1. A GYÓGYSZER NEVE
Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris 200 mg/10 mg filmtabletta Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris 200 mg/25 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
200 mg/10 mg filmtabletta 200 mg emtricitabint és 10 mg tenofovir-alafenamidnak megfelelő tenofoviralafenamid-monofumarátot tartalmaz tablettánként. 200 mg/250 mg filmtabletta 200 mg emtricitabint és 25 mg tenofovir-alafenamidnak megfelelő tenofoviralafenamid-monofumarátot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). 200 mg/10 mg filmtabletta Szürke, filmbevonatú, téglalap alakú, metszett élű, bikonvex tabletta (körülbelül 15 mm × 7 mm), melynek egyik oldalán „ET 1” felirat, a másik oldalán pedig V szerepel mélynyomással. 200 mg/25 mg filmtabletta Kék, filmbevonatú, téglalap alakú, metszett élű, bikonvex tabletta (körülbelül 15 mm × 7 mm), melynek egyik oldalán „ET 2” felirat, a másik oldalán pedig V szerepel mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris 1-es típusú humán immundeficiencia vírussal (HIV-1) fertőzött felnőttek és serdülők (12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű) kezelésére javallott, más antiretrovirális szerekkel kombinációban (lásd 4.2 és 5.1 pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris -t az 1. táblázatban foglaltak szerint kell alkalmazni.
1. táblázat: Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris dózisa a HIV elleni terápia
részeként alkalmazott harmadik szertől függően
| Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris | A HIV elleni terápia részeként alkalmazott |
| dózisa | harmadik szer (lásd 4.5 pont) |
| Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris | Atazanavir ritonavirral vagy kobicisztáttal |
1 200/10 mg naponta egyszer Darunavir ritonavirral vagy kobicisztáttal Lopinavir ritonavirral
Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris Dolutegravir, efavirenz, maravirok, nevirapin, 200/25 mg naponta egyszer rilpivirin, raltegravir 1 Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris 200/10 mg 800 mg darunavirral és 150 mg kobicisztáttal kombinációban, fix dóziskombinációjú tabletta formájában történő alkalmazását korábban nem kezelt vizsgálati alanyoknál értékelték, lásd 5.1 pont. Kihagyott dózisok Ha a beteg a szokásos bevételi időponttól számított 18 órán belül elfelejti bevenni az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris dózist, a lehető leghamarabb vegye be azt, és folytassa a szokásos adagolást. Ha több mint 18 óra telt el az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris dózis kihagyása óta, a beteg ne vegye be a kihagyott dózist, hanem egyszerűen folytassa a szokásos adagolást. Ha az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris bevételét követő 1 órán belül a beteg hány, be kell vennie egy másik tablettát. Idősek Időseknél nem szükséges az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris dózisának módosítása (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nem szükséges az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris dózisának módosítása a legalább 30 ml/perces becsült kreatinin-clearance-ű (CrCl) felnőtteknél és serdülőknél (12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű). Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris alkalmazását abba kell hagyni, ha a kezelés során a becsült CrCl-érték 30 ml/perc alá csökken (lásd 5.2 pont). Nem szükséges az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris dózisának módosítása a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan hemodializált felnőtteknél (becsült CrCl< 15 ml/perc), viszont ezeknél a betegeknél általában kerülni kell az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris alkalmazását. Az ő esetükben is alkalmazható az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris, ha a gyógyszer potenciális előnyei meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.4 és 5.2 pont). A hemodialízis napjain az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris-t a hemodialízis-kezelés elvégzése után kell alkalmazni. Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris alkalmazása kerülendő azoknál a betegeknél, akiknél a becsült CrCl ≥ 15 ml/ perc < 30 ml/perc közötti, illetve tartós hemodialízis-kezelésben nem részesülő betegeknél 15 ml/perc alatti CrCl esetén, mivel ezen betegpopulációk esetében az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris biztonságosságát még nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok az ajánlott dózis tekintetében a 18 év alatti, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők esetén. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az Emtricitabine/Tenofovir alafenamideViatris dózisának módosítása.
Gyermekek és serdülők Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb vagy 35 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Oralis alkalmazásra. Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris tablettát naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezések között kell bevenni (lásd 5.2 pont). A filmtablettát nem javasolt szétrágni vagy összetörni a keserű íze miatt. Ha a beteg nem képes a tablettát egészben lenyelni, a tablettát félbe lehet vágni és a két felet egymás után bevenni, de ügyelni kell arra, hogy a beteg a teljes dózist azonnal vegye be.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
HIV-vel és hepatitis B- vagy C-vírussal egyidejűleg fertőzött betegek Krónikus hepatitis B-ben vagy C-ben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris biztonságosságát és hatásosságát HIV-1-gyel és hepatitis C-vírussal (HCV) egyidejűleg fertőzött betegeknél nem igazolták. A tenofovir-alafenamid aktivitást mutat a hepatitis B vírus (HBV) ellen. Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris-kezelés befejezése HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek hepatitisének akut exacerbatiójával járhat. A HIV-vel és HBV-vel egyidejűleg fertőzött betegek állapotát az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris-kezelés befejezése után klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével több hónapon át gondosan monitorozni kell. Májkárosodás Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták (lásd 4.2 és 5.2 pont). A már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési zavarok a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) ideje alatt, ezért állapotukat a szokásos gyakorlat szerint monitorozni kell. A májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén a kezelés felfüggesztése vagy abbahagyása mérlegelendő. Testtömeg- és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség elfojtásával és az életmóddal. A lipidek esetén egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid-analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV-negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy a születés után nukleozidanalóg-expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematologiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotidanalóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő, HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák közé tartozik a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jirovecii okozta pneumonia. Minden gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (például Graves-Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak az immunreaktivációs szindróma keretében, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek. Mutációkat hordozó HIV-1-gyel fertőzött betegek Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris alkalmazása kerülendő antivirális szerekkel korábban már kezelt olyan betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1-fertőzés áll fenn (lásd 5.1 pont). Hármas nukleozidterápia Tenofovir-dizoproxil lamivudinnal és abakavirral, valamint lamivudinnal és didanozinnal, napi egyszer alkalmazandó terápia formájában történő kombinálásakor a virológiai hatástalanság és a korai stádiumban kialakuló rezisztencia magas arányáról számoltak be. Ezért ugyanez a probléma fordulhat elő, ha az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris-t egy harmadik nukleozidanalóggal együtt alkalmazzák. Opportunista fertőzések Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris-kezelést vagy bármilyen más antiretrovirális terápiát kapó betegeknél továbbra is fennáll az opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzéssel járó komplikációk kialakulásának veszélye, ezért a betegek klinikai felügyeletét a HIV-vel összefüggésbe hozható betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak kell végeznie. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszútávú
CART-ban részesült betegeknél jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Nephrotoxicitás A forgalomba hozatal után a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítményekkel kapcsolatban veseelégtelenségről számoltak be, beleértve az akut veseelégtelenséget és a proximalis renalis tubulopathiát. A tenofovir-alafenamid adagolásából eredő kis koncentrációjú krónikus tenofovir-expozíció okozta nephrotoxicitás potenciális kockázata nem zárható ki (lásd 5.3 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris-kezelés előtt vagy annak megkezdésekor a vesefunkciót minden betegnél javasolt megvizsgálni, majd a kezelés során klinikailag megfelelően monitorozni kell. Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris-kezelés abbahagyását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknél bizonyított a vesefunkció klinikailag jelentős károsodása vagy proximalis renalis tubulopathia. Végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan hemodializált betegek Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris alkalmazását általában kerülni kell, de a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél (becsült CrCl <15 ml/perc) tartós hemodialízis esetén adható, ha a potenciális előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 pont). Egy vizsgálatában, amely során emtricitabin + tenofovir-alafenamid és elvitegravir + kobicisztát kombinációban fix dózisú kombinált tablettát (E/C/F/TAF) alkalmaztak felnőtt, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, és tartósan hemodializált HIV-1-fertőzöttet (becsült CrCl < 15 ml/perc) kezeltek, a hatásosság 48 héten át maradt fenn, de az emtricitabin-expozíció szignifikánsan magasabb volt, mint a normális vesefunkciójú betegeknél. Bár új biztonságossági aggály nem merült fel, a megnövekedett emtricitabin-expozíció lehetséges következményei bizonytalanok maradnak (lásd 4.8 és 5.2 pont). Más gyógyszerekkel való egyidejű alkalmazás Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris együttes alkalmazása nem javasolt bizonyos antikonvulzív szerekkel (például karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbitál és fenitoin), antimikobakteriális szerekkel (például rifampicin, rifabutin, rifapentin), közönséges orbáncfűvel, valamint – az atazanavir, lopinavir és darunavir kivételével – HIV-proteáz-inhibitorokkal (PI) (lásd 4.5 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris-t nem szabad együtt adni tenofovir-alafenamidot, tenofovir-dizoproxilt, lamivudint, emtricitabint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel. Segédanyagok A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris-t nem szabad együtt adni tenofovir-alafenamidot, tenofovir-dizoproxilt, emtricitabint, lamivudint vagy adefovir-dipivoxilt tartalmazó gyógyszerekkel. Emtricitabin In vitro és klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok azt igazolták, hogy az emtricitabin és egyéb gyógyszerek közötti, CYP-mediált interakciók valószínűsége csekély. Az emtricitabin együttes alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek aktív tubularis szekréció útján választódnak ki, növelheti az emtricitabin és/vagy az együtt alkalmazott gyógyszer koncentrációját. A vesefunkciót csökkentő gyógyszerek emelhetik az emtricitabin koncentrációját.
