Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris 200 mg/25 mg/25 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris 200 mg/25 mg/25 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabint, 25 mg rilpivirinnek megfelelő rilpivirin-hidrokloridot és 25 mg tenofoviralafenamidnak megfelelő tenofovir-alafenamid-fumarátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 185 mg laktózt (monohidrát formájában) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Fehér vagy törtfehér, filmbevonatú, módosított kapszula alakú, mindkét oldalán domború, metszett élű, 15,30 mm × 7,15 mm méretű filmtabletta, melynek egyik oldalán „T7” szerepel, másik oldala üres.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris olyan felnőttek, 12 éven felüli gyermekek és serdülők (12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű) kezelésére javallott, akik olyan 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzöttek, ami nem rendelkezik a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) gyógyszerosztállyal, tenofovirral vagy emtricitabinnal szembeni rezisztenciával járó ismert mutációval, és a vírusterhelésük ≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdenie. Adagolás Naponta egyszer egy tabletta, étkezés közben bevéve (lásd 5.2 pont). Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül elfelejti bevenni az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózist, a lehető leghamarabb vegye be azt étkezés közben, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több, mint 12 óra telt el az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózis kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott dózist, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris bevételét követő 4 órán belül a beteg hány, étellel be kell vennie egy másik tablettát. Ha az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris bevételét követő 4 órán túl a beteg hány, nem kell újabb dózist bevennie a következő szokásos bevételi időpontig.

Idősek Idős betegeknél nem szükséges az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózisának módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózisának módosítása a legalább 30 ml/perces becsült kreatinin-clearance-szel (CrCl) rendelkező felnőtteknél, a 12 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél (12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű). Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazását abba kell hagyni, ha a kezelés során a becsült CrCl-érték 30 ml/perc alá csökken (lásd 5.2 pont). Nem szükséges az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózisának módosítása a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan hemodializált felnőtteknél (becsült CrCl < 15 ml/perc), viszont ezeknél a betegeknél általában kerülni kell az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazását. Az ő esetükben is alkalmazható az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris, ha a gyógyszer potenciális előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont). A hemodialízis napjain az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-t a hemodialízis-kezelés elvégzése után kell alkalmazni. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazását kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknél a becsült CrCl-érték ≥ 15 ml/perc és < 30 ml/perc között, illetve a tartós hemodialízis-kezelésben nem részesülő betegeknél 15 ml/perc alatti CrCl esetén, mivel ezen betegcsoportok esetében az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris biztonságosságát még nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok az ajánlott dózis tekintetében 18 év alatti, végstádiumú vesebetegségben szenvedő 12 évesnél idősebb gyermekek és serdülők esetén. Májkárosodás Enyhe (Child–Pugh A stádium) vagy közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem szükséges az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris dózisának módosítása. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-t óvatosan kell alkalmazni. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, ezért az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazása nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Orális alkalmazásra. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris tablettát naponta egyszer, per os, étkezés közben kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát nem javasolt szétrágni, összetörni vagy kettétörni a keserű íze miatt.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris nem adható együtt olyan gyógyszerekkel, amelyek a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatják (a citokróm P450 [CYP]3A-enzimindukció vagy a gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris terápiás hatásának elvesztéséhez vezethet (lásd 4.5 pont), beleértve az alábbiakat:

•	karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál, fenitoin,
•	rifabutin, rifampicin, rifapentin,
•	omeprazol, ezomeprazol, dexlanzoprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol,
•	dexametazon (orális és parenterális dózisok), kivéve az egyszeri adagolást,
•	közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Virológiai hatástalanság és a rezisztencia kialakulása Nincs elegendő adat, amely alátámasztaná az alkalmazást olyan betegek esetében, akiknek korábbi NNRTI-kezelése során a válasz elmaradt. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris használata a genotípusos rezisztencia tesztelésén és/vagy korábbi rezisztenciaadatokon alapszik (lásd 5.1 pont). A két, felnőttek részvételével 96 héten át végzett III. fázisú klinikai vizsgálat (C209 [ECHO] és C215 [THRIVE]) összegzett hatásossági elemzése alapján az emtricitabinnal/tenofovir-dizoproxilfumaráttal + rilpivirinnel kezelt, a kiinduláskor > 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkező betegek a virológiai válasz elmaradásának nagyobb kockázatát (17,6% rilpivirinnel, szemben az 7,6%-kal efavirenz esetén) mutatták, mint a kiinduláskor ≤ 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkezők (5,9% rilpivirinnel, szemben a 2,4%-kal efavirenz esetén). A virológiai hatástalansági arány az emtricitabinnel/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal + rilpivirinnel kezelt betegek esetében a 48. héten 9,5%, a 96. héten pedig 11,5%, míg az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilfumarát + efavirenz-karon a 48. héten 4,2%, a 96. héten pedig 5,1% volt. A rilpivirin-, illetve az efavirenz-kar között a 48. héttől kezdődően a 96. héten elvégzett elemzés időpontjáig újonnan észlelt virológiai hatástalansági arányban tapasztalt különbség nem volt statisztikailag szignifikáns. A kiinduláskor > 100 000 HIV-1 RNS kópia/ml vírusterheléssel rendelkező betegeknél, akiknél a virológiai válasz elmaradt, magasabb arányban volt megfigyelhető a kezeléssel összefüggő rezisztencia az NNRTI osztályba tartozó gyógyszerek ellen. A rilpivirin-kezelésre virológiai választ nem adó betegek, illetve az efavirenzkezelésre virológiai választ nem adó betegek közül az előbbi csoportban alakult ki gyakrabban lamivudin/emtricitabin rezisztencia (lásd 5.1 pont). A C213 vizsgálatban a 12 évesnél idősebb gyermekekre és serdülőkre (12–< 18 éves) vonatkozó megállapítások általánosságban összhangban voltak ezekkel az adatokkal (a részleteket lásd az 5.1 pontban). Csak olyan serdülőket szabad rilpivirinnel kezelni, akiknél valószínűsíthető a jó adherencia az antiretrovirális terápiához, mivel a szuboptimális adherencia rezisztencia kialakulásához és a későbbi kezelési lehetőségek elvesztéséhez vezethet. Kardiovaszkuláris tényezők A rilpivirin szupraterápiás dózisai (75 mg és 300 mg naponta egyszer) az elektrokardiogram (EKG) QTc-intervallumának megnyúlását okozzák (lásd 4.5 és 4.9 pont). A javasolt 25 mg-os napi egyszeri dózisnál a rilpivirinnek nincs klinikailag jelentős hatása a QTc-intervallumra. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerekkel együtt, melyeknél ismerten fennáll a Torsade de Pointes kockázata.

HIV-vel és hepatitis B- vagy C-vírussal egyidejűleg fertőzött betegek Azokat a krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris biztonságosságát és hatásosságát HIV-1-gyel és hepatitis C- (HCV) vírussal egyidejűleg fertőzött betegek esetében nem igazolták. A tenofovir-alafenamid aktivitást mutat a HBV ellen. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Viatris-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelés befejezése után klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével több hónapon át gondosan monitorozni kell. Májbetegség Jelentős májműködési zavarban szenvedő betegek esetében az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Viatris biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális kezelés (combination antiretroviral therapy, CART) alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy megszakítása mérlegelendő. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális kezelés során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. In utero expozíciót követő mitokondriális diszfunkció A nukleozid- és nukleotidanalógok különböző mértékű mitokondriális károsodást okoznak, amely a sztavudin, didanozin és zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozidanalóg-expozíciónak voltak kitéve; esetükben a kezelési rend többségében zidovudint tartalmazott. A legfontosabb mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket figyelembe kell venni minden, in utero nukleozid- és nukleotidanalóg-expozíciónak kitett gyermek esetében, akinél súlyos, ismeretlen etiológiájú klinikai tünetek jelentkeznek, különös tekintettel a neurológiai tünetekre. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a

Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek. Opportunista fertőzések Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelésben részt vevő betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó egyéb komplikációk kialakulásának veszélye, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell végeznie. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömegindexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Nephrotoxicitás A forgalomba hozatal után a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban veseelégtelenségről számoltak be, beleértve az akut veseelégtelenséget és a proximalis renalis tubulopathiát. A tenofovir-alafenamid adagolásából eredő kis koncentrációjú krónikus tenofovirexpozíció okozta nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont). Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor a vesefunkciót minden betegnél javasolt megvizsgálni, majd a kezelés során klinikailag megfelelően monitorozni kell. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bizonyított a vesefunkció klinikailag jelentős károsodása vagy proximalis renalis tubulopathia. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő, tartósan hemodializált betegek Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazását általában kerülni kell, de a végstádiumú vesebetegségben szenvedő (becsült CrCl-érték < 15 ml/perc), tartósan hemodializált felnőtteknek adható, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 pont). Egy vizsgálatában, amely során emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát kombinációban fix dózisú kombinált tablettát (E / C / F / TAF) alkalmaztak felnőtt, végstádiumú vesebetegségben szenvedő és tartósan hemodializált HIV-1 fertőzöttet (becsült CrCl < 15 ml/perc), kezeltek a hatásosság 48 héten át maradt fenn, de az emtricitabin-expozíció szignifikánsan magasabb volt, mint a normális vesefunkciójú betegeknél. Bár új biztonságossági aggály nem merült fel, a megnövekedett emtricitabin-expozíció lehetséges következményei bizonytalanok maradnak (lásd 4.8 és 5.2 pont). Terhesség Alacsonyabb rilpivirin-expozíciót figyeltek meg terhesség során napi egyszeri 25 mg rilpivirin szedése mellett. A III. fázisú vizsgálatokban (C209 és C215) az alacsonyabb rilpivirin-expozíció, amely a terhesség alatt megfigyelthez hasonló volt, a virológiai elégtelenség magasabb kockázatával járt, ezért a vírusterhelést szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.6, 5.1 és 5.2 pont). Alternatívaként más antiretrovirális kezelési rendre történő áttérés mérlegelhető.

Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás Bizonyos gyógyszerek nem alkalmazhatók együtt az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris nem alkalmazható együtt más antiretrovirális gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris nem alkalmazható együtt más, tenofoviralafenamidot, lamivudint, tenofovir-dizoproxilt vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Segédanyagok Ez a gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris teljes körű terápiaként történő alkalmazásra javallt a HIV-1fertőzés kezelésére, és tilos egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt alkalmazni. Ezért az egyéb antiretrovirális készítményekkel tapasztalható gyógyszerkölcsönhatásokról nincsenek megadva információk. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Emtricitabin In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatok azt igazolták, hogy az emtricitabin és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. Az emtricitabin együttes alkalmazása aktív tubuláris szekréció útján kiválasztódó gyógyszerekkel növelheti az emtricitabin és/vagy az azzal együtt alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek emelhetik az emtricitabin koncentrációját. Rilpivirin A rilpivirint elsősorban a CYP3A metabolizálja. A CYP3A-t indukáló vagy gátló gyógyszerek ezáltal befolyásolhatják a rilpivirin clearance-ét (lásd 5.2 pont). A rilpivirin gátolja a P-glikoproteint (P-gp) in vitro (50%-os inhibíciós koncentrációja [IC50] 9,2 µM). Egy klinikai vizsgálatban a rilpivirin nem befolyásolta jelentősen a digoxin farmakokinetikáját. Továbbá egy, az intesztinális P-gp-gátlásra érzékenyebb tenofovir-alafenamiddal végzett klinikai gyógyszerinterakciós vizsgálatban a rilpivirin egyidejű alkalmazás során nem befolyásolta a tenofovir-alafenamid expozícióját, ami azt jelzi, hogy a rilpivirin nem P-gp-inhibitor in vivo. A rilpivirin in vitro a MATE-2K transzporter inhibitora, IC50 értéke < 2,7 nM. Ennek a felfedezésnek a klinikai jelentősége jelenleg nem ismert. Tenofovir-alafenamid A tenofovir-alafenamidot a P-gp és az emlőrákrezisztencia-protein (BCRP) szállítja. A P-gp és a BCRP aktivitását erősen befolyásoló gyógyszerek változásokat idézhetnek elő a tenofovir-alafenamid felszívódásában (lásd 1. táblázat). A P-gp aktivitást indukáló gyógyszerek (pl. rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbitál) várhatóan csökkentik a tenofovir-alafenamid felszívódását, ami a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának csökkenését eredményezi, ezáltal az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-terápiás hatásának elvesztését és rezisztencia kialakulását okozhatja. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris és más P-gp és BCRP

