Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan 200 mg/245 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan 200 mg/245 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

200 mg emtricitabint és 245 mg tenofovir-dizoproxilt (maleát formájában) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 93,6 mg laktóz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Világoszöld, filmbevonatú, kapszula alakú, mindkét oldalán domború, 19,80 mm × 9,00 mm-es tabletta, egyik oldalán „M”, a másik oldalán „ETD” mélynyomással.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A HIV-1fertőzés kezelése: Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan HIV-1 fertőzött felnőttek kezelésére javallott, antiretrovirális kombinált terápia részeként alkalmazva (lásd 5.1 pont). Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan olyan HIV1 fertőzött serdülőknél is javallott, akiknél az NRTI-rezisztencia vagy -toxicitás kizárja az első vonalba tartozó gyógyszerek alkalmazását (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Preexpozíciós profilaxis (PrEP): Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan biztonságos szexszel kombinálva preexpozíciós profilaxis céljából javallott a nemi úton szerzett HIV-1-fertőzés kockázatának csökkentésére nagy kockázatnak kitett felnőtteknél és serdülőknél (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylant a HIV-fertőzés kezelésében gyakorlott orvosnak kell elkezdeni. Adagolás HIV kezelése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél: Naponta egyszer egy tabletta. HIV megelőzése felnőtteknél és 12 éves és idősebb, legalább 35 kg testtömegű serdülőknél: Naponta egyszer egy tabletta. Arra az esetre, ha az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan egyik összetevőjének elhagyása vagy annak adagjának módosítása válik szükségessé, a HIV-1 fertőzés kezelésére rendelkezésre állnak olyan készítmények, amelyek az emtricitabint illetve a tenofovir-dizoproxilt külön-külön tartalmazzák. Kérjük, kövesse az említett gyógyszerek alkalmazási előírását.

Ha a szokásos bevételi időponttól számított 12 órán belül kimarad az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyik adagja, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt a lehető leghamarabb be kell venni, és folytatni kell a szokásos adagolást. Ha több mint 12 óra telt el az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil adag kihagyása óta, és már majdnem elérkezett a következő adag bevételének ideje, akkor nem kell bevenni a kihagyott adagot, hanem folytatni kell a szokásos adagolást. Ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil bevételét követő 1 órán belül hányás jelentkezik, be kell venni egy másik tablettát. Ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil bevétele után több mint 1 órával jelentkezik hányás, akkor nem szükséges második adagot bevenni. Különleges betegcsoportok Idősek Adagmódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Az emtricitabin és a tenofovir a vesén keresztül választódik ki, és a veseműködési zavarban szenvedő személyeknél megnő az emtricitabin- és tenofovir-expozíció (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodásban szenvedő felnőttek Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csak akkor alkalmazható olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance (CrCl) < 80 ml/perc, ha a lehetséges előnyök feltehetően meghaladják a lehetséges kockázatokat. Lásd 1. táblázat.

1. táblázat: Adagolási javaslatok vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél

A HIV-1 fertőzés kezelése Preexpozíciós profilaxis

Enyhe	Klinikai vizsgálatok korlátozott adatai a	Klinikai vizsgálatok korlátozott
vesekárosodás	napi egyszeri adagolását támasztják alá	mennyiségű adatai a napi egyszeri
(CrCl	(lásd 4.4 pont).	adagolását támasztják alá nem HIV-1-

50-80 ml/perc) fertőzött személyeknél, akiknél a CrCl 60–80 ml/perc. Az alkalmazása nem javasolt nem HIV-1-fertőzött olyan személyeknél, akiknél a CrCl < 60 ml/perc, mivel alkalmazását ennél a populációnál nem vizsgálták (lásd 4.4 és 5.2 pont). Középsúlyos 48 óránkénti alkalmazása javasolt az Az alkalmazása ennél a populációnál vesekárosodás emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil nem javasolt. (CrCl egydózisos farmakokinetikai adatainak 30-49 ml/perc) modellezése alapján a nem HIV fertőzött, különböző súlyosságú vesekárosodásban szenvedő személyeknél (lásd 4.4 pont). Súlyos Nem javasolt, mivel a kombinált Az alkalmazása ennél a populációnál vesekárosodás tablettával a megfelelő dóziscsökkentés nem javasolt. (CrCl <30 ml/perc) nem érhető el. és hemodializált betegek Vesekárosodásban szenvedő gyermekek és serdülők: Vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt az alkalmazás (lásd 4.4 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt lehetőleg étkezés közben kell bevenni. A filmtabletta kb. 100 ml vízben, narancslében vagy szőlőlében elkeverhető, majd azonnal bevehető.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem ismert vagy pozitív HIV-1 státuszú személyek preexpozíciós profilaxisára való alkalmazás.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Mutációt hordozó HIV-1 vírussal történt fertőzésben szenvedő betegek Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása kerülendő olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeknél, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nem mindig hatékony a HIV-1 vírussal való fertőződés megelőzésében. Nem ismert, hogy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megkezdése után mennyi idővel jelenik meg a védőhatás. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kizárólag preexpozíciós profilaxisra alkalmazható a HIV-1fertőzés megelőzését célzó, átfogó stratégia részeként, ide értve a HIV-1-fertőzés megelőzésének más módszereit is (pl. következetes és helyes óvszerhasználat, a HIV-1 státusz ismerete, más, nemi úton terjedő fertőzések rendszeres szűrővizsgálata). A rezisztencia kockázata fel nem ismert HIV-1-fertőzés esetén Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil kizárólag a HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentésére alkalmazható bizonyítottan HIV-negatív személyeknél (lásd 4.3 pont). Ezeknél a személyeknél egy kombinált antigén/antitest teszttel gyakori időközönként (pl. legalább 3 havonta) ismételten igazolni kell a HIV-negatív státuszt, amíg preexpozíciós profilaxisként emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt szednek. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil önmagában nem alkalmazható a HIV-1-fertőzés teljes kezelési sémájaként, és azoknál a fel nem ismert HIV-1-fertőzésben szenvedőknél, akik csak emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt szedtek, HIV-1-rezisztenciamutációk jelentek meg. Ha akut vírusfertőzésnek megfelelő klinikai tünetek észlelhetők, és friss (< 1 hónap) HIV-1-expozíció gyanúja merül fel, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazását legalább egy hónappal el kell halasztani, és ismét igazolni kell a HIV-1 státuszt, mielőtt preexpozíciós profilaxisként megkezdik az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazását. Az adherencia fontossága A HIV-1 vírussal való fertőződés kockázatának csökkentése tekintetében az emtricitabin/tenofovirdizoproxil hatásossága erősen korrelál az adherenciával, ahogy azt a vérben mérhető gyógyszerszintekkel is igazolták (lásd 5.1 pont). A HIV-1-fertőzésben nem szenvedő személyeket

gyakran kell tanáccsal ellátni arra vonatkozóan, hogy szigorúan tartsák be az emtricitabin/tenofovirdizoproxil javasolt napi adagolását. Hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegek Azokat az egyidejű HIV-1 és krónikus hepatitis B vagy C vírusfertőzésben szenvedő betegeket, akik antiretrovirális kezelést kapnak, fokozottan veszélyeztetik a súlyos, esetenként végzetes kimenetelű hepatikus mellékhatások. A hepatitis B vírussal (HBV) vagy hepatitis C vírussal (HCV) és HIV-vel egyaránt fertőzött betegek HIV fertőzésének kezelésekor az orvos kövesse a HIV kezelésére vonatkozó aktuális irányelveket. A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát HBV- vagy HCV-fertőzött betegeknél nem igazolták. Egyidejű hepatitis B és C elleni antivirális kezelés alkalmazása esetén kérjük, olvassa el az adott gyógyszerek Alkalmazási előírásait. Lásd még a Lediszpavir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir együttes alkalmazása című részt alább. A tenofovir-dizoproxil javallott a HBV kezelésére, és az emtricitabin farmakodinámiás vizsgálatokban hatásosnak bizonyult a HBV ellen, de kifejezetten az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták krónikus HBV-fertőzésben szenvedő betegeknél. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés befejezése a HBV-vel fertőzött betegek hepatitisének súlyos, akut exacerbatiójával járhat. A HBV-vel fertőzött betegek állapotát az emtricitabin/tenofovirdizoproxil-kezelés befejezése után több hónapon át szorosan figyelemmel kell kísérni klinikai és laboratóriumi vizsgálatok segítségével. Ha szükséges, indokolt a hepatitis B-kezelés újrakezdése. Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél nem javasolt a kezelés megszakítása, mivel a hepatitis-kezelést követő exacerbatiója hepaticus decompensatióhoz vezethet. Májbetegség Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát jelentős májműködési zavarban szenvedő betegeknél nem igazolták. A tenofovir farmakokinetikáját vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél, és megállapították, hogy dózismódosítás nem szükséges. Az emtricitabin farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az emtricitabin metabolizmusa a májban minimális, és elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a májkárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg nincs szükség az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil dózisának módosítására (lásd 4.2 és 5.2 pont). A HIV-1 fertőzött és már korábban fennálló májműködési zavarban, többek között krónikus aktív hepatitisben szenvedő betegeknél gyakrabban fordulnak elő májműködési rendellenességek a kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) alatt, ezért állapotukat az előírt gyakorlat szerint monitorozni kell. Májbetegség súlyosbodására utaló jelek esetén mérlegelendő a kezelés felfüggesztése vagy leállítása. Renalis és csontokra gyakorolt hatások felnőtteknél Renalis hatások Az emtricitabin és tenofovir glomerulusfiltráció és aktív tubuláris szekréció révén elsősorban a veséken keresztül választódik ki. A tenofovir-dizoproxil alkalmazása során veseelégtelenségről, vesekárosodásról, emelkedett kreatininszintről, hypophosphataemiáról és proximalis tubulopathiáról (beleértve a Fanconi-szindrómát is) számoltak be (lásd 4.8 pont). Renalis monitorozás A HIV-1-fertőzés kezeléseként vagy preexpozíciós profilaxisként adott Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan-kezelés megkezdése előtt minden személynél javasolt a kreatinin-clearance kiszámítása.

A vesebetegségek szempontjából nem veszélyeztetett személyeknél a veseműködés (kreatininclearance és szérumfoszfátszint) monitorozása kettő-négy hét kezelés után, három hónap kezelés után, majd három-hathavonta javasolt. Vesebetegségek szempontjából veszélyeztetett személyeknél a veseműködés gyakoribb ellenőrzése szükséges. Lásd még a Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása című részt alább. Renalis kezelés HIV-1-fertőzött betegeknél Ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt beteg szérum foszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance < 50 ml/perc, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vér káliumszintjének, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance értéke < 50 ml/perc-re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása megfontolandó. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil renalis biztonságosságának tekintetében csak nagyon korlátozott mértékben végeztek vizsgálatokat HIV-1-fertőzésben szenvedő, csökkent veseműködésű betegeknél (kreatinin-clearance < 80 ml/perc). A dózisintervallum módosítása ajánlott olyan HIV-1 fertőzött betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e 30 és 49 ml/perc között van (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatok korlátozott adatai arra utalnak, hogy az elnyújtott dózisintervallum nem optimális, fokozott toxicitást, és esetleg nem megfelelő választ eredményezhet. Emellett egy kisebb klinikai vizsgálatban, a betegeknek abban az alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance 50 és 60 ml/perc között volt, és akik emtricitabinnal kombinációban 24 óránként tenofovir-dizoproxilt kaptak, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció, és romlott a vesefunkció (lásd 5.2 pont). Ezért azoknál az emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc, az előny-kockázat arányt gondosan mérlegelni, és a veseműködést szorosan ellenőrizni kell. Emellett a kezelésre adott klinikai választ szorosan ellenőrizni kell azoknál a betegeknél, akik az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt elnyújtott dózisintervallumban kapják. Az emtricitabin/tenofovirdizoproxil alkalmazása nem javasolt súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő és hemodialízisre szoruló betegek esetén, mert a megfelelő dóziscsökkentés a kombinált tablettával nem valósítható meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Renalis kezelés PrEP esetén Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem vizsgálták nem HIV-1-fertőzött, < 60 ml/perc kreatininclearance-ű személyeknél, ezért ennél a populációnál az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javasolt. Ha a preexpozíciós profilaxisként emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt kapó személy szérumfoszfátszintje < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l), vagy ha a kreatinin-clearance 60 ml/perc-nél alacsonyabb értékre csökken, egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint, valamint a vizeletcukorszint vizsgálatát (lásd 4.8 pont, proximalis tubulopathia). Olyan személyeknél, akiknél a kreatinin-clearance < 60 ml/perc-re, vagy a szérum foszfátszintje < 1,0 mg/dl-re (0,32 mmol/l) csökken, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakítása megfontolandó. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív hanyatlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Csontra gyakorolt hatások A csontrendellenességek, mint az osteomalacia, amely tartós vagy romló csontfájdalomként jelenhet meg, és amelyek néha csonttöréshez vezetnek, a vese tenofovir-dizoproxil által kiváltott proximalis tubulopathiájával hozhatók összefüggésbe (lásd 4.8 pont).