Tenofovir-alafenamid A tenofovir-alafenamidot a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-protein (breast cancer resistance protein, BCRP) szállítja. A P-gp és a BCRP aktivitását erősen befolyásoló gyógyszerek változásokat idézhetnek elő a tenofovir-alafenamid felszívódásában. A P-gp aktivitását indukáló gyógyszerek (például rifampicin, rifabutin, karbamazepin, fenobarbitál) várhatóan csökkentik a tenofovir-alafenamid felszívódását, ami a tenofovir-alafenamid csökkent plazmakoncentrációját eredményezheti, ezáltal az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide terápiás hatásának megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet. Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide és a P-gp és BCRP aktivitását gátló egyéb gyógyszerek (például kobicisztát, ritonavir, ciklosporin) együttes alkalmazása várhatóan növeli a tenofovir-alafenamid felszívódását és plazmakoncentrációját. Egy in vitro vizsgálat adatai alapján a tenofovir-alafenamid és xantin-oxidáz-gátlók (például febuxosztát) együttes alkalmazása esetén nem várható a tenofovir szisztémás expozíciójának növekedése in vivo. A tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 enzimeknek. In vivo a CYP3A enzimnek sem inhibitora vagy induktora. A tenofovir-alafenamid in vitro az OATP1B1 és OATP1B3 szubsztrátja. Az OATP1B1 és OATP1B3 aktivitása befolyásolhatja a tenofovir-alafenamid eloszlását a szervezetben. Egyéb interakciók A tenofovir-alafenamid in vitro nem inhibitora a humán uridin-difoszfát-glükuronil-transzferáz (UGT) 1A1 enzimnek. Nem ismert, hogy a tenofovir-alafenamid inhibitora-e más UGT enzimeknek. Az emtricitabin in vitro nem gátolta egy nem specifikus UGT-szubsztrát glükuronidációs reakcióját. Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide, valamint a vele esetlegesen együttesen alkalmazott gyógyszerek összetevői között fellépő interakciók a 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi). Az ismertetett interakciók azEmtricitabine/Tenofovir alafenamide-dal vagy az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide összetevőinek önállóan és/vagy kombinációban történt alkalmazásával végzett vizsgálatokon, illetve az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide alkalmazása mellett potenciálisan előforduló gyógyszerkölcsönhatásokon alapulnak.
2. táblázat: Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris egyes összetevői és egyéb
gyógyszerek közötti interakciók
Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az Emtricitabine/Tenofovir
2
terület szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben alafenamide Viatris-szal
1
felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos változás történő együttes alkalmazásra
vonatkozó ajánlás
FERTŐZÉSELLENES SZEREK
Antifungális szerek
Ketokonazol Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Az Emtricitabine/Tenofovir Itrakonazol Viatris egyik összetevőjével sem vizsgálták alafenamide Viatris ajánlott az interakciót. dózisa naponta egyszer 200/10 mg. Az erős P-gp-inhibitor ketokonazollal vagy itrakonazollal együtt történő alkalmazás várhatóan növeli a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját.
Flukonazol Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Az Emtricitabine/Tenofovir Iszavukonazol Viatris egyik összetevőjével sem vizsgálták alafenamide Viatris dózisát az az interakciót. egyidejűleg alkalmazott antiretrovirális szertől függően A flukonazollal vagy iszavukonazollal kell meghatározni (lásd együtt történő alkalmazás növelheti a 4.2 pont). tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját.
Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az Emtricitabine/Tenofovir
2
terület szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben alafenamide Viatris-szal
1
felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos változás történő együttes alkalmazásra
vonatkozó ajánlás
Antimikobakteriális szerek
| Rifabutin | Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide | Az Emtricitabine/Tenofovir |
| Rifampicin | Viatris egyik összetevőjével sem vizsgálták | alafenamide Viatris és a |
| Rifapentin | az interakciót. | rifabutin, rifampicin vagy |
rifapentin együttes alkalmazása A rifampicinnel, rifabutinnal, illetve nem javasolt. rifapentinnel – melyek mindegyike P-gp-induktor – együtt történő alkalmazás csökkentheti a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
Hepatitis C-vírus elleni gyógyszerek
| Ledipaszvir (naponta | Ledipaszvir: | Nem szükséges a ledipaszvir |
| egyszer 90 mg)/ | AUC: ↑ 79% | vagy szofoszbuvir dózisának |
| szofoszbuvir (naponta | Cmax: ↑ 65% | módosítása. Az |
| egyszer 400 mg), | Cmin: ↑ 93% | Emtricitabine/Tenofovir |
emtricitabin (naponta alafenamide Viatris dózisát az egyszer 200 mg)/ Szofoszbuvir: egyidejűleg alkalmazott tenofovir-alafenamid AUC: ↑ 47% antiretrovirális szertől függően 3 (naponta egyszer 10 mg) Cmax: ↑ 29% kell meghatározni (lásd 4.2 pont). GS-331007 szofoszbuvir metabolit: AUC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir-alafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↔
| Ledipaszvir (naponta | Ledipaszvir: | Nem szükséges a ledipaszvir |
| egyszer 90 mg)/ | AUC: ↔ | vagy a szofoszbuvir dózisának |
| szofoszbuvir (naponta | Cmax: ↔ | módosítása. Az |
| egyszer 400 mg), | Cmin: ↔ | Emtricitabine/Tenofovir |
emtricitabin (naponta alafenamide Viatris dózisát az egyszer 200 mg)/ Szofoszbuvir: egyidejűleg alkalmazott tenofovir-alafenamid AUC: ↔ antiretrovirális szertől függően 4 (naponta egyszer 25 mg) Cmax: ↔ kell meghatározni (lásd 4.2 pont). GS-331007 szofoszbuvir metabolit: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir-alafenamid: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔
Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az Emtricitabine/Tenofovir
2
terület szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben alafenamide Viatris-szal
1
felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos változás történő együttes alkalmazásra
vonatkozó ajánlás
| Szofoszbuvir (400 mg | Szofoszbuvir: | Nem szükséges a szofoszbuvir, |
| naponta egyszer)/ | AUC: ↑ 37% | az avelpataszvir vagy a |
| velpataszvir (100 mg | Cmax: ↔ | voxilaprevir dózisának |
naponta egyszer), módosítása. Az
| emtricitabin (200 mg | Szofoszbuvir metabolit GS-331007: | Emtricitabine/Tenofovir |
| naponta egyszer)/ | AUC: ↑ 48% | alafenamide Viatris dózisát az |
| tenofovir-alafenamid | Cmax: ↔ | egyidejűleg alkalmazott |
3 (10 mg naponta egyszer) Cmin: ↑ 58% antiretrovirális szertől függően kell meghatározni (lásd Velpataszvir: 4.2 pont). AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 30% Cmin: ↑ 60% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir-alafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↓ 20%
| Szofoszbuvir/velpataszvir/ | Szofoszbuvir: |
| Voxilaprevir | AUC: ↔ |
| (400 mg/100 mg/100 mg+ | Cmax: ↑ 27% |
7 100 mg naponta egyszer) /
| emtricitabin (200 mg | Szofoszbuvir metabolit GS-331007: |
| naponta egyszer)/ | AUC: ↑ 43% |
| tenofovir-alafenamid | Cmax: ↔ |
3 (10 mg naponta egyszer) Velpataszvir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92% Emtricitabin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir-alafenamid: AUC: ↔ Cmax: ↓ 21%
Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az Emtricitabine/Tenofovir
2
terület szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben alafenamide Viatris-szal
1
felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos változás történő együttes alkalmazásra
vonatkozó ajánlás
| Szofoszbuvir/velpataszvir/ | Szofoszbuvir: | Nem szükséges a szofoszbuvir, |
| voxilaprevir | AUC: ↔ | a velpataszvir vagy a |
| (400 mg/100 mg/100 mg+ | Cmax: ↔ | voxilaprevir dózisának |
7 100 mg naponta egyszer) / módosítása. Az
| emtricitabin (200 mg | Szofoszbuvir metabolit GS-331007: | Emtricitabine/Tenofovir |
| naponta egyszer)/ | AUC: ↔ | alafenamide Viatris dózisát az |
| tenofovir-alafenamid | Cmin: ↔ | egyidejűleg alkalmazott |
4 (25 mg naponta egyszer) antiretrovirális szertől függően Velpataszvir: kell meghatározni (lásd AUC: ↔ 4.2 pont). Cmin: ↔ Cmax: ↔ Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Tenofovir-alafenamid: AUC: ↑ 52% Cmax: ↑ 32%
ANTIRETROVIRÁLIS SZEREK
HIV-proteázgátlók
| Atazanavir/kobicisztát | Tenofovir-alafenamid: | Az Emtricitabine/Tenofovir |
| (naponta egyszer | AUC: ↑ 75% | alafenamide Viatris ajánlott |
| 300 mg/150 mg), | Cmax: ↑ 80% | dózisa naponta egyszer |
tenofovir-alafenamid 200/10 mg. (10 mg) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
| Atazanavir/ritonavir | Tenofovir-alafenamid: | Az Emtricitabine/Tenofovir |
| (naponta egyszer | AUC: ↑ 91% | alafenamide Viatris ajánlott |
| 300/100 mg), | Cmax: ↑ 77% | dózisa naponta egyszer |
tenofovir-alafenamid 200/10 mg. (10 mg) Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
| Darunavir/kobicisztát | Tenofovir-alafenamid: | Az Emtricitabine/Tenofovir |
| (naponta egyszer | AUC: ↔ | alafenamide Viatris ajánlott |
| 800/150 mg), | Cmax: ↔ | dózisa naponta egyszer |
tenofovir-alafenamid 200/10 mg. 5 (naponta egyszer 25 mg) Tenofovir: AUC: ↑ 224% Cmax: ↑ 216% Cmin: ↑ 221% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az Emtricitabine/Tenofovir
2
terület szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben alafenamide Viatris-szal
1
felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos változás történő együttes alkalmazásra
vonatkozó ajánlás
| Darunavir/ritonavir | Tenofovir-alafenamid: | Az Emtricitabine/Tenofovir |
| (naponta egyszer | AUC: ↔ | alafenamide Viatris ajánlott |
| 800/100 mg), | Cmax: ↔ | dózisa naponta egyszer |
tenofovir-alafenamid 200/10 mg. (naponta egyszer 10 mg) Tenofovir: AUC: ↑ 105% Cmax: ↑ 142% Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
| Lopinavir/ritonavir | Tenofovir-alafenamid: | Az Emtricitabine/Tenofovir |
| (naponta egyszer | AUC: ↑ 47% | alafenamide Viatris ajánlott |
| 800/200 mg), | Cmax: ↑ 119% | dózisa naponta egyszer |
tenofovir-alafenamid 200/10 mg. (naponta egyszer 10 mg) Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Tipranavir/ritonavir Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Az Emtricitabine/Tenofovir egyik összetevőjével sem vizsgálták az alafenamide Viatris-szal együtt interakciót. történő alkalmazás nem javasolt. A tipranavir/ritonavir a P-gp indukálását eredményezi. A tenofovir-alafenamid-expozíció várhatóan csökkenni fog, amennyiben tipranavir/ritonavir-kombinációt alkalmaznak az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-del együtt.
Egyéb proteázgátlók A hatás nem ismert. Nem állnak rendelkezésre olyan adatok, amelyek alapján javaslatot lehetne tenni az egyéb proteázgátlókkal történő együttes adagolásra.
