetén nem volt szükség a gyógyszerszedés abbahagyására.
Az Emselex-kezelés elfedheti az epehólyag megbetegedését kísérő tüneteket. Mindamellett nem volt összefüggés a darifenacinnal kezelt betegek esetében fellépő, az eperendszerrel kapcsolatos mellékhatások előfordulása és a növekvő életkor között. A mellékhatások előfordulási gyakorisága csökkent a 7,5 mg-os, illetve 15 mg-os Emselex esetén a legfeljebb 6 hónapig tartó kezelési időszakban. A kezelés felfüggesztése tekintetében is hasonló tendencia figyelhető meg. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A klinikai vizsgálatok során az Emselex-et 75 mg-ig terjedő dózisokban alkalmazták (ami a maximális terápiás dózis ötszöröse). A leggyakoribb mellékhatás a szájszárazság, a székrekedés, a fejfájás, az emésztési zavar és az orr kiszáradása volt. Mindazonáltal a darifenacin túladagolása potenciálisan súlyos antikolinerg hatásokhoz vezethet, amelyek ennek megfelelően kezelendők. A terápia célja az antikolinerg hatások megszüntetése, gondos orvosi ellenőrzés mellett. A tünetek visszaszorítására olyan szerek adhatók, mint pl. a fizosztigmin.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: urológiai gyógyszer a gyakori vizelés és az inkontinencia ellen; ATC-kód: G04BD10. Hatásmechanizmus A darifenacin szelektív M3 muszkarinreceptor-antagonista (M3 SRA) in vitro. Az M3-receptor a legfontosabb altípus, mely a húgyhólyagizomzat kontrakcióját szabályozza. Nem ismert, hogy ez az M3-receptor iránti szelektivitás a hiperaktívhólyag-szindróma kezelésekor klinikai előnyökben is megnyilvánul-e. Klinikai hatásosság és biztonságosság Akaratlan hólyag-összehúzódásokban szenvedő betegeken darifenacinnal végzett cystometriás vizsgálatok szerint fokozódott a hólyagkapacitás, növekedett az instabil kontrakciókhoz vezető térfogatküszöb, és csökkent az instabil detrusorkontrakciók gyakorisága. A napi 7,5 mg-os és 15 mg-os dózisban alkalmazott Emselex-kezelést négy kettős vak, III. fázisú, randomizált, kontrollált klinikai vizsgálatban tanulmányozták a hiperaktív hólyag tüneteit mutató férfiés nőbetegek esetében. Amint az alábbi, 2. táblázatban látható, ezek közül három, a kezelésben 7,5 mg-os és 15 mg-os Emselex-dózist egyaránt alkalmazó vizsgálat összesített elemzése statisztikailag szignifikáns javulást mutatott az elsődleges végpont – az inkontinencia epizódok csökkenése – tekintetében a placebóhoz képest.
- táblázat: Az Emselex 7,5 mg-os és 15 mg-os dózisaival végzett három III. fázisú klinikai vizsgálat
összesített adatainak az elemzése Dózis n Inkontinenciaepizódok hetenként 95%-os CI P 2 érték Kiindulás 12. hét Változás a Különbségek 1 (medián) (medián) kiinduláshoz a placebóhoz képest képest (medián) (medián) Emselex 7,5 mg 335 16,0 4,9 –8,8 (–68%) –2,0 (–3,6; –0,7) 0,004 naponta egyszer Placebo 271 16,6 7,9 –7,0 (–54%) -- -- -- Emselex 15 mg 330 16,9 4,1 –10,6 (– –3,2 (–4,5; –2,0) <0,001 naponta egyszer 77%) Placebo 384 16,6 6,4 –7,5 (–58%) -- -- -- 1 Hodges–Lehmann-becslés: a kiinduláshoz viszonyított változás medián különbsége a placebóhoz képest 2 Sztratifikált Wilcoxon-próba a placebóhoz viszonyított különbségre. Az Emselex 7,5 mg-os és 15 mg-os dózisban szignifikánsan csökkentette a sürgető vizelési ingereknek mind a súlyosságát, mind a számát, illetve a vizelések számát, míg az átlagosan ürített vizeletmennyiséget szignifikánsan növelte a kiinduláshoz képest. Az Emselex 7,5 mg, illetve 15 mg kezelés a placebóhoz viszonyítva néhány szempontból statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett az életminőség terén a „Kings Health Questionnaire” kérdőív felmérése szerint, így az inkontinencia kihatásában, feladatok korlátozásában, a szociális korlátozottságban és a betegség súlyosságában. A heti inkontinencia-epizódok induláshoz viszonyított százalékos medián csökkenése a férfiak és a nők között hasonló volt mind a 7,5 mg-os, mind a 15 mg-os darifenacin-dózis mellett. Az inkontinencia-epizódok placebo mellett megfigyelt százalékos és abszolút csökkenése a férfiak esetében kisebb volt, mint a nőknél. 