Amennyiben csontrendellenességek gyanúja merül fel, vagy azt kimutatják, megfelelő szakorvoshoz kell fordulni. HIV-1-fertőzés kezelése A csontsűrűség (bone mineral density, BMD) csökkenését figyelték meg a tenofovir-dizoproxilkezelés mellett, randomizált, kontrollos, legfeljebb 144 hétig tartó klinikai vizsgálatokban, HIV- vagy HBV-fertőzött betegeknél. A BMD csökkenése általában javult a kezelés abbahagyását követően. Más (prospektív és keresztmetszeti) vizsgálatokban a csontsűrűsség legkifejezettebb csökkenését a megerősített hatású proteáz-inhibitort tartalmazó kezelés részeként tenofovir-dizoproxillal kezelt betegeknél tapasztalták. Összességében, tekintettel a tenofovir-dizoproxilhoz társuló csontrendellenességekre és a tenofovir-dizoproxilnak a csont állapotára és a törési kockázatra gyakorolt hatására vonatkozó hosszú távú adatok korlátozottságára, osteoporosisban szenvedő betegeknél, illetve akiknek az anamnézisében csonttörés szerepel, megfontolandó más kezelések alkalmazása. Preexpozíciós profilaxis Nem HIV-1-fertőzött személyek klinikai vizsgálataiban a csontsűrűség enyhe csökkenését észlelték. Egy 498 férfi bevonásával végzett vizsgálatban a csontsűrűség kiindulási értékének átlagos változása a

hétre -0,4% és -1,0% között volt a csípő, a gerinc, a femurnyak és a trochanter esetében a naponta

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-profilaxisban részesült férfiaknál (n = 247), a placebocsoporttal (n = 251) összehasonlítva. Vesére és csontra gyakorolt hatások gyermekgyógyászati populációban A tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan vannak bizonytalan tényezők a HIV-1 fertőzés kezelése során a gyermekgyógyászati populációban, és az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hosszú távú renalis és csontokra gyakorolt hatásaira vonatkozóan, amikor a készítményt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák nem fertőzött serdülőknél (lásd 5.1 pont). Továbbá nem lehet teljes bizonyossággal kijelenteni, hogy a nephrotoxicitás reverzibilis, miután a HIV-1 kezelésére alkalmazott tenofovir-dizoproxilt leállítják, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt leállítják. A HIV-1-fertőzés kezelésére, illetve preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovirdizoproxil-kezelés előny-kockázat profiljának meghatározásához, a kezelés alatti megfelelő monitorozással kapcsolatos döntéshez (beleértve a kezelés leállításával kapcsolatos döntést is), valamint egyes esetekben kiegészítő kezelés szükségességének megfontolásához multidiszciplináris megközelítés javasolt. Amikor az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt preexpozíciós profilaxisra alkalmazzák, a személyeket minden viziten újra ki kell értékelni abból a szempontból, hogy a HIV-1-fertőzés szempontjából továbbra is nagy kockázatnak vannak-e kitéve. A HIV-1-fertőzés kockázatát az emtricitabin/tenofovirdizoproxil hosszú távú alkalmazásából eredő renalis és csonthatások lehetőségét figyelembe véve kell mérlegelni. Renalis hatások A GS-US-104-0352 klinikai vizsgálatban a proximalis renalis tubulopathiának megfelelő renalis mellékhatásokról számoltak be a HIV1 fertőzött gyermekkorú (2 – < 12 éves) betegeknél (lásd 4.8 és 5.1 pont). Renalis monitorozás A felnőtt betegeknél leírtakhoz hasonlóan (lásd fent), a HIV 1 kezelésére, illetve a preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil elkezdése előtt és az alkalmazésa során egyaránt ellenőrizni kell a veseműködést (kreatinin-clearance és szérumfoszfátszint).

Renalis kezelés Ha emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal kezelt pediátriai beteg szérumfoszfátszintje igazoltan < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), egy héten belül meg kell ismételni a vesefunkció-vizsgálatot, beleértve a vércukorszint, a vérkáliumszint és a vizeletcukorszint mérését is (lásd 4.8 pont, proximalis renalis tubulopathia). Ha kóros veseműködésre van gyanú, vagy azt állapítanak meg, konzultálni kell egy nefrológussal az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakításáról. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásának megszakítása a vesefunkció progresszív romlása esetén is megfontolandó, amennyiben egyéb ok nem állapítható meg. Együttes alkalmazás, és a nephrotoxicitás kockázata A felnőttekre vonatkozó ajánlások érvényesek (lásd a „Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazás”

részt alább).

Vesekárosodás Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél nem javasolt (lásd 4.2 pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés nem kezdhető meg vesekárosodásban szenvedő pediátriai betegeknél, illetve a kezelést meg kell szakítani azoknál a pediátriai betegeknél, akiknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelés során vesekárosodás lép fel. Csontokra gyakorolt hatások A tenofovir-dizoproxil alkalmazása a BMD csökkenését okozhatja. A tenofovir-dizoproxil-kezeléssel kapcsolatos BMD-változásoknak a csontok hosszú távú egészségi állapotára és a későbbi csonttörési kockázatra gyakorolt hatásai bizonytalanok (lásd 5.1 pont). Amennyiben egy gyermeknél vagy serdülőnél csontrendellenességeket észlelnek, vagy azok gyanúja merül fel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása közben, endokrinológushoz és/vagy nefrológushoz kell fordulni. Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség megfékezésével és az életmóddal. A lipidekre vonatkozóan egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatását illetően, míg a testtömegnövekedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni. Mitokondriális diszfunkció in utero expozíciót követően A nukleozid/nukleotid analógok különböző mértékben befolyásolhatják a mitokondriális funkciót, ami a sztavudin, a didanozin és a zidovudin esetében a legkifejezettebb. Mitokondriális diszfunkcióról számoltak be azoknál a HIV negatív csecsemőknél, akik in utero és/vagy születés után nukleozid analóg expozíciónak voltak kitéve. Ezek az esetek túlnyomórészt zidovudint tartalmazó kezelésekkel összefüggésben léptek fel. A legfontosabb jelentett mellékhatások haematológiai eltérések (anaemia, neutropenia) és anyagcserezavarok (hyperlactataemia, hyperlipasaemia) voltak. Ezek a mellékhatások gyakran csak átmenetiek voltak. Ritkán késői neurológiai zavarokról is beszámoltak (hypertonia, görcs, viselkedési zavarok). Egyelőre nem ismert, hogy átmeneti vagy tartós neurológiai zavarokról van-e szó. Ezeket az eredményeket minden olyan, in utero nukleozid/nukleotid analóg-expozíciónak kitett gyermeknél figyelembe kell venni, akinél ismeretlen etiológiájú, súlyos klinikai tünetek, különösen neurológiai tünetek jelentkeznek. Ezek az eredmények nem befolyásolják az antiretrovirális terápiára vonatkozó nemzeti ajánlásokat, amelyeket terhes nők számára, a HIV vertikális átvitelének megelőzése céljából dolgoztak ki. Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai

állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór vagy autoimmun hepatitisz) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. Opportunista fertőzések HIV-1 fertőzött és emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-kezelésben vagy más antiretrovirális terápiában részesülő betegeknél továbbra is kialakulhatnak opportunista fertőzések vagy a HIV-fertőzés más szövődményei, ezért a betegeket a HIV-hez társuló betegségek kezelésében gyakorlott orvosnak szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartania. Osteonecrosis Annak ellenére, hogy az etiológiája multifaktoriálisnak tekintendő (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszupressziót és a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosisos eseteket leginkább előrehaladott HIV-betegségben szenvedő és/vagy hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében jelentettek. A betegeknek tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, amennyiben ízületi fájdalmat, ízületi merevséget, illetve mozgási nehézséget észlelnek. Más gyógyszerekkel való együttes alkalmazása Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt, vagy közvetlenül ezek után történő alkalmazása (lásd 4.5 pont). Ha a nephrotoxicus hatóanyaggal való egyidejű alkalmazása elkerülhetetlen, a vesefunkciót hetente ellenőrizni kell. Tenofovir-dizoproxillal kezelt és veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1 fertőzött betegeknél akut veseelégtelenség eseteiről számoltak be nagy dózisú vagy többféle nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID) alkalmazásának megkezdése után. A vesefunkciót megfelelően ellenőrizni kell, amennyiben az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt NSAID-dal együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxilt ritonavirrel vagy kobicisztáttal, mint farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített proteáz inhibitorral kombinációban kapó, HIV-1 fertőzött betegeknél vesekárosodás magasabb kockázatáról számoltak be. Ezeknél a betegeknél a vesefunkció szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). A veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, HIV-1 fertőzött betegeknél a tenofovir-dizoproxil farmakokinetikai hatásfokozóval kiegészített kiegészített proteáz inhibitorral együtt történő alkalmazását gondosan értékelni kell. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni más, emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy egyéb citidin analógokat, például lamivudint tartalmazó gyógyszerekkel (lásd 4.5 pont). Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal. Ledipaszvir és szofoszbuvir vagy szofoszbuvir és velpataszvir vagy szofoszbuvir, velpataszvir és voxilaprevir együttes alkalmazása A tenofovir-dizoproxil és ledipaszvir/szofoszbuvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir egyidejű alkalmazásánál kimutatták a tenofovir plazmakoncentrációjának növekedését, különösen olyankor, amikor tenofovir-dizoproxilt és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozót (ritonavirt vagy kobicisztátot) tartalmazó HIV-kezeléssel alkalmazták egyidejűleg. A tenofovir-dizoproxil biztonságosságát ledipaszvir/szofoszbuvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir és valamilyen farmakokinetikai hatásfokozó egyidejű alkalmazása mellett nem igazolták. Figyelembe kell venni az egyidejű alkalmazásához társuló

kockázatokat és előnyöket, különösen a veseműködési zavar szempontjából fokozott kockázatú betegek esetében. A ledipaszvir/szofoszbuvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir vagy szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir kezelést és egyidejűleg tenofovir-dizoproxilt, valamint egy felerősített hatású HIV proteáz-inhibitort kapó betegeknél monitorozni kell a tenofovir-dizoproxillal összefüggő mellékhatásokat. Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása Tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Hármas nukleozid terápia Korai stádiumban jelentkező, nagyarányú virológiai hatástalanságról és rezisztencia kialakulásáról számoltak be HIV-1 fertőzött betegeknél, amikor a tenofovir-dizoproxilt lamivudinnal és abakavirral, illetve lamivudinnal és didanozinnal kombinálva adták, naponta egyszer. A lamivudin és az emtricitabin nagy szerkezeti hasonlóságot, valamint farmakokinetikai és farmakodinámiás hasonlóságot mutat. Éppen ezért ugyanaz a probléma jelentkezhet, ha az emtricitabin/tenofovirdizoproxilt egy harmadik nukleozid analóggal együtt alkalmazzák. Idősek Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt 65 év feletti személyeknél nem vizsgálták. 65 év feletti személyeknél nagyobb valószínűséggel fordul elő csökkent veseműködés, ezért az idősebb embereknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges. Segédanyagok Az Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Mylan laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Mivel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix dózisú, kombinált tabletta emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt tartalmaz, az ezeknél az egyes összetevőknél megfigyelt bármilyen interakció a fix dózisú kombináció mellett is előfordulhat. Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Az együtt alkalmazott emtricitabin és tenofovir egyensúlyi állapotban mért farmakokinetikája nem változott meg ahhoz képest, amikor a két gyógyszert külön-külön adagolták. Farmakokinetikai kölcsönhatásokat vizsgáló in vitro és klinikai vizsgálatok szerint kicsi a valószínűsége, hogy az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil, illetve más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatások alakuljanak ki. Egyidejű alkalmazás nem javasolt Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni más olyan gyógyszerekkel, amelyek emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt, tenofovir-alafenamidet vagy más citidin-analógokat, például lamivudint (lásd 4.4 pont) tartalmaznak. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt nem szabad együtt adni adefovir-dipivoxillal. Didanozin: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil és a didanozin együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont és 2. táblázat).