Egyéb HIV elleni antiretrovirális szerek
| Dolutegravir (naponta | Tenofovir-alafenamid: | Az Emtricitabine/Tenofovir |
| egyszer 50 mg), | AUC: ↔ | alafenamide Viatris ajánlott |
| tenofovir-alafenamid | Cmax: ↔ | dózisa naponta egyszer |
3 (naponta egyszer 10 mg) 200/25 mg. Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin (naponta egyszer Tenofovir-alafenamid: Az Emtricitabine/Tenofovir 25 mg), AUC: ↔ alafenamide Viatris ajánlott tenofovir-alafenamid Cmax: ↔ dózisa naponta egyszer (naponta egyszer 25 mg) 200/25 mg. Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔
Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az Emtricitabine/Tenofovir
2
terület szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben alafenamide Viatris-szal
1
felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos változás történő együttes alkalmazásra
vonatkozó ajánlás
Efavirenz (naponta egyszer Tenofovir-alafenamid: Az Emtricitabine/Tenofovir 600 mg), AUC: ↓ 14% alafenamide Viatris ajánlott tenofovir-alafenamid Cmax: ↓ 22% dózisa naponta egyszer 4 (naponta egyszer 40 mg) 200/25 mg.
| Maravirok | Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide | Az Emtricitabine/Tenofovir |
| Nevirapin | egyik összetevőjével sem vizsgálták az | alafenamide Viatris ajánlott |
| Raltegravir | interakciót. | dózisa naponta egyszer |
200/25 mg. Nem várható, hogy a maravirok, a nevirapin vagy a raltegravir befolyásolná a tenofovir-alafenamid-expozíciót, és a maravirok, a nevirapin vagy a raltegravir szempontjából jelentős metabolikus vagy eliminációs anyagcsereutak befolyásolása sem várható.
ANTIKONVULZÍV SZEREK
| Oxkarbazepin | Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide | Az Emtricitabine/Tenofovir |
| Fenobarbitál | egyik összetevőjével sem vizsgálták az | alafenamide Viatris és |
| Fenitoin | interakciót. | oxkarbazepin, fenobarbitál vagy |
fenitoin együttes alkalmazása Az oxkarbazepinnel, fenobarbitállal vagy nem javasolt. fenitoinnal – melyek mindegyike P-gp-induktor – együtt történő alkalmazás csökkentheti a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
| Karbamazepin (100 mg-ról | Tenofovir-alafenamid: | Az Emtricitabine/Tenofovir |
| naponta kétszer 300 mg-ra | AUC: ↓ 55% | alafenamide Viatris és a |
| feltitrálva), | Cmax: ↓ 57% | karbamazepin együttes |
emtricitabin/tenofovir-alaf alkalmazása nem javasolt. enamid (naponta egyszer A P-gp-induktor karbazepinnel együtt 5,6 200 mg/25 mg) történő alkalmazás csökkenti a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
ANTIDEPRESSZÁNSOK
Szertralin (naponta egyszer Tenofovir-alafenamid: Nem szükséges a szertralin 50 mg), AUC: ↔ dózisának módosítása. Az tenofovir-alafenamid Cmax: ↔ Emtricitabine/Tenofovir 3 (naponta egyszer 10 mg) alafenamide Viatris dózisát az
| Szertralin: | egyidejűleg alkalmazott |
| AUC: ↑ 9% | antiretrovirális szertől függően |
| Cmax: ↑ 14% | kell meghatározni (lásd |
4.2 pont).
GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
Közönséges orbáncfű Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Az Emtricitabine/Tenofovir (Hypericum perforatum) Viatris egyik összetevőjével sem vizsgálták alafenamide Viatris közönséges az interakciót. orbáncfűvel együtt történő alkalmazása nem javasolt. A P-gp-induktor közönséges orbáncfűvel együtt történő alkalmazás csökkentheti a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját, ami a terápiás hatás megszűnéséhez és rezisztencia kialakulásához vezethet.
Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre gyakorolt hatások. Az Emtricitabine/Tenofovir
2
terület szerinti Az AUC-, Cmax- és Cmin -értékekben alafenamide Viatris-szal
1
felsorolása bekövetkezett átlagos százalékos változás történő együttes alkalmazásra
vonatkozó ajánlás
IMMUNSZUPPRESSZÍV SZEREK
Ciklosporin Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Az Emtricitabine/Tenofovir Viatris egyik összetevőjével sem vizsgálták alafenamide Viatris ajánlott az interakciót. dózisa naponta egyszer 200/10 mg. Az erős P-gp-inhibitor ciklosporinnal együtt történő alkalmazás várhatóan növeli a tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációját.
ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK
| Norgesztimát | Norelgesztromin: | Nem szükséges a |
| (0,180/0,215/0,250 mg | AUC: ↔ | norgesztimát/etinil-ösztradiol |
| naponta egyszer)/etinil- | Cmin: ↔ | dózisának módosítása. Az |
| ösztradiol (0,025 mg | Cmax: ↔ | Emtricitabine/Tenofovir |
naponta egyszer), alafenamide Viatris dózisát az emtricitabin/tenofovir- Norgesztrel: egyidejűleg alkalmazott alafenamid (200/25 mg AUC: ↔ antiretrovirális szertől függően 5 naponta egyszer) Cmin: ↔ kell meghatározni (lásd 4.2 Cmax: ↔ pont). Etinil-ösztradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔
NYUGTATÓK/ALTATÓK
| Per os alkalmazott | Midazolám: | Nem szükséges a midazolám |
| midazolám (2,5 mg | AUC: ↔ | dózisának módosítása. Az |
| egyszeri dózis), | Cmax: ↔ | Emtricitabine/Tenofovir |
tenofovir-alafenamid alafenamide Viatris dózisát az (naponta egyszer 25 mg) egyidejűleg alkalmazott antiretrovirális szertől függően Intravénásan alkalmazott Midazolám: kell meghatározni (lásd midazolám (1 mg egyszeri AUC: ↔ 4.2 pont). dózis), Cmax: ↔ tenofovir-alafenamid (naponta egyszer 25 mg) 1 Ahol meg vannak adva a dózisok, ott ezek a klinikai gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból származó dózisok. 2 Ha gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból rendelkezésre állnak adatok. 3 Elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid fix dóziskombinációjú tablettával végzett vizsgálat. 4 Emtricitabin/rilpivirin/emtricitabin/tenofovir-alafenamid fix dóziskombinációjú tablettával végzett vizsgálat. 5 Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-dal végzett vizsgálat. 6 Ebben a vizsgálatban az emtricitabin/tenofovir-alafenamid bevétele étkezés közben történt. 7 További 100 mg voxilaprevirrel lefolytatott vizsgálat HCV-fertőzésben szenvedő betegek várható voxilaprevir-expozíciójának eléréséhez.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőkre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-dal vagy annak összetevőivel végzett megfelelő és jól kontrollált vizsgálatok. A tenofovir-alafenamid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Azonban terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több mint 1000, a gyógyszerrel kezelt terhes nőtől származó terhességi eredmény) azt mutatja, hogy az emtricitabin alkalmazása nem okoz malformációt vagy föto- / neonatális toxicitást.
Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat az emtricitabin esetében a termékenységi paraméterek, a terhesség, fötális fejlődés, szülés vagy posztnatális fejlődés tekintetében. A tenofovir-alafenamiddal végzett állatkísérletek a termékenységi paraméterekre, terhességre vagy fötális fejlődésre gyakorolt káros hatásra utaló bizonyítékot nem mutattak (lásd 5.3 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a lehetséges előny felülmúlja a magzatra nézve fennálló potenciális kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a tenofovir-alafenamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Kimutatták, hogy az emtricitabin kiválasztódik a humán anyatejbe. Állatkísérletekben igazolták, hogy a tenofovir kiválasztódik az anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység A termékenységre kifejtett hatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide emberben történő alkalmazásából származó adatok. Állatkísérletek során az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid nem gyakorolt hatást a párosodásra vagy a termékenységi paraméterekre (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-kezelés során szédülés kialakulásáról számoltak be.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A mellékhatások kiértékelése valamennyi II. és III. fázisú vizsgálatból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó biztonságossági adatokon alapul, melyek keretében HIV-fertőzött betegek kaptak emtricitabint és tenofovir-alafenamidot tartalmazó gyógyszereket. A klinikai vizsgálatokban, melyeket olyan, korábban nem kezelt felnőtt betegek bevonásával végeztek, akik elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabint és tenofovir-alafenamidot kaptak, 150 mg elvitegravir/150 mg kobicisztát /200 mg emtricitabin /10 mg tenofovir-alafenamid (fumarát formájában) (E/C/F/TAF) fix dóziskombinációjú tabletta formájában 144 hétig, a leggyakrabban jelentett mellékhatások a hasmenés (7%), hányinger (11%) és a fejfájás (6%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A 3. táblázatban szereplő mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakoriságok meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100).