aktivitást gátló gyógyszerek (pl. ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, pozakonazol, vorikonazol, ciklosporin) egyidejű alkalmazása várhatóan növeli a tenofovir-alafenamid felszívódását és plazmakoncentrációját. Egy in vitro vizsgálat adatai alapján a tenofovir-alafenamid és xantin-oxidázgátlók (például febuxosztát) együttes alkalmazása esetén nem várható a tenofovir szisztémás expozíciójának növekedése in vivo. A tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6-enzimeknek. A tenofovir-alafenamid in vivo nem inhibitora vagy induktora a CYP3Aenzimnek. A tenofovir-alafenamid in vitro az organikus anion transzporter polipeptid (OATP) 1B1 és OATP1B3 szubsztrátja. A tenofovir-alafenamid megoszlását a szervezetben befolyásolhatja az OATP1B1 és az OATP1B3 aktivitása. Egyidejű alkalmazás ellenjavallt Megfigyelték, hogy az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris és a CYP3A indukcióját okozó gyógyszerek együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet, ami potenciálisan az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris által kiváltott virológiai válasz elvesztéséhez (lásd 4.3 pont), illetve a ripilvirinnel és az NNRTI gyógyszerosztállyal szembeni esetleges rezisztencia kialakulásához vezethet. Megfigyelték, hogy az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris és a protonpumpa inhibitorok együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenéséhez vezet (a gyomor pH-jának emelkedése miatt), ami potenciálisan az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris által kiváltott virológiai válasz elvesztéséhez (lásd 4.3 pont), illetve a rilpivirinnel és az NNRTI gyógyszerosztállyal szembeni esetleges rezisztencia kialakulásához vezethet. Együttes alkalmazás, ahol elővigyázat javasolt CYP-enzimgátlók Megfigyelték, hogy az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris és a CYP3A-enzimek aktivitását gátló gyógyszerek együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezet. QT-szakasz-megnyúlást okozó gyógyszerek Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris elővigyázattal alkalmazható olyan gyógyszerrel együtt, melynél ismerten fennáll a Torsade de Pointes kockázata (lásd 4.4 pont). Egyéb interakciók A tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a humán uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1-enzimnek. Nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid inhibitorai-e más UGT-enzimeknek. Az emtricitabin in vitro nem gátolta a nem specifikus UGT szubsztrát glükuronidációs reakcióját. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris, annak egyes összetevői, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók az alábbi,

táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔”

jelzi).

1. táblázat: Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris, annak egyes összetevői és

egyéb gyógyszerek közötti interakciók

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt Az

terület szerinti hatások. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

felsorolása Az AUC, Cmax, Cmin értékekben alafenamid Viatris-szal történő

bekövetkezett átlagos százalékos együttes alkalmazásra vonatkozó

változás ajánlás

FERTŐZÉSELLENES GYÓGYSZEREK

Gombaellenes gyógyszerek

Ketokonazol (400 mg Ketokonazol: Együttes alkalmazása nem javasolt. napi egyszer)/ AUC: ↓ 24% 1 rilpivirin Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↑ 49% Cmin: ↑ 76% Cmax: ↑ 30% CYP3A-gátlás

Tenofovir-alafenamid: AUC: ↑ Cmax: ↑ P-gp-gátlás

Ketokonazollal való együttadás során a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának emelkedése várható (P-gp-gátlás).

Flukonazol Az interakciót nem vizsgálták az Együttes alkalmazása nem javasolt.

Itrakonazol	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-
Pozakonazol	alafenamid Viatris egyetlen
Vorikonazol	összetevőjével sem. Antifungális

gyógyszerekkel való együttadás során a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedése (CYP3A-gátlás) és a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának emelkedése (P-gp-gátlás) várható.

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt Az

terület szerinti hatások. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

felsorolása Az AUC, Cmax, Cmin értékekben alafenamid Viatris-szal történő

bekövetkezett átlagos százalékos együttes alkalmazásra vonatkozó

változás ajánlás

Mycobacterium-ellenes gyógyszerek

Rifampicin/rilpivirin Rifampicin: Az együttes alkalmazás ellenjavallt. AUC: ↔ Cmin: n.é. Cmax: ↔ 25-dezacetil-rifampicin: AUC: ↓ 9% Cmin: n.é. Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↓ 80% Cmin: ↓ 89% Cmax: ↓ 69% CYP3A indukció

Tenofovir-alafenamid: AUC: ↓ Cmax: ↓ P-gp indukciója

Az együttes alkalmazás valószínűleg a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozza (a P-gp indukciója).

Rifapentin Az interakciót nem vizsgálták az Az együttes alkalmazás ellenjavallt. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. Az együttes alkalmazás valószínűleg a rilpivirin plazmakoncentrációjának (CYP3Aenzimek indukciója) és a tenofoviralafenamid plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozza (a P-gp indukciója).

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt Az

terület szerinti hatások. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

felsorolása Az AUC, Cmax, Cmin értékekben alafenamid Viatris-szal történő

bekövetkezett átlagos százalékos együttes alkalmazásra vonatkozó

változás ajánlás

Rifabutin (300 mg napi Rifabutin: Az együttes alkalmazás ellenjavallt. egyszer)/ AUC: ↔ 1 rilpivirin Cmin: ↔ Cmax: ↔ 25-O-dezacetil-rifabutin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Rifabutin (300 mg napi	Rilpivirin:
egyszer)/	AUC: ↓ 42%
rilpivirin	Cmin: ↓ 48%

Cmax: ↓ 31% CYP3A indukció

Tenofovir-alafenamid: AUC: ↓ Cmax: ↓ P-gp indukciója

Az együttes alkalmazás valószínűleg a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozza (a P-gp indukciója).

Makrolid antibiotikumok

Klaritromicin Az interakciót nem vizsgálták az Együttes alkalmazása nem javasolt. Eritromicin Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Viatris és a makrolid antibiotikumok együttes alkalmazása a rilpivirin plazmakoncentrációjának emelkedését (a CYP3A-enzimek gátlása) és a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációjának emelkedését (a P-gp gátlása) okozhatja.

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt Az

terület szerinti hatások. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

felsorolása Az AUC, Cmax, Cmin értékekben alafenamid Viatris-szal történő

bekövetkezett átlagos százalékos együttes alkalmazásra vonatkozó

változás ajánlás

Antivirális gyógyszerek

Ledipaszvir/ Ledipaszvir: Nem szükséges a dózis módosítása.

szofoszbuvir	AUC: ↑ 2%
(90 mg/400 mg napi	Cmin: ↑ 2%
egyszer)/	Cmax: ↑ 1%

rilpivirin Szofoszbuvir AUC: ↑ 5% Cmax: ↓ 4% A szofoszbuvir GS-331007 metabolitja: AUC: ↑ 8% Cmin: ↑ 10% Cmax: ↑ 8% Rilpivirin: AUC: ↓ 5% Cmin: ↓ 7% Cmax: ↓ 3%

Ledipaszvir/	Tenofovir-alafenamid:
szofoszbuvir	AUC: ↑ 32%
(90 mg/400 mg napi	Cmax: ↑ 3%

egyszer)/tenofoviralafenamid

Szofoszbuvir/Velpatasz Szofoszbuvir: Nem szükséges a dózis módosítása. vir (400 mg/100 mg AUC: ↔ napi Cmax: ↔ 2 egyszer)/Rilpivirin Szofoszbuvir metabolit GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Velpataszvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt Az

terület szerinti hatások. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

felsorolása Az AUC, Cmax, Cmin értékekben alafenamid Viatris-szal történő

bekövetkezett átlagos százalékos együttes alkalmazásra vonatkozó

változás ajánlás

Szofoszbuvir/ Szofoszbuvir: Nem szükséges a dózis módosítása. Velpataszvir/ AUC: ↔ Voxilaprevir Cmin: N/A (400 mg/100 mg/100 m Cmax: ↔ g + 100 mg napi 3

egyszer) /	Szofoszbuvir metabolit GS-331007:
Emtricitabin/Rilpivirin/	AUC: ↔
Tenofovir-alafenamid	Cmin: N/A
(200 mg/25 mg/25 mg	Cmax: ↔

napi egyszer) Velpataszvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir-alafenamid: AUC: ↑ 52% Cmin: N/A Cmax: ↑ 32%

Szofoszbuvir (400 mg Szofoszbuvir Nem szükséges a dózis módosítása. napi egyszer)/ AUC: ↔ rilpivirin (25 mg napi Cmax: ↑ 21% egyszer) A szofoszbuvir GS-331007 metabolitja: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt Az

terület szerinti hatások. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

felsorolása Az AUC, Cmax, Cmin értékekben alafenamid Viatris-szal történő

bekövetkezett átlagos százalékos együttes alkalmazásra vonatkozó

változás ajánlás

ANTIKONVULZÍV GYÓGYSZEREK

Karbamazepin Az interakciót nem vizsgálták az Az együttes alkalmazás ellenjavallt.

Oxkarbazepin	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-
Fenobarbitál	alafenamid Viatris egyetlen
Fenitoin	összetevőjével sem. Az együttes

alkalmazás a rilpivirin plazmakoncentrációjának (CYP3Aenzimek indukciója) és a tenofoviralafenamid plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatja (a P-gp indukciója).

GLÜKOKORTIKOIDOK

Dexametazon Az interakciót nem vizsgálták az Az együttes alkalmazás ellenjavallt.

(szisztémás, kivéve	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-
egyszeri dózisban	alafenamid Viatris egyetlen
alkalmazva)	összetevőjével sem. A rilpivirin

plazmakoncentrációjának jelentős, dózisfüggő csökkenése várható (a CYP3A-enzimek indukciója)

PROTONPUMPA-INHIBITOROK

Omeprazol (20 mg napi Omeprazol: Az együttes alkalmazás ellenjavallt. 1 egyszer)/rilpivirin AUC: ↓ 14% Cmin: n.é. Cmax: ↓ 14% Rilpivirin: AUC: ↓ 40% Cmin: ↓ 33% Cmax: ↓ 40% Csökkent felszívódás, gyomor-pH emelkedése

Lanzoprazol Az interakciót nem vizsgálták az Az együttes alkalmazás ellenjavallt.

Rabeprazol	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-
Pantoprazol	alafenamid Viatris egyetlen
Esomeprazol	összetevőjével sem. A rilpivirin
Dexlanzoprazol	plazmakoncentrációjának jelentős,

dózisfüggő csökkenése várható (csökkent felszívódás, gyomor-pH emelkedése).

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Az interakciót nem vizsgálták az Az együttes alkalmazás ellenjavallt. (Hypericum Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovirperforatum) alafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. Az együttes alkalmazás a rilpivirin plazmakoncentrációjának (CYP3Aenzimek indukciója) és a tenofoviralafenamid plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatja (a P-gp indukciója).

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt Az

terület szerinti hatások. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

felsorolása Az AUC, Cmax, Cmin értékekben alafenamid Viatris-szal történő

bekövetkezett átlagos százalékos együttes alkalmazásra vonatkozó

változás ajánlás

H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK

Famotidin (40 mg	Rilpivirin:	Csak napi egyszeri dózisban adható
egyszeri dózisban	AUC: ↓ 9%	H2-receptor antagonistákat szabad
12 órával a rilpivirin	Cmin: n.é.	alkalmazni. Szigorú adagolási rend

1 előtt)/rilpivirin Cmax: ↔ szükséges, a H2-receptor antagonisták legalább 12 órával korábban vagy

Famotidin (40 mg	Rilpivirin:	legalább 4 órával később vehetők be,
egyszeri dózisban	AUC: ↓ 76%	mint az
2 órával a rilpivirin	Cmin: n.é.	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

1 előtt)/rilpivirin Cmax: ↓ 85% alafenamid Viatris. Csökkent felszívódás, gyomor-pH emelkedése

Famotidin (40 mg	Rilpivirin:
egyszeri dózisban	AUC: ↑ 13%
4 órával a rilpivirin	Cmin: n.é.

után)/rilpivirin	Cmax: ↑ 21%
Cimetidin	Az interakciót nem vizsgálták az
Nizatidin	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-
Ranitidin	alafenamid Viatris egyetlen

összetevőjével sem. Az egyidejű alkalmazás a rilpivirin plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatja (csökkent felszívódás, gyomor-pH emelkedése)

ANTACIDOK

Antacidok (pl.,	Az interakciót nem vizsgálták az	Az antacidokat legalább 2 órával
alumínium- vagy	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-	korábban, vagy legalább 4 órával
magnézium-hidroxid,	alafenamid Viatris egyetlen	később szabad bevenni, mint az
kalcium-karbonát)	összetevőjével sem. Az egyidejű	Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

alkalmazás a rilpivirin alafenamid Viatris-t. plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését okozhatja (csökkent felszívódás, gyomor-pH emelkedése)

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinil-ösztradiol Etinil-ösztradiol: Nem szükséges a dózis módosítása. (0,035 mg napi AUC: ↔ egyszer)/rilpivirin Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17% Noretindron (1 mg napi Noretindron: egyszer)/rilpivirin AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *korábbi kontrollok alapján

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt Az

terület szerinti hatások. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

felsorolása Az AUC, Cmax, Cmin értékekben alafenamid Viatris-szal történő

bekövetkezett átlagos százalékos együttes alkalmazásra vonatkozó

változás ajánlás

Norgesztimát Norelgesztromin: Nem szükséges a dózis módosítása.