179 egészséges 18-65 éves felnőtt (44% férfi, 56% nő) esetében 6 napig (a steady-state eléréséig) vizsgálták a 15 mg és 75 mg darifenacinnal végzett kezelés hatását a QT/QTc-távolságra. A darifenacin terápiás és az azt meghaladó dózisai a kiinduláshoz képest a placebóval összehasonlítva maximális darifenacin expozíció mellett sem eredményezték a QT/QTc-távolság megnyúlását.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A darifenacint a CYP3A4 és a CYP2D6 metabolizálja. Genetikai különbségek miatt a kaukázusi emberek mintegy 7%-ának hiányzik a CYP2D6 enzimje, őket lassú metabolizálóknak nevezik. A népesség néhány százalékának magas a CYP2D6-enzimszintje (ultragyors metabolizálók). Az alábbi információ – hacsak nincs külön megjelölve – azokra a személyekre vonatkozik, akiknek normális a CYP2D6-szintjük (gyors metabolizálók). Felszívódás A darifenacin biohasznosulása az extenzív first-pass metabolizmus miatt steady-state-ben 7,5 mg-os dózis után kb. 15%-os, 15 mg-os dózis után pedig kb. 19%-os. A retard tabletták bevételét követően a hatóanyag a maximális plazmakoncentrációt kb. 7 óra múlva, a steady-state plamaszintet a kezelés
- napjára éri el. Steady-state állapotban a plazma darifenacin csúcshatás-maradékhatás koncentráció
ingadozása kisfokú (PTF: 0,87 a 7,5 mg-os és 0,76 a 15 mg-os dózis esetén), fenntartva ezáltal a terápiás plazmaszintet két dózis bevétele között. A retard tabletta tartós szedése során a táplálék a darifenacin farmakokinetikáját nem befolyásolta.
Eloszlás A darifenacin lipofil bázis és 98%-ban kötődik a plazmaproteinekhez (elsősorban alfa-1-glikoproteinsavhoz). Steady-state megoszlási térfogata (Vss) 163 literre becsülhető. Biotranszformáció Orális adagolást követően a darifenacin erőteljesen metabolizálódik a májban. A darifenacint a májban a citokróm CYP3A4 és CYP2D6, és a bélfalban a CYP3A4 jelentős mértékben metabolizálja. A metabolizáció három fő úja a következő: a dihidrobenzofurán gyűrű monohidroxilezése; a dihidrobenzofurán gyűrű megnyitása és a pirrolidin nitrogénjének N-dealkilezése. A hidroxilezés és N-dealkilezés kezdeti termékei képezik a keringésben lévő fő metabolitokat, de egyik sem járul hozzá számottevően a darifenacin teljes klinikai hatásához. A darifenacin farmakokinetikája steady-state-ben dózisfüggő, a CYP2D6 enzim telítődése miatt. A darifenacin dózisának megduplázása 7,5 mg-ról 15 mg-ra a steady-state expozíció 150%-kal történő növekedését eredményezte. Ezt a dózisfüggést valószínűleg a CYP2D6 által katalizált átalakulás telítődése okozza, amihez esetleg a bélfalban történő metabolizációt végző CYP3A4 némi telítődése is hozzájárulhat. Elimináció 14 Egészséges önkénteseknek C-darifenacin oldat egyszeri orális adását követően a radioaktivitás kb. 60%-a a vizeletben, 40%-a székletben volt detektálható. A darifenacinnak csak kis százaléka (3%) ürült változatlan formában. A becsült darifenacin clearance 40 liter/óra. Krónikus adagolást követően a darifenacin eliminációs fél-életideje hozzávetőleg 13-19 óra. Különleges betegcsoportok Nemi különbségek A betegek adatainak populáció farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy a férfiak darifenacin expozíciója 23%-kal kisebb, mint a nőké (lásd 5.1 pont). Idősek A betegek adatainak populáció farmakokinetikai analízise a clearance korral való csökkenésének (tízévenként 19%, 60–89 éves betegek körében végzett III. fázisú populáció farmakokinetikai elemzés alapján) a tendenciáját mutatta (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekekben és serdülőkben a darifenacin farmakokinetikáját nem vizsgálták. Lassú CYP2D6-metabolizálók A lassú