1
3. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása
Gyakoriság Mellékhatás
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
2 Nem gyakori: anaemia
Pszichiátriai kórképek
Gyakori: szokatlan álmok
Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: fejfájás, szédülés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
| Nagyon gyakori: | hányinger |
| Gyakori: | hasmenés, hányás, hasi fájdalom, flatulencia |
| Nem gyakori: | dyspepsia |
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Gyakori: kiütés
3, 4 4 Nem gyakori: angiooedema , pruritus, urticaria
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Nem gyakori: arthralgia
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Gyakori: fáradtság 1 Az angiooedema, az anaemia és az urticaria kivételével (lásd 2., 3. és 4. lábjegyzet) az összes mellékhatást az F/TAF tartalmú készítmények klinikai vizsgálatai során észlelték. A gyakoriságokat 866, korábban nem kezelt felnőtt beteggel végzett III. fázisú E/C/F/TAF klinikai vizsgálatok 144 heti kezelési adatai alapján határozták meg (GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111). 2 Ezt a mellékhatást az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris esetében nem észlelték az F/TAF tartalmú készítményekkel végzett klinikai vizsgálatokban, de a klinikai vizsgálatok, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok során azonosították az emtricitabin esetében, más antiretrovirális hatóanyagokkal együtt alkalmazva. 3 Ezt a mellékhatást az emtricitabint tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították 4 Ezt a mellékhatást a tenofovir-alafenamidot tartalmazó készítmények esetében a forgalomba hozatalt követő surveillance során azonosították. Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegeknél a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekre adott gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (például Graves–Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulásáról szintén beszámoltak, ugyanakkor a kialakulásukig eltelt idő a beszámolók szerint jelentős eltéréseket mutat, és ezek az események a kezelés megkezdése után több hónappal is felléphetnek (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegeknél. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Változások a lipidszintek laboratóriumi eredményeiben Előzőleg kezelésben nem részesült betegekkel végzett vizsgálatokban a 144. héten mind a tenofovir-alafenamid, mind a tenofovir-dizoproxil-fumarát tartalmú terápiában részesülő kezelési csoportban a kiindulási szintekhez képest az éhgyomri lipidparaméterek, vagyis az összkoleszterinszint, a direkt alacsony sűrűségű lipoprotein- (LDL) és a magas sűrűségű lipoprotein- (HDL) koleszterinszint és a trigliceridszint növekedését figyelték meg. A kiindulási értékhez képest a 144. hétre bekövetkezett medián emelkedés ezeknél a paramétereknél nagyobb mértékű volt az E/C/F/TAF-csoportban, mint a 150 mg elvitegravir /150 mg kobicisztát /200 mg emtricitabin /245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) (E/C/F/TDF) csoportban (az éhgyomri
összkoleszterinszintben, a direkt LDL- és HDL-koleszterinszintben, valamint a trigliceridszintben a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke < 0,001). Az összkoleszterinszint és a HDL-koleszterinszint arányában a kiindulási értékhez képest a 144. hétre bekövetkezett medián (Q1, Q3) változás 0,2 (–0,3; 0,7) volt az E/C/F/TAF-csoportban és 0,1 (–0,4; 0,6) az E/C/F/TDF-csoportban (a kezelési csoportok között tapasztalt különbség p-értéke = 0,006). Egy virológiailag szuppresszált betegekkel végzett vizsgálatban, ahol a betegeket emtricitabinról/tenofovir-dizoproxil-fumarátról Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-ra állították át, miközben fenntartották a harmadik antiretrovirális szer alkalmazását (GS-US-311-1089 vizsgálat), az éhgyomri lipidparaméterek – összkoleszterinszint, direkt LDL-koleszterinszint és trigliceridszint – emelkedését figyelték meg a kiindulási szinthez képest az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-karon, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát-karon tapasztalt kismértékű változáshoz képest (a csoportok között a kiindulási értékhez képest tapasztalt különbség p-értéke < 0,009). A 96. hétre kismértékű volt a kiindulási értékhez viszonyított, a medián éhgyomri HDL-koleszterin- és glükózértékben, illetve az éhgyomri összkoleszterin és HDL-koleszterin arányban bekövetkezett változás mindkét kezelési karon. A változások egyikét sem tartották klinikailag relevánsnak. Egy virológiailag szuppresszált felnőtt betegekkel végzett vizsgálatban, ahol a betegeket abakavir/lamivudinról Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-ra állították át, miközben fenntartották a harmadik antiretrovirális szer alkalmazását (GS-US-311-1717 vizsgálat), csak minimális változást tapasztaltak a lipidparaméterekben. Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid biztonságosságát 48 héten át, egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-0106) értékelték, melynek során HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt, 12−< 18 év közötti gyermekgyógyászati betegek kaptak emtricitabint és tenofovir-alafenamidot elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dóziskombinációjú tabletta formájában. Ötven, 12 évesnél idősebb gyermekeknél és serdülőkorú betegnél az elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin és tenofovir-alafenamid biztonságossági profilja hasonló volt, mint felnőtteknél (lásd 5.1 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Vesekárosodásban szenvedő betegek Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid biztonságosságát 144 héten át, egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-0112) értékelték, melynek során 248 HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt (n = 6) vagy virológiai szuppressziót mutató (n = 242), enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő (a Cockcroft-Gault-módszerrel számított glomerularis filtrációs ráta [eGFRCG]: 30-69 ml/perc) beteg kapott emtricitabint és tenofovir-alafenamidot elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dóziskombinációjú tabletta formájában. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a biztonságossági profil hasonló volt a normális veseműködésű betegeknél tapasztalthoz (lásd 5.1 pont). Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid biztonságosságát egy egykarú, nyílt, 48 héten át tartó klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1825) értékelték, amelyben 55 virológiailag szuppresszált, HIV-1gyel fertőzött, végstádiumú vesekárosodásban (eGFRCG < 15 ml/perc) szenvedő, tartósan hemodializált beteg emtricitabint és tenofovir-alafenamidot kapott elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinációs tabletta formájában. Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid biztonságossági profilja a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartóshemodialízis-kezelésben részesülő betegek esetében hasonló volt a normál vesefunkcióval rendelkező betegeknél tapasztaltakhoz (lásd 5.1 pont). Az emtricitabint és a tenofovir-alafenamidot kapó, tartósan hemodializált, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem merült fel új biztonságossági
aggály az elvitegravir és a kobicisztát kombinációjú fix dózisú kombinált tabletta esetében (lásd 5.2 pont). Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek Az elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dóziskombinációjú tabletta formájában (elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid [E/C/F/TAF]) alkalmazott emtricitabin és tenofovir-alafenamid biztonságosságát 72, egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő, HIV elleni kezelésben részesülő betegnél értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban (GS-US-292-1249) a 48. hétig, melyben a betegeket más antiretrovirális kezelésről (mely 72 beteg közül 69 esetében tenofovir-dizoproxil-fumarátot [TDF] tartalmazott) állították át E/C/F/TAF kezelésre. Az ebből a vizsgálatból származó korlátozott mennyiségű adat alapján a fix dóziskombinációjú tabletta formájában, elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin és tenofovir-alafenamid biztonságossági profilja egyidejű HIV/HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél hasonló volt a csak HIV-1-infekcióban szenvedő betegeknél tapasztalthoz (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a betegeknél monitorozni kell a toxicitásra utaló tüneteket (lásd 4.8 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide Viatris túladagolásának kezelése általános szupportív intézkedésekből áll, amelybe beletartozik az élettani paraméterek monitorozása, valamint a beteg klinikai állapotának megfigyelése. Az emtricitabin eltávolítható hemodialízis útján; az emtricitabin-dózis bevételét követő 1,5 órán belül megkezdett, és 3 órán át tartó dialízis az emtricitabin-dózis 30%-át távolítja el. A tenofovir hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós koefficiens megközelítőleg 54%. Nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírusellenes szer; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR17. Hatásmechanizmus Az emtricitabin nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) és a 2’-dezoxicitidin nukleozid analógja. Az emtricitabint a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát keletkezik. Az emtricitabin-trifoszfát gátolja a HIV replikációját oly módon, hogy a HIV reverz transzkriptáz (RT) beépíti a vírus dezoxiribonukleinsavába (DNS), ami a DNS-lánc terminációját eredményezi. Az emtricitabin aktivitást mutat a HIV-1, HIV-2 és HBV vírussal szemben. A tenofovir-alafenamid egy nukleotid reverz transzkriptáz inhibitor (NtRTI) és a tenofovir (2’-dezoxiadenozin-monofoszfát-analóg) foszfonamidát prodrug-ja. A tenofovir-alafenamid bejut a sejtekbe, és fokozottabb plazmabeli stabilitásának, valamint a katepszin A általi hidrolízissel történő intracellularis aktiválásának köszönhetően a tenofovir-alafenamid hatékonyabb a tenofovir-dizoproxil-fumarátnál a tenofovirnak a vér perifériás mononuclearis sejtjeiben (PBMCS, peripheral blood mononuclear cells) vagy a HIV célsejtjeiben – beleértve a lymphocytákat és a