Vesén keresztül kiválasztott gyógyszerek: Mivel az emtricitabin és a tenofovir elsősorban a veséken keresztül ürül a szervezetből, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil együttes adása a veseműködést csökkentő vagy az aktív tubuláris szekrécióért versengő gyógyszerekkel (pl. cidofovir), az emtricitabin, a tenofovir és/vagy az együttesen alkalmazott gyógyszerek szérumkoncentrációjának emelkedését okozhatja. Kerülendő az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil nephrotoxicus gyógyszerekkel együtt vagy közvetlenül ezek után való alkalmazása. Egyebek között ide tartoznak az aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ganciklovir, a pentamidin, a vankomicin, a cidofovir vagy az interleukin-2 (lásd 4.4 pont). Egyéb interakciók Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vagy annak egyes összetevője/összetevői, illetve egyéb gyógyszerek között fellépő interakciók az alábbi, 2. táblázatban kerülnek felsorolásra (az emelkedést „↑”, a csökkenést „↓”, a változatlan állapotot „↔” jelzi; a napi kétszeri adagot „b.i.d.” és a napi egyszeri adagot „q.d.” jelzi). Ahol rendelkezésre áll, a 90%-os konfidencia-intervallum zárójelben került feltüntetésre.

2. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vagy annak egyes összetevője/összetevői és

egyéb gyógyszerek közötti interakciók

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK

Antiretrovirális készítmények

Proteáz inhibitorok

Atazanavir/Ritonavir/Tenofovir-	Atazanavir:	Dózismódosítás nem javasolt. A
dizoproxil	AUC: ↓ 25% (↓ 42 – ↓ 3)	megnövekedett
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg	Cmax: ↓ 28% (↓ 50 – ↑ 5)	tenofovir-expozíció elősegítheti a
q.d.)	Cmin: ↓ 26% (↓ 46 – ↑ 10)	tenofovirral összefüggésbe

hozható nemkívánatos

Tenofovir:	események, többek közt a
AUC: ↑ 37%	vesebetegségek kialakulását. A
Cmax: ↑ 34%	veseműködést gondosan
Cmin: ↑ 29%	monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.

Darunavir/Ritonavir/Tenofovir-	Darunavir:	Dózismódosítás nem javasolt. A
dizoproxil	AUC: ↔	megnövekedett
(300 mg q.d./100 mg q.d./245 mg	Cmin: ↔	tenofovir-expozíció elősegítheti a

q.d.) tenofovirral összefüggésbe

Tenofovir:	hozható nemkívánatos
AUC: ↑ 22%	események, többek közt
Cmin: ↑ 37%	vesebetegségek kialakulását. A

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. veseműködést gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Lopinavir/Ritonavir/Tenofovir-	Lopinavir/Ritonavir:	Dózismódosítás nem javasolt. A
dizoproxil	AUC: ↔	megnövekedett
(400 mg b.i.d./100 mg	Cmax: ↔	tenofovir-expozíció elősegítheti a
b.i.d./245 mg q.d.)	Cmin: ↔	tenofovirral összefüggésbe

hozható nemkívánatos

Tenofovir:	események, többek közt
AUC: ↑ 32% (↑ 25 – ↑ 38)	vesebetegségek kialakulását. A
Cmin: ↑ 51% (↑ 37 – ↑ 66)	monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták.

NRTI-k

Didanozin/Tenofovir-dizoproxil Tenofovir-dizoproxil és didanozin Az emtricitabin/tenofovir-

együttes alkalmazása a szisztémás	dizoproxil és a didanozin együttes
didanozin-expozíció 40-60%-os	alkalmazása nem javasolt (lásd
fokozódásához vezet.	4.4 pont).

Didanozin/Emtricitabin Az interakciót nem vizsgálták. A szisztémás didanozin-expozíció fokozódása növelheti a didanozinnal összefüggésbe hozható nemkívánatos mellékhatások veszélyét. Ritkán pancreatitist és tejsavas acidózist jelentettek, amely néha végzetes kimenetelű volt. Tenofovirdizoproxil és napi 400 mg didanozin együttes alkalmazásakor a CD4-sejtszám jelentős csökkenéséről számoltak be, mely lehetséges, hogy egy intracelluláris kölcsönhatás miatt megemelkedő foszforilált (azaz aktív) didanozin-szint miatt jön létre. A HIV-1-fertőzés kezelése során a csökkentett, 250 mg-os dózisú didanozin és tenofovirdizoproxil-kezelés együttes alkalmazásakor, számos tesztelt kombináció esetén nagyarányú virológiai hatástalanságról számoltak be. Lamivudin/Tenofovir-dizoproxil Lamivudin: Lamivudin és

AUC: ↓ 3% (↓ 8% − ↑ 15)	emtricitabin/tenofovir-dizoproxil
Cmax: ↓ 24% (↓ 44 − ↓ 12)	nem adható egyidejűleg
Cmin: NC	(lásd 4.4 pont).

Tenofovir: AUC: ↓ 4% (↓ 15 − ↑ 8) Cmax: ↑ 102% (↓ 96 − ↑ 108) Cmin: NC

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Efavirenz/Tenofovir-dizoproxil Efavirenz: Az efavirenz dózisának AUC: ↓ 4% (↓ 7 − ↓ 1) módosítása nem szükséges. Cmax: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 2) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↓ 1% (↓ 8 − ↑ 6) Cmax: ↑ 7% (↓ 6 − ↑ 22) Cmin: NC

FERTŐZÉS-ELLENES SZEREK

Hepatitisz B vírus (HBV) elleni antivirális gyógyszerek

Adefovir-dipivoxil/Tenofovir- Adefovir-dipivoxil: Adefovir-dipivoxil és dizoproxil AUC: ↓ 11% (↓ 14 − ↓ 7) emtricitabin/tenofovir-dizoproxil Cmax: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 0) nem adható egyidejűleg Cmin: NC (lásd 4.4 pont). Tenofovir: AUC: ↓ 2% (↓ 5 − ↑ 0) Cmax: ↓ 1% (↓ 7 − ↑ 6) Cmin: NC

Hepatitis C vírus (HCV) elleni antivirális szerek

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	A tenofovir-dizoproxil,
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↑ 96% (↑ 74 – ↑ 121)	ledipaszvir/szofoszbuvir és
Atazanavir/Ritonavir	Cmax: ↑ 68% (↑ 54 – ↑ 84)	atazanavir/ritonavir egyidejű
(300 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: ↑ 118% (↑ 91 – ↑ 150)	alkalmazása miatt megnövekedett

Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil tenofovir-plazmakoncentráció 1 (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: fokozhatja a tenofovir-dizoproxil AUC: ↔ mellékhatásait, köztük a Cmax: ↔ veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil 2

GS-331007 :	biztonságosságát
AUC: ↔	ledipaszvir/szofoszbuvir és
Cmax: ↔	valamilyen farmakokinetikai
Cmin: ↑ 42% (↑ 34 – ↑ 49)	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy

kobicisztát) egyidejű alkalmazása Atazanavir: mellett nem igazolták. AUC: ↔ Cmax: ↔ A kombinációt óvatosan, Cmin: ↑ 63% (↑ 45 – ↑ 84) a vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak

Ritonavir:	alkalmazni, ha alternatív kezelés
AUC: ↔	nem áll rendelkezésre (lásd
Cmax: ↔	4.4 pont).

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 – ↑ 64) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 47% (↑ 37 – ↑ 58) Cmin: ↑ 47% (↑ 38 – ↑ 57)

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	A tenofovir-dizoproxil,
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↔	ledipaszvir/szofoszbuvir és
Darunavir/Ritonavir	Cmax: ↔	darunavir/ritonavir egyidejű
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +	Cmin: ↔	alkalmazása miatt megnövekedett

Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil tenofovir-plazmakoncentráció 1 (200 mg/245 mg q.d.) Szofoszbuvir: fokozhatja a tenofovir-dizoproxil AUC: ↓ 27% (↓ 35 – ↓ 18) mellékhatásait, köztük a Cmax: ↓ 37% (↓ 48 – ↓ 25) veseproblémákat. A tenofovir-dizoproxil 2

GS-331007 :	biztonságosságát
AUC: ↔	ledipaszvir/szofoszbuvir és
Cmax: ↔	valamilyen farmakokinetikai
Cmin: ↔	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy

kobicisztát) egyidejű alkalmazása Darunavir: mellett nem igazolták. AUC: ↔ Cmax: ↔ A kombinációt óvatosan, a Cmin: ↔ vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni, ha Ritonavir: alternatív kezelés nem áll AUC: ↔ rendelkezésre (lásd 4.4 pont). Cmax: ↔ Cmin: ↑ 48% (↑ 34 – ↑ 63) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 50% (↑ 42 – ↑ 59) Cmax: ↑ 64% (↑ 54 – ↑ 74) Cmin: ↑ 59% (↑ 49 – ↑ 70)

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	Dózismódosítás nem javasolt. A
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↓ 34% (↓ 41 – ↓ 25)	megnövekedett
Efavirenz/Emtricitabin/	Cmax: ↓ 34% (↓ 41 – ↑ 25)	tenofovir-expozíció elősegítheti a
Tenofovir-dizoproxil	Cmin: ↓ 34% (↓ 43 – ↑ 24)	tenofovir-dizoproxillal

(600 mg/200 mg/245 mg q.d.) összefüggésbe hozható Szofoszbuvir: mellékhatások, többek közt a AUC: ↔ vesebetegségek kialakulását. A

monitorozni kell (lásd 4.4 pont). 2 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 98% (↑ 77 – ↑ 123) Cmax: ↑ 79% (↑ 56 – ↑ 104) Cmin: ↑ 163% (↑ 137 – ↑ 197)

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Ledipaszvir:	Dózismódosítás nem javasolt. A
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↔	megnövekedett
Emtricitabin/Rilpivirin/	Cmax: ↔	tenofovir-expozíció elősegítheti a
Tenofovir-dizoproxil	Cmin: ↔	tenofovir-dizoproxillal

(200 mg/25 mg/245 mg q.d.) összefüggésbe hozható Szofoszbuvir: mellékhatások, többek közt a AUC: ↔ vesebetegségek kialakulását. A

monitorozni kell (lásd 4.4 pont). 2 GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 31 – ↑ 50) Cmax: ↔ Cmin: ↑ 91% (↑ 74 – ↑ 110)

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Ledipaszvir/Szofoszbuvir	Szofoszbuvir:	Dózismódosítás nem szükséges.
(90 mg/400 mg q.d.) +	AUC: ↔	A megnövekedett tenofovir-
Dolutegravir	Cmax: ↔	expozíció elősegítheti a tenofovir-

(50 mg q.d.) + dizoproxillal összefüggésbe 2 Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil GS-331007 hozható mellékhatások, többek (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ közt a vesebetegségek

4.4 pont). Ledipaszvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Dolutegravir AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 65% (↑ 59 – ↑ 71) Cmax: ↑ 61% (↑ 51 – ↑ 72) Cmin: ↑ 115% (↑ 105 – ↑ 126)