(0,180/0,215/0,250 mg	AUC: ↔
naponta egyszer)/etinil-	Cmin: ↔
ösztradiol (0,025 mg	Cmax: ↔

naponta egyszer)/

emtricitabin/tenofovir-	Norgesztrel:
alafenamid (200/25 mg	AUC: ↔
naponta egyszer)	Cmin: ↔

Cmax: ↔ Etinil-ösztradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

Metadon (60–100 mg R(-) metadon: Dózismódosítás nem szükséges. naponta egyszer, AUC: ↓ 16% személyre szabott Cmin: ↓ 22% A klinikai monitorozás ajánlott, mivel dózis)/rilpivirin Cmax: ↓ 14% egyes betegeknél szükség lehet a metadon fenntartó kezelésének S(+) metadon: beállítására. AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 21% Cmax: ↓ 13% Rilpivirin: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *korábbi kontrollok alapján

FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

Paracetamol (500 mg Paracetamol: Nem szükséges a dózis módosítása. egyszeri AUC: ↔ 1 dózis)/rilpivirin Cmin: n.é. Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↑ 26% Cmax: ↔

ANTIARRITMIÁS GYÓGYSZEREK

Digoxin/rilpivirin Digoxin: Nem szükséges a dózis módosítása. AUC: ↔ Cmin: n.é. Cmax: ↔

ANTIKOAGULÁNSOK

Dabigatrán-etexilát Az interakciót nem vizsgálták az Együttes alkalmazás során Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir- elővigyázatosság szükséges. alafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. A dabigatrán plazmakoncentráció emelkedésének kockázata nem zárható ki (az intestinális P-gp gátlása).

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt Az

terület szerinti hatások. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

felsorolása Az AUC, Cmax, Cmin értékekben alafenamid Viatris-szal történő

bekövetkezett átlagos százalékos együttes alkalmazásra vonatkozó

változás ajánlás

IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK

Ciklosporin Az interakciót nem vizsgálták az Együttes alkalmazása nem javasolt. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. A ciklosporinnal való együttes alkalmazás során a rilpivirin plazmakoncentrációjának (CYP3A-enzimek gátlása) és a tenofoviralafenamid plazmakoncentrációjának jelentős emelkedése (P-gp gátlása) várható.

ANTIDIABETIKUMOK

Metformin (850 mg Metformin: Nem szükséges a dózis módosítása. egyszeri dózis)/ AUC: ↔ rilpivirin Cmin: n.é. Cmax: ↔

HMG-COA-REDUKTÁZ INHIBITOROK

Atorvasztatin (40 mg Atorvasztatin: Nem szükséges a dózis módosítása. napi egyszer)/ AUC: ↔ 1 rilpivirin Cmin: ↓ 15% Cmax: ↑ 35% Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↓ 9%

FOSZFODIÉSZTERÁZ-5 (PDE-5) INHIBITOROK

Szildenafil (50 mg Szildenafil: Nem szükséges a dózis módosítása. egyszeri dózis)/ AUC: ↔ 1 rilpivirin Cmin: n.é. Cmax: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Vardenafil Az interakciót nem vizsgálták az Nem szükséges a dózis módosítása. Tadalafil Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Viatris egyetlen összetevőjével sem. Azonos osztályba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló gyógyszerkölcsönhatások valószínűsíthetőek.

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt Az

terület szerinti hatások. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

felsorolása Az AUC, Cmax, Cmin értékekben alafenamid Viatris-szal történő

bekövetkezett átlagos százalékos együttes alkalmazásra vonatkozó

változás ajánlás

HIPNOTIKUMOK/SZEDATÍVUMOK

Midazolám (2,5 mg, Midazolám: Nem szükséges a dózis módosítása.

orálisan, egyszeri	AUC: ↑ 12%
dózis)/tenofovir-	Cmin: n.é.
alafenamid	Cmax: ↑ 2%

Midazolám (1 mg,	Midazolám:
intravénásan, egyszeri	AUC: ↑ 8%
dózis)/tenofovir-	Cmin: n.é.
alafenamid	Cmax: ↓ 1%

n.é. = nem értelmezhető 1 Ez a gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat a rilpivirin-hidroklorid ajánlott dózisánál nagyobb dózissal történt, az együtt alkalmazott gyógyszerre kifejtett maximális hatás felmérése érdekében. Az adagolási javaslat a rilpivirin napi egyszeri 25 mg-os javasolt dózisára vonatkozik. 2 A vizsgálatot emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációs tablettával végezték. 3 További 100 mg voxilaprevirrel lefolytatott vizsgálat HCV-fertőzésben szenvedő betegek várható voxilaprevir-expozíciójának eléréséhez. Más gyógyszerekkel végzett vizsgálatok Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris összetevőivel végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatok alapján nem várható klinikailag szignifikáns interakció Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Viatris és a következő hatóanyagok kombinációjakor: buprenorfin, naloxon és norbuprenorfin.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazása alatt hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazni. Terhesség Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal vagy annak összetevőivel végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. A tenofovir-alafenamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. A rilpivirin terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló közepes mennyiségű adat (300–1000 terhesség kimenetelének eredménye) azt igazolja, hogy a rilpivirinnak nincs malformatív vagy föto/neonatalis toxikus hatása (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Terhesség alatt alacsonyabb rilpivirin-expozíciót figyeltek meg, ezért a vírusterhelést szigorúan ellenőrizni kell. Az emtricitabin terhes nőknél történő alkalmazásáról rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000 terhesség kimenetelének eredménye) nem igazolt sem malformatív, sem föto/neonatalis toxicitást. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris összetevőivel állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris csak akkor alkalmazandó terhesség alatt, ha a lehetséges előnyök meghaladják a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatot.

Szoptatás Az emtricitabin kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a rilpivirin vagy a tenofoviralafenamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatkísérletekben igazolták, hogy a tenofovir kiválasztódik az anyatejbe. A rilpivirin kiválasztódik a patkány anyatejébe. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris összetevőinek újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelésben részesülő nőket fel kell világosítani arról, hogy a szoptatott csecsemőnél jelentkező mellékhatások lehetősége miatt ne szoptassanak. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység A termékenységre kifejtett hatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris emberben történő alkalmazásából származó adatok. Állatkísérletek során az emtricitabin, a rilpivirin-hidroklorid vagy a tenofovir-alafenamid nem gyakorolt káros hatást a termékenységre (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris összetevőivel történő kezelés során fáradtságot, szédülést és aluszékonyságot jelentettek (lásd 4.8 pont). Ezt figyelembe kell venni a beteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességek megítélésekor.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A korábban nem kezelt, emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát kombinációval kezelt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (11%), a hasmenés (7%) és a fejfájás (6%) voltak. A korábban nem kezelt, rilpivirin-hidrokloriddal és emtricitabinnal + tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kezelt betegeknél a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hányinger (9%), a szédülés (8%), a különös álmok (8%), a fejfájás (6%), a hasmenés (5%) és az álmatlanság (5%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások kiértékelése valamennyi II. és III. fázisú vizsgálatból származó biztonságossági adaton alapul, amelyek keretében emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát fix dózisú kombinációjával kezeltek betegeket, valamint a kontrollált TMC278-C209 és TMC278-C215 vizsgálatok napi egyszer 25 mg rilpivirinnel és más antiretrovirális gyógyszerrel kezelt betegeinek összesített adatain, a GS-US-366-1216 és GS-US-366-1160 vizsgálatokban Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-szal kezelt betegek adatain, illetve a forgalomba hozatalt követően tapasztaltakon. A 2. táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100-< 1/10), illetve nem gyakori (≥ 1/1000-< 1/100).

2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása

Gyakoriság Mellékhatás

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek 1 1 1 Gyakori: csökkent fehérvérsejtszám , csökkent hemoglobinszint , csökkent vérlemezkeszám 2 Nem gyakori: anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek 1 Nem gyakori: immunreaktivációs szindróma Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek 1 emelkedett összkoleszterinszint (éhgyomorra) , emelkedett LDL-koleszterinszint Nagyon gyakori: 1 (éhgyomorra) 1 1 Gyakori: étvágycsökkenés , emelkedett trigliceridszint (éhgyomorra) Pszichiátriai kórképek 1 Nagyon gyakori: insomnia 1 1,3 1 1 Gyakori: depresszió , különös álmok , alvászavarok , depressziós hangulat Idegrendszeri betegségek és tünetek 1,3 1,3 Nagyon gyakori: fejfájás , szédülés 1 Gyakori: szomnolencia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek 1,3 1 Nagyon gyakori: nausea , emelkedett pancreas-amilázszint 1,3 1,3 1 1 1 hasfájás , hányás , emelkedett lipázszint , hasi diszkomfort , szájszárazság , Gyakori: 3 3 flatulencia , hasmenés 3 Nem gyakori: dyspepsia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek 1 Nagyon gyakori: emelkedett transzamináz-szint (GOT és/vagy GPT) 1 Gyakori: emelkedett bilirubinszint A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei 1,3 Gyakori: kiütés 4 5,6 3 6 Nem gyakori: szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciók , angiooedema , pruritus , urticaria A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei 3 Nem gyakori: arthralgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók 1,3 Gyakori: kimerültség 1 A rilpivirin klinikai vizsgálatai során azonosított mellékhatások. 2 Ezt a mellékhatást nem figyelték meg az emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát kombinációjának III. fázisú klinikai vizsgálataiban, sem az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris III. fázisú klinikai vizsgálatában, hanem az emtricitabin más antiretrovirális gyógyszerekkel való kombinációjának klinikai vizsgálataiban vagy forgalomba hozatalát követően azonosították. 3 Az emtricitabint + tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítmények klinikai vizsgálatai során azonosított mellékhatások. 4 Ezt a mellékhatást az emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát forgalomba hozatalt követő ellenőrzése során azonosították. 5 Ezt a mellékhatást az emtricitabint tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították. 6 Ezt a mellékhatást a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították. Laboratóriumi eltérések A szérum-kreatinin változásai rilpivirin-tartalmú kezelési rend esetén A korábban nem kezelt betegek bevonásával végzett III. fázisú TMC278-C209 és TMC278-C215 vizsgálatok összesített adatai igazolják, hogy a szérum-kreatininszint emelkedett, és a becsült glomeruláris filtrációs ráta (eGFR) csökkent a rilpivirin kezelés 96 hete során. A kreatininszint emelkedése és az eGFR csökkenése nagyrészt a kezelés első négy hetében történt. A rilpivirin-kezelés 96 hete alatt az átlagos változás 0,1 mg/dl volt (tartomány: 0,3 mg/dl és 0,6 mg/dl között) kreatinin 2 2 2 esetében és -13,3 ml/perc/1,73 m (tartomány: -63,7 ml/perc/1,73 m és 40,1 ml/perc/1,73 m ) az eGFR esetében. A vizsgálatba belépő, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szérum-kreatininszint emelkedése azonos volt a normál vesefunkciójú betegeknél megfigyelttel. Ezek a változások nem tükrözik a tényleges glomeruláris filtrációs ráta (GFR) változását.