macrophágokat is – történő koncentrálódása terén. Az intracellularis tenofovir ezt követően a farmakológiailag aktív tenofovir-difoszfát metabolittá foszforilálódik. A tenofovir-difoszfát gátolja a HIV replikációját oly módon, hogy a HIV RT beépíti a vírus DNS-ébe, ami a DNS-lánc terminációját eredményezi. A tenofovir aktivitást mutat a HIV-1-gyel, HIV-2-vel és HBV-vel szemben. In vitro antivirális hatás Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid sejtkultúrában szinergista antivirális hatást mutattak. Egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva nem figyeltek meg antagonizmust az emtricitabin vagy a tenofovir-alafenamid esetében. Az emtricitabin antivirális aktivitását laboratóriumi és klinikai HIV-1 izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakon, a MAGI CCR5 sejtvonalon és a vér perifériás mononuclearis sejtjein vizsgálták. Az emtricitabin 50%-os effektív koncentráció (EC50) értékei a 0,0013-0,64 μM tartományban voltak. Az emtricitabin sejtkultúrában a HIV-1 A, B, C, D, E, F és G kládok ellen mutatott antivirális aktivitást (az EC50-értékek 0,007 és 0,075 μM között voltak), és törzsspecifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50-értékek 0,007 és 1,5 μM között). A tenofovir-alafenamid antivirális aktivitását laboratóriumi és B altípusú HIV-1 klinikai izolátumokkal szemben lymphoblastoid sejtvonalakon, PBMC-kben, elsődleges monocita/makrofág sejteken és CD4+ T-lymphocytákon vizsgálták. A tenofovir-alafenamid EC50-értékei a 2,0 és 14,7 nM közötti tartományban voltak. A tenofovir-alafenamid sejtkultúrában a HIV-1 valamennyi csoportja (M, N és O) ellen mutatott antivirális aktivitást, beleértve az A, B, C, D, E, F és G alcsoportokat (az EC50-értékek 0,10 és 12,0 nM között voltak), és törzsspecifikus aktivitást mutatott a HIV-2 ellen (EC50-értékek 0,91 és 2,63 nM között). Rezisztencia In vitro Az emtricitabinnal szembeni csökkent érzékenység a HIV-1 RT-ban bekövetkező M184V/I mutációkkal jár együtt. A tenofovir-alafenamiddal szemben csökkent érzékenységű HIV-1-izolátumok K65R mutációt expresszálnak a HIV-1 RT-ban, ezen kívül átmeneti jelleggel K70E mutációt figyeltek meg a HIV-1 RT-ban. Korábban nem kezelt betegek Egy összevont elemzésben genotipizálást végeztek minden olyan, antiretrovirális szerekkel korábban nem kezelt, a GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 III. fázisú vizsgálatokban fix dóziskombinációjú tabletta formájában, elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin és tenofovir-alafenamid (10 mg) terápiával kezelt beteg plazmájából származó HIV-1 izolátumokon, akiknél a virológiai válasz hiányának megállapításakor, a 144. héten vagy a kezelés idő előtti felfüggesztésekor a HIV-1 RNS kópiaszám elérte vagy meghaladta a 400 kópia/ml-t. A 144. hétig az emtricitabinnal, tenofovir-alafenamiddal vagy elvitegravirral szembeni rezisztenciával járó, egy vagy több elsődleges mutáció kialakulását figyelték meg a vizsgálat megkezdésekor értékelhető genotípus adatokkal rendelkező 22 beteg közül 12 beteg HIV-1 izolátumaiban (866 beteg közül 12-nél [1,4%]) és az E/C/F/TAF-kezelés sikertelenségének megállapításakor nyert izolátumpárok alapján, míg az E/C/F/TDF kezelési csoportban a kezelés sikertelenségének megállapításakor értékelhető genotípus adatokkal rendelkező betegektől nyert 20 izolátum közül 12 esetében (867 beteg közül 12-nél [1,4%]). Az E/C/F/TAF-csoportban a következő mutációk jelentkeztek: M184V/I (n = 11) és K65R/N (n = 2) a RT-ban és T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) és N155H (n = 2) az integrázban. Az E/C/F/TDF-csoportban az attól a 12 betegtől származó HIV-1 izolátumban, akiknél rezisztencia fejlődött ki, a következő mutációk jelentkeztek: M184V/I (n = 9), K65R/N (n = 4) és L210W (n = 1) a RT-ban, valamint E92Q/V (n = 4) és Q148R (n = 2) és N155H (n = 3) az integrázban. Mindkét kezelési csoportban a legtöbb olyan HIV-1 izolátumban, amelyek olyan betegektől származtak,
akiknél elvitegravirral szembeni rezisztenciát eredményező mutációk alakultak ki az integrázban, az emtricitabinnal szembeni rezisztencia-mutációk is jelentkeztek a RT-ban. Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek Egy egyidejűleg HIV- és krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő, virológiai szuppressziót mutató betegek körében végzett klinikai vizsgálatban azok közül, akik elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dóziskombinációjú tabletta formájában alkalmazott emtricitabin és tenofovir-alafenamid (E/C/F/TAF) kezelést kaptak 48 héten át (GS-US-292-1249, n = 72), 2 betegnél vált indokolttá a rezisztenciaanalízis elvégzése. A 2 beteg esetében a HIV-1- és HBV-vírusokban nem azonosítottak aminosav szubsztitúciót az E/C/F/TAF bármely összetevőjével szemben mutatott rezisztenciával összefüggésben. Keresztrezisztencia HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt vagy virológiai szuppressziót mutató betegeknél Az emtricitabinra rezisztens M184V/I szubsztitúciót hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R és K70E mutációk csökkent érzékenységet eredményeznek az abakavirral, didanozinnal, lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szemben, viszont megőrzik az érzékenységüket a zidovudinnal szemben. A T69S dupla inszerciós mutációt vagy a K65R mutációt magában foglaló Q151M mutációs komplexet hordozó multinukleozid-rezisztens HIV-1 csökkent érzékenységet mutatott a tenofovir-alafenamiddal szemben. Klinikai adatok Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-dal hatásossági és biztonságossági vizsgálatokat korábban nem kezelt betegeknél nem végeztek. Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide klinikai hatásosságát olyan vizsgálatok során igazolták, amelyeket elvitegravirral és kobicisztáttal együtt, fix dóziskombinációjú E/C/F/TAF tabletta formájában alkalmazott emtricitabinnal és tenofovir-alafenamiddal végeztek. HIV-1-fertőzött, korábban nem kezelt betegek A GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatban 1:1 arányban randomizálták a betegeket 200 mg emtricitabin és 10 mg tenofovir-alafenamid naponta egyszeri (n = 866) vagy 200 mg emtricitabin + 245 mg tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) (n = 867) naponta egyszeri alkalmazására, mindkettőt 150 mg elvitegravirral + 150 mg kobicisztáttal együtt, fix dóziskombinációjú tabletta formájában adva. Az átlagéletkor 36 év volt (tartomány: 18-76); 85% volt férfi, 57% fehérbőrű, 25% feketebőrű és 10% ázsiai. A betegek 19%-a volt hispán/latin-amerikai 10 származású. Az átlagos kiindulási plazma HIV-1 RNS-szint 4,5 log kópia/ml (tartomány: 1,3-7,0) volt, és a betegek 23%-ánál állt fenn 100 000 kópia/ml-t meghaladó vírusterhelés. Az átlagos 3 kiindulási CD4+ sejtszám 427 sejt/mm (tartomány: 0-1360) volt, és a betegek 13%-ánál állt fenn 3 200 sejt/mm alatti CD4+ sejtszám. A 144. héten az E/C/F/TAF az E/C/F/TDF-tal történő összehasonlítás alapján statisztikai szuperioritást mutatott az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint elérését illetően. A százalékban kifejezett különbség 4.2% volt (95% CI: 0.6% – 7.8%). A 48. és a 144. héten kapott összesített kezelési eredmények a
- táblázatban láthatók.
4. táblázat: A GS-US-292-0104 és GS-US-292-0111 vizsgálatok összesített virológiai eredményei
a,b
a 48. és a 144. héten
48. hét 144. hét
e
E/C/F/TAF E/C/F/TDF E/C/F/TAF E/C/F/TDF
(n = 866) (n = 867) (n = 866) (n = 867)
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 92% 90% 84% 80%
Kezelési különbség 2,0% (95%-os CI: –0,7%-tól 4,7%-ig) 4,2% (95%-os CI: 0,6%–7,8%)
c
HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml 4% 4% 5% 4%
A 48. vagy a 144. heti 4% 6% 11% 16%
ablakperiódusban nincs
virológiai adat
Nemkívánatos esemény 1% 2% 1% 3% vagy elhalálozás miatt abbahagyta a vizsgálati d gyógyszer szedését
Egyéb ok miatt abbahagyta 2% 4% 9% 11% a vizsgálati gyógyszer szedését, és az utolsó meglévő HIV-1 RNS e eredmény < 50 kópia/ml
Nincs adat az 1% <1% 1% 1% ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati gyógyszert
Az 50 kópia/ml alatti
HIV-1 RNS-szinttel
rendelkező betegek aránya
(%) alcsoportonként
Az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek aránya (%) alcsoportonként
Életkor
< 50 év 716/777 (92%) 680/753 (90%) 647/777 (83%) 602/753 (80%) ≥ 50 év 84/89 (94%) 104/114 (91%) 82/89 (92%) 92/114 (81%)
Nem
Férfi 674/733 (92%) 673/740 (91%) 616/733 (84%) 603/740 (81%) Nő 126/133 (95%) 111/127 (87%) 113/133 (85%) 91/127 (72%)
Rassz
Feketebőrű 197/223 (88%) 177/213 (83%) 168/223 (75%) 152/213 (71%) Nem feketebőrű 603/643 (94%) 607/654 (93%) 561/643 (87%) 542/654 (83%)
Kiindulási vírusterhelés
≤ 100 000 kópia/ml 629/670 (94%) 610/672 (91%) 567/670 (85%) 537/672 (80%) > 100 000 kópia/ml 171/196 (87%) 174/195 (89%) 162/196 (83%) 157/195 (81%)
Kiindulási CD4+ sejtszám
3 < 200 sejt/mm 96/112 (86%) 104/117 (89%) 93/112 (83%) 94/117 (80%) 3 ≥ 200 sejt/mm 703/753 (93%) 680/750 (91%) 635/753 (84%) 600/750 (80%)
HIV-1 RNS < 20 kópia/ml 84,4% 84,0% 81,1% 75,8%
Kezelési különbség 0,4% (95%-os CI: –3,0%-tól 3,8%-ig) 5,4% (95%-os CI: 1,5%–9,2%) E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid E/C/F/TDF = elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát a A 48. heti ablakperiódus a 294. és a 377. (beleszámított) nap között volt; a 144. heti ablakperiódus a 966. és az 1049. (beleszámított) nap között volt. b A betegeket mindkét vizsgálatban rétegezték a kiindulási HIV-1 RNS-szint (≤ 100 000 kópia/ml, > 100 000-≤ 400 000 kópia/ml vagy > 400 000 kópia/ml), a CD4+ sejtszám (< 50 sejt/μl, 50-199 sejt/μl vagy ≥ 200 sejt/μl), valamint régió (USA vagy nem USA) szerint. c Azok a betegek tartoztak ide, akiknek a 48. és a 144. heti ablakperiódusban ≥50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; azok a betegek, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; azok a betegek, akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥ 50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek.
d Azok a betegek tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban. e Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb. 3 A CD4+ sejtszámban a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos emelkedés 230 sejt/mm volt 3 az E/C/F/TAF rezsimet kapó betegeknél, és 211 sejt/mm az E/C/F/TDF rezsimet kapó betegeknél 3 (p = 0,024) a 48. héten, valamint 326 sejt/mm volt az E/C/F/TAF rezsimet kapó betegeknél, és 3 305 sejt/mm az E/C/F/TDF rezsimet kapó betegeknél (p = 0,06) a 144. héten. Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide klinikai hatásosságát korábban nem kezelt betegeknél egy olyan vizsgálat során is igazolták, amelyet darunavirral (800 mg) és kobicisztáttal együtt, fix dóziskombinációjú tabletta formájában alkalmazott emtricitabinnal és tenofovir-alafenamiddal (10 mg) végeztek (D/C/F/TAF). A GS-US-299-0102 vizsgálatban 2:1 arányban randomizálták a betegeket fix dózisú D/C/F/TAF naponta egyszeri (n = 103) vagy darunavir és kobicisztát és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát naponta egyszeri (n = 50) alkalmazására. Az 50 kópia/ml alatti és 20 kópia/ml alatti plazma HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek arányai az 5. táblázatban láthatók.
a
5. táblázat: A GS-US-299-0102 vizsgálat virológiai eredményei a 24. és a 48. héten
24. hét 48. hét
D/C/F/TAF Darunavir, D/C/F/TAF Darunavir,
(n = 103) kobicisztát és (n = 103) kobicisztát és
emtricitabin/ emtricitabin/
tenofovir- tenofovir-
dizoproxil- dizoproxil-
fumarát (n = 50) fumarát (n = 50)
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 75% 74% 77% 84%
Kezelési különbség 3,3% (95%-os CI: –11,4%-tól –6,2% (95%-os CI: –19,9%-tól 18,1%-ig) 7,4%-ig)
b
HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml 20% 24% 16% 12%
A 48. heti ablakperiódusban 5% 2% 8% 4%
nincs virológiai adat
Nemkívánatos esemény 1% 0 1% 2% vagy elhalálozás miatt abbahagyta a vizsgálati c gyógyszer szedését
Egyéb ok miatt abbahagyta a vizsgálati gyógyszer szedését, és az 4% 2% 7% 2% utolsó meglévő HIV-1 RNS adata d <50 kópia/ml
Nincs adat az 0 0 0 0 ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati gyógyszert
HIV-1 RNS < 20 kópia/ml 55% 62% 63% 76%
Kezelési különbség –3,5% (95%-os CI: –19,8%-tól –10,7% (95%-os CI: –26,3%-tól 12,7%-ig) 4,8%-ig) D/C/F/TAF = darunavir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid a A 48. heti ablakperiódus a 294. és a 377. (beleszámított) nap között volt. b Azok a betegek tartoztak ide, akiknek a 48. heti ablakperiódusban ≥50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; azok a betegek, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; azok a betegek, akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek.
c Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódusban. d Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb. HIV-1-fertőzött, virológiai szuppressziót mutató betegek A GS-US-311-1089 vizsgálatban az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát terápiáról Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-kezelésre történő váltás hatásosságát és biztonságosságát értékelték a harmadik antiretrovirális szerrel végzett terápia fenntartása mellett, virológiai szuppressziót mutató HIV-1-fertőzőtt felnőttek (n = 663) bevonásával végzett randomizált, kettős vak vizsgálat során. Feltétel volt, hogy a beteg legalább 6 hónapon át stabil virológiai szuppressziót (HIV-1 RNS <50 kópia/ml) mutasson a kiindulási terápiája mellett, és olyan HIV-1-fertőzése legyen a vizsgálatba való belépést megelőzően, amely nem rendelkezik rezisztencia-mutációval az emtricitabinnal vagy a tenofovir-alafenamiddal szemben. A betegeket 1:1 arányban randomizálták a vizsgálat megkezdésekor Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-ra történő váltásra (n = 333), vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát tartalmú kiindulási terápia további alkalmazására (n = 330). A betegeket a korábbi terápiájuk keretében alkalmazott harmadik szer csoportja szerint rétegezték. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 46%-a kapott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarátkombinációt felerősített hatású PI-vel együtt, és a betegek 54%-a kapott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát-kombinációt nem felerősített hatású harmadik szerrel együtt. A GS-US-311-1089 vizsgálat során a 48. és 96. hétig tapasztalt kezelési eredményeket a 6. táblázat mutatja be.
a b
6. táblázat: A GS-US-311-1089 vizsgálat virológiai eredményei a 48. és 96. héten
48. hét 96. hét
Emtricitabine/ Emtricitabin/ Emtricitabine/ Emtricitabin/
Tenofovir tenofovir- Tenofovir tenofovir-
alafenamide dizoproxil- alafenamide dizoproxil-
| tartalmú | fumarát | tartalmú | fumarát |
| terápia | tartalmú | terápia | tartalmú |
| (n = 333) | terápia | (n = 333) | terápia |
(n = 330) (n = 330)
HIV-1 RNS < 50 kópia/ml 94% 93% 89% 89%
Kezelési különbség 1,3% (95%-os CI: –2,5%-tól –0,5% (95%-os CI: –5,3%-tól 5,1%-ig) 4,4%-ig)
c
HIV-1 RNS ≥ 50 kópia/ml <1% 2% 2% 1%
A 48. vagy 96. heti 5% 5% 9% 10%
ablakperiódusban nincs virológiai
adat
Nemkívánatos esemény vagy 2% 1% 2% 2% elhalálozás miatt abbahagyta a d vizsgálati gyógyszer szedését
Egyéb ok miatt abbahagyta a 7% 9% vizsgálati gyógyszer szedését, és az utolsó meglévő 3% 5% HIV-1 RNS adata e < 50 kópia/ml
Nincs adat az <1% 0 0 <1% ablakperiódusban, de szedi a vizsgálati gyógyszert
48. hét 96. hét
Emtricitabine/ Emtricitabin/ Emtricitabine/ Emtricitabin/
Tenofovir tenofovir- Tenofovir tenofovir-
alafenamide dizoproxil- alafenamide dizoproxil-
| tartalmú | fumarát | tartalmú | fumarát |
| terápia | tartalmú | terápia | tartalmú |
| (n = 333) | terápia | (n = 333) | terápia |
(n = 330) (n = 330)
Az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szinttel rendelkező betegek aránya (%) a korábban alkalmazott
terápia szerint
Felerősített hatású PI-k 142/155 (92%) 140/151 (93%) 133/155 (86%) 133/151 (88%)
Egyéb harmadik szer 172/178 (97%) 167/179 (93%) 162/178 (91%) 161/179 (90%) PI = proteázinhibitor a A 48. heti ablakperiódus a 294. és a 377. (beleszámított) nap között volt. b A 96. heti ablakperiódus a 630. és a 713. (beleszámított) nap között volt. c Azok a betegek tartoznak ide, akiknek a 48. heti vagy a 96. heti ablakperiódusban ≥50 kópia/ml volt a vírusterhelésük; azok a betegek, akik a hatásosság hiánya vagy megszűnése miatt idő előtt abbahagyták a kezelést; azok a betegek, akik a nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt kiléptek a vizsgálatból, és a kilépés időpontjában ≥50 kópia/ml-es vírusterheléssel rendelkeztek. d Azok a vizsgálati alanyok tartoznak ide, akik az 1. naptól az ablakperiódus végéig bármikor abbahagyták a vizsgálatot nemkívánatos esemény kialakulása vagy elhalálozás miatt, ha emiatt nem volt a kezelésre vonatkozóan virológiai adat a megadott ablakperiódásban. e Azok a betegek tartoznak ide, akik nemkívánatos esemény kialakulásán, elhalálozáson vagy a hatásosság hiányán, illetve megszűnésén kívül egyéb ok miatt léptek ki a vizsgálatból, például visszavonták beleegyezésüket, nem jelentek meg az utánkövetésen stb. A GS-US-311-1717 vizsgálatban a legalább 6 hónapig folytatott abakavir/lamivudin terápiában virológiai szuppressziót (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) mutató betegeket 1:1 arányban randomizálták a vizsgálat megkezdésekor Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-ra történő váltásra a harmadik szerrel végzett terápia fenntartása mellett (n = 280), vagy az abakavir/lamivudin kiindulási terápia további alkalmazására (n = 276). A betegeket a korábbi terápiájuk keretében alkalmazott harmadik szer csoportja szerint rétegezték. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 30%-a kapott abakavir/lamivudin-kombinációt felerősített hatású proteázinhibitorral együtt, és a betegek 70%-a kapott abakavir/lamivudin kombinációt nem felerősített hatású harmadik szerrel együtt. A virológiai siker aránya a 48. héten: Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-terápia: 89,7% (253 alanyból 227); abakavir/lamivudin terápia: 92,7% (248 alanyból 230). Az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-kezelésre váltás noninferiornak bizonyult a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml szint fenntartásában a 48. hétre a kiindulási abakavir/lamivudin kezelésen maradáshoz képest. Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő, HIV-1-fertőzött betegek A GS-US-292-0112 vizsgálatban az emtricitabin és tenofovir-alafenamid hatásosságát és biztonságosságát értékelték egy nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban, melynek során 242, enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban (eGFRCG: 30–69 ml/perc) szenvedő HIV-1-fertőzött betegnél váltottak fix dóziskombinációjú tabletta formájában, elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin és tenofovir-alafenamid (10 mg) terápiára. A betegek virológiai szuppressziót mutattak (HIV-1 RNS <50 kópia/ml) a váltást megelőző legalább 6 hónapon át. Az átlagéletkor 58 év (tartomány: 24–82) volt, és 63 beteg (26%) volt 65 éves vagy idősebb. Hetvenkilenc százalék volt férfi, 63% fehérbőrű, 18% feketebőrű és 14% ázsiai. A betegek 13%-a volt hispán/latin-amerikai származású. A vizsgálat megkezdésekor a medián eGFR 56 ml/perc volt, és a betegek 33%-ánál volt 30 és 49 ml/perc közötti az eGFR. Az átlagos kiindulási CD4+ sejtszám 3 664 sejt/mm (tartomány: 126-1813) volt. A 144. héten a betegek 83,1%-ánál (197/237 beteg) maradt fenn az 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szint a fix dózisú kombinált tabletta formájában, elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin- és tenofovir-alafenamid-terápiára történt váltás után.