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ lepidaszvir/szofoszbuvir és Atazanavir/Ritonavir Cmax: ↔ darunavir/ritonavir egyidejű (300 mg q.d./100 mg q.d.) + alkalmazása miatt megnövekedett 2

Cmin: ↑ 42% (↑ 37 – ↑ 49)	veseproblémákat. A tenofovir-
AUC: ↑ 142% (↑ 123 – ↑ 164)	valamilyen farmakokinetikai
Cmax: ↑ 55% (↑ 41 – ↑ 71)	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy
Cmin: ↑ 301% (↑ 257 – ↑ 350)	kobicisztát) egyidejű alkalmazása

Atazanavir:

Cmin: ↑ 39% (↑ 20 – ↑ 61) mellett szabad csak alkalmazni

Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↑ 29% (↑ 15 – ↑ 44) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 55% (↑ 43 – ↑ 68) Cmin: ↑ 39% (↑ 31 – ↑ 48)

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 28% (↓ 34 – ↓ 20) szofoszbuvir/velpataszvir és Darunavir/Ritonavir Cmax: ↓ 38% (↓ 46 – ↓ 29) darunavir/ritonavir egyidejű (800 mg q.d./100 mg q.d.) + alkalmazása miatt megnövekedett 2

Cmin: ↔	veseproblémákat. A tenofovir-
AUC: ↔	valamilyen farmakokinetikai
Cmax: ↓ 24% (↓ 35 – ↓ 11)	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy
Cmin: ↔	kobicisztát) egyidejű alkalmazása

Darunavir:

Cmin: ↔ mellett szabad csak alkalmazni

Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% (↑ 33 – ↑ 44) Cmax: ↑ 55% (↑ 45 – ↑ 66) Cmin: ↑ 52% (↑ 45 – ↑ 59)

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

(400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↓ 29% (↓ 36 – ↓ 22) szofoszbuvir/velpataszvir és Lopinavir/Ritonavir Cmax: ↓ 41% (↓ 51 – ↓ 29) lopinavir/ritonavir egyidejű (800 mg/200 mg q.d.) + alkalmazása miatt megnövekedett 2

Cmin: ↔	veseproblémákat. A tenofovir-
AUC: ↔	valamilyen farmakokinetikai
Cmax: ↓ 30% (↓ 41 – ↓ 17)	hatásfokozó (pl. ritonavir vagy
Cmin: ↑ 63% (↑ 43 – ↑ 85)	kobicisztát) egyidejű alkalmazása

Lopinavir:

Cmin: ↔ mellett szabad csak alkalmazni

Ritonavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 42% (↑ 27 – ↑ 57) Cmin: ↔

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szofoszbuvir/Velpataszvir	Szofoszbuvir:	Dózismódosítás nem javasolt. A
(400 mg/100 mg q.d.) +	AUC: ↔	megnövekedett tenofovir-
Raltegravir	Cmax: ↔	expozíció elősegítheti a tenofovir-

(400 mg b.i.d) + dizoproxillal összefüggésbe 2 Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil GS-331007 : hozható mellékhatások, többek (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ közt a vesebetegségek

4.4 pont).

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 21% (↓ 58 – ↑ 48) Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 45) Cmax: ↑ 46% (↑ 39 – ↑ 54) Cmin: ↑ 70% (↑ 61 – ↑ 79)

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szofoszbuvir/Velpataszvir Szofoszbuvir: A szofoszbuvir/velpataszvir és (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ efavirenz együttes alkalmazása Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir- Cmax: ↑ 38% (↑ 14 – ↑ 67) várhatóan csökkenti a velpataszvir dizoproxil plazmakoncentrációját. A 2 (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : szofoszbuvir/velpataszvir és

AUC: ↔	efavirenzet tartalmazó kezelési
Cmax: ↔	séma együttes alkalmazása nem
Cmin: ↔	ajánlott.

AUC: ↓ 53% (↓ 61 – ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 – ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 – ↓ 48) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 – ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 – ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 – ↑ 143)

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szofoszbuvir/Velpataszvir Szofoszbuvir: Dózismódosítás nem javasolt. A (400 mg/100 mg q.d.) + AUC: ↔ megnövekedett tenofovir- Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofovir- Cmax: ↔ expozíció elősegítheti a tenofovirdizoproxil dizoproxillal összefüggésbe 2 (200 mg/25 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : hozható mellékhatások, többek AUC: ↔ közt a vesebetegségek

4.4 pont).

AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Rilpivirin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 40% (↑ 34 – ↑ 46) Cmax: ↑ 44% (↑ 33 – ↑ 55) Cmin: ↑ 84% (↑ 76 – ↑ 92)

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szofoszbuvir/Velpataszvir/ Szofoszbuvir: A tenofovir-dizoproxil, Voxilaprevir (400 mg/100 mg/ AUC: ↔ szofoszbuvir/velpataszvir/ 3 100 mg+100 mg q.d.) + Cmax: ↓ 30% voxilaprevir és darunavir/ritonavir Darunavir (800 mg q.d.) + Cmin: nem áll rendelkezésre egyidejű alkalmazása miatt Ritonavir (100 mg q.d.) + megnövekedett tenofovir- 2 Emtricitabin/Tenofovir-dizoproxil GS-331007 : plazmakoncentráció fokozhatja a (200 mg/245 mg q.d.) AUC: ↔ tenofovir-dizoproxil

Cmax:↔	mellékhatásait, köztük a
Cmin: nem áll rendelkezésre	veseproblémákat. A tenofovir-
Velpataszvir:	szofoszbuvir/velpataszvir/
AUC: ↔	voxilaprevir és valamilyen
Cmax: ↔	farmakokinetikai hatásfokozó (pl.
Cmin: ↔	ritonavir vagy kobicisztát)

egyidejű alkalmazása mellett nem Voxilaprevir: igazolták. AUC: ↑ 143% Cmax: ↑ 72% A kombinációt óvatosan, a Cmin: ↑ 300% vesefunkció gyakori monitorozása mellett szabad csak alkalmazni Darunavir: (lásd 4.4 pont). AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↓ 34% Ritonavir: AUC: ↑ 45% Cmax: ↑ 60% Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↑ 39% Cmax: ↑ 48% Cmin: ↑ 47%

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

Szofoszbuvir Szofoszbuvir: Nem szükséges a dózis (400 mg q.d.) + AUC: ↔ módosítása. Efavirenz/Emtricitabin/ Cmax: ↓ 19% (↓ 40 – ↑ 10) Tenofovir-dizoproxil 2 (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↓ 23% (↓ 30 – ↑ 16) Efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ Tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 25% (↑ 8 – ↑ 45) Cmin: ↔ Ribavirin/Tenofovir-dizoproxil Ribavirin: A ribavirin dózisának módosítása AUC: ↑ 26% (↑ 20 − ↑ 32) nem szükséges. Cmax: ↓ 5% (↓ 11 − ↑ 1) Cmin: NC

Herpes vírus elleni antivirális gyógyszerek

Famciklovir/Emtricitabin Famciklovir: A famciklovir dózisának AUC: ↓ 9% (↓ 16 − ↓ 1) módosítása nem szükséges. Cmax: ↓ 7% (↓ 22 − ↑ 11) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 7% (↓ 13 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 20 − ↑ 1) Cmin: NC

Mycobacterium elleni gyógyszerek

Rifampicin/Tenofovir-dizoproxil Tenofovir: Dózismódosítás nem szükséges. AUC: ↓ 12% (↓ 16 − ↓ 8) Cmax: ↓ 16% (↓ 22 − ↓ 10) Cmin: ↓ 15% (↓ 12 − ↓ 9)

ORÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Norgesztimát/Etinil-ösztradiol/ Norgesztimát: A norgesztimát/etinil-ösztradiol Tenofovir-dizoproxil AUC: ↓ 4% (↓ 32 − ↑ 34) dózisának módosítása nem Cmax: ↓ 5% (↓ 27 − ↑ 24) szükséges. Cmin: NC Etinil-ösztradiol: AUC: ↓ 4% (↓ 9 − ↑ 0) Cmax: ↓ 6% (↓ 13 − ↑ 0) Cmin: ↓ 2% (↓ 9 − ↑ 6)

Gyógyszerek kezelési terület A gyógyszerszintekre Az emtricitabin/tenofovir-

szerinti felsorolása gyakorolt hatások dizoproxillal történő együttes

Átlagos, %-ban kifejezett AUC, alkalmazásra vonatkozó ajánlás

Cmax, és Cmin változás, 90%-os (emtricitabin 200 mg, tenofovir-

konfidencia-intervallum dizoproxil 245 mg)

megadásával, amennyiben

rendelkezésre áll

(mechanizmus)

IMMUNSZUPPRESSZÍV GYÓGYSZEREK

Takrolimusz/Tenofovir-dizoproxil Takrolimusz: A takrolimusz dózisának /Emtricitabin AUC: ↑ 4% (↓ 3 − ↑ 11) módosítása nem szükséges. Cmax: ↑ 3% (↓ 3 − ↑ 9) Cmin: NC Emtricitabin: AUC: ↓ 5% (↓ 9 − ↓ 1) Cmax: ↓ 11% (↓ 17 − ↓ 5) Cmin: NC Tenofovir: AUC: ↑ 6% (↓ 1 − ↑ 13) Cmax: ↑13% (↑ 1 − ↑ 27) Cmin: NC

KÁBÍTÓ FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK

Metadon/Tenofovir-dizoproxil Metadon: A metadon dózisának módosítása AUC: ↑ 5% (↓ 2 − ↑ 13) nem szükséges. Cmax: ↑ 5% (↓ 3 − ↑ 14) Cmin: NC NC = nem került kiszámításra. 1 A ledipaszvir/szofoszbuvir egyidejű beadásából származó adatok. A váltott (12 órával eltolt) beadás hasonló eredményeket adott. 2 A szofoszbuvir elsődleges metabolitja a keringésben. 3 A vizsgálatot további 100 mg voxilaprevirrel végezték, hogy HCV-fertőzött betegeknél várható voxilaprevir-expozíciókat érjenek el.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Terhes nőknél történő vizsgálat eredményeként rendelkezésre álló nagy mennyiségű adat (több, mint 1000 terhességi vizsgálati eredmény) nem igazolt az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil alkalmazásával összefüggő malformatiókat vagy fötális/neonatális toxicitást. Az emtricitabinnal és a tenofovir-dizoproxillal végzett állatkísérletek nem igazoltak reproduktív toxicitást (lásd 5.3 pont). Ezért az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása szükség esetén megfontolható a terhesség alatt. Szoptatás Kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir kiválasztódik a humán anyatejbe. Az emtricitabin és a tenofovir újszülött gyermekre/csecsemőre gyakorolt hatásának megítéléséhez elégtelen mennyiségű információ áll rendelkezésre. Ezért az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket. Termékenység Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil káros hatással lenne a termékenységre.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindemellett a gyógyszerrel kezelt személyeket tájékoztatni kell arról, hogy mind az emtricitabin mind pedig a tenofovir-dizoproxil kezelés során szédülés léphet fel.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása HIV-1-fertőzés: Egy nyílt, felnőttekkel végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934, lásd 5.1 pont) leggyakrabban jelentett mellékhatások, melyek feltételezhetően vagy valószínűleg összefüggésbe hozhatók az emtricitabinnal és/vagy a tenofovir-dizoproxillal, a hányinger (12%) és a hasmenés (7%) voltak. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil biztonságossági profilja ebben a vizsgálatban megfelelt az ezen hatóanyagok más, antiretrovirális hatóanyagokkal történt alkalmazása során szerzett korábbi tapasztalatoknak. Preexpozíciós profilaxis: Két randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (iPrEx, Partners PrEP), amelyben preexpozíciós profilaxisként 2830, nem HIV-1-fertőzött felnőtt kapott naponta egyszer emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt, nem észleltek a emtricitabin/tenofovir-dizoproxil által kiváltott, új mellékhatásokat. A betegek követési idejének mediánja 71 hét, illetve 87 hét volt. Az iPrEx vizsgálatban az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportban leggyakrabban jelentett mellékhatás a fejfájás volt (1%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások, melyek feltételezhetően összefüggésbe hozhatók az emtricitabin/tenofovirdizoproxil komponenseivel, klinikai vizsgálatok adataiból illetve a forgalomba hozatalt követően HIV-1 fertőzött betegeknél szerzett tapasztalatokból származnak és az alábbi, 3. táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000).