Változások a lipidszintek laboratóriumi eredményeiben Korábban nem kezelt, emtricitabin + tenofovir-alafenamiddal (FTC + TAF) vagy emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (FTC + TDF) (mindkettő elvitegravir + kobicisztáttal együtt, fix dózisú kombinációs tabletta formájában) kezelt betegekkel végzett vizsgálatokban a 144. héten mindkét kezelési csoportban növekedést figyeltek meg a kiindulási szintekhez képest az éhomi lipidparaméterekben, vagyis az összkoleszterinszintben, a direkt alacsony sűrűségű lipoprotein (LDL)- és magas sűrűségű lipoprotein (HDL)-koleszterinszintben és a trigliceridszintben. A kiindulási értékhez képest a medián emelkedés ezeknél a paramétereknél nagyobb mértékű volt az FTC + TAF csoportban, mint az FTC + TDF csoportban (az éhomi összkoleszterinszintben, a direkt LDL- és HDL-koleszterinszintben, valamint a trigliceridszintben a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke < 0,001). Az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterinszint arányában a kiinduláshoz képest a 144. hétre bekövetkezett medián (Q1, Q3) változás 0,2 (-0,3; 0,7) volt az FTC + TAF csoportban és 0,1 (-0,4; 0,6) az FTC + TDF csoportban (a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p értéke = 0,006). Egy TDF alapú terápiáról Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-terápiára való átállás a lipid paraméterek kismértékű növekedéséhez vezethet. Virológiai szuppressziót mutató, FTC/RPV/TDF-kezelésről Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelésre (GS-US-366-1216 Vizsgálat) átállított betegeknél a kiindulási értékhez viszonyítva az összkoleszterin, direkt LDL-koleszterin, HDL-koleszterin és a trigliceridek éhomi értékeinek a növekedését figyelték meg az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-karon. Emellett az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterinszint arányát illetően a kiindulási értékhez képest nem mutattak ki klinikailag jelentős változásokat a 96. héten az éhomi értékek mediánjában, egyik kezelési karon sem. Virológiai szuppressziót mutató, EFV/FTC/TDF-kezelésről Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelésre (GS-US-366-1160 vizsgálat) átállított betegeknél a kiindulási értékhez viszonyítva az összkoleszterin és HDL-koleszterin éhomi értékeinek csökkenését figyelték meg az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-karon. Emellett az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterinszint arányát, a direkt LDL-koleszterint vagy a triglicerideket illetően a kiindulási értékhez képest nem mutattak ki klinikailag jelentős változásokat a 96. héten az éhomi értékek mediánjában, egyik kezelési karon sem. Kortizol Az összegzett, III. fázisú TMC278-C209 és TMC278-C215 számú, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálatok 96. hetében a bazális kortizolszint kiindulási értékéhez viszonyított összesített átlagos változása a rilpivirin-karon -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l, míg az efavirenzkaron -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l volt. A 96. héten az ACTH-stimulált kortizolszint kiinduláshoz viszonyított átlagos változása alacsonyabb volt a rilpivirin-karon (+18,4 ± 8,36 nmol/l), mint az efavirenz-karon (+54,1 ± 7,24 nmol/l). A rilpivirin-karon a bazális és az ACTH-stimulált kortizolszintek esetében egyaránt a normál tartományban voltak az átlagértékek a 96. héten. Ezek a változások a mellékvese biztonságossági paraméterek vonatkozásában klinikai szempontból nem voltak jelentősek. Felnőttek esetében nem voltak mellékvese- vagy gonadalis diszfunkcióra utaló klinikai jelek vagy tünetek. Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg, valamint a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont).

Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Súlyos bőrreakciók Szisztémás tünetekkel kísért, súlyos bőrreakciókkal járó eseteket jelentettek az emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát forgalomba hozatalát követően, többek között az alábbiakkal: lázzal kísért kiütések, hólyagok, conjunctivitis, angiooedema, emelkedett májfunkciós értékek és/vagy eosinophilia. Gyermekek és serdülők Az emtricitabin + tenofovir-alafenamid biztonságosságát HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt, 12 és 18 év közötti gyermekgyógyászati betegeknél értékelték 48 héten át egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során (GS-US-292-0106), amelyben 50 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt, 12 és 18 év közötti gyermek és serdülő kapott emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát fix dózisú kombinációs tablettát. Ebben a vizsgálatban a 12 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőknél hasonló biztonságossági profilt tapasztaltak, mint felnőtteknél (lásd 5.1 pont). A rilpivirin biztonságossági elemzése egy egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat (a TMC278-C213)

héti adatainak analízisén alapul, amelyben 36, 12 és 18 év közötti, legalább 32 kg-os

gyermekgyógyászati beteg vett részt. Nem volt olyan beteg, aki gyógyszer okozta mellékhatások miatt abbahagyta volna a rilpivirinkezelést. A felnőtteknél észleltekhez képest nem azonosítottak új mellékhatásokat. A legtöbb mellékhatás 1. vagy 2. fokozatú volt. A nagyon gyakori mellékhatások (minden súlyossági fokozatban) a fejfájás, a depresszió, a szomnolencia és a hányinger voltak. Nem számoltak be az GOT/GTP 3–4. fokozatú laboratóriumi eltéréseiről, illetve 3–4. fokozatú mellékhatásként jelentkező transzamináz-emelkedésről (lásd 5.1 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Az emtricitabin + tenofovir-alafenamid biztonságosságát 248 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt (n = 6) vagy virológiai szuppressziót mutató (n = 242), enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (a Cockcroft–Gault-módszerrel számított glomerularis filtrációs ráta [eGFRCG]: 30-69 ml/perc) beteg esetében értékelték 144 héten át egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-0112) emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát fix dózisú kombinációs kezelés során. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a normális veseműködésű betegeknél tapasztalthoz (lásd 5.1 pont). Az emtricitabin + tenofovir-alafenamid biztonságosságát egy egykarú, nyílt, 48 héten át tartó, klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1825) értékelték, amelyben 55 virológiailag szupresszált HIV-1-gyel fertőzött, végstádiumú vesebetegségben (eGFRCG < 15 ml/perc) szenvedő, tartósan hemodializált beteg emtricitabint és tenofovir-alafenamidot kapott elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinációs tabletta formájában. Az emtricitabint és a tenofovir-alafenamidot az elvitegravir és a kobicisztát kombinációjú fix dózisú kombinált tablettával együtt kapó, tartósan hemodializált végstádiumú vesebetegeknél nem észleltek új biztonságossági problémákat (lásd. 5.2 pont). Egyidejű HIV- és HVB-vírusfertőzésben szenvedő betegek Az emtricitabin + tenofovir-alafenamid elvitegravir és kobisztát fix dózisú kombinációjával (elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid [E/C/F/TAF]) való együttadásának biztonságosságát 72, egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő, HIV elleni kezelésben részesülő beteg esetében értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1249) a 48. hétig, melyben a betegeket más antiretrovirális kezelésről (mely 72 beteg közül 69 esetében tenofovir-dizoproxil-fumarátot [TDF] tartalmazott) állították át E/C/F/TAF-kezelésre. Az ebből a

vizsgálatból származó korlátozott mennyiségű adat alapján a fix dóziskombinációjú tabletta formájában, elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin + tenofovir-alafenamid biztonságossági profilja egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél hasonló volt a HIV-1-monoinfekcióban szenvedő betegeknél tapasztalthoz. A májenzimszintek emelkedése magasabb volt a ripilvirinnel kezelt, hepatitis B- vagy Ctársfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a ripilvirinnel kezelt, de társfertőzésben nem szenvedőknél. A rilpivirin farmakokinetikai expozíciója összevethető volt társfertőzött és társfertőzésben nem szenvedő betegeknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a betegeknél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont), és általános szupportív intézkedéseket tenni, amelybe beletartozik a beteg klinikai státuszának megfigyelése és az élettani paraméterek, illetve az EKG (QT-intervallum) monitorozása. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris túladagolásának nincs specifikus antidotuma. Az emtricitabin dózisának legfeljebb 30%-a hemodialízissel eltávolítható. A tenofovir hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós koefficiens megközelítőleg 54%. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján. Mivel a rilpivirin nagymértékben kötődik fehérjékhez, nem valószínű, hogy a dialízis jelentős mértékben eltávolítja a hatóanyagot. A további kezelést a klinikai javallatoktól függően, illetve az országos toxikológiai központ (ha van ilyen) ajánlásai szerint kell végezni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes gyógyszerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális gyógyszerek, kombinációk, ATC-kód: J05AR19 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Az emtricitabin egy nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) és a 2’-dezoxicitidin nukleozid analógja. Az emtricitabint a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát keletkezik. Az emtricitabin-trifoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt (RT), ami a dezoxiribonukleinsav (DNS) lánc terminációját eredményezi. Az emtricitabin aktivitást mutat a HIV-1, HIV-2 és HBV ellenében. A rilpivirin egy diarilpirimidin, amely a HIV-1 NNRTI-ja. A rilpivirin hatását a HIV-1 RT nem kompetitív gátlásával fejti ki. A rilpivirin nem gátolja az emberi sejtek α, β és a mitokondriális DNS γ-polimerázát. A tenofovir-alafenamid egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor (NtRTI) és a tenofovir (2’-dezoxiadenozin-monofoszfát analóg) prodrug-ja. Fokozottabb plazmabeli stabilitásának, valamint a katepszin A általi hidrolízissel történő intracelluláris aktiválásának köszönhetően a tenofovir-alafenamid hatékonyabb a tenofovir-dizoproxil-fumarátnál a tenofovirnak a vér perifériás mononuclearis sejtjeiben (PBMC, peripheral blood mononuclear cell) (beleértve a lymphocytákat és a HIV egyéb célsejtjeit), valamint a macrophagokba történő felhalmozása terén. Az intracelluláris

tenofovir ezt követően az aktív tenofovir-difoszfát metabolittá foszforilálódik. A tenofovir-difoszfát gátolja a HIV RT-t, ami a DNS-lánc terminációját eredményezi. A tenofovir aktivitást mutat a HIV-1-, a HIV-2- és hepatitis B-vírussal szemben. In vitro antivirális hatás Az emtricitabin, rilpivirin és tenofovir-alafenamid kombinációi nem antagonizálták egymást, és sejtkultúrában szinergista antivirális hatást mutattak. Az emtricitabin laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumok elleni antivirális aktivitását lymphoblastoid sejtvonalakban, a MAGI-CCR5 sejtvonalban és perifériás vérből származó mononukleáris sejtekben vizsgálták. Az emtricitabin 50%-os effektív koncentrációjának (EC50) értékei a 0,0013–0,64 µM tartományban voltak. Az emtricitabin sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F, és G altípusok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC50 értékek 0,007 és 0,075 µM között voltak), és aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 0,007 és 1,5 µM között). Akut módon fertőzött T-sejtvonalban a rilpivirin aktivitást mutatott a HIV-1 vad típusának laboratóriumi törzseivel szemben, ahol a HIV-1/IIIB elleni medián EC50 érték 0,73 nM (0,27 ng/ml) volt. A rilpivirin ugyancsak antivirális aktivitást mutatott az M csoportba tartozó HIV-1 elsődleges izolátumok széles skálájával (A, B, C, D, F, G, H altípusok) szemben (az EC50 értékek 0,07 és 1,01 nM (0,03 és 0,37 ng/ml) között voltak), valamint az O csoportba tartozó elsődleges izolátumokkal szemben (az EC50 értékek 2,88 és 8,45 nM (1,06 és 3,10 ng/ml) között voltak), és korlátozott in vitro aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 2510 és 10 830 µM (920 és 3970 ng/ml) között). A tenofovir-alafenamid antivirális aktivitását laboratóriumi és B altípusú HIV-1 klinikai izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakban, PBMC-kben, elsődleges monocita/makrofág sejtekben és CD4+-T-lymphocytákban vizsgálták. A tenofovir-alafenamid EC50 értékei a 2,0 és 14,7 nM közötti tartományban voltak. A tenofovir-alafenamid sejtkultúrában a HIV-1 valamennyi csoportja (M, N és O) ellen mutatott antivirális aktivitást, beleértve az A, B, C, D, E, F és G alcsoportokat (az EC50 értékek 0,10 és 12,0 nM között voltak), és törzsspecifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50 értékek 0,91 és 2,63 nM között). Rezisztencia Az összes rendelkezésre álló in vitro adat és a korábban nem kezelt betegeknél szerzett adatok figyelembe vételével az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris aktivitását a HIV-1 reverz transzkriptázban a kiinduláskor fennálló, rezisztenciával társuló alábbi mutációk érinthetik: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L és az L100I és K103N kombinációja. A fentiekben felsoroltakon kívüli egyéb NNRTI mutációk (például a K103N vagy az L100I egyedüli mutációként) kedvezőtlen hatása nem zárható ki, mivel ezt in vivo nem vizsgálták elegendő számú betegnél. Akárcsak más antiretrovirális gyógyszerek esetében, az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris használata a rezisztencia tesztelésén és/vagy a rezisztenciára vonatkozó korábbi adatokon alapszik (lásd 4.4 pont). In vitro Az emtricitabinnal szembeni csökkent érzékenység a HIV-1 RT-ban bekövetkező M184V/I mutációkkal jár együtt. A rilpivirin-rezisztens törzseket sejtkultúrában szelektálták különböző eredetű és altípusokba tartozó vad típusú HIV-1, valamint NNRTI-rezisztens HIV-1 törzsek közül. A leggyakrabban megfigyelt aminosav-szubsztitúciók az alábbiak voltak: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C és M230I.