A GS-US-292-1825 vizsgálatban az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid hatásosságát és biztonságosságát az elvitegravirral és a kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinált tabletta formájában vizsgálták egy egykarú, nyílt klinikai vizsgálatban, amelyben 55 HIV-1-el fertőzött végstádiumú vesekárosodásban szenvedő (eGFRCG < 15 ml/perc), tartósan hemodializált beteget értékeltek legalább 6 hónapon át, mielőtt emtricitabin és tenofovir-alafenamid, elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinált tablettaként adott kezelésre váltottak át. A betegek a váltás előtt legalább 6 hónapon keresztül virológiailag szuppresszáltak voltak (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml). Az átlagos életkor 48 év (23–64 év) volt. A betegek 76%-a volt férfi, 82%-uk fekete bőrű és 12%-uk fehér bőrű. A betegek 15%-a vallotta magát hispán/latin származásúnak. A kiindulási átlagos CD4+ 3 sejtszám 545 sejt/mm volt (tartomány: 205–1473 ). A 48. héten a betegek 81,8%-ánál (45/55 betegnél) az HIV-1 RNS < 50 kópia/ml-es értéke megtartott volt az emtricitabin és a tenofoviralafenamid, elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinációs tablettaként adott kezelésre történő váltás után. A laboratóriumi vizsgálatokban az éhgyomri lipidprofilban nem tapasztaltak klinikailag szignifikáns változást azoknál a betegeknél, akiknél kezelésváltás történt. Egyidejű HIV- és HBV-fertőzésben szenvedő betegek A nyílt elrendezésű GS-US-292-1249 vizsgálatban az elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinált tabletta formájában alkalmazott emtricitabin és tenofovir-alafenamid (E/C/F/TAF) hatásosságát és biztonságosságát értékelték egyidejű HIV-1- és krónikus hepatitis Bfertőzésben szenvedő felnőtt betegeknél. A 72 beteg közül hatvankilenc korábban TDF-tartalmú antiretrovirális terápiában részesült. Az E/C/F/TAF-kezelés kezdetén a 72 beteg legalább 6 hónapon át virológiai szuppressziót (HIV-1 RNS < 50 kópia/ml) mutatott HBV DNS-szuppresszióval vagy anélkül, kompenzált májfunkció mellett. Az átlagos életkor 50 év volt (tartomány: 28–67), a betegek 92%-a férfi, 69%-a fehérbőrű, 18%-a feketebőrű és 10%-a ázsiai volt. Az átlagos kiindulási CD4+ 3 sejtszám 636 sejt/mm (szélsőértékek: 263–1498) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 86%-a (62/72) mutatott HBV-szuppressziót (HBV DNS < 29 NE/ml), és 42% (30/72) volt HBeAg-pozitív. A vizsgálat megkezdésekor HBeAg-pozitív betegek közül 30-ból 1 (3,3%) mutatott anti-HBe szerokonverziót a 48. héten. A vizsgálat megkezdésekor HBsAg-pozitív betegek közül 70-ből 3 (4,3%) mutatott anti-HBs szerokonverziót a 48. héten. A 48. hétre a betegek 92%-ánál (66/72) maradt fenn a HIV-1 RNS < 50 kópia/ml szint, miután elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinált tabletta formájában alkalmazott emtricitabin- és tenofovir-alafenamid-kezelésre váltottak. A CD4+ sejtszámban a kiinduláshoz képest 3 a 48. hétre bekövetkezett átlagos változás –2 sejt/mm volt. A betegek 92%-a HBV DNS < 29 NE/ml szintet mutatott a 48. héten, „hiányzó adat = sikertelen kezelés” analízis használatával. A vizsgálat megkezdésekor HBV-szuppressziót mutató 62 beteg közül 59 továbbra is szuppressziót mutatott, 3 beteg adatai pedig hiányoztak. A vizsgálat megkezdésekor HBV-szuppressziót nem mutató (HBV DNS ≥ 29 NE/ml) 10 beteg közül 7 szuppresszálttá vált, 2 detektálható maradt, 1 beteg adatai pedig hiányoztak. Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre az E/C/F/TAF alkalmazásával korábban nem kezelt, egyidejű HIV/HBV fertőzésben szenvedő betegeknél. A csontsűrűség paramétereiben bekövetkezett változások Korábban kezelésben nem részesült betegekkel végzett vizsgálatok során a fix dóziskombinációjú tabletta formájában, elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin és tenofovir-alafenamid terápia alkalmazása a kezelés 144. hetéig a csontsűrűség (bone mineral density [BMD]) kisebb mértékű csökkenésével járt, mint az E/C/F/TDF alkalmazása, a csípő (átlagos változás: −0,8% vs. −3,4%, p-érték < 0,001) és a lumbalis gerinc (átlagos változás: −0,9% vs. −3,0%, p-érték < 0,001) kettős energiájú röntgen-abszorpciometriás [dual energy X ray absorptiometry, DXA] mérése alapján. Egy másik vizsgálatban a fix dózisú kombinált tabletta formájában, darunavirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin és tenofovir-alafenamid terápia alkalmazása a kezelés 48. hetéig szintén a BMD (a csípő és a lumbalis gerinc DXA mérése alapján) kisebb mértékű csökkenésével járt, mint a darunavir, kobicisztát, emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazása.
Egy virológiailag szuppresszált, felnőtt betegekkel végzett vizsgálatban a TDF tartalmú terápiáról Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-ra történő váltás utáni 96. hétig a BMD javulását észlelték a TDF tartalmú terápia fenntartása esetén tapasztalt minimális változásokhoz képest, a csípő (átlagos változás 1,9% vs. –0,3% a kiindulási értékhez képest, p-érték < 0,001), illetve a lumbalis gerinc (átlagos változás 2,2% vs. –0,2% a kiindulási értékhez képest, p-érték < 0,001) DXA mérése alapján. Egy virológiailag szuppresszált, felnőtt betegekkel végzett vizsgálatban az abakavir/lamivudin terápiáról Emtricitabine/Tenofovir alafenamide-ra történő váltás utáni 48. hétig a BMD nem változott szignifikánsan az abakavir/lamivudin terápia fenntartása esetén tapasztaltakhoz képest, a csípő (átlagos változás 0,3% vs. 0,2% a kiindulási értékhez képest, p-érték = 0,55), illetve a lumbalis gerinc (átlagos változás 0,1% vs. < 0,1% a kiindulási értékhez képest, p-érték = 0,78) DXA mérés alapján. A vesefunkciós paraméterekben bekövetkezett változások Korábban kezelésben nem részesült betegekkel végzett vizsgálatok során a fix dózisú kombinált tabletta formájában, elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin- és tenofovir-alafenamidterápia alkalmazása a 144. hétig kisebb mértékben befolyásolta a vesefunkciós biztonságossági paramétereket (144 kezelési hét után eGFRCG és vizelet-fehérje/kreatinin arány, és 96 kezelési hét után vizelet-albumin/kreatinin arány alapján mérve), mint a E/C/F/TDF. A kezelés 144 hetében egyetlen alany sem szakította meg az E/C/F/TAF kezelést a terápia következtében a vesét érintő mellékhatás miatt, szemben a 12 alannyal, akik megszakították az E/C/F/TDF kezelést (p-érték < 0,001). Egy korábban kezelést nem kapott betegek körében lefolytatott másik vizsgálatban a fix dóziskombinációjú tabletta formájában, darunavirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin és tenofovir-alafenamid terápia alkalmazása a kezelés 48. hetéig kisebb mértékben befolyásolta a vesefunkciós biztonságossági paramétereket, mint az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együttesen alkalmazott darunavir és kobicisztát (lásd még 4.4 pont). Egy virológiailag szuppresszált, felnőtt betegekkel végzett vizsgálatban a mért tubularis proteinuria hasonló volt az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide terápiára váltó és a kiindulási abakavir/lamivudin terápián maradó betegeknél. A 48. hétig a vizelet retinolkötő fehérje/kreatinin arány százalékos változásának mediánja 4% volt az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide csoportban és 16% az abakavir/lamivudin terápián maradóknál; a vizelet béta-2 mikroglobulin/kreatinin aránya 4% vs. 5% volt. Gyermekek és serdülők A GS-US-292-0106 vizsgálatban az emtricitabin és tenofovir-alafenamid hatásosságát, biztonságosságát és farmakokinetikáját értékelték egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, melynek során 50, HIV-1-fertőzött, kezelésben korábban nem részesült serdülő kapott fix dóziskombinációjú tabletta formájában alkalmazott elvitegravir és kobicisztát mellett emtricitabin- és tenofovir-alafenamid- (10 mg) kezelést. A betegek átlagéletkora 15 év (tartomány: 12–17) volt, és 56%-uk volt nő, 12%-uk volt ázsiai, és 88%-uk volt feketebőrű. A vizsgálat megkezdésekor a plazma 3 medián HIV-1 RNS-szintje 4,7 log10 kópia/ml, a medián CD4+ sejtszám 456 sejt/mm (tartomány: 95– 1110), a CD4+ sejtek medián %-os aránya pedig 23% (tartomány: 7–45%) volt. A vizsgálat kezdetén összesen 22%-uk plazma HIV-1 RNS-szintje volt nagyobb, mint 100 000 kópia/ml. A 48. hétre a betegek 92%-ánál (46/50) sikerült 50 kópia/ml alatti HIV-1 RNS-szintet elérni, ami hasonló volt a kezelésben korábban nem részesült HIV-1-fertőzött felnőttekkel végzett vizsgálatok során megfigyelt válaszarányokhoz. A CD4+ sejtszámban a kiinduláshoz képest a 48. hétre bekövetkezett átlagos 3 emelkedés 224 sejt/mm volt. A 48. hétig nem észlelték rezisztencia kialakulását az E/C/F/TAFterápiával szemben. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően HIV-1-fertőzés kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az emtricitabin per os beadás után gyorsan és alaposan felszívódik, plazma-csúcskoncentrációját a dózis beadása után 1-2 órával éri el. Az emtricitabin ismételt oralis dózisainak 20, HIV-1-fertőzőtt vizsgálati alanynál történő alkalmazását követően az emtricitabin plazma csúcskoncentrációja (Cmax) dinamikus egyensúlyi állapotban (átlag + SD) 1,8 ± 0,7 μg/ml, plazmakoncentráció–idő-görbe alatti területe 24 órás adagolási időszakra vonatkozóan (AUC) pedig 10,0 ± 3,1 μg×h/ml volt. A dózis beadása után 24 órával az átlagos mélyponti plazmakoncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban megegyezett a HIV-1 elleni aktivitásra vonatkozó in vitro IC90-értékkel, vagy meghaladta azt. Nem befolyásolta az emtricitabin szisztémás expozícióját, ha az emtricitabint étkezés közben adták be. Egészséges vizsgálati alanyoknál étel adása után az F/TAF (25 mg) vagy E/C/F/TAF (10 mg) formájában alkalmazott tenofovir-alafenamid esetében a dózis beadása után körülbelül 1 óra elteltével figyelték meg a csúcskoncentrációt a plazmában. Étkezés után egyszeri 25 mg-os tenofovir-alafenamid-dózis Emtricitabine/Tenofovir alafenamide formájában történő beadását követően az átlagos Cmax 0,21 ± 0,13 μg/ml, az AUClast, (átlag ± SD) pedig 0,25 ± 0,11 μg×h/ml volt. Egyszeri 10 mg-os tenofovir-alafenamid-dózis E/C/F/TAF formájában történő beadását követően az átlagos Cmax 0,21 ± 0,10 μg/ml, az AUClast, (átlag ± SD) pedig 0,25 ± 0,08 μg×h/ml volt. Az éhgyomri állapothoz képest a tenofovir-alafenamid magas zsírtartalmú étellel (~800 kcal, 50% zsír) együtt történő beadása a tenofovir-alafenamid Cmax-értékének csökkenését (15–37%), és AUClast-értékének növekedését (17–77%) eredményezte. Eloszlás In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van, és a 0,02–200 μg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A plazma-csúcskoncentráció elérésekor a plazmában, illetve a vérben mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya ~1,0 volt, míg az ondóban, illetve a plazmában mérhető gyógyszerkoncentráció átlagos aránya ~4,0 volt. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése az emberi plazmafehérjékhez 0,7% alatt van, és a 0,01–25 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. A tenofovir-alafenamid humán plazmafehérjékhez való kötődése ex vivo, klinikai vizsgálatok során levett mintákban körülbelül 80%-os volt. Biotranszformáció In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az emtricitabin nem gátolja a humán CYP-enzimeket. 14 [ C]-emtricitabin alkalmazását követően a teljes emtricitabin dózis kimutatható volt a vizeletből (~86%) és a székletből (~14%). A dózis 13%-át három feltételezett metabolit formájában mutatták ki a vizeletből. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik, és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis ~9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis ~4%-a). Egyéb metabolitot nem azonosítottak. Emberben a tenofovir-alafenamid eliminációjának fő útja a metabolizmus, ami az oralis dózis több mint 80%-át teszi ki. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a tenofovir-alafenamidot tenofovirrá (fő metabolit) metabolizálja a katepszin A a PBMC-ekben (köztük a lymphocytákban és a HIV egyéb célsejtjeiben) és a makrophagokban; valamint a karboxil-észteráz-1 a májsejtekben. In vivo a tenofovir-alafenamid tenofovirrá (fő metabolit) hidrolizálódik a sejtekben, ami ezután az aktív metabolittá, tenofovir-difoszfáttá foszforilálódik. Humán klinikai vizsgálatokban a tenofovir-alafenamid 10 mg-os oralis dózisa (emtricitabinnal és elvitegravirral, valamint kobicisztáttal együtt adva) a tenofovir-dizoproxil (fumarát formájában) 245 mg-os oralis dózisához (emtricitabinnal és elvitegravirral, valamint kobicisztáttal együtt adva) képest több mint 4-szer magasabb
tenofovir-difoszfát-koncentrációt eredményezett a PBMC-ekben, és több mint 90%-kal alacsonyabb tenofovir-koncentrációt a plazmában. In vitro vizsgálatokban a tenofovir-alafenamidot nem metabolizálja a CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 vagy CYP2D6 enzim. A CYP3A4 enzim minimális mértékben metabolizálja a tenofovir-alafenamidot. A közepesen erős CYP3A-induktor efavirenz tesztszubsztráttal történő együttes adás nem befolyásolta jelentős mértékben a tenofovir-alafenamid-expozíciót. 14 Tenofovir-alafenamid adása után a plazma [ C]-radioaktivitása időfüggő profilt mutatott, melynek során az első órákban a tenofovir-alafenamid, a fennmaradó időszakban pedig a húgysav volt a legnagyobb mennyiségben jelenlévő entitás. Elimináció Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/perc volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra. Az intakt tenofovir-alafenamid renalis excretiója kisebb jelentőségű anyagcsereút, a dózis kevesebb mint 1%-a választódik ki vizelettel. A tenofovir-alafenamid főként a tenofovirrá történő metabolizmussal eliminálódik. A tenofovir-alafenamid medián felezési ideje a plazmában 0,51 óra, míg a tenofoviré 32,37 óra. A tenofovir renalis úton eliminálódik, amelyben glomerularis filtráció és aktív tubularis szekréció egyaránt részt vesz. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Életkor, nem és etnikai hovatartozás Az emtricitabin, illetve a tenofovir-alafenamid esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket az életkor, a nemek, illetve az etnikai hovatartozás tekintetében. Gyermekek és serdülők A GS-US-292-0106 vizsgálat során elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adott emtricitabin- és tenofovir-alafenamid-kezelésben részesült 24, 12-<18 éves gyermekgyógyászati betegnél elért emtricitabin- és tenofovir-alafenamid-expozíció (elvitegravirral és kobicisztáttal együtt adva) hasonló volt a korábban nem kezelt felnőtteknél elért expozíciókhoz (7. táblázat).