3. táblázat: Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil egyes komponenseivel összefüggésbe hozható

mellékhatások táblázatos összefoglalása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt

követően szerzett tapasztalatok alapján

Gyakoriság Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: neutropenia 2 Nem gyakori: anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: allergiás reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek: 1 Nagyon gyakori: hypophosphataemia Gyakori: hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia 1 Nem gyakori: hypokalaemia Ritka: tejsavas acidózis Pszichiátriai kórképek: Gyakori: insomnia, különös álmok Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: fejfájás szédülés Gyakori: szédülés fejfájás

Gyakoriság Emtricitabin Tenofovir-dizoproxil

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: hasmenés, hányinger hasmenés, hányás, hányinger Gyakori: emelkedett amilázszint beleértve a pancreas-amilázt is, emelkedett hasfájás, haspuffadás, flatulencia szérum lipázszint, hányás, hasfájás, dyspepsia Nem gyakori: pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek: Gyakori: emelkedett szérum glutamátoxálacetát-transzamináz- (SGOT/AST) szint és/vagy emelkedett szérum emelkedett transzamináz-szint glutamát-piruvát-transzamináz- (SGPT/ALT) szint, hyperbilirubinaemia Ritka: steatosis hepaticus, hepatitis A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: kiütés Gyakori: hólyagos bőrkiütések, gennyes bőrkiütések, maculopapulosus bőrkiütések, kiütés, viszketés, csalánkiütés, bőrelszíneződés 2 (fokozott pigmentáció) 3 Nem gyakori: angiooedema Ritka: angiooedema A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori: emelkedett kreatinkinázszint Gyakori csontsűrűség csökkenés 1 1 Nem gyakori: rhabdomyolysis , izomgyengeség Ritka: osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és ritkán 1,3 1 csonttöréshez vezet) , myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nem gyakori: emelkedett kreatininszint, proteinuria, proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát is) Ritka: veseelégtelenség (akut és krónikus), akut tubularis necrosis, nephritis (beleértve az akut interstíciális 3 nephritist) , nephrogen diabetes insipidus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia Gyakori: fájdalom, asthenia 1 Ez a mellékhatás a proximalis renalis tubulopathia következtében léphet fel. Ezen kórállapot hiányában az említett mellékhatás nem hozható ok-okozati összefüggésbe a tenofovir-dizoproxillal. 2 Ezen kívül gyermekeknél az emtricitabin alkalmazásakor anaemia gyakran, bőrelszíneződés (fokozott pigmentáció) nagyon gyakran fordult elő. 3 Ezt a mellékhatást a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során azonosították, de nem figyelték meg emtricitabinnál randomizált, kontrollos felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok vagy gyermekeken végzett klinikai HIV vizsgálatok során, illetve tenofovir-dizoproxilnál randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatok során vagy a tenofovir-dizoproxil meghosszabbított hozzáférhetőségi programjának keretei között. A gyakorisági kategóriát statisztikai számításokkal becsülték meg azon betegeknek az össz-száma alapján, akik randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban emtricitabin (n = 1563), vagy randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokban és a meghosszabbított hozzáférhetőségi program keretei között tenofovir-dizoproxil-expozíciónak voltak kitéve (n = 7319).

Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése Vesekárosodás Mivel az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil vesekárosodást okozhat, ezért a veseműködés monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont). A proximalis renalis tubulopathia a tenofovir-dizoproxil elhagyása után általában rendeződött vagy javult. Néhány, HIV-1 fertőzött betegnél azonban a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződött teljes mértékben a kreatinin-clearance csökkenése. Vesekárosodás szempontjából veszélyeztetett betegeknél (például a kezelés megkezdésekor veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelkező, előrehaladott HIV-betegségben szenvedő vagy egyidejűleg nephrotoxicus gyógyszerekkel kezelt betegeknél) fokozottabb a kockázata annak, hogy a tenofovir-dizoproxil-kezelés megszakítása ellenére nem rendeződik teljes mértékben a vesefunkció (lásd 4.4 pont). Tejsavas acidózis A tenofovir-dizoproxil önmagában vagy egyéb antiretrovirális hatóanyaggal való együttes alkalmazása után néhány esetben tejsavas acidózist jelentettek. Hajlamosító tényezők fennállása esetén, pl. dekompenzált májbetegségben szenvedő vagy más egyidejűleg alkalmazott, ismerten tejsavas acidózist okozó gyógyszerekkel kezelt betegeknél magasabb a súlyos, esetenként halálos kimenetelű tejsavas acidózis kialakulásának a kockázata a tenofovir-dizoproxil kezelés során. Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitisz) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). Osteonecrosis Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az általánosan ismert rizikófaktorú betegek, az előrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszú távú CART-ban részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Az emtricitabinhoz kapcsolódó mellékhatások kiértékelése gyermekkorú betegeken végzett három vizsgálaton (n = 169) alapul, amelyeknél emtricitabinnal korábban még nem kezelt (n = 123), valamint emtricitabinnal korábban már kezelt (n = 46), 4 hónap és 18 év közötti HIV-fertőzött betegeket kezeltek emtricitabinnal, egyéb antiretrovirális szerekkel kombinálva. A felnőttek esetén jelentett mellékhatások mellett a klinikai vizsgálatokban részt vett gyermekkorú betegeknél gyakrabban fordult elő anaemia (9,5%) és bőrelszíneződés (31,8%) a felnőtteknél jelentetthez képest (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása). A tenofovir-dizoproxilhoz kapcsolódó mellékhatások felmérése két randomizált vizsgálaton alapul (GS-US-104-0321 és GS-US-104-0352 vizsgálat), amelyet 184, HIV1 fertőzött (2 és < 18 éves kor közötti) gyermek- és serdülőkorú beteg bevonásával végeztek, akik 48 héten keresztül tenofovirdizoproxilt (n = 93) vagy placebót/aktív összehasonlító készítményt (n = 91) kaptak, más antiretrovirális hatóanyagokkal kombinációban (lásd 5.1 pont). A tenofovir-dizoproxillal kezelt pediátriai betegnél megfigyelt mellékhatások megegyeztek a tenofovir-dizoproxil felnőttekkel végzett vizsgálatai során észleltekkel (lásd 4.8 pont, A mellékhatások táblázatos összefoglalása és 5.1 pont). Pediátriai betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. HIV1-fertőzött serdülőknél (12 – < 18 év) a tenofovir-dizoproxilt kapó betegeknél észlelt BMD Z pontérték alacsonyabb volt, mint a placebót kapottaknál. HIV 1-fertőzött gyermekek esetében (2–15 év) alacsonyabb BMD Z pontértéket észleltek

azoknál a betegeknél, akik a tenofovir-dizoproxil-kezelésre tértek át, mint azoknál, akik a sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezelést folytatták (lásd 4.4 és 5.1 pont). A GS-US-104-0352 vizsgálat során 89, HIV-1 fertőzött, 7 éves medián életkorú (2–15 éves) pediátriai beteget kezeltek tenofovir-dizoproxillal (medián expozíció: 331 hét). A 89 beteg közül nyolc beteg (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél a proximális renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 abbahagyta a tenofovir-dizoproxil-kezelést. Hét betegnél a becsült glomeruláris filtrációs ráta (GFR) értéke 70 és 90 ml/perc/1,73 m² között volt. Közülük 3 betegnél tapasztaltak klinikailag jelentős hanyatlást a becsült GFR-ben, ami a tenofovir-dizoproxil alkalmazásának abbahagyását követően javult. Egyéb speciális populációk Vesekárosodásban szenvedő személyek: Mivel a tenofovir-dizoproxil nephrotoxicitást okozhat, ezért a veseműködés szoros monitorozása javasolt minden vesekárosodásban szenvedő, emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt kapó felnőttnél (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Az emtricitabin/tenofovirdizoproxil alkalmazása nem javasolt vesekárosodásban szenvedő, 18 évesnél fiatalabb személyeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). HIV-vel és HBV-vel vagy HIV-vel és HCV-vel egyidejűleg fertőzött betegek: Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil mellékhatásprofilja az egyidejű HBV- vagy HCV-fertőzésben szenvedő HIV-betegeknél hasonló volt az ilyen egyidejű fertőzésben nem szenvedő HIV-fertőzötteknél tapasztalthoz. Ugyanakkor, mint ahogy ez várható volt, ebben a betegpopulációban gyakrabban fordul elő emelkedett GOT- és GPT-szint, mint az általános HIV-fertőzött populációban. A hepatitis exacerbatiója a kezelés megszakítását követően: HBV-vel fertőzött betegeknél a kezelés megszakítását követően hepatitisre utaló klinikai és laboratóriumi jelek léptek fel (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Túladagolás esetén a személyt meg kell figyelni a toxicitás tüneteinek megjelenésére (lásd 4.8 pont), és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Az emtricitabin dózis maximum 30%-a és a tenofovir dózis körülbelül 10%-a távolítható el hemodialízis útján. Ezidáig nem ismert, hogy az emtricitabin vagy a tenofovir eltávolítható-e peritoneális dialízis útján.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek; a HIV-fertőzés kezelésére szolgáló antivirális szerek, kombinációk. ATC kód: J05AR03 Hatásmechanizmus Az emtricitabin citidin nukleozid analóg. A tenofovir-dizoproxil in vivo tenofovirrá alakul, amely az adenozin-monofoszfát nukleozid monofoszfát (nukleotid) analógja. Mind az emtricitabin, mind pedig

a tenofovir specifikus hatást fejt ki a humán immundeficiencia vírusra (HIV-1 és HIV-2), valamint a hepatitis B vírusra (HBV). Az emtricitabint és tenofovirt a sejt enzimjei foszforilálják, amelynek során emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát keletkezik. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy az emtricitabin és a tenofovir a sejtben kombinálva teljes mértékben foszforilálódik. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát kompetitíven gátolja a HIV-1 reverz transzkriptázt, ami a DNS-lánc terminációjához vezet. Az emtricitabin-trifoszfát és tenofovir-difoszfát az emlős DNS-polimerázok gyenge inhibitora, és mitokondriumokra kifejtett toxikus hatásuk sem in vitro, sem in vivo nem volt kimutatható. In vitro antivirális hatás Szinergista antivirális hatást figyeltek meg az emtricitabin és tenofovir együttes adásakor in vitro. Additív és szinergisztikus hatások jelentkeztek proteáz inhibitorok, valamint HIV reverz transzkriptáz nukleozid és nem-nukleozid analóg inhibitorainak kombinációs vizsgálata során. Rezisztencia In vitro: Rezisztencia jelent meg in vitro és egyes HIV-1 fertőzött betegekben az M184V/I mutáció kialakulása miatt emtricitabinra vagy a K65R mutáció kialakulása miatt tenofovirra. Az emtricitabin rezisztens M184V/I mutációt hordozó vírusok keresztrezisztensnek bizonyultak a lamivudinnal szemben, viszont érzékenyek maradtak a didanozinra, sztavudinra, tenofovirra és zidovudinra. A K65R mutáció az abakavirral vagy didanozinnal kezelt törzseknél is megjelenik, és az ezekkel a hatóanyagokkal valamint lamivudinnal, emtricitabinnal és tenofovirral szembeni érzékenység csökkenéséhez vezet. Kerülendő a tenofovir-dizoproxil alkalmazása olyan, korábban már antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt betegeken, akiknél K65R mutációt hordozó HIV-1 jelent meg. Ezenkívül a HIV-1 reverz transzkriptázban a tenofovir hatására K70E-szubsztitúció szelekciója következett be, ami az abakavirral, emtricitabinnal, lamivudinnal és tenofovirral szemben csökkent érzékenységet eredményez. Az olyan betegek, akiknél három vagy több, az M41L vagy az L210W reverz transzkriptáz mutációt tartalmazó timidin analóggal összefüggésbe hozható HIV-1-mutáció (thymidine analogue associated mutation, TAM) jelent meg, csökkent érzékenységet mutattak a tenofovir-dizoproxillal szemben. A HIV-1 in vivo kezelése: Egy nyílt, korábban antiretrovirálisan nem kezelt betegeken végzett, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a plazma HIV-1 izolátumok genotipizálását végezték valamennyi olyan betegnél, akiknél a virális terhelés a 48., 96. vagy 144. héten, vagy a kezelés korábbi felfüggesztésekor igazoltan > 400 kópia/ml HIV RNS volt. A 144. héten:

Az M184V/I mutáció az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoport betegeinél 19 vizsgált

izolátumból 2 esetben (10,5%) alakult ki, a lamivudin/zidovudin/efavirenz-csoportban pedig 29 vizsgált izolátumból 10 esetben (34,5%, p-érték < 0,05, az emtricitabin+tenofovir-dizoproxilcsoport és a lamivudin/zidovudin-csoport valamennyi alanyát összehasonlító Fisher-féle egzakt próba).