A tenofovir-alafenamiddal szemben csökkent érzékenységű HIV-1-izolátumok K65R mutációt expresszáltak a HIV-1 RT-ban, ezen kívül átmeneti jelleggel K70E mutációt figyeltek meg a HIV-1 RT-ban. Korábban nem kezelt felnőtt betegek Az antiretrovirális gyógyszerekkel korábban nem kezelt, a III. fázisú GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatokban elvitegravirral/kobicisztáttal/emtricitabinnal/tenofovir-alafenamiddal (E/C/F/TAF) kezelt 866 beteg 144. heti összevont elemzésében 12 beteg HIV-1 izolátumában (1,4%) figyelték meg elsődleges rezisztenciával járó, egy vagy több mutáció kialakulását. Ennél a 12 betegtől származó HIV-1 izolátum esetében a következő mutációk jelentkeztek: M184V/I (n = 11) és K65R/N (n = 2) a RT-ban és T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) és N155H (n = 2) az integrázban. A TMC278-C209 és TMC278-C215 III. fázisú klinikai vizsgálatokban emtricitabinnal vagy tenofovirdizoproxil-fumaráttal (FTC/TDF) + rilpivirin-hidrokloriddal kezelt betegek 96. heti összevont elemzésben 43 betegtől származó HIV-1 izolátum esetében találtak NNRTI- (n = 39) vagy NRTIrezisztenciával (n = 41) összefüggő aminosav-szubsztitúciót. A leggyakrabban kialakuló, NNRTIrezisztenciával összefüggő mutációk a következők voltak: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y és F227C. A V90I és V189I jelenléte a kiinduláskor nem befolyásolta a válaszreakciót. A rilpivirin-karon lévő, virológiai hatástalanságot mutató betegek HIV-1 izolátumainak ötvenkét százalékánál alakult ki egyidejűleg NNRTI és NRTI mutáció, leggyakrabban E138K és M184V. A kezelés ideje alatt 3 vagy annál több beteg izolátumában kifejlődött NRTI rezisztenciával társuló mutációk az alábbiak voltak: K65R, K70E, M184V/I és K219E. A 96. hétig a rilpivirin-kar azon betegeinél, akiknél a kiindulási vírusterhelés legfeljebb 100 000 kópia/ml volt, kevesebb, rezisztenciával társuló szubsztitúció és/vagy a rilpivirinnel szembeni fenotípusos rezisztencia jelentkezett (7/288), mint azoknál, akiknél a kiindulási vírusterhelés több mint 100 000 kópia/ml (30/262) volt. Virológiai szuppressziót mutató betegek Virológiai szuppressziót mutató betegekkel végzett egyik olyan klinikai vizsgálatban, melynek során a betegek emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát tartalmú terápiáról váltottak át E/C/F/TAF fix dózisú kombinációjára (FDC) (GS-US-292-0109, n = 959), egy olyan beteget azonosítottak, aki rezisztenssé (M184M/I) vált. Emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelésről (FTC/RPV/TDF) vagy efavirenz/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát-kezelésről (EFV/FTC/TDF) Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelésre (GS-US-366-1216 és GS-US-366-1160 Vizsgálatok; n = 754) váltott betegeknél a 96. hétig nem mutattak ki a kezelés következtében fellépő rezisztenciával összefüggő mutációt. Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek Egy egyidejűleg HIV- és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő, virológiai szuppressziót mutató betegek körében végzett klinikai vizsgálatban azok közül, akik E/C/F/TAF-kezelést kaptak 48 héten át (GS-US-292-1249, n = 72), 2 betegnél vált indokolttá a rezisztencia-analízis elvégzése. A 2 betegnél a HIV-1- és HBV-vírusokban nem azonosítottak aminosav szubsztitúciót az E/C/F/TAF bármely összetevőjével szemben mutatott rezisztenciával összefüggésben. Keresztrezisztencia Az emtricitabinra rezisztens M184V/I szubsztitúciót hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. Az NNRTI rezisztenciával kapcsolatos RT pozíciókban egyetlen rezisztenciával társuló mutációval rendelkező 67 HIV-1 rekombináns laboratóriumi törzs esetén a rilpivirinnel szembeni érzékenység

elvesztéséért felelős rezisztenciával társuló mutációk a K101P és a Y181V/I voltak. Önmagában a K103N-szubsztitúció nem eredményezett csökkent érzékenységet a rilpivirinnel szemben, de a K103N és az L100I kombinációja a rilpivirinnel szembeni érzékenység 7-szeres csökkenését eredményezte. Egy másik vizsgálatban, az Y188L szubsztitúció a rilpivirinnel szembeni érzékenység 9-szeres csökkenéséhez vezetett a klinikai izolátumok és 6-szoros csökkenéshez vezetett a helyspecifikus (site-directed) mutánsok esetén. A III. fázisú vizsgálatokban (TMC278-C209 és a TMC278-C215 összesített adatok) rilpivirinhidrokloridot és FTC/TDF kombinációt szedő betegeknél a ripilvirinnel szembeni fenotípusos rezisztenciával rendelkező HIV-1 izolátumok nagy része (28/31) legalább egy másik NNRTI-vel szemben is keresztrezisztens volt. A K65R és a K70E szubsztitúció csökkent érzékenységet eredményez az abakavirral, didanozinnal, lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szemben, viszont megőrzi az érzékenységet a zidovudinnal szemben. Klinikai adatok Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris klinikai hatásosságát az elvitegravir + kobicisztáttal együtt, E/C/F/TAF FDC kombinációs tabletta formájában adott emtricitabin + tenofovir-alafenamiddal végzett vizsgálatok, az FTC/TDF-vel külön komponensként, illetve FTC/RPV/TDF FDC tabletta formájában adott rilpivirinnel végzett vizsgálatok, valamint Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alkalmazásával lefolytatott vizsgálatok igazolták. Emtricitabin + tenofovir-alafenamid alapú terápia Terápianaív és virológiai szuppressziót mutató HIV-1-fertőzött felnőtt betegek A GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatokban a betegek E/C/F/TAF (n = 866) vagy elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát- (E/C/F/TDF) (n = 867) kezelést kaptak napi egyszer, mindkettőt FDC tabletta formájában. Az átlagéletkor 36 év volt (tartomány: 18–76); 85% volt férfi, 57% fehér bőrű, 25% fekete bőrű és 10% ázsiai. Az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS-szint 4,5 log10 kópia/ml (tartomány: 1,3–7,0) volt, és a betegek 23%-ánál állt fenn 100 000 kópia/ml-t meghaladó kiindulási vírusterhelés. Az 3 átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 427 sejt/mm (tartomány: 0–1360) volt, és a betegek 13%-ánál állt 3 3 fenn 200 sejt/mm alatti CD4+sejtszám . A GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatokban a 144. héten az E/C/F/TAF az E/C/F/TDF-tal történő összehasonlítás alapján statisztikai szuperioritást mutatott az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint elérését illetően. A százalékos eltérés 4,2% volt (95%-os CI: 0,6% – 7,8%). A 48. és a 144. héten kapott összesített kezelési eredmények a 3. táblázatban láthatók. A GS-US-292-0109 vizsgálatban az EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plusz atazanavir (kobicisztáttal vagy ritonavirral felerősített hatású) vagy E/C/F/TDF-terápiáról E/C/F/TAF FDC-tabletta kezelésre történő váltás hatásosságát és biztonságosságát értékelték virológiai szuppressziót mutató (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml), HIV-1-fertőzött felnőttek (n = 959 váltott E/C/F/TAF-ra, n = 477 maradt a kiindulási kezelésen [Stayed on Baseline Regimen, SBR]) bevonásával végzett randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat során. A betegek átlagéletkora 41 év (tartomány: 21-77) volt; 89%-uk volt férfi, 67%-uk 3 fehér bőrű és 19%-uk fekete bőrű. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 697 sejt/mm (tartomány: 79– 1951) volt. A GS-US-292-0109 vizsgálatban a tenofovir-dizoproxil-fumarát alapú terápiáról az E/C/F/TAFkezelésre történő váltás a kiindulási terápia további alkalmazásával összehasonlítva előnyösebb hatású volt az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint fenntartása tekintetében. A 48. héten kapott összesített kezelési eredmények a 3. táblázatban láthatók.

3. táblázat: A GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 vizsgálatok összesített virológiai eredményei a

a a

48. és a 144. héten , és a GS-US-292-0109 vizsgálat virológiai eredményei a 48. héten

A GS-US-292-0104 és a GS-US-292-0111 Virológiai szuppressziót

vizsgálatokban részt vevő, korábban nem kezelt mutató felnőttek a

b

felnőttek GS-US-292-0109

vizsgálatban

48. hét 144. hét 48. hét

E/C/F/TAF E/C/F/TDF E/C/F/TAF E/C/F/TDF E/C/F/TAF Kiindulási

(n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867) (n = 959) kezelési

rend

(n = 477)

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 92% 90% 84% 80% 97% 93%

Kezelési különbség 2,0% (95%-os CI: 4,2% (95%-os CI: 4,1% (95%-os CI: 1,6% és c -0,7% és 4,7% között) 0,6% és 7,8% között) 6,7% között, p < 0,001)

d

HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml 4% 4% 5% 4% 1% 1%

Nincs virológiai adat a 48. 4% 6% 11% 16% 2% 6%

vagy 144. heti

ablakperiódusban

Nemkívánatos esemény 1% 2% 1% 3% 1% 1% vagy elhalálozás miatt abbahagyta a vizsgálati e készítmény szedését Egyéb ok miatt abbahagyta 2% 4% 9% 11% 1% 4% a vizsgálati készítmény szedését, és az utolsó meglévő HIV-1 RNS f eredmény < 50 kópia/ml Nincs adat az 1% < 1% 1% 1% 0% < 1% ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati készítményt

HIV-1 RNS < 20 kópia/ml 84% 84% 81% 76%

Kezelési különbség 0,4% (95%-os CI: 5,4% (95%-os CI: -3,0% és 3,8% között) 1,5% és 9,2% között)

Az 50 kópia/ml alatti

HIV-1 RNS-szinttel

rendelkező betegek aránya

(%) a korábban alkalmazott

d

terápia szerint

EFV/FTC/TDF 96% 90% FTC/TDF plusz felerősített 97% 92% hatású atazanavir E/C/F/TDF 98% 97% a A 48. heti ablakperiódus a 294. és a 377. (beleszámított) nap között volt; a 144. heti ablakperiódus a 966. és a 1049. (beleszámított) nap között volt. b A betegeket mindkét vizsgálatban rétegezték a kiindulási HIV-1 RNS-szint (≤ 100 000 kópia/ml, > 100 000– ≤ 400 000 kópia/ml vagy > 400 000 kópia/ml), a CD4+ sejtszám (< 50 sejt/μl, 50–199 sejt/μl vagy ≥ 200 sejt/μl), valamint régió (USA vagy nem USA) szerint. c A virológiai hatásosság arányát összehasonlító szuperioritási teszt CMH (Cochran-Mantel-Haenszel) teszten alapuló p-értéke a korábbi kezelés (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plusz felerősített hatású atazanavir vagy E/C/F/TDF) szerint rétegezve. d Azok a betegek tartoznak ide, akiknek a 48. heti vagy 144. heti ablakperiódusban ≥ 50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; azok a betegek, akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥ 50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek. e Azok a betegek tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban. f Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb.

A GS-US-292-0104 és a GS-US-292-0111 vizsgálatban a virológiai hatásosság aránya hasonló volt a különböző betegcsoportokban (életkor, nem, rassz, kiindulási HIV-1 RNS vagy kiindulási CD4+ sejtszám). 3 A CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés 230 sejt/mm volt 3 az E/C/F/TAF-terápiával kezelt betegeknél és 211 sejt/mm az E/C/F/TDF-val kezelt betegeknél 3 (p = 0,024) a 48. héten, majd 326 sejt/mm az E/C/F/TAF-terápiával kezelt betegeknél, és 3 305 sejt/mm az E/C/F/TDF-val kezelt betegeknél (p = 0,06) a 144. héten. Rilpivirin alapú kezelési rendek Terápianaív HIV-1-fertőzött felnőtt betegek A rilpivirin hatásossága két, terápia-naív betegeken végzett, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos III. fázisú vizsgálat (TMC278-C209 és a TMC278-C215 emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát alcsoportja) 96 hetes adatainak az értékelésén alapul. Az 1096, FTC/TDF háttérkezelést (background regimen, BR) kapott beteg részvételével végzett TMC278-C209 és a TMC278-C215 összesített elemzésében a demográfiai és kiindulási jellemzők kiegyenlítettek voltak a rilpivirin- és az efavirenz- (EFV) karok között. A medián életkor 36 év volt, 78% volt férfi, 62% fehér bőrű és 24% fekete bőrű/afroamerikai. A medián plazma-HIV-1 RNS 3 5,0 log10 kópia/ml volt, és a medián CD4+ sejtszám 255 sejt/mm . Az összesített válasz és a virológiai válasz alcsoport-elemzése (< 50 HIV-1 RNS kópia/ml) a 48. és a

héten, illetve a vírusterhelés szerinti virológiai hatástalanság (összesített adatok a két III. fázisú

klinikai vizsgálatból: TMC278-C209 és TMC278-C215, az FTC/TDF BR-kezelést kapó betegekre) a

táblázatban vannak feltüntetve.