7. táblázat: Az emtricitabin és tenofovir-alafenamid farmakokinetikája antiretrovirális
kezelésben korábban nem részesült serdülőknél és felnőtteknél
Serdülők Felnőttek
a b b a c c FTC TAF TFV FTC TAF TFV
AUCtau 14 424,4 242,8 (57,8) 275,8 (18,4) 11 714,1 206,4 (71,8) 292,6 (27,4) (ng×h/ml) (23,9) (16,6)
Cmax (ng/ml) 2265,0 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2056,3 162,2 (51,1) 15,2 (26,1) (22,5) (20,2)
b Ctau (ng/ml) 102,4 (38,9) n.é. 10,0 (19,6) 95,2 (46,7) n.é. 10,6 (28,5) E/C/F/TAF = elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-alafenamid-fumarát FTC = emtricitabin; TAF = tenofovir-alafenamid-fumarát; TFV = tenofovir n.é. = nem értelmezhető A közölt adat átlagérték (%CV). a n = 24 serdülő (GS-US-292-0106); n = 19 felnőtt (GS-US-292-0102) b n = 23 serdülő (GS-US-292-0106, populációs farmakokinetikai elemzés) c n = 539 (TAF) vagy 841 (TFV) felnőtt (GS-US-292-0111 és GS-US-292-0104, populációs farmakokinetikai elemzés) Vesekárosodás A tenofovir-alafenamiddal végzett I. fázisú vizsgálatok során a tenofovir-alafenamid, illetve a tenofovir farmakokinetikájában nem figyeltek meg klinikailag releváns különbséget egészséges
vizsgálati alanyok, valamint a súlyos vesekárosodásban szenvedő (becsült CrCl-érték ≥ 15 ml/perc és < 30 ml/perc) betegek között. Egy független, I. fázisú, csak emtricitabinnal végzett vizsgálatban,. az átlagos szisztémás emtricitabin-expozíció magasabb volt a súlyos vesekárosodásban szenvedő (becsült CrCl < 30 ml/perc) (33,7 μg×h/ml), mint a normális veseműködésű (11,8 μg×h/ml) vizsgálati alanyoknál. Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid bizonságosságát a súlyos vesekárosodásban (becsült CrCl ≥ 15 ml/perc és < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél még nem igazolták. Az emtricitabin és a tenofovir expozíciók 12, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő (becsült CrCl ˃ 15ml/perc), tartósan hemodializált betegnél, akik emtricitabin és a tenofovir-alafenamid, elvitegravirral és kobicisztáttal kombinációban, fix dózisú kombinációs tablettaként adott kezelést kaptak (E/C/F/TAF) a GS-US-292-1825 vizsgálatban szignifikánsan magasabbak voltak, mint az ép vesefunkciójú betegek esetében. A tenofovir-alafenamid farmakokinetikájában klinikiailag szignifikáns különbségek nem voltak észlelhetők a végstádiumú vesekárosodásban szenvedő, tartósan hemodializált betegeknél az ép vesefunkciójú betegekkel összehasonlítva. Az emtricitabint és a tenofovir-alafenamidot elvitegravirral és kobicisztáttal kombinált fix dózisú tablettát kapó, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem állapítottak meg új biztonságossági problémákat (lásd 4.8 pont). Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid tekintetében olyan végstádiumú vesekárosodottakra (becsült CrCl-érték < 15 ml/perc) vonatkozóan, akik nem részesültek tartósan hemodializált. Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid biztonságosságát ezen betegek esetében még nem határozták meg. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyok esetében az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták, de mivel az emtricitabint a májenzimek nem metabolizálják jelentős mértékben, így a májkárosodásnak hatása valószínűleg korlátozott. Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős változásokat a tenofovir-alafenamid vagy metabolitja, a tenofovir farmakokinetikájában. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a tenofovir-alafenamid és a tenofovir teljes plazmakoncentrációja alacsonyabb, mint az ép májműködésű vizsgálati alanyoknál észlelt érték. A fehérjekötődésre történő korrekció után a lekötetlen (szabad) tenofovir-alafenamid plazmakoncentrációja hasonló súlyos májkárosodásban és normális májfunkció esetén. Egyidejű hepatitis B- és/vagy hepatitis C-fertőzés Az emtricitabin és a tenofovir-alafenamid farmakokinetikáját nem vizsgálták teljes körűen egyidejű HBV- és/vagy HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy az emtricitabin alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az emtricitabin kismértékű karcinogén hatást mutatott egereknél és patkányoknál. A tenofovir-alafenamiddal patkányoknál és kutyáknál elvégzett nem klinikai jellegű vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a toxicitás elsődleges célszerve a csont és a vese. A csontokra kifejtett toxikus hatás patkányoknál és kutyáknál csökkent BMD formájában figyelhető meg az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide beadása után várt expozíciónál legalább négyszer magasabb tenofovir-expozíciók mellett. A kutyák szemében minimális hízósejtes infiltráció állt fenn az Emtricitabine/Tenofovir alafenamide beadása után várt expozíciónál kb. 4-szer magasabb tenofovir-alafenamid- és kb. 17-szer magasabb tenofovir-expozíciók mellett. A hagyományos genotoxicitási vizsgálatok során a tenofovir-alafenamid nem volt mutagén vagy klasztogén hatású.
Mivel patkányoknál és egereknél a tenofovir-alafenamid beadása után alacsonyabb a tenofovir-expozíció a tenofovir-dizoproxil-fumaráthoz képest, karcinogenitási vizsgálatokat, valamint patkányoknál perinatális és posztnatális vizsgálatokat csak a tenofovir-dizoproxil-fumaráttal végeztek. A hagyományos – karcinogenitási, valamint a reprodukcióra és a fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatokban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil-fumarát csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
200 mg/10 mg filmtabletta Tablettamag Cellulóz, mikrokristályos Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Filmbevonat Részlegesen hidrolizált poli-(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum Fekete vas-oxid (E172) 200 mg/25 mg filmtabletta Tablettamag Cellulóz, mikrokristályos Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Filmbevonat Részlegesen hidrolizált poli-(vinil-alkohol) Titán-dioxid (E171) Makrogol Talkum Indigókármin alumínium lakk (E132)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Buborékcsomagolásban 21 hónap HDPE tartályban 2 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Buburékcsomagolásban Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. HDPE tartályban Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
200 mg/10 mg filmtabletta 30 és 90 filmtablettát tartalmazó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, fehér, opálos, polipropilén (PP) anyagú, gyermekbiztos zárással ellátott, nedvességmegkötő anyagot tartalmazó tartály. 200 mg/25 mg filmtabletta 30 és 90 filmtablettát tartalmazó buborékcsomagolás (OPA/alu/PE/nedvességmegkötő/HDPE-alu/PE). 30-szor 1 db és 90-szer 1 db filmtablettát tartalmazó, perforált, egységadagos buborékcsomagolás (OPA/alu/PE/nedvességmegkötő/HDPE-alu/PE). 30 és 90 filmtablettát tartalmazó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, fehér, opálos, polipropilén (PP) anyagú, gyermekbiztos zárással ellátott, nedvességmegkötő anyagot tartalmazó tartály. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Viatris Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
200 mg/10 mg filmtabletta EU/1/25/1952/001 EU/1/25/1952/002 200 mg/25 mg filmtabletta EU/1/25/1952/003 EU/1/25/1952/004 EU/1/25/1952/005 EU/1/25/1952/006
EU/1/25/1952/007 EU/1/25/1952/008
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma{ÉÉÉÉ. hónap NN.}
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
{ÉÉÉÉ. hónap} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.