Egyetlen vizsgált vírus sem tartalmazta a K65R vagy a K70E mutációt.
Genotípusos efavirenz-rezisztencia (elsősorban a K103N mutáció) az emtricitabin/

tenofovir-dizoproxil/efavirenz-csoportban 19 beteg közül 13-nak a vírusizolátumában (68%), az összehasonlító csoportban 29 beteg közül 21-nek a vírusizolátumában (72%) alakult ki. In vivo – preexpozíciós profilaxis: Két klinikai vizsgálatban, az iPrEx és Partners PrEP vizsgálatban, amelyekben HIV-1-gyel nem fertőzött alanyok vettek részt, a plazmamintákat 4, olyan aminosavszubsztitúciót (azaz K65R, K70E, M184V és M184I) expresszáló HIV-1-variáns irányában vizsgálták, amelyek a tenofovirrel vagy az emtricitabinnal szemben rezisztenciát okozhatnak. Az iPrEx klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálatba való beválasztást követően váltak HIV-1-fertőzötté. Tíz vizsgálati alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor, 3 alanynál M184I és M184V mutációt találtak: az

emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportban 2-ből 2, a placebocsoportban 8-ból 1 alany HIV vírusában. A Partners PrEP klinikai vizsgálatban nem találtak K65R, K70E, M184V vagy M184I szubsztitúciót expresszáló HIV-1-variánsokat a szerokonverzió időpontjában azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálat alatt váltak HIV-1-fertőzötté. Tizennégy vizsgálati alany közül, akiknél akut HIV-fertőzés zajlott a vizsgálatba való beválasztáskor, 2 alanynál találtak K65R vagy M184V mutációt: K65R mutációt a 245 mg tenofovir-dizoproxil csoportban 5-ből 1 alany HIV vírusában, és M184V mutációt (amelyhez az emtricitabinnal szembeni rezisztencia társult) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportban 3-ból 1 alany HIV vírusában találtak. Klinikai adatok A HIV-1-fertőzés kezelése: Nyílt, randomizált klinikai vizsgálatban (GS-01-934) a korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1 fertőzött felnőtt betegek vagy naponta egyszer emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet (n = 255), vagy naponta kétszer a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációját és naponta egyszer efavirenzet (n = 254) kaptak. Az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig emtricitabin/tenofovirdizoproxilt és efavirenzet kaptak. A randomizált csoportok kezdeti medián plazma HIV-1 RNS-szintje 3 (5,02 és 5,00 log10 kópia/ml) és CD4 sejtszáma (233 és 241 sejt/mm ) hasonló volt. Ennek a klinikai vizsgálatnak az elsődleges hatásossági végpontja az igazoltan < 400 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelés elérése és fenntartása volt 48 héten keresztül. A 144 héten keresztül végzett másodlagos hatásossági analízisek között szerepelt a < 400 vagy < 50 kópia/ml HIV-1 RNS virális terhelésű betegek aránya és a CD4 sejtszám eltérése a kezdeti értéktől. A 48 hetes elsődleges végpont adatok az emtricitabin, tenofovir-dizoproxil és efavirenz kombinációjának jobb antivirális hatásosságát mutatták a lamivudin és zidovudin állandó összetételű kombinációjával együtt adott efavirenzzel összehasonlítva (lásd 4. táblázat). A 144-hetes másodlagos végpont adatok szintén a 4. táblázatban láthatóak.

4. táblázat: A GS-01-934 számú, korábban antiretrovirálisan nem kezelt, HIV-1 fertőzött

betegek kezelésére emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet alkalmazó vizsgálat 48- és

144-hetes hatásossági adatai.

GS-01-934 GS-01-934

48-hetes kezelés 144-hetes kezelés

Emtricitabin+ Lamivudin+ Emtricitabin+ Lamivudin+ tenofovir-dizoproxil zidovudin+efavirenz tenofovir-dizoproxil zidovudin+efavirenz +efavirenz +efavirenz* HIV-1 RNS 84% (206/244) 73% (177/243) 71% (161/227) 58% (133/229) < 400 kópia/ml (TLOVR) p-érték 0,002** 0,004** %-os különbség 11% (4% – 19%) 13% (4% – 22%) (95% CI) HIV-1 RNS 80% (194/244) 70% (171/243) 64% (146/227) 56% (130/231) < 50 kópia/ml (TLOVR) p-érték 0,021** 0,082** %-os különbség 9% (2% – 17%) 8% (-1% – 17%) (95% CI) A +190 +158 +312 +271 CD4 sejtszám 3 (sejt/mm ) átlagos eltérése a kezdeti értéktől

GS-01-934 GS-01-934

48-hetes kezelés 144-hetes kezelés

a a p-érték 0,002 0,089 Különbség 32 (9 – 55) 41 (4 – 79) (95% CI)

Az emtricitabint, tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kapott csoportba tartozó betegek a 96. héttől a 144. hétig

emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt és efavirenzet kaptak. ** A Cochran-Mantel-Haenszel teszten alapuló p-érték a kezdeti CD4 sejtszám szerint rétegezve TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (a virológiai válaszreakció eltűnéséig eltelt idő) a : Van Elteren teszt Egy randomizált klinikai vizsgálat (M02-418) során 190, korábban antiretrovirális kezelésben még nem részesült felnőttnek naponta egyszer emtricitabint és tenofovir-dizoproxilt, és ezzel kombinálva naponta egyszer vagy kétszer lopinavirt/ritonavirt adtak. A 48. héten, a lopinavir/ritonavir kombinációval naponta egyszer vagy kétszer kezelt betegek 70%-ában, illetve 64%-ában a 3 HIV-1 RNS < 50 kópia/ml volt. Az átlagos eltérés a CD4 sejtszám kezdeti értékétől +185 sejt/mm , 3 illetve +196 sejt/mm volt. HIV-vel és HBV-vel egyaránt fertőzött betegekkel kapcsolatos korlátozott klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy a HIV-fertőzés kezelésére alkalmazott antiretrovirális kombinált terápiában adott emtricitabin vagy tenofovir-dizoproxil a HBV DNS mennyiségének csökkenését is eredményezte (emtricitabin: 3 log10 csökkenés, tenofovir-dizoproxil: 4-5 log10 csökkenés) (lásd 4.4 pont). Preexpozíciós profilaxis Az iPrEx klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0288) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 2499 olyan, nem HIV-fertőzött férfinél (vagy transznemű nőnél), akik férfiakkal létesítettek nemi kapcsolatot, és akiket a HIV-fertőzés szempontjából magas kockázatúnak tekintettek. Az alanyokat 4237 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket az 5. táblázat foglalja össze.

5. táblázat: A CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálat vizsgálati populációja

Placebo Emtricitabin/tenofovir-

(n = 1248) dizoproxil

(n = 1251)

Életkor (év), átlag (SD) 27 (8,5) 27 (8,6)

Rassz, N (%)

Fekete bőrű/afroamerikai 97 (8) 117 (9) Fehér 208 (17) 223 (18) Kevert/egyéb 878 (70) 849 (68) Ázsiai 65 (5) 62 (5)

Hispán/latino etnikum, N (%) 906 (73) 900 (72)

Szexuális kockázati tényezők a szűréskor

Partnerek száma az előző 12 hétben, átlag (SD) 18 (43) 18 (35) URAI az előző 12 hétben, N (%) 753 (60) 732 (59) URAI HIV+ (vagy nem ismert státuszú) partnerrel az előző 1009 (81) 992 (79) 6 hónapban, N (%) Részvétel tranzakciós szexben az elmúlt 6 hónapban, N (%) 510 (41) 517 (41) Ismerten HIV+ partner az elmúlt 6 hónapban, N (%) 32 (3) 23 (2) Syphilis szeroreaktivitás, N (%) 162/1239 (13) 164/1240 (13) Szérum herpes simplex vírus 2-es típusú fertőzés, N (%) 430/1243 (35) 458/1241 (37) Vizelet leukocyta-észteráz pozitivitás, N (%) 22 (2) 23 (2) URAI = unprotected receptive anal intercourse, védekezés nélküli, receptív analis közösülés A HIV-szerokonverzió általános, illetve a legnagyobb arányú magas kockázati tényezővel (védekezés nélküli, receptív anális közösülés) jellemzett alcsoportban megfigyelt incidenciáját a 6. táblázat mutatja. Egy esetkontrollos vizsgálatban a gyógyszer mérhető plazma-, illetve intracelluláris szintjének értékelése alapján a hatásosság erős korrelációt mutatott az adherenciával (7. táblázat).

6. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0288 (iPrEx) vizsgálatban

a,b

Placebo Emtricitabin/tenofovir- P-érték

dizoproxil

mITT elemzés

Szerokonverziók/N 83/1217 48/1224 b 0,002 Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI) 42% (18%, 60%)

URAI a szűrést megelőző 12 hétben, mITT elemzés

Szerokonverziók/N 72/753 34/732 b 0,0349 Relatív kockázatcsökkenés (95%-os KI) 52% (28%, 68%) a P-érték lograng próbával. Az URAI esetén a p-értékek a null-hipotézisre vonatkoznak, miszerint a hatásosság különbözött az alcsoport rétegei (URAI, nincs URAI) között. b Relatív kockázatcsökkenés az mITT-re számítva, a váratlan szerokonverzió alapján, vagyis amelyek a kiindulás után az első kezelés utáni vizitig (körülbelül 1 hónappal a vizsgálati készítmény utolsó kiadása után) következtek be.

7. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO-US-104-0288 vizsgálatban (iPrEx, összehasonlító

eset-kontroll elemzés)

Gyógyszer Gyógyszer nem Relatív kockázatcsökkenés

a

Kohorsz mérhető mérhető (2 oldalú 95%-os KI)

HIV-pozitív résztvevők 4 (8%) 44 (92%) 94% (78%, 99%) HIV-negatív, illesztett kontroll 63 (44%) 81 (56%) – résztvevők a Relatív kockázatcsökkenés a kettős-vak kezelési szakaszban és a 8 hetes követési szakaszban észlelt, váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Csak az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportba randomizált résztvevők mintáit vizsgálták a tenofovir dizoproxil -DP mérhető plazma- vagy intracelluláris szintje szempontjából. A Partners PrEP klinikai vizsgálatban (CO-US-104-0380) az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil, a 245 mg tenofovir-dizoproxilt és a placebót értékelték 4758 olyan, nem HIV-fertőzött, kenyai és ugandai vizsgálati alanynál, akiknek szerodiszkordáns heteroszexuális partnerkapcsolatuk volt. Az alanyokat 7830 személy-évig követték. A kiindulási jellemzőket a 8. táblázat foglalja össze.