4. táblázat: A TMC278-C209 és TMC278-C215 vizsgálatok randomizált kezeléseinek virológiai

kimenetelei (összesített adatok a rilpivirin-hidrokloridot vagy efavirenzt és FTC/TDF-kezelést

kapó betegekre vonatkozóan) a 48. héten (elsődleges) és a 96. héten

RPV + FTC/TDF EFV + FTC/TDF RPV + FTC/TDF EFV + FTC/TDF

(n = 550) (n = 546) (n = 550) (n = 546)

48. hét 96. hét

Teljes válasz (HIV-1 RNS 83,5% (459/550) 82,4% (450/546) 76,9% (423/550) 77,3% (422/546) a b < 50 kópia/ml (TLOVR))

A kiindulási vírusterhelés (kópia/ml) szerint

≤ 100 000 89,6% (258/288) 84,8% (217/256) 83,7% (241/288) 80,8% (206/255) > 100 000 76,7% (201/262) 80,3% (233/290) 69,5% (182/262) 74,2% (216/291)

Nem válaszoló

c d Virológiai hatástalanság 9,5% (52/550) 4,2% (23/546) 11,5% (63/550) 5,1% (28/546) (minden beteg)

RPV + FTC/TDF EFV + FTC/TDF RPV + FTC/TDF EFV + FTC/TDF

(n = 550) (n = 546) (n = 550) (n = 546)

48. hét 96. hét

A kiindulási vírusterhelés (kópia/ml) szerint

≤ 100 000 4,2% (12/288) 2,3% (6/256) 5,9% (17/288) 2,4% (6/255) > 100 000 15,3% (40/262) 5,9% (17/290) 17,6% (46/262) 7,6% (22/291) Haláleset 0 0,2% (1/546) 0 0,7% (4/546) Mellékhatás miatt 2,2% (12/550) 7,1% (39/546) 3,6% (20/550) 8,1% (44/546) abbahagyott kezelés Nem mellékhatás miatt 4,9% (27/550) 6,0% (33/546) 8% (44/550) 8,8% (48/546) e abbahagyott kezelés EFV = efavirenz; RPV = rilpivirin a ITT TLOVR = a virológiai válaszreakció eltűnéséig eltelt idő. b A válaszarány különbsége a 48. héten 1% (95%-os konfidencia intervallum -3% és 6% között) normál approximáción alapján. c 17 új virológiai hatástalansági eset fordult elő a 48. heti elsődleges analízis és a 96. hét között (6 betegnél a kiindulási vírusterhelés ≤ 100 000 kópia/ml volt, és 11 beteg esetén volt a kiindulási vírusterhelés > 100 000 kópia/ml. Átsorolások is történtek a 48. heti elsődleges elemzésben, leggyakrabban a virológiai hatástalanságot sorolták át a nemkívánatos eseménytől eltérő okból való megszakítás kategóriájába.

d 10 új virológiai hatástalansági eset fordult elő a 48. heti elsődleges analízis és a 96. hét között (3 betegnél a kiindulási vírusterhelés ≤ 100 000 kópia/ml és 7 beteg esetén volt a kiindulási vírusterhelés > 100 000 kópia/ml). Átsorolások is történtek a 48. heti elsődleges elemzésben, leggyakrabban a virológiai hatástalanságot sorolták át a nemkívánatos eseménytől eltérő okból való megszakítás kategóriájába. e Pl., követésből eltűnt, nem együttműködő, visszavonta a beleegyezést. Kimutatták, hogy az FTC/TDF + rilpivirin-hidroklorid hasonló eredményeket ért el a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml érték elérésében, mint az FTC/TDF + efavirenz. Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris alapú kezelési rendek HIV-1-fertőzött, virológiai szuppressziót mutató felnőtt betegek A GS-US-366-1216 vizsgálatban az FTC/RPV/TDF-kezelésre való áttérés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak, virológiai szuppressziót mutató, HIV-1-fertőzött felnőtteken végzett vizsgálatban értékelték. A betegek átlagéletkora 45 év (tartomány: 23–72) volt, 90%-uk volt férfi, 75%-uk fehérbőrű és 19%-uk feketebőrű. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 3 709 sejt/mm volt (tartomány 104–2527). A GS-US-366-1160 vizsgálatban az EFV/FTC/TDF-kezelésről Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Viatris-kezelésre való áttérés hatásosságát és biztonságosságát egy randomizált, kettős-vak, virológiai szuppressziót mutató HIV-1-fertőzött felnőtteken végzett vizsgálatban értékelték. A betegek átlagéletkora 48 év (tartomány: 19–76) volt, 87%-uk volt férfi, 67%-uk 3 fehérbőrű és 27%-uk feketebőrű. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 700 sejt/mm (tartomány: 140– 1862). A GS-US-366-1216 és GS-US-366-1160 vizsgálatok kezelési eredményeit az 5. táblázat foglalja össze.

a

5. táblázat: A GS-US-366-1216 és GS-US-366-1160 vizsgálatok virológiai eredményei a 48. és a

b

96. héten

GS-US-366-1216 GS-US-366-1160

48. hét 96. hét 48. hét 96. hét

FTC/ FTC/ FTC/ FTC/ FTC/ EFV/ FTC/ EFV/

RPV/TAF RPV/TD RPV/TAF RPV/TD RPV/TAF FTC/TD RPV/TAF FTC/TD

c c

(n = 316) (n = 313) (n = 316) (n = 313) (n = 438) (n = 437) (n = 438) (n = 437)

HIV-1 RNS 94% 94% 89% 88% 90% 92% 85% 85%

< 50 kópia/ml

Kezelési eltérés –0,3% (95%-os CI: 0,7% (95%-os CI: –2,0% (95%-os CI: 0% (95%-os CI: –4,2%; 3,7%) –4,3%; 5,8%) –5,9%; 1,8%) –4,8%; 4,8%) HIV-1 RNS 1% 0% 1% 1% 1% 1% 1% 1%

d

≥ 50 kópia/ml

GS-US-366-1216 GS-US-366-1160

48. hét 96. hét 48. hét 96. hét

FTC/ FTC/ FTC/ FTC/ FTC/ EFV/ FTC/ EFV/

RPV/TAF RPV/TD RPV/TAF RPV/TD RPV/TAF FTC/TD RPV/TAF FTC/TD

c c

(n = 316) (n = 313) (n = 316) (n = 313) (n = 438) (n = 437) (n = 438) (n = 437)

Nem áll 6% 6% 10% 11% 9% 7% 14% 14%

rendelkezésre

virológiai adat a

48. vagy a 96. heti

ablakperiódusban

Mellékhatás 2% 1% 2% 3% 3% 1% 4% 3% vagy halál miatt abbahagyott vizsgálati gyógyszer, és utolsó rendelkezésre álló HIV-1 RNS < 50 kópia/ml Más okok miatt 4% 4% 8% 8% 5% 5% 10% 11% abbahagyott vizsgálati gyógyszer, és utolsó rendelkezésre álló HIV-1 RNS e < 50 kópia/ml Hiányzó adat az < 1% 1% 1% 0 1% 1% <1% 0 ablakperiódusba n, de a vizsgálati gyógyszer alkalmazása FTC/RPV/TAF = Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris a A 48. ablakperiódus a 295. és a 378. nap között volt (a szélső napokat is beleértve). b A 96. heti ablakperiódus a 631. és a 714. nap között volt (a szélső napokat is beleértve). c Egy beteg, aki nem kapott FTC/RPV/TDF-kezelést a szűrés előtt, ki lett zárva az elemzésből. d Idetartoznak azok a betegek, akik ≥ 50 kópia/ml szintet mutattak a 48. vagy a 96. heti ablakperiódusban; azok, akik korán kiléptek a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt; azok, akik a hatásosság hiányától vagy megszűnésétől eltérő ok miatt léptek ki, és kilépéskor a virológiai értékük ≥ 50 kópia/ml volt. e Idetartoznak azok a betegek, akik egyéb okok miatt léptek ki a vizsgálatból, nem pedig nemkívánatos esemény (AE), halál, a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt, pl. visszavonták a beleegyezésüket vagy eltűntek a követés során. A 96. héten az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelésre való átállítás nem volt rosszabb a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml szint fenntartásában, mint azoknál a betegeknél, akik FTC/RPV/TDF- vagy EFV/FTC/TDF-kezelésen maradtak az egyes vizsgálatokban. A GS-US-366-1216 vizsgálatban a 96. héten a CD4+ sejtszámra vonatkozó átlagos eltérés a 3 kiinduláshoz viszonyítva 12 sejt/mm volt az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-re 3 átállított betegeknél, és 16 sejt/mm volt azoknál a betegeknél, akik az FTC/RPV/TDF-kezelés mellett maradtak. A GS-US-366-1160 vizsgálatban a 96. héten a CD4+ sejtszámra vonatkozó átlagos eltérés a 3 kiinduláshoz viszonyítva 12 sejt/mm volt az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-re 3 átállított betegeknél, és 6 sejt/mm volt azoknál a betegeknél, akik továbbra is az FTC/RPV/TDFkezelést kapták. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött betegek A GS-US-292-0112 vizsgálatban az E/C/F/TAF FDC tabletta hatásosságát és biztonságosságát értékelték 242, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFRCG: 30–69 ml/perc) szenvedő, virológiailag szuppresszált HIV-1-fertőzött beteg bevonásával végzett nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban.

A betegek átlagéletkora 58 év (tartomány: 24–82) volt; ebből 63 beteg volt legalább 65 éves. Hetvenkilenc százalékuk volt férfi, 63%-uk fehér bőrű, 18%-uk fekete bőrű és 14% ázsiai. A betegek harmincöt százaléka volt olyan kezelési rendre besorolva, amely nem tartalmazott tenofovirdizoproxil-fumarátot. A kiinduláskor a medián eGFRCG 56 m/perc volt, és a betegek 33%-ánál volt az 3 eGFRCG 30 és 49 ml/perc között. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 664 sejt/mm (tartomány 126– 1813). A 144. héten a betegek 83,1%-ánál (197/237 beteg) maradt fenn az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNSszint az E/C/F/TAF FDC tablettára történt váltás után. A GS-US-292-1825 vizsgálatban az E/C/F/TAF hatásosságát és biztonságosságát egy egykarú, nyílt klinikai vizsgálatban, amelyben 55 HIV-1-el fertőzött végstádiumú vesebetegségben szenvedő (eGFRCG < 15 ml/perc), tartósan hemodializált beteget értékeltek legalább 6 hónapon át, mielőtt E/C/F/TAF FDC tablettás kezelésre váltottak át. A betegek a váltás előtt legalább 6 hónapon keresztül virológiailag szuppresszáltak voltak (HIV-1-RNS < 50 kópia/ml). Az átlagos életkor 48 év volt (23–64 év) volt. A betegek 76%-a volt férfi, 82%-uk fekete bőrű és 12%uk fehér bőrű. A betegek 15%-a vallotta magát hispán/latin származásúnak. A kiindulási átlagos CD4+ 3 sejtszám 545 sejt/mm volt (tartomány: 205–1473 ). A 48. héten a betegek 81,8%-ánál (45/55 betegnél) az HIV-1 RNS < 50 kópia/ml-es értéke megtartott volt az E/C/F/TAF-kezelésre történő váltás után. A laboratóriumi vizsgálatokban az éhgyomri lipidprofilban nem tapasztaltak klinikailag szignifikáns változást azoknál a betegeknél, akik kezelést váltottak. Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek A nyílt elrendezésű GS-US-292-1249 vizsgálatban az E/C/F/TAF hatásosságát és biztonságosságát értékelték egyidejű HIV-1- és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél. A 72 beteg közül hatvankilenc korábban TDF-tartalmú antiretrovirális terápiában részesült. Az E/C/F/TAF-kezelés kezdetén a 72 beteg legalább 6 hónapon át virológiai szuppressziót (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) mutatott HBV-DNS-szuppresszióval vagy anélkül, kompenzált májfunkció mellett. Az átlagos életkor 50 év volt (tartomány: 28–67), a betegek 92%-a férfi, 69%-a fehér bőrű, 18%-a fekete bőrű és 10%-a ázsiai volt. Az átlagos kiindulási CD4+-sejtszám 3 636 sejt/mm (szélsőértékek: 263–1498) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 86%-a mutatott (62/72) HBV-szuppressziót (HBV DNS < 29 NE/ml), és 42% (30/72) volt HBeAg-pozitív. A vizsgálat megkezdésekor HBeAg-pozitív betegek közül 30-ból 1 (3,3%) mutatott anti-HBe szerokonverziót a 48. héten. A vizsgálat megkezdésekor HBsAg-pozitív betegek közül 70-ből 3 (4,3%) mutatott anti-HBs szerokonverziót a 48. héten. A 48. hétre a betegek 92%-ánál (66/72) maradt fenn a HIV1-RNS < 50 kópia/ml szint az E/C/F/TAFkezelésre való átváltás után. A CD4+-sejtszámban a kiinduláshoz képest a 48. hétre bekövetkezett 3 átlagos változás -2 sejt/mm volt. A betegek 92%-a HBV-DNS < 29 NE/ml szintet mutatott a

héten, a „hiányzó adat = sikertelen kezelés” analízis használatával. A vizsgálat megkezdésekor