CYP2D6-metabolizálók esetében a darifenacin metabolizmusát elsősorban a CYP3A4 végzi. Egy farmakokinetikai vizsgálat során a lassú metabolizálók esetében a steady-state expozíció napi egyszeri 7,5 mg-os dózis mellett 164%-kal, napi egyszeri 15 mg-os dózis mellett pedig 99%-kal volt nagyobb. A III. fázisú adatok populáció farmakokinetikai elemzése azonban azt jelezte, hogy átlagosan a steady-state expozíció 66%-kal nagyobb a lassú, mint a gyors metabolizálók esetében. Az ebben a két populációban talált expozíciós tartományok között jelentős átfedés volt (lásd 4.2 pont). Veseelégtelenség Egy kevés beteg (n=24) bevonásával történt vizsgálat során, ahol különböző fokú vesekárosodásban (kreatinin clearance 10 ml/perc és 136 ml/perc között) szenvedőknek napi egyszeri 15 mg darifenacint adtak a steady-state állapot eléréséig, nem mutattak ki kapcsolatot a vesefunkció és a darifenacin clearance között (lásd 4.2 pont).
Májelégtelenség A darifenacin farmakokinetikáját enyhe (Child–Pugh A) és mérsékelt fokú májkárosodás (Child– Pugh B) esetén vizsgálták 15 mg darifenacin napi egyszeri dózisát alkalmazva a steady-state állapot eléréséig. Az enyhe fokú májkárosodás nem befolyásolta a darifenacin farmakokinetikáját. Ugyanakkor a közepes fokú májkárosodás befolyásolta a darifenacin fehérjekötődését. A nem kötött darifenacin expozíciója 4,7-szer nagyobb volt a mérsékelt fokú májkárosodásban szenvedő betegekben, mint a normális májműködésűek esetén (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hím és nőstény patkányokban 50 mg/ttkg/nap (a maximális ajánlott humán dózis [maximum recommended human dose – MRHD] mellett kialakuló szabad plazmakoncentráció AUC0-24h értékének 78-szorosa) dózisig emelt orális kezelés nem volt hatással a fertilitásra. Az egy évig adott 6 mg/ttkg/nap orális dózis kutyáknál egyik nem esetében sem volt hatással a nemi szervekre (az MRHD mellett kialakuló szabad plazmakoncentráció AUC0-24h értékének 82-szerese). Az 50 és 30 mg/ttkg/nap dózisig emelt darifenacin nem volt teratogén patkányokban és nyulakban. 50 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD mellett kialakuló szabad plazmakoncentráció AUC0-24h értékének 59-szerese) patkányokban a kereszt-, és a farkicsigolyák késleltetett csontosodását figyelték meg. 30 mg/ttkg/nap dózisnál (az MRHD mellett kialakuló szabad plazmakoncentráció AUC0-24h értékének 28-szorosa) nyulakban anyai toxicitást és foetotoxicitást (a beágyazódás után megnövekedett a vetélés és almonként csökkent az életképes magzatok száma) figyeltek meg. Patkányokon végzett peri-, és postnatalis vizsgálatokban dystociát, a méhben megnövekedett magzati elhullást és a postnatalis fejlődés során toxicitást figyelték meg, (a kölykök testsúlyában, és az adott fejlődési stádiumokban) amikor a szisztémás expozíció mértéke az MRHD mellett kialakuló szabad plazmakoncentráció AUC0-24h értékének 11-szerese volt.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag vízmentes kalcium-hidrogén-foszfát, hipromellóz, magnézium-sztearát. Filmbevonat polietilén-glikol, hipromellóz, talkum, titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid (E172), vörös vas-oxid (E172).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
7, 14, 28, 49, 56 vagy 98 tabletta átlátszó PVC/CTFE/alumínium vagy PVC/PVDC/alumínium buborékcsomagolásban, kartondobozban egységcsomagonként, vagy 140 (10 x 14) tablettát tartalmazó doboz gyűjtőcsomagonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
pharmaand GmbH Taborstrasse 1 1020 Wien Ausztria
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/04/294/007-012 EU/1/04/294/014 EU/1/04/294/021-026 EU/1/04/294/028
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. október 22. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2009. szeptember 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.