8. táblázat: A CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálat vizsgálati populációja

Tenofovir-dizoproxil Emtricitabin/tenofovir-

Placebo

245 mg dizoproxil

(n = 1584)

(n = 1584) (n = 1579)

Életkor (év), medián (Q1, Q3) 34 (28, 40) 33 (28, 39) 33 (28, 40)

Nem, N (%)

Férfi 963 (61) 986 (62) 1013 (64) Nő 621 (39) 598 (38) 566 (36)

A párok fő jellemzői, N (%) vagy medián (Q1, Q3)

A vizsgálati partner házastársa 1552 (98) 1543 (97) 1540 (98) A vizsgálati partnerrel eltöltött 7,1 (3,0, 14,0) 7,0 (3,0, 13,5) 7,1 (3,0, 14,0) évek száma Évek száma, amióta tud a 0,4 (0,1, 2,0) 0,5 (0,1, 2,0) 0,4 (0,1, 2,0) diszkordáns státuszról A HIV-szerokonverzió incidenciáját a 9. táblázat mutatja. A HIV-1 szerokonverzió aránya férfiaknál 0,24/100 személy-év emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-expozíció volt, nőknél pedig a HIV-1 szerokonverzió aránya 0,95/100 személy-év emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-expozíció volt. A hatásosság erősen korrelált az adherenciával, amelyet a mérhető plazma- vagy intracelluláris gyógyszerszintek alapján értékeltek, és nagyobb volt azon alvizsgálati résztvevők között, akik az adherenciáról aktív tanácsadásban részesültek, ahogy az a 10. táblázatban látható.

9. táblázat: Hatásosság a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

Tenofovir-dizoproxil Emtricitabin/tenofovir-

Placebo

245 mg dizoproxil

a

Szerokonverziók/N 52/1578 17/1579 13/1576 Incidencia/100 személy-év 1,99 (1,49, 2,62) 0,65 (0,38, 1,05) 0,50 (0,27, 0,85) (95%-os KI) Relatív kockázatcsökkenés

67% (44%, 81%) 75% (55%, 87%)

(95%-os KI) a Relatív kockázatcsökkenés az mITT kohorszban a váratlan (kiindulás utáni) szerokonverzió alapján számítva. Az aktív vizsgálati csoportokat placebó csoporttal hasonlították össze.

10. táblázat: Hatásosság és adherencia a CO-US-104-0380 (Partners PrEP) vizsgálatban

Kockázatbecslés a HIV-1-gyel

szembeni védelemre vonatkozóan:

Mérhető tenofovirszintű minták Mérhető, illetve nem mérhető

Vizsgálati készítmény száma/összes minta (%) tenofovir

mennyiségi Relatív kockázatcsökkenés

meghatározása Eset Kohorsz (95%-os KI) p-érték

FTC/ tenofovira 3/12 (25%) 375/465 (81%) 90% (56%, 98%) 0,002 dizoproxil csoport tenofovir-dizoproxil a 6/17 (35%) 363/437 (83%) 86% (67%, 95%) < 0,001 csoport

b

Adherencia-alvizsgálat résztvevői

Tenofovir-dizoproxil Relatív kockázatcsökkenés

245 mg + (95%-os KI)

Adherencia- emtricitabin/tenofovir-

alvizsgálat Placebó dizoproxil p-érték

b Szerokonverziók/N 14/404 (3,5%) 0/745 (0%) 100% (87%, 100%) < 0,001 a „Eset” = HIV-szerokonverziót mutató személy, „kohorsz” = 100 random módon kiválasztott alany mind a 245 mg tenofovir-dizoproxil, mind az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportból. Csak a 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil csoportba randomizált alanyok mintáit értékelték esetként vagy kohorszként a tenofovir mérhető plazmaszintjei szempontjából. b Az alvizsgálat résztvevőinél aktívan monitorozták az adherenciát, pl. nem egyeztetett otthoni vizitekre és tablettaszámolásra került sor, és tanácsadásban részesültek a vizsgálati kezeléssel való együttműködés javítása érdekében. Gyermekek és serdülők A emtricitabine/tenofovir dizoproxil biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. HIV-1 fertőzés kezelése pediátriai betegeknél Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil HIV-1 fertőzött pediátriai betegeken való alkalmazására vonatkozóan. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil klinikai hatásosságát és biztonságosságát emtricitabin és tenofovir-dizoproxil egyetlen szerként való adását magukba foglaló vizsgálatokból állapították meg. Emtricitabin adását magukba foglaló vizsgálatok A 4 hónaposnál idősebb csecsemőknél és gyermekeknél az emtricitabinnal kezelt betegek többsége elérte vagy megtartotta a plazma HIV 1 RNS szuppresszióját 48 héten keresztül (89% ért el ≤ 400 kópia/ml értéket, illetve 77% ért el ≤ 50 kópia/ml értéket). Tenofovir-dizoproxil adását magukba foglaló vizsgálatok A GS-US-104-0321 randomizált vizsgálatban 87, HIV1 fertőzött, előzőleg kezelésben részesült, 12 és < 18 éves kor közötti beteget kezeltek 48 héten keresztül tenofovir-dizoproxillal (n = 45) vagy

placebóval (n = 42), egy optimalizált alapkezeléssel kombinálva. A vizsgálat korlátai miatt a HIV 1 RNS plazmakoncentrációja alapján nem igazolták a tenofovir-dizoproxil előnyét a placebóval szemben a 24. héten. Ugyanakkor a felnőttekkel kapcsolatos adatok extrapolálása és az összehasonlító farmakokinetikai adatok alapján előnyre számítanak a serdülők populációjában (lásd 5.2 pont). A tenofovir-dizoproxilt vagy placebót kapó betegek esetében a kiindulási, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték −1,004, illetve −0,809 volt, és a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték −0,866, illetve −0,584 volt. A 48. héten (a kettős-vak fázis végén) észlelt változások átlaga a tenofovirdizoproxilt, illetve placebót kapó csoportokban az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke esetén −0,215, illetve −0,165 volt, a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték esetében −0,254, illetve −0,179 volt. A BMD-növekedés átlagos mértéke kisebb volt a tenofovir-dizoproxil-csoportban, mint a placebocsoportban. A 48. héten az ágyéki gerinc jelentős BMD vesztesége (> 4%-os csökkenésként meghatározva) volt kimutatható a tenofovir-dizoproxil-csoport hat serdülőkorú betegénél, illetve a placebocsoport egy serdülőkorú betegénél. A tenofovir-dizoproxil-kezelést 96 hétig kapó 28 beteg esetében a BMD Z pontérték csökkenése −0,341 volt az ágyéki gerinc, és −0,458 a teljes testre számított érték esetében. A GS-US-104-0352 vizsgálatban 97, korábban már kezelt, 2 – <12 éves, sztavudint vagy zidovudint tartalmazó kezeléssel stabil virológiai szuppresszióban lévő beteget randomizáltak a sztavudin, illetve zidovudin tenofovir-dizoproxilra (n = 48) történő lecserélésére vagy az eredeti kezelés folytatására (n = 49), 48 héten át. A 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 83%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 92%-ánál volt a HIV 1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. A 48. héten a < 400 kópia/ml-es értéket megőrző betegek arányában tapasztalható különbséget főleg az befolyásolta, hogy a tenofovir-dizoproxillal kezelt betegek csoportjában magasabb volt a kezelést megszakítók száma. A hiányzó adatokat figyelmen kívül hagyva a 48. héten a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoport betegeinek 91%-ánál, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoport betegeinek 94%-ánál volt a HIV 1 RNS-koncentráció < 400 kópia/ml. Pediátriai betegeknél a BMD csökkenéséről számoltak be. A tenofovir-dizoproxillal, illetve sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt betegeknél a kiinduláskori, ágyéki gerinc átlagos BMD Z pontérték −1,034 illetve −0,498, míg a teljes testre számított átlagos BMD Z pontérték −0,471, illetve −0,386 volt. A 48. héten (a randomizált fázis vége) észlelt átlagos változás az ágyéki gerinc BMD Z pontértéke tekintetében 0,032 volt a tenofovir-dizoproxil, és 0,087 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében, a teljes testre számított BMD Z pontértéke tekintetében pedig −0,184 volt a tenofovir-dizoproxil-fumarát- és −0,027 a sztavudin- vagy zidovudin-csoport esetében. Az ágyéki gerinc csontállomány-növekedésének átlagos üteme a 48. héten vizsgálva hasonló volt a tenofovirdizoproxillal, illetve a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportokban. A teljes test csontállomány-növekedése alacsonyabb volt a tenofovir-dizoproxillal kezelt csoportban a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt csoportban észlelthez képest. A 48. héten egy tenofovir-dizoproxillal kezelt betegnél az ágyéki gerinc BMD-értékének jelentős (4%-ot meghaladó) csökkenését észlelték, míg a sztavudinnal vagy zidovudinnal kezelt vizsgálati alanyok között nem fordult elő ilyen. A 96 hétig tenofovir-dizoproxillal kezelt 64 betegnél a BMD Z pontérték −0,012-del csökkent az ágyéki gerinc, és −0,338-del a teljes test vonatkozásában. A BMD Z pontértékeket nem korrigálták a testmagasságra és testtömegre. A GS-US-104-0352 jelű vizsgálatban, 89 tenofovir-dizoproxilt kapott pediátriai betegből 8 (9,0%) megszakította a vizsgálati készítmény alkalmazását a vesét érintő nemkívánatos események miatt. Öt betegnél (5,6%) a proximalis renalis tubulopathiának klinikailag megfelelő laboratóriumi eredményeket kaptak, a betegek közül 4 megszakította a tenofovir-dizoproxil kezelést (a tenofovirdizoproxillal kapcsolatos medián expozíció 331 hét volt). Preexpozíciós profilaxis pediátriai betegeknél A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabine/tenofovir-dizoproxil hatásossága és biztonságossága a napi adagolást betartó serdülőknél várhatóan hasonló, mint az azonos adherenciájú felnőtteknél. A preexpozíciós profilaxisra alkalmazott emtricitabine/tenofovir-dizoproxil hosszú távú alkalmazásának lehetséges vese- és csonthatásai serdülőknél bizonytalanok (lásd 4.4 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil fix kombinációs filmtabletta biológiai egyenértékűségét egy 200 mg-os emtricitabin keménykapszulával és egy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil filmtablettával egészséges egyéneknek éhgyomorra adott egyszeri dózis vizsgálata támasztja alá. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt orálisan alkalmazva egészséges személyekben az emtricitabin és tenofovir-dizoproxil gyorsan felszívódik és a tenofovir-dizoproxil tenofovirrá alakul. Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil éhgyomorra történő bevétele után, az emtricitabin és a tenofovir szérumkoncentrációja 0,5-3 órán belül éri el a maximális szintet. Ha az emtricitabin/tenofovirdizoproxilt étellel együtt vették be, az éhgyomorra történő beadáshoz képest a maximális tenofovirkoncentráció körülbelül háromnegyed órával később állt be, és a tenofovir AUC 35%-kal, a Cmax értéke 15%-kal nőtt, ha az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt zsírban gazdag vagy könnyű ételekkel együtt vették be. A tenofovir legkedvezőbb felszívódásának érdekében javasolt az emtricitabin/tenofovir-dizoproxilt leginkább étkezés közben bevenni. Eloszlás Intravénás alkalmazást követően az emtricitabin eloszlási volumene körülbelül 1,4 l/kg, míg a tenofoviré 800 ml/kg volt. Az emtricitabin vagy a tenofovir-dizoproxil orális alkalmazását követően az emtricitabin és tenofovir nagymértékben eloszlik a szervezetben. In vitro körülmények között az emtricitabin kötődése az emberi plazmafehérjékhez 4% alatt van és a 0,02-200 µg/ml-es intervallumban nem függ a koncentrációtól. In vitro körülmények között a tenofovir kötődése a plazma- vagy szérumfehérjékhez a tenofovirkoncentráció 0,01-25 µg/ml-es tartományában kevesebb, mint 0,7%, illetve 7,2%. Biotranszformáció Az emtricitabin metabolizmusa kis mértékű. Az emtricitabin biotranszformációja során a tiol csoport oxidálódik és 3'-szulfoxid diasztereomerekké alakul (a dózis körülbelül 9%-a), illetve glükuronsavval konjugálva 2'-O-glükuronid keletkezik (a dózis körülbelül 4%-a). In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy sem a tenofovir-dizoproxil, sem a tenofovir nem szubsztrátja a CYP450 enzimeknek. Sem az emtricitabin, sem pedig a tenofovir nem gátolja a gyógyszerek biotranszformációjában szerepet játszó legfontosabb humán CYP450 izoformák bármelyike által mediált in vitro gyógyszeranyagcserét. Az emtricitabin a glükuronidációért felelős enzimet, az uridin-5'-difoszfoglükuronil transzferázt sem gátolja. Elimináció Az emtricitabin elsősorban a vese útján távozik a szervezetből. A vizeletben (körülbelül 86%), valamint a székletben (körülbelül 14%) a teljes dózis kimutatható. A vizeletben az emtricitabin dózis 13%-át három metabolit formájában nyerték vissza. Az emtricitabin szisztémás clearance-e átlagban 307 ml/perc volt. Orális alkalmazás esetén az emtricitabin eliminációs féléletideje körülbelül 10 óra. A tenofovir elsősorban a vese útján távozik a szervezetből, filtráció és aktív tubuláris transzporter rendszer révén; intravénás alkalmazást követően a dózis körülbelül 70-80%-a változatlan formában a vizelettel távozik. A tenofovir látszólagos clearance átlagosan 307 ml/perc volt. A renális clearance-et körülbelül 210 ml/perc-re becsülték, ami több mint a glomeruláris filtrációs ráta. Ez arra utal, hogy az aktív tubuláris szekréció jelentős szerepet játszik a tenofovir kiürítésében. Orális alkalmazás esetén a tenofovir eliminációs féléletideje körülbelül 12-18 óra. Idősek Időseken (65 év felett) nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat emtricitabinnal és tenofovirral (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva).