HBV-szuppressziót mutató 62 beteg közül 59 továbbra is szuppressziót mutatott, 3 beteg adatai pedig hiányoztak. A vizsgálat megkezdésekor HBV-szuppressziót nem mutató (HBV-DNS ≥ 29 NE/ml) 10 beteg közül 7 szuppresszálttá vált, 2 detektálható maradt, 1 beteg adatai pedig hiányoztak. Az alanin-aminotranszferáz (GPT vagy ALAT) normalizálódása volt megfigyelhető azoknak a betegeknek a 40%-ánál (4/10), akiknél a vizsgálat megkezdésekoraz GPT-szint a normálérték felső határa felett volt. Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre az E/C/F/TAF alkalmazásával a korábban nem kezelt, egyidejű HIV/HBV-fertőzés szenvedő betegeknél. A csontsűrűség paramétereiben bekövetkezett változások Korábban kezelésben nem részesült felnőtt betegekkel végzett vizsgálatokban 144 heti kezelés során az E/C/F/TAF alkalmazása a csontsűrűség (bone mineral density [BMD]) kisebb mértékű csökkenésével járt, mint az E/C/F/TDF alkalmazása, a csípő (átlagos változás: -0,8% versus -3,4%,

p < 0,001) és a lumbalis gerinc (átlagos változás: -0,9% versus -3,0%, p < 0,001) kettős energiájú röntgen-abszorpciometriás [dual energy X ray absorptiometry, (DEXA)] mérése alapján. E/C/F/TAF-ra történő váltás után 48 héttel kismértékű javulást észleltek a BMD-ben a tenofovir-dizoproxil-fumaráttartalmú terápia fenntartásához képest. A virológiai szuppressziót mutató felnőtt betegek körében lefolytatott Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-vizsgálatok a BMD növekedését mutatták az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelésre való átállítás utáni 96. héten, összehasonlítva a tovább folytatott FTC/RPV/TDF- vagy EFV/FTC/TDF-kezelés mellett a csípőnél (átlagos változás 1,6% Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelés mellett versus - 0,6% FTC/RPV/TDF-kezelés mellett, p<0,001; 1,8% Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelés mellett versus -0,6% EFV/FTC/TDF-kezelés mellett, p<0,001) és a gerincnél bekövetkezett minimális változásokkal (átlagos változás 2,0% Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Viatris-kezelés mellett versus -0,3% FTC/RPV/TDF-kezelés mellett, p<0,001; 1,7% Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelés mellett versus 0,1% EFV/FTC/TDFkezelés mellett, p<0,001). A vesefunkciós paraméterekben bekövetkezett változások Korábban kezelésben nem részesült felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok során az E/C/F/TAF alkalmazása kisebb mértékben befolyásolta a vesefunkciós biztonságossági paramétereket (144 hetes kezelés után eGFRCG és vizelet fehérje/kreatinin arány [UPCR], és 96 kezelési hét után vizelet albumin/kreatinin arány [UACR] alapján mérve), mint az E/C/F/TDF alkalmazása. A kezelés 144 hete alatt egy beteg sem szakította meg az E/C/F/TAF-kezelést a terápia következtében a vesét érintő mellékhatás miatt, szemben 12 olyan beteggel, akik megszakították az E/C/F/TDF (p < 0,001) kezelést. A virológiai szuppressziót mutató felnőtt betegek körében lefolytatott vizsgálatokban a kezelés 96. hetére az albuminuria (UACR) minimális változását vagy csökkenését mutatták ki az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-kezelést kapó betegeknél, az FTC/RPV/TDFvagy EFV/FTC/TDF-kezelésnél maradt betegeknél a kiindulási értékhez képest mért emelkedéssel szemben. Lásd még 4.4 pont. Gyermekek és serdülők Emtricitabin + tenofovir-alafenamid alapú kezelési rend A GS-US-292-0106 Vizsgálatban az E/C/F/TAF FDC tabletta hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat során 50 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt 12 évesnél idősebb gyermek és serdülő bevonásával. A betegek átlagéletkora 15 év (tartomány: 12–17) volt; 56%-uk volt nő, 12%-uk ázsiai és 88%-uk fekete bőrű. A kiinduláskor 3 a plazma medián HIV-1 RNS-szintje 4,7 log10 kópia/ml volt, a medián CD4+ sejtszám 456 sejt/mm (tartomány: 95–1110), a CD4+ sejtek medián %-os aránya pedig 23% (tartomány 7–45). Összesítve a betegek 22%-ánál volt 100 000 kópia/ml felett a plazma HIV-1 RNS-szintje. A 48. héten a betegek 92%-ánál (46/50 beteg) maradt fenn az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint, ami hasonló volt a HIV-1 fertőzött, korábban nem kezelt felnőtt betegekkel végzett vizsgálatok során észlelt válaszarányokhoz. A 48. hétig nem jelentkezett E/C/F/TAF-rezisztencia. Rilpivirin alapú kezelési rend A vizsgálatot végző által kiválasztott, két nukleozid reverz transzkriptáz inhibitort tartalmazó háttérkezeléssel kombinált, naponta egyszer 25 mg rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát vizsgálták a TMC278-C213 vizsgálatban, amely egy egykaros, nyílt elrendezésű, II. fázisú vizsgálat volt, amelyben korábban antiretrovirális gyógyszerekkel még nem kezelt, HIV-1-fertőzött, 12 és < 18 év közötti életkorú, legalább 32 kg-os gyermek és serdülő vett részt. A betegek medián expozíciójának időtartama 63,5 hét volt. A harminchat beteg medián életkora 14,5 év volt, 55,6%-uk volt nő, 88,9%-uk volt fekete bőrű, és 11,1%-uk ázsiai. A medián kiindulási plazma HIV-1 RNS 4,8 log10 kópia/ml volt, és a medián 3 kiindulási plazma CD4+ sejtszám 414 sejt/mm volt. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a

HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt a 48. héten (TLOVR), 72,2% volt (26/36). A rilpivirinnel együtt leggyakrabban alkalmazott NRTI kombináció az FTC/TDF volt (24 alany [66,7%]). A válaszadók aránya magasabb volt azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási vírusterhelés ≤ 100 000 kópia/ml volt (78,6%, 22/28), mint azoknál, akiknél a kiindulási vírusterhelés > 100 000 kópia/ml volt (50,0%, 4/8). A virológiai hatástalanság aránya 22,2% volt (8/36). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően humán HIV-1-fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Terhesség A rilpivirint (az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris egyik összetevője) egy háttér kezelési renddel együtt a TMC114HIV3015 vizsgálatban értékelték 19 terhes nőnél a 2. és

trimeszter alatt, illetve szülés után. A farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy antiretrovirális

kezelési rend részeként adva a teljes rilpivirin-expozíció (AUC) körülbelül 30%-kal alacsonyabb volt terhesség alatt, mint szülés után (6−12 hét). A virológiai válasz a vizsgálat ideje alatt általában mindvégig fennmaradt: a vizsgálatot befejező 12 betegből 10 betegnél a vizsgálat végére elérték a szuppressziót; a másik 2 betegnél a vírusterhelés növekedését csak szülés után figyelték meg, legalább 1 betegnél azért, mert a kezelés betartása az optimálisnál gyaníthatóan gyengébb volt. Nem fordult elő a betegség anyáról gyermekre történő transzmissziója annál a 10 csecsemőnél, akik a vizsgálatot befejező olyan anyáktól születtek, akiknél a HIV státusz fennállt. A rilpivirin jól tolerálható volt a terhesség alatt és a szülés után. A rilpivirinnek a HIV–1-fertőzött felnőtteknél ismert biztonságossági profiljához képest nem találtak új biztonságossági eltéréseket (lásd 4.4 és 5.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris: Az emtricitabin és tenofovir-alafenamid expozíciók bioekvivalensek voltak egy Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid 200/25/25 mg filmtabletta és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid (150/150/200/10 mg) fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta összehasonlításakor egyszeri adagolást követően egészséges alanyokban (n = 82) étkezés után. A rilpivirin expozíciók bioekvivalensek voltak Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris 200/25/25 mg tabletta és egy rilpivirin (hidroklorid formájában) 25 mg filmtabletta összehasonlításakor egyszeri adagolást követően egészséges alanyokban (n = 95) étkezés után. Az emtricitabin orális alkalmazást követően gyorsan és nagymértékben felszívódik, és maximális plazmakoncentrációját a dózis beadását követő 1–2 órán belül éri el. Emtricitabin 20 HIV-1-fertőzött alanynak való többszöri orális beadását követően az (átlag ± SD) plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a 24 órás adagolási intervallum során 10,0 ± 3,1 h•µg/ml volt. Az átlagos steady-state minimális plazmakoncentráció 24 órával az adagolást követően azonos vagy magasabb volt, mint az átlagos HIV-1 ellenes aktivitás in vitro IC90 értéke. Az emtricitabin 200 mg-os kemény kapszula bevételét követő abszolút biológiai hasznosulást 93%-ra becsülték. A szisztémás emtricitabinexpozíciót nem befolyásolta az étkezés. Szájon át történő bevételt követően a rilpivirin a maximális plazmakoncentrációját általában 4–5 órán belül érte el. A rilpivirin abszolút biohasznosulása nem ismert. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid Viatris alkalmazása egészséges, felnőtt alanyoknál étkezés közben a rilpivirin expozíció (AUC) 13–72%-os növekedését eredményezte. A tenofovir-alafenamid orális alkalmazást követően gyorsan felszívódik, az adagolást követően a csúcs plazmakoncentráció 15–45 percen belül alakul ki. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-

alafenamid Viatris alkalmazása egészséges, felnőtt alanyoknál étkezés közben a tenofovir-alafenamid expozíció (AUC) 45–53%-os növekedését eredményezte. Az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris-t ajánlott étkezés közben bevenni. Eloszlás In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02–200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A rilpivirin in vitro körülbelül 99,7%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése az emberi plazmafehérjékhez 0,7% alatt van, és a 0,01–25 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A tenofovir-alafenamid humán plazmafehérjékhez való kötődése ex vivo klinikai vizsgálatok során levett mintákban körülbelül 80%-os volt. Biotranszformáció Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3’-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2’-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). Az emtricitabin nem gátolta a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP-izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszermetabolizációt. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5’-difoszfoglükuronil transzferázt (UGT) sem gátolta. In vitro kísérletek arra utalnak, hogy a rilpivirin-hidroklorid elsődlegesen a CYP3A rendszer által mediált oxidatív lebomláson megy át. Emberben a tenofovir-alafenamid eliminációjának fő útja a metabolizmus, amely az orális dózis több mint 80%-át teszi ki. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tenofovir-alafenamidot tenofovirrá (fő metabolit) metabolizálja a katepszin-A a PBMC-ekben (köztük a lymphocytákban és a HIV egyéb célsejtjeiben) és a macrophagokban; valamint a karboxil-észteráz-1 a májsejtekben. In vivo, a tenofovir-alafenamid tenofovirrá (fő metabolit) hidrolizálódik a sejtekben, amely ezután az aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik. Humán klinikai vizsgálatokban a tenofoviralafenamid 10 mg-os oralis dózisa (emtricitabinnal, kobicisztáttal és elvitegravirral együtt adva) a tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 245 mg-os oralis dózisához (emtricitabinnal, kobicisztáttal és elvitegravirral együtt adva) képest több mint 4-szer magasabb tenofovir-difoszfát-koncentrációt eredményezett a PBMC-ekben, és több mint 90%-kal alacsonyabb tenofovir-koncentrációt a plazmában. In vitro vizsgálatokban a tenofovir-alafenamidot nem metabolizálja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6-enzim. A CYP3A4-enzim minimális mértékben metabolizálja a tenofoviralafenamidot. A közepesen erős CYP3A-induktor efavirenz tesztszubsztráttal történő együttes adás nem befolyásolta jelentős mértékben a tenofovir-alafenamid-expozíciót. Tenofovir-alafenamid adása 14 után a plazma [ C]-radioaktivitása időfüggő profilt mutatott, melynek során az első órákban a tenofovir-alafenamid, a fennmaradó időszakban pedig a húgysav volt a legnagyobb mennyiségben jelenlévő entitás. Elimináció Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, a vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis tizenhárom százalékát három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/min volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs felezési ideje körülbelül 10 óra.

14 A rilpivirin terminális eliminációs felezési ideje körülbelül 45 óra. [ C]-rilpivirin egyszeri dózisban való orális alkalmazását követően, a székletből átlagosan a radioaktivitás 85%-a és a vizeletből átlagosan 6,1%-a volt visszanyerhető. A székletben változatlan formában levő rilpivirin átlagosan a beadott dózis 25%-át tette ki. A vizeletben a rilpivirin változatlan formában mindössze nyomokban (a dózis < 1%-a) volt kimutatható. Az intakt tenofovir-alafenamid renalis excretiója kisebb jelentőségű anyagcsereút, a dózis kevesebb mint 1%-a választódik ki vizelettel. A tenofovir-alafenamid főként a tenofovirrá történő metabolizmussal eliminálódik. A tenofovir a vesén keresztül eliminálódik, amelyben glomerularis filtráció és aktív tubularis szekréció egyaránt részt vesz. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Életkor, nem és etnikai hovatartozás Az emtricitabin, a rilpivirin illetve a tenofovir-alafenamid esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket az életkor, a nemek, illetve az etnikai hovatartozás tekintetében. Gyermekek és serdülők A rilpivirin farmakokinetikája a korábban antiretrovirális gyógyszerekkel még nem kezelt, HIV-1fertőzött, 12 és < 18 év közötti, napi egyszeri 25 mg rilpivirinnel kezelt gyermek és serdülő esetén hasonló volt, mint a korábban nem kezelt HIV-1-fertőzött, napi egyszeri 25 mg rilpivirinnel kezelt felnőtteknél. A C213-vizsgálatban a felnőtteknél megfigyelthez hasonlóan a testtömeg a gyermekgyógyászati betegeknél (33–93 kg) sem volt hatással a rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságaira. A rilpivirin farmakokinetikáját 12 év alatti gyermekeknél jelenleg vizsgálják. Az elvitegravir + kobicisztáttal adott emtricitabin és a tenofovir-alafenamid expozíciói 24, 12 és < 18 év közötti gyermeknél hasonlók voltak a korábban nem kezelt felnőtteknél észlelt expozíciókhoz (6. táblázat).

6. táblázat: Az emtricitabin és tenofovir-alafenamid farmakokinetikája antiretrovirális

kezelésben korábban nem részesült serdülőknél és felnőtteknél

Serdülők Felnőttek

Emtricitabin + tenofovir-alafenamid Emtricitabin + tenofovir-alafenamid

a b b a c c FTC TAF TFV FTC TAF TFV AUCtau 14 424,4 275,8 (18,4) 11 714,1 292,6 (27,4) 242,8 (57,8) 206,4 (71,8) (ng•h/ml) (23,9) (16,6) Cmax (ng/ml) 2265,0 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2056,3 162,2 (51,1) 15,2 (26,1) (22,5) (20,2) b Ctau (ng/ml) 102,4 (38,9) n.é. 10,0 (19,6) 95,2 (46,7) n.é. 10,6 (28,5) FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid; TFV = tenofovir, n.é. = nem értelmezhető Az adatok átlagolva vannak megadva (%CV). a n = 24 serdülő (GS-US-292-0106); n = 19 felnőtt (GS-US-292-0102). b n = 23 serdülő (GS-US-292-0106, populációs PK-analízis). c n = 539 (TAF) vagy 841 (TFV) felnőtt (GS-US-292-0111 és GS-US-292-0104, populációs PK-analízis). Vesekárosodás Egy, csak az emtricitabinnel végzett 1. fázisú vizsgálatban az átlagos szisztémás emtricitabinexpozíció magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő (becsült CrCl < 30 ml/perc) (33,7 µg•h/ml), mint az ép veseműködésű (11,8 µg•h/ml) vizsgálati alanyoknál. Az emtricitabin + tenofovir-alafenamid biztonságosságát a súlyos vesekárosodásban (≥ 15 ml/perc és < 30 ml/perc közötti CrCl esetén) nem igazolták. Az emtricitabin és a tenofovir expozíciók a 12, végstádiumú vesebetegségben szenvedő (becsült CrClérték < 15 ml/perc), tartósan hemodializált betegnél, akik emtricitabin + tenofovir-alafenamid, elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinációs tablettaként adott kezelést kaptak (E/C/F/TAF) a GS-US-292-1825 vizsgálatban szignifikánsan magasabbak voltak, mint az ép

vesefunkciójú betegek esetében. A tenofovir-alafenamid farmakokinetikájában klinikiailag szignifikáns különbségek nem voltak észlelhetők a végstádiumú vesebetegségben szenvedő, tartósan hemodializált betegeknél az ép vesefunkciójú betegekkel összehasonlítva. Az emtricitabin + tenofoviralafenamid biztonságossági profilja a végstádiumú vesebetegségben szenvedő, tartósan hemodializált betegeknél hasonló volt az ép vesefunkciójú betegeknél tapasztaltakhoz. Az emtricitabint és a tenofovir-alafenamidot elvitegravirral és kobicisztáttal kombinált fix dózisú tablettát kapó végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem észleltek új biztonságossági problémákat (lásd 4.8 pont). Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid tekintetében olyan végstádiumú vesebetegekre (becsült CrCl < 15 ml/perc) vonatkozóan, akik nem részesültek tartós hemodialízis-kezelésben. Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid biztonságosságát ezen betegek esetében még nem határozták meg. A rilpivirin farmakokinetikai tulajdonságait nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A rilpivirin vesén keresztüli eliminációja elhanyagolható. Súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél a plazmakoncentrációk emelkedhetnek a gyógyszer felszívódásának, eloszlásának és/vagy metabolizmusának a rendellenes veseműködés következtében másodlagosan kialakuló megváltozása miatt. A rilpivirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolítható (lásd 4.9 pont). Májkárosodás Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél, de mivel az emtricitabint a májenzimek nem bontják jelentős mértékben, ezért a májkárosodás hatása valószínűleg korlátozott. A rilpivirin-hidroklorid elsődlegesen a májban metabolizálódik és választódik ki. Egy vizsgálatban 8, enyhe májkárosodásban szenvedő (Child–Pugh A stádium) beteget hasonlítottak össze 8 illesztett kontrollal, valamint 8 közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child–Pugh B stádium) 8 illesztett kontrollal, a rilpivirin többszöri adagolású expozíciója az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél 47%-kal és a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél 5%-kal volt magasabb. Azonban nem lehet kizárni a farmakológiailag aktív, nem kötött rilpivirin-expozíció jelentős emelkedését közepesen súlyos májkárosodásban. A rilpivirint nem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child–Pugh C stádium) szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a tenofovir-alafenamid vagy metabolitja, a tenofovir farmakokinetikájában. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a tenofovir-alafenamid és a tenofovir teljes plazmakoncentrációja alacsonyabb, mint az ép májműködésű vizsgálati alanyoknál észlelt érték. A fehérjekötődésre történő korrekció után a lekötetlen (szabad) tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációja hasonló súlyos májkárosodásban és normális májfunkció esetén. Egyidejű hepatitis B- és/vagy hepatitis C-fertőzés Az emtricitabin, rilpivirin és tenofovir-alafenamid farmakokinetikáját nem vizsgálták teljes körűen egyidejű hepatitis B- és/vagy C-fertőzésben szenvedő betegek esetében. Terhesség és postpartum Naponta egyszer 25 mg rilpivirin antiretrovirális kezelési rend részeként történő szedését követően a rilpivirin teljes expozíciója alacsonyabb volt terhesség alatt (a 2. és 3. trimeszterben hasonló módon), mint a szülés után. A rilpivirin-expozíció nem kötött, szabad (vagyis aktív) frakciójának csökkenése terhesség alatt, összehasonlítva a szülés utánival, kevésbé kifejezett volt, mint a rilpivirin teljes expozíciójának csökkenése. Azoknál a nőknél, akik a terhesség 2. trimesztere alatt naponta egyszer 25 mg rilpivirint kaptak, a teljes rilpivirin átlagos, adott egyénnél megfigyelt Cmax-értéke 21%-kal, AUC24h-értéke 29%-kal, Cmin-értéke 35%-kal alacsonyabb volt, mint a szülés utáni érték. A terhesség 3. trimeszterében a Cmax-,

AUC24h- és Cmin-értékek sorrendben 20%-kal, 31%-kal, illetve 42%-kal voltak alacsonyabbak, mint a szülés utáni értékek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A farmakológiai biztonságossági, gyógyszer-diszpozíciós, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a rilpivirin-hidroklorid alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Rágcsálókban a májenzimek indukciójával összefüggő májtoxicitást figyeltek meg. Kutyákban cholestasishoz hasonló hatásokat jegyeztek fel. Patkányokon és egereken rilpivirinnel végzett karcinogenitási vizsgálatok ezen fajokra jellemző daganatképző potenciált mutattak ki, de nem valószínű, hogy ennek humán jelentősége lenne. A tenofovir-alafenamiddal patkányoknál és kutyáknál elvégzett nem klinikai jellegű vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a toxicitás elsődleges célszerve a csont és a vese. A csontokra kifejtett toxikus hatás patkányoknál és kutyáknál csökkent csontsűrűség formájában figyelhető meg az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris beadása után várt expozíciónál legalább négyszer magasabb tenofovir-expozíciók mellett. A kutyák szemében minimális hízósejtes infiltráció állt fenn az Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir-alafenamid Viatris beadása után várt expozíciónál kb. 4-szer magasabb tenofovir-alafenamid- és kb. 17-szer magasabb tenofovir-expozíciók mellett. A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a tenofovir-alafenamid nem volt mutagén vagy klasztogén hatású. Mivel patkányoknál és egereknél a tenofovir-alafenamid beadása után alacsonyabb a tenofovirexpozíció a tenofovir-dizoproxil-fumaráthoz képest, karcinogenitás vizsgálatokat, valamint patkányoknál perinatális és posztnatális vizsgálatokat csak tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végeztek. A hagyományos – karcinogenitási, valamint reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil-fumarát csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Cellulóz, mikrokristályos Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Povidon (K-30) Kukoricakeményítő Laktóz-monohidrát

Filmbevonat Polivinil-alkohol Kalcium-karbonát Makrogol (MW 3350) Talkum

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év 30 db filmtablettát tartalmazó tartály: A tartály első felbontását követően 60 napos felhasználhatósági idő javasolt. 90 db filmtablettát tartalmazó tartály: A tartály első felbontását követően 90 napos felhasználhatósági idő javasolt.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

OPA/Alumínium/PE+Nedvességmegkötő anyag+HDPE bevonat – Alumínium/PE buborékcsomagolások külső kartondobozban. A nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály csomagolás (elsődleges csomagolás) egy fehér, átlátszatlan polipropilén (PP) gyermekbiztos záróelemmel, alumínium indukciós tömítőbetéttel és nedvességmegkötő anyaggal ellátott kerek, széles szájú, fehér, átlátszatlan HDPE palackból áll. Buborékcsomagolás: 30 és 90 db filmtabletta. Egységadagos buborékcsomagolás: 30 × 1 db és 90 × 1 db filmtabletta. Tartály: 30 és 90 db filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited Damastown Industrial Park Mulhuddart, Dublin 15 DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/25/1966/001 EU/1/25/1966/002 EU/1/25/1966/003 EU/1/25/1966/004 EU/1/25/1966/005 EU/1/25/1966/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. augusztus 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.