Nem Az emtricitabin és a tenofovir farmakokinetikája női és férfi betegeknél hasonló. Etnikai csoport Etnikai különbségen alapuló, klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérést nem mutattak ki az emtricitabin esetén. A tenofovir (tenofovir-dizoproxilformájában alkalmazva) farmakokinetikáját specifikusan nem vizsgálták különböző etnikai csoportokon. Gyermekek Gyermekeknél és (18 évnél fiatalabb) serdülőknél az emtricitabin/tenofovir-dizoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A tenofovir dinamikus egyensúlyi állapotban vizsgált farmakokinetikai paramétereit 8 HIV-1 fertőzött, ≥ 35 kg testtömegű serdülő betegnél (életkoruk 12 − < 18 év), valamint 23 HIV-1 fertőzött, 2 − < 12 éves gyermeknél vizsgálták. A per os naponta 245 mg tenofovir-dizoproxil vagy 6,5 mg/testtömeg-kg, de legfeljebb 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő gyermek betegeknél az elért tenofovir-expozíció hasonló volt a naponta egyszer 245 mg tenofovir-dizoproxil kezelésben részesülő felnőtteknél elért expozícióhoz. A 2 évnél fiatalabb gyermekeknél a tenofovir-disoproxillal nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. Az emtricitabin farmakokinetikája csecsemők, gyermekek és serdülők esetében (4 hónap és 18 év közötti) általában hasonló a felnőtt populációnál tapasztalthoz. Az alapján, hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1 fertőzött serdülőknél és felnőtteknél hasonló, valamint hogy az emtricitabin és a tenofovir expozíciója HIV-1 fertőzött és nem fertőzött felnőtteknél hasonló, az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikája HIV-1 fertőzött és nem fertőzött serdülők esetén várhatóan hasonló. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a különálló emtricitabin és a tenofovir készítmények együttes alkalmazását vagy egy fix dózisú kombináció alkalmazását illetően korlátozott farmakokinetikai adat áll rendelkezésre. A farmakokinetikai tulajdonságokat különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő, nem HIV-fertőzött alanyok esetében főként 200 mg-os emtricitabin vagy 245 mg-os tenofovir-dizoproxil egyszeri dózisait követően határozták meg. A vesekárosodás mértékét a kreatinin-clearance (CrCl) alapszintje szerint csoportosították (normális vesefunkció: CrCl > 80 ml/perc; enyhe vesekárosodás: CrCl = 50-79 ml/perc; közepes mértékű vesekárosodás: CrCl = 30-49 ml/perc; súlyos vesekárosodás: CrCl = 10-29 ml/perc). Az átlagos emtricitabin-expozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 12 (25%) µg×óra/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 20 (6%) µg×óra/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 25 (23%) µg×óra/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 34 (6%) µg×óra/ml-re emelkedett. Az átlagos tenofovirexpozíció (% szórástényező) a normális vesefunkcióval rendelkező alanyoknál mért 2185 (12%) ng×óra/ml-ről az enyhe vesekárosodásban szenvedőknél 3064 (30%) ng×óra/ml-re, közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő alanyoknál 6009 (42%) ng×óra/ml-re, súlyos vesekárosodásban szenvedőknél 15 985 (45%) ng×óra/ml-re emelkedett. A normális vesefunkcióval rendelkező betegekhez viszonyítva az enyhe vesekárosodásban szenvedő, HIV-1 fertőzött betegek esetében az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil dózis-intervallumának növelése várhatóan a maximális plazmakoncentráció emelkedéséhez és a Cmin-szint csökkenéséhez vezet. A végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő (VSVE) és hemodialízisre szoruló alanyok esetében a gyógyszerexpozíció jelentős növekedését jelezték a dialízisek között, 72 óra alatt az emtricitabin expozíció 53 (19%) µg×óra/ml-re, valamint 48 óra alatt a tenofovir expozíció 42 857 (29%) ng×óra/ml-re emelkedett.

Egy kisebb klinikai vizsgálatban az együttesen adott tenofovir-dizoproxil és emtricitabin biztonságosságát, antivirális hatását és farmakokinetikáját értékelték HIV-fertőzött, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. A betegek azon alcsoportjában, ahol a kreatinin-clearance kiindulási szintje 50 és 60 ml/perc között volt, és amelyet napi egyszeri dózissal kezeltek, 2-4-szeresére növekedett a tenofovir-expozíció és romlott a vesefunkció. Az emtricitabin és a tenofovir (tenofovir-dizoproxil formájában alkalmazva) farmakokinetikáját nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő gyermekkorú betegeknél. Nincs adat a dózisra vonatkozó javaslatok megtételéhez (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil farmakokinetikáját nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő alanyoknál. Az emtricitabin farmakokinetikáját eddig nem vizsgálták nem HBV-fertőzött, de különböző mértékű májelégtelenségben szenvedő személyeknél. Az emtricitabin farmakokinetikája a HBV-fertőzöttekben általában hasonló volt az egészséges személyek, illetve a HIV-fertőzött alanyok esetében tapasztaltakhoz. Nem HIV-fertőzött, a Child-Pugh-Turcotte (CPT) besorolás szerint különböző mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál egyszeri 245 mg dózisú tenofovir-dizoproxilt alkalmaztak. A tenofovir farmakokinetikai tulajdonságai nem változtak meg lényegesen a májkárosodásban szenvedő személyek esetében, ami arra utal, hogy ezeknél a személyeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az átlagos (% szórástényező) tenofovir Cmax értéke az egészséges személyeknél mért 223 (34,8%) ng/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedőknél 289 (46,0%) ng/ml, súlyos májkárosodásban szenvedőknél 305 (24,8%) ng/ml volt, míg az AUC0-∞ értéke az egészséges személyeknél mért 2050 (50,8%) ng×óra/ml-rel szemben a közepes mértékű májkárosodásban szenvedő alanyoknál 2310 (43,5%) ng×óra/ml, súlyos májkárosodásban szenvedő alanyoknál 2740 (44,0%) ng×óra/ml volt.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Emtricitabin A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra- és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Tenofovir-dizoproxil A tenofovir-dizoproxillal végzett nem klinikai farmakológiai biztonságossági vizsgálatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Patkányokkal, kutyákkal és majmokkal végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során, amelyeket humán klinikai expozíciós szintekkel megegyező vagy annál magasabb expozíciós szintekkel végeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak, a vesére és a csontokra kifejtett toxikus hatást, valamint csökkent szérum foszfátkoncentrációt észleltek. A csontokra kifejtett toxikus hatás osteomalacia (majmoknál) és csökkent BMD (patkányoknál és kutyáknál) formájában jelentkezett. A fiatal felnőtt patkányok és kutyák esetében a csontokra kifejtett toxikus hatás a gyerekgyógyászati vagy felnőtt betegek expozíciójának ≥ 5-szörösénél jelentkezett. A csontokra kifejtett toxikus hatás a fiatal, fertőzött majmok esetében nagyon magas expozíció mellett jelentkezett, subcutan adagolást követően (a betegeknél észlelt expozíció≥ 40-szerese). A patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény a foszfát bélből történő felszívódásának csökkenéséhez vezetett, ami a csontok BMD-jének másodlagos csökkenését válthatja ki. A genotoxicitási vizsgálatok pozitív eredményeket mutattak az in vitro egér lymphoma vizsgálatban, bizonytalan eredményre vezettek az Ames-tesztben használt egyik törzs esetében, és enyhén pozitív

eredményeket mutattak a patkány primer hepatocitákon végzett UDS- (unscheduled DNA synthesis) teszt során. Azonban negatívnak bizonyult egy in vivo egér csontvelő micronucleus vizsgálatban. Patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatok mindössze a duodenális tumorok alacsony előfordulási gyakoriságát mutatták ki, az egerek esetében extrém magas dózis mellett. Nem valószínű, hogy ezeknek a tumoroknak humán jelentősége lenne. Patkányokon és nyulakon végzett reprodukciós toxicitási vizsgálatok nem mutattak semmilyen hatást a párzási, fertilitási, terhességi vagy magzati paraméterekre. Azonban, egy perinatális és posztnatális toxicitási vizsgálatban, az anyára nézve toxikus dózisok mellett, a tenofovir-dizoproxil csökkentette az állatkölykök életképességi indexét és születési súlyát. Az emtricitabin és a tenofovir-dizoproxil kombinációja Az egy hónapig vagy annál kevesebb ideig tartó genotoxicitási vizsgálatok és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok szerint a két vegyület kombinációja nem jár a toxikológiai hatások súlyosbodásával a két vegyület külön-külön történő alkalmazásához viszonyítva.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag: Mikrokristályos cellulóz Alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropil-cellulóz Vörös vas-oxid (E172) Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Filmbevonat: Laktóz-monohidrát Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Triacetin Brillantkék FCF alumíniumlakk (E133) Sárga vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Tartályos kiszerelés A felbontás után 90 napon belül felhasználandó.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

HDPE tartály fehér, átlátszatlan polipropilén csavaros kupakkal vagy fehér, átlátszatlan gyermekbiztonsági záras polipropilén kupakkal, indukciós forrasztású alumínium fóliával és nedvességmegkötővel. A csomagolás 30 db vagy 90 db filmtablettát vagy gyűjtőcsomagolásban 90 db filmtablettát tartalmaz (3 db 30-as kiszerelés összecsomagolva). Hidegen préselt buborékcsomagolás egyik oldalán beágyazott nedvszívó réteggel, a másik oldalán kemény, temperált alumíniumfóliával laminálva. A csomagolás 30 db filmtablettát és adagonként perforált buborékcsomagolás, amely 30 × 1, 90 × 1, 100 × 1 db filmtablettát tartalmaz. Hidegen préselt buborékcsomagolás (OPA/Aluminium foil/PVC) egyik oldalán, a másik oldalán kemény, temperált alumíniumfóliával laminálva. A csomagolás 30 db filmtablettát és adagonként perforált buborékcsomagolás, amely 30 × 1, 90 × 1 db filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Mylan Pharmaceuticals Limited Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1133/001 EU/1/16/1133/002 EU/1/16/1133/003 EU/1/16/1133/004 EU/1/16/1133/005 EU/1/16/1133/006 EU/1/16/1133/007 EU/1/16/1133/008 EU/1/16/1133/009 EU/1/16/1133/010

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. december 16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. szeptember 22.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.